CN106986884A - 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法 - Google Patents
一种高效的高纯度含硼化合物制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106986884A CN106986884A CN201610038539.5A CN201610038539A CN106986884A CN 106986884 A CN106986884 A CN 106986884A CN 201610038539 A CN201610038539 A CN 201610038539A CN 106986884 A CN106986884 A CN 106986884A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- ethyl acetate
- reaction
- mln9708
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCC(C)(C)[C@@]1CC(*)[C@@](C)([*+])CC1 Chemical compound CCC(C)(C)[C@@]1CC(*)[C@@](C)([*+])CC1 0.000 description 7
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
本发明公开了一种简单、高效的高纯度含硼化合物MLN9708的制备方法。本发明公布的制备MLN9708的方法为:采用方便易得的原料(II)与柠檬酸进行硼酸酯交换反应,一步获得含硼化合物MLN9708。该合成工艺路线短,反应条件温和,操作简单,产品收率及纯度高,非常适合工业化生产。
Description
技术领域:
本发明具体涉及一种含硼药物的制备工艺,以及在制备工艺在该含硼产品工业化生产中的应用。
背景技术:
蛋白酶体是泛素-蛋白酶体系统的重要组成部分,负责大多数细胞内蛋白质的调节和降解,蛋白质先被泛素(多肽)标记,然后被蛋白酶体识别和降解。蛋白酶体在调节细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡方面起着核心作用。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib)等已经应用于临床多发性骨髓瘤治疗,具有抑制多种肿瘤细胞生长及放疗增敏作用。Ixazomib citrate(MLN9708)是基于硼替佐米基础上的第二代蛋白酶体抑制剂,是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸,抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶类(β5)水解位点。
MLN9708是首个上市的口服蛋白酶体抑制剂,能通过抑制蛋白酶体而防止多种调控蛋白的退化,作用于细胞的多种信号通路、诱导凋亡。临床试验显示,MLN9708联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难治MM患者以及联合地塞米松治疗复发/难治的轻链型淀粉样变性患者均有较好的疗效。在美国进行的Ⅰ/Ⅰ期临床试验显示,MLN9708联合来那度胺和地塞米松治疗62例初诊MM患者的完全缓解或非常好的部分缓解率为76%、ORR为94%,且此方案治疗的耐受性良好,无4级毒性反应发生。
MLN9708的合成制备一直是重大的科学挑战,MLN9708的纯化精制问题是该产品生产成本控制的难点。与硼替佐米的制备工艺难点一样,一般的高温条件下,碳硼化学键容易断裂,使得MLN9708的纯化工艺中尽量避免采用高温溶解重结晶的方法,这样给MLN9708的纯化提出了更大的挑战,如何尽量避免采用重结晶手段纯化MLN9708,一直困扰着化学家。
专利CN102066386中指出了化合物V的制备方法和主要纯化方法:
以上专利CN102066386采用中间体V和中间体VI进行偶联反应得到化合物IV,化合物IV为油状化合物,未经纯化直接投入下一步反应,在混合溶剂(甲醇/己烷)中,采用2-甲基丙硼酸进行硼酸酯交换脱保护得到化合物III的油状粗品,然后,采用极性较小的正庚烷反相析晶的方法制备得到化合物III的结晶,显然该方法无法去除制备工艺中引入的众多杂质。
以上方法存在诸多的缺点:
1、油状中间体IV极难纯化,反应副产物杂质极难去除。中间体IV为油状化合物,该中间体无法采用重结晶或者“常温打浆”的工艺进行纯化。
2、化合物III难纯化,反应副产物杂质极难去除。专利CN102066386没有公开化合物III的纯化方法,仅是化合物III从油状产物转变为结晶态产物的方法,该方法无法去除化合物III制备工艺中引入的杂质。
3、终产品I的质量由化合物III的质量决定,然而化合物III无法去除众多杂质。专利CN102066386公开的MLN9708的制备工艺可以看出,终产品MLN9708采用化合物III与柠檬酸一步偶联的方法制备得到,没有采用任何的纯化方法,因此,终产品MLN9708的质量由两个原料III和柠檬酸决定,最终由III的质量决定。
综上所述,现有公开文献中,产品MLN9708的纯化策略无法去除工艺杂质,因此,开发和寻找制备MLN9708的制备工艺和纯化方案,一直是医药工业界需要克服的科学难题。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术制备MLN9708(化合物I)的工艺路线的缺点,提供一种新型的制备MLN9708(化合物I)新方法。
在一定的反应温度条件下,一定的溶剂中,通式化合物II和柠檬酸发生酯交换反应直接得到化合物I;
其中,R1,R2独立的为C1~C6的烷基或氢,或者R1和R2连接构成烷烃环状结构;
本发明所述的制备化合物I的方法,其中R1,R2独立的为C1~C6的烷基或氢,或者R1和R2连接构成烷烃环状结构,选自:
本发明所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒选自醚类,C1~C8醇类,C3~C8酮类,C1~C8酯类,C5~C8烷烃类,C1~C8卤代烷烃类,芳香烷烃类中的一种或多种,步骤1,其特征在于所述反应温度为-10~100℃。
本发明所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒优先选自:叔丁基甲基醚,乙醚,四氢呋喃,二氧六环,二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,乙腈,二氯乙烷,正己烷,正戊烷,正庚烷,乙醇,甲醇,叔丁醇,正丁醇,丙酮,丁酮,乙酸乙酯,甲苯,苯,二甲苯中的一种或多种,所述反应温度为0~80℃。
本发明所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒优先选自:四氢呋喃,乙腈,乙酸乙酯,丙酮,甲醇,乙醇中的一种或多种,所述反应温度为优选25~80℃。
本发明所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒最优选自乙酸乙酯,所述反应温度为优选25~80℃。
本发明所述的化合物I的制备方法,
在25~80℃反应温度条件下,乙酸乙酯溶剂中,通式化合物II和柠檬酸发生交换反应直接得到化合物I。
本发明所述的化合物I的制备方法,其特征在于反应完全后,直接过滤即可得高纯度的固态化合物I。
综上所述,与现有技术相比本发明的有益效果总结如下:
(1)、本发明公开的制备化合物I的工艺路线较短,采用容易获得的固体化合物II为原料,直接获得化合物I,在经济、环保方面均有较高的效益。
(2)、本发明的制备工艺路线,产品的质量更加容易控制:
首先,本发明中使用的起始化合物(II)为固体,其质量可以通过常规的纯化方式进行控制,纯度可达99%以上,从而为终产品的质量提供了源头上的保证。CN102066386公开的MLN9708合成方法,所经历的中间体均难以通过纯化获得高纯度的原料,为终产品的精制带来压力。
其次,MLN9708以及含硼中间体的化学稳定性差,在酸性、碱性、氧气存在下及溶液中均不太稳定,较长的反应步骤及过多的精制步骤均为产品的质量控制带来更大的风险。而本发明仅经历一个合成步骤即可直接获得高纯度的MLN9708,极大地提高了工艺的耐受性和产品的质量。
总之,本发明在MLN9708的合成工艺路线改进中取得了显著的结果,原料容易获得,反应步骤短,操作简单,产品收率及纯度高。该工艺路线适合工业化生产,相信其在降低MLN9708原料药价格方面会做出巨大的贡献,有利于MLN9708相关产品的价格的大幅度的降低,造福于广大的患者。
具体实施方式:
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
实施例1:
(R)-2,2’-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧杂硼烷-4,4-二基)二乙酸
步骤1:N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸甲酯
将2,5-二氯苯甲酸(91.2g,477.5mM,1.0eq)、L-甘氨酸甲酯盐酸盐(60.0g,477.5mM,1.0eq)、TBTU(184.0g,573.2mM,1.2eq)和四氢呋喃(2L)的混合物冷却到0℃,搅拌30min,开始滴加二异丙基乙胺(236.7mL,1432.5mM,3.0eq)。滴加完毕后,缓慢升至室温,反应过夜。经TLC监测反应完全,浓缩反应液,并加入乙酸乙酯,分别用饱和碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸甲酯粗品。
步骤2:N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸
将步骤1中所得N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸甲酯粗品溶于丙酮(300mL)中,冷却至0℃,滴加2N氢氧化锂水溶液(200mL),滴加完毕后,升至室温(20-30℃)搅拌过夜。经TLC监测反应完全,浓缩反应液,并加入水,用乙酸乙酯萃取三次,将水层用浓盐酸调pH至2-3左右,用乙酸乙酯萃取两次,有机层分别用水和饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸81.0g,收率68%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=12.71(s,1H),8.90(s,1H),7.57–7.55(m,2H),7.50–7.47(m,1H),3.93(d,J=10.5Hz,2H)。
步骤3:N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸-L-亮氨酸硼酸频哪醇酯
参照文献CN102066386方法制备:将N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸(81.0g,326.5mM,1.0eq)、(R)-3-甲基-1-频哪醇二酯硼基-1-丁基胺盐酸盐(81.5g,326.5mM,1.0eq)、TBTU(110.1g,342.8mM,1.05eq)和二氯甲烷(1.5L)的混合物冷却到0℃,搅拌30min,开始滴加二异丙基乙胺(161.9mL,979.5mM,3.0eq)。滴加完毕后,缓慢升至室温,反应过夜。经TLC监测反应完全,分别用水、1%磷酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将该产品纯化后获得产品1-6,收率64%。产品经HPLC检测,纯度大于99%。
