CN102286011B - 吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制剂及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

该发明涉及吡咯烷硼酸酯(boronate ester)DDP‑Ⅳ抑制剂，在二肽基肽酶‑Ⅳ参与的疾病如糖尿病尤其是2型糖尿病、肿瘤或其它疾病的治疗和预防中起有益作用。该发明涉及包括这些化合物的药物组合物及其在预防或治疗有二肽基肽酶‑Ⅳ参与的这些疾病中的应用。

Description

吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制剂及其药物组合物

发明领域

该发明涉及吡咯烷硼酸酯(boronate ester)DDP-IV抑制剂，在二肽基肽酶-IV参与的疾病如糖尿病尤其是2型糖尿病、肿瘤或其它疾病的治疗和预防中起有益作用。该发明涉及包括这些化合物的药物组合物及其在预防或治疗有二肽基肽酶-IV参与的这些疾病中的应用。

发明背景

糖尿病是指起源于多种病因的疾病，以空腹状态或口服葡萄糖耐量试验中给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高或高糖血症为特征。通常异常的葡萄糖稳态直接和间接地与脂肪、脂蛋白和载脂蛋白的代谢以及其它代谢性和血液动力学疾病相关。因此2型糖尿病患者是大血管和微血管并发症的高危人群，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾脏疾病、神经病变以及视网膜病变。因此，控制葡萄糖稳态、脂肪代谢和高血压在糖尿病的临床控制和治疗中十分重要。

现有的2型糖尿病的治疗多年来无明显变化，有其公认的局限性。二肽基肽酶-IV(DDP-IV)是二肽基肽酶家族的一员，可裂解N末端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。DDP-IV被认为参与了血糖的控制，因其具有水解肽作用从而灭活胰岛素肽、胰高血糖素样肽(GLP-I)和胃抑制蛋白。抑制DDP-IV有助于增加血浆GLP-I和GLP浓度，因此改善机体对血糖的控制。因此这些合成的抑制剂在糖尿病及相关情况的治疗中有益的。

目前已公开几种治疗2型糖尿病的DDP-IV抑制剂。西他列汀，美国专利号6,303,661，是第一个美国食品和药品管理局批准的治疗2型糖尿病的DDP-IV抑制剂。沙格列汀，美国专利号6,395,767，是第二个美国食品药品管理局批准的治疗2型糖尿病的DDP-IV抑制剂。WO2005/047297公开了一种化合物，是一种吡咯烷-3-甘氨酰-硼-脯氨酸(pyrrolidin-3-yl-glycyl-boro-proline)或更普遍的名称是一种吡咯烷-3-甘氨酰-氨烷基硼酸(pyrrolidin-3-yl-glycyl-aminoalkylboronic acid)，这是一种选择性的DDP-IV抑制剂。美国专利申请公开的2006/0264400特别声明的这种结构的化合物及其选择性抑制DDP-IV的作用，例如应用于哺乳动物的某种可通过抑制DDP-IV而被调节或正常化的疾病如糖尿病中。

如这里所讨论的，DDP-IV抑制剂也有其它的治疗作用。到目前为止DDP-IV抑制剂尚未得到大规模的研究，尤其是在糖尿病以外的疾病中的应用。我们需要新的化合物以找到改进的DDP-IV抑制剂来治疗糖尿病以及其它有潜在治疗价值的疾病和状况。

发明概述

该发明与作为有益的吡咯烷硼酸酯化合物的二肽基肽酶IV(DDP-IV)抑制剂有关。该发明也提供了包括所含化合物的药物组合物，以及这些化合物以及其药物组合物在治疗多种疾病中的作为药的用处。

首先，该发明提供了化学式为(1)的化合物或其制药学上可接受的盐，其中化学式(1)：

每一个R都是独立的氢、氘、烷基；

每一个R1，R2，R3，R4，R5，或R6都是独立的氢，-COOH，-CH₂OH，-CHOHCH2OH，-CHOHCHOHCH2OH，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基团的一部分。

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，-COOH，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂非、取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

n为0或1；x为0、1或2；y为缺少的或为-CH₂；

并且每一个与碳原子相连的氢原子都是独立的氢或氘(deuterium)。

其次，该发明提供了化学式为(2)的化合物或其制药学上可接受的盐，其中化学式(2)中：

每一个R，R5或R6都是独立的氢、氘或烷基；

每一个R1和R2都是独立的氢，-COOH，-CH₂COOH，或取代脂、非取代脂，芳香基，杂环或杂环基团；

每一个R3和R4是独立的氢，-COOH，-CH₂COOH，-OH，或一种取代脂、非取代脂，芳香基，杂环或杂环基团；

或R1，R2，R3和R4，被它们所连的碳原子和羰基基团组合成衍生于羧酸或羟羧酸的一部分。每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，-COOH，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

n为0或1；x为0，1或2；y为缺少的或为-CH₂；

并且每一个连接碳原子的氢原子都是独立的氢或氘。

本发明的第三个技术方案，该发明提供了有化学式(3)的化合物或其制药学上可接受的盐，其中化学式(3)中：

每一个R，R5是独立的氢，氘，或烷基；

每一个R1和R2都是独立的氢，氘或烷基；

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，-COOH，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢或甲基；

每一个R9都是独立的氢，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；n为0或1，x为0，1，或2；

或R1和R2缺，其中与R1和R2相连的碳原子形成了双键并且n为1；

并且每一个连接碳原子的氢原子均是独立的氢或氘。

本发明的第四个技术方案，该发明提供了包含化学式(1)化合物的药物组合物或制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体。

本发明的第五个技术方案，该发明提供了包含化学式为(2)的化合物的药物组合物或制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体。

本发明的第六个技术方案，该发明提供了包含化学式为(3)的化合物的药物组合物和药制药学上可接受的盐和制药学是可接受的载体。

该发明的另外一个方面是针对可通过抑制DPP-IV对一种不良状况进行调节或使其正常化的治疗方法。该方法与有效剂量的吡咯烷硼酸酯(boronate ester)化合物的使用有关，或哺乳动物如人类的药理学可接受盐类，影响可通过抑制DPP-IV调节或使正常化的不良状况，包括(但不限于)糖尿病和癌症。

该发明的另外一方面是针对化学式(1)、(2)、(3)的硼酸酯吡咯烷化合物，或其制药学上可接受盐的药物组合，与一个或多个其它增加胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性、降低胃肠道摄取糖、增强影响血糖控制的内源性肽类或蛋白质的作用或其它相关药剂的药理学组合。依据本发明，药物组合可配制成一种药物组合物或药物制剂。

发明详述

除非另有定义，在此所使用的所有技术和科学术语与本发明属于的本领域技术人员所理解的相符合。尽管与这里所描述的相似或相当的方法和材料可实践该项发明，下述详细说明了合适的方法和材料。这里所提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考资料在整体上都是一致的。目前的说明书提供了特定术语的选择性的定义，并且在有差异的情况下，这些定义比其它相关定义更为可取。此外，该项发明的材料、方法和实例皆有阐述。从下述的详细描述和要求中，可以明显地看出该项发明其它的技术特征和优点。

与不对称碳原子相关的术语“绝对构型”是考虑到不对称碳键的四面体形状，以及优先分配1到4个基团连接到有最多原子数量的最重要的不对称碳原子上而决定的。从最远的基团4来看这个四面体时，当1-3基团顺时针排列时，形成R型的绝对构型；当1-3基团呈逆时针排列时，形成S型绝对构型。

术语“不对称碳原子”的意思是一个碳原子与四个不同的基团共价连接在一起。

术语“糖尿病及相关情况”是指1型糖尿病，2型糖尿病，妊娠期糖尿病，成人发病型糖尿病，葡萄糖耐量异常，空腹血糖异常，高血糖症，糖代谢异常，胰岛素抵抗，肥胖，糖尿病并发症等等。术语“糖尿病并发症”是指与糖尿病有关的情况、疾病和弊病，包括视网膜病变，神经病变、肾脏疾病、心肌病、皮肤病、关节硬化，冠状动脉疾病和其他已知的糖尿病并发症等。

术语“非对映异构体”是指一组含有至少两个不对称碳原子的两个或两个以上立体异构体，这些立体异构体不能互为镜像。

术语“对映异构体”是指含有相同分子结构且至少有一个不对称碳原子的一对立体异构体，立体异构体之间可以相互成为镜像关系。如果对映异构体包含2个或者两个以上的不对称碳原子，在每一个不对称碳原子上对映异构体对会有相反的不对称性。

术语“立体异构体”是指一种至少含一个非对称碳原子的单个有机分子的绝对构象。其中立体异构体的定义也包括对称异构体和非对称异构体。一个立体异构体有一个绝对构象。一个含有2个不对称碳原子的有机分子呈现为2个立体异构体。一个含有3个不对称碳原子的有机分子呈现为8个立体异构体。透过含有一个立体异构体溶液的平面偏振光投影会导致偏振面的旋转。

术语“立体异构混合物”是指两种或更多的立体异构体，并包括对映异构体，非对映异构体及其结合。立体异构混合物可能有或无光学上的活性。

术语“立体异构纯度”在特定的百分比下是指在该特定百分比下在立体异构体混合物中起主导作用的指定的立体异构体。

本文所使用的术语“烷基”是指直链或支链为20的脂肪族基团，包含1到12个碳原子，1-8个碳原子较好，1-6个碳原子更好，而1-4个碳原子较之更好，它们可被选择性地用1个、2个或3个取代基替代。除非另有更加明确的表述，“烷基”这一术语是指包括饱和、不饱和及部分不饱和脂肪族基团。如果尤其描述不饱和基团，可使用术语“(链)烯基”或“炔基”。当只描述饱和基团时，可使用“饱和烷基”这一术语。优先的饱和烷基基团包括(但不限于)：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，二级丁基，三级丁基，戊基和己基。

本文中所使用的“环烷基”包括含有3-12个碳原子的，尤其是含有3-8个碳原子，特别是3-6个碳原子的饱和的以及部分不饱和的环状碳氢化合物，此外，其中的环烷基还可以被选择性地替代。优先的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛二烯基。

除非有特别说明，这里所描述的化学基团、功能性基团、基团和化学反应等术语的定义均统一按照以下有机化学课本和专著中给出的定义，如Roberts和Caserio编写的“有机化学的基本原理”，收录在纽约1965年W.A.Benjamin&Co.数据库中。Jerry March编写的“高级有机化学”，第4版，1992年纽约Wiley interscience数据库中收录。此外，立体化学的术语是根据“碳化合物立体化学”中给出的定义，Ernest Eile著，1962年纽约由Mcraw-Hill出版。这些教科书所讲述的信息被收入本文的参考文献中。

对于本领域技术人员来说，很明显地，该发明的某种化合物可能以互变异构形式存在。所有这些化合物的互变异构体形式都是在该发明的范围内。除非另有说明，这里我们所描述的结构也指包括所有的几何图形的(或构象的)同分异构体，例如，(Z)和(E)双键同分异构体和(Z)和(E)构象异构体，以及结构的所有立体化学形式；例如每一个非对称中新的R和W构象。因此，该化合物的单个立体化学同分异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物都是在该发明的范畴内的。当混合物富集了与另一个立体异构体相关的立体异构体，该混合物可能含有，比如对映异构体过剩至少达50％，75％，90％，99％，或99.5％。

