ES2524916T3 - Compuestos heterocíclicos de ácido borónico - Google Patents

Compuestos heterocíclicos de ácido borónico Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** que incluye sus isómeros cíclicos que presentan la fórmula**Fórmula** sus estereoisómeros, sus solvatos, sus hidratos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: n es 1; X es CH2; Z es H; R1 y R2 independiente o conjuntamente son -OH; un hidroxilo portador de un grupo protector de ácido 20 borónico; o un grupo que puede hidrolizarse a un grupo hidroxilo en una solución acuosa a pH fisiológico o en los líquidos biológicos; R3 y R4 son hidrógeno y R5 es:**Fórmula** en las que R20 es hidrógeno, alquilo(C1-8), alquil(C1-6)carbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, cicloalquil(C3-8)carbonilo; bencilo, benzoílo, alquil(C1-6)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, tiazolilo sustituido en fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo; en el que los grupos bencilo, benzoílo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo y fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente disustituidos con R12; R12 es halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo(C1 -6 ), alcoxi(C1-6), cicloalquilo, carboxi, acetamido, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), hidroximetilo, trifluorometoxi, sulfamoílo, carbamoílo, sulfonamido, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, arilo, o heteroarilo; en el que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente plurisustituidos con R7; R7 es halógeno, alquilo(C1-10), alcoxi(C1-10), alquil(C1-10)amino, dialquil(C1-10) amino, bencilo, benciloxi, hidroxialquilo(C1-6), hidroximetilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, N-hidroxiamino, ciano, carboxi, acetamido, hidroxi, sulfamoílo, sulfonamido, carbamoílo

Description

imagen1
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obesos recuperan finalmente su peso. Unos medios eficaces para afianzar y/o mantener la pérdida de peso son el principal reto en el tratamiento de la obesidad hoy en día.
Por consiguiente, existe una necesidad de compuestos que sean útiles para la inhibición de DPP-IV sin suprimir el 5 sistema inmunitario.
Se ha demostrado que varios compuestos inhiben la DPP-IV, pero todos ellos tienen limitaciones en relación con la potencia, estabilidad, selectividad, toxicidad, y/o propiedades farmacodinámicas. Dichos compuestos se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 98/19998, WO 00/34241, la patente US nº 6.124.305 (Novartis AG), y
10 el documento WO 99/38501 (Trustees of Tufts University) y el documento WO 95/15309.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona inhibidores de DPP-IV que son eficaces en el tratamiento de afecciones que
15 pueden ser reguladas o normalizadas por la inhibición de DPP-IV. Más particularmente, la invención se refiere a heterociclos que contienen ácido borónico y sus derivados que inhiben la DPP-IV, y a procedimientos para preparar dichos compuestos. Además, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención, y combinaciones de los mismos, incluidos uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos; procedimientos para inhibir la DPP-IV que comprenden la administración a un paciente que necesita
20 dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo; y compuestos para utilización como producto farmacéutico, y su utilización en un procedimiento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que se regula o normaliza por inhibición de la DPP-IV.
Breve descripción del dibujo
25 La figura 1 muestra la dependencia del pH del porcentaje de formas isómeras lineales y cíclicas presentes en solución acuosa de un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención
30 La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
imagen2
35 incluidos los isómeros cíclicos de los mismos de fórmula
imagen3
estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismos, en los que: 40 nes1;
X es CH2;
Z es H;
imagen4
imagen5
imagen6
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imagen7
o una mezcla de los mismos.
5 En otro aspecto todavía, la invención proporciona inhibidores de ácido borónico de dipeptidil peptidasa-IV con una constante de inhibición de 10 micromolar o menos para la dipeptidil peptidasa-IV. Dichos inhibidores comprenden una boroprolina (incluidas boropirrolidinas, boropiperidinas y boroazepanes) unida a un aminoácido a través de un enlace amida. El aminoácido puede ser un beta-aminoácido (incluidas formas cíclicas, tales como un N-cicloalquilalfa-aminoácido, un N-heterociclil-alfa-aminoácido, un alfa-aminoácido cíclico que tiene al menos un sustituyente en
10 el anillo de ácido alfa-amino o que tiene un anillo distinto de pirrolidina o glicina N-sustituida. En algunas formas de realización, el inhibidor de ácido borónico es de fórmula I:
imagen8
15 incluidos los isómeros cíclicos de los mismos de fórmula
imagen9
los estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: 20
n es 1;
X es CH2;
25 ZesH;
R1 y R2 independientemente o juntos son hidrógeno; un grupo protector de ácido borónico, o un grupo que puede
hidrolizarse a un grupo hidroxilo en una solución acuosa a pH fisiológico o en líquidos biológicos;
30 R3 y R4 son hidrógeno y R5 es:
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imagen11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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con una amina de fórmula: R5-NH2; desprotegiendo opcionalmente el éster de ácido borónico; y recuperando el compuesto resultante como un ácido libre o como una sal de adición de ácido; en la que L es un grupo saliente. R1, R2, R3, R4, Ri, Rii, n, X, y Z se definen en la presente memoria. CRiRii no está. Las formas de realización preferidas son aquellas en las que R3 y R4 son hidrógeno, L es halógeno, incluidos, pero no limitados a Cl, y R5-NH2 es ciclopentilamina.
