JP5435841B2 - 複素環式ボロン酸化合物 - Google Patents
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Description
ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)は、プロリン/アラニンの後ろで切断するアミノ-ジペプチダーゼ群に属するセリンプロテアーゼである。 DPP-IV は、N末端から二番目にプロリンもしくはアラニンを有する蛋白質から、N末端ジペプチドのみを脱離するための触媒としてはたらく。
DPP-IV の阻害を示す化合物はいくつか有るが、それらのすべては、効能、安定性、選択性、毒性、および/もしくは薬動力学的特性に関連した制限を有してしまっている。このような化合物は、例えば、 WO 98/19998 、 WO 00/34241 、 U.S. patent No. 6,124,305(Novartis AG) 、および WO 99/38501(Trustees of Tufts University)に開示されている。
n は、 1 から 3 の数であり、
X は、 CH2基 、 S 、 O 、 CF2基、もしくは C(CH3)2基 であり、
Z は、 H 、 ハロゲン基、ヒドロキシル基、 (C1-6)アルコキシ基、 (C1-12)アルキル基、 (C3-12)シクロアルキル基、フェニル基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記フェニル基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、
オプションとして、 X と隣接する環員炭素原子と Z とが縮合シクロプロピル基を形成し、
オプションとして、 X を含んだ環の結合のうちのひとつが二重結合であり、また、
R1 および R2 は、独立にあるいは共に、水素原子、ボロン酸保護基、または、生理pHの水溶液中もしくは生体液中において水和されてヒドロキシル基となることができる基、であり、
CRiRii は存在してもしなくてもよく、 CRiRiiが存在する場合には、 Ri 、 Rii 、 R3 、 R4 および R5が、(aa)、(bb)、または(cc) から選択され、ここで、
(aa) Ri 、 Rii 、 R3、および R4 が水素原子であり、;且つ、
R5 が、
a) 水素原子、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R6 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるものであり、;また、さらに、
R6 が、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;また、前記アミノ基は、オプションとして、 R8、 -SOR8 、 -SO2R8 、 -COR8 、 -CO2R8、 -CONHR8 、 -CON(R8)2 、 -OR8 、または -S-R8 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、さらに、
R7 が、ハロゲン基、 (C1-10)アルキル基、 (C1-10)アルコキシ基、 (C1-10)アルキルアミノ基、 (C1-10)ジアルキルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、 N-ヒドロキシイミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、もしくはカルバモイル基であり、;また、さらに、
R8 が、 (C1-10)アルキル基、 (C2-10)アルケニル基、 (C2-10)アルキニル基、 (C3-10)シクロアルキル基、 (C5-10)シクロアルケニル基、ベンジル基、フェネチル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基はオプションとして、 R7 でオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されたアリール基またはヘテロアリール基で単置換あるいは独立に複数置換することができ、;また、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
c) オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなアリール基、もしくは、オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるか、あるいは、
d) インダニル基、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、 j が0〜3の数であるような (CH2)jアダマンチル基、または、 (4-ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミンを含むような[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分であって、;ここで、前記インダニル基、前記1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、前記(CH2)jアダマンチル基、ならびに [2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは [3.1.1]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、ヒドロキシ基、 (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、 (C1-8)アルカノイルオキシ基、もしくは R9R10N-CO-O- で単置換もしくは独立に複数置換することができ、;ここで、 R9 および R10 は、独立に、 (C1-8)アルキル基、もしくはフェニル基であって、;なお前記アルキル基および前記フェニル基はオプションとして (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、ハロゲン基、もしくはトリフルオロメチル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであるか、;あるいは、 R9 と R10 とが共に (C3-6)アルキレン基を形成するようなもの、;であるか、あるいは、
e) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
f) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
g) 下記の構造式の化合物であって、
h) 下記の構造式の化合物であって、
i) 下記の構造式の化合物であって、
j) 構造式 (フェニル-CH2-C(CH3)2-) の基であって、;ここで、前記フェニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
k) 下記の構造式の化合物であって、
l) 下記の構造式の化合物であって、
(bb) Ri 、 Rii 、 R3、 R4 および R5 が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべてが、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノ-カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基、で単置換もしくは独立に複数置換されるようなもの、;であるものであってまたは、;
Ri と R3 もしくは R4との組み合わせ、または、 Rii と R3 もしくは R4 との組み合わせが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員の、環、多環、または、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ複素環系、を形成し、;ここで、前記環系は、(aa)で提示した基のいずれかでオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されるような単環、縮合二環、ならびに縮合三環を含むようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが共に、 -(CR22R23)m- を形成し、;ここで、 m は 2 から 6 の数であり、;また、 R22 および R23 が、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロ基、アミノ基、置換アミノ基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル-アミノ基、アリールオキシカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、もしくはアルキルアミノカルボニルアミノ基であるようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような合計二個〜四個のヘテロ原子を含んだ五員〜七員環を形成するようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員のシクロヘテロアルキル環を形成し、;ここで、前記シクロヘテロアルキル環が、オプションとして、アリール基、ヘテロアリール基、もしくは、前記シクロヘテロアルキル環に縮合するような三員〜七員のシクロアルキル環を有しているようなもの、;というものであるかあるいは、;
(cc) Ri および R3 が、水素原子であって、;且つ、 Rii と R4 とが共に、四員〜八員の環、多環、または、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ複素環系を形成し、;ここで、前記環系は、(aa)もしくは(bb)で提示した基のいずれかでオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されるような単環、縮合二環、ならびに縮合三環を含むようなものであり、;且つ、
R5 が、(aa)もしくは(bb)で提示された基のいずれかであるようなものであるか、;あるいは、;
CRiRii が存在しない場合には、 R3 、 R4 、および R5 が(dd)、(ee)、もしくは(ff)から選択され、ここで、
(dd) R3 および R4 が水素原子であり、;且つ、
R5 が、
a) 水素原子であって、; R5が水素原子で無い場合には、 n は 1 、X は CH2 、 Z は H 、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R6 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるものであり、;また、さらに、
R6 が、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;また、前記アミノ基は、オプションとして、 R8、 -SOR8 、 -SO2R8 、 -COR8 、 -CO2R8、 -CONHR8 、 -CON(R8)2 、 -OR8 、または -S-R8 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、さらに、
R7 が、ハロゲン基、 (C1-10)アルキル基、 (C1-10)アルコキシ基、 (C1-10)アルキルアミノ基、 (C1-10)ジアルキルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、 N-ヒドロキシイミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、もしくはカルバモイル基であり、;また、さらに、
R8 が、 (C1-10)アルキル基、 (C2-10)アルケニル基、 (C2-10)アルキニル基、 (C3-10)シクロアルキル基、 (C5-10)シクロアルケニル基、ベンジル基、フェネチル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基はオプションとして、 R7 でオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されたアリール基またはヘテロアリール基で単置換あるいは独立に複数置換することができ、;また、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
c) オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなアリール基、もしくは、オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるか、あるいは、
d) インダニル基、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、 j が0〜3の数であるような (CH2)jアダマンチル基、または、 (4-ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミンを含むような[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分であって、;ここで、前記インダニル基、前記1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、前記(CH2)jアダマンチル基、ならびに[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、ヒドロキシ基、 (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、 (C1-8)アルカノイルオキシ基、もしくは R9R10N-CO-O- で単置換もしくは独立に複数置換することができ、;ここで、 R9 および R10 は、独立に、 (C1-8)アルキル基、もしくはフェニル基であって、;なお前記アルキル基および前記フェニル基はオプションとして (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、ハロゲン基、もしくはトリフルオロメチル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであるか、;あるいは、 R9 と R10 とが共に (C3-6)アルキレン基を形成するようなもの、;であるか、あるいは、
e) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 は、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
f) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
g) 下記の構造式の化合物であって、
h) 下記の構造式の化合物であって、
i) 下記の構造式の化合物であって、
j) 構造式 (フェニル-CH2-C(CH3)2-) の基であって、;ここで、前記フェニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
k) 下記の構造式の化合物であって、
l) 下記の構造式の化合物であって、
