TWI337078B - Heterocyclic boronic acid compounds - Google Patents

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TWI337078B
TWI337078B TW093134766A TW93134766A TWI337078B TW I337078 B TWI337078 B TW I337078B TW 093134766 A TW093134766 A TW 093134766A TW 93134766 A TW93134766 A TW 93134766A TW I337078 B TWI337078 B TW I337078B
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David Winn
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Description

末端降解,而造成此等激素之較高血漿濃度,增加之胰島 素刀泌,及因此是經改良之葡萄糖容許度。因此,此種抑 制劑已針對治療患有第Π型糖尿病之病患提出,該疾病之 特徵為,低之葡萄糖容許度與胰島素抗藥性。 後脯胺酸/丙胺酸分裂胺基_二肽酶已被發現,包括 DPP7、DPP8、DPP9及纖維母細胞活化蛋白質(FAp),其具有 DPP IV之受質_與抑制劑·專一性。因此,此分類之抑制劑 可如響酵素族群之多種成員。各此等後脯胺酸/丙胺酸分裂 隹 酵素之精確生理學角色並未經明確定義。因此,個別地抑 制其每一個,同時抑制彼等之子集或彼等之全部,將具有 不確定之生理作用。 糖尿病脂血症障礙之特徵為多種脂蛋白缺陷,包括中等 高丘清膽固醇與甘油三醋含量,小LDL粒子,及低肌膽固 醇含量。近來臨床試驗之結果,在糖尿病與無糖尿病病患 中顯示降低膽固醇療法之有利作用,因此支持增加強調對 於糖尿病脂血症障礙之治療。此種對於強烈治療糖尿病月旨鲁 血症障礙之需求,係由(美國)國家膽固醇教育計劃之成人 治療小組III所倡導。 肥胖為發展許多極常見疾病之f知風險因素,譬如動脈 粥瘤硬化、高血!及糖尿病。肥胖人們以及因此亦為此等 疾病之發生率,正在整個工業化世界令增加。除了運動之 外,目前存在無法有效且可接受地說服關於降低體重之藥 理學治療之規定飲食與食物限制a但是,由於其在死亡與 常見疾病t身為風險因素之間接但重要作用,故尋求肥胖 97555 1337078 之治療或食慾調節是很重要的。甚至中等肥胖亦會增加過 糖尿病、高血壓、動脈_硬化、膽囊疾病及某 癌症之風險。在已卫業化之西方世界中,肥胖之普 及已於過去數十年來㈣地增加。由於高普及之肥胖以及 其健康影響’故其預防與治療應為高公共衛生重點。
目前’可採用多種技術以達成最初體重減輕。很不幸地, 最初體重減輕並非最適宜之治療目標。而是,問題在於大 部份肥胖病患最後又恢復其體重。建立及/或維持體重減輕 之有效方式,係為今日肥胖治療之主要挑戰。 因此,仍需要可用於抑制DPP-IV而不會壓抑免疫系統之 化合物。 數種化合物已被証實會抑制DPP4V,但 關於藥效、安定性、選擇性、毒性及/或藥力性二: 此種化合物已被揭示於例如w〇 98/19998、w〇 〇〇/34241、美國 專利 6,124,305 (N〇vartis AG)及 W0 99/38501 (Tufits 大學理事會) 中。 【發明内容】 本發明係提供DPP-IV抑制劑,其係有效用於治療可藉由 DPP-IV之抑制而被調節或正常化之症狀。更特定言之,本 發明係關於會抑制DPP-IV之含g朋酸雜環及其衍生物,及製 造此種化合物之方法。此外,本發明係提供醫藥組合物, 其包含本發明化合物,及其包含一或多種其他類型抗糖尿 病劑之組合;抑制DPP-IV之方法,其包括對需要此種治療 之病患投予其治療上有效量;及此等化合物作為醫藥使 97555 :以及其在㈣製法上之用途,該藥劑係治療經由刪V 制而被調節或正常化之症狀。 發明詳述 本發明係提供式I化合物:
’、所有對4異構物、非對映異構物、溶劑合物、水合 物及藥學上可接受之鹽,其中: η為1至3 ; X 為 CH2 ; S ; 〇 ; CF2*C(CH3)2 ; /為HI素;經基;% 6)烧氧基;(q i2)院基;(c3 i2) 衣烷基,笨基;或雜芳基;其中笨基與雜芳基係視情況被 尺單取代或獨立地多取代; 視情況而^ ’ X與相鄰環碳及起形成稠合環丙基;且 視情況而定,在含有X之環中鍵結之一為雙鍵; R與R2係獨立地或一起為氬;g明酸保護基;或能夠在生 理pH下之水溶液中或在生物流體中水解成羥基之基困: CRlRu可存在或不存在’其中若CRiRii存在,則Ri、Rii、 R、R及R5係選自(aa)、⑽)或(cc): (aa) Ri、Rn、以及圮為氫;且 R5為 a)氫; 幻555 1337078 bMCVu)烷基;(C2-12)烯基;(c2.12)炔基; (c3-12)環烷基;或(c3_12)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、 環烷基及環烯基係視情況被R6單取代或獨立地多取代,且 其中烷基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括 環狀部份; R6為(Cu)烷基;(Cu)烷氧基;環烷基;羧 基;乙醯胺基;氰基;硝基;鹵素;羥基;羥基((^_6)烷基; 羥甲基;三氟甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;磺醯胺基; 胺曱醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況被 R7單取代或獨立地多取代;胺基,其中胺基係視情況被RS 單取代或獨立地多取代;-SOR8 ; -S02R8 ; -COR8 ; -C02R8 ; -CONHR8 ; -CON(R8)2 ; -OR8 ;或-S-R8 ; R7為鹵素;(Ch〇)烷基;(Cho)烧氧基;((ν10) 烷胺基;(Cho)二烷胺基;苄基;苄氧基;羥基(c1-6)院基; 經曱基;硝基;三氟甲基;三氟曱氧基;三氟甲基硫基; N-羥亞胺基;氰基;羧基;乙醯胺基;羥基;胺磺醯基; 磺醯胺基;或胺曱醯基; R8為(Cho)烷基;(c2-10)烯基;(c2-10)炔基; (C3-10)環烷基;(C5-10)環烯基;芊基;苯乙基;芳基;或雜 务基’其中烧基、稀基、块基、環院基、J哀稀基,係視情 況被芳基或雜芳基單取代或獨立地多取代,其中芳基與雜 芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;且其中芳基與 雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; C)視情況稠合至(c3-1〇)環烷基之芳基;或梘 97555 -10. 1337078 情況稠合至(Cno)環烷基之雜芳基;其中芳基與雜芳基係 視情況被R7單取代或獨立地多取代; d) 氫茚基;1,2,3,4-四氫莕基;(CH2)j金鋼烷 基’其中j為0-3 ;或[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團, 包括(4-戊基雙環并[2.2.2]辛-1·基)胺;其中氫茚基、12,3,4_四 氫莕基、(0¾¾金鋼烧基及[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份 基團’係視情況被羥基、(Cw)炫基、(Cw)烧氧基、(Ci 8) 院酿氧基或R9 R10 N-CO-O-單取代或獨立地多取代,其中r9 鲁 與R10係獨立為(Ci -8)炫基或笨基,其中炫基與苯基係視情 >兄被(C丨_ s )烧基、(Ci -8)院氧基、鹵素或三氟甲基單取代或獨 立地多取代,或R9與R10—起為(C3-6)次烷基; e) R11 (CH2)p- ’其中Ri丨為2-酮基四氩吡咯 基’(C!·6)烧氧基’苯基;苯氧基;(c!_8)環烷基;[33.3]雙 環狀碳環族部份基團;吡啶基;莕基;環己烯基;或金鋼 院基;其中2-酮基四氫吡咯基、(q j)烷氧基、苯基、吡啶 基及莕基,係視情況被R12單或獨立地二或獨立地三取代;鲁 其中笨氧基係視情況被(C! - J烷基、(C! - J烷氡基或齒素單或 獨立地二取代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情 沉被(Ci · s)烧基單取代或獨立地多取代;且ρ為〇至3 ; R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(Ci 6) 烷基,(Ci·6)烷氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥 基(Ch)坑基;羥甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺甲酿基; %酿胺基,烧基績醯基;苯績醒基;芳基;雜芳基;其中 务基與雜^基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; 97555 -11 - 1337078 ,其中r13為笨基;其中苯 基係獨立視情況被Rl2單或獨立地二取代;且q為0至3; g) 下式基團: R15 R14 (CH2)r·-1- > 其中R14與R15係獨立為氫;(Ci 8)垸基;(Ci 6^m基;% i2) ί哀烧基環;(Cm J環烯基環;芊基;苯甲醯基;吡啶;嘧 啶,苯基;苯基胺基-幾基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其籲 中環烷基環係視情況被羥基(Ci 6)烷基取代,且其中苄基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及笨項酿基,係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;或Rl 4 與R15 —起形成(C3-12)環院基環;且Γ為2至6; h) 下式基團:
其中R16與R17各獨立為氫;(C丨·8)烷基;(c丨_6)烷羰基;二 -(Ci -6)院胺基幾·基;芊基;笨甲酿基;ρ比咬;啦咬;笨基; 苯基胺基幾基,烧基績酿基,或笨項酿基;其中节基、笨 甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基 及苯項醯基’係視情況被R單或獨立地二取代;或Rl 6盘 R1 7 —起形成(C3 · 1 2)環烧基環;且s為1至6; i)下式基團: 97555 -12- 1337078
其中R18與Ri9係獨立為氫;(C丨-s)烷基;(c丨_6)烷羰基;二 -(q ·6)院胺基羰基;芊基;苯并,塞唑;苯甲醢基;吡啶;嚷 疋’本基’本基胺基幾基;院基續酿基或苯績酿基;其中 ΐ5'基、苯甲酿基、苯并Ρ塞唾、J7比咬、嘴咬、苯基、苯基胺 基羰基、烷基磺醯基及笨磺醯基,係視情況被Rl2單或獨立 地二取代;或尺以與!^9 一起形成(C3^)環烷基環;各t係獨 立為0至6;且U為0至3 ; j)下式基團: (苯基-CH2-C(CH3)2-), 其中苯基係視情況被R1 2單取代或獨立地多取代; k)下式基團 ρ^υ
Rx
Ry^T )u 或 ?20- Ry
Rx (CH2)t—I Ry 或
其中R20為氩;(Cu)院基;(U焼羰基;二-(Cu戚胺基羰 基’(C3 -8)環院基幾基;苄基;笨甲酿基;(q · 6)烧氧羰基; 芳烷氧羰基;吡啶;嘧啶;笨基;笨基取代之嘍唑環;笨 基胺基羰基;炫基續醯基;或笨續酿基;其中苄基、苯曱 醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基及 苯磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;心為氫; (Cl·8)炫•基;(q-1 2)環烷基;苄基;笨基;其中苄基與苯基 係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;Ry為不存在,或 97555 -13- 1337078
為鹵素、(Ch)院基、(Cu)院氧基、0-烷基羧酸醋、〇-芳烷 基羧酸酯、Ν-烷基羧醯胺基、Ν-芳烷基羧醯胺基;或笨基; s為1至6; t為0至6;且u為0至3;或 1)下式基團. R21_〇_(C|ry^ )u 其中R21為氫;(Cn)烷基;芊基;或苯基;其中苄基與笨 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;各t係獨立為0 ® 至6 ;且u為0至3 ; (bb) Ri、RH、R3、R4及R5係獨立為氫;烷基;烯基; 炔基;環烷基;環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基;烷基 環烷基;羥烷基;羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環 烷基;羥基三環烷基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷 基硫基烷基;芳烷基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烷基; 雜芳基;雜芳烷基;環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視 情況被鹵素、烷基、多函烷基、烷氧基、i烷氧基、多鹵 烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、 多環烷基、雜芳基胺基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷 基、羥基、羥烷基、硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、 烷胺基、二烷胺基、硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧 羰基、胺基羰基、炔基胺基-羰基、烷胺基羰基、烯基胺基 羰基、烷羰基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺 醯基胺基、烷胺基羰基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、 胺基亞績醯基、胺基確酿基、院基亞項酿基 '績酿胺基或 • 14- 97555 i 1337078 ^酿基單取代或獨立地多取代;或 與R3或R4—起,或Rii與R3或R4一起,和彼等 所連接之原子形成4至8員環狀、多環狀或雜環系統,含有 1至3個選自N、〇、s、so或S02之雜原子;且包括單環、 ’’·至稠s之雙環狀與二環狀環,其係視情況被(aa)中所提出之 任何基團單取代或獨立地多取代;或 圮與尺5一起形成_(CR22R23)m_,其中111為2至6, 且R與R23係獨立為氫;羥基;烷氧基;烷基;烯基;炔 基;環烷基;南基;胺基;經取代之胺基;環烷基烷基; %烯基’彡基’芳烷基;雜芳基、雜芳烷基;環雜烷基; 環雜燒基烧基;“基胺基;芳基叛基胺基;垸氧幾基_ 胺基,芳氧基絲·胺基;坑該基;芳氧基m基,·或炫胺 基羰基胺基;或 R與R5和彼等所連接之原+ 一起形成5至7員 環,含有總計2至4個選自N、〇、s、沁或岣之雜原子; 或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成4至8員環 雜烧'環,其中環雜烷基環視情況具有芳基、雜芳基或3 至7員環烷基環稠合至其上,·或 〆 "㈣—R3為氫;且Ri^R4—起形成_貝環狀、 夕%狀或雜環系統,含有⑴個選自N、〇、 之雜原子,且包括單環n人 ⑽及so2 / 、.. 衣 稠合之雙環狀與三環狀環,盆 係視情況被(aa)或(bb)中所提出 、 多取代,A $之任何基團旱取代或獨立地 97555 -15- 1337078 R5為(aa)或(bb)申之任何基困;且 若CRiRii不存在,則R3、R4及R5係選自_、㈣或⑻: (dd) R3與R4為氫;且 R5為 a) 氫,其條件是,當η為1,X為CH2,且Z 為Η時,R5不為氫; b) (C1M2)烧基;(c2 i2)烯基;炔基; (Cm)環烧基;或(Cm)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、鲁 環烷基及環烯基係視情況被γ單取代或獨立地多取代’且 其中烷基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括 環狀部份; R6為(C〖·6)烧基;(υ院氧基;環烷基;羧 基,乙醯胺基;氱基;硝基;鹵素;羥基;羥基(CH)烧基: ^甲基,二氟甲基,二氟曱氧基;胺績醯基;項醯胺基; 胺甲醯基;芳基;雜芳基;纟中芳基與雜芳基係視情況被 R7單取代或獨立地多取代;胺基,其中胺基係視情況被^ # 單取代或獨立地多取代;-SOR8 ; -S〇2R8 ; _c〇r8 ; _e()2R8 ; -CONHR8 ; -CON(R8)2 ; -OR8 ;或-S-R8 ; R7為函素;((ν10)炫基;(Cl i〇)院氧基; 燒胺基’(Ci -1 〇 )二烧胺基;芊基;芊氧基;經基6 )院基; 經甲基;端基;三氟甲基;三I甲氧基;三氣甲基硫基; N-羥亞胺基,氱基;羧基;乙醯胺基;羥基;胺磺醯基; 磺醞胺基;或胺甲醯基; R8 為(Cho)烷基;(C2.1())烯基;(c2 1〇)炔基; 97555 -16· 1337078 (c3-1())環烷基;(c5-10)環烯基;芊基;苯乙基:芳基;或雜 芳基;其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基,係視情 況被芳基或雜芳基單取代或獨立地多取代,其中芳基與雜 芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;且其中芳基與 雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; c) 視情況稠合至(C3-1())環烷基之芳基;或視 情況稠合至(C3 -丨〇)環院基之雜芳基;其中芳基與雜芳基係 視情況被R7單取代或獨立地多取代; 鲁 d) 虱印基,1,2,3,4-四氫萘基;(CH2)j金鋼炫 基’其中j為0-3;或[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團, 包括(4-戊基雙環并[2.2.2]辛-1-基)胺;其中氫茚基、ι,2,3,4-四 氫笨基、(¢:¾¾金鋼烷基及[2.2.1]或[3丄1]雙環狀碳環族部份 基團,係視情況被羥基、(c卜ο烧基、(Cl_8)院氧基、(Cl-8) 炫酿氧基或MR10N-CO-O-單取代或獨立地多取代,其中r9 與R10係獨立為(C〖-8)烷基或笨基,其令烷基與苯基係視情 況被(C! _ g)炫基、(C! _8)烷氧基、鹵素或三氟甲基單取代或獨 鲁 立地多取代,或R9與R丨〇—起為(C3 6)次烷基; e) R11 (CHJp-,其中Ri 1為2-酮基四氫吡咯 基,(Cm)烧氧基;笨基;苯氧基;% 環烷基;[33.3]雙 環狀碳環族部份基團;吡啶基;茶基;環己烯基;或金鋼 烷基;其中2-酮基四氫吡咯基、(Ci 6)燒氧基、苯基、吡啶 基及莕基,係視情況被Rl 2單或獨立地二或獨立地三取代; 其中苯氧基係視情泥被U院基、(Ci4)烧氧基或齒素單或 獨立地二取代;且其中[3,3 3]雙環狀碳環族部份基團係視情 97555 •17- 【337078 況被(Cu)烷基單取代或獨立地多取代;且?為〇至3; R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(Ci_6) 燒基;(Ck)烷氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥 基(c丨_6)烧基;羥甲基;三氟甲氧基;胺磺醢基;胺甲酿基; 石夤酿胺基;烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中 芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; f) (R13)2CH(CH2)q-,其中R13為苯基;其中笨 基係獨立視情況被Ri 2單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; g) 下式基團: R15
Ri4/N、(CH2)r—| 9 其中R14與R15係獨立為氩;((:卜8)烧基;((:1-6)烧羰基;(Cm) 環烧基環;(C3_ 12)環烯基環;苄基;苯曱醯基;吡啶;嘧 啶,笨基;苯基胺基·羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Ci_6)烷基取代,且其中芊基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基'笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯磺醯基,係視情況被Ru單或獨立地二取代;或^4 與R15 —起形成((Vu)環烷基環;且【為2至6; h) 下式基團: R17
Rl6/N、(cl^y* > 其中R16與R17各獨立為氫;((:卜8)烧基;(U烧羰基;二 -(q·6)炫胺基羰基;苄基;笨曱醯基;吡啶;嘧啶;苯基; 97555 • 18 · 1337078 笨基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯項醯基;其中苄基、苯 曱酿基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基 及笨磺醯基’係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;或Rl 6與 R17—起形成(C3-12)環烷基環;且3為1至6 ; i)下式基團:
其中R18與R19係獨立為氫;(C丨-8)烷基;((:1-6)烷羰基;二 _(Ci ·6)院胺基羰基;苄基;苯并u塞唑;笨甲醯基;吡啶;嘧 啶;笨基;苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中苄基、苯甲醯基、笨并嘧唑、吡咬、喊咬、苯基、苯基 胺基羰基、烷基磺醯基及苯磺醯基,係視情況被R1 2單或獨 立地二取代;或R18與Rl9一起形成(C312)環烷基環;各“系 獨立為0至6;且u為0至3;
j)下式基團: (笨基-CH2-C(CH3)2-), 其中笨基係視情況被R12單取代或獨立地多取代; k)下式基團 R20Rx NMu (CH2)r4
Rx, 或 R20- -k(CH2H ,Ry
Rx ;N^)u R20 (CH2)t—^ 其中R20為氫;(Ch)烷基;(Cl·6)烷羰基;二_(Cl-6)烷胺基羰 基;(Ch)環烷基羰基;τ基;苯曱醯基;(Cl 6)院氧擬基; 芳院氧羰基、吡啶;嘧啶;苯基;苯基取代之嘧唑環;笨 97555 -19· 1337078 基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中芊基'笨曱 醯基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯基及 苯磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;Rx為氫; (CV8)烷基;(C3.12)環烷基;芊基;苯基;其中苄基與苯基 係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;Ry為不存在,或 為鹵素、(Ch)烷基、((ν8)烷氧基、〇-炫基羧酸酯、0-芳烷 基羧酸酯、N-烷基羧醯胺基、N-芳烷基羧醯胺基;或苯基;
s為1至6; t為0至6;且u為0至3;或 1)下式基團:
-(CH2>t—^ R21-〇—(CH2)t \ 〜 其中R21為氫;(CVs)烷基;苄基;或苯基;其中苄基與笨 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;各t係獨立為0 至6;且u為0至3 ;或 (ee) R3、R4及R5係獨立為氫;烷基;烯基;炔基;環 烷基;環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基; 羥烷基;羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥 基三環烷基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷 基;芳烷基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基; 雜芳烷基;環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被鹵 素、烷基、多_烷基、烷氧基、鹵烷氧基、多函烷氧基、 烷氧羰基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、 雜芳基胺基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、 羥烧基、硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、烧胺基、二 97555 • 20- 1337078 烷胺基、硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基 羰基、炔基胺基·羰基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰 基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、 烷胺基羰基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺 醯基、胺基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單 取代或獨立地多取代,其條件是,當n為1,X為CH2,含X 環為飽和’且Z、R3及R5為Η時,R4不為天然生成α-胺基酸 之側鏈’且其條件是,當η為1,X為0¾,含X環為飽和, 鲁 且Ζ與R5為Η時,R3與R4不皆為甲基;或 R4與R5 —起形成-(CR22R23)m-,其中m為2至6, 且R22與R23係獨立為氫;羥基;烷氧基;烷基;烯基;炔 基;環烷基;函基;胺基:經取代之胺基;環烷基烷基; 環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基、雜芳烷基;環雜烷基; 環雜烷基烷基;烷羰基胺基;芳基羰基胺基;烷氧羰基_ 胺基;芳氧基羰基-胺基;烷氧羰基;芳氧基羰基;或烷胺 基羰基胺基;其條件是,當!!為1,XaCH2,含χ環為飽和,籲
R4與R5和彼等所連接之原子一起形成5至7員 環,含有總計2至4個選自N、〇、S、S0或s〇2之雜原子; 或 一起形成4至8員環 Γ芳基、雜芳基或3 R4與R5和彼等所連接之原子一 雜基環’其巾it雜;1¾基環視情況具有芳基 至7員環烷基環稠合至其上;或 (ff) R3為氫;且R4與R5和 彼專所連接之原子一起形成 97555 -21 - 至8員單或夕ί衣狀雜環系統,含有i至3個選自N、〇、s、 SO及SO?之雜原子’其中雜環系統係視情況被(此)或(饮)中 所提出之任何基團單取代或獨立地多取代;其條件是,當η 為1 X為CH2 ’含X環為飽和,且2與尺3為^時,尺4與&5一 起不為-(CH2 )2 -或-(ch2 )3 -;且 其中含有波狀線之鍵結表示連接點。 於式I化合物之一些具體實施例中,尺丨與尺2獨立地或一起 為蝴酸保護基’製自(+)·获炫二醇;品响可;1,2-二環己基-乙院二醇;1,2_乙烷二醇;2,2·二乙醇胺;^-丙二醇;2,3_丁 一醇’酒石酸二異丙酯;M叮二醇;二異丙基乙烷二醇; (S,S)·5,6-癸烷二醇;U,2_三苯基-1,2-乙烷二醇;(2R,3R)-1,4·二 甲氡基-1,I,4,4-四笨基·2,3. 丁二醇;甲醇;乙醇;異丙醇;兒 茶酚;或1-丁醇。目此,熟諳此藝者將明瞭的是,當使用 一醇類·#如(+)-获烷二醇與品吶可時,Rl與R2表示連接至_ 自变S旨兩個氧之單一保護基,然而當此酯類係個別製自甲醇 與乙醇時,R1與R2表示蝴酸酯氧上之個別部份基團,譬如 甲基或乙基《於式I化合物之其他具體實施例Rl與R2 係獨立地或一起為能夠在生理阳下之水溶液中或在生物 流體中水解成羥基之基團,且係製自丨,2二環己基乙烷二 醇;1,2-乙烷二醇;丨,3_丙二醇;2,3_丁二醇;丁二醇;二 異丙基乙烧二醇;平醇;乙醇;異丙酵;或丨_丁醇。例如, 當R1與R2各製自甲醇時,所形成之以與圮基團為曱基。當 使用2,3-丁二醇時,所形成之R1與R2基團為單一基團,且所 形成之晒酸酯具有下列結構: 97555 -22- 1337078
式i化合物包括以下化合物,其中若CRiRii為不存在,則 R3、R4及R5係選自(dd)、㈣或(ff): (dd) R3與R4為氫;且 R5為 a) (Ct-12)烷基;(C2-12)烯基;(c2 12)炔基;鲁 (匸3-12)環院基;或((:3-12)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、 環烧基及環烯基係視情況被R6單取代或獨立地多取代,且 其中院基、烯基、块基部份包括線性或分枝鏈,並可包括 環狀部份; R6為(U烧基;(Cu)院氧基;環烷基;羧 基;乙醯胺基;氰基;硝基;鹵素;羥基;羥基(Ci _6)炫基; 經甲基;三氟甲基;三氟曱氧基;胺磺醯基;磺醯胺基; 胺甲酿基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況被 R7單取代或獨立地多取代;胺基,其中胺基係視情況被R8 單取代或獨立地多取代;—SOR8 ; -S02R8 ; -COR8 ; -C02R8,-C0NHR8 ; _CON(r8)2 ; _0R8 ;或各R8 ; R7 為齒素,(Cl - 1 ο )院基;(Cl - 1 ο )院氣基;(Cl - 1 0 ) 烷胺基;(C^Q)二烷胺基;苄基;苄氧基;羥基(Cl-6)烷基; 經甲基;硝基;三氟甲基:三氟甲氧基;三氟曱基硫基; N-經亞胺基;氱基;羧基;乙醯胺基;羥基;胺磺醯基; 97555 1337078 磺醯胺基;或胺甲醯基; R8為(q,)烧基;(C2i〇)稀基;% 1〇)炔基; (C3-10)環烷基;(C5_10)環烯基;苄基;苯乙基;芳基;或雜 芳基;其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基,係視情 況被方基或雜方基早取代或獨立地多取代,其中芳基與雜 芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;且其中芳基與 雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; b) 視情況稠合至(C3-1Q)環烷基之芳基;或視會 情況稠合至(C3 M 〇)環烧基之雜芳基;其中芳基與雜芳基係 視情況被R7單取代或獨立地多取代; c) 風和基,1,2,3,4-四氫茶基;(CH2)j金鋼院 基’其中j為0-3 ;或[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團, 包括(4-戊基雙環并[2.2.2]辛-1-基)胺;其中氫茚基、丨又^四 氫莕基、(0¾¾金鋼烷基及[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份 基團,係視情況被羥基、(Ch)烧基、(Cu)垸氧基、(Ch) 烷醯氧基或R9R10N-CO-O-單取代或獨立地多取代,其中r9 籲 與R1G係獨立為(Ci-8)烷基或苯基,其中烷基與笨基係視情 況被(Cl-8)烷基、(C丨-8)烷氧基、鹵素或三氟甲基單取代或獨 立地多取代,或R9與Ri〇—起為(C3-6)次烷基; d) R11 (CH2 )p -,其中R11為2-酮基四氫I»比口各 基;(C〖-6)烷氧基;苯基;苯氧基;(Cu)環烷基;[3.3.3]雙 環狀碳環族部份基團;吡啶基;茬基;環己烯基;或金鋼 烧基;其中2-鋼基四氫P比洛基、(C! - 6)院氧基、笨基、Ϊ»比咬 基及莕基,係視情況被R1 2單或獨立地二或獨立地三取代; 97555 -24· 1337078 其中笨氧基係視情況被(q_4)烷基、(Cl_4)烷氧基或鹵素單或 獨立地二取代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情 況被(q _ s)烷基單取代或獨立地多取代;且p為〇至3 ;
R12為鹵素;三氟甲基:氰基;硝基;(Ci 6) 烧基,(Ci_6)院氧基,環院基;緩基;乙酿胺基;經基;經 基(Ck)院基,羥甲基;三氟曱氧基;胺磺醯基;胺甲醯基; 磺醯胺基;烷基磺醯基;笨磺醯基;芳基;雜芳基;其中 芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; e) (R13)2CH(CH2)q- ’其中r13為苯基;其中苯 基係:獨立視情況被R12單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; f) 下式基團: R15
I
Ru/N、(CH2)r一I
其中R14與R15係獨立為氫;(Cl8成基;(C16戚羰基;Au) 環烷基環;(C:3」2)環烯基環;芊基;笨曱醯基;吡啶;嘧 啶;苯基;笨基胺基·羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Cl·6)烷基取代’且其_苄基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶、笨基、笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯磺醯基,係視情況被R!2單或獨立地二取代;或以4 與R15—起形成(C3·。)環烷基環;且Γ為2至6; g)下式基團: R16
97555 -25· 1337078 其中R16與R17各獨立為氫;(Ci 8)烷基;((:16)烷羰基;二 -(q·6)烧胺基羰基;芊基;苯曱醯基;吡啶;嘧啶;苯基; 苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其中芊基、笨 甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基 及笨磺醯基,係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;或Rl 6與 R17 —起形成(C3-12)環烷基環;且s為1至6; h)下式基團:
其中R18與Ri9係獨立為氫;(Cl-8)烷基;(Ci 6)烷羰基;二 -(ci -6 )烷胺基羰基;苄基;苯并塞》坐;笨甲醢基;吡啶;嘧 啶;苯基;笨基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中芊基、苯曱醯基、笨并p塞唑、吡啶、嘧咬、苯基 '笨基 胺基擬基、烧基項酿基及苯績酿基,係視情況被Ri 2單或獨 立地二取代;或R18與Ri9—起形成(C3_12)環烷基環;各“系 擊 獨立為0至6;且u為0至3; i) 下式基團: (苯基-CH2-C(CH3)2-), 其中苯基係視情況被Rl 2單取代或獨立地多取代; p20
j) 下式基團:
其中R20為氫;(Cu)院基;(U烧羰基;二-(Cu)烧胺基羰 97555 1337078 基,(匸3 - 8 )環院基羰基;苄基;笨甲醯基;(C! - 6 )烷氧羰基; 芳烧氧羰基、吡啶;嘧啶;笨基;苯基取代之嘧唑環;苯 基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中芊基、笨甲 酿基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯基及 苯磺醯基,係視情況被R1 2單或獨立地二取代;Rx為氫; (C!·8)烷基;(C3-12)環烷基;芊基;苯基;其中字基與苯基 係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;Ry為不存在,或 為鹵素、(Cu)烷基、((^·8)烷氧基、〇-烷基羧酸酯、〇_芳烷 基羧酸酯、Ν-烷基羧醯胺基、Ν-芳烷基羧醯胺基;或苯基; s為1至6; t為0至6;且U為0至3;或 k)下式基團:
其中R21為氫;(Cn)烷基;苄基;或苯基;其中芊基與苯 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;各t係獨立為〇 至6;且u為0至3;或 (ee) R3與R4係獨立為氫、烷基;烯基;炔基;環烷基; 環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基;羥烷基; 羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥基三環烷 基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷基;芳烷 基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基;雜芳烷基; 環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被鹵素、烷基、 多鹵烷基、烷氧基、函烷氧基、多齒烷氧基、烷氧羰基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、雜芳基胺 97555 -27- 1337078 基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥烷基、 硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二烷胺基、 硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基、炔 基胺基-羰基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基氧基、 烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷胺基羰 基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺酿基、胺基亞磺醯基、胺 基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單取代或獨 立地多取代; R5為烷基:烯基;炔基:環烷基;環烷基烷基: 雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基:羥烷基;羥烷基環烷 基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥基三環烷基;雙環烷 基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷基;芳烷基硫基烷基; 環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基:雜芳烷基;環雜烷基或 環雜烷基烷基;全部均視情況被齒素、烷基、多i烷基、 烷氧基、函烷氧基、多鹵烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、多環烷基、雜芳基胺基、芳胺基、 環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥烷基、硝基、氰基、 胺基、經取代之胺基、烷胺基、二烷胺基、硫醇、烷硫基、 烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基、炔基胺基-幾基、烷 胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基氧基、烷羰基胺基、芳 基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷胺基羰基-胺基、烷氧羰 基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷基 亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單取代或獨立地多取代:或 R4與R5 —起形成-(CR22R23)m-,其中m為2至6, 97555 • 28- 1337078 且R22與R23係獨立為氫;羥基;烷氧基;烷基;烯基;炔 基,環烷基;自基;胺基;經取代之胺基;環烷基烷基; 環稀基;芳基·’芳烷基;雜芳基 '雜芳烷基;環雜烷基; ί衷雜烷基烷基;烷羰基胺基;芳基羰基胺基;烷氧羰基_ 胺基;芳氧基羰基-胺基;烷氧羰基;芳氧基羰基;或烷胺 基羰基胺基;其條件是,當η為1,X為CH2,且乙與圮為η 時,R4與R5 — 起不為 _(CH2)2_4_(CH2)3_;或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成5至7員 籲 環,含有總計2至4個選自N、〇、S、SO或S02之雜原子; 或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成4至8員環 雜烷基環,其中環雜烷基環視情況具有芳基、雜芳基或3 至7員環烷基環稠合至其上;或 (ff) R3為氫;且“與R5和彼等所連接之原子一起形成 4至8員單或多環狀雜環系統,含有1至3個選自N、〇、s、
so及s〇2之雜原子,其中雜環系統係視情況被(dd)或中 所提出之任何基團單取代或獨立地多取代;其條件是,當η 為1,X為ch2,含X環為飽和,且時,r^r5__ 起不為-(ch2 )2 -或 _(ch2 )3 -。 式I化合物亦包括以下化合物,其中χ^Η2; Μ環為飽 和;CR1Ril為不存在,Rl、R2、R3及R4為氫;且R5為(C卜12) =基;(c2-12)稀基;(c2-12)炔基;(C312)環院基;或((:312) 環烯基;#中烷基、烯基、炔基'環烷基及環烯基係視情 況被R6單取代或獨立地多取代,且其中貌基、烯基、快基 97555 •29- 1337078 部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀部份。於一些此種 具體實施例中,R5為(<^_12)烷基或(c3.12)環烷基,包括但不 限於甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_丁基、異丁基、第 二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環己基甲基、1-環己基乙基或金鋼烷基。 於式1化合物之一些具體實施例中,X為CH2 ;含X環為飽 和;CR1RU為不存在,R1、R2、R3及R4為氫;且R5為氫茚基; i,2’3’4·四氫萘基;(¾¾金鋼烷基,其中j為〇-3;或[2.2.1]或鲁 [3.1.1]雙環狀碳環族部份基團包括(4_戊基雙環并[2 2 2]_辛小 基)胺;其中氫茚基、丨二以-四氫莕基、((:η2)』金鋼烷基及[2.2.1] 或P.U]雙環狀碳環族部份基團,係視情況被羥基、(Cw) 燒基、(U貌氧基、(Ci 〇院醯氧基或R9Ri〇N_c〇_〇_單取代 或獨立地多取代,其中R9與R10係獨立為(C^)烷基或笨 基,其中烷基與苯基係視情況被(Ci 8)烷基、(Ci 8)烷氡基、 齒素或三氟甲基單取代或獨立地多取代,或R9與Rl0一起為 (匸3-6)次燒基。 _ 於式1化合物之其他具體實施例中,X為ch2 ;含X環為飽 和,CR1RU為不存在,R1、R2、R3及R4為氩;且R5為 Rll(CH2)p- ’其中ri^2_酮基四氫吡咯基;(u烷氧基; 苯基,笨氧基;(q -s)環烷基;[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團; 比疋基’茶基,環己稀基;或金鋼烧基;其中2-酮基四氫 吡咯基、(Cl·6)烷氧基、苯基、吡啶基及I基,係視情況被 R 2早或獨立地二或獨立地三取代;其中笨氧基係視情況被 (1 4)坑基、(Ci·4)燒氧基或齒素單或獨立地二取代;且其中 97555 •30- 1337078 [3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被(Cl ·8)烷基單取代 或獨立地多取代;ρ為0至3;且R丨2為鹵素;三氟甲基;氰 基;硝基;(Cm)烧基;(Cu)院氧基;環烷基;羧基;乙醯 胺基;羥基;羥基(Ci_6)烷基;羥τ基;三氟甲氧基;胺績 酿基;胺甲醯基:磺醯胺基;院基磺醯基;苯磺醯基;芳 基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨 立地多取代。 於式Ϊ化合物之某些具體實施例中,X為CH2 ;含X環為飽 · 和:CWR11為不存在;Rl、R2、R3及R4為氫;且r5為 (R )2 CH(CH2 )q -,其中R13為笨基;其中苯基係獨立視情況 被R12單或獨立地二取代;且q為〇至3。 於式I化合物之一些具體實施例中,X為CH2;含父環為飽 和’· CRf1為不存在,Ri、R2、^及尺4為氩;且尺5為下式基 團: R1
R1——N H2 (c 其中R 4與R15係獨立為氫;(Cl8)炫基;(Ci6)炫幾基; 環烷基環;(Ch2)環烯基環;芊基;笨甲醯基;吡啶;嘧 咬,苯基;笨基胺基-羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Ci·6)烷基取代,且其中苄基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;或 與R15—起形成(C3 i2)環烷基環;且r為2至6。 式I化合物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含又環為飽 -3l · 97555 1337078 和;CF0R11為不存在,Rl、R2、以及圮為氫;且尺5為下式基 團:
其中R16與R17各獨立為氫;(Cp8)烷基;(C丨-6)烷羰基;二 •(C!·6)烧胺基羰基;芊基;苯甲醯基;吡啶;嘧啶;苯基; 笨基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中苄基、苯 曱醯基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯基 _ 及苯磺醯基,係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;或Rl 6與 R17 —起形成(C3 -12)環院基環;且s為1至6。 式I化合物’其中X為CH2 ;含X環為飽和;CRiRu為不存 在,R1、R2、R3及R4為氫;且R5為下式基團:
其中R18與R19係獨立為氫;(Cl_8)烷基;(Cl 6)烷羰基;二籲 -(C! ·6)烧胺基羰基;苄基;苯并嘧唑;苯甲醯基;吡啶;嘧 咬;笨基;苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中苄基、苯甲醯基、笨并嘍唑、吡啶、嘧啶、笨基、笨基 胺基羰基、烷基磺醯基及苯磺醯基,係視情況被Rl 2單或獨 立地二取代;或尺18與尺19 一起形成(C312)環烷基環;各1係 獨立為〇至6;且U為0至3。於一些此種具體實施例中,R5 具有下式: 97555 •32-
1337078 於式I化合物之一些具體實施例中,x為CH2 ;含x環為飽 和;CRiRh為不存在,Rl、R2、R3及R4為氫;且R5為下式基 團: (苯基-CH2-C(CH3)2-), 其中苯基係視情況被R12單取代或獨立地多取代。 式I化合物包括具有下列結構式IA之化合物:
於一些此種具體實施例中,R5為烷基;烯基;炔基;環烷 基;環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基;羥 φ 烷基;羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥基 三環烷基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷基; 芳烷基硫基烷基:環烯基;芳基芳烷基:雜芳基;雜芳烷 基;環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被齒素、烷 基、多函烷基、烷氧基、齒烷氧基、多函烷氧基、烷氧羰 基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、雜芳 基胺基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥烷 基 '硝基、氱基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二烷胺 97555 -33· 1337078 基、硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基、 炔基胺基-幾基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基氧基、 烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷胺基羰 基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺醯基、胺 基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺酿基單取代或獨 立地多取代。於其他此種具體實施例中,R5為烷基;烯基; 環烷基;環烷基烷基;羥烷基;環烯基;芳基;芳烷基; 雜芳基;雜芳烷基;環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視 · 情況如上述(在例如(ee)中)經單取代或獨立地多取代。於又 其他此種具體實施例中,R5為烷基、環烷基或環雜烷基, 視情況如上述經單取代或獨立地多取代。於式IA之一些具 體實施例中,R3與R4均為氫。於其他具體實施例中,η為1。 於式ΙΑ之一些具體實施例中,其中η為1,且Ri、R2、R3及 R4為氩,R5不為甲基。 式I化合物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽 和;CRiRii為不存在,R1、R2、R3及R4為氫;且R5為下式基 籲
其中R20為氫;(C丨·8)烷基·,(<:丨-6)烷羰基·,二-(U烷胺基羰 基;(C3·8)環烷基羰基;芊基;苯甲醯基;(Cu)院氧羰基; 芳烷氧羰基、吡啶;嘧啶;笨基;苯基取代之,塞唑環;笨 基胺基幾基,烧基續酿基;或笨項酿基;其中;基、苯子 酿基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯基及 97555 •34· 1337078 苯磺醯基,係視情況被Rl2單或獨立地二取代;心為氫; (Cn)院基;(c:^2)環烷基;苄基;笨基;其中苄基與苯基 係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;Ry為不存在,或 為齒素、(C!·8)炫基、(U垸氧基、〇_烧基羧酸酯、〇_芳烷 基缓酸醋、N-院基羧醯胺基、N-芳烷基羧醯胺基;或苯基; s為1至6; t為0至6;且u為〇至3。於一些此種具體實施例 中,R5具有下式:
於其他此種具體實施例中
,R5為 ^^2)t~\ 包括例如下列結構: 97555
於又其他此箱且雜宭竑办•丨山
•35- 1337078
H3C
HN 或
,0 OH Λ〇〇η NH ^|λΝΗ HN」 S物其中X為CH;2 ;含X環為飽和;cRiRii為不有 在’ R、R2、R3及R4為氫;且尺5為下式基團:
,(CH2)t—^ R2U〇_(CH2)t^T、
、中 為氫,(ci_8)烧基;苄基;或苯基;其中芊基與笨 基係視If况在環上被Ri2單或獨立地二取代;各t係獨立為〇 至6,且u為〇至於一些此種具體實施例中,R5具有下式:
(CH2)- R21 一 或 K ° R21-〇^
式Ϊ化合物包括以下化合物,其中111與112為氫;η為 與相鄰環碳及Ζ —起形成稠合環丙基;CRiRii為不存在; R3、R4及R5係獨立為氫;烷基;烯基;炔基;環烷基; 環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基;羥烷基; 羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥基三環炫 基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷基;芳炫 基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基;雜芳烷基 環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被齒素、烷基、 多鹵烷基、烷氧基、齒烷氧基、多齒烷氡基、烷氧羰基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、雜芳基胺 基、芳胺基'環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥烷基、 97555 • 36- 1337078 硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二烷胺基、 硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基、炔 基胺基·叛基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基氧基、 烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷胺基羰 基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺醯基、胺 基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單取代或獨 立地多取代;或 R4與R5一起形成-(CR22R23)m-,其中爪為〗至6, φ 且R22與R23係獨立為氫;羥基;烷氧基;烷基;烯基;炔 基;環炫基;齒基;胺基;經取代之胺基;環烷基烷基; 環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基、雜芳烷基;環雜烷基; 環雜烷基烷基:烷羰基胺基;芳基羰基胺基;烷氧羰基_ 胺基;芳氧基羰基-胺基;烷氧羰基;芳氧基羰基;或烷胺 基k基胺基;或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成5至7員 環,含有總計2至4個選自N、〇、S、SO或S02之雜原子;鲁 或 1 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成4至8員環 雜烷基環,其甲環雜烷基環視情況具有芳基、雜芳基或3 至7員環烷基環稠合至其上。 土〆 於式1化合物之一些具體實施例中,R1、!^、以及圮為氫· η為ηχ為CH2;CR1Ri^存在:^為芳基或芳院^。’ 於一些具體實施例中,式I化合物具有下式: 97555 -37· 1337078 OR1
於其他具體實施例中,式I化合物具有下式: ο Γ— . Τ Η
R5 八、Ν-R4 R3 B—OR2 或
O
於又再其他具體實施例中,式I化合物具有下式:
於又再其他具體實施例中,式I化合物具有下式:
式i化合物包括以下化合物,其中 r1〇 r1o \ \ B—〇r2 〇 b—or2
若CR1R11存在,則応與汉3為氫;Rn與R4 —起形成4至8 %狀、多環狀或雜環系統,含有丨至3個選自N、〇、$、 及SOA雜原子’且包括單環、經稠合之雙環狀與三環 垓,其係視情況被(aa)或(bb)令所提出之任何基團單取代 獨立地多取代,且R5為(aa)或(bb)中之任何基團;或 若㈣“不存在’則R3為氫;且_尺5和彼等所連接之 子一起形成4至8員環狀、多環狀或雜環系统,含有丄至] 97555 •38- 1337078 選自N、〇、S、SO及S02之雜原子,且包括單環、經稠合 之雙環狀與三環狀環,其係視情況被(dd)或(ee) +所提出之 任何基團單取代或獨立地多取代;其條件是,當η為1,χ 為CHZ ’含X環為飽和,且ζ與R3為氫時,R4與R5 一起不為 •(CH2)2KcH2)3-e 於一些此種具體實施例中,式I化合物具有式Π :
(II)
其中: Y 為 0、S、CHR25 或 NR26 ; 當Y為CHR2 5時,k為〇至3,且m為0至3 ; 當Y為0或NR2 6時’ k為2至3,且m為1至3; 各R24係獨立為: a) 氫; b) (C!-丨 2)院基,(C2·丨 2)稀基;(c2-12)炔基;(Qj_12) 環燒基;或(C3_u)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、環院 基及環烯基,係視情況被R12單取代或獨立地多取代,且其 中烧基、稀基、快基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環 狀部份; C)芳基;或雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況 被R12單取代或獨立地多取代; d) Ru (CH2)p- ’其中Rii為2-酮基四氫吨洛基;% 97555 •39 1337078 烷氧基;苯基;笨氧基 ’(ci-8 )¼燒基;[3.3.3]雙環狀碳環族 部份基團;吡啶基;萘美 ·、土衣己烯基,(C卜8)烧羰基;(C3-12) 環烧基幾基;爷基;策取μw 本甲醯基;嘧啶基;苯基胺基羰基; 1基R si基’苯〜酿基;或金鋼炫基;其中環院基環係視 情況被經基(Cl.6戚基取代;其中2,基四氫㊃基、
烷氧基II吡啶基'苄基'笨甲醯基嘧啶基、笨基 ,基幾基、烧基俩基、笨賴基及菩基,係視情況被r12 单或獨立地二或獨立地三取代;其中笨氧基係視情泥被 (Ci-4)院基、(Cu)烧氧基或齒素單或獨立地二取代;且其中 [3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被(Ci 8)烷基單取代 或獨立地多取代;p為〇至3;且
R12為齒素;三氟甲基;氰基;硝基;(Ci6)烷基; (ci·6)烷氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥基(Ci 6) 炫基;經甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺甲醯基;磺醯 胺基;烷基磺醯基;笨磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; e) (R13)2CH(CH2)q-,其中R13為笨基;其中苯基係獨 立視情況被R1 2單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; f) 下式基團: R15
I R1〆、(CH2)s—\ 9 其中R14與R15係獨立為氫;(Cl 8)烧基;(Cu)烷羰基;(c3_12) 環烷基環;(c3_12)環烯基環;芊基;苯甲醯基;吡啶;嘧 啶;苯基;苯基胺基-羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 97555 -40· 1337078 中環烧基環係視情況被經基(ct·6)烧基取代,且其中苄基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯續gg基,係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;或Ri 4 與R1 5 一起形成(C;3 - 1 2 )環烧基環;且S為1至6;或 g)下式基團: R21-〇—(CH2)t-! » 其中R2 1為氫;(C! -8)烧基;节基;或笨基;其中;基與笨 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;且t為1至6 ; R25 為: a) 氫; b) (A-12)烧基;(C2-12)稀基;(C2-〗2)块基;(C3_12) 環疾•基;或(C3 - ! 2 )環稀基;其中院基、稀基、炔基、環院 基及環烯基係視情況被R12單取代或獨立地多取代,且其中 烷基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀 部份; c) 芳基;或雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況 被R12單取代或獨立地多取代; d) R11 (CH2)p-,其中R11為2-酮基四氫吡咯基;((:丨-6) 烷氧基;笨基;笨氧基;(CV8)環烷基;[3.3.3]雙環狀碳環族 部份基團;吡啶基;萘基;環己烯基;(Cn)烷羰基;(c3.12) 環烷基羰基;苄基;苯甲醯基;嘧啶基;笨基胺基羰基; 烷基磺醯基;笨磺醯基;或金鋼烷基;其中環烷基環係視 情況被羥基((:丨-6)烷基取代;其中2-酮基四氫吡咯基、(<3丨·6) 烷氧基、苯基、吡啶基、芊基、苯甲醯基、嘧啶基、苯基 97555 -41 · 1337078 胺基羰基、烷基磺醯基、苯磺醯基及莕基,係視情況被R1 2 單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯氧基係視情況被 (Ci_4)院基、(C丨·4)烧氧基或鹵素單或獨立地二取代;且其中 [3.3.3]雙環狀破環族部份基團係視情況被(q _ 8)烧基單取代 或獨立地多取代;p為〇至3;且 R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(C丨-6)烷基; (Cl-6)烷氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥基((^.6) 坑基;羥甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺甲醯基;磺醯 籲 胺基;烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; e) (R13)2CH(CH2)q-,其中R13為笨基;其中笨基係獨 立視情況被R1 2單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; 0下式基團: R15
I
Ri4^N\(CH2)t—I 其中R14與R15係獨立為氫;(Cu)烷基;(Ci-6)烷羰基;(C3-12) 環烷基環;(C3_ i2)環烯基環;苄基;苯甲醯基;吡啶;嘧 啶;笨基;苯基胺基-擬基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基((^-6)烷基取代,且其中芊基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;或R14 與R15 —起形成(C3M2)環烷基環;且t為0至6;或 g)下式基團: 97555 • 42· 1337078 R21-o—(ch2),-^ 其中R21為氫;(C^8)烷基;苄基;或苯基;其中芊基與笨 基係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;且t為〇至6 ; 且 R26 為: a) 氩; b) (Ci-12)烷基;(C2-12)烯基;(c2.12)炔基;(c3 12) 環烧基;或(Cm)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、環院 φ 基及環烯基,係視情況被Ri2單取代或獨立地多取代,且其 中烧基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環 狀部份; c) 芳基;或雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況 被R12單取代或獨立地多取代; d) R27(CH2)p-,其中R27為2-酮基四氫吨咯基;(U 烷氧基;苯基;笨氧基;(Cl_8)環烷基;[3 3 3]雙環狀碳環族 部份基團;吨啶基;莕基;環己烯基;(Ci 8)烷羰基;· 環烷基羰基;芊基;苯甲醯基:嘧啶基;苯基胺基羰基; 烧基續酿基;笨磺醯基;或金鋼烷基;其中環烷基環係視 情況被經基(Cl-6)烷基取代;其中2-嗣基四氫吡咯基' ((^.6) 烧氧基、笨基、吡啶基、苄基、苯曱醯基'嘧啶基、笨基 胺基幾基、烷基磺醯基、苯磺醯基及莕基,係視情況被R12 單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯氧基係視情況被 (Cl·4)院基、(C1-4)烧氧基或齒素單或獨立地二取代;且其中 [3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被(Ci 8)烷基單取代 97555 -43- 1337078 或獨立地多取代;P為〇至3;且 R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(Ci.6)烷基; (C!-6)烧氧基,環烧基;敌基;乙醒胺基;經基;經基(C1-6) 院基;羥甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺曱醯基;磺醯 胺基;烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;
e) (R13)2CH(CH2)q-,其中Ri3為苯基,其中苯基係獨 立視情況被R1 2單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; 下式基團: R15
I
R14 、(CH2)r—I ,
其中R14與R15係獨立為氫;((:卜8)烧基;((:1_6)烷羰基;(C3i2) 環炫*基環;(C3 -1 2 )環烯基環;苄基;苯甲醯基;吡啶;嘧 咬’苯基;苯基胺基-幾基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(C卜6)烷基取代,且其中芊基、 笨曱醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯績醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;或R1 4 與R15—起形成(C3_u)環烷基環;且『為〇或2至6;或 g)下式基團: R21 - 〇—(CH2)t~| 5 其中R21為氫;(Ci-s)院基;芊基;或笨基;其中芊基與苯 基係視情況在環上被R!2單或獨立地二取代;且t為〇或2至 97555 1337078 於式II化合物之一些具體實施例中,X為CH2 ;含X環為 飽和;且Ri、R2及R25為氫。於式II化合物之其他具體實施 例中,X為CH2 ;含X環為飽和;R1、R2及R25為氫;且R24 為氫,其條件是,若k、n及m各為1,且Y為CHR25,則Z 不為Η。於式II化合物之又再其他具體實施例中,X為CH2 ; 含X環為飽和;R1、R2及R25為氫;且RN為(CVu)烧基;(C2_12) 烯基;(C2-12)快基;(C3-12)環烷基;或(C3_12)環烯基;其中 烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係視情況被R12單取代 鲁 或獨立地多取代,且其中烷基、烯基、炔基部份包括線性 或分枝鏈,並可包括環狀部份。於式II化合物之一些具體 實施例中,X為CH2 ;含X環為飽和;Ri、R2及R25為氩;且 R2 4為苯基,視情況被R12單取代或獨立地多取代。 式II化合物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽 和;R1、R2及R25為氩;且R24Rii(CH2)p_,其中 Rii 為 2-酮 基四氫吡咯基;(C〗-6)烷氧基;苯基;笨氧基;(c^)環烷基; [3.3.3]雙環狀碳環族部份基團;吡啶基;莕基;環己烯基;· (C!·8)院羰基;(Cw2)環烷基羰基;苄基;苯曱醯基;嘧啶 基’本基胺基幾基,院基續酿基;笨績酿基;或金鋼烧基; 其中環烷基環係視情況被羥基((^-6)烷基取代;其中2-酮基 四氫吡咯基、(C丨·6)烷氧基、笨基、吡啶基、芊基、苯曱醯 基、嘧啶基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基、笨磺醯基及莕 基’係視情況被R12單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯 氧基係視情況被(C丨Μ)烷基、(C^4)烷氧基或鹵素單或獨立地 二取代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基困係視情況被 97555 -45· 1337078 (Ci - 8)烧基單取代或獨立地多取代;p為〇至3 ;且Ri2為南 素;三氟甲基;氰基;硝基;(Cl·6)烷基;(Ci 6)烷氧基;環 烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥基(Cl6)烷基;羥甲基; 三I曱氧基;胺磺醯基;胺曱醯基;磺醯胺基;烷基續醯 基;笨磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情 況被R7單取代或獨立地多取代。 於式11化合物之某些具體實施例中,X為CH2 ;含X環為 飽和;R1、R2及R25為氫;且尺24為(Κ13)2(::Η((:Η2\·,其中r13 籲 為苯基;其中笨基係獨立視情況被R1 2單或獨立地二取代; 且q為0至3。 於式II化合物之其他具體實施例中,χ為CH2 ;含χ環為 飽和;R1、R2及R25為氫;且R24為下式基團: R15 R14’N、(CH2)s—l y 其中R14與R15係獨立為氩;(Cl-8)烧基;(CM)烧羰基;A") 環烧基環·’((Vu)環烯基環;字基;苯甲醯基;吡啶;。密 _ 啶;笨基;苯基胺基-羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Ci 6)烷基取代,且其中芊基、 笨曱醯基、吡啶、嘧啶、苯基、$基胺基羰&、烷基磺醯 基及苯磺醯基,係視情況被Ri2單或獨立地二取代;或r14 與R15—起形成(C3-12)環烷基環;且3為丨至6。 於式II化合物之一些具體實施例中,χ為CH2 ;含χ環為 飽和;R1、R2及R25為氫;且尺24為下式基團: • 4(5- 97555 91337078 R21~~〇—(CH2)t-^ 其中R21為氫;(Cl Ο烷基;芊基;或苯基;其中芊基與笨 基係視情況在環上被Ri2單或獨立地二取代;且t為1至6。 式π化合物包括以下化合物,其中X為cH2 ;含χ環為飽 和;R1、R2且R24為氫。於式〖〖化合物之一些具體實施例中, X為CH2 ;含X環為飽和;R丨、r2、r24為氫;且r25為(Ch2) 烷基;(c2-12)烯基;(c2_12)炔基;(c3-丨2)環烷基;或(C312) 環烯基;其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係視情 _ 況被R12單取代或獨立地多取代,且其中烷基、烯基、炔基 部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀部份。於式Η化合 物之其他具體實施例中,X為CH2 ;含X環為飽和;Ri、R2、 R24為氫;且R25為苯基,視情況被ri2單取代或獨立地多取 代。 式Π化合物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽 和;R1、R2、R24為氫;,其中Rll為2-明 _ 基四氫卩比咯基、(C丨·6)烷氧基苯基;笨氧基;(q-8)環烷基; [3.3.3]雙環狀碳環族部份基團;吡啶基;莕基;環己烯基; 或金鋼烷基;其中2-酮基四氫吡咯基、(Cl_6)烷氧基、笨基、 ρ比啶基及莕基’係視情況被Ri2單或獨立地二或獨立地三取 代;其中笨氧基係視情況被(<:丨_4)烷基、((^-4)烷氧基或彘素 單或獨立地二取代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基图係 視情·’兄被(Ci - 8)炫基單取代或獨立地多取代;p為〇至3 ;且 R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(c卜6)院基;(Ci_6)烷 氧基,環燒基;叛基;乙醯胺基;經基;經基(Cn)院基; -47- 97555 1337078 羥曱基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺曱醯基;磺醯胺基; 烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳 基係視情況被R7單取代或獨立地多取代。 於式II化合物之其他具體實施例中,X為CH2 ;含X環為 飽和;R1、R2、R24為氫;且R25為(R13)2CH(CH2)q-,其中 R13 為苯基;其中苯基係獨立視情況被R1 2單或獨立地二取代; 且q為0至3 » 式II化合物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽 _ 和;R1、R2、R24為氫;且R25為下式基團·· R15