Los compuestos de la invención se pueden preparar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición de ácido, incluidas las sales de ácidos orgánicos y de ácidos minerales. Los ejemplos de dichas sales comprenden sales de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico y similares. Las sales de adición de ácido inorgánicas adecuadas comprenden sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables comprenden las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) que son conocidas por el experto en la materia.
Las sales de adición de ácidos pueden obtenerse como los productos directos de síntesis de compuestos. Alternativamente, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y la sal aislada por evaporación del disolvente o si no separando la sal y el disolvente.
Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con disolventes normales de bajo peso molecular, incluida el agua para producir hidratos, utilizando procedimientos conocidos por el experto en la materia.
Debe apreciarse que la invención se extiende a todas las formas estereoisómeras de los compuestos reivindicados, incluidos los enantiómeros y diastereómeros, así como los racematos.
Procedimientos/Utilizaciones
Otro aspecto de la invención proporciona procedimientos y utilizaciones para los compuestos de la invención. En un planteamiento, los compuestos de la invención se pueden administrar a un individuo que padece una enfermedad o afección en la que interviene una amino-dipeptidasa de escisión de post-prolina/alanina. En esta forma de realización, se administra al paciente una cantidad del compuesto de la invención eficaz en la reducción de la actividad de amino-dipeptidasa de escisión de la post-prolina/alanina y, de ese modo, reducir o aliviar los síntomas de la enfermedad o afección. En algunas formas de realización, el compuesto administrado reduce la actividad de DPP-IV. En algunas formas de realización, la enfermedad o afección se selecciona del grupo formado por diabetes, complicaciones diabéticas, hiperglucemia, síndrome X, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas. Los compuestos de la invención que deben administrarse pueden ser uno o más de los compuestos de ácido borónico de la invención, que pueden formularse de cualquier manera descrita en la presente memoria, incluida la combinación con "otro(s) tipo(s) de agente(s) terapéutico(s)" identificado(s) a continuación”.
Otras formas de realización ilustrativas de los procedimientos de la invención están representadas por:
Procedimientos para la inhibición de DPP-IV que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
Procedimientos para el tratamiento de afecciones en las que interviene DPP-IV que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
Procedimientos para el control del tratamiento o prevención de la diabetes que comprende la administración a un paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención;
Procedimientos para el tratamiento, el control o la prevención de la diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I) y/o no dependiente de insulina (Tipo 2) en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención;
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imagen30
imagen31
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MHz, CD3OD) δ 4,12 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,26 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,74 (m, 1H).MS m/z (intensidad relativa) 241 (M) (27), 224 (100), 209 (73), 155 (47).
Ejemplo 16
5 Utilizando los procedimientos ilustrados anteriormente se prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos en la tabla, utilizando cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas (LC-MS).