(ee) R3 、 R4 および R5が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;ここで、 n が 1 、 X が CH2 、 X を含む前記環が飽和していて、 Z 、 R3 および R5が H であるときには、 R4 は天然α-アミノ酸の側鎖では無く、;また、ここで、 n が 1 、 X が CH2、 X を含む前記環が飽和していて、 Z および R5 が H であるときには、 R3 と R4とはいずれもメチル基では無いようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが共に、 -(CR22R23)m- を形成し、;ここで、 m は 2 から 6 の数であり、;また、 R22 および R23 が、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロ基、アミノ基、置換アミノ基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル-アミノ基、アリールオキシカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、もしくはアルキルアミノカルボニルアミノ基であるようなものであり、;ここで、 n が 1 であるときには、 X は CH2 であり、また、 X を含む前記環は飽和しており、また、 Z および R3は H であり、また、 R4 と R5 とはいずれも -(CH2)2- もしくは -(CH2)3- では無いようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような合計二個〜四個のヘテロ原子を含んだ五員〜七員環を形成しているようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員のシクロヘテロアルキル環を形成し、;ここで、前記シクロヘテロアルキル環が、オプションとして、アリール基、ヘテロアリール基、もしくは、前記シクロヘテロアルキル環に縮合するような三員〜七員のシクロアルキル環を有しているようなもの、;というものであるかあるいは、;
(ff) R3が水素原子であり、;且つ、 R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ、四員〜八員の単環ヘテロ環系もしくは多環ヘテロ環系を形成し、;ここで、前記ヘテロ環系は、オプションとして、前述の(dd)もしくは(ee)で提示された基のいずれかで単置換または独立に複数置換でき、;ここで、また、 n が 1 であるときには、 X は CH2 であり、また、 X を含む前記環は飽和しており、また、 Z および R3は H であり、また、 R4 と R5 とは共に -(CH2)2- もしくは -(CH2)3- では無いようなもの、;であって、ならびに、;
前記波線を含んだ結合は、結合する点を意味している
ことを特徴とする化合物を提供する。
(dd) R3 および R4 が水素原子であり、;且つ、
R5 が、
a) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R6 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるものであり、;また、さらに、
R6 が、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;また、前記アミノ基は、オプションとして、 R8、 -SOR8 、 -SO2R8 、 -COR8 、 -CO2R8、 -CONHR8 、 -CON(R8)2 、 -OR8 、または -S-R8 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、さらに、
R7 が、ハロゲン基、 (C1-10)アルキル基、 (C1-10)アルコキシ基、 (C1-10)アルキルアミノ基、 (C1-10)ジアルキルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、 N-ヒドロキシイミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、もしくはカルバモイル基であり、;また、さらに、
R8 が、 (C1-10)アルキル基、 (C2-10)アルケニル基、 (C2-10)アルキニル基、 (C3-10)シクロアルキル基、 (C5-10)シクロアルケニル基、ベンジル基、フェネチル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基はオプションとして、 R7 でオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されたアリール基またはヘテロアリール基で単置換あるいは独立に複数置換することができ、;また、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
b) オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなアリール基、もしくは、オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるか、あるいは、
c) インダニル基、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、 j が0〜3の数であるような (CH2)jアダマンチル基、または、 (4-ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミンを含むような[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分であって、;ここで、前記インダニル基、前記1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、前記(CH2)jアダマンチル基、ならびに [2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは [3.1.1]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、ヒドロキシ基、 (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、 (C1-8)アルカノイルオキシ基、もしくは R9R10N-CO-O- で単置換もしくは独立に複数置換することができ、;ここで、 R9 および R10 は、独立に、 (C1-8)アルキル基、もしくはフェニル基であって、;なお前記アルキル基および前記フェニル基はオプションとして (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、ハロゲン基、もしくはトリフルオロメチル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであるか、;あるいは、 R9 と R10 とが共に (C3-6)アルキレン基を形成するようなもの、;であるか、あるいは、
d) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
h) 下記の構造式の化合物であって、
i) 構造式 (フェニル-CH2-C(CH3)2-) の基であって、;ここで、前記フェニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
j) 下記の構造式の化合物であって、
k) 下記の構造式の化合物であって、
(ee) R3 および R4 が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;且つ、
R5 が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが共に、 -(CR22R23)m- を形成し、;ここで、 m は 2 から 6 の数であり、;また、 R22 および R23 が、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロ基、アミノ基、置換アミノ基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル-アミノ基、アリールオキシカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、もしくはアルキルアミノカルボニルアミノ基であるようなものであり、;ここで、 n が 1 であるときには、 X は CH2 であり、また、 Z および R3 は H であり、また、 R4と R5 とはいずれも -(CH2)2- もしくは -(CH2)3- では無いようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような合計二個〜四個のヘテロ原子を含んだ五員〜七員環を形成しているようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員のシクロヘテロアルキル環を形成し、;ここで、前記シクロヘテロアルキル環が、オプションとして、アリール基、ヘテロアリール基、もしくは、前記シクロヘテロアルキル環に縮合するような三員〜七員のシクロアルキル環を有しているようなもの、;というものであるかあるいは、;
(ff) R3 が水素原子であり、;且つ、 R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ、四員〜八員の単環ヘテロ環系もしくは多環ヘテロ環系を形成し、;ここで、前記ヘテロ環系は、オプションとして、前述の(dd)もしくは(ee)で提示された基のいずれかで単置換または独立に複数置換でき、;ここで、また、 n が 1 であるときには、 X は CH2 であり、また、 X を含む前記環は飽和しており、また、 Z および R3は H であり、また、 R4 と R5 とは共に -(CH2)2- もしくは -(CH2)3- では無いようなもの、;
である。
R3 、 R4 および R5 が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべてが、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノ-カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基、で単置換もしくは独立に複数置換されるようなもの、;であるか、あるいは、
R4 と R5 とが共に、 -(CR22R23)m- を形成し、;ここで、 m は 2 から 6 の数であり、;また、 R22 および R23 が、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロ基、アミノ基、置換アミノ基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル-アミノ基、アリールオキシカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、もしくはアルキルアミノカルボニルアミノ基であるようなもの、;であるか、あるいは、
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2から選択されるような合計二個〜四個のヘテロ原子を含んだ五員〜七員環を形成する、;であるか、あるいは、
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員のシクロヘテロアルキル環を形成し、;ここで、前記シクロヘテロアルキル環が、オプションとして、アリール基、ヘテロアリール基、もしくは、前記シクロヘテロアルキル環に縮合するような三員〜七員のシクロアルキル環を有しているようなものである、;
ような化合物を含む。
CRiRii が存在する場合には、 Ri および R3 が水素原子であり、;また、 Rii と R4 とが共に、四員〜八員の環、多環、または、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ複素環系を形成し、;ここで、前記環系は、前述の(aa)もしくは(bb)で提示した基のいずれかでオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されるような単環、縮合二環、ならびに縮合三環を含むようなものであって、;また、 R5 が(aa)もしくは(bb)で提示した基のいずれか、;であるか、あるいは、
CRiRii が存在しない場合には、 R3 が水素原子であり、;また、 R4と R5 とが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員の環、多環、または、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ複素環系を形成し、;ここで、前記環系は、前述の(dd)もしくは(ee)で提示した基のいずれかでオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されるような単環、縮合二環、ならびに縮合三環を含むようなものであって、;また、 n が 1 であるときには、 X が CH2 であり、また、 X を含む前記環が飽和しており、また、 Z および R3は水素原子であり、また、 R4 と R5 とは共に -(CH2)2- もしくは -(CH2)3- では無いようなものである、;
ような化合物を含む。
Y は、 O 、 S 、 CHR25 、 NR26 であり、
Y が CHR25 である場合には、 k は 0 から 3 の数であり、また、 m は 0 から 3 の数であり、
Y が O もしくは NR26 である場合には、 k は 2 から 3 の数であり、また、 m は 1 から 3 の数であり、また、
それぞれの R24 は、独立に、
a) 水素原子、;あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるもの、;であるか、あるいは、
c) アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは複数置換できるもの、;であるか、あるいは、
d) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であって、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;か、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
R25 が、
a) 水素原子、;あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるもの、;であるか、あるいは、
c) アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは複数置換できるもの、;であるか、あるいは、
d) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、 (C1-8)アルキルカルボニル基、 (C3-12)シクロアルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピリミジニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記シクロアルキル環は、オプションとして、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基で置換することができ、;また、ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、前記ベンジル基、前記ベンゾイル基、前記ピリミジニル基、前記フェニルアミノカルボニル基、前記アルキルスルホニル基、前記フェニルスルホニル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であって、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;か、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
R26 が、
a) 水素原子、;あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるもの、;であるか、あるいは、
c) アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは複数置換できるもの、;であるか、あるいは、
d) R27(CH2)p- であって、;ここで、 R27 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、 (C1-6)アルキルカルボニル基、 (C3-12)シクロアルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピリミジニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記シクロアルキル環は、オプションとして、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基で置換することができ、;また、ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、前記ベンジル基、前記ベンゾイル基、前記ピリミジニル基、前記フェニルアミノカルボニル基、前記アルキルスルホニル基、前記フェニルスルホニル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であって、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;か、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