I
Ru/N、(CH2)t—^ 9 其中RM與Rl5係獨立為氫;(Ci-8)烷基;% 6)烷羰基;%•丨2) 環烷基環;(c3_12)環烯基環;苄基;苯曱醯基;吡啶;嘧 咬’本基,本基胺基-幾基,烧基續酿基;或笨績酿基;其 中環炫基環係視情況被羥基(Ci·6)炫基取代,且其中苄基、 Φ 笨曱醯基、吡啶、嘧啶、笨基、苯基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯項酿基,係視情況被Ri2單或獨立地二取代;或Ri4 與R15—起形成(C3-12)環烷基環;且t為〇至6。 於式II化合物之一些具體實施例中,X為CH2 ;含X環為 飽和;R1、R2、R24為氫;且r25為下式基團:
R21-〇-(CH2)t—I 其中R21為氩;(Cn)烷基;芊基;或苯基;其中苄基與苯 基係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;且t為〇至6。 97555 • 48· 1337078 於式II化合物之其他具體實施例中,X為CH2 ;含X環為飽 和;R1、R2、R24及R26為氫。於式II化合物之又再其他具體 實施例中,X為CH2 ;含X環為飽和;R1、R2、R24為氫;且 R26為((V12)烷基:(C2_12)烯基;(C2_12)炔基;(C3.12)環烷基; 或(C3-12)環烯基:其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯 基係視情況被R12單取代或獨立地多取代,且其中烷基、烯 基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀部份。式 II化合物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽和;
Rl、R2、R24為氫;且R26為苯基,視情況被Ri2單取代或獨 立地多取代。 式II化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽和;R1、R2、r24 為氫:且R26為R27(CH2)p-,其中R27為2-酮基四氫吡咯基; (Ci-6)烧氧基,本基,笨乳基;(q-8)環烧基;[3.3,3]雙環狀 碳環族部份基團;吡啶基;莕基;環己烯基;烷羰基; (C:3-!2)環烷基羰基;苄基;笨甲醯基;嘧啶基;笨基胺基 羰基;烷基磺醯基;苯磺醯基;或金鋼烷基;其中環烷基 環係視情況被羥基(Cu)烷基取代;其中2-酮基四氩吡咯 基、(Ci ·6)烷氧基、苯基、吡啶基、苄基、苯曱醯基、嘧啶 基、笨基胺基羰基、炫基確醯基、苯磺醯基及莕基,係視 情況被R12單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯氧基係視 情況被(C〖·4)烷基' (C丨-4)烷氧基或齒素單或獨立地二取代; 且其中P.3.3]雙環狀碳環族部份基圓係視情況被(Ci 8)烷基 單取代或獨立地多取代;p為〇至3;且尺12為鹵素;三氟甲 基;氛基;硝基;(Ci 6)烧基;(Ci 6)烧氧基;環烷基;羧基; 97555 •49- 1337078 乙酿胺基;玫· ^基,羥基(c】_6)烷基;羥甲基;三氟甲氧基; 胺石黃醢基;胺φ納* , β ^ 甲酿基,%醯胺基:烧基項醯基;苯確醯基; 芳基;雜芳其,·«•丄t 土,其中^基與雜芳基係視情況被R7單取代或 獨立地多取仲· ,且p為〇至3。 式11化δ物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽 和,R R、R24 為氫;且 R26 為:其中 R13
為笨基’其中笨基係獨立視情況被R12單或獨立地二取代; 且q為0至3。 於式II化合物之—些具體實施例中,X為cH2 ;含X環為 飽和;Rl、R2、R24為氫;且R26為下式基團: R15
R14 、(CH2)r—I >
其中R14與R15係獨立為氫;(U烧基;% 6)烧羰基;% η) 環统基環;(C3_u)環烯基環;苄基;笨曱醯基;吡啶;嘧 啶,苯基,笨基胺基-幾基;烷基磺醖基;或苯磺醯基:其 中環烷基環係視情況被羥基(q ·6)烷基取代,且其中芊基、 笨甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯 基及笨磺醯基’係視情況被Rl2單或獨立地二取代;或…4 與R15 —起形成(C3.12)環烷基環;且r為0或2至6。 於式II化合物之其他具體實施例中,X為CH2 ;含X環為 飽和;R1、R2、R24為氫;且R26為下式基團: R21-0—(CH2)t-^ 其中R21為氫,(Cj · 8)烧基;亨基;或苯基;其中;基组笨 97555 -50- 1337078 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;且t為〇或2至 6 〇 式II化合物包括具有下式者: OR1
於一些此種具體實施例中,R25為苯基,視情況被RU單 取代或獨立地多取代。 於式π化合物之其他具體實施例中,化合物具有下式:
R26
式II化合物亦包括具有下式者: 其中: R與R各獨立為風、輕基、炫基、院氧基、芳氧芙咬 鹵素。 於式I化合物之一些具體實施例中,其中CR〖Ri ί存在,化 合物係具有式III : 97555 -51 - OR1
1337078 Y 為 Ο、S、CHR25 或 NR26 ; 當Y為CHR25時,k為〇至3,且m為〇至3; 當Y為服2 6時,k為1至3,且m為0至3; 當Y為Ο時,k為1至3,且m為0至3; R為 a) 氫; b) (q-u)烷基;(c2M2)烯基;(<:2 12)炔基;(C3 i2) 環’坑基;或((:3 _!2)環烯基;其中烷基、烯基、炔基 '環烷 基及環烯基係視情況被R6單取代或獨立地多取代,且其中 烧基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鍵,並可包括環狀 部份; R6為(U烧基;(Cu)院氧基;環烷基;羧基;乙 醯胺基;氰基;硝基;齒素;羥基;羥基(Ci 6)烷基;羥曱 基’ 一狀I甲基’二氣甲氧基,胺續酿基;確酿胺基;胺甲 醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況被R7單 取代或獨立地多取代,胺基’其中胺基係視情況被R8單取 代或獨立地多取代;-SOR8; -S02R8; -COR8 ; -C02R8; _c〇NHR8 ; -CON(R8)2 ; -OR8 ;或-S_R8 ; R7為鹵素,(c卜i〇)烧基,(c^-10)院氧基;(Cu〇)炫胺 基,(Ci -1 〇)二炫胺基,字基’·字氧基,·經基(q _ 6)炫基,·經 97555 -52- 1337078 甲基;石肖基;三氟甲基;三氟甲氧基;三氟甲基硫基;N-羥亞胺基;氰基;羧基;乙醯胺基;羥基;胺磺醯基;磺 醯胺基;或胺曱醯基; R8 為(Cho)烷基;(c2_1〇)烯基;(c2_1〇)炔基;(C3 1〇) 環烧基;((:5,10)環烯基;苄基;苯乙基;芳基;或雜芳基; 其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基,係視情況被芳 基或雜芳基單取代或獨立地多取代’其中芳基與雜芳基係 視情況被R7單取代或獨立地多取代;且其中芳基與雜芳基 籲 係視情況被R7單取代或獨立地多取代; c) 視情況稠合至((:3·1())環烷基之芳基;或視情況稠 合至(Cm)環烷基之雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況 被R7單取代或獨立地多取代; d) 虱?p基,1,2,3,4·四氫萬基;(CH2)』金鋼烧基,其中 j為0-3;或[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團,包括(4_戍 基雙環并[2.2.2]辛-1-基)胺;其中氩辟基、ι,2,3,4-四氫茶基、 (CHJj金鋼烷基及[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團,係 · 視情>兄被經基、(Cu)烧基、(Cu)烧氧基、(u烧醒氣基 或R9R10N-CO-O-單取代或獨立地多取代,其中妒與Rio係獨 立為(Ci _8)烧基或本基’其中炫基與苯基係視情況被(Ci g) 烷基、(Cl -8 )烷氧基、鹵素或三氟甲基單取代或獨立地多取 代,或R9與R1G—起為(C3-6)次烷基; e) R11 (CH2)p- ’其中R11為2-酮基四氫吡咯基;% 烷氧基;苯基;笨氧基;(Α_8)環烷基;[3.3.3]雙環狀碳環族 部份基團;毗啶基;莕基;環己烯基;或金鋼烷基;其中 97555 •53- 1337078 2-酮基四氫吡咯基、(Cl 6)烷氧基、苯基、吡啶基及莕基, 係視情況被R1 2單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯氧基 係視情況被-4)烷基、((^_4)烷氡基或画素單或獨立地二取 代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被((:丨_8) 烷基單取代或獨立地多取代;且?為〇至3; R12為鹵素;三氟曱基;氰基;硝基;(C丨-6)烷基; (C!-6)烧氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥基(Ci 6) 炫•基;經甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺甲醯基;磺醯 _ 胺基;烷基磺醯基;笨磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; f) (R13)2CH(CH2)q· ’其中R13為苯基;其中苯基係獨 立視情況被R1 2單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; g) 下式基團: R15
I
Ri’N、(CH2>rI 其中R14與R15係獨立為氫;(Cl-8)烷基;(Ci6)烷羰基;%丨2) 環烧基環;(C3 _ 12)環烯基環;苄基;笨甲醯基;吡啶;嘧 啶;笨基;苯基胺基-羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(〇^6)烷基取代,且其中芊基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶'苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及笨磺醯基,係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;或Rl 4 與R15 —起形成(C3_12)環烷基環;且Γ為2至6; h) 下式基團: 97555 •54- 其中R丨6與R17各獨立為氫;(Cl_8)烷基;(Ci 6)烷羰基;二 -(Ci ―6)烧胺基幾基;爷基;苯甲酿基;峨咬:略咬;苯基; 苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中芊基、笨 甲酿基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基 及笨續醯基,係視情況被R1 2單或獨立地二取代;或Rl 6與 R17—起形成(C3_12)環烷基環;且S為1至6; i)下式基團:
其中R18與R19係獨立為氫;((^.8)烷基;(Ci 6)烷羰基;二 •(C!- 6)烧胺基羰基;苄基;苯并噻唑;苯甲酿基;吡啶;嘧 啶;苯基;苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中苄基、表甲醢基、笨并p塞吐、p比咬、。密咬、苯基、笨基 胺基羰基、烷基磺醯基及笨磺醯基,係視情況被Ri2單或獨 立地二取代;或Ris與Ri9_起形成(C3 η)環烷基環;各【係 獨立為0至6;且u為0至3; j) 下式基團: (苯基-CH2-C(CH3)2-), 其中苯基係視情況被R12單取代或獨立地多取代; k) 下式基團: 97555 •55-
^(〇h2)H ^(CH2)t—^ Ry 或 R20-Ry
y), R20 其中R2 0為風,(C丨-8)炫基,(Ct -6)统幾基;二_((^ · 6)燒胺基幾 基;% -8)環炫基幾基;爷基;笨甲酿基;(C! - 6 )烧氧幾基; 方院氧幾基、11比D定,0^咬,笨基;笨基取代之ρ塞β全環;笨 基胺基幾基;炫•基續酿基;或苯石黃醯基;其中爷基、苯甲 醯基、吡啶、嘧啶、笨基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基及 苯磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;Rx為氫; (q-s)炫基;(C3-12)環炫基;爷基;苯基;其中;基與笨基 係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;Ry為不存在,或 為鹵素、(C! · 8 )燒基、(Cl _ 8 )烧乳基、0-院基缓酸g旨、〇_芳院 基羧酸酯、N-烷基羧醯胺基、N·芳烷基羧醯胺基·,或笨基; s為1至6; t為0至6;且u為0至3;或 1)下式基團:
其中R21為氩;(Ch)烷基·,芊基;或苯基;其中芊基與笨 基係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;各t係獨立為〇 至6;且u為0至3; 各R24係獨立為: a)氫; b) (Ch2)烷基;(c2_12)烯基;(C2.12)炔基;(C3M2) 環烧基;或(C:3 _ i 2)環烯基;其中炫基、烯基、炔基、環烷 97555 • 56- 37078 基及環烯基係視情況被R! 2單取代或獨立地多取代且其中 烷基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀 部份; C)芳基;或雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況 被R1 2單取代或獨立地多取代; d) R (CH2)p- ’其中Ri丨為2-嗣基四氣吨各基;(c〖6) 院氧基,表基,笨氧基;(q -8 )環烧基;[3.3.3]雙環狀碳環族 部份基困;咕咬基;莕基;環己烯基;(Cl_8)烷羰基;(CU2) 環烷基羰基;苄基:笨甲醯基;嘧啶基;苯基胺基幾基; 坑基磺醯基:笨磺醯基;或金鋼烷基;其中環烷基環係視 情況被輕基(q _6)烧基取代;其中2-酮基四氫ρ比略基、% 6) 炫•氧基、苯基、u比咬基、节基、苯甲酿基、嘴咬基、笨基 胺基羰基、烷基磺醯基、苯磺醯基及莕基,係視情況被Rl 2 單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯氧基係視情況被 (Cl·4)烷基、(C丨·4)烷氧基或鹵素單或獨立地二取代;且其中 Ρ.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被% _ 8)烷基單取代 或獨立地多取代;p為〇至3;且 R12為鹵素:三氟曱基;氰基:硝基;((:丨-6)烷基; (Cl - 6 )院乳基,環炫基,緩基;乙酿胺基;經基;經基(Cl · 6 ) 燒基;羥甲基;三氟甲氧基;胺磺醞基;胺甲醯基;磺醯 胺基;烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情;兄被R7單取代或獨立地多取代; e) (Rl 3)2CH(CH2)q-,其中R13為苯基;其中笨基係獨 立視情況被R12單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; 97555 -57· 1337078 0下式基團:
-N R14 、(ch2)s—j
其中係獨立為氫;(Ci 8成基;(CN歸基;(C312) 環炫基環;(c3.12)環稀基環;节基:笨甲酿基;m ;喊 咬;笨基;苯基胺基·碳基;院基續酿基;或苯續醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Ci_6)烷基取代且其中芊基、 笨甲醯基K H笨基、笨基絲絲、烧基績酿 基及苯磺醯基,係視情況被Ru單或獨立地二取代;或…4 與R15 —起形成(C3·丨d環烷基環;且3為〇至6;或 g)下式基團: R21-〇—(CH2)t-^ 其中R為氫,(Cn)烷基;苄基;或笨基;其中苄基與笨 基係視情/兄在環上被ri 2單或獨立地二取代;且t為〇至6 ; R25 為:
a)氫; b) (Ci-i2)院基,(C2-12)烯基;(C2.丨2)炔基;(c3_12) 環烷基;或(C3·^)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、環烷 基及環烯基係視情況被R12單取代或獨立地多取代,且其中 炫基、稀基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀 部份; c)芳基;或雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情況 被R12單取代或獨立地多取代; 97555 • 58- 1337078 d) R11 (CH2)p-,其中R11為酮基四氫吡咯基;(C丨·6) 烷氧基;苯基;笨氧基;(Ci-8)環烷基;[3·3.3]雙環狀碳環族 部份基團;吡啶基;荅基;環己烯基;(C!-8)烷羰基;(Cn 2) 環烷基羰基;芊基;苯甲醯基;嘧啶基;笨基胺基羰基; 烷基磺醯基;苯磺醯基;或金鋼烷基;其中環烷基環係視 情況被羥基(Cu)烷基取代;其中2-酮基四氫吡咯基、(Cu)
院氧基、笨基、峨咬基、宇基、笨甲醯基、嘴咬基、苯基 胺基羰基、烷基磺醯基、苯磺醯基及萘基,係視情況被Rl 2 單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯氧基係視情況被 (Cl·4)烧基、((^_4)烧氧基或齒素單或獨立地二取代;且其中 [3.3_3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被8)炫基單取代 或獨立地多取代:p為〇至3;且
R12為函素;三氟甲基;氰基;硝基;(Cl.6)烷基; (Q·6)烷氧基;環烷基;羧基:乙醯胺基;羥基;羥基(Cn、 烷基;羥甲基;三氟曱氧基;胺磺醯基;胺曱醯基;磺醞 胺基;烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;. e)⑻3)2CH(CH2)q_,其中R13為笨基;其中笨基係獨 立視情況被R12單或獨立地二取代;且(1為〇至3; 〇下式基團: R15 二中 ά係獨立為氫;烧基;(u烧羰基;(c3.I2、 '基裒,(C3M2)環烯基環;苄基;苯甲醯基;吡啶;嘧 97555 -59- 1337078 啶;苯基;苯基胺基-幾基’·烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中環炫基環係視情況被經基(Ci-6)院基取代,且其基、 苯曱醯基、吡啶、嘴咬、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯續酿基’係視情況被R1 2單或獨立地二取代;或rM 與R15 —起形成(C3 ·丨2)環炫基環;且t為〇至6 ;或 g)下式基團: R21-0—(CH2)t-^ 9 其中R21為風,(C丨—8)炫基,+基;或苯基;其中爷基與苯 籲 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;且t為〇至6 ; 且 R26 為: a) 氫; b) (匚丨-口)烷基:(c212)烯基;(C2•丨2)炔基; 環院基;或(C3-u)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、環烷 基及環烯基係視情況被Ri2單取代或獨立地多取代,且其中 烧基、稀基、块基部份包括線性或分枝鍵,並可包括環狀 部份; c) 芳基;或雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情沉 被R12單取代或獨立地多取代; )R CH2 )p - ’其中R2 7為2-酮基四氫tr比η各基;% _ 6 ) 烷氧基,苯基,笨氧基;(C1·8)環烷基;[3.3.3]雙環狀碳環族 4伤基團,吨咬基;萬基;環己嫦基;(u院#基;% · d ^基m & H笨甲醯基;。密咬基;苯基胺基擬基·, 烷土 κ醯基,苯磺醯基;或金鋼烷基;其中環烷基環係視 97555 -60· |p37078 情況被超基(C丨·6)烷基取代;其中2·酮基四氫吡咯基' (Ci 6) 烧氧基 '本基、p比咬基、爷基、苯甲酿基、略咬基、笨基 胺基羰基、烷基磺醯基、笨磺醯基及萘基,係視情況被r12 單或獨立地二或獨立地三取代;其中苯氧基係視情況被 (Cl -4 )烧基、(q _ 4 )烧氧基或_素單或獨立地二取代;且其中 [3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被(Ci 8)烷基單取代 或獨立地多取代;p為〇至3 ;且 R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(Ci6)烷基;鲁 (Cl-6)炫氧基;環炫基;緩基;乙酿胺基;經基;經基(Cl-6) 烧基;經甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺甲醯基;磺醯 胺基,烧基項醯基;苯績醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; e) (R13)2CH(CH2)q- ’其中R13為笨基,其中苯基係獨 立視情況被R12單或獨立地二取代;且q為〇至3 ; f) 下式基團: R15 Φ
I
R14 、(CH2)r—I 9 其中R14與R15係獨立為氫;(Ci8)烷基;(c丨_6)烷羰基;(C3丨2) 環烧基環;(C3·! 2)環烯基環;芊基;苯甲醯基;吡啶;嘧 咬;苯基;苯基胺基-羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基((:1_6)烷基取代,且其中芊基、 苯曱醯基、吡啶、嘧啶、笨基、苯基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯磺醯基,係視情況被Rl2單或獨立地二取代;或尺14 與R15—起形成(C3-12)環烷基環;且r為〇或2至6;或 97555 •61 - 9 g)下式基團: r21~0〜(ch2h-| /、中R為氫’(Ci 〇烷基;苄基;或笨基;其中苄基與笨 土二、見晴况在ί衣上被Ri2單或獨立地二取代;且〖為〇或2至 6 〇 式ΙΠ化合物包括以下化合物,其中xgCH2 ;含X環為飽 和,且R、尺2及R25為氫;其中X為CH2 ;含X環為飽和;R1 ' R2及R25為氮;且汉24為氫;及以下化合物,其中X為% ;籲 含X環為飽和;ri、r2&r25為氫;且r24為(Cii2)烷基;% 12) 稀基’(Cm)块基;(Cn2)環炫基;或(c3 12)環稀基;其中 烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基,係視情況被Rlz單取 代或獨立地多取代,且其中烷基、烯基、炔基部份包括線 性或分枝鏈,並可包括環狀部份。 於式ΠΙ化合物之一些具體實施例中,X為ch2 ;含X環為 飽和;R1、R2及R25為氫;且尺24為笨基,視情況被Rl2單取 代或獨立地多取代。於其他具醴實施例中,χ為CH2 ;含X 鲁 環為飽和;R1、R2及R25為氫;且尺24為Rll(CH2)p-,其中Rll 為2-_基四氫吡咯基、(Ci 6)烷氧基、笨基;笨氧基;(Ci-8) 環烷基;[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團;吡啶基;莕基;環 己烯基;或金鋼烷基;其中2-酮基四氫吡咯基、(〇卜6)烷氧 基、苯基、吡啶基及萘基,係視情況被Ri2單或獨立地二或 獨立地三取代;其中笨氧基係視情況被(C丨-4)烷基、(c丨·4) 烷氧基或齒素單或獨立地二取代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環 族部份基團係視情況被(Ci-8)烷基單取代或獨立地多取 97555 -62- 1337078 代;p為0至3;且R12為自素;三氟甲基;氣基;确基;(c丨 烧基;(Cm)炫氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥 基(q·6)烧基;羥甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺甲醯基; 磺醯胺基;烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中 芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代。於又 再其他具體實施例中,X為CH2 ;含X環為飽和;R1、尺2及 R25為氫;且R24為(Ri3)2CH(CH2)q·,其中Rl3為笨基;其中 笨基係獨立視情況被R12單或獨立地二取代;且q為〇至3。 式III化合物包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽 和;R1、R2及R25為氫;且R24為下式基團: R15
I r1’N、(CH2)s—\· 9 其中R14與R15係獨立為氫;(Cl·8)烷基;(C1_6)烷羰基;(C312) 環烷基環;(C3 - i2)環烯基環;苄基;苯甲醯基;吡咬;嘴 啶;笨基;笨基胺基-羰基;烧基續醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(q _6)烷基取代,且其中;基、 苯甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及本續酿基’係視情況被R1 2單或獨立地二取代;或4 與R15—起形成(C3-12)環烷基環;且s為1至6。 式III化合物亦包括以下化合物,其中X為CH2 ;含X環為 飽和;R1、R2及R2 5為氫;且R24為下式基團: R21-0—(CH2)t-^ > 其中R21為氩;(Cn)炫基;爷基;或苯基;其中节基與笨 97555 • 63· 基係視情況在環上被Rl2 於式III化合物之一4匕J 早或獨立地二取代;且t為〇至6。
稀基;((:2_12)快基;(C3-〖2)環烷基;或(C3-12)環烯基;其中 烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係視情況被尺!2單取代 或獨立地多取代, 且其中烷基、烯基、炔基部份包括線性 或分枝鏈,並可包括環狀部份。於又再其他具體實施例中 鲁 X為CH2 ;含X環為飽和;R1、R2、R24為氫;且尺25為笨基視 情況被R12單取代或獨立地多取代。 於式III化合物之一些具體實施例中,X為CH2 ;含X環為 飽和;R1、R2、R24為氫;且尺25 為 Rn(CH2)p_ ,其中r1、2_ _基四氫吡咯基、(c^)烷氧基、苯基;苯氧基;(Cl-8)環烷 基;[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團;吡啶基;莕基;環己稀 基;或金鋼烷基;其中2-酮基四氫吡咯基、(q·6)烷氧基、 苯基、吡啶基及萘基,係視情況被R12單或獨立地二或獨立 φ 地三取代;其中苯氧基係視情況被(C丨·4)烷基、(Cl 4)烷氧基 或鹵素單或獨立地二取代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份 基團係視情况被(C丨·8)烷基單取代或獨立地多取代;p為〇 至3 ;且R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(U燒基; (Ci-6)烷氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥基((:卜6) 烷基;羥甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺甲醯基;磺醯 胺基;烷基磺醯基;笨磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代。 97555 -64- 37078 於式III化合物之其他具體實施例中’ X為CH2 ;含χ環為 飽和;尺1、尺2、1124為氫;且尺25為(1113)2(:执(^2\ ,其中1113 為笨基;其中苯基係獨立視情況被R1 2單或獨立地二取代; 且q為0至3。於又再其他具體實施例中,χ為Ch2 ;含χ環 為飽和;R1、R2、R24為氬;且R25為下式基團: R15
I
Ri’N、(CH2)t—\ y 其中R14與R15係獨立為氫;(Cl-8)烧基;(Ci6)^羰基;%丨2) φ 環烷基環;(C3 - i2 )環烯基環;苄基;笨甲醯基;吡啶;嘧 啶,苯基;笨基胺基-幾基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(q_6)烷基取代,且其中苄基、 笨曱醯基、吡啶、嘧啶、笨基、笨基胺基羰基、烷基磺醯
基及笨磺醯基,係視情況被單或獨立地二取代;或RU 與R15 —起形成(C:3 _丨2)環烷基環:且t為〇至6。 於式m化合物之某些具體實施例中,χ為Ch2 ;含χ環為 飽和;^圮…為氩:且心為下式基團: · r21-〇-(CH2)t—^ 其中R為氫’(Cu)烧基:宇基;或笨基;其中字基與笨 基係視情況在環上⑽12單或獨立地二取代;且t為0至6。 於式III化合物之-些具體實施例中,X為CH2 ;含χ環為 飽和’ R、R ' R 4及尺2 6為氫。於其他具體實施例中,χ為 CH2 ;含X環為飽和;r1、R2、R24為氮;且R26為(U燒 基;(C2·12)烯基;‘丨2)炔基;(C3-12)環烷基;或(c3.l2)環 97555 -65· 1337078 烯基;其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係視情況 被R12單取代或獨立地多取代,且其中烷基、烯基、炔基部 份包括線性或分枝鏈’並可包括環狀部份。於又其他具體 實細例中’ X為CH2 ;含X環為飽和;R1、r2、R2 4為氫;且 R26為苯基’視情況被Rl2單取代或獨立地多取代。 式III化合物包括以下化合物,其中X為Ch2 ;含環為飽 和;R1、R2、R24 為氫;且 r26 為 R27(CH2)p_,其中 r2、2 酮 基四氫吡咯基;(Cu)烷氧基;苯基;苯氧基;(Ci 8)環烷基;鲁 [3.3.3]雙環狀碳環族部份基團;吡啶基;茶基;環己婦基; (q·8)炫幾基;(Cm)環烷基羰基;芊基;笨曱醯基;嘧啶 基;苯基胺基羰基;烷基磺醯基;笨磺酿基;或金鋼烷基; 其中環烷基環係視情況被羥基(Cl_6)烷基取代;其中2酮基 四氫卩比0各基、(C! ·6 )烧氧基、苯基、p比咬基、苄基、苯甲酿 基、°密咬基、苯基胺基羰基、烷基磺醯基、笨磺醯基及萘 基,係視情况被R12早或獨立地二或獨立地三取代;其中笨 氧基係視情況被(q ·4)烷基、(ct ·4)烧氧基或鹵素單或獨立地 ® 二取代,且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被 (C!·8)院基單取代或獨立地多取代;ρ為〇至3;且Rl2為函 素,二氟甲基,氰基;硝基;(Ch)烷基;(Ci6)院氧基;環 烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥基(Ci ·6)烷基;羥甲基; 三氟甲氧基,胺磺醯基;胺曱醢基;磺醯胺基;烷基磺醯 基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視情 況被R7單取代或獨立地多取代;且ρ為〇至3 ^於式m化合 物之一些具體實施例中,X為CHr,含父環為飽和;Rl、R2、 97555 -66- 1337078 R為氫,且R26為(rh)2CH(CH2、·;其中Rl3為苯基,其中笨 基係獨立視情況被Ru單或獨立地二取代;且q為〇至3。 式ΙΠ化合物包括以下化合物,其中χ為Ch2 ;含父環為飽 和,R、R2、R24為氫;且R26為下式基團: R15
Ri’N、(CH2)r—^ 其中R14與R!5係獨立為氫;(Ci 8)垸基;(Ci-6)院㈣;
環規基環;(Ch2)環烯基環;苄基;笨曱醯基;比啶;响 啶,笨基,苯基胺基-幾基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(C1_6)烷基取代,且其中苄基、 笨甲醯基、吡啶、嘧啶、笨基、笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及苯磺醯基,係視情況被RJ2單或獨立地二取代;或以4 與R15 —起形成(C:3·丨2)環烷基環;且r為〇或2至6。
式111化合物亦包括以下化合物,其中X為CH2 ;含父環為 飽和;R1、R2、R24為氫;且尺26為下式基團: R21 一 〇—(CH2)t 一含 其中R21為氫;(C!-8)炫基;苄基;或苯基;其中苄基與苯 基係視情況在環上被R!2單或獨立地二取代;且〖為〇或2至 於式I化合物之一些具體實施例中,有CRiRii存在。於式工 化合物之其他具體實施例中,其中CRiRn存在,化合物係具 有式IVA或IVB : 97555 •67.