这里所使用的术语“有效剂量”是指一种药物或药理试剂能够引出为诸如研究员或临床医生所寻找的动物或人类组织、系统的生物学或医学反应的剂量。而且，术语“治疗有效剂量”是指与接受该剂量的相应受试者相比，能够有助于疾病的治疗、痊愈及预防，改善病情、机能紊乱或治疗副作用，或延缓疾病或机能紊乱进展速度的剂量。该术语还包括在其范围内能够有效增强正常生理学功能的剂量。

可以理解，某些天然同位素的丰度在合成化合物中的变化取决于化学物的原材料或合成反应中的中介物质。因此，该发明中化合物的制备包含内在的少量氘化的和/或含¹³C的同位素。与该发明的化合物稳定同位素的丰度相比，天然丰度稳定的氢和碳的同位素浓度不同的，并且是极少量的和不是主要的。该发明的一种化合物中，当一个特定部位被指定为含有氘，可以理解该部位的氘的丰度是远远高于氘的天然丰度(0.015％)。典型的含有氘的特定部位，在所说的化合物中被指定为氘的每一个原子含有至少2000(30％掺合的氘)的最小的同位素富集因子。这里的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度和特定同位素的天然丰度之比值。

除非特别说明，在该发明的化合物中，每一个特定的氘原子的同位素富集因子至少为2000(30％掺合的氘)，至少2500(在每一个特定的氘原子中37.5％的掺合氘)，至少3000(45％整合氘)，至少4000(60.0％掺合氘)，至少5000(75％掺合氘)，至少5500(82.5％掺合氘，至少6000(90％掺合氘)，至少6333.3(95％掺合氘)，至少6466.7(97％掺合氘)，或至少6600(99％掺合氘)。

该发明的化合物中，并非特别指定作为特定同位素的任何一个原子是指要表现出稳定同位素的原子。除非特别说明，当一个部位特别地指定为“H”或“氢”，该部位可理解为含有天然丰度同位素成分。

术语“不同同位素组成的分子(isotopologue)”是指本发明中，仅因为其同位素组成不同而导致有化合物区别的同位素化合物。

相应地，本发明是针对化学式为(1)(2)(3)的吡咯烷硼酸酯化合物，其均为选择性的DPP-IV抑制剂。

因此，首先，本发明提供化学式为(1)的吡咯烷硼酸酯化合物，或它的制药学上可接受盐，其中化学式为(1)中：

每一个R都是独立的氢、氘、烷基；

每一个R1，R2，R3，R4，R5，或R6都是独立的氢，羟基，-CH₂OH，-CHOHCH2OH，CHOHCHOHCH2OH，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基团的一部分。

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，羧基，-NH₂，-NHCH₃，-GOOCH₃，苄基，或取代脂非、取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

n为0或1；x为0、1或2；y为缺或为-CH₂；

并且每一个与碳原子相连的氢原子都是独立的氢或氘。

化学式为(1)的化合物包括任何的立体异构体，如非对映异构体，对映异构体或其混合物。

这里所用的衍生于“糖”的术语“基”，是指从任何一个糖基的2个羟基移除氢原子后形成的部分。

衍生于糖的糖基可被糖的2个羟基连接到硼原子。例如，在不同的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成5-，6-，7-，8-，9-元环。在一些优先的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成5-或6-元环。

糖优选为单糖或双糖。包括葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、核糖、果糖，海藻糖，木糖醇，甘露醇，山梨醇，尤其是甘露醇或山梨醇等非限制性实例。

特别地，在本发明优选的方案中，更优选的化学式为(1)的化合物包括拥有下列结构之一的甘露醇或山梨醇吡咯烷硼酸酯化合物(1-A，1-B，1-C，1-D，1-E)：

或它的溶剂化物，或其药学上可接受盐，其中化学式(1-A，1-B，1-C，1-D，1-E)中：

每一个R都是独立的氢、氘或烷基；

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，羧基，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

x为0，1或2；y为缺少的或为-CH₂；

并且每一个连接碳原子的氢原子都是独立的氢或氘。

然而，有更大吡咯烷硼酸酯环的结构也是可能的。在更优选的技术方案，甘露醇或山梨醇硼酸酯形成了对称的，有上述的化学(分子)结构(1-E)的5-元环：

D构象的甘露醇或山梨醇更为适宜，尽管L构象的也可以采用。

在本发明优选的方案中，吡咯烷硼酸酯化合物具有如下化学结构：

这里所用的衍生于“糖醇”的术语“基”是指从任何一个糖醇基的2个羟基中移除氢原子后形成的部分。糖醇亦即作为甜味剂的糖替代物。

衍生于糖醇的糖醇基可通过糖的任何2个羟基与吡咯烷硼酸酯相连。例如，在不同实施例中，吡咯烷硼酸酯形成5-，6-，7-，8-，9-元环。在一些优先的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成5-或6-元环。

糖醇最好为单糖醇或双糖醇的衍生物。适合的糖醇的无限制实例包括赤藓糖醇，乳糖醇(lactitol)，塔格糖，甘油，单磷酸腺苷，异麦芽糖醇，三氯蔗糖，莽那亭，或甘露醇。

更为优选的是有下列化学结构的赤藓糖醇，塔格糖，甘油的吡咯烷硼酸酯化合物：

或它的溶剂化物，或其药学上可接受盐，其中：

每一个R都是独立的氢、氘或烷基；

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，羧基，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

n为0或1；x为0，1或2；y为缺或为-CH₂；

并且每一个连接碳原子的氢原子都是独立的氢或氘。

然而，有更大吡咯烷硼酸酯环结构的也是可能的。

同样地，乳糖醇，单磷酸腺苷，异麦芽糖醇，三氯蔗糖，莽那亭或甘露醇的硼酸酯是由硼酸和任何2个糖醇中的羟基形成的，其中，吡咯烷硼酸酯环为5-，6-，7-，8-，或9-元环。在某些优选的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成5-或6-元环。在更加优选的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成对称的5-或6-元环。

在此所用的衍生于“聚合醇”的术语“基”是指通过移除任何一个聚合醇基2个羟基的氢原子后形成的部分。

特别地，本发明的聚合醇基是有顺式-1，2-二醇或1，3-二醇功能的聚合化合物。典型的多醇聚合物是聚乙烯醇。另外一个聚合醇的范例是邻苯二酚。其它的典型的聚合醇是单糖，双糖或寡糖以及聚核糖。聚合醇还可以是甘油、聚甘油。特别是预期的乙烯醇共聚物。

衍生于聚合醇的聚合醇基可以通过聚合醇的任何两个羟基与硼相连。例如，在不同的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成5-，6-，7-，8-，或9-元环。在某些优先的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成了5-或6-元环。

如上所述，这里所用的聚合醇包括含有一个羟基以上的单体聚合醇化合物和包含醇羟基的聚合体聚合醇化合物。聚合醇可以是一种脂肪族化合物，一种环状化合物二醇，多元酚等等。下面是一些实例。

本发明中合适的聚合醇的非限制性实例包括：赤藓糖醇、乳糖醇、塔格糖、甘油、单磷酸腺苷、异麦芽糖醇、三氯蔗糖、莽那亭\麦芽糖醇、蒎二醇、片那醇、乙二醇、邻苯二酚、1，2-环己二醇、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇；更好的为丙三醇、1-氨基-2-脱氧山梨醇、葡萄糖酸、α-葡萄庚酸，或葡甲胺，或乙二醇胺、乙二醇类、碳水化合物、氨基-山梨醇、脱氧山梨醇、1-氨基-2-脱氧山梨醇、葡萄糖酸、酒石酸、没食子酸、α-葡萄庚酸或葡聚糖(葡甲胺)。

在某些的技术方案中，1-氨基-2-脱氧山梨醇、葡萄糖酸、α-葡萄庚酸或葡聚糖(葡甲胺)等吡咯烷硼酸酯化合物具有以下的化学结构(1-K，1-L，1-M，1-N)：

然而，具有更大的吡咯烷硼酸酯环的结构也是可能的。

同样地，1-氨基-2-脱氧山梨醇、葡萄糖酸、α-葡萄庚酸或葡聚糖(葡甲胺)的吡咯烷硼酸酯是由在聚合醇中具有任意两个羟基的吡咯烷硼酸形成的，其中吡咯烷硼酸酯环大小分别是5元环、6元环、7元环、8元环或9元环。在一些优选实施例中，吡咯烷硼酸酯形成一个5元环或者6元环。绝大部分的优选实施例中，吡咯烷硼酸酯形成一个对称的5元环或者6元环。

在一些优选技术方案中，在化学式(1)中，化合物中的R基是独立的氢或氘。在某些特别的优选实施例中，吡咯烷硼酸酯化合物具有以下的结构(1-O和1-P)：

在某些特别的优选技术方案中，吡咯烷硼酸酯化合物具有以下的化学结构：

在某些特别的优选技术方案中，吡咯烷硼酸酯化合物具有以下的化学结构：

它的溶剂化物或其药物学上可接受的盐，其中：

每一个R1，R2，R3，R4，R5，或R6都是独立的氢，羟基，-CH2OH，-CHOHCH2OH，CHOHCHOHCH2OH，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基团的一部分。

变量n在分子式(1)中可能是0或1。从而，当n为0时，括号中的残基不存在，吡咯烷硼酸酯化合物为一个5元环。在某些特别的优选实施例中，吡咯烷硼酸酯化合物具有以下的化学结构：

在某些特别的优选技术方案中，吡咯烷硼酸酯化合物具有以下的化学结构：

它的溶剂化物或其药物学上可接受的盐，其中：

每一个R1，R2，R3，R4，R5，或R6都是独立的氢，羟基，-CH₂OH，-CHOHCH2OH，CHOHCHOHCH2OH，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基团的一部分。

与此类似，当n为1时，括号内残基存在且吡咯烷硼酸酯化合物为六元环。

分子式(1)中的变量x可为0、1或2。因此，当x为0时，括号内无残基且吡咯烷硼酸酯化合物为四元环；类似地，当x为1时，吡咯烷硼酸酯化合物为五元环；当x为2时，吡咯烷硼酸酯化合物为六元环。

在特定优选的技术方案中，化学式为(1)的化合物为下列化合物之一：

D-甘露醇[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

山梨醇[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

赤藓醇[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

乳糖醇[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯麦芽糖醇[

葡萄糖[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

蔗糖[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

果糖[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

核糖[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯木糖醇[1-氨基-2-脱氧山梨醇[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

葡萄糖酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

α-葡庚糖酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯锑酸葡胺(甲基葡胺)[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯

本发明技术方案中，糖、糖醇或聚核糖化合物为制药学上可接受的含有至少2个羟基的化合物，以及可混溶的、可溶于水或酒精溶剂的糖类化合物。

在某些优选的技术方案中，如上所述，较好的糖化合物的是单糖、双糖，更好的为还原糖，而最好的为山梨醇或甘露醇。

在某些优选的技术方案中，如上所述，优选的聚合醇化合物是赤藓醇、乳糖醇、塔格糖、甘油、单磷酸腺苷、异麦芽糖醇、三氯蔗糖、莽那亭或麦芽糖醇。

在某些优选的技术方案中，如上所述，更优选的聚合醇的化合物是pinanediol、频哪醇、全氟丙烷、乙二醇、二甘醇、儿茶酚、1，2-c肌醇l、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇、甘油、1-氨基-2脱氧山梨醇、葡糖酸，α-葡庚糖酸或锑酸葡胺(甲基葡胺)，或二乙醇胺。

在某些特定优选的技术方案中，优选糖化合物是甘露醇，再优选D-甘露醇。

在某些特定优选的技术方案中，优选聚合醇是α-葡庚糖酸或锑酸葡胺(甲基葡胺)，再优选锑酸葡胺(甲基葡胺)。

根据本发明的技术方案，该发明提供了化学式为(2)的化合物或其制药学上可接受盐，其中化学式(2)中：

每一个R，R5或R6都是独立的氢、氘或烷基；

每一个R1和R2都是独立的氢，羧基，-CH₂COOH，或取代脂、非取代脂，芳香基，杂环或杂环基团；

每一个R3和R4是独立的氢，羧基，-CH₂COOH，羟基，或一种取代脂、非取代脂，芳香基，杂环或杂环基团；

或R1，R2，R3和R4，被它们所连的碳原子和羰基基团组合成衍生于羧酸或羟基羧酸的一部分。

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，羧基，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

n为0或1；x为0，1或2；y为缺少的或为-CH₂；

并且每一个连接碳原子的氢原子都是独立的氢或氘。

在一些技术方案中，每一个独立的R1和R2是氢、C_1-6是脂肪族或-(CH₂)_P-CO₂H，且p为0或1。在如此一些实施例中，每一个R1和R2是氢。在其它的如此实施例中，R1为羟基，且R1为氢。

在一些技术方案中，每一个独立的R3和R4都是氢，C_1-6是脂肪族，或-(CH₂)_P-CO₂H，且p为0或1。在某些实施例中，每一个独立的R3和R4是氢或脂肪族。在一些实施例中，每一个独立的R3和R4都是从含有氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基和环己基的群体中选出来的。在一些其它的实施例中每一个独立的R3和R4是-(CH₂)_P-CO₂H，且p为0或1。

变量p为0、1或2。在一些实施例中，p为0或1。在某些实施例中，p为0。在其它某些实施例中，p为1。

在一些技术方案中，R2、R4缺如且R1、R3与相连的碳原子一起形成了取代或非取代苯环。

在一些技术方案中，同时与碳原子和羰基(-CO-)相连的R1、R2、R3和R4是从羧酸或优先的形成化学式为(2)吡咯烷硼酸酯化合物的羧酸基。

化学式为(2)的化合物包括立体异构体如非对映异构体、对映异构体或其混合物。

在一些技术方案中，形成化学分子式为(2)吡咯烷硼酸酯化合物的合适的羟羧酸是从包含苹果酸、柠檬酸、3-羟丁酸、β羟基异戊酸、酒石酸、草酸和水杨酸的群体中选出来的。在某些优先的实施例中，羟羧酸为柠檬酸或酒石酸。

其它的形成化学分子式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物的合适的羟羧酸非限制性实例包括葡庚糖酸、麦芽糖酸、乳糖酸以及半乳糖二酸。其它的羟羧酸的非限制性实例包括双羟萘酸，1-羟基-2-萘酚酸。

在一些技术方案中，形成化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物的合适的羟基羧酸是从含有羟乙酸、苹果酸、2-羟基异丁酸、柠檬酸、扁桃酸、乳酸、3-羟基异丁酸、β羟基异戊酸、2-羟基-3，3-二甲基丁酸、2-羟基-3-甲基丁酸，2-羟基-4-甲基戊酸、酒石酸、草酸、水杨酸或羟乙酸的群体中选出的。

在一些技术方案中，普通化学式为(2)的化合物是其中吡咯烷硼酸酯环为5-，6-，7-，8-或9-元环的有羟羧酸的C-X1所形成的吡咯烷硼酸酯化合物。在优先的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成五元环、六元环或其混合物。在更为优先的实施例中，吡咯烷硼酸酯形成对称的五元环、六元环或其混合物。

化学式为(1)或(2)中的变量可以为0或1。因此，当n为0事，括号里的残基是不存在的，且吡咯烷硼酸酯化合物为五元环。

在化学式(1)、(2)或(3)中的变量y可以缺少的或为-CH₂。因此，当y不存在时，没有残基且分子式为(1)或(2)的吡咯烷硼酸酯化合物为五元环：

当y为-CH₂，有残基且化学分子式为(1)、(2)或(3)的吡咯烷硼酸酯化合物为含五元环的环丙烷：

在某个特定的优选的技术方案中，化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物有如下结构：

在某个特定的技术方案中，其中的形成化学分子式为(2)的五元环吡咯烷硼酸酯化合物的合适的羟羧酸最好是苹果酸，草酸，没食子酸，柠檬酸或酒石酸。

在某个特定的技术方案中，其中的形成化学式为(2)的五元环吡咯烷硼酸酯化合物的合适的羟羧酸优选是苹果酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物有如下结构：

在某个特定的技术方案中，其中的形成化学式为(2)的五元环或七元环吡咯烷硼酸酯化合物的合适的羟羧酸优选是L-苹果酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物有如下结构：

在特定的技术方案中，其中的形成化学式为(2)的五元环或七元环吡咯烷硼酸酯化合物的优选羧酸是草酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物有如下化学结构：

在某个特定的技术方案中，其中的形成分子式为(2)的五元环或七元环吡咯烷硼酸酯化合物的优选羧酸是柠檬酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物有如下化学结构：

在某些特定的实施例中，其中形成化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物五元环的合适的羧酸为酒石酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物具有以下化学结构：

在某些特定的技术方案中，其中形成化学分子式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物五元环的合适的羟羧酸优先为右旋酒石酸，DL-酒石酸，左旋酒石酸或内消旋酒石酸，最优选为左旋酒石酸。

因此，当n为1时，括号内的残基是存在的，并且该吡咯烷硼酸酯化合物为六元环。在特定的优选的实施例中，化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物具有下列结构：

在特定的技术方案中，其中形成化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物六元环的合适的羟羧酸为柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、α-葡庚糖酸、苹果酸、3-羟基丁酸、β-羟异戊酸或水杨酸。

在特定的技术方案中，其中形成化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物六元环的合适的羟羧酸为柠檬酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物具有下列结构：

在特定的技术方案中，其中形成分子式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物六元环的羟羧酸优选右旋酒酸、DL-酒石酸，左旋酒石酸或内消旋酒石酸，最优选为左旋酒石酸(L-酒石酸)。

在特定的技术方案中，其中形成化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物六元环的优选羟羧酸为柠檬酸，尤其是左旋苹果酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物具有下列结构：

在特定的技术方案中，其中形成化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物六元环的优选羟羧酸为苹果酸，尤其是左旋苹果酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物具有下列结构：

在特定的技术方案中，其中形成化学式为(2)吡咯烷硼酸酯化合物六元环的羟羧酸为葡萄糖酸，且该吡咯烷硼酸酯化合物具有下列结构：

应当承认的是，能够自发形成五元或六元环吡咯烷硼酸酯化合物的其它优选羟羧酸还包括(但不限于)葡萄糖酸、α-葡庚糖酸、苹果酸、柠檬酸或酒石酸。

在一些特定的优选技术方案中，化学分子式为(2)的化合物中的R、R5、R6、R7、R8或R9为独立的氢或氘。在特定的优选的技术方案中，吡咯烷硼酸酯化合物具有下列化学结构：

或它的溶剂化合物或制药学上可接受盐。

在特定优选的技术方案中，化学分子式为(2)的化合物的R、R5、R6、R7、R8或R9为独立的氢或氘，且硼酸酯部分是由酒石酸、柠檬酸或苹果酸、最优选是酒石酸所形成的。

在特定优选的技术方案中，化学分子式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物具有下列结构，且酒石酸为右旋酒石酸，DL-酒石酸，左旋酒石酸或内消旋酒石酸，最优选为左旋酒石酸：

或它的溶剂化合物或其制药学上可接受盐。

在特定优选的技术方案中，化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯化合物具有下列结构，且酒石酸为右旋酒石酸，DL-酒石酸，左旋酒石酸或内消旋酒石酸，最优选为左旋酒石酸：

或它的溶剂化合物或其制药学上可接受盐。

本发明的一个技术方案中，该发明提供了化学式为(3)的化合物或其制药学上可接受的盐，其中化学式(3)中：

每一个R，R5或R6均是独立的氢，氘，或烷基；

每一个R1和R2都是独立的氢或烷基；

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，羧基，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢或甲基；

每一个R9都是独立的氢，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

n为0或1，x为0、1、或2；y缺少的或为-CH₂；

或R1和R2缺少的，其中与R1和R2相连的碳原子形成了双键并且n为1；

并且每一个连接碳原子的氢原子均是独立的氢或氘。

在一些技术方案中，化学分子式为(3)的化合物以具有下列分子结构(3-A)为特征：

或它的溶剂化合物或其制药学上可接受盐。

在其它的技术方案中，化学式为(3)的化合物以具有下列分子结构(3-B)为特征：

在其它的技术方案中，化学式为(3)的化合物以具有下列分子结构(3-C)为特征：

或它的溶剂化合物或其制药学上可接受盐。

化学分子式为(3)、(3-A)、(3-B)或(3-C)的化合物包括立体异构体如非对映异构体、对映异构体或其混合物。

在某些优选的技术方案中，化学式为(3)的化合物是以下列结构为特征的：

在某些优选的技术方案中，化学式为(3)的化合物是以下列结构为特征的：

或它的溶剂化合物或其制药学上可接受盐。

在一些优先技术方案中，形成化学式为(3)的化合物的酒石酸为右旋酒石酸，DL-酒石酸，左旋酒石酸或内消旋酒石酸，而左旋酒石酸为最优选。

在某些技术方案中，吡咯烷硼酸酯二聚体可能具有五元环或六元环结构或其混合物，如前面所示。

如果不被化学成键理论所限制，应当承认，可以用其它表示方法来描述这种具有吡咯烷硼酸酯化学式的胺或羧酸的进一步成键。例如，从吡咯烷硼酸酯和柠檬酸或酒石酸形成的吡咯烷硼酸酯化合物的结构可能具有如下列结构的五元环或六元环：

该发明化合物的术语“制药学可接受的盐”是指衍生于有机或无机酸或碱的优先选择的盐，包括(但不限于)合适的酸加成盐和碱加成盐。

合适的加成盐包括如下：醋酸盐、乙二酸盐、藻朊酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、二羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果冻盐酸、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一酸盐，其中酒石酸盐、柠檬酸盐或苹果酸盐为更好。