である。
ような化合物を含む。
ような化合物を含む。
である。
構造式 II の化合物の他の実施形態においては、化合物は下記の構造式を有する。
CRiRii が存在している構造式 I の化合物の実施形態のうちのいくつかにおいては、化合物は下記の構造式 III を有し、
Y は、 O 、S 、 CHR25 、 NR26 であり、
Y が CHR25 である場合には、 k が 0 から 3 の数であって、且つ m が 0 から 3 の数であり、
Y が NR26 である場合には、 k が 1 から 3 の数であって、且つ m が 0 から 3 の数であり、
Y が O である場合には、 k が 1 から 3 の数であって、且つ m が 0 から 3 の数であり、また、;
R は、
a) 水素原子、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R6 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるものであり、;また、さらに、
R6 が、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;また、前記アミノ基は、オプションとして、 R8、 -SOR8 、 -SO2R8 、 -COR8 、 -CO2R8、 -CONHR8 、 -CON(R8)2 、 -OR8 、または -S-R8 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、さらに、
R7 が、ハロゲン基、 (C1-10)アルキル基、 (C1-10)アルコキシ基、 (C1-10)アルキルアミノ基、 (C1-10)ジアルキルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、 N-ヒドロキシイミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、もしくはカルバモイル基であり、;また、さらに、
R8 が、 (C1-10)アルキル基、 (C2-10)アルケニル基、 (C2-10)アルキニル基、 (C3-10)シクロアルキル基、 (C5-10)シクロアルケニル基、ベンジル基、フェネチル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基はオプションとして、 R7 でオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されたアリール基またはヘテロアリール基で単置換あるいは独立に複数置換することができ、;また、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;か、あるいは、
c) オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなアリール基、もしくは、オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;か、あるいは、
d) インダニル基、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、 j が0〜3の数であるような (CH2)jアダマンチル基、または、 (4-ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミンを含むような[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分であって、;ここで、前記インダニル基、前記1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、前記(CH2)jアダマンチル基、ならびに [2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは [3.1.1]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、ヒドロキシ基、 (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、 (C1-8)アルカノイルオキシ基、もしくは R9R10N-CO-O- で単置換もしくは独立に複数置換することができ、;ここで、 R9 および R10 は、独立に、 (C1-8)アルキル基、もしくはフェニル基であって、;なお前記アルキル基および前記フェニル基はオプションとして (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、ハロゲン基、もしくはトリフルオロメチル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであるか、;あるいは、 R9 と R10 とが共に (C3-6)アルキレン基を形成するようなもの、;か、あるいは、
e) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;か、あるいは、
f) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
g) 下記の構造式の化合物であって、
h) 下記の構造式の化合物であって、
i) 下記の構造式の化合物であって、
j) 構造式 (フェニル-CH2-C(CH3)2-) の基であって、;ここで、前記フェニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
k) 下記の構造式の化合物であって、
l) 下記の構造式の化合物であって、
R24 のそれぞれは、独立に、
a) 水素原子、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるもの、;であるか、あるいは、
c) アリール基もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;か、あるいは、
d) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、 (C1-8)アルキルカルボニル基、 (C3-12)シクロアルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピリミジニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記シクロアルキル環は、オプションとして、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基で置換することができ、;また、ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、前記ベンジル基、前記ベンゾイル基、前記ピリミジニル基、前記フェニルアミノカルボニル基、前記アルキルスルホニル基、前記フェニルスルホニル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
R25 が、
a) 水素原子、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるもの、;であるか、あるいは、
c) アリール基もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;か、あるいは、
d) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、 (C1-8)アルキルカルボニル基、 (C3-12)シクロアルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピリミジニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記シクロアルキル環は、オプションとして、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基で置換することができ、;また、ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、前記ベンジル基、前記ベンゾイル基、前記ピリミジニル基、前記フェニルアミノカルボニル基、前記アルキルスルホニル基、前記フェニルスルホニル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、 カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
R26 が、
a) 水素原子、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるもの、;であるか、あるいは、
c) アリール基もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;か、あるいは、
d) R27(CH2)p- であって、;ここで、 R27 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、 (C1-8)アルキルカルボニル基、 (C3-12)シクロアルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピリミジニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記シクロアルキル環は、オプションとして、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基で置換することができ、;また、ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、前記ベンジル基、前記ベンゾイル基、前記ピリミジニル基、前記フェニルアミノカルボニル基、前記アルキルスルホニル基、前記フェニルスルホニル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、 カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
ような化合物である。
a) 水素原子、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるもの、;であるか、あるいは、
c) アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R12で単置換もしくは複数置換できるもの、;であるか、あるいは、
d) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であって、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;か、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
であるような構造式を有する。
n は、 1 から 3 の数であり、
X は、 CH2基 、 S 、 O 、 CF2基、もしくは C(CH3)2基 であり、
Z は、 H 、 ハロゲン基、ヒドロキシル基、 (C1-6)アルコキシ基、 (C1-12)アルキル基、 (C3-12)シクロアルキル基、フェニル基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記フェニル基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、
オプションとして、 X と隣接する環員炭素原子と Z とが縮合シクロプロピル基を形成し、
オプションとして、 X を含んだ環の結合のうちのひとつが二重結合であり、また、
R1 および R2 は、独立にあるいは共に、水素原子、ボロン酸保護基、または、生理pHの水溶液中もしくは生体液中において水和されてヒドロキシル基となることができる基、であり、
R3 、 R4 、および R5 が、(dd)、もしくは(ee)から選択され、ここで、
(dd) R3 および R4 が水素原子であり、;且つ、
R5 が、
a) 水素原子であって、; R5が水素原子で無い場合には、 n は 1 、X は CH2 、 Z は H 、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R6 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるものであり、;また、さらに、
R6 が、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;また、前記アミノ基は、オプションとして、 R8、 -SOR8 、 -SO2R8 、 -COR8 、 -CO2R8、 -CONHR8 、 -CON(R8)2 、 -OR8 、または -S-R8 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、さらに、
R7 が、ハロゲン基、 (C1-10)アルキル基、 (C1-10)アルコキシ基、 (C1-10)アルキルアミノ基、 (C1-10)ジアルキルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、 N-ヒドロキシイミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、もしくはカルバモイル基であり、;また、さらに、
R8 が、 (C1-10)アルキル基、 (C2-10)アルケニル基、 (C2-10)アルキニル基、 (C3-10)シクロアルキル基、 (C5-10)シクロアルケニル基、ベンジル基、フェネチル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基はオプションとして、 R7 でオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されたアリール基またはヘテロアリール基で単置換あるいは独立に複数置換することができ、;また、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
c) オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなアリール基、もしくは、オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるか、あるいは、
d) インダニル基、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、 j が0〜3の数であるような (CH2)jアダマンチル基、または、 (4-ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミンを含むような[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分であって、;ここで、前記インダニル基、前記1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、前記(CH2)jアダマンチル基、ならびに[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、ヒドロキシ基、 (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、 (C1-8)アルカノイルオキシ基、もしくは R9R10N-CO-O- で単置換もしくは独立に複数置換することができ、;ここで、 R9 および R10 は、独立に、 (C1-8)アルキル基、もしくはフェニル基であって、;なお前記アルキル基および前記フェニル基はオプションとして (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、ハロゲン基、もしくはトリフルオロメチル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであるか、;あるいは、 R9 と R10 とが共に (C3-6)アルキレン基を形成するようなもの、;であるか、あるいは、
e) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 は、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
f) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
g) 下記の構造式の化合物であって、
h) 下記の構造式の化合物であって、
i) 下記の構造式の化合物であって、
j) 構造式 (フェニル-CH2-C(CH3)2-) の基であって、;ここで、前記フェニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
k) 下記の構造式の化合物であって、
l) 下記の構造式の化合物であって、
(ee) R3 、 R4 および R5が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;ここで、 n が 1 、 X が CH2 、 X を含む前記環が飽和していて、 Z 、 R3 および R5が H であるときには、 R4 は天然α-アミノ酸の側鎖では無く、;また、ここで、 n が 1 、 X が CH2、 X を含む前記環が飽和していて、 Z および R5 が H であるときには、 R3 と R4とはいずれもメチル基では無いようなもの、;であって、ならびに、;
前記波線を含んだ結合は、結合する点を意味している、
という特徴の化合物である。
R3 および R4 が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;且つ、
R5 が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;
である。
R3 、 R4 および R5 が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべてが、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノ-カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基、で単置換もしくは独立に複数置換されるようなもの、;
であるような化合物をさらに含む。
n は、 1 から 2 の数であり、
X は、 CH2基 、 S 、 O 、 CF2基、もしくは C(CH3)2基 であり、
n は、 1 から 2 の数であり、
X は、 CH2基 、 S 、 O 、 CF2基、もしくは C(CH3)2基 であり、
Z は、 H 、 ハロゲン基、ヒドロキシル基、 (C1-6)アルコキシ基、 (C1-12)アルキル基、 (C3-12)シクロアルキル基、フェニル基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで、前記フェニル基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、
オプションとして、 X と隣接する環員炭素原子と Z とが縮合シクロプロピル基を形成し、
オプションとして、 X を含んだ環の結合のうちのひとつが二重結合であり、また、
R1 および R2 は、独立にあるいは共に、水素原子、ボロン酸保護基、または、生理pHの水溶液中もしくは生体液中において水和されてヒドロキシル基となることができる基、であり、
CRiRii は存在してもしなくてもよく、 CRiRiiが存在する場合には、 Ri 、 Rii 、 R3 、 R4 および R5が、(aa)、(bb)、または(cc) から選択され、ここで、
(aa) Ri 、 Rii 、 R3、および R4 が水素原子であり、;且つ、
R5 が、
a) 水素原子、;であるか、あるいは、
b) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R6 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるものであり、;また、さらに、
R6 が、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;また、前記アミノ基は、オプションとして、 R8、 -SOR8 、 -SO2R8 、 -COR8 、 -CO2R8、 -CONHR8 、 -CON(R8)2 、 -OR8 、または -S-R8 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、さらに、
R7 が、ハロゲン基、 (C1-10)アルキル基、 (C1-10)アルコキシ基、 (C1-10)アルキルアミノ基、 (C1-10)ジアルキルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、 N-ヒドロキシイミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、もしくはカルバモイル基であり、;また、さらに、
R8 が、 (C1-10)アルキル基、 (C2-10)アルケニル基、 (C2-10)アルキニル基、 (C3-10)シクロアルキル基、 (C5-10)シクロアルケニル基、ベンジル基、フェネチル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基はオプションとして、 R7 でオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されたアリール基またはヘテロアリール基で単置換あるいは独立に複数置換することができ、;また、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
c) オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなアリール基、もしくは、オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるか、あるいは、
d) インダニル基、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、 j が0〜3の数であるような (CH2)jアダマンチル基、または、 (4-ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミンを含むような[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分であって、;ここで、前記インダニル基、前記1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、前記(CH2)jアダマンチル基、ならびに [2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは [3.1.1]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、ヒドロキシ基、 (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、 (C1-8)アルカノイルオキシ基、もしくは R9R10N-CO-O- で単置換もしくは独立に複数置換することができ、;ここで、 R9 および R10 は、独立に、 (C1-8)アルキル基、もしくはフェニル基であって、;なお前記アルキル基および前記フェニル基はオプションとして (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、ハロゲン基、もしくはトリフルオロメチル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであるか、;あるいは、 R9 と R10 とが共に (C3-6)アルキレン基を形成するようなもの、;であるか、あるいは、
e) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 が、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
f) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
g) 下記の構造式の化合物であって、
h) 下記の構造式の化合物であって、
i) 下記の構造式の化合物であって、
j) 構造式 (フェニル-CH2-C(CH3)2-) の基であって、;ここで、前記フェニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
k) 下記の構造式の化合物であって、
l) 下記の構造式の化合物であって、
(bb) Ri 、 Rii 、 R3、 R4 および R5 が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべてが、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノ-カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基、で単置換もしくは独立に複数置換されるようなもの、;であるものであってまたは、;
Ri と R3 もしくは R4との組み合わせ、または、 Rii と R3 もしくは R4 との組み合わせが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員の、環、多環、または、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ複素環系、を形成し、;ここで、前記環系は、(aa)で提示した基のいずれかでオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されるような単環、縮合二環、ならびに縮合三環を含むようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが共に、 -(CR22R23)m- を形成し、;ここで、 m は 2 から 6 の数であり、;また、 R22 および R23 が、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロ基、アミノ基、置換アミノ基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル-アミノ基、アリールオキシカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、もしくはアルキルアミノカルボニルアミノ基であるようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような合計二個〜四個のヘテロ原子を含んだ五員〜七員環を形成する、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員のシクロヘテロアルキル環を形成し、;ここで、前記シクロヘテロアルキル環が、オプションとして、アリール基、ヘテロアリール基、もしくは、前記シクロヘテロアルキル環に縮合するような三員〜七員のシクロアルキル環を有しているようなもの、;というものであるかあるいは、;
(cc) Ri および R3 が、水素原子であって、;且つ、 Rii と R4 とが共に、四員〜八員の環、多環、または、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ複素環系を形成し、;ここで、前記環系は、(aa)もしくは(bb)で提示した基のいずれかでオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されるような単環、縮合二環、ならびに縮合三環を含むようなものであり、;且つ、
R5 が、(aa)もしくは(bb)で提示された基のいずれかであるようなものであるか、;あるいは、;
CRiRii が存在しない場合には、 R3 、 R4 、および R5 が(dd)、(ee)、もしくは(ff)から選択され、ここで、
(dd) R3 および R4 が水素原子であり、;且つ、
R5 が、
a) (C1-12)アルキル基、 (C2-12)アルケニル基、 (C2-12)アルキニル基、 (C3-12)シクロアルキル基、もしくは (C3-12)シクロアルケニル基であって、;ここで、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、および前記シクロアルケニル基は、オプションとして、 R6 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、前記アルキル基部位、前記アルケニル基部位、前記アルキニル基部位は、直鎖もしくは分鎖を含むものであって、また環状部位を含むことができるものであり、;また、さらに、
R6 が、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、であって、;ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであって、;また、前記アミノ基は、オプションとして、 R8、 -SOR8 、 -SO2R8 、 -COR8 、 -CO2R8、 -CONHR8 、 -CON(R8)2 、 -OR8 、または -S-R8 で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;また、さらに、
R7 が、ハロゲン基、 (C1-10)アルキル基、 (C1-10)アルコキシ基、 (C1-10)アルキルアミノ基、 (C1-10)ジアルキルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、 N-ヒドロキシイミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、スルファモイル基、スルホンアミド基、もしくはカルバモイル基であり、;また、さらに、
R8 が、 (C1-10)アルキル基、 (C2-10)アルケニル基、 (C2-10)アルキニル基、 (C3-10)シクロアルキル基、 (C5-10)シクロアルケニル基、ベンジル基、フェネチル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基はオプションとして、 R7 でオプションとして単置換もしくは独立に複数置換されたアリール基またはヘテロアリール基で単置換あるいは独立に複数置換することができ、;また、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
b) オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなアリール基、もしくは、オプションとして (C3-10)シクロアルキル基に縮合するようなヘテロアリール基であって、;ここで、前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるか、あるいは、
c) インダニル基、 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、 j が0〜3の数であるような (CH2)jアダマンチル基、または、 (4-ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミンを含むような[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分であって、;ここで、前記インダニル基、前記1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、前記(CH2)jアダマンチル基、ならびに[2.2.1]ビシクロ炭素環部分もしくは[3.1.1]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、ヒドロキシ基、 (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、 (C1-8)アルカノイルオキシ基、もしくは R9R10N-CO-O- で単置換もしくは独立に複数置換することができ、;ここで、 R9 および R10 は、独立に、 (C1-8)アルキル基、もしくはフェニル基であって、;なお前記アルキル基および前記フェニル基はオプションとして (C1-8)アルキル基、 (C1-8)アルコキシ基、ハロゲン基、もしくはトリフルオロメチル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであるか、;あるいは、 R9 と R10 とが共に (C3-6)アルキレン基を形成するようなもの、;であるか、あるいは、