1337078 其中 R為 a) 氫, b) (C〗-12)烷基;(C2-12)烯基;(C2.12)炔基;(C312) φ 環烷基;或(C^u)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、環·炫 基及環烯基係視情況被R12單取代或獨立地多取代,且其中 烧基、稀基、快基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀 部份; C) ^基’或雜^基’其中^基與雜芳基係視情況 被R12單取代或獨立地多取代; d) R11 (CH2 )p -,其中R11為2-酮基四氫吡咯基;(c丨6) 烧乳基’本基,本氧基;⑥· g)環坑基;[3.3.3]雙環狀碳環族 部份基圈;吡啶基;茶基;環己烯基;或金鋼烷基;其中 2-酮基四氫吡咯基、(Cl·6)烷氧基、苯基、吡啶基及萘基, 係視情況被R12單或獨立地二或獨立地三取代;其中笨氡基 係視情況被(C丨烷基、(Cl_4)烷氣基或鹵素單或獨立地二取 代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情況被(Ci _8) 烷基單取代或獨立地多取代;p為〇至3;且
Rl2為南素:三氟甲基;氰基:硝基;(Cl-6)烷基; (Cm)烧氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥基(c^) 97555 • 68- 1337078 炫·基’經甲基;三氟甲瓮美.肚戊絲* 亂r乳卷’胺%醯基;胺甲醯基;磺醯 胺基;烧基續酿基;笨續酿基;芳基;雜芳基;其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; e) (Ri3)2CH(CH2V,其中RU為笨基;其中苯基係獨 立視情況被R丨2單或獨立地二取代;且q為〇至3; f) 下式基團: R15
I R1〆、CH2)s— 其中R與R15係獨立為氫;(Ci 8)院基;D烧幾基;A·。) 環烧基環’·(C3-12)環稀基環;:^基;笨甲醯基;峨唆;嘧 啶;苯基;笨基胺基-羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Cl·6)烷基取代,且其中爷基、 苯甲酿基、心、㈣、苯基、笨基胺基Μ基、烧基續酿 基及笨磺醯基,係視情況被Ru單或獨立地二取代;或^4 與R15—起形成(Cw2)環烷基環;且8為❹至6;或 g) 下式基團: R21-0—(CH2)t-^ » 其中R21為氫,(Cn)烷基;苄基;或苯基;其中苄基與笨 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;且【為〇至6; 已進一步發現本發明之某些S朋酸化合物可以無論是線性 或環狀異構物存在。典型上,此種化合物係在水溶液中形 成平衡混合物。如圖1中所示,此種化合物之兩種異構物之 濃度典型上為pH值依賴性。因此,預期此種本發明化合物 97555 -69· 將於活體内以線性與頊 、、狀異構物之混合物存在。再者’本 發明化合物之環壯犯a ^式可充作新穎口服上有效之前體藥 物。因此,於本發明夕 之此方面,係提供具有式VA、Y3之化 合物或其混合物:
VB 包括其所有對掌異構物、非對映異構物、溶劑合物、水合 物及藥學上可接受之鹽,其中: η為1至3 ; s;⑴ CF2或C(CH3)2 Λ s "為二函素;經基D院氧基;U院基;(cw j基’本基’或雜芳基;其中苯基與雜芳基係視情泥被 R單取代或獨立地多取代; 視清况而疋,X與相鄰環碳及z_起形成稠合環丙基; 且 稍| If况而疋,在含有χ之環中鍵結之一為雙鍵; R與尺係獨立地或—起為氫;_酸保護基;或能夠在 理阳下之水溶液中或在生物流體中水解成㈣之基團; R3、R4及R5係選自(dd)或㈣: (dd) R3與R4為氫;且 97555 1337078 R5為 a) 氫,其條件是,當n為i,χ為%,且 Z為Η時,R5不為氫; b) (C卜丨2)烧基’((^.丨2)稀基;% 12)炔基; (Chu)環烷基;或(Chi2)環烯基;其中烷基、烯基、块基、 環烷基及環烯基係視情況被R6單取代或獨立地多取代,且 其中烷基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包括 環狀部份; R6為(U烧基;(Ci-6)烧氧基;環烷基; 叛基,乙酿胺基,氛基,琐基,齒素;經基;經基(Ci 6) 烷基;羥甲基;三氟曱基;三氟甲氧基;胺磺醯基;磺酿 胺基;胺曱醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視 情況被R7單取代或獨立地多取代;胺基,其中胺基係視情 況被R8單取代或獨立地多取代;-S〇R8 ; -S02 R8 ; -COR8 ; -C02R8,-CONHR8 ; -CON(R8)2 ; -OR8 ;或 _s_R8 ; R7為鹵素;(C^o)烷基;((ν10)烷氧基; (C!-i〇)烷胺基;(Cho)二烷胺基;苄基;芊氧基;羥基(Cl_6) 炫基;羥甲基;硝基;三氟甲基;三氟曱氧基;三氟甲基 硫基;N-羥亞胺基;氰基;羧基;乙醯胺基;羥基;胺磺 酿基;續醯胺基;或胺甲醯基; R8為(c1M0)烷基;(C2·丨〇)烯基;(C2-10)炔 基’(C3 - 1 〇 )¾烧基,(C5 - 1 〇)環稀基;罕基;苯乙基,方基, 或雜芳基;其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基,係 視情況被芳基或雜芳基單取代或獨立地多取代,其中芳基 97555 -71- 1337078 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;且其中芳 基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; C)視情況稠合至(C3-10)環烷基之芳基;或 視情況稠合至(C3_ 10)環烷基之雜芳基:其中芳基與雜芳基 係視情丨兄被R7單取代或獨立地多取代; d) 氩茚基;1,2,3,4-四氫莕基;(CH2)j金鋼 院基’其中j為0-3;或[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團, 包括(4-戊基雙環并[2.2.2]辛_丨·基)胺;其中氫茚基、丨又以四 籲 氫笨基、(CHdj金鋼烷基及[2.2,1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份 基團,係視情況被羥基、(Cl-S)院基、(Cl·8)院氧基、(Cl 8) 烷醯氧基或R9R】0N-CO-O-單取代或獨立地多取代,其中妒 與R10係獨立為(q _ 8)烧基或苯基,其中院基與笨基係視情 況被(C丨―8)烷基、(Cu)烷氧基 '鹵素或三氟甲基單取代或獨 立地多取代,或R9與Ri〇—起為(C3 6)次烷基; e) R1 kCHJp-,其中R丨丨為2-酮基四氩吡咯 基·’(Cu)院氧基;苯基;笨氧基;(c^8)環烷基;[3.3.3]雙 _ 環狀碳環族部份基團;吡啶基;萘基;環己烯基;或金鋼 烧基;其中2-酮基四氫吡咯基、(C丨_6)烷氧基、笨基、吡啶 基及萘基,係視情況被R12單或獨立地二或獨立地三取代; 其中苯氧基係視情況被(C! ·4)烷基、(c丨_4)烷氧基或函素單或 獨立地二取代;且其中[3.3_3]雙環狀碳環族部份基團係視情 沉被(Ci - 8)烧基單取代或獨立地多取代;且ρ為〇至3 ; R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(Cl.6) 烷基;(q _6)烷氧基:環烷基;羧基;乙醯胺基;羥基;羥 97555 -72· 1337078 基(q·6)烷基;羥甲基;三氟曱氧基;胺磺醯基;胺甲醯基; 嶒醯胺基;烷基磺醯基;苯磺醯基;芳基;雜芳基;其中 芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; f) (R13)2CH(CH2)q-,其中 Ru為笨基;其 中苯基係獨立視情況被Ri2單或獨立地二取代;且q為〇至3; g) 下式基團: R15
I
Ri’N、(CH2)r—\ y
其中R14與Ri5係獨立為氫;(Ci8)烧基;羰基;% ^ 環烷基環;環烯基環;芊基;笨罕醯基;吡啶;嘧 啶,笨基,笨基胺基-羰基;烷基項醯基;或苯磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Ci_6)烷基取代,且其中苄基、 笨甲醯基、吡啶、嘧啶、笨基、笨基胺基羰基、烷基磺醯 基及笨磺醯基,係視情況被RU單或獨立地二取代;或…4 與R 起形成(C3 -12 )環院基環;且j·為2至6; h) 下式基團: R16
其中R16與R17各獨立為氫;(Cm)燒基;((:卜6)烷羰基;二 _(Ci ·6)烷胺基羰基;苄基;笨曱醯基;吡啶;嘧啶;笨基; 笨基胺基羰基,烧基磺醯基;或苯續醯基;其中芊基、苯 甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基 及笨磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;或…6與 97555 -73· 37078 R17 —起形成(c3_12)環烷基環;且3為1至6; i)下式基團.
其中R18與Ri9係獨立為氫;(Cn)烷基;(Cu)烷羰基;二 -(Ci-6)烧胺基羰基;芊基;苯并11塞唑;苯甲醯基;吡啶;嘧 啶;苯基;苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中芊基、苯甲醯基、苯并,塞唑、吡啶、嘧啶、苯基、笨基 胺基羰基、烷基磺醯基及笨磺醯基,係視情況被R12單或獨 立地二取代;或Ris與R19—起形成(C3_12)環烷基環;各t係 獨立為0至6;且u為0至3; j)下式基團: (笨基-CH2-C(CH3)2-), 其中笨基係視情況被R12單取代或獨立地多取代;
k)下式基團
Ry R20rx
(CHa)!-! u
Rx
(CH2)t—I u
(CH2)t—^ 其中R20為氫;(u院基;(u烧羰基;二_(Cl 6)貌胺基羰 基;(C3·8)環烷基羰基;苄基;苯甲醯基;(Ci_6)烧氧羰基; 芳烷氧羰基、吡啶;嘧啶;苯基;苯基取代之嘍唑環;笨 基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其中苄基、苯曱 醯基H㈣、笨基、笨基胺基、烧基續酿基及 苯確醯基’係視情況被^單或獨立地二取代;Rx為氮; 97555 •74- (Ci-s)烷基;(c^2)環烷基;苄基;苯基;其中芊基與笨基 係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;為不存在,或 為_素、(Cu)炫基、(Ci·8)院氧基、〇_烷基羧酸酯、〇_芳烷 基羧酸酯、N-烷基羧醯胺基' N_芳烷基羧醯胺基;或苯基; s為1至6; t為0至6;且u為〇至3;或 1)下式基團:
其中R21為氫;(Cn)烧基;苄基;或苯基;其中苄基與笨 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;各t係獨立為〇 至6;且u為0至3;或 (ee) R3、R4及R5係獨立為氫;烷基;烯基;炔基; 環烷基:環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基; 羥烷基;羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥 基三環烷基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷 基;芳烷基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基; 雜芳烷基;環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被鹵 素、院基、多函烧基、烧氧基、函院氧基、多鹵烧氧基、 烷氧羰基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、 雜芳基胺基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、 羥烷基、硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二 烷胺基、硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基 羰基、炔基胺基-羰基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰 基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、 97555 • 75 · ^37078 烷胺基羰基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞續 醯基、胺基磺酿基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單 取代或獨立地多取代;其條件是,當η為1,X為ch2,含X 環為飽和,且Z、R3及R5為Η時,R4不為天然生成α_胺基酸 之側鏈;且其條件是,當η為1 ’ X為ch2,含X環為飽和, 且Z與R5為Η時,R3與R4不皆為曱基;且 其中含有波狀線之鍵結表示連接點。 於式VA與VB化合物之一些具體實施例中,Ri與r2係獨立 · 地或一起為自明酸保護基,製自(+)-菠院二醇;品响可;1,2_ 二環己基-乙烧二醇;1,2-乙恢二醇;2,2-二乙醇胺;1,3·丙二 醇;2,3-丁二醇、酒石酸二異丙酯;ι,4·丁二醇;二異丙基乙 烧一醇,(S,S)-5,6-癸炫二醇;1,1,2-三苯基-1,2-乙院二醇; (2R,3R)-l,4c甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇;甲醇;乙醇; 異丙醇;兒茶酚;或1-丁醇。 於其他具體實施例中,R1與R2係獨立地或一起為能夠在 生理pH下之水溶液中或在生物流體中水解成羥基之基 ® 團,製自1,2-二環己基乙烷二醇;1,2-乙烷二醇;1,3-丙二醇; 2,3-丁二醇;ι,4-丁二醇;二異丙基乙烷二醇;曱醇;乙醇; 異丙醇;或1-丁醇。 於式VA或VB化合物之一些具體實施例中, R3與R4係獨立為氫、烷基;烯基;炔基;環烷基;環烷 基院基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基;羥烷基;羥 炫基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥基三環烷基; 雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷基;芳烷基硫 97555 -76- 1337078 基烷基;環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基;雜芳烷基;環 雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被函素、烷基、多 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、多函烷氧基'烷氧羰基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、雜芳基胺基、 芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥烷基、硝基、 氰基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二烷胺基、硫醇、 烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基'炔基胺基-羰基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基氧基、烷羰基 鲁 胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷胺基羰基-胺基、 烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、 烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單取代或獨立地多取 代;且 R5為烷基;烯基;炔基;環烷基;環烷基烷基;雙環烷 基;三環烷基;烷基環烷基;羥烷基;羥烷基環烷基;羥 基環烷基;羥基雙環烷基;羥基三環烷基;雙環烷基烷基: 烷基雙環烷基;烷基硫基烷基;芳烷基硫基烷基;環烯基;® 芳基;芳烷基;雜芳基;雜芳烷基;環雜烷基或環雜烷基 烷基;全部均視情況被鹵素、烷基、多ά烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、多幽烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、多環烷基、雜芳基胺基、芳胺基、環雜烷基、 環雜烷基烷基、羥基、羥烷基、硝基、氰基、胺基、經取 代之胺基、烷胺基、二烷胺基、硫醇、烷硫基、烷羰基、 醯基、烷氧羰基、胺基羰基、炔基胺基-羰基、烷胺基羰基、 烯基胺基羰基、烷羰基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、 97555 -77· 1337078 烧基磺醯基胺基、烷胺基羰基_胺基、烷氧羰基胺基、烷基 磺醯基、胺基亞磺醯基、胺基績醯基、烷基亞磺醯基、磺 醯胺基或磺醯基單取代或獨立地多取代。 於式VA或VB化合物之又再其他具體實施例中,X為 CH2 ;含X環為飽和:Ri、R2、尺3及艮4為氫;且尺5為(Ci i2) 烧基;(C2-12)烯基;(C2-12)炔基;(C3·丨2)環烷基;或(C3-12) 環烯基;其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基,係視 情況被R6單取代或獨立地多取代,且其中烷基、烯基、炔 籲 基部份包括線性或分枝鏈,並可包括環狀部份。於一些此 種具體實施例中,R5為(C3-12)環烷基,譬如環戊基。 於式VA或VB化合物之一些具體實施例中,X為ch2 ;含 X環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且r5為氫茚基;丨乂以· 四氫茶基;((3¾¾金鋼烷基,其中j為〇·3 ;或[2 2丨]或[3a 雙環狀碳環族部份基團’包括(4-戊基雙環并[2.2.2]-辛-1-基) 胺;其中氫茚基、1,2,3,4-四氫莕基、(CH2)j金鋼烷基及[2.2.1] 或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團,係視情況被羥基、(Ci 8) · 院基、(Ci·8)烧氧基、(Cu)烷醯氧基或R9R10N_C〇_〇-單取代 或獨立地多取代,其中R9與Rl〇係獨立為烷基或笨 基’其中院基與笨基係視情況被(c丨·8)烷基、(C丨-8)烷氧基、 鹵素或三氟甲基單取代或獨立地多取代,或R9與Rio 一起為 (C3 -6)次烧基。 式VA或VB化合物包括以下化合物,其中X為ch2 ;含X 環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且尺5為Rn(CH2)p·,其中 R11為2-酮基四氫吡咯基;(C丨-6)烷氧基;苯基;笨氧基;(Ci 8) 97555 -78 1337078 環烷基;[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團;吡啶基;萘基;環 己烯基;或金鋼烷基;其中2-酮基四氫吡咯基、(C丨-6)烷氧 基、笨基、吡啶基及萘基’係視情況被Rl 2單或獨立地二或 獨立地三取代;其中笨氧基係視情況被(Ci 4)烷基、(Cl 4) 烷氧基或鹵素單或獨立地二取代;且其中[3,3.3]雙環狀碳環 族部份基團係視情況被(q _8)炫:基單取代或獨立地多取 代;p為0至3;且R12為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(Ci 6) 烷基;(q·6)烷氧基;環烷基;羧基:乙醯胺基;羥基;羥 _ 基(Ci·6)院基;羥甲基;三氟甲氧基:胺磺醯基;胺甲醯基; 磺酿胺基;烷基磺醯基;笨磺醯基;芳基;雜芳基;其中 芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代。 VA或VB化合物進一步包括以下化合物,其中X為ch2 ; 含X環為飽和;R1、R2、為氫;且尺5為(Rn)2CH(CH2)q_, 其中R13為苯基;其中苯基係獨立視情況被Ri2單或獨立地 二取代;且q為0至3。 於式VA或VB化合物之一些具體實施例中,X為Ch2 ;含 · X環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且R5為下式基團: R15
I R1’、(CH2)r—~| 其中R14與R15係獨立為氫;((:卜8)烧基;(Ci6)貌羰基;(C3i2) J衣’坑基壤;(h-12)環烯基環;苄基;苯曱醯基;吡啶;嘧 啶,笨基;笨基胺基-羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中锿烷基環係視情況被羥基(Ci 6)烷基取代,且其中苄基、 97555 •79· 1337078 苯甲醜基、'»比咬、0^咬、苯基、苯基胺基幾基、院基$冥醢 基及笨磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;或Rl4 與R15—起形成(C3-12)環烷基環;且r為2至6。 於式VA或VB化合物之其他具體實施例中,X為CH2 ;含 X環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且R5為下式基團: R17
Rlr
'N、(ci^V
其中R16與R17各獨立為氫;((:丨-8)烷基;((:丨-6)烷羰基;二 -(Ci -6)烧胺基叛基;辛基;笨曱酿基;p比咬;喊β定;笨基; 苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中芊基、苯 曱醯基、吡啶、嘧啶、笨基、苯基胺基羰基、烷基磺醯基 及苯磺醯基,係視情況被R1 2單或獨立地二取代;或Rl 6與 R17一起形成(C3-12)環院基環;且s為1至6。 於式VA或VB化合物之某些具體實施例中,X為ch2 ;含 X環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且r5為下式基團:
其中R18與R19係獨立為氫;(Ci8)烷基;(Ci 6)烷羰基;二 -(C!-6)烧胺基羰基;芊基;苯并噻唑;苯曱醯基;吡啶;嘧 啶,笨基;笨基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中苄基、笨甲醯基、笨并嘍唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基 胺基羰基、烷基磺醯基及苯磺醯基,係視情況被Rl 2單或獨 97555 •80- 立地二取代;或R18與Ri9 一起形成(Chu)環烷基環;各“系 獨立為0至6;且u為〇至3 ^於一些此種具體實施例中,rS 具有下式:
式VA或VB化合物進一步包括以下化合物,其中X為cH2 ; 含X環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且R5為下式基團: (苯基-ch2-c(ch3)2-), 其中笨基係視情況被R1 2單取代或獨立地多取代。 於式VA或VB化合物之一些具體實施例中,X為cH2 ;含 X環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且R5為下式基團:
其中R2 0為氫,(C! -8)院基;(q · 6)烷羰基;二-(q _ 6)院胺基羰 _ 基;(C3·8)環烷基羰基;辛基;苯甲醯基;(Ci 6)烧氧羰基; 芳烧氧羰基、吡啶;嘧啶;苯基;苯基取代之嘍唑環;笨 基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其中苄基、苯甲 酿基、吨咬 '嘴啶、苯基、苯基胺基羰基、烷基磺醯基及 苯磺醯基,係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;&為氫; (C!·8)烧基;(C^2)環烷基;苄基;笨基;其中芊基與苯基 係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;為不存在,或 為i素、(Cu)烧基、(Cu)院氧基、〇_烷基羧酸酯、〇_芳烷 97555 -81 · 灼37078 基羧酸醋、N-烷基羧醯胺基、N_芳烷基羧醯胺基;或苯基 s為1至6; t為0至6;且u為〇至3;或 灼37078 於一些此種具體實施例中,R5具有下式:
於式VA或VB化合物之其他具體實施例中,χ為Ch2 ;含 X環為飽和;R1、R2、R3及R4為氫;且尺5為下式基團:
其中R21為氫,(q _8)烧基,;基;或笨基;其中爷基與笨 基係視情況在%上被R12單或獨立地二取代;各t係獨立為〇 至6;且u為0至3。於一些此種具體實施例中,R5具有下式: 式VA或VB化合物進一步包括以下化合物,其中Rl與R2 為虱,η為1,X與相鄰環碳及Z—起形成稠合環丙基; R3、R4及R5係獨立為氩;烷基;烯基;炔基;環烷基; 環烷基烧基;雙環烷基;三環烷基;院基環烧基;羥炫基; 羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥基三環烷 基;雙環烧基炫基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷基;芳烷 基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烧基;雜芳基;雜芳烧基; %雜烧基或%雜院基烧基,全部均視情況被鹵素、炫基、 -82- 97555 1337078 多鹵烷基、烷氧基、函烷氧基、多鹵烷氧基、烷氧羰基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、雜芳基胺 基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥烷基、 硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二烷胺基、 硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基、炔 基胺基-幾基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基氧基、 烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷胺基緩 基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺醯基、胺 基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單取代或獨 立地多取代。 於式VA或VB化合物之某些具體實施例中,化合物具有下 式:
或其混合物。 式VA或VB化合物包括具有下式者 97555 • 83 - 1337078 R5 Η
或其混合物。 於其他具體實施例中,式VA或VB化合物包括具有下式
或其混合物。 式VA或VB化合物進一步包括具有下式者: 97555 • 84· 11337078
R3 R5HN
OR1 丁/OR2 B
OR2
或其混合物。 於又再其他具體實施例中,式VA或VB化合物具有下式:
R3 R5HN
OR1丁 OR2 B
Rl R5 Η R3 \/ OR1 N 丁 Of θΒ’
或其混合物。 於又其他具體實施例中,
式VA或VB化合物具有下式:
或其混合物。 於又另一方面,本發明係提供二肽基肽酶-IV之關酸抑制 劑,其對於二肽基肽酶-IV具有抑制常數為10微莫耳濃度或 97555 -85- 1337078 較低。此種抑制劑包括經過醯胺鍵結連接至胺基酸之硼脯 胺酸(包括硼四氫吡咯、硼六氫吡啶及硼一氮七圜烷)。該 胺基酸可為尽胺基酸(包括環狀形式,譬如N_環烷基胺基 酸、Ν-雜環基-α•胺基酸、環狀仏胺基酸,在义胺基酸環上 具有至少一個取代基,或具有四氫吡洛以外之環,或取 代之甘胺酸)。於一些具體實施例中酸抑制劑具有式工: OR1