Tabla 10
Compuesto nº
Serie Estructura LC-MS
22
A imagen32 255 (M+1)(13), 237 (100)
23
A imagen33 227 (M+1)(10), 209 (100)
24
A imagen34 229 (M+1)(18), 211 (100)
25
A imagen35 215 (M+1)(12), 197 (100)
26
A imagen36 263 (M+1)(5), 245 (100)
27
A imagen37 277 (M+1)(4), 259 (100)
28
A imagen38 283 (M+1)(22), 265 (100)
29
A imagen39 277 (M+1)(5), 259 (100)
30
A imagen40 283 (M+1)(21), 265 (100)
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31
A imagen41 269 (M+1)(16), 251 (100)
32
A imagen42 763 (6), 382 (M+1)(100)
33
A imagen43 284 (M+1)(19), 266(100)
34
A imagen44 651 (28), 326 (M+1)(57), 308 (100)
35
A imagen45 691 (22), 346 (M+1)(100), 328 (86)
36
A imagen46 703 (28), 352 (M+1)(18), 334 (100)
37
A imagen47 691 (49), 346 (M+1)(14), 328(100)
38
A imagen48 703 (27), 352 (M+1)(3), 334 (100)
39
A imagen49 651 (48), 326(13), 308 (100)
40
A imagen50 382 (M+1)(100), 364 (7)
41
A imagen51 332 (M+1)(100), 314 (10)
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42
A imagen52 531 (15), 266 (M-17)(100)
43
A imagen53 271 (M+1)(100), 253 (16)
44
A imagen54 270 (M+1)(100), 252 (17)
45
A imagen55 731 (42), 366 (M+1)(100), 348 (43)
46
A imagen56 791 (12), 396 (M+1)
47
A imagen57 721 (10), 361 (M+1)(100)
48
A imagen58 285 (M+1)(100), 267 (12)
49
A imagen59 595 (48), 298 (M+1)(100), 280 (80)
50
A imagen60 679 (29), 340 (100)
51
A imagen61 719 (92), 360 (M+1)(65), 342 (100)
52
A imagen62 791 (35), 396 (M+1)(100), 378 (14)
26-11-2014 E04810839
53
A imagen63 595 (89), 298 (M+1)(44), 280 (100)
54
A imagen64 719 (72), 360 (M+1)(40), 342 (100)
55
A imagen65 731 (100), 366 (M+1)(34), 348 (86)
56
A imagen66 340 (M+1)(5), 322 (100), 304(18)
57
A imagen67 731 (100), 366 (M+1)(52), 348 (94)
58
A imagen68 773 (33), 396 (M+1)(100), 378 (16)
59
A imagen69 595 (93), 298 (M+1)(26), 280 (100)
60
A imagen70 679 (100), 340 (98), 322 (70)
61
A imagen71 346 (M+1)(100), 328 (12)
62
B imagen72 249(M-17)mayoritario, 267(M+1)minoritario
63
B imagen73 289(M+1)minoritario, 271 (M17)mayoritario
26-11-2014 E04810839
64
B imagen74 289(M+1)minoritario, 271 (M17)mayoritario
65
B imagen75 213(M-17), 425(2M+1)
66
B imagen76 282(M-17) mayoritario
67
imagen77 257(M-17)mayoritario, 275(M+1)minoritario
68
B imagen78 209(M-17)mayoritario, 227(M+1)minoritario
69
B imagen79 285(M-17)mayoritario, 303(M+1)minoritario
70
B imagen80 209(M-17)mayoritario, 227(M+1)minoritario
71
B imagen81 211(M-17)mayoritario, 229(M+1)minoritario
72
B imagen82 209(M-17)mayoritario, 227(M+1)minoritario
26-11-2014 E04810839
73
B imagen83 209(M-17)mayoritario, 227(M+1)minoritario
74
B imagen84 257(M-17)mayoritario, 275(M+1)minoritario
75
B imagen85 209(M-17)mayoritario, 227(M+1)minoritario
76
B imagen86 223(M-17)mayoritario, 241(M+1)minoritario
77
B imagen87 223(M-17)mayoritario, 241(M+1)minoritario
78
B imagen88 223(M-17)mayoritario, 241(M+1)minoritario
79
B imagen89 235(M-17)mayoritario, 253(M+1)minoritario
80
B imagen90 235(M-17)mayoritario, 253(M+1)minoritario
81
B imagen91 235(M-17)mayoritario, 253(M+1)minoritario
26-11-2014 E04810839
82
B imagen92 251(M-17)mayoritario, 269(M+1)minoritario
83
B imagen93 235(M-17)mayoritario, 253(M+1)minoritario
84
B imagen94 233(M-17)mayoritario, 251(M+1)minoritario
85
B imagen95 233(M-17)mayoritario, 251(M+1)minoritario
86
B imagen96 275(M-17)mayoritario, 293(M+1)minoritario
87
B imagen97 311(M-17)mayoritario, 329(M+1)minoritario
88
B imagen98 209(M-17)mayoritario, 227(M+1)minoritario
89
B imagen99 434(M-17) mayoritario
90
B imagen100 446 (M+1)(23), 428 (100)
26-11-2014 E04810839
91
B imagen101 350(M-17)mayoritario, 368(M+1)minoritario
92
B imagen102 434(M-17) mayoritario
93
B imagen103 346 (M+1)(100), 328 (14)
94
B imagen104 511 (9), 256 (M+1)(100), 238(19)
95
B imagen105 201 (M+1)(100), 183 (22)
96
B imagen106 255 (M+1)(100), 237 (100)
97
B imagen107 187 (M+1)(5), 169 (100)
98
B imagen108 243(M+1)(5), 225 (71)
99
B imagen109 449(5), 243(M+1)(7), 225(100)
26-11-2014
100
B imagen110 223(M+23)(3), 183(48)
101
B imagen111 223(M+23)(4), 183(10)
121
F imagen72 242 (M+1)(100), 224 (19)
122
F imagen112 242 (M+1)(100), 224 (9)
123
F imagen113 300 (M+1)(11), 282 (100)
124
F imagen114 371(M-17)mayoritario, 389(M+1)minoritario
125
F imagen72 256 (M+1)(100)
126
F imagen115 256 (M+1)(100), 238(8)
127
F imagen116 256 (M+1)(100), 238(10)
128
F imagen117 210(M-17)(mayoritario), 228 (M+1)(minoritario)
129
F imagen118 256 (M+1)(100), 238 (28)
imagen119

Claims (6)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    E04810839
    26-11-2014
  2. 17.