合适的碱加成盐包括(但不限于)，铵盐、碱性金属盐例如锂、钠或钾盐；碱性土金属盐例如钙盐、镁盐；其它的多价金属盐，例如锌盐；含有有机碱基的盐类如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、r-氨基丁烷、乙二胺、乙醇胺；以及含有氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等的盐。

合成方法

化学式为(1)、(2)或(3)的化合物可以通过相应吡咯烷硼酸酯与一种相应的糖、糖醇、聚合醇、羧酸或羟基羧酸的酯化作用制备。这些硼酸化合物可以通过已知的该工艺的一种普通方法而制备。例如可以参考，美国专利申请号2007/0285061；或国际专利WO2005/047297或WO2009/009751。

设计图1：

如设计图1所示，化学式为(1)、(2)或(3)的化合物可以通过化合物(i)与氨基端保护的氨基酸(ii)，其次是氨基端脱保护的氨基酸的结合而制备，其中它们可提供化合物(iii)或盐。合适的保护性基团(PG)的实例包括但不限于：酰基保护基团如，甲酸基、乙酰基(Ac)、丁二酰基(Suc)和甲氧丁二酰基；以及氨基甲酸乙酯保护基团例如tertbutoxycarbonyl(Boc)、benzyl oxycarbonyl(Cbz)。PG可选择为氢，且脱保护并非必需。肽结合反应可以通过之前化合物(ii)羧酸基转化为活化酯或酸性卤化酯而进行，其次为与化合物(i)的处理。或者，活化酯可以通过肽结合试剂与羧酸在原位接触而产生。合适的肽结合试剂实例包括但不限于，碳化二亚胺试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲胺基丙胺)-3乙基碳化二亚胺(EDC)。

前面及设计图1中所示的特定的方法和化合物并不能严格限定。

当化学式(1)、(2)或(3)中的R9为氢时，与R9相连的氮原子也是受化合物(i)、(ii)或(iii)的某个保护性基团(PG)所保护。

化合物(iv)硼酸部分的去保护得到化合物V。去保护步骤优选用酯交换方法并在两相混合物中完成。其中混合物含有硼酸酯化合物，化合物(iv)，有机硼酸接受体，低碳数的醇类溶剂，含5-8个碳的烷类溶剂，或酸性的水溶剂。其它可以用来去保护的试剂包括，但不限于BCl₃，氢化锂铝和NaIO₄。

在某些技术方案中，化合物(v)到化学分子式为(1))、(2)或(3)的化合物的转化，可以在溶剂如乙酸乙酯中，于大约40℃至80℃的温度下，分别使用大约等摩尔浓度的糖、糖醇、聚合醇或羟基羧酸通过酯交换方法达到。化合物(v)到化学式为(1)、(2)或(3)的化合物的转化也可以通过前面所述的分别用等摩尔浓度的糖、糖醇、羧酸或聚合醇而达到。该转化的其它合适溶剂的实例包括但不限于，甲基异丁基酮、氰化甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二甲基氧基乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯甲烷、甲苯、庚烷、甲基环己烷、叔丁基甲基醚及其混合物。溶剂的选择在一定程度上取决于所用的糖、糖醇、羟羧酸或聚合醇。化合物(v)到分子式为(1)、(2)或(3)的化合物的转化温度的选择将部分取决于所使用的溶剂或溶剂混合物的沸点。

在另外一个技术方案中，化合物(v)到化学分子式为(1)、(2)或(3)的化合物的转化可以被有机胺碱如三亚乙基二胺、吡啶、甲吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二叔丁基吡啶、N-甲基哌啶、四甲基胍、N，N’二异丙基乙胺或其混合物所催化。

在某些细节方面，化合物(v)和糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸在所选的溶液中共同加热一段时间。之后冷却该反应混合物一段时间，并且在冷却过程中沉淀出的化学分子式为(1)、(2)、(3)的化合物通过过滤收集。该过程可自然冷却或通过冷却装置控制。在冷却过程中，可对该反应混合物进行搅拌。化学分子式为(1)、(2)、(3)的化合物亦可通过对反应混合物冷却后将溶液蒸发而分离。反应混合物中可加入化学式为(1)、(2)、(3)的化合物晶体以达到有效的沉淀。

在冷却过程中，可加入辅助溶剂如(但不限于)：庚烷、甲基环己烷、甲苯、叔丁基甲醚、乙酸乙酯或其混合物。加入辅助溶剂后，可对反应混合物进一步冷却以达到化学式为(1)、(2)、(3)的化合物的沉淀。或者，一旦加入辅助溶剂，对反应混合物进行再次加热以产生均质的溶剂，然后进行冷却达到化学式为(1)、(2)、(3)的化合物的沉淀。反应混合物中可加入化学式为(1)、(2)、(3)的化合物晶体以达到有效的沉淀。

在其它技术方案中，化学分子式为(1)、(2)、(3)的化合物是以大致纯化的形式分离的。在这些实施例中，其纯度大约为80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％。

在其它技术方案中，化学分子式为(1)、(2)、(3)的化合物是以结晶形式分离的。在一些实施例中，化学分子式为(1)、(2)、(3)的化合物是以大致晶体形式分离的。在其它一些实施例中，化学分子式为(1)、(2)、(3)的化合物是以非结晶的形式分离的。

在某个特定优选的技术方案中，化学式为(1)或(2)的化合物可以通过化合物(v)与糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸的共同冻干方法而产生。这是通过将一种含有化合物(v)的水溶液与一种等摩尔或过量的糖、糖醇或、聚合醇或羟羧酸进行冻干程序而完成的。在一些是体力中，该水溶液还含有一种与水混溶的辅助溶剂。合适的辅助溶剂的实例包括但不限于，叔丁基乙醇、甲醇、乙醇及其混合物。共同冻干的结果是产生了一种含有化学式为(1)或(2)化合物以及过多的糖、糖醇、聚核糖或羟羧酸的合成物。

在某些特定优选的技术方案中，化学式为(1)或(2)的化合物可以通过化合物(v)与糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸的共同喷洒而产生。这是通过将一种含有化合物(v)的水溶液与等摩尔或过量的糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸进行喷洒-干燥过程而产生的。在一些实施例中，该外加的水溶液含有与水混溶的辅助溶剂。合适的辅助溶剂的实例包括但不限于，叔丁基乙醇、甲醇、乙醇及其混合物。共同喷洒-干燥的结果是产生了一种含有化学分子式为(1)或(2)的化合物和/或过多的糖、糖醇、聚核糖或羟羧酸的合成物。

本发明的化合物及合成物可以通过这里所描述的方法而制备，或者通过其它适合产生化合物或合成物的方法得到。例如，如这里所描述的，在有糖、糖醇如甘露醇或山梨醇存在的情况下，化学式为(1)的硼酸酯化合物可以通过对相应的硼酸采用冻干方法或喷雾干燥方法制备，或者可通过另外一种硼酸酯通过酯基转移而制备。或者，在合成的早期阶段，化学式为(1)的硼酸酯化合物可以通过糖、聚合醇或糖醇的部分整合而制备。

在某个特定优选的技术方案中，该发明提供了一种通过冻干一种吡咯烷硼酸化合物与糖、糖醇或聚核糖混合物来制备含有化学式为(1)的硼酸酯化合物的制备方法。该方法包括：(a)制备含有(i)水、(ii)一种吡咯烷硼酸化合物以及(iii)糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸的混合物；(b)将该混合物进行冻干干燥。

在某个更为优选的特定技术方案中，该发明提供了通过喷雾干燥吡咯烷硼酸化合物与糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸的混合物来制备含有化学式为(2)的吡咯烷硼酸酯合成物的方法。该方法包括：(a)制备含有(i)水、(ii)一种吡咯烷硼酸化合物以及(iii)糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸的混合物；(b)将该混合物进行冻干干燥。

在某个更为优选的特定技术方案中，该发明提供了通过等沸点蒸馏一种吡咯烷硼酸化合物与羧酸或羟羧酸的混合物来制备含有化学式为(3)的吡咯烷硼酸酯的方法。该方法包括：(a)制备含有(i)水、(ii)一种吡咯烷硼酸化合物以及(iii)羧酸或羟羧酸的混合物；(b)将该混合物进行等沸点蒸馏。

在某些优选的技术方案中，供喷雾干燥或冻干的混合物包括除了水之外的一种或更多的辅助溶剂。辅助溶剂能够与水混溶则更好。若该辅助溶剂为酒精，如1-6个碳原子的烷醇包括但不限于乙醇以及t-丁醇。该溶剂混合物的成分包含从大约5％至95％v/v的乙醇。在一些实施例中，水溶液混合物包含大约30％至50％的乙醇，优选含大约35％至45％乙醇。在某些优选的实施例中，水溶液混合物包含大约40％的t-丁醇。

在其它的技术方案中，水溶液混合物包含大约1％至15％的乙醇，优选含大约5％至10％的乙醇。在某些优选的技术方案中，优选水溶液混合物包含大约5％至10％的乙醇。

混合物中存在的糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸以及吡咯烷硼酸化合物的w/w比值，在大约1∶1至100∶1的范围内变动。在不同的技术方案中，糖、糖醇、聚合醇或羟羧酸与吡咯烷硼酸化合物的w/w比值大约为10∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1、60∶1、70∶1、80∶1、90∶1或100∶1，其它的比值也是可能的。

在一些优选的技术方案中，混合物还包含一种或多种制药学可接受的赋形剂、载体、稀释剂、盐、缓冲液、稳定剂、助溶剂以及该工艺中为人所知的其它材料。

如设计图1所示，化合物(i)可以与化合物(ii)结合(例如，在一种碱性催化剂存在的情况下)从而产生化合物(iii)从而进一步转化为化学式为(1)、(2)或(3)的化合物。化学式为(1)、(2)或(3)的化合物的氘类似物亦可以用相似的方法由化合物(i)和(ii)的氘类似物得到。化合物(i)和(ii)的氘类似物的合成可以通过采用在已知工艺中所公开的方法完成，其中试剂中的氢或原始材料可被氘所替代。

分子式为(1)、(2)或(3)的化合物或其前体的其它合成方法，包括并未在这里的设计图中所明确说明的路径，均是该工艺普通技术化学家的方法。优化反应条件、减少竞争性副产物(如果需要)的方法，均是该工艺中已知的。

这里所描述的合成方法也可以包括其它的步骤，可在这里所特别描述的步骤之前或之后，以增加或去除合适的保护性基团以最终达到化合物的合成。此外，不同的合成步骤可以用其它的顺序或规则进行以得到所需的化合物。

化合物的用处

确定DPP-IV活性的方法是本领域所已知的。下列抑制DDP-IV酶活性的方法亦可用于测定该发明的化合物的活性。通过抑制纯化的DDP-IV酶活性来测定本发明化合物的活性。

简言之，体外检测DPP-IV活性是通过裂解合成底物甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力。通过DPP-IV裂解甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺释放p-硝基苯胺(pNA)，其呈现率是与酶活性直接呈正比的。通过特定的酶抑制剂抑制酶活性，减慢了p-硝基苯胺的生成。抑制剂与酶之间更强的相互作用导致p-硝基苯胺的生成率下降。因此，p-硝基苯胺积累率的抑制程度是检测酶抑制能力的直接指标。每种化合物的抑制常数(Ki)是通过用几种不同浓度的抑制剂和底物孵育固定浓度的酶而确定的。