包括其所有對掌異構物、非對映異構物、溶劑合物、水合 物及藥學上可接受之鹽,其中: η為1至2 ; X 為 ch2 ; s ; 〇 ; CF^C(CH3:)2 ; ZSH,齒素,經基;(C卜6)烧氧基;(Chj)烧基;(c3-12) 環烧基;苯基;或雜芳基;其中笨基與雜芳基係視情況被φ R7單取代或獨立地多取代; 視情況而定’ X與相鄰環碳及Z-起形成稠合環丙基; 且 視情況而定,在含有X之環中鍵結之-為雙鍵; R丨與R係獨立地或一起為氫"朋酸保護基;或能夠在生 理pH下之水岭液中或在生物流體中水解成羥基之基團; CRT可存在或不存在,其中若CRiRii存在,則Ri、妒、 R3、R4 及 R5 係選自(aa)、(bb)或: 97555 • 86 - 1337078 (aa) W、Rn、R3 及 R4 為氫;且 R5為 a) 氫; b) (Α-12)烷基;(C2.12)烯基;(c2.l2)炔基; (A -1 2 )環烧基;或(C3 ·! 2)環稀基;其中炫基、稀基、炔基、 環烷基及環烯基,係視情況被R6單取代或獨立地多取代, 且其中烷基、烯基、炔基部份包括線性或分枝鍵,並可包 括環狀部份; R6為(Ci ·6)烧基;(C! ·6)烧氧基;環烷基; 竣基;乙酿胺基;氰基;确基;鹵素;經基;經基(Q 6) 烷基;羥甲基;三氟曱基;三氟甲氧基;胺磺醯基;磺醯 胺基;胺曱醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視 情況被R7單取代或獨立地多取代;胺基,其中胺基係視情 況被R8單取代或獨立地多取代;-SOR8 ; -S02R8 ; -COR8 ; -C〇2R8 ; -CONHR8 ; ·ί:ΟΝ(Ι18)2 ; -OR8 ;或-S-R8 ; R7為鹵素;(Ci-10)院基;(c丨— ίο)院氡基; (Ci -1 〇)烧胺基;(C!-丨〇)二烧胺基;节基;爷氧基;經基((^-6) 烧基;羥甲基;硝基;三氟甲基;三氟曱氧基;三氟甲基 硫基;N-羥亞胺基;氰基;羧基;乙醯胺基·,羥基;胺績 醯基;磺醯胺基;或胺甲醯基; R8 為(Ci-w)烷基:(C2_10)烯基;(C2m〇)炔 基;(C3-10)環烷基;(C5_10)環烯基;芊基;笨乙基;芳基; 或雜芳基;其中烧基、稀基、块基、環坑基、環稀基,係 視情況被芳基或雜芳基單取代或獨立地多取代,其中芳基 97555 • 87· 1337078 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;且其中芳 基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; C)視情況稠合至(C3_1〇)環烷基之芳基;或 視情況稍合至(C:3 _〖〇)環烧基之雜芳基;其中芳基與雜芳基 係視情況被R7單取代或獨立地多取代; d) 氫茚基;1,2,3,4-四氫莕基;(CH2)j金鋼 烧基’其中j為0-3 ;或[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團, 包括(4·戊基雙環并[2_2.2]辛小基)胺;其中氫茚基、丨,2,3,4_四 籲 氫笨基、(CH2)〗金鋼烷基及[2.2,1]或[3.U]雙環狀碳環族部份 基團,係視情況被羥基、(Cu)院基、(Cl·8)烧氧基、(Ci.8) 烷醯氧基或R9R10N-CO-O·單取代或獨立地多取代,其中R9 與R10係獨立為(q _8)烧基或苯基,其中炫基與苯基係視情 況被(Ct _ s)烷基、(Q — s)烷氧基、齒素或三氟甲基單取代或獨 立地多取代’或R9與Ri〇—起為(C36)次烷基; e) R (CH^ )p - ’其中R"為2-嗣基四氮p比略 基;(Ci-6)院氧基;苯基;笨氧基;(Cu}環烷基;p33]雙 φ 環狀碳環族部份基團;吡啶基;莕基;環己烯基;或金鋼 院基;其中2-飼基四氫吡咯基、(Ci_6)烷氧基、笨基、吡啶 基及莕基’係視情況被R12單或獨立地二或獨立地三取代; 其中笨氧基係視情況被(C丨M)烷基' (C丨_4)烷氧基或齒素單或 獨立地二取代’且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情 況被(C! · $ )烧基早取代或獨立地多取代;且ρ為Q至3: 2為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(c^6) 烧基,(Cl·6)炫乳基,環烧基;緩基;乙酿胺基;經基;經 97555 •88· 1337078 基(q·6)烷基,羥曱基;三氟甲氧基:胺磺醯基;胺甲醯基; κ醯胺基’燒基續醜基;笨續酿基;彡基;雜芳基;其中 芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; 0 (Rl、CH(CH2)q-* 其中 R13 為笨基:其 中苯基係4蜀立視情況被Ri 2單或獨立地二取代;且q為。至3; g) 下式基團: r15
I
Ri4^N\(CH2)r—I ) 其中R與R 5係獨立為氮;(u炫基;忙【6)院羰基;I」 環烧基環;(c3.12)環稀基環;爷基;苯甲醢基; <啶:嘴 啶,苯基,苯基胺基-幾基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Ci6)烷基取代,且其中苄基、 苯曱醯基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基胺基羰基 '烷基磺醯 基及笨磺醯基,係視情況被R1 2單或獨立地二取代;或rU 與R15—起形成(C3.12)環烷基環;且r為2至6; h) 下式基團: R17 R16/N、(ci^y 1 其中R16與R17各獨立為氫;(Ci 8)烷基;(Ci.6)烷羰基;二 -(Ci·6)院胺基羰基;苄基;苯曱醯基;吡啶;嘧啶;苯基; 本基胺基基,院基績酿基;或苯確2盘基;其中爷基、笨 甲酿基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基 及笨磺醯基,係視情況被Rl 2單或獨立地二取代;或Rt 6與 97555 -89- R17- 起形成(C3 _丨2 )環烷基環;且s為1至6 ; 0下式基團:
(ch2)H N—(CH2)t 其t R18與R丨9係獨立為氫;(c丨· 8)烷基;(c丨-6)烷羰基;二 _(Ci ·6)烧胺基羰基;苄基;苯并噻唑;笨甲醯基;吡啶;嘴 啶;苯基;苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基:其 中芊基、苯甲臨基、苯并>»塞<1 坐、tr比咬、咬、苯基、笨基 胺基羰基、烷基磺醯基及苯磺醯基,係視情況被R1 2單或獨 立地二取代;或R18與RB —起形成(Chu)環烷基環;各t係 獨立為0至6;且u為0至3; j)下式基團: (苯基-CH2-C(CH3)2-), 其中笨基係視情況被R12單取代或獨立地多取代; k)下式基團:
其中R2 0為氩’(C! - s)炫基,(〇丨-6)坑叛基;二-(C! - 6)燒胺基幾 基;(Q-8)環烷基羰基;爷基;笨甲醯基;(Cm)貌氧羰基; 方院氧織基、?比咬,。密咬,本基;笨基取代之P塞唾環;笨 基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中苄基、苯甲 醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基及 笨續醒基’係視情況被R12單或獨立地二取代;為氩; 1337078 (Ci-8)烷基;(c3_12)環烷基;苄基;苯基;其中芊基與笨基 係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;Ry為不存在’或 為鹵素、(Ch)院基、(q-8)院氡基、〇-炫基羧酸酯、〇-芳烷 基羧酸酯、N-烷基羧醯胺基、N-芳烷基羧醯胺基;或苯基; s為1至6; t為0至6;且u為0至3;或 1)下式基團: 一\ R21_〇_(C|^p\ )u 9 其中R21為氫;(Cy)烷基;苄基;或苯基;其中苄基與笨 基係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;各t係獨立為〇 至6,且u為0至3 ; (bb) W、R“、R3、R4及R5係獨立為氫;烷基;烯 基;炔基;環烷基;環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基; 烷基環烷基;羥烷基;羥烷基環烷基;羥基環烷基·,羥基 雙環烷基;羥基三環烷基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基; 烷基硫基烷基;芳烷基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烷基; 雜芳基;雜芳烷基;環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視 情況被鹵素、烷基、多自烷基、烷氧基、產烷氧基、多南 烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、環烷基、環炫基烧基、 多環烷基、雜芳基胺基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基貌 基、經基、經炫基、硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、 烷胺基、二烷胺基、硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烧氧 幾基、胺基艘基、块基胺基-幾基、院胺基叛基、稀基胺基 羰基、烷羰基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、院基績 •91· 97555 1337078 酿基胺基、院胺基羰基_胺基、烷氡羰基胺基、烷基磺醯基、 胺基亞續醢基、胺基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或 磺酿基單取代或獨立地多取代;或 R1與R3或R4 —起’或Rii與R3或R4 一起,和彼 等所連接之原子形成4至8員環狀、多環狀或雜環系統,含 有1至3個選自N、〇、s、SO或S02之雜原子;且包括單環、 經稠合之雙環狀與三環狀環,其係視情況被(aa)中所提出之 任何基團單取代或獨立地多取代;或 R4與R5 —起形成-(CR22R23)m-,其中m為2至 6,且R22與R23係獨立為氫;羥基;烷氧基:烷基;烯基; 炔基;環烷基;齒基;胺基;經取代之胺基;環烷基烷基; 環稀基;彡基;芳炫基;雜芳基、雜芳院基;環雜炫基; 環雜烧基院基;U基胺基;芳基m基胺基;院氧幾基 胺基;芳氧基羰基·胺基;烷氧羰基;芳氧基羰基;或烷胺 基基胺基;或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成5至7 員環,含有總計2至4個選自N、〇、s、s〇4S〇2之雜原子; 或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成4至8 員環雜炫基環,其中環雜烧基環視情況具有芳基、雜芳基 或3至7員環烧基環稠合至其上;或 (CC) R^R3為氫;且护與圮一起形成4至8員環 狀、多裱狀或雜環系統,含有丨至3個選自N、〇、$、 及302之雜原子,且包括單環、經稠合之雙環狀與三環狀 97555 <92- 1337078 環,其係視情況被(aa)或(bb)中所提出之任何基團單取代或 獨立地多取代,且 R5為(aa)或(bb)中之任何基團;且 若CRiRH不存在,則R3、R4及R5係選自(dd)、(ee)或⑻: (dd) R3與R4為氫;且 R5為 a) (Cl - 1 2 )炫•基,(C2,1 2 )烯基;(C2 -1 2 )炔基; (Cm)環烷基;或(C3-12)環烯基;其中烷基、烯基、炔基、鲁 環烷基及環烯基’係視情況被R6單取代或獨立地多取代, 且其中烷基、烯基 '炔基部份包括線性或分枝鏈,並可包 括環狀部份; R6為(CV6)烧基;(u炫氧基;環烷基; 羧基;乙醯胺基;氰基;硝基;鹵素;羥基;羥基(Ci.6) 烷基;羥曱基;三氟甲基;三氟甲氧基;胺磺醯基;磺醯 胺基;胺甲醯基;芳基;雜芳基;其中芳基與雜芳基係視 情況被R7單取代或獨立地多取代;胺基,其中胺基係視情 ^ 況被R8單取代或獨立地多取代;-SOR8 ; -S02R8 ; -COR8 ; -C02R8,-C0NHR8 ; -CON(R8)2 ; -OR8 ;或-S-R8 ; R7為鹵素;(C^o)烷基;((^-10)烷氧基; (Cho)烷胺基;(Ch〇)二烷胺基;苄基;苄氧基;羥基(Cu) 烷基;羥甲基;硝基;三氟甲基;三氟甲氧基;三氟曱基 硫基;N-羥亞胺基;氰基;羧基;乙醯胺基;羥基;胺磺 醯基;磺醯胺基;或胺甲醯基; R8為(C丨·丨〇)烷基;(C2·丨〇)烯基;(C2-10)炔 97555 -93· 1337078 基;(C3.10)環烷基;(c5-10)環烯基;苄基;苯乙基;芳基; 或雜芳基;其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基,係 視情況被芳基或雜芳基單取代或獨立地多取代,其中芳基 與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代;且其中芳 基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; b) 視情況稠合至(C3-10)環烷基之芳基;或 視情況稠合至(C3-10)環烷基之雜芳基;其中芳基與雜芳基 係視情況被R7單取代或獨立地多取代; c) 氫茚基;1,2,3,4-四氫莕基;(CH2)j金鋼 院基’其中j為0-3 ;或[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份基團, 包括(4-戊基雙環并[2.2.2]辛-1-基)胺;其中氫茚基、1,2,3,4-四 氫笨基、(CH2)j金鋼烷基及[2.2.1]或[3.1.1]雙環狀碳環族部份 基團,係視情況被羥基、((V8)烷基、((:丨_8)烷氧基、((:丨_8) 烷醯氧基或R9R10N-CO-O-單取代或獨立地多取代,其中R9 與R1G係獨立為(q-s)烷基或苯基,其中烷基與苯基係視情 況被((:丨-8)烷基、(C^)烷氧基、_素或三氟甲基單取代或獨 立地多取代,或R9與R10—起為(C3-6)次烷基; d) R11 (CH2)p-,其中R11為2-酮基四氫吡咯 基;(Cu)炫氧基;苯基;苯氧基;(Cu)環烷基;[3.3.3]雙 環狀碳環族部份基團;吡啶基;萘基;環己烯基;或金鋼 烷基;其中2-酮基四氫吡咯基、(C!-6)烷氧基、笨基、吡啶 基及莕基,係視情況被R12單或獨立地二或獨立地三取代; 其中笨氧基係視情況被(Q-4)烷基、(Cw)烷氧基或齒素單或 獨立地二取代;且其中[3.3.3]雙環狀碳環族部份基團係視情 97555 -94· 1337078 況被(C〗_8)烷基單取代或獨立地多取代;且P為〇至3 ; R!2為鹵素;三氟甲基;氰基;硝基;(Cl-6) 烷基;(Ci-6)烷氧基;環烷基;羧基;乙醯胺基;經基;經 基(Ci -6)烷基;羥曱基;三氟甲氧基;胺磺醯基;胺曱醯基; 磺醯胺基;烷基磺醯基;笨磺醯基;芳基;雜芳基;其中 芳基與雜芳基係視情況被R7單取代或獨立地多取代; e) (R13)2CH(CH2)q-,其中R13為笨基;其 中苯基係獨立視情況被R12單或獨立地二取代;且q為0至3; · f)下式基團: R15
I
R14’N、(CH2)r—I 其中R14與R15係獨立為氫;(Cp8)烷基;(Ci 6)烷羰基;(C3•丨2) 環烧基環;(C:3 2)環烯基環;苄基;苯甲醯基;吡啶;嘧
咬;苯基;苯基胺基-羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其 中環烷基環係視情況被羥基(Ci ·6)烷基取代,且其中苄基、 苯甲酿基、峨咬、嘧咬、苯基、笨基胺基羰基、烷基橫醯 基及苯磺醯基,係視情況被R12單或獨立地二取代;或R14 與R15—起形成(C^2)環烷基環;且[為2至 g)下式基團: R17
I R16^N\(C^) 其中RW與R17各獨立為氫 _(Ci-6)烧胺基幾基;. ;(C〖-8)烷基;(cle6)烷羰基;二 本曱酿基;P比咬;癌咬;苯基, 97555 •95· 1337078 苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中笮基、苯 甲醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基 及笨磺醯基’係視情況被R12單或獨立地二取代;或Rl6與 R1 7 —起形成(C3 · 1 2 )環烧基環;且s為1至6 ; h)下式基團:
其中R18與R19係獨立為氫;(Cu)烷基;((^6)烷羰基;二 _(Ci - 6 )烧胺基幾基;苄基;苯并魂β坐;苯甲酿基;p比咬;嘴 啶;笨基;苯基胺基羰基;烷基磺醯基;或苯磺醯基;其 中爷基、苯曱酿基、笨并U塞唾、Ρ比咬、痛咬、苯基、笨基 胺基羰基、烷基磺醯基及苯磺醯基,係視情況被R12單或獨 立地二取代;或R1S與一起形成(C3_12)環烷基環;各(係 獨立為0至6;且U為0至3; 0下式基團: (苯基-CH2-C(CH3)2-), 其中笨基係視情況被R12單取代或獨立地多取代; j)下式基團:
其中R20為氫;(Cu)烧基;(Cu)统羰基;二-(Cm)烧胺基羰 基;(C3-8)環烷基羰基;芊基;苯甲醯基;(Cu)烧氧羰基; 芳烷氧羰基、吡啶;嘧啶;苯基;苯基取代之嘍唑環;笨 97555 -96- 1337078
基胺基羰基;烷基磺醯基;或笨磺醯基;其中苄基、苯甲 醯基、吡啶、嘧啶、苯基、笨基胺基羰基、烷基磺醯基及 笨磺酿基,係視情況被R12單或獨立地二取代;Rx為氫; (Ci-s)炫基;(Cm)環烷基;宇基;苯基;其中字基與笨基 係視情況在環上被R12單或獨立地二取代;]^為不存在,或 為i素、(Cu)烧基、(u院氧基、〇.烧基羧酸酯、〇·芳垸 基羧酸酯、N-烷基羧醯胺基、N-芳烷基羧醯胺基;或笨基; s為1至6; t為0至6;且u為0至3;或 k)下式基團 R21-0—(CH2),
其中R21為氫;(Ch)烷基;苄基;或苯基;其中τ基與笨 基係視情況在環上被R1 2單或獨立地二取代;各t係獨立為〇 至6;且U為0至3;或 (ee) R3與R4係獨立為氫、烷基;烯基:炔基;環 烷基;環烷基烷基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基; 羥烷基;羥烷基環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥 基三環烷基;雙環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷 基;芳烷基硫基烷基;環烯基;芳基;芳烷基;雜芳基; 雜芳烷基;環雜烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被鹵 素、院基、多齒院基、烧氧基、函炫氧基、多齒院氧基、 烷氡羰基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、 雜芳基胺基、芳胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、 羥烷基、硝基、氰基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二 97555 -97- 11337078 烷胺基、硫醇、烷硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基 羰基、炔基胺基-羰基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰 基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、 烷胺基羰基-胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺 醯基、胺基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基或磺醯基單 取代或獨立地多取代; R5為烷基;烯基;炔基;環烷基;環烷基烷 基;雙環烷基;三環烷基;烷基環烷基;羥烷基;羥烷基 鲁 環烷基;羥基環烷基;羥基雙環烷基;羥基三環烷基;雙 環烷基烷基;烷基雙環烷基;烷基硫基烷基;芳烷基硫基 烧基,環稀基;芳基;芳烧基;雜芳基;雜芳烧基;環雜 烷基或環雜烷基烷基;全部均視情況被鹵素、烷基、多鹵 烷基、烷氧基、函烷氧基、多鹵烷氧基、烷氧羰基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、雜芳基胺基、芳 胺基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥烷基、硝基、 氰基、胺基、經取代之胺基、烷胺基、二烷胺基、硫醇、® 院硫基、烷羰基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基、炔基胺基· 截基、烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基氧基、烷羰基 胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷胺基羰基·胺基、 炫氧羰基胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺醯基'胺基磺醯基、 院基亞磺醯基、磺醢胺基或磺醯基單取代或獨立地多取 代;或 R4與R5 —起形成-(CR22R23)m-,其中m為2至 6 ’且R22與R23係獨立為氫;羥基;烷氧基;烷基;烯基; 97555 -98- 1337078 炔基,%烧基;齒基;胺基;經取代之胺基;環院基烧基; %烯基,芳基,芳烷基;雜芳基、雜芳烷基:環雜烷基: 環雜烷基烷基;烷羰基胺基;芳基羰基胺基;烷氧羰基· 胺基;芳氧基羰基-胺基;烷氧羰基;芳氧基羰基;或烷胺 基幾基胺基;其條件是’當η&1,χ為CH2,且Z與R3為Η 時,R4與 R5 — 起不為 _(CH2)2-或 _(ch2)3-;或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成5至7 員%,含有總計2至4個選自N、〇、s、SO、或S02之雜原籲 子;或 R4與R5和彼等所連接之原子一起形成4至8 員環雜烷基環,其中環雜烷基環視情況具有芳基、雜芳基 或3至7員環烷基環稠合至其上;或 (ff) R3為氫:且R4與R5和彼等所連接之原子一起形成 4至8員單或多環狀雜環系統,含有1至3個選自N、〇、s、 so及so?之雜原子,其中雜環系統係視情況被(dd)或(ee)中 所k出之任何基團單取代或獨立地多取代;其條件是,當n 鲁 為1,X為CH2,含X環為飽和,且ζ與r3為Η時,圮與r5 一 起不為-(CH2)2-或-(CH2)3-;且 其中含有波狀線之鍵結表示連接點。
本發明亦關於製備上述化合物之方法。如下文所示並如 實例中所述,式I與II化合物係經由使環狀胺(例如四氫吡 哈或六氫d定)’其係以標準保護基譬如B0C…Fmoc-、CBz-等經適當保護,與第二-BuLi/TMEDA,接著與b(〇CH3 )3反應 而製成’以提供甲基蝴酸酯衍生物。此甲基酯類以2N 97555 •99- 1337078
之酸水解’係提供酾酸中間物1。J 1與(+)蒎烷二醇之反應、 胺基保護基之去除保護及再ϋ晶补 a丹、口a日作用,係提供蒎烷二醇酯 2,為異構上純鹽。 中間物2可用於合成系列八與系列B兩種化合物。例如, 2以氯化氣乙醯之N_醯化作用係提供义氣基醯胺3。$以 NaaCO3與環戊胺之處理,及蒎烷二醇_酸酯之水解作用, 係提供式I化合物4。或者,使用EDAC/H〇BT,中間物2與 N-Boc-5-苯基-Pro之偶合,係提供醯胺5 ^胺基之去除保護與 醐酸酯類之水解作用,係提供式π化合物6。 97555 100. 1337078 j^^NBoc 1) s-BuLi, TMEDA -40°C 2) (MeO)3B 3) H30+ HO、
B
-OH υ (+>-蒎烷二酵,曰2〇 2) HCI. Et20然後再结晶 (2X)僅留下R異搆物
1) Na2C03 [^NBoc 1
Q^~NH2 2}笨基硼酸 己烷/h2o
此合成圖式可配合調整,以製備本發明之所有化合物, 其方式是使適當環狀胺(四氫吡咯、六氫吡啶及其他環狀胺 類)與第二-BuLi/B(OCH3)3反應,並個別經由途徑A或B,使 首朋酸酯中間物與所要之氣化醯或酸偶合。適當環狀胺可無 論是市購可得,或易於經過已知程序合成,例如美國專利 案號 6,617,340; 6,432,969; 6,380,398; 6,172,081; 6,166,063; 6,124,305; 6,110,949 ; 6,107,317 ; 6,011,155 ;及 6,395,767 中所揭示之程序, 97555 -101 - 1337078 其係據此以其全文併於本文供參考β 因此’本發明之另一方面係提供製備式I化合物之方法: OR1
其方式是使下式反應性化合物:
與式:R5-NH2胺偶合;視情況將_酸酯去除保護;並回收 所形成之化合物,為自由態酸,或為酸加成鹽;其中L為 脫離基。^'以及❻如本文^義。較佳具 體實施例係為其中R^R4為氩,L為函素,包括但不限二 C1,且R5-NH2為環戊胺者。 、 之方法 本發明之又另一方面係提供製備式II化合物
其方式是使具有下式之2_硼雜環:
視情況將S明酸|旨去除 與其相應之N-保護環狀胺基酸偶合; 97555 -102- 1337078 保護;並回收所形成之化合物,為自由態酸’或為酸加成 鹽。R1與R2不為氫,且η、X及Z均如本文定義。典型上, 2-硼雜環為2-硼四氩吡咯基或2-硼六氫吡啶基。於一些此種 具體實施例中,Ν-保護之環狀胺基酸為N-Boc-4-苯基-硼 Pro-OH。 本發明化合物可被製成藥學上可接受之鹽形式,尤其是 酸加成鹽,包括有機酸類與礦酸類之鹽。此種鹽之實例, 包括有機酸類之鹽,該酸類譬如甲酸、反丁烯二酸、醋酸、 _ 丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、 酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、柳酸等。適當無機酸加成鹽, 包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸等之鹽。藥學上可接受之 無機或有機酸加成鹽之其他實例,包括醫藥科學期刊,66, 2 (1977)中所列示之藥學上可接受之鹽,其係為熟練技師所 已知β 酸加成鹽可以化合物合成之直接產物獲得。在替代方式 中’可使自由態鹼溶於含有適當酸之適當溶劑中,並藉由 ® 蒸發溶劑或者以其他方式將鹽與溶劑分離而單離鹽。 本發明化合物可使用熟練技師所已知之方法,與標準低 分子量溶劑形成溶劑合物,包括水以產生水合物。 應明瞭的是’本發明係延伸至所請求化合物之所有立體 異構物形式,包括對掌異構物與非對映異構物以及外消旋 物。 方法/用途 本發明之另一方面係提供關於本發明化合物之方法與用 97555 -103- 1337078 治療之哺乳動物病患投予治療上有效量之本發明化合物, 與抗肥胖劑; 其中抗肥胖劑為/3-3腎上腺素能催動劑、脂肪酶抑制劑、 5-羥色胺(與多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體沒化合物、 減食慾劑及/或脂肪酸氧化作用向上調節劑之方法; 其中抗肥胖劑為奥麗斯特(〇rlistat)、ATL-962 ' AJ9677、 L750355、CP331648、希布拉胺(sibutramine)、托皮拉美 (topiramat)、約克索活素(ax〇ldne)、右旋安非他命、吩特明 (phentermine)、笨丙醇胺、發莫辛(fam〇xin)及/或氣苯咪啕哚之 方法; 用於治療、控制或預防嗜中性白血球減少症之方法,其 包括對需要此種治療之哺乳動物病患投予治療上有效量之 本發明化合物,與嗜中性白血球劑; 用於治療、控制或預防嗜中性白血球減少症之方法,其 中嗜中性白血球劑為G_CSF、G_CSF擬似物或g_csf受體催動 劑; 用治療、控制或預防嗜中性白血球減少症之方法,其中 嗜中性白血球劑為佩非葛拉亭、非葛拉亭 (filgrastim)、列諾拉斯亭(len〇gras_ 或那托拉斯亭(nart〇gras_; 用於治療、控制或預防貧血之方法,其包括對需要此種 治療之哺乳動物病患投予治療上有效量之本發明化合物, 與促紅jk球生成素催動劑; 用於治療 '控制或預防貧血之方法,其中促紅血球生成 素催動劑為EPO、EP0擬似物或EP〇受體催動劑; 97555 -109- 1337078 上文所提及症狀之方法。 組合治療 本發明化合物可與一或多種其他類型之抗糖尿病劑(經 採用以治療糖尿病及相關疾病)及/或一或多種其他類型之 治療劑合併使用,其可在相同劑型中,在個別口服劑型中, 以口服方式或藉由注射投藥。 可視情況與本發明DPP-IV抑制劑合併採用之另一種類型 之抗糖尿病劑,可為1、2、3或更多種抗糖尿病劑或抗高 癱 血糖藥劑,包括胰島素促分泌素或胰島素敏化劑,或其他 抗糖屎病劑’較佳係具有與DPP-IV抑制不同之作用機制, 且可包括雙縮脈類、確醢基脈類、葡萄糖:y:酶抑制劑, r催動劑,譬如嘧唑啶二酮,SGLT2抑制劑、PPARa / r雙 催動劑、aP2抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、已進展糖基化 作用末i* (AGE)產物抑制劑及/或美革里·;丁奈(meglitinide),以 及胰島素及/或似胰高血糖激素肽_1 (GLP-1)或其擬似物。 本發明化合物併用1、2、3或更多種其他抗糖尿病劑之鲁 用途’可產生抗高血糖藥結果,其係大於可能得自各單獨 此等藥劑之結果,且大於藉由此等藥劑所產生之合併加成 抗高血糖藥作用。 另一種抗糖尿病劑可為口服抗高血糖藥劑,較佳為雙縮 胍,譬如一甲雙胍(metformin)或苯乙雙胍(phenformin)或其鹽, 較佳為二甲雙胍(metformin) HC1。 在另一種抗糖尿病劑為雙縮胍之情況下,本發明化合物 係以對雙縮胍之重量比在約〇 〇1 : 1至約1〇〇 : 1之範圍内採 97555 -112· 1337078 用,較佳為約αι: 1至約5: l p 另一種抗糖尿病劑較佳可為磺醯脲,譬如葛來布賴得 (glyburide)(亦稱為優降糖(glibenclamide))、葛利美皮利得 (glimepiride)(揭示於美國專利4,379,785中)、葛利皮再得 (glipizide)、葛利可拉再(gliclazide)或氯續丙脲,其他已知石黃醯 基脲類或其他抗高血糖藥劑,其係作用於T-細胞之ATP依 賴性通道上,其中葛來布賴得(glyburide)與葛利皮再得 (glipizide)為較佳’其可在相同或在個別口月艮劑型中投藥。 本發明化合物係以對磺醯脲之重量比在約0.01 : 1至約 100 : 1之範圍内採用,較佳為約0.05 : 1至約5 : 1。 口服抗糖尿病劑亦可為葡萄糖苷酶抑制劑,譬如阿卡糖 (acarbose)(揭示於美國專利4,904,769中)或米葛利妥(migiitoi) (揭示於美國專利4,639,436中),其可在相同或在個別口服劑 型中投藥。 