d) R11(CH2)p- であって、;ここで、 R11 は、 2-オキソピロリジニル基、 (C1-6)アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、 (C1-8)シクロアルキル基、 [3.3.3]ビシクロ炭素環部分、ピリジル基、ナフチル基、シクロヘキセニル基、もしくはアダマンチル基であり、;ここで、前記2-オキソピロリジニル基、前記(C1-6)アルコキシ基、前記フェニル基、前記ピリジル基、および前記ナフチル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に二置換もしくは独立に三置換することができるようなものであり、;また、前記フェノキシ基は、オプションとして、 (C1-4)アルキル基、 (C1-4)アルコキシ基、もしくはハロゲン基で単置換もしくは独立に二置換することができ、;また、前記[3.3.3]ビシクロ炭素環部分は、オプションとして、 (C1-8)アルキル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなものであり、;また、 p は 0 から 3 の数であり、;また、さらに、
R12 は、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、 (C1-6)アルキル基、 (C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、 R7 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
e) (R13)2CH(CH2)q- であって、;ここで、 R13 はフェニル基であり、前記フェニル基はオプションとして独立に、 R12 で単置換もしくは独立に二置換することができるようなものであり、;また、 q は 0 から 3 の数、;であるか、あるいは、
f) 下記の構造式の化合物であって、
g) 下記の構造式の化合物であって、
h) 下記の構造式の化合物であって、
i) 構造式 (フェニル-CH2-C(CH3)2-) の基であって、;ここで、前記フェニル基は、オプションとして、 R12 で単置換もしくは独立に複数置換することができるようなもの、;であるか、あるいは、
j) 下記の構造式の化合物であって、
k) 下記の構造式の化合物であって、
(ee) R3 および R4 が、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;且つ、
R5 が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヒドロキシビシクロアルキル基、ヒドロキシトリシクロアルキル基、ビシクロアルキルアルキル基、アルキルビシクロアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルチオアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、もしくはシクロヘテロアルキルアルキル基であって、;ここで、これらのすべては、オプションとして、ハロゲン基、アルキル基、ポリハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ポリハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ポリシクロアルキル基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアミノ基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、もしくはスルホニル基で単置換もしくは独立に複数置換することができるもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが共に、 -(CR22R23)m- を形成し、;ここで、 m は 2 から 6 の数であり、;また、 R22 および R23 が、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロ基、アミノ基、置換アミノ基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキルアルキル基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル-アミノ基、アリールオキシカルボニル-アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、もしくはアルキルアミノカルボニルアミノ基であるようなものであり、;ここで、 n が 1 であるときには、 X は CH2 であり、また、 Z および R3 は H であり、また、 R4と R5 とはいずれも -(CH2)2- もしくは -(CH2)3- では無いようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような合計二個〜四個のヘテロ原子を含んだ五員〜七員環を形成しているようなもの、;であるものであってまたは、;
R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、四員〜八員のシクロヘテロアルキル環を形成し、;ここで、前記シクロヘテロアルキル環が、オプションとして、アリール基、ヘテロアリール基、もしくは、前記シクロヘテロアルキル環に縮合するような三員〜七員のシクロアルキル環を有しているようなもの、;というものであるかあるいは、;
(ff) R3 が水素原子であり、;且つ、 R4 と R5 とが、それらが結合している原子と共に、 N 、 O 、 S 、 SO もしくは SO2 から選択されるような一個〜三個のヘテロ原子を含んだ、四員〜八員の単環ヘテロ環系もしくは多環ヘテロ環系を形成し、;ここで、前記ヘテロ環系は、オプションとして、前述の(dd)もしくは(ee)で提示された基のいずれかで単置換または独立に複数置換でき、;ここで、また、 n が 1 であるときには、 X は CH2 であり、また、 X を含む前記環は飽和しており、また、 Z および R3は H であり、また、 R4 と R5 とは共に -(CH2)2- もしくは -(CH2)3- では無いようなもの、;であって、ならびに、;
前記波線を含んだ結合は、結合する点を意味している
ような構造式となる。
本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、さらにはラセミ体を含んだ、請求項に係る化合物の形態のすべてに拡張することができるということを理解されたい。
本発明の別の特徴は、本発明に係る化合物に関する方法と使用方法を提供する。或るアプローチにおいては、プロリン/アラニンの後ろで切断するアミノ-ジペプチダーゼに関連する疾患もしくは症状に罹った個体に、本発明に係る化合物を投与することができる。この実施形態においては、プロリン/アラニンの後ろで切断するアミノ-ジペプチダーゼの活性を低減するために有用な量の本発明に係る化合物を、個体に投与することによって、疾患もしくは症状の症候を低減または緩和する。いくつかの実施形態においては、投与される化合物が、 DPP- IV の活性を低減する。いくつかの実施形態においては、疾患もしくは症状が、糖尿病、糖尿病合併症、高血糖症、シンドロームX、高インスリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化症、および関連する疾患、から成る群から選択される。投与される本発明に係る化合物は、本明細書中に既述された任意の手法により処方されたような本発明に係るひとつもしくは複数のボロン酸化合物とすることができ、これにはさらに以降で後述するような「他のタイプの治療薬」との配合が含まれる。
即ち、ジペプチジルペプチダーゼ-IV を阻害するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはそれらの薬学的に許容される酸付加塩の、治療上有効な量を、このような処置を必要としている哺乳類に投与するステップ、を含む方法。
哺乳類の患者における、インスリン依存性(I型)糖尿病および/もしくはインスリン非依存性(II型)糖尿病を、処置、抑制、もしくは抑止するための方法であって、本発明に係る化合物の治療上有効な量を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
a) 他のジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、
b) (i) PPARアゴニスト、 (ii) ビグアニド類、および (iii) 蛋白質ホスファターゼ-1B阻害剤、から成る群から選択されるインスリン増感剤、
c) インスリン、もしくはインスリン模倣物質、
d) スルホニル尿素類、もしくは他のインスリン分泌促進物質、
e) α-グルコシダーゼ阻害剤、
f) グルカゴン受容体アゴニスト、
g) GLP-1 、 GLP-1模倣物質、および GLP-1受容体アゴニスト、
h) GLP-2、 GLP-2模倣物質、および GLP-2受容体アゴニスト、
i) GIP 、 GIP模倣物質、および GIP受容体アゴニスト、
j) PACAP 、 PACAP模倣物質、および PACAP受容体3アゴニスト、
k) (i) HMG-CoA還元酵素阻害剤、 (ii) 捕捉剤、 (iii) ニコチニルアルコール、ニコチン酸、もしくはそれらの塩、 (iv) PPARαアゴニスト、 (v) PPARα/γ二重アゴニスト、 (vi) コレステロール吸収阻害剤、 (vii) アシル-CoA (コレステロール-アシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ならびに (viii) 抗酸化剤、から成る群から選択されるコレステロール低下薬、
l) PPARδアゴニスト、
m) 抗肥満物質、
n) 腸内胆汁酸輸送体阻害剤、
o) 抗炎症薬、
p) G-CSF 、 G-CSF模倣物質、および G-CSF受容体アゴニスト、;ならびに、
q) EPO 、 EPO模倣物質、および EPO受容体アゴニスト、
から成る群から選択されるひとつもしくは複数の他の化合物、の治療上有効な量を投与するステップを含む方法。
代謝障害を処置する薬剤を製造するための、本発明に係る化合物の使用方法。
高血糖症の抑止する薬剤を製造するための、本発明に係る化合物の使用方法。
本発明に係る化合物は、他のタイプのひとつもしくは複数の抗糖尿病薬(糖尿病および関連する疾患を処置するために用いる)、ならびに/あるいは、同一の投薬形態もしくは別々の経口投薬形態で経口投与することができるか、または注射できるような、他のタイプのひとつもしくは複数の治療薬、と配合して使用することができる。
経口抗糖尿病薬は、同一もしくは別々の経口投薬形態として投与することができるような、アクラボース ( acarbose ) (U.S. patent No. 4,904,769 に開示)、もしくはミグリトール ( miglitol ) (U.S. patent No. 4,639,436 に開示)といったグルコシダーゼ阻害剤とすることができる。
チアゾリジンジオン系経口抗糖尿病薬といったPPARγアゴニスト、または、トログリタゾン ( troglitazone ) ( Warner-Lambert の Rezulin(登録商標)、 U.S. patent No. 4,572,912 にて開示)、ロジグリタゾン ( rosiglitazone ) (en)、ピオグリタゾン ( pioglitazone ) (Takeda)、 Mitsubishi MCC-555(U.S. patent No. 5,594,016 にて開示)、 Glaxo-Wellcome's GL-262570 、エングリタゾン ( englitazone ) (CP-68722, Pfizer)、もしくはダルグリタゾン ( darglitazone ) (CP-86325, Pfizer)、イサグリタゾン ( isaglitazone ) (MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr. Reddy/NN)、または YM-440(Yamanouchi)、といったものであって好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾンであるような他のインスリン増感剤(NIDDM患者においてインスリン感受性作用を有する)と、本発明に係る化合物とを配合して用いることができる。
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンの総計が約150mg以下であるような経口糖尿病薬は、本発明に係る化合物と、単独の錠剤として組み合わせることができる。
存在する場合には、GLP-1ペプチド類を、経鼻投与(例えば吸入スプレー)による経口腔処方として投与することも、または、 U.S. Patent Nos. 5,346,701(TheraTech) 5,614,492 および 5,631,224 (この参照により本開示に含まれる)に記載されているように非経口的に投与することもできる。
高脂血症薬は、好ましくは Schering-Plough's SCH48461 であるようなコレステロール吸収阻害剤、さらには Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) および J. Med. Chem. 41, 973 (1998) に開示されているようなコレステロール吸収阻害剤とすることができる。
脂質調整剤は、 Pfizer's CP 529,414(WO/0038722 および EP 818448)、ならびに Pharmacia's SC-744 および SC-795 といったコレステロールエステル輸送蛋白質(CETP)阻害剤とすることができる。
好ましい高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、および ZD-4522 である。
患者の年齢、体重、および体調、さらには投与経路、投薬形態および療法、ならびに所望する結果に従って、投薬量は慎重に調節されなくてはならない。
用いようとするその他の高脂血症薬の投薬量および処方は、 the Physicians' Desk Reference の最新版に示されているものとする。
錠剤もしくはカプセルといった好ましい経口投薬形態には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤を約 0.1mg 〜 100mg 、好ましくは約 5mg 〜 約 80mg 、より好ましくは約 10mg 〜 約 40mg の量で含めることになる。
WO 97/12615 にて開示されているベンズイミダゾール誘導体といった 15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害剤、 WO 97/12613 にて開示されている 15-LO阻害剤、 WO 96/38144 にて開示されているイソチアゾロン類、ならびに、 Sendobry et al, "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 、および Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20 に開示されている 15-LO阻害剤、を含むリポキシゲナーゼ阻害剤とすることもできる。
上述した組成物は、上述した投薬形態として、一度に投薬することも、または一日あたり一回〜四回に分けて投薬することもできる。患者に対しては、少量の投薬量の組み合わせから始めて、徐々に多量の投薬量の組み合わせへと移行することを薦める。
本発明に係る DPP-IV阻害剤と共に任意に用いることができるようなその他のタイプの治療薬は、 β-3-アドレナリンアゴニスト ( beta 3 adrenergic agonist ) 、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ物質、食欲低下薬、および/もしくは、脂肪酸酸化向上調節剤を含む抗肥満薬のうちの一種、二種、三種、あるいはそれ以上の種類とすることができる。
上述した抗肥満薬は、本発明に係る化合物と同じ投薬形態中で用いることも、もしくは別々の投薬形態として用いることもでき、ここで、投薬量および療法は、当該技術分野において一般に知られたものか、もしくは the PDR に記載のものに従う。
