JP5586484B2 - ピロリジン誘導体 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２００８年３月５日に出願された米国特許仮出願整理番号第６１／０３３，８７７号の優先権を主張するものであり、参照によりその内容全体が本出願に組み込まれる。
背景
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）はプロリルペプチダーゼ群の一員であり、タンパク質のアミノ末端から２番目位置の特定のジペプチドを開裂する。それはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、すなわち、食物摂取に応じ腸の内分泌Ｌ細胞により生成される消化管ホルモンのすばやい分解に寄与する。
ＧＬＰ−１はグルカゴン分泌を次々と阻害し、膵臓からのグルコース依存性インスリン放出を促進する（非特許文献１）。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は結果的にインスリン分泌の増加、血漿ブドウ糖値の減少、および膵臓のβ細胞機能の改善をもたらすことが知られている（非特許文献２および非特許文献３）。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＩＩ型糖尿病の潜在的な医薬品候補物質である。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、プロリルペプチダーゼ群の他の一つであるジペプチジルペプチダーゼＶＩＩＩ（ＤＰＰ−ＶＩＩＩ）の潜在的な阻害剤であることを最近の研究が示しており、当該ＤＰＰ−ＶＩＩＩの阻害は副作用、例えば毒性および血小板減少症を起こす（非特許文献４）。そのため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病候補薬としては、ＤＰＰ−ＶＩＩＩに対してほとんどまたは全く阻害活性を有さないのが好ましい。
Ｚａｎｄｅｒ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ ２００２， ３５９： ８２４−８３０ Ｐｅｄｅｒｓｏｎ Ｒ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９８， ４７： １２５３−１２５８ Ａｈｒｅｎ Ｂ， ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００２， ２５： ８６９−８７５ Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２００５， ５４： ２９８８−２９９４
概要
本発明はピロリジン化合物の群がＤＰＰ−ＩＶを阻害するという驚くべき発見に基づく。
本発明の一態様は下記式（Ｉ）のピロリジン化合物に関する：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ７はアルキルもしくはヘテロアリールであり、Ｒ８はＨもしくはアルキルであり；またはＲ７およびＲ８は自身が結合している窒素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ’、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、もしくは−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’で置換されていてもよい、３〜１０員の単環もしくは二環の飽和もしくは不飽和の環を形成し（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、もしくはアリールである）；ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり；ＸはＮＲａであり、式中ＲａはＨ、アルキルまたはアリールである。
式（Ｉ）の化合物はさらに以下の特徴の１以上を有することができる：ＸはＮＨであり；ｍは１であり；ｎは１であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれアルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであり；Ｒ７およびＲ８はアルキルであり、Ｒ７およびＲ８は自身が結合しているＮ原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ’、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’，もしくは−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’で置換されていてもよい、３〜１０員の単環もしくは二環の飽和もしくは不飽和の環を形成する（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである）。前述の環の例は、限定されないが、置換されたまたは非置換のピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニル、および７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルを含む。
本発明の他の一態様は下記式（ＩＩ）のピロリジン化合物に関する：
式中、Ｒ１はＨまたはＣＮであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ７はＨ，アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；ｍは０、１、２、３、４、または５であり；ｎは０、１、または２であり；ＷはＣＲａＲａ’、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり（ここで、ＲａおよびＲａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、またはアリールである）；およびＸはＯ、Ｓ、またはＣＲｂ（ＮＲｂ’Ｒｂ’’）である（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールである）。
前記化学式（ＩＩ）はさらに以下の特徴の１以上を有することができる：ＷはＣＲａＲａ’であり；Ｒ１はＣＮであり；ＸはＣＨ（ＮＨ２）であり；ｎは１であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈであり；Ｒ７はアルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、またはアルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）である。
本発明の具体的な化合物は以下に示される：
ここで、「アルキル」との語は直鎖状または分枝状の１〜１０の炭素原子を含む炭化水素を意味する。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。「アルコキシ」との語は−Ｏ−アルキルを意味する。「アルコキシアルキル」との語は１以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。「ハロアルキル」との語は１以上のハロ基で置換されたアルキル基を意味する。「ヒドロキシアルキル」との語は１以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アリール」との語は、それぞれの環が１〜４の置換基を有していてもいい炭素原子数６の単環、炭素原子数１０の二環、炭素原子数１４の三環の芳香族の環構造を意味する。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含む。「アリールオキシ」との語は、−Ｏ−アリールを意味する。「アラルキル」との語はアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
「シクリル」との語は飽和および部分的に不飽和の環状の炭素原子数３〜１２の炭化水素基を意味する。シクリル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
「ヘテロアリール」との語は１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を有する芳香族の５〜８員の単環、８〜１２員の二環、または１１〜１４員の三環の環構造を意味する。ヘテロアリール基の例はピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンジミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルを含む。「ヘテロアラルキル」との語はヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