本發明化合物係以對葡萄糖甞酶抑制劑之重量比在約 0.01 : 1至約100 : 1之範圍内採用,較佳為約0.2 : 1至約50 : 1 ° 本發明化合物可合併採用PPART催動劑,譬如4唑啶二 酮,口服抗糖尿病劑或其他胰島素敏化劑(其在NIDDM病患 中具有肤島素敏感性作用),譬如卓葛塔宗(troglitazone) (Warner-Lambert Rezulin®,揭示於美國專利 4,572,912 中)、若西 葛塔宗(rosiglitazone)(en) ' 皮歐葛塔宗(pi〇glitazone)(Takeda)、 Mitsubishi MCC-555 (揭示於美國專利 5,594,016 中)、Glaxo-Wellcome 之 GL-262570、恩葛塔宗(englitazone)(CP-68722, Pfizer)或達葛塔宗 97555 1337078 (darglitazone)(CP-86325, Pfizer)、愛沙葛塔宗(isaglitazone)(MIT/J&J)、 JTT-501 (JPNT/P&U) ' L-895645 (Merck) ' R-l 19702 (Sankyo/WL) ' NN-2344 (Reddy 博士 /NN)或 YM-440 (Yamanouchi),較佳為若西葛 塔宗(rosiglitazone)與皮歐葛塔宗(pioglitazone)。 本發明化合物係以對噻唑啶二酮之重量比在約0.01 : 1至 約100 : 1範圍内之量採用,較佳為約0.1 : 1至約10 : 1。 其量小於約150毫克口服抗糖尿病劑之磺醯脲與噻唑啶 二酮,可與本發明化合物一起摻入單一片劑中。 鲁 本發明化合物亦可合併採用抗高血糖藥劑,譬如胰島 素,或似胰高血糖激素肽-l(GLP-l),譬如GLP-l(l-36)醯胺、 GLP-1 (7-36)醯胺、GLP-1 (7-36)(如在頒予Habener之美國專利 5,614,492中所揭示者,其揭示内容係併於本文供參考)或 GLP-1擬似物,譬如AC2993或乙先素(exendin)-4 (糊精)與 LY-315902 或 LY-307167 (Lilly)及 NN2211 (Novo-Nordisk),其可經由 注射、鼻内或藉由經皮或面頰裝置投藥。 於存在之情況下,二甲雙胍(metformin),項酿基脲類,譬 如葛來布賴得(glyburide)、葛利美皮利得(glimepiride)、葛利皮 賴得(glipyride)、葛利皮再得(glipizide)、氣續丙脉及葛利可拉 再(gliclazide),以及葡萄糖嘗酶抑制劑阿卡糖(acarbose)或米葛 利妥(miglitol)或胰島素(可注射、肺、面頰或口服),可按上 述並以如醫師桌上參考資料(PDR)中所指示之量與服藥採 用於配方中。 於存在之情況下,二甲雙胍(metformin)或其鹽可以其量在 每天約500至約2000毫克之範圍内採用,其可在單一或分離 97555 -114- 1337078 劑量中每曰投藥一至四次。 於存在之情況下,嘧唑啶二酮抗糖尿病劑可以其量在約 0.01至約2000毫克/天之範圍内採用,其可在單一或分離劑 量中每天投藥一至四次。 於存在之情況下,胰島素可採用於配方中,其量與服藥 係如由醫師桌上參考資料所指示。 於存在之情況下,GLP-1肽可藉由鼻投藥(例如吸入喷 霧),在口腔、面頰配方中投藥,或以非經腸方式,如美國 籲 專利案號 5,346,701 (TheraTech)、5,614,492 及 5,631,224 中所述投 藥,其係併於本文供參考。 另一種抗糖尿病劑亦可為PPAR α / τ雙催動劑,譬如 AR-H039242 (Astra/Zeneca) ' GW-409544 (Glaxo-Wellcome) ' KRP297 (Kyorin Merck),以及由Murakami等人,"新賴胰島素敏化劑係 充作過氧化物酶體增生之共配位體--經活化之受體a (PPAR α )與PPAR7。對於Zucker肥胖大白鼠肝臟中異常脂質代謝 之 PPARa 活化之作用,"Diabates 47 : 1841-47 (1998),及在 2000 ® 年9月18曰提出申請之美國專利申請案序號09/664,598 (律師 檔案LA29NP)中所揭示者,其揭示内容係併於本文供參考, 採用如其中所述之劑量,其中被稱為較佳之化合物係較佳 供此處使用。 另一種抗糖尿病劑可為SGLT2抑制劑,如在2000年10月4 曰提出申請之美國專利申請案序號09/679,027 (律師檔案 LA49NP)中所揭示者,其係併於本文供參考,採用如本文所 述之劑量。較佳者為在上文申請案中被稱為較佳之化合物。 97555 -115- 1337078 可與根據本發明之DPP-IV抑制劑合併採用之另一種抗糖 尿病劑,可為aP2抑制劑,2000年3月6曰提出申請之 09/519,079 (律師檔案LA27NP),其各併於本文供參考’採用 如本文所述之劑量。欲與本發明化合物併用之較佳抗糖尿 病劑,係為如在上文引述之專利令指示為較佳者。 可與本發明DPP-IV抑制劑一起採用之另一種抗糖尿病 劑,可為肝糖磷酸化酶抑制劑,如在例如WO 96/39384, WO 96/39385, WO 99/26659, WO 99/43663, WO 2000/47206, EP 978279, EP 1041068及美國專利5,952,322與5,998,463中所揭示者。 可視情況與本發明化合物合併採用之美革里汀奈 (meglitinide),可為端巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈(nateglinide) (Novartis)或 KADIU9 (PF/Kissei),其中瑞巴葛奈(repaglinide)係為 較佳。 本發明之DPP-IV抑制劑係以對美革里汀奈(megHtinide)、 PPARr催動劑、PPARa / τ雙催動劑、SGLT2抑制劑、aP2抑 制劑或肝糖璘酸化酶抑制劑之重量比,在約0.01 : 1至約 100 : 1之範圍内採用,較佳為約0.1 : 1至約K) : i。 可視情況與本發明化合物合併採用之低脂血劑或脂質調 制劑,可包括1、2、3或更多種MTP抑制劑、HMG CoA還原 酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑 制劑、脂肪氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸Na+/ 膽汁酸共輸送子抑制劑、LDL受體活性之向上調節劑、ATP 檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、膽固醇基酯轉移蛋白質抑制劑、 膽汁酸多價螯合劑及/或於驗酸及其衍生物。 97555 -116- 1337078 此處所採用之MTP抑制劑,包括美國專利5,595,872, 5,739,135,5,712,279,5,760,246,5,827,875,5,885,983 及 5,962,440 中所 揭示之ΜΤΡ抑制劑β此處較佳之ΜΤΡ抑制劑係為在上文引 用專利中經確認為較佳者β 根據本發明之最佳MTP抑制劑係為隱普他派得(implitapide) (Bayer),及美國專利 5,739,135, 5,712,279 及 5,760,246 中所述者。 就此而論,特別較佳MTP抑制劑為9-[4-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧 基)-苯甲醯基]胺基]-1-六氩吡啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙 鲁 基)-9H-薙-9-羧醯胺。 低脂血劑可為HMG CoA還原酶抑制劑,其包括但不限於 美伐制菌素(mevastatin)及相關化合物,如在美國專利3,983,140 中所揭示者,洛伐制菌素(lovastatin)(美文諾林(mevinolin))及在 美國專利4,231,938中所揭示之相關化合物,普拉伐制菌素 (pravastatin)及相關化合物,譬如在美國專利4,346,227中所揭 示者,辛伐制菌素(simvastatin)及相關化合物,如在美國專利 案號4,448,784與4,450,171中所揭示者。此處可採用之其他 ® HMG CoA還原酶抑制劑,包括但不限於弗伐制菌素 (fluvastatin),揭示於美國專利5,354,772中,些利伐制菌素 (cerivastatin),揭示於美國專利5,006,530與5,177,080中,阿托瓦 制菌素(atorvastatin),揭示於美國專利 4,681,893,5,273,995, 5,385,929 及 5,686,104 中,阿他伐制菌素(atavastatin)(Nissan/Sankyo 尼斯伐制菌素(nisvastatin)(NK-104)),揭示於美國專利5,011,930 中,及 Shionogi-Astra/Zeneca 維沙制菌素(visastatin)(ZD-4522),揭 示於美國專利5,260,440中。 97555 -117- 1337078 適合用於此處之角鯊烯合成酶抑制劑,包括但不限於美 國專利5,712,396中所揭示之α-膦羧基磺酸鹽,由Biller等人, J. Med. Chem.,1988,第11卷,第10期,第1869-1871頁所揭示者,包 括類異戊二烯(次膦酸基-甲基)膦酸鹽以及其他已知角鯊烯 合成酶抑制劑,例如在美國專利案號4,871,721與4,924,024及 在 Biller,S,A·,Neuenschwander,K.,Ponpipom,M.M” 及 Poulter,C.D.,現 行醫藥設計,2, 1-40 (1996)中所揭示者。 此外,適合用於此處之其他角鯊烯合成酶抑制劑,包括 籲 類萜焦碳酸鹽,由 P· Ortiz de Montellano 等人,J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249所揭示,法呢基二磷酸酯類似物A與前角鯊烯焦 填酸鹽(PSQ-PP)類似物,如由 Corey 與 Volante,J. Am. Chem. Soc., 1976,98, 1291-1293所揭示,次膦酸基膦酸鹽,由McClard,R.W. 等人,J.A.C.S.,1987, 10, 5544 所報告,及環丙烷,由 Capson,T.L.,
PhD 學位論文,1987 年 6 月,Dept. Med. Chem. U of Utah,内容摘要 表,第16,17,40-43,48-51頁,摘述所報告。 適合用於此處之其他血脂肪過少劑,包括但不限於纖維 ® 酸衍生物,譬如非諾纖酸酯(fenofibrate)、傑非布洛吉 (gemfibrozil)、氣苯丁酯(clofibrate)、苯雜纖酸酯(bezafibrate)、西 普纖酸醋(ciprofibrate)、可利話纖酸S旨(clinofibrate)及其類似物 普洛布可(probucol),及如在美國專利3,674,836中所揭示之相 關化合物,普洛布可(probucol)與傑非布洛吉(gemfibrozil)為較 佳,膽汁酸多價螯合劑,譬如消膽胺(cholestyramine)、可列斯 替保(colestipol)及 DEAE-交聯葡聚糖(Sephadex)(Secholex®, Policexide®)以及脂安定(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050 97555 -118- 1337078 (N-取代之乙醇胺衍生物)、衣曼尼西爾(imanixil)(HOE-402)、 四氫制脂素(THL)、異豆脂烷基磷醯基膽鹼(SPC,Roche)、胺 基環糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814 (奠衍生物)、美林 酿胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz 58-035、美國氰胺 CL-277,082 與CL-283,546 (二取代之脲衍生物)、菸鹼酸、阿西皮莫克斯 (acipimox)、阿西弗蘭(acifran)、新霉素、對-胺基柳酸、阿斯 匹靈,聚(二烯丙基甲胺)衍生物,譬如美國專利4,759,923中 所揭示者,四級胺聚(氣化二烯丙基二甲基銨)及艾恩寧 _ (ionenes),譬如美國專利4,027,009中所揭示者,及其他已知jk 清膽固醇降低劑。 另一種低脂血劑可為ACAT抑制劑,譬如在以下之中所揭 示者,24種未來藥物9·15 (亞發西米貝(Avasimibe) 1999),"ACAT 抑制劑C1-1011在大頰鼠中主動脈脂肪層之預防與退化上係 有效 ”, Nicolosi 等人,動脈粥瘤硬化(Shannon, Irel). (1998),137 (1), 77-85 ; ”FCE 27677之藥理學作用形態:新穎ACAT抑制劑,其 具有藉由選擇性壓抑含ΑροΒΙΟΟ脂蛋白之肝分泌所媒介之 ® 有效血脂肪過少活性”,Ghiselli,Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998),16 (1),16-30; ”RP 73163 :生物可利用烷基亞磺醯基-二苯 基咪唾 ACAT 抑制劑", Smith, C.,等人,8丨〇〇尽.1\^(1.0^〇1.1^1· (1996),6 (1),47-50 ; "ACAT抑制劑:血脂肪過少與抗動脈粥瘤 硬化活性在實驗動物中之生理機制”,Krause等人,編輯者:
Ruffolo, Robert R., Jr. i Hollinger, Mannfred A,,發炎:介體途徑 (1995),173-98,出版社:CRC,BocaRaton,Fla. ; "ACAT抑制劑:潛 在抗動脈粥瘤硬化劑",Sliskovic等人,Curr. Med. Chem. (1994), 97555 -119- 1337078 1 (3),204-25 ;"醯基-CoA :膽固酵Ο醯基轉移酶(ACAT)之抑制 劑作為血膽固醇過少劑,6.具有脂質調節活性之第一種水 溶性ACAT抑制劑.醯基-CoA:膽固醇醯基轉移酶(ACAT)之抑 制劑.7· —系列經取代之N-苯基-N’-[(N苯基環戊基)甲基]脲類 之發展,其具有加強血膽固醇過少活性",Stout等人, Chemtracts : Org,Chem. (1995),8 (6),359-62 或 TS-962 (Taisho 醫藥公 司)。 低脂血劑可為LD2受體活性之向上調節劑,譬如MD-700 · (Taisho 醫藥公司)與 LY295427 (Eli Lilly)。 低脂血劑可為膽固醇吸收抑制劑,較佳為Schering-Plough SCH48461,以及在 Atherosclerosis 115,45-63 (1995)與 J. Med. Chem. 41,973 (1998)中所揭示者。 低脂血劑"sf為迴腸Na+/膽汁酸共輸送子抑制劑,譬如未 來藥物24,425-430(1999)中所揭示者。 脂質調制劑 < 為膽固醇基醋轉移蛋白質(CETP)抑制劑’ g 譬如 Pfizer 之 CP 529,414 (WO/0038722 與 EP 818448)與 Pharmacia 之 SC-744 及 SC-795。 可採用於本發明組合中之ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑’ 可包括例如在美國專利5,447,954中所揭示者。 較佳血脂肪遇少劑為普拉伐制菌素(pravastatin)、洛伐制菌 素(lovastatin)、辛伐制菌素(simvastatin) '阿托瓦制菌素 (atorvastatin;)、弗伐制菌素(fluvastatin)、些利伐制菌素 (cerivastatin)、阿他伐制菌素(atavastatin)及 ZD·4522。 上文所提及之美國專利均併於本文供參考。所採用之量 97555 -120- 1337078 與劑量係如醫師桌上參考資料及/或上述專利中所指示者。 本發明化合物係以對低脂血劑(於存在之情況下)之重量 比在約500 : 1至約1 : 500之範圍内採用,較佳為約i〇〇 : i至 約 1 : 100。 所投予之劑直必須小心地根據病患之年齡、體重及症 狀,以及投藥途徑、劑量型式與服用法及所要之結果作調 整。 低脂血劑之劑量與配方係如上文所討論之各種專利與申 · 請案中所揭示者β 欲被採用之另一種低脂血劑之劑量與配方,在合適之情 況下,係如最新版醫師桌上參考資料中所述。 對於口服投藥,令人滿意之結果可採用ΜΤρ抑制劑而獲 得,其量範圍在約0.01毫克/公斤至約500毫克内,且較佳為 約0.1毫克至約100毫克,每曰一至四次。 口服劑型,譬如片劑或膠囊,係含有ΜΤΡ抑制劑,其量 約1至約500毫克,較佳為約2至約4〇〇毫克,且更佳為約5 · 至約250毫克’母日一至四次。 對於口服投藥,令人滿意之結果可採用還原酶 抑制劑而獲得,例如普拉伐制菌素pravastatin)、洛伐制菌素 (lovastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、阿托瓦制菌素(伽簡恤) 、弗伐制菌素(fluvastatin)或些利伐制菌素(cerivastatin),其所採 用之劑1如醫師桌上參考資料中所指示者’譬如其量範圍 在約1至2000毫克内,且較佳為約4至約2〇〇毫克。 角鯊烯合成酶抑制劑可被採用於劑量中,其量範圍在約 97555 -121 - !337〇78 10毫克至約2000毫克内,且較佳為約25毫克至約200毫克。 較佳口服劑型,譬如片劑或膠囊,將含有HMG C〇A還原 酶抑制劑,其量約〇_1至約1〇〇毫克,較佳為約5至約8〇毫 克’且更佳為約10至約40毫克。 較佳口服劑型,譬如片劑或膠囊,係含有角鯊烯合成酶 抑制劑,其量為約10至約500毫克,較佳為約25至約200毫 克。 另一種低脂血劑亦可為脂肪氧化酶抑制劑,包括15-脂肪 鲁 氧化酶(15-LO)抑制劑,譬如苯并咪„坐衍生物,如在 WO 97/12615中所揭示者,15-LO抑制劑,如在WO 97/12613中 所揭示者,異P塞〇坐酮,如在WO 96/38144中所揭示者,及15-LO 抑制劑’如由Sendobry等人,"在兔子中使用缺乏顯著氧化性 質之高度選擇性15-脂肪氡化酶抑制劑使飲食引致之動脈粥 瘤硬化減弱",Brit. J. Pharmacology (1997) 120,1199-1206,與
Comicelli等人,"15-脂肪氧化酶及其抑制:血管疾病之新穎治 療標的",現行醫藥設計,1999, 5,11-20所揭示者。 鲁 本發明化合物與低脂血劑可一起採用於相同口服劑型 中,或在同時服用之個別口服劑型中。 上述組合物可在如前文所述之劑型中,以每日一至四次 之單一或分離劑量投藥。最好以低劑量組合起動病患,並 逐漸處理至高劑量組合。 較佳低脂血劑為普拉伐制菌素^ravastatin)、辛伐制菌素 (_astatin)、洛伐制菌素(1_tatin)、阿托瓦制菌素(at〇ry_in) 弗伐制菌素(fluvastatin)或些利伏制菌素(cerivastatin)。 97555 -122- 1337078 可視情況與本發明DPP-IV抑制劑一起採用之另一種治療 劑類型,可為1、2 ' 3或更多種抗肥胖劑,包括/33腎上腺 素能催動劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺(與多巴胺)再攝取抑 制劑、甲狀腺受體/3藥物、減食慾劑及/或脂肪酸氧化作用 向上調節劑。 可視情況與本發明化合物合併採用之石3腎上腺素能催 動劑,可為 AJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355 (Merck)或 CP331648 (Pfizer),或其他已知石3催動劑,如在美國專利5,541,204, φ 5,770,615,5,491,134,5,776,983 及 5,488,064 中所揭示者,其中 AJ%77,L750,355 及CP331648 為較佳。 可視情況與本發明化合物合併採用之脂肪酶抑制劑,可 為奥麗斯特(orlistat)或 ATL-962 (Alizyme),其中奧麗斯特(orlistat) 為較佳^ 可視情況與本發明化合物合併採用之5-羥色胺(與多巴 胺)再攝取抑制劑,可為希布拉胺(sibutramine)、托皮拉美 (topiramat)(Johnson & Johnson)或約克索活素(Axokine)(Regeneron) , ® 其中希布拉胺(sibutramine)與托皮拉美(topiramat)為較佳。 可視情況與本發明化合物合併採用之甲狀腺受體/5化合 物,可為甲狀腺受體配位體,如在W097/21993 (U. Cal SF), W0099/00353 (KaroBio)及 GB98/284425 (KaroBio)中所揭示者,其 中KaroBio申請案之化合物為較佳。 可視情況與本發明化合物合併採用之減食慾劑,可為右 旋安非他命、吩特明(phentermine)、笨丙醇胺或氯苯喷、啕〃朵, 其中右旋安非他命為較佳》 97555 -123- 1337078 之藥劑,可為1、2或較多種阿斯匹靈、啕哚美薩辛 (indomethacin)、異丁笨丙酸(ibuprofen)、二氣苯胺苯乙酸納、 那丙新(naproxen)、那布美東(nabumetone)(Relafen®,SmithKline Beecham)、四苯酿 ρ比洛乙酸(tolmetin)鈉(Tolectin®, Ortho-McNeil) 、口比氧胺(piroxicam)(Feldene®,Pfizer)、_ 洛拉克(ketorolac) 丁三 醇胺(Toradol®,Roche)、塞拉庫西比(celecoxib)(Celebrex®,Searle)、 羅費庫西比(rofecoxib)(Vioxx®, Merck)等,其可以PDR中所指定 之量採用。 # 預防移植中之同種移植排斥之習用藥劑,譬如環孢素、 山得免疫劑(Sandimmune)(Novartis)、硝基脒唾硫嘌吟、依慕蘭 (Immuran)(Faro)或胺曱喋呤,可視情況與本發明DPP-IV抑制劑 合併採用,其可以PDR中所指定之量採用。 治療自身免疫疾病譬如多發性硬化與免疫調制疾病譬如 狼瘡紅斑病、牛皮癣之習用藥劑,例如硝基脒唑硫嘌呤、 依慕蘭(Immuran)、環鱗醯胺,NSAIDS,譬如異丁笨丙酸 (ibuprofen),cox 2抑制劑,譬如維歐克斯(Vioxx)與些利卜瑞斯 ® (Celebrex),類皮質糖及羥氣喳,可視情況與本發明DPP-IV抑 制劑合併採用,其可以PDR中所指定之量採用。 可視情況與本發明DPP-IV抑制劑合併採用之AIDS劑,可 為非核苷反轉錄酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶 抑制劑及/或AIDS附加物抗傳染劑,並可為1、2或較多種 卓那賓諾(dronabinol)(Marinol®,Roxane Labs) ' 二丹諾辛(didanosine) (Videx®,Bristol-Myers Squibb)、曱地孕鋼醋酸鹽(Megace®,Bristol-Myers Squibb) 、 史 塔五定 (stavudine)(Zerit® , Bristol-Myers Squibb) 、 97555 -125- 1337078 呈片劑、膠囊、顆粒或粉末形式’投予喷乳動物物種,包 括人類猴子、狗等,或其可藉由非經腸途徑,呈可注射 製劑形式投藥。對於成人之劑量較佳係在每天10與1,〇〇〇毫 克之間,其可在單一劑量中或在個別劑量形式中投藥,每 天1-4次。 供口服投藥之典型膠囊含有本發明化合物(25〇毫克)、乳 糖(75毫克)及硬脂酸鎂(丨5毫克)。使混合物通過6〇網目篩 網’並裝填至1號明膠膠囊中。典型可注射製劑係經由以無 · 菌方式將250毫克本發明化合物置入小玻瓶中,以無菌方式 冷凍乾燥,並狁封而製成。關於使用,係將小破瓶之内含 物與2毫升生理食鹽水混合,以產生可注射製劑。 本發明化合物之DPP-IV抑制劑活性可藉由活體外檢測系 統之利用而測得,其係度量DPP-IV抑制之增強作用。本發 明DPP-IV抑制劑之抑制作用常數(Ki值)可藉由下文所述之 方法測定。 醫藥組合物 ^ 含有本發明化合物之本發明醫藥組合物可藉習用技術製 備’例如Remington :藥學科學與實務,第19版,1995中所述 者。組合物可以習用形式呈現,例如膠囊、片劑、氣溶膠、 溶液、懸浮液或局部應用。 典型組合物包含本發明之化合物,其會抑制Dpp_IV之酵 素活性’或其藥學上可接受之鹼性加成鹽或前體藥物或水 合物’伴隨著藥學上可接受之賦形劑,其可為載劑或稀釋 劑’或被載劑稀釋或裝在載體内,該載體可呈膠囊、小藥 97555 -127- 1337078 囊紙或其他容器形式。在製造組合物上,可使用製備醫 藥組合物之習用技術。例如,通常係將活性化合物與載劑 扣合,或被載劑稀釋,或裝在載體内,該載體可呈安瓿瓶、 膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。當載劑充作稀釋劑時, 其可為充作活性化合物之媒劑、賦形劑或媒質之固體、半 固體或液體物質。活性化合物可被吸附在粒狀固體容器 上’例如在小藥囊中。適當載劑之一些實例為水、鹽溶液、 醇類、聚乙二醇、聚羥乙氧基化蓖麻油、花生油、撖欖油、_ 明膠、乳糖、白陶土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、 溶膠澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠'阿拉伯 膠、硬脂酸或纖維素之低碳烷基醚類、矽酸、脂肪酸類、 脂肪酸胺類、脂肪酸甘油單酯與甘油二酯、異戊四醇脂肪 酸醋類、聚氧化乙烯、羥曱基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯 鲷。同樣地’載劑或稀釋劑可包括此項技藝中已知之任何 持續釋出物質,譬如單獨之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘 油酯’或與蠟混合。此等配方亦可包含潤濕劑、乳化與懸 _ 浮劑、防腐劑、增甜劑或橋味劑。本發明之配方可採用此 項技藝中所習知之程序調配,以在對病患投藥後提供活性 成份之快速、持久或延遲釋出。 醫藥組合物可經殺菌,且若需要,則與輔助劑、乳化劑、 影響滲透壓之鹽、缓衝劑及/或著色物質等混合,其不會有 害地與活性化合物反應。 投藥途徑可為任何途徑,其係有效地將會抑制DPP-IV酵 素活性之本發明活性化合物輸送至適當或所要之作用位 97555 -128- X337078 置,譬如口腔'鼻、肺、 ⑽頌皮下、皮内、經皮或非經 腸’例如直腸、積貯、古下拉γ 0 1皮下、靜脈内'尿道内、肌内'鼻 内、眼用溶液或軟斧,口腔途徑為較佳。 方使用固體載劑進行口服投藥,則可將製劑壓片,以粉 末或丸粒形式放置在硬明膠膠囊中,或其可呈錠劑或糖旋 形式。若使用液體載劑, 膠膠囊或無菌可注射液體 溶液之形式。 則製劑可呈糖漿、乳化液、軟明 譬如水性或非水性液體懸浮液或
對於鼻投藥,製劑可含有會抑制Dpp_Iv酵素活性之本發 明化。物’其已溶解或懸浮於液體載劑中,特別是水性載 劑’以供氣溶膠應用。載劑可含有添加劑,譬如促溶劑, 例如丙二醇,界面活性劑,吸收增強劑,譬如卵磷脂(磷脂 醯膽鹼)或環糊精,或防腐劑,譬如對羥基苯甲酸酯β 對於非經腸應用,特別適合者係為可注射溶液或懸浮
液,較佳為具有已溶於聚羥基化藥麻油中之活性化合物之 水溶液。 具有β石及/或碳水化合物載劑或黏合劑或其類似物之 片劑、糖衣錠或膠囊’特別適合口服。關於片劑、糖衣錠 或膠囊之較佳載劑,包括乳糖、玉米澱粉及/或馬铃薯澱 粉。糖漿或酏劑可使用於其中可採用增甜媒劑之情況中。 可藉習用壓片技術製備之典型片劑可含有: 97555 • 129· 1337078 核芯: 活性化合物(為自由態化合物或其鹽) 250毫克 膠態二氧化發(Aerosil)® 1·5毫克 纖維素,微晶性(Avicel)® 70毫克 經改質之纖維素膠(Ac-Di-Sol) ® 7.5毫克 硬脂酸鎮 適宜量 塗層: HPMC約 9毫克 *Mywacett 9-40 T 約_ 0.9 毫克 *使用醯基化甘油單酯作為薄膜塗層之增塑劑。 _ 可將本發明化合物投予需要此種治療、預防、消除、減 輕或改善如上述各種疾病之哺乳動物,尤其是人類,該疾 病例如第II型糖尿病、IGT、IFG、肥胖、食慾調節,或作 為血糖降低劑,且尤其是第II型糖尿病。此種哺乳動物亦 包括動物,家畜動物例如家庭寵物與非家畜動物譬如野生 動物兩者。 本發明化合物係涵蓋寬廣劑量範圍有效。例如,在成年 人類之治療上,每天可使用劑量約〇.〇5至約1⑻〇毫克,較佳 _ 為約1至約500毫克。典型劑量為每天約1〇毫克至約5⑻毫 克。在選擇病患之服用法時,經常必須由較高劑量開始, 而當症狀在控制下時’降低劑量。正確劑量係依投藥模式' 所要之療法、投藥形式、待治療病患與待治療病患之體重, 及負責醫師或獸醫之偏愛與經驗而定。 一般而言,本發明化合物係被配藥在單位劑型中,每單 位劑量包含約0.05至約1000毫克活性成份,伴隨著藥學上可 接受之載劑。 97555 •130- 適合口腔、鼻、肺或經皮投藥之劑型,通常包含約005 毫克至約麵i;克,較佳為約〇 5毫克至約25〇毫克化合物, 與藥學上可接受之載劑或稀釋劑互混。 本發明亦涵蓋本發明化合物之前體藥物,其會在投藥 後’在變成活性藥理學物質之冑,經歸由代謝過程之化 學轉化。一般而t,&種前㈣物係為本發明化合物之功 月b丨生衍生物,其可容易地在活體内轉化成本發明之化合 物選擇與製備適當前體藥物衍生物之習用程序,係描述籲 於例如刖體藥物之設計”,H Bundgaard編著,拉挪咏1985中。 本發明亦涵蓋本發明化合物之活性新陳代謝產物。 因此,本發明之另一方面係提供本發明化合物之醫藥組 «物,單獨或併用另一種類型之抗糖尿病劑及/或其他類型 之治療劑。 於一項實例中’本發明之具體實施例係由以下表示: 醫藥組合物,其包含至少一種會抑制DPP-IV酵素活性之 本發明化合物,或其藥學上可接受之鹽或前體藥物或水合馨 物作為活性成份’伴隨著藥學上可接受之載劑或稀釋劑; 醫藥組合物’其包含如本文中所述之本發明化合物,呈 自由恕形式或呈藥學上可接受之酸加成鹽形式,伴隨著至 少—種藥學上可接受之載劑或稀釋劑; 醫藥組合物,其包含式VA、VB化合物或其混合物,及藥 干上可接受之載劑或稀釋劑; 醫藥組合物,其包含·· &如本文中所述式VB化合物之實質上純製劑;與 97555 -131 - b·藥學上可接受之載劑或稀釋劑; 裝k醫藥組合物之方法,其包括將式乂3化合物之 純製劑與藥學上可接受之載劑或稀釋劑混合; 製造本文中所述化合物之醫藥組合物之方法,其中藥學 上可接艾之載劑或稀釋劑係適用於口服投藥; 、 製造適合口服投藥之本文中所述化合物之醫藥組合物之 方法,其進一步包括將組合物調配成片劑或膠囊之步驟. 製造本文中所述化合物之醫藥組合物之方法,其中藥學 上可接文之載劑或稀釋劑係適用於非經腸投藥; 製造適合非經腸投藥之本文t所述化合物之醫藥組合物 之方法,其進一步包括使組合物凍乾以形成經凍乾製劑之 步驟; 用於治療、預防或控制動脈粥瘤硬化之醫藥組合物,其 包含:(1)本發明之化合物,(2)HMG_c〇A還原酶抑制劑,及 (3)藥學上可接受之載劑; 醫藥組合物,其包含: a) 本發明化合物; b) 一或多種化合物,選自包括: i) 其他二肽基肽酶—IV抑制劑; ii) 胰島素敏化劑,選自包括(i)PPAR催動劑,⑼雙縮胍, 及(出)蛋白質磷酸酶抑制劑; iii) 胰島素或胰島素擬似物; iv) 磺醯基脲類或其他胰島素促分泌素; v) α-葡萄糖甞酶抑制劑; 97555 • 132- 1337078 vi) 胰高ik糖素受體催動劑; vii) GLP-1、GUM擬似物及GLP-1受體催動劑; viii) GIP、GIP擬似物及GIP受體催動劑; ix) PACAP、PACAP擬似物及PACAP受體3種催動劑; X) GLP-2、GLP-2擬似物及GLP-2受體催動劑; xi) 膽固醇降低劑,選自包括(i) HMG-CoA還原酶抑制劑,