    Combinación farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el segundo medicamento es adecuado para el tratamiento de una afección de diabetes.
  3. 18.
    Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1 que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (XXX):
    imagen4
    10 con un compuesto de fórmula (XXXI)
    imagen5
    en la que L comprende un grupo saliente en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto según la 15 reivindicación 1 y en las que R1, R2, R3, R4, R5, X, Z y n son como se definen en la reivindicación 1.
  4. 19. Procedimiento según la reivindicación 18 en el que L es halo.
  5. 20. Procedimiento según la reivindicación 18 en el que L es cloro. 20
  6. 21. Procedimiento según la reivindicación 18 que comprende además preparar un compuesto de fórmula XXX, en la que R1 y R2 son cada uno OH, poniendo en contacto ácido y un compuesto de la fórmula XXX, en la que R1 y R2 son cada uno hidroxilo portador de un grupo protector de ácido borónico.
    43
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Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558155A (zh) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
SI1689757T1 (sl) 2003-11-12 2015-01-30 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterociklične spojine boronske kisline
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MXPA06009589A (es) * 2004-02-23 2007-03-26 Tufts College Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv par regular el metabolismo de glucosa.
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006246719A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Genentech, Inc. Fibroblast activation protein inhibitor compounds and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
BRPI0612607A2 (pt) * 2005-07-05 2010-12-07 Tufts College inibidores de alfa proteìna de ativação de fibroblasto
MX2008001612A (es) * 2005-08-01 2008-04-04 Phenomix Corp Metodos para preparar acidos boronicos heterociclicos y derivados de los mismos.
WO2007061434A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
EP1971614A1 (en) 2005-11-14 2008-09-24 Probiodrug AG Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP5165582B2 (ja) * 2005-12-16 2013-03-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090318502A1 (en) * 2006-03-22 2009-12-24 Intranasal Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising a Hypoglycemic Agent and Methods of Using Same
JP2007262017A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Ajinomoto Co Inc ピペコリン酸含有抗糖尿病組成物
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
BRPI0709984A2 (pt) 2006-04-12 2011-08-02 Probiodrug Ag inibidores de enzima
CL2007002499A1 (es) * 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
CL2007002634A1 (es) * 2006-09-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corp Uso de una composicion que comprende al menos un polipeptido que tiene actividad de peptido-1 semejante a glucagon (glp-1) como agente hipoglucemiante de larga duracion.
KR20090077935A (ko) * 2006-09-29 2009-07-16 센토코 오르토 바이오테크 인코포레이티드 내당능 장애 관련 증상을 예방하거나 치료하기 위한 인간 ｅｐｏ 수용체 작용제, 조성물, 방법 및 용도
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2008128126A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2326326B1 (en) 2008-08-15 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AP2011005794A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a furtherantidiabetic agent and uses thereof.
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010107809A2 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for preparing dpp-iv inhibitor compounds
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP2475428B1 (en) 2009-09-11 2015-07-01 Probiodrug AG Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
CN102286011B (zh) * 2010-03-16 2017-10-03 美德（江西）生物科技有限公司 吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制剂及其药物组合物
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US8680136B2 (en) 2010-08-10 2014-03-25 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6189754B2 (ja) 2011-03-04 2017-08-30 イントレキソン コーポレーション タンパク質を条件的に発現するベクター
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
MX2016016666A (es) 2014-07-01 2017-08-08 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos.