因此，DPP-IV酶活性是通过荧光测定方法确定的，DPP-IV裂解底物甘氨酸-脯氨酸-乙酰甲基甲醇释放荧光乙酰甲基甲醇残余基团。自由的乙酰甲基甲醇(7-氨基-4-甲基香豆素)是通过荧光分析仪采用波长为360纳米的激发光和波长460纳米的发射光来测定的。在22mM的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液(PH 7.5)中分别制备DPP-IV(1ng/μl，PH 7.5)以及甘氨酸-脯氨酸-乙酰甲基甲醇底物(400μM)原液。待检测的化合物溶解在二甲基亚砜或50mM甘氨酸缓冲液(PH 3.0)中。通过将DPP-IV原液(10μl)稀释在22mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(77.5μl)中，然后在25℃温度下加入待检测化合物(2.5μl)进行检测。十分钟之后加入底物(10μl)，并在检测自由乙酰甲基甲醇之前在25℃中反应20分钟。采用至少六种不同的抑制剂浓度，一式三份进行IC 50值的检测。采用非线性回归分析计算IC 50的值。

特别地，在前面提到的测试方法中发现，本发明化合物具有抑制二肽基肽酶-IV的活性作用，且通常其IC50少于1μM。该结果提示，所使用的化合物具有二肽基肽酶IV酶活性抑制剂的内在活性。二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种细胞表面蛋白，广泛地参与众多生物学功能。它具有广泛的组织分布(肠道、肾脏、肝脏、胰腺、胎盘、胸腺、脾脏、上皮细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞和骨髓细胞、血浆)以及显著的组织和细胞类型表达水平。二肽基肽酶-IV是T细胞活化标志分子CD26所特异的，并且在体外它可以裂解很多免疫调节、内分泌和神经肽。这表明这种肽酶在人类或其它物种的很多种疾病过程中具有潜在的作用。

相应地，所测定的化合物在下列疾病、功能障碍或病情中具有预防或治疗的作用。

2型糖尿病及其相关功能障碍：已经证实，在体内二肽基肽酶-IV可迅速灭活肠降血糖素GLP-1和GIP。二肽基肽酶-IV缺陷的小鼠研究以及初步临床试验表明，二肽基肽酶-IV抑制剂增加了GLP-1和GIP的稳态浓度，从而提高了葡萄糖耐量。与GLP-1和GIP相似，很可能其它参与葡萄糖调节的胰高血糖素家族肽类也可以被二肽基肽酶-IV所灭活(如垂体腺苷酸环化酶激活肽，胰高血糖素)。二肽基肽酶-IV对这些肽类的灭活可能在葡萄糖稳态中起某种作用。

因此该发明中的二肽基肽酶-IV抑制剂在治疗2型糖尿病以及治疗和预防伴随2型糖尿病的X代谢综合征、反应性低血糖和糖尿病血脂异常等诸多情况中具有实用性。下面所讨论的肥胖，是经常伴随2型糖尿病的另外一种情况，它可能对该发明化合物的治疗有反应。

下列疾病、功能障碍以及情况是与2型糖尿病相关的，因此可能通过使用该发明的化合物达到治疗、控制或在某些情况下预防的作用：(1)高血糖，(2)糖耐量低，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)脂肪代谢紊乱，(6)血脂异常，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低高密度脂蛋白水平，(11)高低密度脂蛋白水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激综合征，(15)炎症性肠病包括克罗恩氏病及溃疡性结肠炎，(16)其它炎症情况，(17)胰腺炎，(18)腹型肥胖，(19)神经变性性疾病，(20)视网膜病变，(21)肾脏病，(22)神经病变，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)，(25)2型糖尿病，(26)生长激素缺乏，(27)中性粒细胞减少症，(28)神经元功能障碍，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺增生症，(32)牙龈炎，(33)高血压，(34)骨质疏松症，(35)肿瘤浸润和转移，以及其它胰岛素抵抗参与的病症。

二肽基肽酶-IV抑制剂在肿瘤浸润和转移的治疗和预防中可能有益，因为在正常细胞向恶性细胞表型的转化中均有见到包括二肽基肽酶-IV抑制剂在内的几种外肽酶表达的增加或减少(J.Exp.Med.190，301-305(1999)。这些蛋白的上调或下调似乎是组织和细胞类型特异性的。例如，在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、细胞源性甲状腺癌、基底细胞癌以及乳腺癌中均观察到CD26/二肽基肽酶-IV抑制剂表达的增加。因此，目前发明的二肽基肽酶-IV抑制剂有可能会应用于这些癌症的治疗中。

治疗用处

本发明的技术方案提供了一种包含与酶、二肽基肽酶-IV接触的二肽基肽酶-IV治疗多种疾病中的作为药的用处，以及如上所述的该发明中化学式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学上可接受盐的形式。

本发明的体内方法包括化学式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐作为选择性二肽基肽酶-IV抑制剂的作用。例如，该发明提供了治疗哺乳动物(如人类)所患的可通过抑制二肽基肽酶-IV调节或正常化的疾病状况治疗方法。该发明的方法是通过给哺乳动物(如人类)使用有效剂量的该发明的盐以达到治疗、控制、减轻或预防疾病的作用。通过抑制二肽基肽酶-IV治疗是有效的。通常使用含有一种该发明中的盐的药理成份进行给药。作为体内使用的二肽基肽酶-IV抑制剂，该发明中的一种盐可能如这里所述的配方制造。可用该发明的盐治疗的的疾病状况是那些能够通过抑制二肽基肽酶-IV而调节或正常化的疾病。这些疾病状况往往(至少部分)是由于受二肽基肽酶-IV调节的肽类的减少、缺如或活性改变的结果。因此，这些疾病状况是以葡萄糖调节受损为特征的疾病，例如糖尿病及其相关状况。这些疾病状况诸如：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖调节受损、高糖血症、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损(IGT)及其向2型糖尿病的进展、高胰岛素血症、肥胖、β细胞变性(尤其是β细胞凋亡)、非胰岛素依赖性2型糖尿病向胰岛素依赖性2型糖尿病的进展；试验中哺乳动物β细胞的数量或大小的减少，糖尿病并发症如视网膜病变、神经病变、肾脏病变、心肌病变、皮肤病变、糖尿病相关感染、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、中风和相似的疾病状况等。

在该发明其它治疗方法的技术方案中，胰岛素抵抗是可通过抑制二肽基肽酶-IV调节或正常化的疾病状况的重要因素。例如，这些疾病状况可以是空腹血糖调节受损，葡萄糖耐量异常，多囊卵巢综合征等。然而在其它实施例中，能够通过抑制二肽基肽酶-IV调节或正常化的疾病状况还包括胰岛再生、β细胞存活或胰岛素生物合成的减少。

该发明的化学式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐可使用于哺乳动物尤其是人类上述多种需要治疗、预防、消除、缓和或改善的疾病情况中。这些哺乳动物包括(没有限制)：驯养动物如家养的宠物和农场动物，以及非驯养的动物如野生动物。

使用于病人的化学式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐的剂量可以为适当抑制二肽基肽酶-IV、能够对病人有治疗效果的的任何剂量。化学式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐的使用剂量，可以为有效剂量或其合适的量。这些剂量取决于病人个体参数包括：年龄、身体状况、尺寸、体重、治疗情况、病情的严重程度以及任何现存的治疗方法。决定合适剂量的因素对于具有该工艺普通技术的人员来说是熟知的，并且可能使用处方医生的技术和培训通过常规试验来确定。例如，药物代谢动力学和药效学特征可使用标准的化学和生物学方法以及通过使用药理学工艺中已知的数学模型技术来明确。临床治疗和剂量方案可以通过这些技术的结果以及恰当的药物代谢动力学和/或药效学模式进行推断。

目前发明的硼酸酯吡咯烷化合物的用药剂量可以根据患者年龄、体重和状态以及给药途径、剂量形式和方案以及预想结果进行调整。剂量、给药途径和制药方式的最终选择可由患者的主治医师决定，其知识和判断将指导该过程。然而，由于医学上、心理上或其它方面原因，患者可能坚持使用较低剂量或更能接受的剂量。较为优选地，该发明的盐可以每公斤体重0.1至30mg的剂量给予哺乳动物，以2至15mg每公斤体重更好。成年人类通常以大约0.5至1，500mg每天的剂量范围，以每天10mg至500mg更好，而50mg至350mg较之更好。可以采用单剂量或多个剂量每天四次给药。在某些情况下，从较大剂量开始并且在控制了病情之后减少剂量是有用的。因此，第一天使用大约10mg至300mg的初始剂量然后以较低的大约20mg至500mg的剂量给药可能更为有利。在其它的情况下，以较小的剂量开始治疗并在需要时增加剂量可能是有益的。准确的剂量取决于给药方式、所需要的疗效、给药形式、受试对象以及受试者的体重，以及有经验的医生或兽医的喜好和经验。

本发明中化学式1，2，3的化合物以及它的溶剂化物或药学上可接受的盐还包括制造一种药品和一种用这种药品来治疗的方法，其中药品可以是组合用药或者是药物组合物。

在与其它药物联合使用的情况下，受试化合物在预防或治疗上述疾病、功能紊乱和状况的作用更加有效。

目前发明的化合物可以与一种或更多种其它药物联合用于治疗、预防、抑制或改善疾病状况，化学式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐或其它药物在这些疾病状况中具有实效性，而联合用药比单一用药更为安全有效。这些其它药物可以在使用分子式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐的同时或之后通过常规方法和剂量给药。当该发明的一种化合物与一种或多种其它药物同时使用。当化学式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐同时与一种或多种其它药物使用时，包含其它药物以及化学式为(1)、(2)或(3)的化合物药理成份的单位制剂形式更好。然而，联合治疗可能包括化学分子式为(1)、(2)或(3)的化合物和一种或多种其它药物在不同重叠时间的使用。据推测，当与一种或多种其它活性成分联合用药时，该发明的化合物以及其它活性成分可能比单一用药的剂量要小。相应地，除了化学式为(1)、(2)或(3)的化合物，该发明包括包含一种或多种其它活性成分的药理学成分。