「ヘテロシクリル」との語は１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を有する非芳香族の５〜８員の単環、８〜１２員の二環、または１１〜１４員の三環の環構造を意味する。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルを含む。
本明細書において、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、およびアリールオキシは置換された部分および非置換の部分の両方を含む。置換基の例は、限定されないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアネート、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルはさらに置換されていてもいい。
本明細書において、単環は置換されたまたは非置換であってよいが、他の芳香族または非芳香族の環と結合することはできない。
上記ピロリジン化合物は、可能であれば、それらの製薬上許容されうる塩およびプロドラッグを含む。そのような塩はピロリジン化合物中の正に帯電したイオン基（例えばアンモニウム）と負に帯電した対イオン（例えば、トリフルオロアセテート）との間で形成されうる。同様に、ピロリジン化合物中の負に帯電したイオン基（例えば、カルボキシレート）は正に帯電した対イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム）と塩を形成しうる。前記ピロリジン化合物は非芳香族の二重結合および１以上の不斉中心を含んでいてもいい。したがって、それらはラセミ混合物、１つの鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオメリック混合物、およびシスまたはトランス異性体で存在し得る。すべてのそのような異性体は意図される。
上記ピロリジン化合物は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に使用されうる。それに従って、本発明の他の態様は１以上のピロリジン化合物を用いてＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法に関する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害が結果的に血中のグルコースレベルを減少させ、インスリン分泌を増強するため、本発明の化合物はＩＩ型糖尿病の治療にも使用されうる。したがって、本発明は１以上のピロリジン化合物を有効な量で処置する必要がある患者に投与することでＩＩ型糖尿病を治療する方法にも及ぶ。
また、１以上の上記ピロリジン化合物を含む医薬組成物は本発明の範囲にあり、ＩＩ型糖尿病の治療のための前記組成物の使用および当該治療のための薬剤の製造のための前記組成物の使用も含む。
本発明の多くの具体例の詳細は以下の詳細な説明および特許請求の範囲に記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
本発明のピロリジン化合物は当業者によく知られた方法で合成することができる。これらの化合物の合成方法の例は以下の式１〜３で示される。
スキーム１は式（Ｉ）の化合物の合成ルートを示す。原料（Ａ）はＮ保護されたアミノ酸である。それはカップリング試薬、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、の存在下でアミン（Ｗ）と反応し、次いで脱保護し遊離アミノ基を有するアミド（Ｂ）を与える。続いて当該アミドはピロリジン（Ｃ）と結合して目的化合物（Ｄ）を形成する。Ｎ保護されたβ−アミノ酸（Ａ）とピロリジン（Ｃ）は公知の方法で調製できる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３７３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２３６２．；およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，６０５３を参照。
スキーム２は式（ＩＩ）の化合物の合成ルートを示す。本スキームにおいて、原料はアミノ基の置換されたジカルボン酸（Ｋ）であり、アミノ基と二つのカルボキシ基の一つは保護されている。化合物（Ｋ）はアミンと結合して化合物Ｌを与え、化合物Ｌは加水分解され酸（Ｍ）を与える。酸（Ｍ）はＬ−プロリンアミドと結合して化合物（Ｎ）を与える。化合物（Ｎ）は脱水され、次いでアミノ保護基を除去して目的化合物（Ｏ）を与える。上記合成で使用されるいくつかの化合物は当業者によく知られる方法で調製することができる。例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，６０５３参照。
上記のスキームは例示目的のためだけに記載されている。当業者は、前記スキーム示されてたルートを変更してまたは変更なく本発明の全てのピロリジン化合物を合成することができるであろう。適用可能なピロリジン化合物の合成において有用な合成化学変換および保護基メソドロジー（保護および脱保護）は当業者に知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの改訂版に挙げられる。
このようにして得られたピロリジン化合物はカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製されうる。
本発明は有効な量の上記のピロリジン化合物の１以上をとＤＰＰ−ＩＶを接触させることによりＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法にも及ぶ。本発明はまた、有効な量の上記のピロリジン化合物の１以上を必要とする患者に投与することによりＩＩ型糖尿病を治療する方法にも及ぶ。「治療」との語はＩＩ型糖尿病である、ＩＩ型糖尿病の症状がある、またはＩＩ型糖尿病の傾向がある、患者への病気、症状、または傾向を治療、治癒、軽減、緩和、変化、改善、改良、向上または作用させる目的でのピロリジン化合物の利用または投与を意味する。「有効な量」との語は患者に目的の効果を与えるために必要なピロリジン化合物の量を意味する。有効な量は、当業者に理解されるように、投与経路、賦形剤の使用、および他の活性試薬の使用のような他の治療薬物療法との同時の使用の可能性によって変化する。
本発明の治療方法を実施するために、１以上の上記ピロリジン化合物を含む組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、または口腔的に投与されうる。本明細書で使用されている、「非経口」との語は、適当な任意の注入技術のほか、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内または頭蓋内への注射を意味する。
注射可能な滅菌組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性で非経口に許容されうる希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液でありうる。マンニトールおよび水が許容されうる賦形剤および溶媒として用いられうる。さらに、固定油は、従来、溶媒または懸濁化剤（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド）として用いられうる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブオイルやヒマシ油のような天然の製薬上許容されうるオイルであるが、特にそれらのポリオキシエチル化体において注射可能なものの調製に有益である。これらのオイル溶液または懸濁液は長鎖状のアルコール希釈液もしくは分散剤、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散試薬を含みうる。トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）もしくはスパン（Ｓｐａｎ）のような他の普通に使用される界面活性剤または製薬上許容されうる固体、液体または他の投与体の製造において普通に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤もまた調剤目的のために使用されうる。