(ii)多價螯合劑,(Hi)菸鹼基醇、菸鹼酸或其鹽,(iv)PPAR α催動劑,(v) PPARa / r雙催動劑,(vi)膽固醇吸收抑制 · 劑,(vii)醯基CoA :膽固醇醯基轉移酶抑制劑,及(viii) 抗氧化劑; xii) PPAR5 催動劑; xiii) 抗肥胖化合物; xiv) 迴腸膽汁酸輸送子抑制劑; xv) 消炎劑; xvi) G-CSF、G-CSF擬似物及G-CSF受體催動劑; xvii) EPO、EPO擬似物及EPO受體催動劑;及 ® c)藥學上可接受之載劑。 醫藥組合,其包含本發明之化合物,DPP-IV抑制劑以外 用於治療糖尿病及相關疾病之抗糖尿病劑,及抗肥胖劑或 脂質調制劑或兩者。 醫藥組合,其包含本發明之化合物與抗糖尿病劑; 醫藥組合,其包含本發明之化合物與抗糖尿病劑,其中 抗糖尿病劑為1、2、3或更多種雙縮胍、磺醯脲、葡萄糖 苷酶抑制劑、PPARr催動劑、PPARa / τ雙催動劑、SGLT2 97555 -133- 1337078 抑制劑、aP2抑制劑、肝糖填酸化酶抑制劑、AGE抑制劑、 胰島素敏化劑、似胰高血糖激素肽-1 (GLP-1)或擬似物、胰 島素及/或美革里汀奈(meglitinide); 醫藥組合,其包含本發明之化合物與抗糖尿病劑,其中 抗糖尿病劑為1、2、3或更多種二曱雙胍(metformin)、葛來 布賴得(glyburide)、葛利美皮利得(glimepiride)、葛利皮賴得 (glipyride)、葛利皮再得(glipizide)、氣績丙脉、葛利可拉再 (gliclazide)、阿卡糖(acarbose)、米葛利妥(miglitol)、皮歐葛塔 鲁 宗(pioglitazone)、卓葛塔宗(troglitazone)、若西葛塔宗 (rosiglitazone)、腺島素、G1-262570、愛沙葛塔宗(isaglitazone)、 JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞 巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈(nateglinide)、KAD1129、 APR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993、乙先素(exendin)-4 、LY307161 ' NN2211 及 /或 LY315902; 醫藥組合,其包含本發明之化合物與抗糖尿病劑,其中 化合物係以對於抗糖尿病劑之重量比在約〇.〇1至約1〇〇: 1之 ® 範圍内存在; 醫藥組合,其包含本發明之化合物與抗糖尿病劑,其中 抗肥胖劑為/33腎上腺素能催動劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色 胺(與多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體/3化合物、減食 慾劑及/或脂肪酸氧化作用向上調節劑; 醫藥組合,其包含本發明之化合物與抗肥胖劑,其中抗 肥胖劑為奥麗斯特(orlistat)、ATL-962、AJ9677、L750355、 CP331648、希布拉胺(sibutramine)、托皮拉美(topiramat)、約克 97555 • 134- 1337078 用於度量活性之方法 下述方法係用以度量會抑制Dpp_IV酵素活性之本發明化 。物之活ϋ本發明化合物係、被測試其抑制已純化 之酵素活性之能力。簡言之,DPP-IV之活性係於活體外, 错由其使得合成受質Gly_Pr〇# _硝基醯基笨胺(Gly_pr〇_pNA) 分裂之能力進行度量。藉由DPP—jV之Gly_Pr〇pNA分裂會釋出
產物對-硝基醯基笨胺(pNA),其出現速率係直接正比於酵素 活性。藉由專一酵素抑制劑之酵素活性抑制,會使pNA之 產生減緩。在抑制劑與酵素間之較強交互作用,會造成較 緩慢速率之pNA生產。因此,pNA蓄積速率之抑制程度,係 為酵素抑制強度之直接度量方式。pNA之蓄積係以分光光 度測定方式度量。各化合物之抑制常數Ki,係經由使固定 量之酵素與數種不同濃度之抑制劑及受質一起培養而測 得。 因此’ DPP-IV酵素活性係藉由螢光計檢測,以受質 Gly-Pro-AMC測定’該受質係被DPP-IV分裂,以釋出螢光amc · 脫離基。自由態AMC (7-胺基-4-甲基香豆素)係使用激發波長 380毫微米與發射波長460毫微米,以Victor-II螢光讀取器度 量。個別製備DPP-IV (1毫微克/微升,pH 8.0)與Gly-Pro-AMC 受質(400 /zM)在25 mM Tris緩衝劑(pH 8.0)中之儲備溶液。使待 測化合物溶於DMSO或50 mM甘胺酸緩衝劑(pH 3.0)中。檢測 係經由將DPP-IV儲備液(10微升)稀釋至25 mM Tris緩衝劑 (77.5微升)中,接著在26°C下添加待測化合物(2.5微升)而進 行6 10分鐘後,添加受質(10微升),並使其在26°C下反應20 97555 -136- 1337078 分鐘,然後度量自由態AMC。IC50值係以一式三份,使用 最低限度六種不同抑制劑濃度測定。IC5〇值係使用非線性 回歸分析(GraphPad,Prism, San Diego, CA)計算。 為測定已服用待測化合物之老鼠血漿中之DPP-IV活性, 係將血漿(10微升)稀釋至25 mM Tris緩衝劑(80微升,pH 8.0) 中,接著添加Gly-Pro-AMC儲備溶液(10微升),並於20分鐘 後,在26°C下度量自由態AMC。分析係按上述進行。
Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大白鼠模式可用以探查本發明化 合物對於糖尿病之治療與預防兩者之作用,因為此亞品種 之大白鼠最初為糖尿病前期,惟其會在6週期間内發展成特 徵為增加HbAl c含量之嚴重第2型糖尿病。相同品種可用以 預測其他抗糖尿病藥物類型之臨床功效。例如,此模式係 預測嘧唑啶二酮胰島素敏化劑化合物之藥效與有限臨床功 效0 豬DPP-IV與酵素檢測在穩定狀態條件下之純化,係個別 描述於(l)Rahfeld,J.Schutkowski,M·,Faust,J.,Neubert.,Barth,A.及 Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318 ;與(2) Nagatsu, T.} Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y.及 Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem.,74, 466-476 中。 定義 ”DPP-IV'' — 詞,表示二肽基肽酶 IV (EC 3.4.14.5 ; DPP-IV), 亦稱為"CD-26”。DPP-IV會使二肽從在倒數第二個位置含有 脯胺酸或丙胺酸殘基之多肽鏈之N末端分裂。 ”糖尿病及相關疾病"一詞,係指第II型糖尿病、第I型糖 97555 -137- 1337078 機能障礙,及”胞死亡,譬W細胞之壞死或細胞调零。 關於本發明化合物,譬如但不限於式va與^者,所謂,, 實質上純'係指一種異構物或其他,包括其所有對掌異構 物、非對映異構物、溶劑合物、水合物及藥學上可接受之 鹽,代表該組成物之至少9〇重量%。於—些具體實施例中, 一種異構物係代表該組成物之至少98重量%。
於本文中使用之"S朋酸保護基,,一詞,係指在進行涉及化 :物其他官能性位置之反應時,經採用以阻斷或保護_酸 官能基之部份基團。典型上,_酸〇11基係被保護成衍生自 醇類之醐酸酯,該醇類譬如㈩雀烷二醇;品吶可;1,2_二環 己基-乙烷一醇,1,2_乙烷二醇;2,2-二乙醇胺;13-丙二醇; 2,3-丁二醇;酒石酸二異丙酯;丨,4_丁二醇;二異丙基乙烷二 醇;(S,S)-5,6-癸烷二醇;l,i,2-三笨基 _丨,2_乙烷二醇;(2R,3R)1,4· 一甲氧基-1’1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇;甲醇;乙醇;異丙醇; 兒茶酚;1-丁醇等。如熟諳此藝者所明瞭,僅具有單一羥 基之醇類,譬如甲醇,會形成具有結構_B(〇R)2之二酯,其 中R為得自醇之有機部份基團(例如七(〇Me)2)。藉由比較, 二醇類’譬如品吶可,會形成具有_B(〇H)2之環狀_酸二酯, 其中有機部份基團(例如-C(Me)2 -C(Me)2 -)係連接至兩個氧。 於本文中使用之"N-保護基”或"經N-保護”術語,係指意欲 保護胺基酸或肽之N-末端或保護胺基之基團,以在合成程 序期間防止不期望反應。常用N-保護基係揭示於T.W. Greene, RG. Wuts,"有機合成之保護基,第 3 版"(j〇hn Wiley & Sons,New York (1999))中,其係據此併於本文供參考。N-保護基包括醯 97555 -139· 1337078 基’譬如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三-丁基乙醢基、2-氣基乙醯基、2-溴基乙醯基、三氟乙醯基、 二氣基乙酿基、鄰笨二曱醯基、鄰_硝基笨氧基乙醯基、 氣基丁酿基、笨甲醯基、4-氣基苯曱醯基、4-溴基苯曱醯基、 4-硝基苯曱醯基等;磺醯基,譬如笨磺醯基、對_甲苯磺醢 基等;可形成胺基甲酸酯之基團,譬如苄氧羰基、對-氣苄 基氧基幾基、對-甲氧基芊氧羰基、對-确基芊氧羰基、2_硝 基爷基氧基羰基、對-溴基苄氧羰基、3,4_二甲氧基苄氧羰鲁 基、3,5-二甲氧基苄氡羰基、2,4·二甲氧基苄氧羰基、4_甲氧 基宇氧羰基、2-硝基-4,5-二曱氧基苄氧羰基、3,4,5·三曱氧基 节氧羰基、1-(對-聯苯基)小甲基乙氧羰基、α,α·二甲基_3,5_ 二甲氧基芊氧羰基、二苯甲基氧基羰基、第三_ 丁氧羰基、 二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、 稀丙氧基羰基、2,2,2,-三氣基乙氧羰基、笨氧基羰基、4_硝 基苯氧基羰基、第基-9-甲氧羰基、環戊氧基羰基、金鋼院 基氧基叛基、環己基氧基幾基、笨基硫代羰基等;院基,® 譬如苄基、三笨曱基、苄氧基曱基等;及矽烷基,譬如三 甲基石夕烧基%·。較佳Ν-保護基為甲酿基、乙醯基、苯甲酿 基、三甲基乙醯基、第三-丁基乙醯基、笨磺醯基、苄基、 9-第基甲基氧基羰基(Fmoc)、第三-丁氧羰基(b〇c)及苄氧幾基 (Cbz)。 ”烷基"或"(C1M2)烷基"術語,單獨或併用,係指線性或 分枝鏈,且可包括環狀部份’具有M2個(此處丨_12個之使 用係意謂1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11及12個)碳原子,譬如但不 97555 -140· 1337078 限於例如^基、乙基、正丙基、異丙基、正·丁基、第二 丁基,、丁基、第二.丁基、正戊基、2甲基丁基、3甲基 土· &基、4_甲基戊基、新戊基、2,2-二甲基丙基等。 併用係^線性或分枝鏈,且可包括環狀部份,個別具有 M0、1-8或1-6個碳原子,譬如但不限於例如甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、正·丁基、第二_ 丁基、異丁基、第三叮 基、正·戊基、2·甲基丁基、3·甲基丁基、正_己基、4甲基戊 基、新戊基、2,2-二f基丙基等。 "(Cw)貌基”一詞,單獨或併用,係指線性或分枝鏈,且 可包括環狀部份,具有⑷固碳原子,譬如但不限於例_ 基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、第二-丁基、異丁 基、第三-丁基等。 ' 術語"(Cm)烯基"與"(Ch〇)稀基",單獨或併用,係指直 鏈或分枝狀不飽和烴鏈,個別具有2_12或2_1〇個碳原子,及 至少一個雙鍵,譬如但不限於乙烯基、丨_丙烯基、烯丙基、 異丙烯基、正-丁稀基、正·戊烯基、正-己烯基等。 術語"u块基"與"(Cm)块基",單獨或併用,係指不 飽和烴鏈,個別具有2-12或2-10個碳原子,及至少一個參 鍵,譬如但不限於-C=CH、-CsC-CH3、-CH2CSCH、.αΐ2.(:ϋ2 C SCH、-CH(CH3)CeCH 等。 術語"(Cru)環烷基"與"(C3_1())環烷基",係指—或多種飽 和環狀烴類,個別具有3-12或3-10個碳原子,譬如但不限於 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金鋼烷基等。 、 W555 • 141 - 1337078 "(C5-10)環烯基"一詞,係指一或多個環狀烴之基團,具有 至少一個雙鍵,具有5-10個碳原子,譬如但不限於環戊晞 基、環己烯基等。 其具有單鍵’以在兩 "次環烷基,,一詞,係指"環烷基 個不同碳原子處連接。 術語"(Cm)烧胺基幾基"與”工-%·6)燒胺基幾基",係指 直鏈或分枝鏈烴基,具有丨至6個碳原子連接至\〇(=〇)。^ 例之烷基,包括但不限於甲基、乙基、丙基 '異丙基、正· · 丁基、第二-丁基、異丁基、戊基、己基等。 "(C!-6)烷羰基"一詞,係指線性或分枝鏈與環狀烴基團, 其具有1至6個碳原子連接至c(=〇)。舉例之烷基,包括但不 限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正_ 丁基、第三丁基、異 丁基、戊基、己基等。 (C3-8)環烷基羰基一詞,係指環狀烴基團,具有3至8個碳 原子連接至C(=0卜舉例之環貌基,包括但不限於環丙基、 環丁基、環戊基、環己基等。 籲 術語”(C卜10)燒氧基”、,u院氧基"及,,(Ci6)烧氧基", 單獨或併用,係指"0”連接至烷基,具有線性或分枝鏈,且 可包括裱狀部份,個別具有卜10、1-8或1-6個碳原子。線性 烷氧基之實例’包括但不限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、戊氧基、己氧基等。分枝狀烷氧基之實例,包括 但不限於#丙氧基、第二-丁氧基、第三-丁 I基、異戊氧基、 異己氡基等。環狀燒氧基之實例,包括但不限於環丙基氧 基、環丁基氧基、環戊氧基、環己基氧基等。 97555 -142- 1337078 "芳氧基”一詞’係指結合至〇之芳基。 ”烷醯基"一詞,單獨或作為另一種基團之一部份,係指 連結至羰基之烷基。 次烷基"一詞,係指具有單鍵以在兩個不同碳原子處連 接之烷基。 次烯基1 一词,係指具有單鍵以在兩個不同碳原子處連 接之稀基。 -人炔基一詞,係指具有單鍵以在兩個不同碳原子處連 接之快基。 芳基”-詞’係指單環狀、雙環狀或三環狀之碳環狀芳 族球·系統,在极部份中且古_ 有6至14個·ε反原子。芳基之實例包
括但不限於笨基、革臬、料岔I 蛋丞聯本基、慈基、奠基等。芳基亦 意欲包括碳環族系統之邱柃条儿〜&仏 ^ τ疋您。卩伤虱化何生物,包括丨,2,3,4_四氫 莕基、氩茚基等。 於本文中使用之"雜芳基 統,含有一或多個選自氣 例’包括但不限於咬喃基 意欲包括下文列舉之雜環
,一詞,包括雜環族不飽和環系 、氧及硫之雜原子。雜芳基之實 、噻吩基、吡咯基等。雜芳基亦 系統之部份氫化衍生物。 "芳暴"與"雜芳基,,夕昝7 ^ 之實例,包括但不限於笨基、 基、莽基、茶基⑴茶基、4基)、Ν-經基四唾基、ν 三咬基、Ν-經基味。坐基、萬基㈣基、2·惠基、茵基 苯基㈣吩基、3♦基)”夫喃基时喃基、3•吱喃I —基“亏二峻基、異呤。坐基 '喳嗤啉基、第基、以 異氮節基、二苯甲基、口丫咬基”塞啥基”比洛基& 口比。各 97555 •143- 1337078 峨唾基(3-P比唑基)、咪唑基⑴咪唑基、2_咪唑基、4_咪唑基、 5-σ米唾基)、三唑基(l,2,3-三唑小基、ι,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三 。坐-4·基、1,2,4-三唑-3-基)、噚唑基(2·噚唑基、4·吟唑基、5- °号唑基)、嘧唑基(2-,塞唑基、4-u塞唑基、5-»塞唑基)、吡啶基 (2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2·嘧啶基、4-嘧啶 基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡〃井基、嗒啡基(3·嗒畊基、4-嗒畊基、5-嗒畊基)、喳啉基(2-喳啉基、3-喳啉基、4-喳啉基、 5- 喳淋基、6-4:淋基、7-峻琳基、8-ρ奎淋基)' 異峻淋基(1-異 鲁 喳啉基、3-異喳啉基、4-異喳啉基、5-異喳啉基、6-異喹啉 基、7-異喳啉基、8-異喳啉基)、笨并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃 基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、 6- 笨并问吱°南基、7-笨并[b]吱喊基)、2,3-二氫-笨并[b]咬鳴基 (2-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、 4- (2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3· 二氫-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氩-苯并[b]呋喃基)、苯并[b] 硫笨基(2-笨并[b]硫苯基、3-笨并[b]硫笨基、4-笨并[b]硫笨基、® 5- 苯并[b]硫苯基、6-苯并[b]硫笨基、7-笨并[b]硫苯基)、2,3-二氫-苯并[b]硫笨基、(2-(2,3-二氫-苯并[b]硫苯基)、3-(2,3-二氫 -笨并[b]硫本基)、4-(2,3-二氣-本弁[b]硫苯基)、5-(2,3-二氮-笨 并[b]硫苯基)、6-(2,3-二氫-苯并[b]硫苯基)、7-(2,3-二氫-苯并[b] 硫笨基)、< 嗓基(1-<嗓基、2-4卜朵基、3-M丨嗓基、4-啕嗓基、 54 p朵基、6-4卜朵基、7-<»?丨朵基)、°坐(1-4丨°坐基、3-M丨唾基、 4->»ί| 〇生基、5-M丨唆基、6-叫丨峻基、7-11?丨°坐基)、苯并畔唾基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、 97555 -144- 1337078
6·苯并㈣基、7-笨并咪絲、8_笨并咪唾基)、笨并^基 笨并十m笨并^基)、苯并4絲(1•笨料唾基、 2-本开嗔嗤基、4.笨并心基、5_笨并p塞嗤基、6•笨并摩嗤 基、7·苯㈣吐基)、吟。坐基(卜卡唾基、2十全基、>卡唑基、 4-味唾基)、5Η-二笨并_一 ι七園烤(5Η_二苯并㈣一氣七 圜烯-1-基、5Η·二笨并關一氣七園稀_2_基、5η_二苯并㈣一 氮七園稀·3·基、5Η.二笨并氮七園料基、识·二笨并 Μ-氮七圜烯-5-基)、10,U_二氩·5Η_二笨并⑽一氮七園烤 (10’11_二氫-5Η-二笨并[b,f]一氮七園烯_丨·基、1〇,u二氫犯二 苯并[b,f]-氣七園烯-2-基、l〇,U_二氫-5H_二苯并關一氣七園 烯-3-基、10,11_一氬-5H-二苯并氮七圜烯·4_基、ι〇,ιι_二 氫_5Η_二苯并[b,f]一氤七囷稀-5-基)等。 術語"芳基烯基"與”芳基炔基",單獨或作為另一種基團 之一部份,係指如上述具有芳基取代基之烯基與炔基。 術語”函素”與”函基",係指氣基、氟基 '漠基或碘基。
術語"烷胺基"、"芳胺基"或”芳烷基胺基",單獨或作為 另一種基團之一部份,包括任何上述連結至氮原子之烷 基、芳基或芳烧基。 經取代之胺基"一詞,當於本文中採用時,單獨或作為 另一種基團之一部份,係指被一或兩個取代基取代之胺 基,取代基可為相同或不同,譬如烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、 環烷基烷基、ii烷基、羥烷基、烷氧烷基或硫基烷基。此 等取代基可進一步被如上述之任何基團取代。此外,胺基 97555 -145- 1337078 取代基可和彼等所連接之氮原 子一起採用,以形成1-四氫 吡咯基、1-六氫吡啶基、卜一氮七圜烯基、4_嗎福啉基、 硫基嗎福啉基、1-六氫吡畊基、4烷基小六氫吡啫基、4_芳 烷基-1-六氫吡畊基、4_二芳基烷基小六氫吡畊基、丨_四氫吡 咯基、1-六氩吡啶基或丨_一氮七圜烯基,視情況被烷基、烷 氧基、烷硫基 '自基、三氟曱基或羥基取代。 術浯烷硫基"、"芳基硫基"或"芳烷硫基",單獨或作為 另一種基團之一部份,包括任何上述連結至硫原子之烷 基、芳燒基或芳基。 ”醯基’,一詞,單獨或作為另一種基團之一部份,係指連 結至羰基之有機基團;醯基之實例包括連接至羰基之任何 基團,譬如烷醯基、烯醯基、芳醯基、芳烷醯基、雜芳醯 基、環烷醯基、環雜烷醯基等。 %雜烷基”一詞,單獨或作為另一種基團之一部份,係 指3-’4-,5-,6-或7-員飽和或部份不飽和環,其包含個雜 原子,譬如氮、氧及/或硫,經過碳原子或雜原子連結,在 可能之情況下’視情況經由連結基(CM(其中、2或 3)連結◎上述基團可包含丨至4個取代基,譬如烷基、函基、 醐基等。此外,任何環雜烷基環可經稠合至環烷基' 芳某、 雜芳基或環雜烷基環。 a ’·環雜烷基烷基”一詞,單獨或作為另一種基團之一邛 份,係指如上文定義之環雜烷基經過碳原子或雜原子連^ 至(CH2 )r 鍵。 "雜芳烷基”或”雜芳基烯基” 一詞,單獨或作為另一種美 97555 •146- 1337078 團之一部份,係指如上文定義之雜芳基經過c原子或雜原 子連結至如上文定義之(<^12乂鏈、次烷基或次烯基。 措辭"天然生成之α-胺基酸側鏈",係指部份基團(側鏈) 連接至下列天然生成α-胺基酸令之α·胺基碳:甘胺酸、丙 胺酸' 2-胺基丁酸 '纈胺酸、白胺酸 '異白胺酸、第三-白 胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、天冬素、天門冬胺酸、 麵醯胺、麵胺酸、苯丙胺酸 '组胺酸、色胺酸、酪胺酸、 苯基甘胺酸、離胺酸、甲硫胺酸及精胺酸。此等胺基酸之 籲 側鏈為此項技藝中所習知。例如,丙胺酸之α_胺基酸側鏈 為甲基;笨丙胺酸之側鍵為芊基;而第三-白胺酸之側鍵為 第三-丁基。 "多鹵烷基"一詞,係指如上文定義之"烷基·,,其包含2 至9個,較佳為2至5個鹵基取代基,譬如ρ或ci,較佳為F, 譬如 CF3CH2、cf3 或 CF3CF2CH2。 "多鹵烷氧基"一詞,係指如上文定義之"烷氧基"或"烷 氧基",其包含2至9個,較佳為2至5個鹵基取代基,譬如F ® 或 Cl,較佳為F,譬如cf3ch2o、CF30 或 cf3cf2ch2o。 術語"多環狀"與"多環",係指兩個或多個環(例如環烷 基、%烯基、芳基、雜芳基及/或環雜烷基),其中兩個或 夕個碳係為兩個鄰接環所共用,例如環係為"稠合環"。經 過非相鄰原子接合之稠合環亦被稱為"橋接"環。多環之各 %可被如上述之取代基取代,例如函素、烷基、芳烷基、 稀基、炔基、環炫基、經基、胺基、石肖基、氫硫基、亞胺 基、醯胺基、膦酸鹽、次膦酸酯、羰基、羧基、矽烷基、 97555 -147- 1337078 醚'烷硫基、磺醯基、酮'醛、酯、雜環基、芳族或雜芳 族部份基團、三氟曱基、氱基或其類似基團。 【實施方式】 實例 本發明之進一步詳述係參照下述非限制性實例給予。 實例1 (2RV堋T>io-(1S.2S,3R,5S)-蒎烷二薛s§韉輓鹽f2)夕厶占 於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶令,在氮大氣 · 下,添加N-Boc-四氫吡咯(20克,117毫莫耳,1當量)與無水 THF (60毫升)。使透明無色溶液冷卻至-78°C,並於30分鐘期 間,慢慢添加s-BuLi溶液(100毫升,環己烷中之丨4M溶液, 140毫莫耳)。將帶淡橘色溶液於-78°C下授拌3小時,接著以 B(OMe)3 (39毫升,350毫莫耳)處理,然後移除冷卻浴,並使 透明無色溶液慢慢地溫熱至〇°C。在達到〇。(:後,以少量水(〜2 毫升)使反應淬滅,使其溫熱至室溫,接著在2NNa0H (25〇 毫升)中萃取,並以另外之Et〇Ac (15〇毫升)逆洗。藉由添加鲁 2N HC1使水相酸化至pH 3 ’然後以EtOAc (3 X 120毫升)萃取。 將有機萃液合併,並以NaaSO4脫水乾燥,及濃縮,產生自 由怨S明酸(22.08克’ 1〇3毫莫耳),為黏性白色固體,88%產 率。未進一步純化,使蝴酸溶於第三·丁基甲基醚(15〇毫升) 中,並在室溫下添加(+)_蒎烷二醇(17 5克,1〇3毫莫耳),及 恒定攪拌。18小時後’移除醚’並使(+)•蒎烷二醇自朋酸酯藉 管柱層析純化(矽膠,1 : 3己烷/EtOAc),而得透明濃稠油 (26.84克,76.8毫莫耳,76%產率’ Rf=〇6,使用2 : 1己烷/ 97555 -148- 1337078 醋酸乙酯溶離劑,經由〖2及/或PMA染色,以目視進行B〇c 保護基之移除係經由使油溶於無水醚中,在冰浴中冷卻至〇 °C,並使無水HC1 (氣體)起泡進入溶液1〇分鐘,及恒定搜掉 而達成。2小時後,白色沉澱物在燒瓶中發展,並於真空中 移除醚與過量HC1 ’獲得外消旋HC1鹽,為白色固體,所要 異構物之結晶化與單離,係以下述方式進行,使HCi鹽溶於 最少里之一氣曱烧(250毫升)中’並溫和加熱,以促進均勻 溶液’接著連續搜拌8小時’而產生絨毛狀白色沉;殿物,將 _ 其藉真空過濾收集’乾燥,然後溶於最少2_丙醇(〜2〇0毫升) 中,並溫和加熱,直到均勻為止。將醇性溶液攪拌過夜, 並藉真空過濾收集所形成之白色沉澱物,提供異構上純1, 為白色固體。(7.0克’ 27毫莫耳’ 23%產率)。1 H NMR (400 MHz, D20) 5 4.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.05 (m, 5H), 0.84 (d, J = 12 Hz, 2H), 0.7 l(s, 2H), 0.62 (s, 3H). 實例2 · 系列A化合物:(2R)-l-(2-環戊基胺某-乙醯基v硼pro_〇H⑷ 之合成 步驟1 : (2R)-l-(2-氯基乙醮基)领卩叩-⑽^邱炎^蒎烷二醇酯 (3A) 在已溶於無水CH2 Cl2 (200毫升)中並經冷卻至〇。〇之2 (36·7 克’ 129.3毫莫耳)之溶液内,於ν2被覆下,添加氯化氣乙醯 (12.34毫升,155.2毫莫耳)。於其中,慢慢地滴注4-甲基嗎福 琳(42‘4毫升’ 182毫莫耳)’而得幾乎透明淡橘色溶液,使 97555 -149- 1337078 其溫熱至室溫^ 30分鐘後,使溶液再一次冷卻至〇°c,並添 加200毫升0.2 N HC1溶液,且分離有機液層,脫水乾燥,及 濃縮’獲得深紅色油,藉TLC為單一光點(2 : 1己烷/EtOAc,