其它可与化学分子式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学上可接受盐联合使用(分别给药或使用同样药物成份)的活性成分以及包括但不限于：(a)其它二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂包括(i)氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)以及其它氧化物酶体增殖物激活受体配体包括氧化物酶体增殖物激活受体α/γ双重激动剂如KRP-297以及氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特)，(ii)双胍类药物如二甲双胍和苯乙双胍，以及(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(c)胰岛素或胰岛素类似物；(d)磺脲类和其它促胰岛素分泌剂如、甲苯磺丁脲、舸列吡嗪、对苯甲酸及其相关物质；(e)α葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；(f)胰高血糖素受体拮抗剂如WO98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810所公开的药物；(g)GLP-1、GLP-1类似物，以及GLP-1受体激动剂例如在WO00/42026和WO00/59887中所公开的药物；(i)垂体腺苷酸环化酶激活肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽类似物以及WO 01/23420中所公开的垂体腺苷酸环化酶激活肽受体3激动剂；(1)、(2)或(3)降胆固醇药物如(i)羟甲基戊二酰辅酶A还原剂抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞伐他汀、伊伐他汀、瑞舒伐他汀以及其它他汀类药物)，(ii)螯合剂(考来烯胺、考来替泊、交联的右旋糖酐二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟酰醇、烟酸或其盐，(iv)氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)氧化物酶体增殖物激活受体α/γ双重激动剂如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，以及(viii)抗氧化剂如普罗布考；(k)氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂如WO97/28149所公布的药物；(l)抗肥胖化合物如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂以及β亚-3-肾上腺受体激动剂；(m)一种回肠胆汁酸转运抑制剂；以及(n)用于炎症状态的药物如阿司匹林、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶、环氧酶-2选择性抑制剂。

上述的联合用药包括目前发明的一种化合物与一种其它活性化合物的联合，以及与两种或更多其它活性化合物的联合。非限制性实例包括分子式为(1)、(2)或(3)的化合物或其制药学可接受盐与两种或更多活性化合物如双胍类药物、磺脲类药物、羟甲基戊二酰辅酶A还原剂抑制剂、氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、其它二肽基肽酶IV抑制剂以及抗肥胖化合物的联合。

在一种特别优选的技术方案中，上述联合用药包括目前发明的一种化合物与二甲双胍的联合。

同样，目前发明的化合物可以与其它药物联合用于治疗/预防/抑制/或改善该发明化合物有用的疾病状况。这些其它药物可以在使用该发明化合物的同时或之后通过常规方法和剂量给药。当该发明的一种化合物与一种或多种其它药物同时使用时，药物组合物包含本发明的化合物和其它药物。因此，该发明的药物组合物除了一种化合物以外，其药物组分包括那些含有一个或多个其它的活性成份。

本发明化合物与第二种活性成份的重量比可以不同，它依每一成份的有效剂量而定。一般来说，各种有效剂量都会用上。例如，当该一化合物与另一种活性成份结合时，该化合物的重量比，一般来说，从大约1000∶1到1∶1000，优选大约200∶1到1∶200。该化合物与其它活性成份的组合，其重量比也将在此一范围内。但对每一病例，各活性成份的有效剂量均应被测试。

本发明的化合物与其它活性成份的组合，可以分开给药亦或协同一起用药。而且，每一成份亦可在用别的试剂之前，或于其同时，或在其后用药。

制剂配方

根据本发明的一个技术方案，本发明进一步提供了一个药物组合物，它由一个具有预防性和治疗效果的具有分子式1，2，3的化合物，溶剂化或制药学上可接受盐(如前文所述的)，并可结合有一个或多个药物相容截体，如稀释剂或赋形剂，添加剂，充填剂，润滑剂，溶剂，粘合剂或稳定剂，或任意的其它活性成份。

在一些具体技术方案中，本发明提供了包括具有分子式1，2，3的化合物，或前文所述及的相应的制药学上可接受盐。有些情况下，该发明提供的药物化合物包括具有分子式1，2，3的化合物和该处述及的另一些赋形剂。还有一些情况下，该发明药物组合物含有具有分子式1，2，3的化合物或其制药学上可接受盐与别的赋形剂。.

在一些更优选的技术方案中，本发明的药物组合物，通过使用低水或低湿度含量的赋形剂以及用干燥或无水分子工艺制造过程，提供了一种稳定有效的固体口服剂型。

本发明提供的药物组合物能够通过已知的工艺过程，使用熟知的易于获得的物质来制备。如前所述，本发明的具有分子式1，2，3的化合物，或它的制药学上可接受盐，可以与一种或多种载体，赋形剂，稀释剂，添加剂，填充剂，润滑剂，溶剂，粘合剂，或稳定剂，或任意一或多种活性成份混合制备。

本发明药物组合物可以为片剂，丸剂，粉剂，锭剂，袋装，扁囊剂，配剂，混悬剂，乳剂，溶液，糖浆剂，气雾剂，软膏剂和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射液，无菌色装粉剂，其中具有分子式1，2，3的化合物含量可高达70％以上。

本发明药物组合物中合适的载体，赋形剂和稀释剂包括：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，黄耆胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚烯吡酮，纤维素，水性糖浆，甲基纤维素，甲基和丙基羚苯甲酸，滑石粉，硬脂酸镁，和矿物油等，这些组成还可包括润滑剂，湿化剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或芳香剂等。

在本发明的一些技术方案中，具有分子式1或2的化合物，或它们的制药学上可接受盐可制成冻干粉剂，其型式与文件WO02/059131描述的类似。某些情况下，它们亦可是一个由糖，糖醇，或一个羚基骏酸和一个硼酸的化合物的水性混合物经冻干制得。

在一些的技术方案中，其冻干粉末也可以含有游离的糖，糖醇，多聚醇或一个游离羚基骏酸。更优选的是，混合物中的游离糖，游离糖醇，游离多聚醇或羚基骏酸化合物与具有分子式1，2的化合物，(或其制药学上可接受盐)的摩尔浓度比从大约0.5∶1到100∶1，更优选的范围是大约5∶1到100∶1。在一些优选情况下，羚基骏酸化合物优选酒石酸或柠檬酸。有时，其冻干粉剂由游离的酒石酸或柠檬酸和相应的硼酸酯组成，其摩尔比从大约10∶1到100∶1，20∶1到100∶1，或从大约40∶1到100∶1。

在一些具体的技术方案中，具有分子式2化合物或其制药学上可接受盐可制成喷雾干粉。此时，一个由具有分子式2的硼酸化合物(或其制药学上可接受盐)与羚基骏酸的含水的混合物被喷雾干燥以形成具有分子式2的化合物(或其制药学上可接受盐)。

在一些具体的技术方案中，喷雾干粉亦会由游离羚基骏酸构成。优选混合物中具有分子式2的化合物(或其盐类)与游离羚基骏酸的摩尔比是从0.5∶1到100∶1，最优选大约5∶1到100∶1。并其羚基骏酸化合物以酒石酸或柠檬酸为最优选。由游离酒石酸或柠檬酸与相应的硼酸酯组成其摩尔比从大约10∶1到100∶1，20∶1到100∶1，或从大约40∶1到100∶1。

在一些具体的技术方案中，冻干粉或喷雾干粉含有酒石酸或柠檬酸和一个具有分子式1或2的化合物(或它们的盐)，或其制药学上可接受盐的成份。然而，其成份还可以包括一种或多种药物可用性的赋形剂，载体，稀释剂，填充剂，盐，缓冲剂，膨胀剂，稳定剂，溶解剂及别的一些已知的材料。关于这些药物可用性材料分子式的制备可参考Remington的“药剂学科学与实际”第20版，A Gennaro，Lippincott Williams及Wilkins，2000版，或其最新版本，或与Strickley合著的最新版本“制药研究”(2004年，21卷，2期，201-230页)。

该发明的药物组合物的病人用药通过本领域熟知的工艺技术制备。可制作成含具有分子式1，2，3的化合物或其应的制药学上可接受盐(如前所述及)的速释的，延长的，持续的，或者是延迟释放的剂形。亦可与其它任何赋形剂或活性成份制成适于的的速释的，延长的，持续的，或延迟释放的片剂。

在一种优选的技术方案中，药物组合物一种速释形式。例如，其速释药物组合物包括淀粉或其衍生物，低湿度的微晶体甲基纤维素，甘露醇，山梨醇，乳糖或磷酸二钙作为主要稀释剂，具有分子式1，2，3的化合物或它们的制药学上可接受盐作为活性成份，微晶纤维素或聚烯吡酮(PVP)作为粘合剂或填充剂，崩解剂和润滑剂。用药剂型最好外覆一薄层包膜。

在一种优选的技术方案中，药物组合物是一种延长释放形式。例如该延长释放分子是由具有分子式1，2，3化合物或其制药学上可接受盐，微品纤维素或任何种类的羚基为基，甲基纤维素所构成的一个球状体。该球状体最好是由外包一层由乙基纤维素和羚基丙基甲基纤维素构成的包膜。

在另一种优选的技术方案中，该药物组合物为一种持续释放形式，如制成片剂。持续释放分子式包含有本发明的一种具有分子式1，2，3或其制药学上可接受盐，一种控制释放率的赋形剂和其它可供选的控制释放率的赋形剂的材料，包括(但不限制)羟基烷基纤维素，诸如纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；乙烯氧化物；烷基纤维素，如乙烷基纤维素和甲基纤维素；羟甲基纤维素；亲水纤维素的衍生物；羟基乙烯基聚合物(如Carbopol 971P)，聚烯吡酮(PVPP)衍生物和聚乙二醇衍生物。

持续释放型药物组合物包括大约5-800毫克的具有分子式1，2，3的化合物或其相应的药物可用性盐的化合物，和约15％到70％重量/重量比(w/w)的可控释放速率的制药赋形剂。优选的持续释放剂型由大约100到500毫克的具有分子式1，2，3或其或其制药学上可接受盐和约10％到66％重量/重量比的羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素或乙基纤维素。典型的情形是，持续释放剂型可提供持续性的有效治疗血浆水平至少超过6或24小时。血清峰值水平在6或24小时。

药物组份优选制作成单位制剂形式，每剂含有2-800mg，优选是含有50-350mg的具有分子式1，2，3的化合物或其相应的盐化合物(如前页已述及的)。

术语“单位制剂”指其物理分散量适合于对人或哺乳动物的一次用药量，每一单位包含有予先定的通过计算可以产生所需的治疗效果的活性物质的量，和适合的药物载体。

实验

1.DSC通过用TA仪在一个封闭的盘中，在氮气清洗下，温度从40℃到300℃，扫描率为每分钟10℃的条件下测得。

2.傅里叶转化红外光光谱由Thermo-Nicolet仪测量，在氮气环境中，KBr作为样品小片制作的载体。

3.X-射线粉末衍射由ARL X-射线粉末衍射仪(XTRA-030)测得。扫描范围3-50度，连续扫描率为3度/分钟。根据实验的差异，(仪器和样品准备时间)，其峰值位置的精确度以±0.2℃定义。

4.¹H-NMR核磁共振：室温下由Varian 400-MR NMR核磁共振测得。400MHZ用VarianMR软件工作站(VnmrJ30)操作。2.5ppm DMSO溶剂作为化学位移参照。

5.用Triple Quadrupole SCIEX API 2000LC/ms/ms系统作质谱分析。阳极和阴极均用电子喷射以产生离子。0.5mg/ml的溶解剂由乙酸腈配制。LC-Mass分析由Agilent1100HPLC系统完成。泵流率为1.0ml/分钟，15微升的样品溶液由自动进样器经三通管注入。有约2％的溶液经三通管灌流入质谱仪。

尽管本已描述了本发明的具体实施方式，本领域人员可以在不背离本发的精神和范围的情况下根本发明容进行各种改进。以下实施例只是用来说明和帮助理解本发明，不是用来限制本发明。