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳化剤および水性懸濁液、ならびに分散液および溶液を含む任意の経口可能な投与体でありうる。錠剤の場合、慣用される担体は乳糖およびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた、通常添加される。カプセルの形態での経口投与について、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液または乳化剤が経口投与される場合、活性成分は乳化剤または懸濁化剤と混合させた油層中に懸濁または溶解されうる。必要であれば、特定の甘味料、矯味剤、または着色料が添加されうる。
医薬の調剤化の分野において公知の技術に従って、経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は調製されうる。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／または、本技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されうる。また、活性なピロリジン化合物を含む組成物は直腸投与用の座薬の形態で投与されうる。
医薬組成物における担体は、組成物の活性成分と適合し（好ましくは、当該活性成分を安定化させることができ）、かつ、治療される患者に対して有害でないという意味で「許容されうる」ものでなくてはならない。１以上の可溶化剤は、活性なピロリジン化合物を運搬する医薬品賦形剤として使用されうる。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃイエロー♯１０が挙げられる。
本発明のピロリジン化合物は単独でまたはＩＩ型糖尿病の治療における他の糖尿病治療薬と共に使用されうる。糖尿病治療薬の例としては、限定されないが、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレアもしくはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ））、インスリン感光薬（チアゾリジンジオン）、ビグアニド、またはα−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。
本発明のピロリジン化合物は１以上の所望の活性、例えばＤＰＰ−ＩＶの阻害、のインビトロアッセイにより事前に検査されうる。事前の検査において高活性を示す化合物はインビボアッセイによりそれらの有効性をさらに検査されうる。例えば、試験化合物をＩＩ型糖尿病である動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その結果、その治療効果が得られる。その結果に基づき適当な投与量範囲および投与経路もまた決定されうる。
以下の具体的な実施例は、単に例示のためのものであって、開示された以外の部分をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。さらに詳述するまでもなく、当業者であれば、本明細書の記載に基づき、本発明を最も広い範囲で利用可能であると考えられる。本明細書で引用されるすべての文献は参照によりその全体が引用される。
実施例１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジメチルー３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１）の合成
（１）３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン トリフルオロ酢酸の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．８７ｇ、４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２８ｇ、４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔハイドレート、０．５４ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ，０．７７ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、０．５Ｎ水性クエン酸（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮し粗生成物の粘性オイルを得た。当該オイルの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミン（１．０３ｇ）を無色のオイルとして得た。
上記アミンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，２ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌し、真空で濃縮して３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン トリフルオロ酢酸（１．０８ｇ，全収率９５％）を無色のオイルとして得た。当該オイルをさらに精製することなく次の過程に用いた。
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１）の調製
３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン トリフルオロ酢酸（０．２８ｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（０．５５ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。上記ろ過物に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（０．１２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を１２時間窒素雰囲気下室温で攪拌した。減圧下、ほとんどの溶媒を留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の粘性オイルを得た。当該粗生成物のオイルをクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、化合物１（０．１２ｇ、全収率７４％）を白色固体で得た。
実施例２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピルアミノ）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物２）の合成
化合物２を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例３：３−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−ブチルアミド（化合物３）の合成
化合物３を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物４）の合成
化合物４を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物５）の合成
化合物５を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物６）の合成
化合物６を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例７：３−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−３−メチル−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド（化合物７）の合成
化合物７を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例８：３−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブチルアミド（化合物８）の合成
化合物８を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例９：（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物９）の合成
化合物９を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１０：（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−３−チアゾリジン−３−イル−プロピルアミノ）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１０）の合成