本発明に係る DPP-IV阻害剤と組み合わせて任意に用いることができるような、炎症性腸疾患もしくは症候群を処置するための薬剤は、スルファサラジン、サリチル酸類、メサラミン( Asacol(登録商標), P&G)、もしくは Zelmac(登録商標)(Bristol-Myers Squibb)、のうちの一種、二種、またはそれ以上の種類とすることができ、ここで、これらは the PDR に記載の投薬量、もしくは当該技術分野において公知の他のものに記載の投薬量で用いることができる。
本発明に係る化合物を含んだ薬学的組成物は、例えば Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19th Ed., 1995 に記載されているもののような従来技術手法で調製することができる。本組成物は、例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、もしくは局所塗布といった従来技術に係る形態をとることができる。
適切な活性箇所もしくは所望の活性箇所において DPP-IV の酵素活性を阻害する本発明に係る活性化合物が、効率的に輸送されるような任意の経路とすることができ、例えば、経口、経鼻、経肺、経口腔、真皮下、経皮、または、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液、もしくは軟膏といった非経口的な経路とすることができ、ここで好ましいのは経口的経路である。
タルク、ならびに/または、炭化水素の担体もしくは結合剤などを有するような錠剤、ドラジェ ( dragees ) 、あるいはカプセルは、経口投与にあたって特に適切である。錠剤、ドラジェ、もしくはカプセルに対して好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、および/もしくは馬鈴薯澱粉を含む。甘味を持つ溶媒を用いることができる場合には、シロップもしくはエリクシル剤を使うことができる。
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コア:
活性化合物 250mg
(単体もしくはその塩)
コロイド状二酸化珪素 1.5mg
(Aerosil)(登録商標)
微細結晶セルロース 70mg
(Avicel)(登録商標)
変性セルロースガム 7.5mg
(Ac-Di-Sol)(登録商標)
ステアリン酸マグネシウム 適量
コーティング:
HPMC(概算) 9mg
* Mywacett 9-40 T (概算) 0.9mg
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* フィルムコーティングのための可塑剤として用いるアシル化モノグリセリド
通常、経口、経鼻、経肺、もしくは経皮投与に適する投薬形態は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と混合した本化合物を、約 0.05mg から約 1000mg 、好ましくは約 0.5mg から約 250mg 含む。
したがって、本発明の別の特徴においては、本発明に係る化合物の薬学的組成物を、単独で用いたもの、あるいは、別のタイプの抗糖尿病薬および/もしくは他のタイプの治療薬と組み合わせたもの、が提供される。
b. 薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と
を含む薬学的組成物。
a) 本発明に係る化合物、;
b)
i) 他のジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、
ii) (i) PPARアゴニスト、 (ii) ビグアニド類、および (iii) 蛋白質ホスファターゼ-1B阻害剤、から成る群から選択されるインスリン増感剤、
iii) インスリン、もしくはインスリン模倣物質、
iv) スルホニル尿素類、もしくは他のインスリン分泌促進物質、
v) α-グルコシダーゼ阻害剤、
vi) グルカゴン受容体アゴニスト、
vii) GLP-1 、 GLP-1模倣物質、および GLP-1受容体アゴニスト、
viii) GIP 、 GIP模倣物質、および GIP受容体アゴニスト、
ix) PACAP 、 PACAP模倣物質、および PACAP受容体3アゴニスト、
x) GLP-2、 GLP-2模倣物質、および GLP-2受容体アゴニスト、
xi) (i) HMG-CoA還元酵素阻害剤、 (ii) 捕捉剤、 (iii) ニコチニルアルコール、ニコチン酸、もしくはそれらの塩、 (iv) PPARαアゴニスト、 (v) PPARα/γ二重アゴニスト、 (vi) コレステロール吸収阻害剤、 (vii) アシル-CoA (コレステロール-アシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ならびに (viii) 抗酸化剤、から成る群から選択されるコレステロール低下薬、
xii) PPARδアゴニスト、
xiii) 抗肥満物質、
xiv) 腸内胆汁酸輸送体阻害剤、
xv) 抗炎症薬、
xvi) G-CSF 、 G-CSF模倣物質、および G-CSF受容体アゴニスト、
xvii) EPO 、 EPO模倣物質、および EPO受容体アゴニスト、
から成る群から選択される、ひとつもしくは複数の化合物、;ならびに、
c) 薬学的に許容される担体、;
を含む薬学的組成物。
以下に示す方法は、 DPP-IV の酵素活性を阻害する本発明に係る化合物の活性を測定するために用いられたものである。本発明に係る化合物について、精製した DPP-IV の酵素活性を阻害する能力を調査する。要約すると、生体内の DPP-IV の活性を、本化合物が合成基質 Gly-Pro-p-ニトロアニリド(Gly-Pro-pNA)を切断する能力から測定する。 DPP-IV による Gly-Pro-pNA の切断によって、生成物として p-ニトロアニリド(pNA)が遊離し、この発現率が直接に酵素活性に比例する。特定の酵素阻害剤による酵素活性の阻害によって、 pNA の産生が遅緩することになる。阻害剤と酵素との間のさらに強い相互作用により、 pNA の産生速度がさらに遅緩するという結果になる。したがって、 pNA の蓄積速度の阻害度は、酵素阻害の強度の直接の尺度となる。 pNA の蓄積は、分光測定される。各化合物の阻害定数 Ki は、一定量の酵素と、種々の濃度の阻害剤および基質とを、温置することによって定量する。
「DPP-IV」という語は、ジペプチジルペプチダーゼ IV (EC 3.4.14.5; DPP-IV)のことを意味し、これはまたは「CD-26」としても知られる。 DPP-IV は、末端から二番目の位置にプロリン残基もしくはアラニン残基を有するポリペプチド鎖のN末端から、ジペプチドを切断する。
「(C1-6)アルキルアミノカルボニル基」 ( "(C1-6)alkylaminocarbonyl" ) および「ジ-(C1-6)アルキルアミノカルボニル基」 ( "di-(C1-6)alkylaminocarbonyl" ) という語は、一個〜六個の炭素原子を有し、 NC(=O) に結合した、直鎖もしくは分鎖の炭化水素基のことを指す。例示的なアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、 t-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、およびヘキシル基、などといったものが含まれるが、これらに限定はされない。
「アルカノイル基」 ( "alkanoyl" ) という語は、単独で、もしくは別の基の一部として、カルボニル基に結合したアルキル基のことを指す。
「アルケニレン基」 ( "alkenylene" ) という語は、二つの異なる炭素原子における結合のための一重結合を有するアルケニル基のことを指す。
「アリール基」 ( "aryl" ) という語は、六個〜十四個の炭素原子を環状部位に有する、単環、二環、もしくは三環の炭素環である芳香環系のことを指す。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、およびアズレニル基、などといったものが含まれるが、これらに限定はされない。また、アリール基は、部分的に水素添加された炭素環系の誘導体( 1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル基、およびインダニル基などを含む)を含むこともできる。
「アルキルアミノ基」 ( "alkylamino" ) 、「アリールアミノ基」 ( "arylamino" ) 、もしくは「アリールアルキルアミノ基」 ( "arylalkylamino" ) という語は、単独で、または別の基の一部として、上述した任意のアルキル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基が、窒素原子に結合したものを含む。
炮いて乾かした丸底フラスコにマグネティックスターラーバーを入れ、 N-Boc-ピロリジン (20g, 117mmol, 1eq) および無水THF (60mL) を窒素雰囲気下で満たした。この無色透明溶液を冷却してから、 s-BuLi (シクロヘキサン 100mL 中の 1.4M 溶液, 140mmol) を三十分間かけてゆっくりと加えた。明橙色の溶液を -78℃ で三時間攪拌した後、 B(OMe)3(39mL, 350mmol) で処理してから、冷却浴を取り除いて、無色透明溶液を 0℃ までゆっくりと加温した。 0℃ になってから少量の水 (〜2mL) を加えて反応をクエンチし、室温まで加温してから、 2N NaOH (250mL) で抽出し、さらに EtOAc (150mL) を加えて逆洗した。水層に 2N HCl を加えて pH 3 まで酸性化した後、 EtOAc (3 x 120mL) で抽出した。有機抽出物と併せて、乾燥し濃縮して、遊離ボロン酸 (22.08g, 103mmol) を粘性のある白色固体として収率 88% で得た。さらに精製することはせずに、ボロン酸を tert-ブチルメチルエーテル (150mL) に溶かし、そのまま攪拌しながら (+)-ピナンジオール (17.5g, 103mmol) を室温で加えた。十八時間後、エーテルを除去して、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 1:3 ヘキサン/EtOAc) で (+)-ピナンジオール=ボロン酸エステルを精製し、清澄な濃い油分 (26.84 g, 76.8mmol, 76% yield, 2:1 ヘキサン/酢酸エチル溶離液を用いて Rf = 0.6 であり、 I2 および/もしくは PMA染色液で可視化) を得た。この油分を無水エーテルに溶かして Boc保護基を除去し、氷浴で 0℃ まで冷却してから、そのまま攪拌しつつ無水HCl(g) を溶液中に十分間通した。二時間後、フラスコ内に白色沈澱が生じてから、エーテルおよび余剰の HCl を真空中で除去し、ラセミ体である HCl塩を白色固体として得た。この HCl塩を、穏やかに加熱しながら最小限の量のジクロロメタン (250mL) に溶かし、均一な溶液になるように攪拌を八時間に亘って続けて所望の異性体の結晶化・単離を行い、綿毛状の白色沈澱を得た。この沈澱を減圧濾過して採取し、乾燥させた後、最小限の量の 2-プロパノール (〜200mL) に溶かして、均一になるまで穏やかに加熱した。このアルコール溶液を一晩攪拌して、得られた白色沈澱を減圧濾過して集めて、異性体的に純粋な (1) を白色固体として得た (7.0g, 27mmol, 収率23%) 。 1H NMR (400MHz, D2O) δ4.28 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.05 (m, 5H), 0.84 (d, J=12Hz, 2H), 0.71 (s, 2H), 0.62 (s, 3H).
{ステップ1} (2R)-1-(2-クロロアセチル)-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (3A)
(2) (36.7g, 129.3mmol) を無水CH2Cl2(200mL) に溶かした溶液を、 0℃ まで冷却してから、 N2 雰囲気下で塩化クロロアセチル (12.34mL, 155.2mmol) に加えた。これを 4-メチルモルホリン (42.4mL, 182mmol) にゆっくりと滴下し、ほぼ透明な明橙色溶液を得て、これを室温まで温めた。三十分後、溶液を再度 0℃ まで冷却し、 0.2N HCl 溶液 200mL を加えて有機層を分離し、乾燥し濃縮して、暗赤色油分を得た。この油分は、 TLC で単独のスポットを示した (2:1 ヘキサン/EtOAc, Rf = 0.22, I2 および/もしくは PMA染色液で可視化) 。また、この油分をさらなる精製をすることなく次のステップに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.80 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.75-1.96 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.29- 2.35 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.97-4.05 (q, 2H), 4.30-4.32 (d, 1H).
{ステップ2} (2R)-1-(2-シクロペンチルアミノ-アセチル)-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (3B)
化合物 (3A) を無水THF (〜150mL) に溶かした後、 K2CO3(35g) を加えて 0℃ まで冷却してから、シクロペンチルアミン (21.93g, 258mmol) を加えた。その後、反応混合物を室温まで加温して一晩攪拌した。出発物質のすべてが消費されていることを TLC で確認した。混合物をセライトおよびシリカパッドで濾過し、 5% MeOH in CH2Cl2 (200mL) で洗った後に濃縮して、粘性のある明橙色固体を得た。この赤色系粘性固体を、 CH2Cl2 (150mL) に溶かした後、 Et2O (〜200mL) を加え、溶液を一晩攪拌した。得られた乳白色溶液を濾過し、沈澱を冷EtOAc (2 x 60mL) とヘキサン (2 x 50mL) で洗った後、乾燥させて、綿毛状白色固体として (3B) (28.92g, 120.5mmol) を得た。暗赤色の母液である濾液を濃縮し、前述の再結晶条件にかけて、 (3B) の二次収穫物 (6.17g, 25.7mmol) を得、これを合わせた (3B) 全体の収量 (35.09g, 93.8mmol) の収率は 73% となった。 Rf = 0.45 (10% MeOH in CH2Cl2) 。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.18 (d, 1H), 3.95 (d, J = 16Hz, 1H), 3.6 (d, J = 16Hz, 1H), 3.46 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.74 (m, 6H), 1.61 (s, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
{ステップ3} (2R)-1-(2-シクロペンチルアミノ-アセチル)-ボロPro-OH (4)
(3B) (40.59g, 108.5mmol) の H2O (200mL, 2N HCl を添加して pH 2 とした) 溶液に、ヘキサン (200mL) およびフェニルボロン酸 (13.37g, 109.5mmol) を加え、この二相混合液を激しく攪拌した。ヘキサン層を、二十四時間に亘って六回、定期的に除去して新しいヘキサンと入れ換えた。水層を分離して、 Dowex 50-X2-100イオン交換カラム(H+ 形態)に入れ、溶出液が中性になるまで水で溶離した。水性水酸化アンモニウム (2wt%) で溶離した後、適当な数に分けて凍結乾燥して、白色結晶として収率 92% で (4) (23.91g, 99.6mmol) を得た。 (4) とTFAとの塩について、 1H NMR (400MHz, D2O), δ3.88 (dd, 8.0Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 7H); MS (ESI) m/z 223 (M+H-H2O)+.