实施例

分析测试方法1

反相高压液相色谱(RP-HPLC)：用C18柱子(30×150mmm，3.5mm)在50℃用波长210nm的紫外线(UV)测试。流动相A由辛烷磺酸钠(25mM)和用90∶10比例的水与甲醇配制的0.1％TFA组成。流动相B由辛烷磺酸钠(25mM)和用25∶75比例的水与甲醇配制的0.1％TFA组成。其梯度系统如下表所示：

时间(分)	％流量相A	％流量相B
			0	100	0
5	100	0
			30	50	50
60	0	100
			75	0	100

其注射量为15ml，流率为1.0ml/分钟。测试样品用15∶85容量/容量比的乙腈与20mM的柠檬酸缓冲液作为稀释剂以溶解化合物或其片剂或胶囊剂。在此水性条件下，具有分子式1，2，3的化合物可完全水解其分子里的硼酸酯成份，并形成带有硼酸的化合物，通过样品滞留时间与参考标准的比较，证实了测试样品中带有硼酸的分子式化合物的存在。通过参考标准以分子量的换算重量与重量比较，计算出峰值以下的面积而求出样品中硼酸化合物的量，参考标准还用已知纯度和已知量的具有分子式1，2，3的化合物，通过与测试样品在同样的水解条件而制得。该方法的检测灵敏度为0.05％，其检测定量下限大约为0.02％。

分析测试方法2

正相高压液相色谱(NP-HPLC)以30/70/0.1容积比的THF/n-乙烷/TFA作为流动相，在氰HPLC柱作恒组分洗脱(25℃)8分钟，在210nm紫外线(UV)处作探测，测试样品用40/60容量/容量比的THF/-乙烷溶解胶囊内物质。在此条件下，具有分子式1，2，3的化合物并不水解成硼酸化合物。通过测样品中的硼酸化合物的量，通过重量与重量对比参考标准峰值下的面积比较得出，参考标准用已知量的带硼酸分子式的化合物。

分析测试方法2亦用于计算存在于样本中具有分子式1，2，3化合物中未水解的硼酸化合物的量。

用分析测试方法1得出的硼酸化合物的量减去分析测试方法2得出的具有分子式1，2，3化合物的量即是测试样品中经由具有分子式1，2，3的化合物水解产生的硼酸化合物的量，根据1∶1的克分子比例，通过分子量即计算样品中具有分子式1，2，3的化合物的含量。

实施例1：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸化合物e的制备

化合物e的合成按合成方案2(Scheme-2)完成，共涉及三个主要步骤，第一步是化合物a与化合物b结合生成化合物c，此过程经历一个从化合物d氨基端的保护基团脱保护的过程。化合物d在酸性条件下水解生成硼酸化合物e.

向内部温度低于5℃的溶于50mL二氯甲烷里的化合物a(25mmol)中加入的蒎烷二醇硼酸酯(25mmol)，在保持其内部温度低于5℃的条件下，再以滴加的形式超过2小时加入DIPEA(13ml 75mmol)。在0-5℃，搅拌其反应混合物至少4小时，然后将温度升高至15-25℃，并继续搅拌至少3-5小时直至反应完成，用90ml乙酸乙酯(EtOAc)稀释此化合物，用150mL5％的NaCl溶液洗一次，40ml 10％NaCl溶液洗两次，40ml 2％的K₂CO₃洗一次，40ml1％的柠檬酸溶液洗一次，再用40ml 10％NaCl溶液洗一次。真空浓缩所获得的有机层至稠油状，再以40ml乙酸稀释并蒸发脱水获得化合物c，此即不需纯化而用于下一步骤。

向保持在内部温度低于5℃的溶于60ml甲醇的化合物c(20mmol)中加入0.5％钯-碳(0.5g)，再向此混合物加入15ml甲醇，在3-9bar(最好是3-5bar)的氢气压力下搅拌，并置于15-30℃温度下，直至HPLC显示出起始物质低于0.5％。反应物通过过滤而分离，再用预冷至零下5℃至零下10℃的THF清洗。在温度不超过40℃条件下真空干燥该滤过所得的块状物，直到干燥失水小于2％(重量重量比)即收获品体状固体化合物d。

于20mmol的化合物d(溶于50ml的2N HCl溶液，调节PH值到2中)溶液中加入50ml乙烷和2.43g苯基硼酸(20mmol)，并强力搅拌此两相混合物。其乙烷层在24小时内不时地被去除并加入新鲜乙烷，共6次。水相层被分开并上到Dowex 50-X2-100的离子交换柱(H⁺型)，然后用水洗提直到洗脱水成为中性。用2％的水性氢氧化氨洗提，接之将合适的部分冻干即获得3.45g，15mmol的化合物e，其为一白色晶状固体，产率为92％。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)84.11(m，3H)，3.75(m，1H)，3.53(m，3H)，3.41(m，2H)，3.25(m，1H)，2.55(m，1H)，2.27(m，1H)，2.05(m，3H)，1.73(m，1H)。Ms m/z(relative intensity)241(M)(25)，224(100)，209(70)，155(45)。

合成方案2(Scheme-2)

实施例2：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]D-甘露醇硼酸酯的制备往[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)的水和乙醇(25ml，90∶10，v/v)溶液中加入D-甘露醇(10mmol)。此悬浮液在5分钟内加热到大约45摄氏度使化合物全部溶解。搅拌使化合物溶解然后冷却至室温，溶液用0.45Am尼龙薄膜过滤。此溶液用冻干躁法在负45摄氏度架温下冷冻。一小时后真空减压。让温度缓慢升至负35摄氏度并保持在负35摄氏度使所有的冰冻都挥发掉(大约40小时)。关掉架温控制让温度渐渐升至0摄氏度。再次二级干燥过程是让架温在4小时内于三个梯度升至25摄氏度。然后架温5小时内保持在25摄氏度。

样品用氮气密封后从冰冻干躁机中取出。用三个样品由Karl Fischer法分析样品残留水分。水分占重量0.65％。用HPLC分析(检测方法2)分析得出样品是化合物(e)的硼酸酯.FAB(快原子轰击)质谱分析法检测到强的m/z＝387的峰。进一步证明得到的样品是[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]D-甘露醇硼酸酯。

实施例3：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]赤藓醇硼酸酯的制备

往[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)的水和乙醇(25ml，90∶10，v/v)溶液中加入赤藓醇(10mmol)。此悬浮液在5分钟内加热到大约45摄氏度使化合物全部溶解。搅拌使化合物溶解然后冷却至室温，溶液用0.45Am尼龙薄膜过滤。此溶液用冻干躁法在负45摄氏度架温下冻干冷冻。一小时后真空减压。让温度缓慢升至负35摄氏度并保持在负35摄氏度使所有的冰都挥发掉(大约40小时)。关掉架温控制让温度渐渐升至0摄氏度。再次二级干燥过程是让架温在4小时内于三个梯度升至25摄氏度。然后架温5小时内保持在25摄氏度。

样品用氮气密封后从冰冻干躁机中取出。用三个样品由Karl Fischer法分析样品残留水分。水分占重量0.55％。用HPLC分析(检测方法2)分析得出样品是化合物(e)的硼酸酯.FAB(快原子轰击)质谱分析法检测到强的m/z＝327的峰。进一步证明得到的样品是[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]赤藓醇硼酸酯。

实施例4：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]葡萄糖酸硼酸酯的制备

往[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)的水和乙醇(25ml，90∶10，v/v)溶液中加入葡萄糖酸(10mmol)。此悬浮液在5分钟内加热到大约45摄氏度使化合物全部溶解。搅拌使化合物溶解然后冷却至室温，溶液用0.45Am尼龙薄膜过滤。此溶液用冻干躁法在负45摄氏度架温下冻干冷冻。一小时后真空减压。让温度缓慢升至负35摄氏度并保持在负35摄氏度使所有的冰都挥发掉(大约40小时)。关掉架温控制让温度渐渐升至0摄氏度。再次二级干燥过程是让架温在4小时内于三个梯度升至25摄氏度。然后架温5小时内保持在25摄氏度。

样品用氮气密封后从冰冻干躁机中取出。用三个样品由Karl Fischer法分析样品残留水分。水分占重量0.75％。用HPLC分析(检测方法2)分析得出样品是化合物(e)的硼酸酯.FAB(快原子轰击)质谱分析法检测到强的m/z＝401的峰。进一步证明得到的样品是[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]葡萄糖酸硼酸酯。

实施例5：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]锑酸葡胺(甲基葡胺)硼酸酯的制备

往[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)的水和乙醇(25ml，90∶10，v/v)溶液中加入锑酸葡胺(甲基葡胺)(10mmol)。此悬浮液在5分钟内加热到大约45摄氏度使化合物全部溶解。搅拌使化合物溶解然后冷却至室温，溶液用0.45Am尼龙薄膜过滤。此溶液用冻干躁法在负45摄氏度架温下冻干冷冻。一小时后真空减压。让温度缓慢升至负35摄氏度并保持在负35摄氏度使所有的冰都挥发掉(大约40小时)。关掉架温控制让温度渐渐升至0摄氏度。再次二级干燥过程是让架温在4小时内于三个梯度升至25摄氏度。然后架温5小时内保持在25摄氏度。

样品用氮气密封后从冰冻干跺机中取出。用三个样品由Karl Fischer法分析样品残留水分。水分占重量0.65％。用HPLC分析(检测方法2)分析得出样品是化合物(e)的硼酸酯。FAB(快原子轰击)质谱分析法检测到强的m/z＝400的峰。进一步证明得到的样品是[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]锑酸葡胺(甲基葡胺)硼酸酯。

实施例6：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]蔗糖硼酸酯的制备

往[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)的水和乙醇(25ml，90∶10，v/v)溶液中加入蔗糖(10mmol)。此悬浮液在5分钟内加热到大约45摄氏度使化合物全部溶解。搅拌使化合物溶解然后冷却至室温，溶液用0.45Am尼龙薄膜过滤。此溶液用冻干躁法在负45摄氏度架温下冻干冷冻。一小时后真空减压。让温度缓慢升至负35摄氏度并保持在负35摄氏度使所有的冰都挥发掉(大约40小时)。关掉架温控制让温度渐渐升至0摄氏度。再次二级干燥过程是让架温在4小时内于三个梯度升至25摄氏度。然后架温5小时内保持在25摄氏度。

样品用氮气密封后从冰冻干躁机中取出。用三个样品由Karl Fischer法分析样品残留水分。水分占重量0.65％。用HPLC分析(检测方法2)分析得出样品是化合物(e)的硼酸酯。FAB(快原子轰击)质谱分析法检测到强的m/z＝547的峰。进一步证明得到的样品是[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]蔗糖硼酸酯。

实施例7：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯(化合物2-VI)的制备

往温度在70℃左右的IPA(75ml)溶液中加入柠檬酸(2.75g，14.3mmol)和[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(3.34g，14.2mmol)，使化合物全部溶解。冷却该溶液到25℃，然后搅拌混和过夜。过滤收集产生的沉淀，此固体产物是化合物2-VI。空气干燥1.5小时，加入50ml MTBE冲洗一次，再空气干燥1-2小时，然后于40-50℃真空干燥过夜。