化合物１０を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１１）の合成
化合物１１を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１２：４−｛３−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（化合物１２）の合成
化合物１２を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１３：３−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−ブチルアミド（化合物１３）の合成
化合物１３を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１４）の合成
化合物１４を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１５：（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［１，１−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１５）の合成
化合物１５を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１６：（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１６）の合成
化合物１６を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例１７〜２０：化合物１７〜２０の合成
化合物１７〜２０を実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例２１：（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸（化合物２１）の合成
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（０．４６ｇ、４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔハイドレート、０．５４ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（０．７７ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、０．５Ｎ水性クエン酸（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ならびに減圧下で濃縮し、粗生成物の粘性オイルを得た。当該オイルの粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．３６ｇ、９５％）を無色のオイルとして得た。
（２）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸の調製
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸 メチルエステル（０．７２ｇ，２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）攪拌溶液に２Ｎ水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。室温で１２時間攪拌後、混合物に０℃で６Ｎの水性塩酸を加えてｐＨ＝４まで酸性にした。減圧下ほとんどのメタノールを留去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．５４ｇ、７９％）を泡状の固体として得た。当該固体をさらに精製することなく次の過程に用いた。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル １−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，５−ジオキソペンタン−２−イルカルバメートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンアミド（０．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔハイドレート（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、０．５Ｎ水性クエン酸（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ならびに減圧下で濃縮し粗生成物の粘性オイルを得た。当該オイルの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物（０．３６ｇ、８１％）を泡状の固体として得た。
（４）（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸（化合物２１）の調製
ピリジン（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，５−ジオキソペンタン−２−イルカルバメート（０．３６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃で塩化ホスホリル（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で１時間、スラリーを攪拌し、室温に昇温し、真空で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と０．５Ｎ水性クエン酸（１０ｍＬ）で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色のオイルを得た。当該オイルの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／塩化メタン）で精製し、無色のオイルを得た。
上記オイルのトリフルオロ酢酸溶液（ＴＦＡ、１ｍＬ）を室温で１０分間攪拌し、真空で濃縮し、化合物２１（０．２７ｇ，７７％）を泡状の固体として得た。
実施例２２：（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸（化合物２２）の合成
化合物２２を実施例２１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例２３：（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸（化合物２３）の合成
化合物２３を実施例２１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例２４：（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸（化合物２４）の合成
化合物２４を実施例２１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例２５：（２Ｓ）−１−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸（化合物２５）の合成
化合物２５を実施例２１に記載された方法と同様の方法で調製した。
実施例２６
ＤＰＰ−ＩＶをＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：７００６−７０１２に記載される方法と同様の方法でヒト血清および昆虫細胞の両方から精製した。
ＤＰＰ−ＶＩＩＩをＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８：１３８６５３−１３８６６２に記載される方法と同様の方法でバキュロウィルス感染ｓｆａ細胞（ｂａｃｕｌｏｒｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｓｆａ ｃｅｌｌ）から精製した。
ＤＰＰ−ＩＶまたはＤＰＰ−ＶＩＩＩの純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥで検査し、次いでクマシーブルー（ｃｏｍｍａｓｓｉｅ ｂｌｕｅ）染色剤または銀染色剤で検査した。ＢＳＡを基準として使用するブラッドフォード方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ ｍｅｔｈｏｄ）でＤＰＰ−ＩＶおよびＤＰＰＶＩＩＩ濃度を測定した（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６，７２：２４８−２５４．）。