表記の化合物を、実施例2の手順を適切な出発物質に用いることによって調製した。 1H NMR (D2O) δ4.08 (dd, J = 12Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 0.88 (s, 4H); MS (ESI) m/z 195.13 (MH+-H2O).
表記の化合物を、実施例2の手順を適切な出発物質に用いることによって調製した。 1H NMR (D2O) δ3.94 (d, J = 8Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.09 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.87 (m, 7H), 1.71 (m, 6H), 1.56 (m, 2H); MS (ESI) m/z 305.21 (MH+-H2O).
{ステップ1} N-Boc-5-フェニルPro-(2R)-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (5)
N-Boc-5-フェニル-Pro-OH (0.84mmol) を無水CH2Cl2に溶かした氷冷(0℃)溶液に、 EDAC (174mg, 0.91mmol) および HOBt (105mg, 0.775mmol) を加えた。反応物を 0℃ で十五分間攪拌した後、 (2) (200mg, 0.7mmol) および N-メチルモルフィリン (0.25mL, 2.1mmol) を加え、反応物を室温までゆっくりと加温し、八時間に亘って反応を継続した。 NaHCO3 (10mL) を加えてカップリング反応をクエンチし、 EtOAc (2 x 15mL) で抽出して、塩水 (15mL) で洗い、 Na2SO4 で脱水して、濃縮してからカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン中で 30〜50% の勾配をつけたEtOAcで溶離) でさらに精製し、薄白色固体として (5) (320mg, 0.62mmol, 88%) を得た。
{ステップ2} 1-(5R-フェニル-ピロリジン-2S-カルボニル)-ピロリジン-(2R)-ボロン酸 (6)
(5) (320mg, 0.62mmol) の無水エーテル氷冷溶液を、無水HCl(g) で飽和させ、一時間攪拌した。その後、溶液を真空下で濃縮して、粘性白色固体を得た。これを H2O (10mL, 2N HCl を添加して pH 2 とした) およびヘキサン (10mL) およびフェニルボロン酸 (74mg, 0.62mmol) に入れて、二相混合液を激しく攪拌した。ヘキサン層を、二十四時間に亘って六回、定期的に除去して新しいヘキサンと入れ換えた。水層を分離して、 Dowex 50-X2-100イオン交換カラム(H+ 形態)に入れ、溶出液が中性になるまで水で溶離した。水性水酸化アンモニウム (2wt%) で溶離した後、適当な数に分けて凍結乾燥して、白色アモルファス固体として遊離ボロン酸 (B1) (76mg, 0.26mmol) を得た。 1H NMR (D2O) δ7.46 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.66 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z 271 (MH+-H2O).
表記の化合物を、実施例5の手順を適切な出発物質に用いることによって調製した。 1H NMR (D2O) δ4.07 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.56 (m, 4H); MS (ESI) m/z 209 (MH+-H2O).
表記の化合物を、実施例5の手順を適切な出発物質に用いることによって調製した。 1H NMR (D2O) δ4.54 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H); MS (ESI) m/z 249 (MH+-H2O).
表記の化合物を、実施例5の手順を適切な出発物質に用いることによって調製した。 1H NMR (D2O) δ7.34 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.27 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.08 (m, 2H) 1.77 (m, 1H), 1.64 (m, 1H); MS (ESI) m/z 271 (MH+-H2O).
(3B) の合成について上述したプロトコルを、シクロペンチルアミンに代えて(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸=tert-ブチルエステルを用いて行った。化合物 (7) は油分として得られた。
{ステップ2} (2R)-1-{2-[(3S)-ピロリジン-3-イルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-ボロン酸 (8)
ピナンジオール=ボロン酸エステル (3B) の脱保護について上述したプロトコル(実施例2のステップ3)を、 (7) に用いた。化合物 (8) は白色固体として得られた。 (8) とTFAとの塩について、 1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ4.12 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.74 (m, 1H); MS m/z (相対強度) 241(M)(27), 224(100), 209(73), 155(47).
(3B) の合成について上述したプロトコルを、シクロペンチルアミンに代えて(3R)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸=tert-ブチルエステルを用いて行った。化合物 (9) は油分として得られた。 MS m/z (相対強度) 476(M+1)+(100), 376(74), 239(38), 224(67), 155(55).
{ステップ2} (2R)-1-{2-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-ボロン酸 (10)
ピナンジオール=ボロン酸エステル (3B) の脱保護について上述したプロトコル(実施例2のステップ3)を、 (9) に用いた。化合物 (10) は白色固体として得られた。 (10) とTFAとの塩について、 1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ4.13 (m, 3H), 4.08 (bs, 2H), 3.76 (dd, J= 13.0, 8.0Hz, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 1H); MS m/z (相対強度) 224(M-17)(100), 206(25), 180(29), 155(70).
{ステップ1} (2R)-1-[(2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-アゼチジン-2-カルボニル]-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (11)
(2S)-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸=1-tert-ブチルエステル (169mg, 0.8mmol) を CH2Cl2 (5mL) に溶かした溶液に、 HOBt (105mg, 0.8mmol) および EDC (174mg, 0.9mmol) を加えた。その後、反応溶液を氷浴で十分間 0℃ に冷却してから、 (2) (200mg, 0.7mmol) と NMM (0.25mL, 2.1mmol) とを連続的に加えた。反応溶液を室温まで加温して、一晩攪拌した。反応溶液に CH2Cl2(5mL) をさらに加えて希釈し、 NaHCO3 (2 x 10mL) 、 0.1M HCl水溶液 (5mL) 、および塩水 (10mL) で洗った。有機層を Na2SO4 で脱水し、減圧乾燥した。得られた油状残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 1:4 EtOAc/ヘキサンから 1:2 EtOAc/ヘキサンにかけての勾配をつけた溶離液) で精製して、清澄粘性油分として (11) を得た。
{ステップ2} (2R)-1-[(2S)-アゼチジン-2-カルボニル]-ボロPro-OH (12)
化合物 (11) を 4N HCl ジオキサン溶液に溶かした溶液を、室温で四時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、得られた残渣を、上述した、ボロン酸 (4) の調製のためのピナンジオールエステル脱保護プロトコルにかけた。化合物 (12) は白色固体として得られた。 (12) とTFAとの塩について、 1H-NMR (500MHz, D2O) δ5.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.63 (m, 1H); MS m/z (相対強度) 199(M+1)+(7), 181(M-17)(100), 152(53).
{ステップ1} (2R)-1-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-2-カルボニル]-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (13)
上述の (11) の合成について記載したプロトコルを、アゼチジン-1,2-ジカルボン酸=1-tert-ブチルエステルに代えて、 (2S,4S)-Fmoc-4-アミノ-1-boc-ピロリジン-2-カルボン酸 (628mg, 2.2mmol) を用いて行った。化合物 (13) は無色透明油分として得られ、これをさらなる精製はせずに次のステップに用いた。
{ステップ2} (2R)-1-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボニル]-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (14)
(13) を DCM (10ml) に溶かした溶液に、ジエチルアミン (5ml) を一度に加えて、得られた無色溶液を室温で一晩攪拌した。反応液を蒸発させて乾かし、さらに DCM を加えた後、再び蒸発させて乾燥させた。得られた油分をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM中で 2.5〜5% の勾配をつけた MeOH で溶離, I2 および/もしくは PMA で可視化) で精製し、無色透明油分として (14) を二つのステップを跨いだ収率 48% として得た。
{ステップ3} (2R)-1-[(2S,4S)-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボニル]-ボロPro-OH (15)
上述した、化合物 (12) の合成における N-Boc基の脱保護およびピナンジオールエステルの加水分解のためのプロトコルを、 (14) に対して用いた。化合物 (15) は白色固体として得られた。 (15) とTFAとの塩について、 1H-NMR (500MHz, D2O) δ4.42 (dd, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.5 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.72 (br m, 2H), 1.55 (br m, 2H), 1.34 (m, 2H); MS m/z (相対強度) 228(M+1)(55), 210(M+1-H2O)(95).
{ステップ1} (2R)-1-[(2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-2-カルボニル]-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (16)
(11) の合成についての上述したプロトコルを、アゼチジン-1,2-ジカルボン酸=1-tert-ブチルエステルの代わりに、 (2S)-N-1-Boc-N-4-Cbz-2-ピペラジンカルボン酸 (1g, 2.6mmol) を用いて行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通した後、化合物 (16) (690mg, 1.5mmol) が油分として収率 57% で得られた。 MS m/z (相対強度) 618(M+23)+(17), 596(M+1)+(100), 496(38).