Rf = 0.22 ’經由12及/或PMA染色,以目視進行),並使用於 下一步驟,無需進一步純化。iHNMR(400MHz,CDC13) 5 0.80 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.75-1.96 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.97-4.05 (q, 2H), 4.30-4.32 (d, 1H). 秦 步驟2 : (2R)-l-(2-環戊基胺基·乙醢基)-蝴pr〇-(lS,2S,3R,5S)-蒎烷 二醇酯(3B) 使化合物3A溶於無水THF(〜150毫升)中,接著添加K2C03 (35克)’並冷卻至〇°c,然後添加環戊胺(21.93克,258毫莫 耳)。接著使反應混合物溫熱至室溫,並搜拌過夜^ TLC顯 示所有起始物質均被消耗。經過矽藻土與矽膠墊過濾混合 物’以CH2C12中之5%MeOH(200毫升)洗滌,並濃縮,而產生 黏性淡橘色固體。使紅色黏性固體溶於CH2C12 (150毫升)@ 中,接著添加Et2 0 (〜200毫升),並將溶液攪拌過夜。然後過 濾所形成之乳白色溶液,並以冷Et0Ac (2 X 6〇毫升)與己烷 (2 x %毫升)洗蘇沉殿物,及乾燥’而得3B (28.92克,120.5毫 莫耳)’為絨毛狀白色固體。使深紅色母液濾液濃縮,並使 其接文則述再結晶條件,獲得第二份收取產物犯(U7克, 25.7毫莫耳),3B(35〇9克’ 93 8毫莫耳)合併之總產率73%產 率。Rf=0.45(在 CH2C12 中之 10%MeOH)。WNMRGOOMHz, CDC13) δ 4.18 (d, 1H), 3.95 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.6 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.46 97555 -150- 1337078 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.74 (m, 6H), 1.61 (s, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). 步稱3 : (2R)-l-(2-環戊基胺基-乙酿基)_领pr〇_〇H (4) 於3B (40.59克’ 108.5毫莫耳)在h2 〇 (200毫升,藉由添加 2Ν HC1調整至pH 2)中之溶液内,添加己烷(2〇〇毫升)與苯基 西朋酸(13.37克109.5毫莫耳)’並將兩相混合物激烈攪拌。週 期性地移除己烷層,並於24小時期間内,以新己烷置換6 _ 次。分離水層’並施加至Dowex 50-X2-100離子交換管柱(H+ 形式)’及以水溶離’直到溶離液中性為止。以氩氧化敍水 溶液(2重量% )溶離’接著使適當溶離份冷凍乾燥,產生 4 (23.91克’ 99.6毫莫耳),為白色結晶性固體,92〇/〇產率。 4 · TFA 鹽1 H NMR (400 MHz, D2 0) <5 3.88 (dd,J = 8.0 Hz,2H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 7H) ; MS (ESI) m/z 223 (M+H-H2 0)+. 實例3 · 1-(2-環丙胺基-乙酿基V四氣!》比略_(2RV棚酸(A2)之合成: 標題化合物係根據實例2之程序,使用適當起始物質製 成。1 H NMR (D2 0) 5 4.08 (dd,J = 12 Hz,2H),3.54 (m,1H),3.38 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 0.88 (s, 4H) ; MS (ESI) m/z 195.13 (MH+-H20). 實例4 l-[2-(3-钱j -金鋼烷-l-基胺基v乙醯某四氤毗咯_(2RV醐酸 (A3)之合成: 97555 • 151 - 1337078 標題化合物係根據實例2之程序,使用適當起始物質製 成。1 H NMR (D2 0) <5 3.94 (d,J = 8 Hz, 2H),3.54 (m,1H),3.40 (m,1H), 3.09 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.09 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.87 (m, 7H), 1.71 (m, 6H), 1.56 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 305.21 (MH+ -H2 O). 實例5 1-(5R-苯基-四氫吡咯-2S-羶基)-四氳吡咯酸⑹之合成: 步驟1:1>^〇(:-5-苯基?1*〇-(211)-领?1*〇-(18,28,311,58)-蒎烷二醇酯(5): 於N-Boc-5-笨基-Pro-OH (0.84毫莫耳)在無水CH2C12中之冰 癱 冷(〇°C )溶液内,添加EDAC (174毫克,0.91毫莫耳)與HOBt (105 毫克’ 0.775毫莫耳)。將反應物於下攪拌丨5分鐘,然後 添加2 (200毫克,0.7毫莫耳)與N-甲基嗎福啉(0.25毫升,2.1 毫莫耳),並使反應物慢慢溫熱至室溫,及繼續反應8小時。 然後,添加NaHC〇3(10毫升)使偶合反應物淬滅,萃取於 Et〇Ac(2xl5毫升)中,以鹽水(15毫升)洗滌,以Na2S〇4脫水 乾燥’濃縮’及進一步經由管柱層析純化(矽膠,以己烷中 之EtOAc梯度液溶離,30-50%),而得5 (320毫克,0.62毫莫耳,籲 88%),為灰白色固體。 步騍2 : 1-(5R-苯基-四氩吡咯_2S_羰基)_四氫吡咯_(2R)蝴酸⑹: 使5 (320毫克,〇·62毫莫耳)在無水醚中之冰冷溶液,以無 水HC1(氣體)飽和,並將其攪拌丨小時。然後,使溶液於真 空下濃縮’而得黏性白色固體’使其溶於η2〇⑼毫升,藉 由添加2Ν HC1調整至ρΗ 2)與己烧(i 〇毫升)及苯基蝴酸(74毫 克’ 0.62毫莫耳)中’並將兩相混合物激烈㈣。週期性地 移除己烷層’並於24小時期間内,以新己烷置換6次。分離 97555 -152· 1337078 水層,並施加至D〇wex50-X2-100離子交換管柱(h+形式),及 以水溶離,直到溶離液中性為止。以氫氧化銨水溶液重 篁%)持續溶離’並凍乾適當溶離份,獲得自由態_酸m (76 毫克’ 0.26毫莫耳),為非晶質白色固體。ihnmr(D2〇) 6 7.46 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.66 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z271 (MH+-H20). 實例6 1-j六氩吡啶-2S-羰基>四氫吡咯_(2RV舰醆(B2)之合成·· 標題化合物係根據實例5之程序,使用適當起始物質製 成。1 H NMR (D20) <5 4.07 (m,1H),3.61 (m,1H),3.34 (m,2H), 2.94 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.56 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 209 (MH+-H20). 實例8 1-0二氫-1H-峭哚-2S-羰基)-四氳吡略-f2RV醐酸(B3)之合成: 標題化合物係根據實例5之程序,使用適當起始物質製 成。1HNMR(D20)54.54(m,lH),3.73(m,lH),3.58(m,lH),3.34(m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 249 (MH+ -H2 O). 實例9 1-(4S-笑篡-四氤毗咯-2S-羰某V四氤毗咯-(2RV醐酸(B4) 之合成: 標題化合物係根據實例5之程序,使用適當起始物質製 成。1 H NMR (D2 0) (5 7.34 (d,J = 13 Hz, 2H),7.27 (m,3H),4.79 (m,1H), 97555 -153· 1337078 3.83 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.08 (m, 2H) 1.77 (m, 1H), 1.64 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z 271 (MH+-H2〇). 實例10 (2R)-l-{2_丨(3_S)-四氫吡略-3_基胺基1-乙醯基1-四氫吡咯-2-醐酸 ⑻之合成 、nh2
PhB(OH)2· h3o+,i己烷
步驟1 : (2R)-l-{2-[(3S)-l-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-3-基胺基1-乙醯基卜四氫吡咯-2-蝴酸(18,28,311,58)-蒎烷二酵酯(7> 按照上文關於3B合成所述之擬案,採用(3S)-3-胺基-四氫 鲁 吡咯-1-羧酸第三-丁酯替代環戊胺。化合物7係以油獲得。 (2R)-l-{2-[(3S)-四氫吡咯-3-基胺基]-乙醢基}-四氫吡咯-2-醐酸⑻
將上文關於蒎烷二醇麵酸酯3B去除保護所述之擬案(實 例2,步驟3)應用至7。化合物8係以白色固體獲得。8 · TFA 3H), 3.41 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.74 (m, 1H). MS m/z (相對強度)241 (M)(27),224 (100),209 (73),155 97555 -154· (47). 1337078 實例11 (2RVM2-丨(3RV四氤毗咯-3-基胺基卜乙醯基1-四氤吡略-2·醐酸 (10)之合成
Boc〆
PhB(0H)2, h3〇+.己烷
步驃1 : (2R)-1-{2_[(3R)-1-第三-丁氡羰基-四氫吡咯-3-基胺基J-6醯基}-四氫吡咯酸(18,28,311,58)-蒎烷二醇酯(9) 按照上文關於3B合成所述之擬案,採用(3R)-3-胺基-四氫 吡咯-1-羧酸第三-丁酯替代環戊胺。化合物9係以油獲得。 MS m/z (相對強度)476 (M+1). (100),376 (74),239 (38),224 (67),155 ® (55). 步驟2 : (2R)-l-{2-丨(3R)-四氫吡咯-3-基胺基1-乙醢基}-四氩吡咯 -2-蝴酸(10) 將上文關於蒎烷二醇釀酸酯3B去除保護所述之擬案(實 例2,步驟3)應用至9。化合物10係以白色固體獲得。 10 · TFA 鹽·1H-NMR (500 MHz, CD3 0D) ά 4.13 (m,1H),4.08 (bs,2H), 3.76 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), L75 (m, 1H). 97555 •155- 1337078 MS m/z (相對強度)224 (M-17)( 100),206 (25),180 (29),155 (70). 實例12 皇列Β化合物:(2R)-i-丨(2S)-—氮四面-2-羝基丨-硼Pro-OH (12) 之合成 步騨1 : (2R)-H(2S)-1-第三-丁氧羰基一氮四团-2-羰基],Pro-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇酯(11) 於(2S)-—氮四園-1,2-二羧酸1-第三-丁酯(169毫克,0.8毫莫 耳)在CH2C12(5毫升)中之溶液内,添加HOBt(105毫克,0.8 # 毫莫耳)與EDC (174毫克’ 0.9毫莫耳)。然後,使反應溶夜在 冰浴t冷卻至0°C,歷經10分鐘,接著相繼添加2 (200毫克, 0.7毫莫耳)與NMM (0.25毫升’ 2.1毫莫耳)。使反應溶液溫熱 至室溫’並攪拌過夜。將反應混合物以另外之CH2C12(5毫升) 稀釋,以NaHC03 (2 X 10毫升)、0.1 M HC1水溶液(5毫升)及鹽 水(10毫升)洗蘇。使有機層以Na2 S04脫水乾燥,並於減壓下 蒸發。使所形成之油狀殘留物藉管柱層析純化(矽膠,溶劑 溶離梯度液1 : 4 EtOAc/己烷至1 ·· 2 EtOAc/己烷),而得11, 籲 為透明黏稠油。 步驟 2 : (2R)-1-[(2S)氮四圜-2-羰基]-硼 Pro-OH (12) 將化合物11在二氧陸圜中之4N HC1内之溶液,於室溫下 攪拌4小時。於真空下移除溶劑,並使所形成之殘留物順從 上文關於製備晒酸4所述之蒎烷二醇酯去除保護擬案。化合 物12係以白色固體獲得。12.TFA鹽1H-NMR(500MHz,D20) δ 5.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.63 (m, 1H). MS m/z 97555 -156· 1337078 (相對強度)199 (M+l)+(7),181 (M-17X100),152 (53). 實例13 系列C化合物:(2RV1-丨(2S,4SV4-胺基-四氤毗略_2·锇其卜蹦
Pro-OH (15)之合成 步麻1 *· (2R)-1-丨(2S,4S)-1-第三-丁氧幾基~4_爷氧幾基胺基四I 吡咯-2-羰基]-领?1*〇-(1&28,31^58)-蒎烷二酵酯(13) 按照上文關於11合成所述之擬案,採用(2S,4S)-Fmoc-4-胺基 -Ι-boc-四氫吡咯-2-羧酸(628毫克,2.2毫莫耳)替代一氣四園 籲 -1,2-二叛酸1-第三-丁酯。化合物13係以透明無色油獲得,將 其使用於下一步驟,無需進一步純化。 步驟2 : (2RH-[(2S,4S)-1-第三-丁氧羰基-4-胺基-四氫吡咯·2_羰 基】-硼 Pro-(lS,2S,3R,5S)-蒎烷二醇酯(14) 在已溶於DCM (10毫升)中之13溶液内,一次添加二乙胺 (5毫升),並將所形成之無色溶液在室溫下攪拌過夜,使反 應物蒸發至乾涸,並添加另外之DCM,接著再一次蒸發至 乾涸。使所形成之油藉管柱層析純化(矽膠,以DCM中之2.5 ^ 至5%MeOH梯度液溶離,藉由12及/或pma,以目視進行), 獲得14,為透明無色油,48%產率,歷經2個步驟。 步驟3 : (2R)-1-丨(2S,4S)-4-胺基-四氫吡咯-2-羰基1-硼Pro-OH (15) 將上文在化合物12合成中關於N-Boc去除保護與蒎烷二 醇酯水解作用所述之擬案應用至。化合物15係以白色固 體獲得。15 · TFA 鹽1 H-NMR (500 MHz,D2〇) δ 4.42 (dd,1H),3.87 (m, 1H), 3.5 (dd5 1H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.72 (br m, 2H), 1.55 (br m, 2H), 1.34 (m, 2H). MS m/z 97555 -157· 1337078 (相對強度)228 (M+l)(55),210 (M+l - H2 0)(95). 實例14 系列D化合物:(2R)-1-丨(2SV4-甲烷碏醯基-六氤吡畊-2-羰基1- 棚Pro-OH (19)之合戌 步驟1 ·· (2R)小丨(2S)-1-第三-丁氧羰基-4-爷氧羰基-六氫吡啡-2-羰基]•硼?|*〇-(18,28,311,58)-蒎烷二醇酯(16) 按照上文關於11合成所述之擬案,採用(2S)-N-1-Boc-N-4-Cbz-2-六氫吡〇井羧酸(1克,2.6毫莫耳)取代一氮四園-1,2-二羧 φ 酸1-第三-丁酯。於矽膠管柱層析後,獲得化合物^ (690毫 克’ 1.5毫莫耳),57%產率,為油狀物。MS m/z (相對強 度)618 (M+23)+(17),596 (M+l)+(l〇〇),496 (38). 步驟2 : (2RH-[(2S)-1-第三-丁氧羰基-六氩吡畊_2-羰基】-^IPro-(18,28,3民58)-蒎烷二醇酯(17) 於化合物16 (3〖4毫克,〇·53毫莫耳)在MeOH (6毫升)中之溶 液内,添加Pd/C (40毫克)^將混合物於h2大氣下攪拌2小 時。於反應完成時,將其經過矽藻土填充柱過濾》在減壓 ® 下移除溶劑’並將油狀殘留物使用於下一步驟,無需進一 步純化》MS m/z (相對強度)462 (M+l)+(l〇〇),406 (12),362 (11). 步驟3 : (2R)-1-丨(2S)-1-第三-丁氧羰基-4-甲烷磺醢基-六氫吡啡 -2-羰基]-领?!*〇-(18,28,311,58)-蒎烷二酵酯(18) 於化合物17 (214毫克,0.46毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中, 經冷卻至0°C之溶液内,相繼添加N-甲基嗎福啉(204微升, Μ毫莫耳)與氣化甲烷磺醯(72微升,0.93毫莫耳)^使反應 混合物溫熱至室溫,並攪拌3小時。然後,以ch2C12 (6毫升) 97555 -158- 1337078 與水(6毫升)稀釋反應物。將有機相單離,並以MgS〇4脫水 乾燥。於過濾後’在減壓下移除溶劑。使油狀殘留物藉管 柱層析純化(矽膠),使用EtOAc/己烷混合物作為溶離劑《化 合物18 (112毫克,0.21毫莫耳)係以45%產率獲得。MS m/z (相 對強度)562 (M+23)+(14),540 (M+l)(l〇〇),388 (75).
步称4 : (2R)-l-[(2S)-4_甲烧項醯基-六氫吡畊羰基卜硼Pr〇-〇H (19) 將上文在化合物12合成中關於N-Boc去除保護與蒎烷二 φ 醇酯水解作用所述之擬案應用至18 (112毫克,0.21毫克)。 化合物19 (32毫克,0.11毫莫耳)係以53%產率獲得。19 · TFA 鹽1H-NMR(500MHz,D20) 5 4.32(dd,J = 11.0,3.5Hz,lH),4.05(m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 10.5, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 12.5, 3.0, 3.0, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 13.8, 11.3 Hz, IH), 2.93 (s, 3H), L96 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H). MS m/z (相對強度)575 (12),328 (M+23)+ ⑹,288 (M-17)(100). 實例15 ® 条列F化合物:(2RV1-丨2_丨(3SV四氪吡咯-3-基胺基]-乙醯某丨-硼
Pro-OBU21)之合成 步驟1 : (2R)-l-{2-丨(3S)-1-第三-丁氧羰基·四氫吡咯-3-基胺基】-乙醯基}-领?1*〇-(18,28,3民58)-蒎烷二醇酯(20) 按照上文關於3B合成所述之擬案,採用(3S)-3-胺基-四氫 吡咯-1-羧酸第三-丁酯替代環戊胺。化合物20係以油獲得。
步驊2 : (2R)-l-{2-【(3S)-四氫吡咯-3-基胺基卜乙醢基}-蝴Pr〇-OH 97555 •159· (21) 1337078 化合物 編號 .系列 結構 LC-MS 60 A 〇 〇ho'b、oh 679 (100), 340 (98), 322 (7 〇) 61 A /-nW~NvH nH /=T ^ H; B~0H OHO 346 (M+1 )(100),328 (12) 62 B Γ OH cP^° 249 (M-17)主要 t 267 (M+1)較少 63 B Γ OH 〇n'.+ccr° 289 (M+1)較少, 271 (M-17)主要 64 B CVH I OH c^° o 289 (M+1)較少, 271 (M-17)主要 65 B I OH s^° V-NH 213 (M-17), 425 (2M+1) 66 B H 282 (M-17)主要 67 ηνΠτ9 h〇'B、〇h 257 (M-17)主要, 275 (M+1)較少 68 B W〇H l OH ρΛ0 l^NH 209 (M-17)主要, 227 (M+1)較少
97555 • 164· 1337078 化合物 編號 系列 結構 LC-MS 78 B _ c? I HCT、〇H 223 (M-17)主要, 241 (M+1)較少 79 B ?VNri0H 叫 0 HCr 0H 235 (M-17)主要, 253 (M+1)較少 80 B $YN? nh2 〇h^boh 235 (M-17)主要, 253 (M+1)較少 81 B 「 HO、b/〇H (1R,2S) 235 (M-17)主要, 253 (M+1)較少 82 B r ΗΟ、β/ΟΗ bH 251 (Μ·17)主要, 269 (M+1)較少 83 B /: ^NH2 0 23¾ (M-17)主要, 253 (M+1)較少 84 B nh2 o hC),b、0H 233 (M-17)主要, 251 (M+1)較少 85 B ?ΥνΓ? 如2 0 HfyB、〇H 233 (M-17)主要, 251 (M+1)較少 86 B \ NH2〇ho^oh 275 (M-17)主要, 293 一+1)較少
97555 166- 1337078 化合物 編號 系列 結構 LC-MS 131 G 819 (20), 410 (100) 132 G 374 (M+1 )(100), 356 (67) 133 G 759 (57). 380 (M+1)(100)f 362 (64) 實例17
本發明化合物之胺基酾餘SI與_酸形式對於pH值之依存性 經由使909毫克鹽溶於16毫升D20中,製備Na2HP〇4之 0.4M儲備溶液。藉由逐滴添加無論是D20中之20°/〇DC1或 D20中之5% DC1,使pH值調整至所要之值。以Fisher科學 Accumet AB15 pH計度量pH值。製備儲備溶液液份(4毫升), 並將8毫克呈閉合形式之化合物4 (胺基晒酸酯)添加至每 一個之中。將閃爍小玻瓶加蓋,以帕拉膜(parafilm)密封,並 _ 使其在黑暗中靜置三天。於此段時間後,再一次度量pH 值。化合物4異構物在各pH值下之開放/閉合(意即線性/環 狀)比例,係經由將其相應之lH—NMR光譜記錄在Vafian AS 500 MHz儀器中,並度量吸收峰在個別開放與閉合形式之 特徵性2.90-2,95 _與2.40·2.50 ppm下之積分比例而測得。圖1 顯示閉合形式在較高PH值譬如生理pH值下佔優勢,然而開 放形式則在較低pH值下佔優勢。 實例18 97555 -172- 1337078 實例M6之最後化合物係如本文中所述在活體外測試, 且各顯示IC5〇或&為1〇 _或較小。 ^然本發明已充分詳細地加以描述與舉例,以供熟諸此 藝者製造與利用之’但在未偏離申請專利範圍之精神與範 圍下,各種替代方式' 修正及改良將為熟諳此藝者所顯而 易見。 所有專利與公報均併於本文供參考,達各個別公報猶如 明確地且個別地顯示欲被併於本文供參考—般之相同程 度。 於本文中適當地以說明方式描述之本發明,可於本文中 並未明確揭示之任何一或多種要件、一或多種限制不存在 下實把。因此,例如,在本文各情況中,任何術語"包含"、 ”基本上由…所組成"及"由…所組成",可被另兩種術語之任 種置換已被採用之術語與措辭係作為說明之術語使用 而非限制,且無意圖在此種術語與措辭之利用上排除所示 與描述特徵或其部份之任何等效事物,但應明瞭的是,各 種修正在所請求之本發明範圍内是可能的。因此,應明瞭 的是,雖然本發明已由較佳具體實施例與選用特徵明確地 揭不,但本文所揭示概念之修正與變異可由熟諳此藝者訴 求’且此種修正與變異被認為是在如被隨文所附之請求項 所定義之本發明範圍内。 此外’在本發明之特徵或各方面係以Markush基團為觀點 加以描述之情況下,熟諳此藝者將明瞭本發明於是亦以 Markush基圍之任何個別成員或成員之亞組為觀點加以描 97555 1337078 、例如,若x被描述為選自包括溴、氯及碘,則對於X 臭之π求,及對於X為溴與氣之請求,係充分加以描述。 其他具體實施例係在下述請求項内提出。 【圖式簡單說明】 之線性與環狀 圖1係說明存在於本發明化合物水溶液中 異構形式之pH值依存性百分比。
97555 • 174·

Claims (1)

  1. '1^ '1^ 133707¾ 苐093134766號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年1〇月) 十、申請專利範園 種式I化合物 .R2 R5 R4
    N
    η R3 丁 X Z (I)
    立體異構物、水合物及藥學上可 包括其所有環狀異構物 接受之鹽,其中·· η為1至3 ; X 為 CH厂 CF2 或 C(Ch3 )2 ; Z^H;南素;經基;(C卜6)烷氧基;(C丨·12)烷基; R與尺2係獨立地或一起為_0H ; _0-M+,其中M+為陽離 子;或帶有賴酸保護基之羥基; r3、R4及R5係選自下列之Set : Set I · R3及R4係獨立為氫或烷基;且r5為含N之3 至7員,壤雜烷基或含1^之3至7員環雜烷基(Ci_C6)烷基; 王4均硯情況被鹵素、(Ci_c6)烧基、(Ci_c6)多鹵烷基、 (C丨-C6)烷氧基單取代或獨立地多取代; Set Π : r3&r4為氫且反5為:
    97555-991022.doc 1337078 其中 R20為氫;(C,-8)烧基;‘ ’ k 说幾基;(c3_8)環烷基羰基;芊 基;苯甲酿基;(Cl.6)燒氧幾基;或笨續酿基;其中爷基' 苯甲酿基及苯績酿基係視情況被r12單取代或獨立地二取 代; W為_素;三m;(Ci 6成基;I)烧氧基;經基或 羥基((ν6)院基; Rx為氫或(Cu)烧基; Ry為不存在或為_素、((:卜8戚基、m烧氧基、 烷基羧I文Sa、0-(C6-CM)芳基(Ci_c6)烷基羧酸酯、(Ci_C6)n_ 烧基緩酿胺基、N-(C6-Ch)芳基(CVC6)烷基羧醯胺基或苯 基; s為1至6; t為0至6;且至3:及, 其中含有波狀線之鍵結表示連接點。 2.如印求項!之化合物,其中X為cH2 ;含X環為飽和;R丨及 R為羥基,R3及R4為氫;且R5為Set 1之群組。 3‘如叫求項1之化合物,其中X為CH2 ;含X環為飽和;R1 及R為經基,R3及R4為氫;且r5為Set 13[之群組。 4. 如印求項1之化合物,其中η為1 ’ X為CH2,R3及R4為氫; 且尺5為含N之3至7員環雜烷基。 5. 如請求項1之化合物,其中R5為
    (CH2)t-j U 97555-991022.doc -2- 1337078 6.如請求項1之化合物,其中R5為: Rx (CH2)t—\ Rx
    、ΝΓ R20 R 20/ 或 如”月求項1之化合物,其中r5為
    Rx J•其中Rx為氫、甲基或乙基。 如請求項1之化合物,其具有式(VI):
    nr 0 . R2 (vi),
    或其環狀異構物,或其任何藥學上可接受之鹽其中 Rl及R2係獨立地或一起為·0Η ; _〇·Μ+,其中M+為段 子;或帶有賴酸保護基之羥基; ' Rx為氫或(Ch)烷基;及 位於非對稱碳原子(^及cb之波狀線係獨立表示個別之 不對稱兔原子為R組態、S組態或兩種組態之混合物,以包 含所有立體異構物及所有對映異構混合物。 9.如請求項8之化合物,其中該環狀異構物具有式(vib): 97555-991022.doc 1337078
    其中N、R2及Rx以及其中所定義之變數, 所定義者。 皆如同請求項8 1〇'種如請求項8之式VI化合物及其如請求項9所 異構物之混合物。 不之環狀
    11·如請求項8之化合物,其具有式(νπ):
    或其環狀異構物,或其任何藥學上可接受之鹽;
    R及R2係獨立地或一起為_〇Η ; ·〇·μ+ 或帶有_酸保護基之羥基; 其中Μ+為陽離子; 其中位於非對稱碳原子dcb之波狀線係獨立表示個別 之不對稱碳原子為R组態、態或兩種組態之混合物,以 包含所有立體異構物及所有對映異構混合物。 12.如請求項11之化合物’其中該化合物係·· 97555-99I022.doc 1337078
    ο
    或其藥學上可接受之鹽。 13.如請求項11之化合物,其中該化合物係(2R)-l-{2-[(3R)-四 氫吡咯-3-基胺基]-乙醯基}-四氫吡咯-2-蝴酸,或其藥學上 可接受之鹽。
    • 14.如請求項11之化合物,其中該環狀異構物具有(Vllb):
    其中R1及R2以及其中所定義之變數,皆如同請求項11所定
    義者。 15. —種如請求項11之式VII化合物及其如請求項14所示之環 狀異構物之混合物。 16. 如請求項8之化合物,其中Rx係甲基或乙基。 17.如請求項16之化合物,其中該環狀異構物具有(Vlllb): S' 97555-991022.doc 1337078
    皆如請求項14 其中R1、R2及Rx以及其申所定義之變數 所定義者。
    18. 種如請求項16之式VIII化合物及其如請求項17所示之 環狀異構物之混合物。 仪如請求項1至9、丨丨至“、16及17中任一項之化合物其中 R與R2係獨立地或一起為來自蒎烷二醇的帶有_酸保 護基之羥基;品吶可(pinaco丨);丨,2•二環己基;乙烷二醇; 1,2-乙烷二醇;2,2_二乙醇胺;丨,3·丙二醇;2,3-丁二醇; 酒石醆二異丙g旨;1 4 丁 _鮮. „ 开叼α日,I,4-丁一知,二異丙基乙烷二醇; (S,S)-5,6_癸烧二醇;u,2_三笨基-丨义乙烷二醇; 二甲氧基」山4,4_四苯基_2,3· 丁二醇;甲醇; 乙醇;異丙醇;兒茶酚;或1-丁醇。 20·如請求項!至9、! 1至 0 6及17中任一項之化合物,其 中 一 R係獨立地或一起為泸热 ^ %马月匕夠在生理pH下之水溶液中 或在生物流體中水解成羥基之基團。 21.-種醫藥組合物,其包 19及2〇中任-項之彳卜人4/項1至9、11至14、16、17、 物,及藥學上可接受之載劑。W、15或18之混合 97555-991022.doc 泣一種抑·制二肽 τ , *W之活體外方法,其包括使二肽基 肽鉍-IV與有效量之 月水項 1 至9、11 至 14、16、17、19 縮 項之化合物或如請求項1 〇、1 5或1 8之混合物接 觸。 23.— 種如請求項1至9、"至^心⑽对任一項之 2合物或如請求項1()、15或18之混合物之用途其係用於 L備供…療哺礼動物失常狀況之藥物’其申該失常狀況可 猎由抑制二肽基肽酶_IV而調節或正常化。 24‘如請求項23之用途,其中該失常狀況為血糖控制異常。 25. 如清求項23之用途,其中該失常狀況為糖尿病。 26. 一種醫藥組合,其係包含如請求項1至9' 11至14' 16、17、 及20中任一項之化合物或如請求項^ 、1 $或1 8之混合 物,及 增加騰島素分泌、增加騰島素敏感性、降低從胃腸道吸收 糖_進内生性可景》響血糖調節之肽或蛋白質、或置換内 生性可影f血糖調節之肽或蛋白f之第二藥物;或其中任 何組合。 27.如請求項26之醫藥組合,其中該第二藥物為抗糖尿病劑。 28‘如請求項27之醫藥組合,其中該化合物與抗糖尿病劑之重 量比係從約0·01:1至約100: i。 29.如請求項27之醫藥組合,其中該第二藥物為乙先素 (exenatide)、二甲雙胍(metf〇rmin)、葛來布賴得 (glyburide)、葛利美皮利得(g丨imep卜ide)、葛利皮賴得 (ghpyride)、葛利皮再得(giipizide)、氣磺丙脲葛利可拉 97555-99I022.doc 1337078 再(gliclazide)、阿卡糖(acarbose)、米葛利妥(miglitol)、皮 歐葛塔宗(pioglitazone)、車葛塔宗(troglitazone)、若西葛 塔宗(rosiglitazone)、胰島素、G1-262570、愛沙葛塔宗 (isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、 R-1 19702、AJ9677、瑞巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈 (nateglinide)、KAD1129、APR-H039242、GW-409544、 KRP297、AC2993、LY307161、NN2211 及 LY3 1 5 902 或其 任何組合。
    30. 如請求項26之醫藥組合,其中該第二藥物適於治療與糖尿 病相關之病症。 31. —種製備如請求項1之式I化合物之方法,包括在適於製得 請求項1之化合物之條件下,使式(XXX)化合物
    (XXX) 與式(XXXI)化合物接觸 nh2 R5 (XXXI) 其中L包含一離去基,R1、R2、R3、R4、X、Z及η係如請 求項1所定義。 97555-991022.doc 1337078
    32. 如請求項3,1之方法,其中L為鹵素或磺酸酯。 33. 如請求項3丨之方法,其中l為氣或溴。 34. 如請求項31之方法,其進一步包含製備其中ri&r2分別為 〇H之式I化合物之方法,其包括使酸與其中R1及R2分別為 帶有蝴酸保護基之羥基之式I化合物接觸。 97555-991022.doc
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