US10662205B2 (en) 2014-11-18 2020-05-26 Qpex Biopharma, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
SG10201902424TA (en) 2015-09-21 2019-04-29 Lumos Pharma Inc Detecting and treating growth hormone deficiency
ES2894251T3 (es) * 2016-06-30 2022-02-14 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos
WO2018069442A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 University Of Copenhagen Peptide dual agonists of gipr and glp2r
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2019075084A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Qpex Biopharma, Inc. BORONIC ACID DERIVATIVES AND SYNTHESIS THEREOF
WO2023192665A2 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US560246A (en) * 1896-05-19 Pneumatic tire
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (es) 1974-06-07 1981-03-18
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
ES2099158T3 (es) * 1990-04-14 1997-05-16 New England Medical Center Inc Tratamiento del rechazo de trasplantes o de enfermedades autoinmunitarias y complejo de la formula general x-pro-y-boropro asociada al mismo.
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JPH07504158A (ja) 1991-10-22 1995-05-11 ニュー　イングランド　メディカル　センター　ホスピタルズ　インク ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
MX9206628A (es) * 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
WO1994016693A1 (en) 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1995011689A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5574017A (en) 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
DE69522718T2 (de) 1995-06-06 2002-02-07 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-amide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
DK0832065T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)glycinamider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ATE344279T1 (de) 1995-12-13 2006-11-15 Univ California Kristalle der mit einem ligand komplexierten ligandenbindedomäne des schilddrüsenhormonrezeptors
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5952301A (en) 1996-12-10 1999-09-14 1149336 Ontario Inc. Compositions and methods for enhancing intestinal function
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6100234A (en) * 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
ATE357509T1 (de) 1997-09-29 2007-04-15 Point Therapeutics Inc Stimulierung von hämatopoietischen zellen im vitro
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
EP2433623A1 (en) 1998-02-02 2012-03-28 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP1056729B1 (en) 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
EP1075266A1 (en) 1998-05-04 2001-02-14 Point Therapeutics, Inc. Hematopoietic stimulation
KR100704814B1 (ko) 1998-06-05 2007-04-10 포인트 써러퓨틱스, 인크. 시클릭 보로프롤린 화합물
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
DK1041068T3 (da) 1999-04-01 2004-05-10 Pfizer Prod Inc Compounds for treating and preventing diabetic complications
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1487471A4 (en) * 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
JP4771661B2 (ja) * 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
CA2491466A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Sharlene Adams Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
US6894784B2 (en) 2002-11-05 2005-05-17 O. I. Corporation, Inc. Foam detector and disruptor
SI1689757T1 (sl) * 2003-11-12 2015-01-30 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterociklične spojine boronske kisline
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005293266B2 (en) 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP2008220344A (ja) 2007-03-09 2008-09-25 Tekkuten:Kk 農作物及び畜産物の防病並びに育成促進方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1743676A1 (en) 2007-01-17
EP1689757A4 (en) 2007-01-10
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KR100918322B1 (ko) 2009-09-22
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AU2004288831B2 (en) 2010-08-26
IL175550A0 (en) 2006-09-05
EA013684B1 (ru) 2010-06-30
HRP20141155T1 (hr) 2015-01-16
PT1689757E (pt) 2014-12-09
CA2545311A1 (en) 2005-05-26
US8415295B2 (en) 2013-04-09
BRPI0416444B1 (pt) 2019-02-19
CA2545311C (en) 2012-01-03
NO20062711L (no) 2006-08-14
AU2004288831A1 (en) 2005-05-26
US20100120661A1 (en) 2010-05-13
TW200608969A (en) 2006-03-16
EP1689757A1 (en) 2006-08-16
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IL175550A (en) 2011-11-30
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DK1689757T3 (en) 2014-12-08
BRPI0416444B8 (pt) 2021-05-25
EP1997533B1 (en) 2014-09-24
KR20060121170A (ko) 2006-11-28
JP2009007377A (ja) 2009-01-15
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EA200600935A1 (ru) 2006-10-27
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JP5398199B2 (ja) 2014-01-29
EP1997533A1 (en) 2008-12-03
US20070060547A1 (en) 2007-03-15
US7674913B2 (en) 2010-03-09
JP5435841B2 (ja) 2014-03-05
AR046778A1 (es) 2005-12-21
SI1689757T1 (sl) 2015-01-30
BRPI0416444A (pt) 2007-02-27
PL1689757T3 (pl) 2015-05-29
SG134333A1 (en) 2007-08-29
NO340063B1 (no) 2017-03-06

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