化合物１−２４についてＤＰＰ−ＩＶにおける阻害効果を次のように試験した：それぞれの化合物を８つの段階希釈物（最終的な濃度は０．００４６〜１０ｍｏｌ／ｌ）に調製し使用した。トリス（４０ｍＭ、ｐＨ８．３）中の４０μｌのＤＰＰ−ＩＶを３７℃の培養器で１％のＤＭＳＯを含むトリス中の１０μｌの試験化合物と共に室温で１０分間培養した。５０μｌのＧｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−メチルクマリン（最終的な濃度：１５０μＭ）を前記溶液に添加し、３７℃で１時間培養した。７−アミノ−４−メチルクマリンのリースを９６ウェルプレート蛍光光度計（Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｖ）中で継続的に観測し、阻害反応の終点でデータを記録した。ＩＣ５０値をその結果に基づき計算した。
同様に、化合物１−２４についてＤＰＰ−ＶＩＩＩにおける阻害効果を試験した。ＰＢＳ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ，１．４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，４．３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．４）中のＤＰＰ−ＶＩＩＩを３７℃で１０分間ＤＭＳＯ中の１μｌの試験化合物と共に培養した。０．５μｌのＧｌｙ−Ｐｒｏ−パラ−ニトロアニリド（最終的な濃度：２．５ｍＭ）を添加した。得られた溶液を３７℃で３０〜４５分間培養した。反応を観察し、ＯＤ４０５ｎｍで測定した。ＩＣ５０値をその結果に基づき計算した。
全ての試験化合物は（ヒト血清または昆虫細胞のどちらかからの）ＤＰＰ−ＩＶの阻害において低いＩＣ５０値を示し、（バキュロウィルス感染ｓｆａ細胞（ｂａｃｕｌｏｒｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｓｆａ ｃｅｌｌ）からの）ＤＰＰ−ＶＩＩＩの阻害において高いＩＣ５０値を示した。いくつかの試験化合物はＤＰＰ−ＩＶの阻害におけるＩＣ５０値に対するＤＰＰ−ＶＩＩＩの阻害におけるＩＣ５０値の比率が非常に高く、例えば１００またはそれ以上の値を示した。このように化合物１−２４はすべてＤＰＰ−ＶＩＩＩの阻害よりもＤＰＰ−ＩＶの阻害において高い選択性を示す。
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合されうる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同一の、等価な、または類似の目的に資する代替の特徴により置換されうる。よって、他に明記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、等価な、または類似の包括的な一連の特徴の例示にすぎない。
上述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、その思想および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させる目的で種々の変更および修飾を加えることが可能である。例えば、本発明のピロリジン化合物の構造的に類似した化合物は作製され、ＤＰＰ−ＩＶに対する阻害活性およびＩＩ型糖尿病の治療の検査がなされ、本発明の実施に使用されうる。よって、他の実施形態もまた、後述する特許請求の範囲に含まれる。

Claims (17)

  1. 下記式の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩：
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ７はアルキルもしくはヘテロアリールであり、Ｒ８はＨもしくはアルキルであり；またはＲ７およびＲ８は自身が結合しているＮ原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で置換されていてもよい、３〜１０員の単環もしくは二環の飽和もしくは不飽和の環を形成し（ここで、Ｒ’は、アルキルである）；
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり；および
    ＸはＮＨである。
  2. Ｒ３およびＲ４がそれぞれアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  3. Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルである、請求項２に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  4. ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、請求項２に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  5. Ｒ７およびＲ８がそれぞれアルキルである、請求項４に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  6. Ｒ７およびＲ８が、自身が結合しているＮ原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で置換されていてもよい、３〜１０員の単環もしくは二環の飽和もしくは不飽和の環を形成し（ここで、Ｒ’は、アルキルである）；請求項４に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  7. ｍが１であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  8. ｎが１であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  9. ｎが１であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  10. Ｒ７およびＲ８が、自身が結合しているＮ原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で置換されていてもよい、３〜１０員の単環もしくは二環の飽和もしくは不飽和の環を形成し（ここで、Ｒ’は、アルキルである）；請求項１に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  11. 下記化合物１〜１２、１４〜２０の１つである、請求項１に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩：
    。
  12. 下記式の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩：
    式中、
    Ｒ１ はＣＮであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ７はＨ，アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
    ｍは０、１、２、３、４、または５であり；
    ｎは１であり；
    ＷはＣＨ ２ であり；および
    ＸはＣＨ（ＮＨ２）またはＣＨ（ＮＨ３ ＋ＴＦＡ−）である。
  13. ＸがＣＨ（ＮＨ３ ＋ＴＦＡ−）である、請求項１２に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  14. Ｒ ５ およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１３に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  15. Ｒ７がアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、請求項１２または１４に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩。
  16. 下記化合物２１〜２５の１つである、請求項１２に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩：
    。
  17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはこの製薬上許容されうる塩および製薬上許容されうる担体を含む、ＩＩ型糖尿病を治療するための医薬組成物。
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