HPLC分析方法2分析结果证明以上产物为化合物2-VI硼酸酯。FAB质谱分析此产物的m/z＝397，这进一步确证了硼酸和柠檬酸之间的共价结合。

实施例8：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯(化合物2-VI)的制备

在20℃-25℃的条件下，搅拌混合溶于10ml的蒸馏水的[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)溶液和(溶于4ml的蒸馏水)8mmol的柠檬酸溶液，搅拌混合15分钟使化合物全部溶解。喷雾干燥混合液产物(可利用BuchiModel 190)，入口温度设置120-150℃，出口温度设置70-90℃，氮气条件下，产生的固体化合物为2-VI。HPLC分析方法2结果证明产物2-VI的化学成份是硼酸酯。

FAB质谱分析证明此产物有很强的信号在m/z＝397，这个结果进一步确证了[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸和柠檬酸之间的共价结合。

实施例9：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯(化合物(2-S)或(2-Z)的制备

往温度在70℃左右的IPA(75ml)溶液中加入[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(3.45g，14.5mmol)和加入酒石酸(15mmol)，搅拌混合使化合物全部溶解。冷却溶液至25℃，搅拌混合溶液过夜。过滤收集产生的沉淀固体产物2-S或2-Z。空气干燥粉剂产物1.5小时，用50ml MTBE冲洗一次，空气干燥1-2小时，然后于40-50℃真空干燥过夜。

HPLC分析方法2结果证明产物产物是硼酸酯2-S or 2-Z，FAB质谱分析证明产物的m/z＝355，此结果进一步确证了[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸和酒石酸的共价结合。

实施例10：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯(化合物(2-S)或(2-Z)的制备

在20℃-25℃的条件下，搅拌混合溶于10ml的蒸馏水[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)的溶液和溶于4ml的蒸馏水)8mmol的L-酒石酸的溶液，搅拌混合15分钟使化合物全部溶解。喷雾干燥混合液产物可利用BuchiModel 190)，入口温度设置120-150℃，出口温度设置70-90℃，氮气条件下，产生的固体化合物为2-S或2-Z。

用分析方法2的高效液相(HPLC)分析表明得到的产物是硼酸酯化学物(2-S或2-Z)。用快原子撞击质谱分析方法(FAB)表明产物有在没m/z＝355处有强的质谱峰进一步证明所得产物是硼酸与L-酒石酸通过共价键结合所形成的硼酸酯化学物。这个结果进一步确证了[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸和L-酒石酸之间的共价结合。

实施例11：苹果酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯(化合物2-U)的制备

在含有L-苹果酸(1.86g，25mmol)和IPA(75ml，异丙醇)的加热溶液(70℃)中加入[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(3.45g，14.5mmol)。让该溶液冷却到25℃室温，然后混合物搅拌过夜。所得产物通过过滤方法得到L-苹果酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯固体。所得固体经空气干燥1.5小时后，用50ml甲基丁基醚(MTBE)冷却，空气干燥1-2小时，再后用真空加热(40-50℃)干燥过夜。

用分析方法2高效液相(HPLC)检测表明所得产物是硼酸酯化合物(2-U)。质谱快原子撞击法(FAB)分析产物表明在m/z＝325处有强的质谱峰，进一步证实产物是硼酸与L-苹果酸通过共价键结合所形成的硼酸酯。

实施例12：扁桃酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯的制备

在含有L-扁桃酸(1.32g.7.5mmol)和IPA(75ml，异丙醇)的加热溶液(70℃)中加入[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.71g，7.4mmol)。让该溶液冷却到25℃，混合物搅拌过夜。所得产物用过滤方法得到L-扁桃酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯固体。所得固体通过空气干燥1.5小时，然后用50ml(毫升)甲基丁基醚(MTBE)，空气干燥1-2小时然后于40-50。C真空加热干燥过夜。

用高效液相(HPLC)分析方法2检测表明所得产物为L-扁桃酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯。质谱快原子丙击法(FAB)分析产物表明在m/z357处有强的质谱峰，进一步证实所得产物为扁桃酸与硼酸通过共价键而形成的硼酸酯。

实施例13：L-乳酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯的制备

在含有L-乳酸(0.78g，7.5ml)和IPA(75ml，异丙醇)的加热溶液(70℃)中加入[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.71g，7.4mmol)。让该溶液冷却到25℃，混合物搅拌过夜。所得产物用过滤方法得到L-乳酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯固体。所得固体通过空气干燥1.5小时，然后用50ml(毫升)甲基丁基醚(MTBE)，空气干燥1-2小时然后于40-50℃真空加热干燥过夜。

用高效液相(HPLC)分析方法2检测表明所得产物为L-乳酸[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸酯。质谱快原子丙击法(FAB)分析产物表明在m/z295处有强的质谱峰，进一步证实所得产物为L-乳酸与硼酸通过共价键而形成的硼酸酯。

实施例14：[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]二聚硼酸酯化合物3-D或3-I)的制备

含有[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸(1.75g，7.5mmol)的乙醇(10ml)和含有8mmol酒石酸的水溶液，分别于20-25℃下搅拌25分钟。然后将含酒石酸溶液加入到含有[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]硼酸溶液中。混合物在共沸条件下蒸馏3-4小时。所得二聚硼酸酯产物用真空加热干燥。

用高效液相(HPLC)分析方法2检测表明所得产物为[(2R)-1-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甘氨酰}吡咯烷-2-基]二聚硼酸酯。质谱快原子丙击法(FAB)分析产物表明在m/z 560处有强的质谱峰，进一步证实所得产物为酒石酸与硼酸通过共价键而形成的二聚硼酸酯。

实施例15：DPP-VI，DPP-VIII，DPP-IX和FAP分析测定

硼酸化学物的生物活性和选择性分析在美国专利申请(申请号111 381，085)中有描述。硼酸与硼酸酯化合物的生物活性和选择性比较也在该参考文献中有描述。结果表明硼酸酯与硼酸具对于各种DPP有相似的生物活性和选择性。更具体地说，像硼酸一样，硼酸酯也对DPP-VI和DPP-VIII或DPP-IX具有优越的选择性。

实施例16：含具有分子式1，2，3的化合物的片剂配方和制备

制造片剂有三个主要步骤：(A)制备含具有分子式1，2，3的化合物的制粒浓缩物，(B)制备片心层；(C)表面包衣片心层制得包衣片剂。配方中每一组份的含量如表1中所示(以克为单位)。

A：制备含具有分子式1，2，3的化合物的制粒浓缩物

以下辅料(重量以克计)用干净的66目筛筛选：干乳糖，无水磷酸氢钙，羧基乙酸淀粉钠，预胶化淀粉和微晶纤维素。

筛选后的物料转入高速鼓转混合机中以100rpm速率混合10分钟。混合后的物料用纯净水湿法制粒。湿的制粒浓缩物用132目筛筛选，并在流动床干燥器中干燥，以到失重不超过0.2-0.5％(重量比)。

表1：含具有分子式1，2，3的化合物的制粒浓缩物的配方(50％，w/w)

干燥的制粒浓缩物用39目筛筛选，用滚筒式混合机以12rpm速率混合10分钟。

B.含具有分子式1，2，3的化合物片心层的制备

制粒浓缩物加入滚筒式混合机。约三分之二乳糖或磷酸氢钙筛选后加入混合机，混合10分钟。微晶纤维素，羧基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和剩下的乳糖或磷酸氢钙经过筛选后加入混合机。混合物一起混合10分钟。混合后的物料用Kikusui Libra压片机压片制得预设重量约为每片300毫克，含50毫克和100毫克具有分子式1，2，3的化合物的片心层。

表2：物片心层的片剂配方的制备(数量，毫克/每片)

C.含具有分子式1，2，3的化合物包衣片剂的制备

片心层转入片剂表面盖覆机，机床用热空气加热至约60摄氏度，在喷雾开始前，转盘速度调至5-9rpm，启动喷雾循环排气保持40-50摄氏度。应用一定量的溶液之后，表面盖覆后的包衣片剂干燥约2分钟。重复以上步骤包衣所有片剂直到片剂重量增加2.0％至4.5％。所有片剂分装于含干燥剂的塑料药瓶中，加封储存。

Claims (19)

1.一种化学式为(2)的化合物或其制药学上可接受的盐，其特征在于，化学式为(2)中

每一个R，R5或R6都是独立的氢、氘或C1-C20的烷基；

每一个R1和R2都是独立的氢，羧基，-CH₂COOH；

每一个R3和R4是独立的氢，羟基；

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基；

n为0或1；x为0，1或2；y为缺少的；

并且每一个连接碳原子的氢原子都是独立的氢或氘。

2.一种化合物或其制药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的化学式选自如下任一种：

每一个R，R5或R6都是独立的氢、氘或C1-C20的烷基；

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基；

x为0，1或2；y为缺少的；

并且每一个连接碳原子的氢原子都是独立的氢或氘。

3.一种化合物或其制药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的化学式选自如下任一种：

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，其化学式为(2-Z)或(2-S)：

5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，其化学式为(2-VI)或(2-XI)：

6.一种化学式为(3-A)至(3-C)中的任一种的化合物，或其制药学上可接受盐，其中化学式(3-A)至(3-C)中：

每一个R，R5或R6均是独立的氢，氘，或C1-C20的烷基；

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基；

每一个R8都是独立的氢或甲基；

每一个R9都是独立的氢，甲基；

x为0、1、或2；y为缺少的；

并且每一个连接碳原子的氢原子均是独立的氢或氘。

7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物的化学式为(3-D)至(3-K)中的任一种，或其制药学上可接受盐：

8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物的化学式为(3-D)或(3-I)：

9.一种药物组合物，其特征在于，其包含有如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，和至少一种或多种药学上可接受的载体。

10.一种药物组合物，其特征在于，其包含有如权利要求2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，和至少一种或多种药学上可接受的载体。

11.一种药物组合物，其特征在于，其包含有如权利要求3所述的化合物或其制药学上可接受的盐，和至少一种或多种药学上可接受的载体。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有如权利要求4所述的化合物或其制药学上可接受的盐，以及至少一种或多种药学上可接受的载体。

13.一种药物组合物，其特征在于，其包含有如权利要求6所述的化合物或其制药学上可接受的盐，和至少一种或多种药学上可接受的载体。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有如权利要求7所述的化合物或其制药学上可接受的盐，以及至少一种或多种药学上可接受的载体。

15.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有如权利要求8所述的化合物或其制药学上可接受的盐，以及至少一种或多种药学上可接受的载体。

16.根据权利要求9至15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式为胶囊或片剂。

17.根据权利要求9至15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的填料是从低含水量的微晶纤维素，甘醇酸酯淀粉钠，预胶化淀粉，磷酸钙及其混合物中选择。

18.一种治疗2型糖尿病或癌症的药，其特征在于，采用治疗上有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物。

19.一种治疗2型糖尿病或癌症的药，其特征在于，采用治疗上有效量的权利要求9-17中任一项所述的药物组合物。