{ステップ2} (2R)-1-[(2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-2-カルボニル]-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (17)
化合物 (16) (314mg, 0.53mmol) を MeOH (6mL) に溶かした溶液に、 Pd/C (40mg) を加えた。混合物を H2 雰囲気下で二時間攪拌した。反応が完了してから、セライトのプロー ( plough ) を通して濾過した。溶媒を減圧除去して、油状残渣をさらなる精製はせずに次のステップに用いた。 MS m/z (相対強度) 462(M+1)+(100), 406(12), 362(11).
{ステップ3} (2R)-1-[(2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メタンスルホニル-ピペラジン-2-カルボニル]-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (18)
化合物 (17) (214mg, 0.46mmol) を CH2Cl2(5mL) に溶かして 0℃ に冷却した溶液に、 N-メチルモルホリン (204μL, 1.9mmol) と塩化メタンスルホニル (72μL, 0.93mmol) とを連続的に加えた。反応混合液を室温まで加温してから三時間攪拌した。その後、反応液を CH2Cl2(6mL) および水 (6mL) で希釈した。有機層を分離して MgSO4 で脱水した。濾過した後、溶媒を減圧除去した。油状残渣を、 EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー (シリカゲル) で精製した。化合物 (18) (112mg, 0.21mmol) を収率 45% で得た。 MS m/z (相対強度) 562(M+23)+(14), 540(M+1)(100), 388(75).
{ステップ4} (2R)-1-[(2S)-4-メタンスルホニル-ピペラジン-2-カルボニル]-ボロPro-OH (19)
上述した、化合物 (12) の合成における N-Boc基の脱保護およびピナンジオールエステルの加水分解のためのプロトコルを、 (18) (112mg, 0.21mg) に対して用いた。化合物 (19) (32mg, 0.11mmol) を収率 53% で得た。 (19) とTFAとの塩について、 1H-NMR (500MHz, D2O) δ4.32 (dd, J = 11.0, 3.5Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 10.5, 8.0, 2.5Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 12.5, 3.0, 3.0, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 13.8, 11.3Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H); MS m/z (相対強度) 575(12), 328(M+23)+(6), 288(M-17)(100).
{ステップ1} (2R)-1-{2-[(3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルアミノ]-アセチル}-ボロPro-(1S,2S,3R,5S)-ピナンジオールエステル (20)
上述した (3B) の合成のためのプロトコルを、シクロペンチルアミンの代わりに、(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸=tert-ブチルエステルを用いて行った。化合物 (20) は油分として得られた。
{ステップ2} (2R)-1-{2-[(3S)-ピロリジン-3-イルアミノ]-アセチル}-ボロPro-OH (21)
上述した、化合物 (12) の合成における N-Boc基の脱保護およびピナンジオールエステルの加水分解のためのプロトコルを、 (20) に対して用いた。化合物 (21) を白色固体として得た。 (21) とTFAとの塩について、 1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ4.12 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.74 (m, 1H); MS m/z (相対強度) 241(M)(27), 224(100), 209(73), 155(47).
上述した手順を用いて、以下の表に示す化合物を調製し、液体クロマトグラフィ-質量スペクトル分光法(LC-MS)を用いて特性を確認した。
Na2HPO4 の 0.4M ストック溶液を、塩 909mg を D2O 16mL に溶かして調製した。 20% DCl D2O 溶液、もしくは 5% DCl D2O 溶液のいずれかを滴下して、pHを所望の値に調節した。pH値を Fisher Scientific Accumet AB15 pH meter で測定した。複数の少量のストック溶液 (4mL) を調製し、閉環型(アミノボロナート型)の化合物 (4) 8mg をそれぞれに加えた。シンチレーションバイアルに栓をして、パラフィルムで密封して暗室に三日間放置した。その後、pHを再度測定した。 Varian AS 500MHz instrument の対応する 1H-NMR スペクトルを記録し、 2.90〜2.95ppm のピークの和と 2.40〜2.50ppm のピークの和(それぞれ、開環型、閉環型の特徴である)との比率を測定して、それぞれのpHにおける、化合物 (4) の異性体の開環/閉環(即ち、直鎖/環状)の比率を定量した。図1には、生理pHに近い高pHでは閉環型が優勢となり、その一方、低pHでは開環型が優勢となっていることが示されている。
本明細書中に適切に示し記載された本発明は、本明細書中に特に開示されていない、ひとつもしくは複数の要素、または、ひとつもしくは複数の限定が欠けている状態でも実施することができる。したがって、例えば、本明細書中のそれぞれの例においては、「〜を含む」 ( "comprising" ) 、「〜から実質的に成る」 ( "consisting essetially of" ) 、および「〜から成る」 ( "consisting of" ) という語のいずれかは、任意にこのうちの残り二つの語と入れ換えて使うことができる。用いた語と表現とは、限定としてでは無く、記載のために使用しているものであって、また、これらの語および表現の使用においては、示した特徴および記載した特徴の同等物、またはそれらの一部を除外するという意図は無いが、請求する本発明の範囲内においては種々の変種が可能であるということを銘記されたい。したがって、特に本発明が、好ましい実施形態と付加的な特徴を以って開示されてはいるが、当業者にはここで開示したコンセプトの変種および異種が想起され、またそのような変種および異種は、付随する請求項によって定義される本発明の範囲内のものであると見做される、ということを理解されたい。
Claims (18)
- 構造式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
X は、CH2基であり、
Z は、Hであり、
R1およびR2が、独立に、あるいは共に、-OH、または、M+がカチオンである-O-M+、または、ボロン酸エステルを含むボロン酸保護基であり、
R3およびR4が水素原子であり、;また、R5が、
R20は、(C1-8)アルキル基、(C1-6)アルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アルキルスルホニル基、もしくはフェニルスルホニル基であって、;ここで、前記ベンジル基、前記ベンゾイル基、前記フェニル基、前記アルキルスルホニル基、および前記フェニルスルホニル基は、オプションとして、R12で単置換もしくは独立に二置換することができるものであって、;
R12は、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、(C1-6)アルキル基、(C1-6)アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アセトアミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、トリフルオロメトキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であって、;ここで前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、オプションとして、R7で単置換もしくは独立に複数置換することができるものであり、;
Rxは、水素原子、(C1-8)アルキル基、(C3-12)シクロアルキル基、ベンジル基、もしくはフェニル基であって、ここで、前記ベンジル基および前記フェニル基は、オプションとして、R12で環上を単置換もしくは独立に二置換することができるものであり、;
Ryは、存在せず、;
tは0であり、;また、uは1であり、
波線で両断された結合は、結合する点を意味していることを特徴とする、化合物。 - R 1およびR2がヒドロキシル基である、ことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R5が、下記の構造式
- R1およびR2が、独立に、または共に、(+)-ピナンジオール、ピナコール、1,2-ジシクロヘキシルエタンジオール、1,2-エタンジオール、2,2-ジエタノールアミン、1,3-プロパンジオール、2,3-ブタンジオール、ジイソプロピルタルトラート、1,4-ブタンジオール、ジイソプロピルエタンジオール、(S,S,)-5,6-デカンジオール、1,1,2-トリフェニル-1,2-エタンジオール、(2R,3R)-1,4-ジメトキシ-1,1,4,4-テトラフェニル-2,3-ブタンジオール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、カテコール、もしくは1-ブタノールから形成された、前記ボロン酸エステルを含むボロン酸保護基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、薬学的組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼ-IVの阻害を介して調節もしくは正常化できるような、哺乳類の症状の処置のための医薬の製造を行うための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の使用方法。
- 前記症状が、血糖制御異常(impaired glycemic control)であることを特徴とする、請求項6記載の使用方法。
- 前記症状が、糖尿病であることを特徴とする、請求項6記載の使用方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と、
インスリン分泌の増大、インスリン感度の増大、胃腸からの糖の取り込みの低減、血糖制御に影響する内因性ペプチドもしくは蛋白質の作用の増強、または、血糖制御に影響する内因性ペプチドもしくは蛋白質の置換の提供、あるいはこれらの組み合わせ、を行うための第二薬剤とを含むことを特徴とする、薬学的配合物。 - 前記第二薬剤が、抗糖尿病薬であることを特徴とする、請求項9記載の薬学的配合物。
- 前記化合物と前記抗糖尿病薬との重量比が、0.01:1 から100:1 の範囲であることを特徴とする、請求項10記載の薬学的配合物。
- 前記第二薬剤が、グリブリド、グリピジド、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エキセナチド(exenatide)、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパンアミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン、インスリン、イサグリタゾン、レパグリニド、もしくはナテグリニド、またはこれらの任意の組み合わせ、であることを特徴とする、請求項10記載の薬学的配合物。
- 前記第二薬剤が、糖尿病に関連する症状の処置に対して適切なものであることを特徴とする、請求項9記載の薬学的配合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物が、前記第二薬剤との重量比にして0.01:1から100:1 の範囲で存在することを特徴とする、請求項11記載の薬学的配合物。
- 請求項1記載の化合物を調製するための方法であって、
請求項1記載の化合物を得る上で適切な条件下で、下記の構造式(XXX) の化合物を、
方法。 - Lが、ハロ基、もしくはスルホン酸エステルであることを特徴とする、請求項15記載の方法。
- Lが、クロロ基、もしくはブロモ基であることを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 酸と、R1およびR2がそれぞれボロン酸エステルを含むボロン酸保護基であるような前記構造式(I)の化合物とを、接触させることによって、R1およびR2がそれぞれOH基であるような前記構造式(I)の化合物を調製するステップ、をさらに含むことを特徴とする、請求項15記載の方法。
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