步骤4:(R)-2,2’-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧杂硼烷-4,4-二元)二乙酸
将柠檬酸(58g,302mM,1.2eq)溶于70℃的乙酸乙酯(2L)中,再加入步骤3所得产品111克(252mM),在50℃下搅拌24小时,冷至室温,过滤,用乙酸乙酯洗涤,干燥得到目标产物120g,收率93%,经HPLC检测,纯度大于99%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.71(s,1H),9.19–8.97(m,1H),7.69–7.62(m,1H),7.60–7.50(m,2H),4.27(s,2H),3.07–2.52(m,6H),1.78–1.58(m,1H),1.44–1.13(m,2H),0.87(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ=178.34,176.39,170.99,166.10,137.37,132.11,132.03,131.55,129.50,129.41,76.63,43.46,41.33,38.65,25.35,24.11,21.79。MS(ESI),m/z:539.24(计算为C20H23BCl2N2O9Na:539.08([M+Na]+))。
参照以上所述的化合物I制备方法,也可由化合物1-6与柠檬酸在其它溶剂中反应获得,如四氢呋喃,丙酮,甲苯,乙腈,收率分别为87%,92%,63%,81%。
实施例2:
步骤1:参照实施例1中1-6的合成合法,采用N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸(24.7克,100mM)和(R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊环-2-基]丁基-1-胺三氟乙酸盐(45克,119mM,1.2eq)合成2-6,获得33克,收率为68%。
步骤2:将柠檬酸(6.4g,33mM,1.2eq)溶于70℃的乙酸乙酯(400mL)中,再加入上步所得产品,在50℃下搅拌24小时,冷至室温,过滤,用乙酸乙酯洗涤,干燥得到目标产物11.9g,收率84%,HPLC检测其纯度为97.4%。
实施例3:
步骤1:参照实施例1中1-6的合成合法,采用N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸(24.7克,100mM)和(R)-1-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基-1-胺盐酸盐(28.2克,120mM,1.2eq)合成3-6,获得26.1克,收率为61%。
步骤2:将柠檬酸(6.4g,33mM,1.2eq)溶于70℃的乙酸乙酯(400mL)中,再加入上步所得产品,在50℃下搅拌24小时,冷至室温,过滤,用乙酸乙酯洗涤,干燥得到目标产物12.6g,收率89%,HPLC检测其纯度为98.3%。
实施例4:
步骤1:参照实施例1中1-6的合成合法,采用N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸(24.7克,100mM)和(1R)-3-甲基-1-(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丁基-1-胺盐酸盐(30克,120mM,1.2eq)合成4-6,获得27.2克,收率为62%。
步骤2:将柠檬酸(6.4g,33mM,1.2eq)溶于70℃的乙酸乙酯(400mL)中,再加入上步所得产品,在50℃下搅拌24小时,冷至室温,过滤,用乙酸乙酯洗涤,干燥得到目标产物12.9g,收率91%,HPLC检测其纯度为95.6%。
实施例5:
步骤1:参照实施例1中1-6的合成合法,采用N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸(24.7克,100mM)和(R)-3-甲基-1-(4,4,6,6-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丁基-1-胺盐酸盐(31.5克,120mM,1.2eq)合成5-6,获得31克,收率为68%。
步骤2:将柠檬酸(6.4g,33mM,1.2eq)溶于70℃的乙酸乙酯(400mL)中,再加入上步所得产品,在50℃下搅拌24小时,冷至室温,过滤,用乙酸乙酯洗涤,干燥得到目标产物13.3g,收率94%,HPLC检测其纯度为96.2%。
实施例6:
步骤1:参照实施例1中1-6的合成合法,采用N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸(24.7克,100mM)和(R)-1-((4R,5R)-4,5-二环己基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基-1-胺盐酸盐(42.8克,120mM,1.2eq)合成6-6,获得29.1克,收率为53%。
步骤2:将柠檬酸(6.4g,33mM,1.2eq)溶于70℃的乙酸乙酯(400mL)中,再加入上步所得产品,在50℃下搅拌24小时,冷至室温,过滤,用乙酸乙酯洗涤,干燥得到目标产物12.3g,收率87%,HPLC检测其纯度为95.1%。
虽然已通过上述具体实施方式和实施例详细说明了本发明的多个方面和不同实施方案,但本领域技术人员基于上述教导,将很容易预见到本发明所述方法、反应条件可具有适当的变化和调整,以适应具体的需要和实际情况,并且这些变化和调整均认为在本发明的范围内,即权利要求所限定的范围内。
Claims (8)
1.一种制备高纯度化合物I的方法:
在一定的反应温度条件下,一定的溶剂中,通式化合物II和柠檬酸发生酯交换反应直接得到化合物I;
其中,R1,R2独立的为C1~C6的烷基或氢,或者R1和R2连接构成烷烃环状结构。
2.根据权利要求1所述的制备化合物I的方法,其中R1,R2独立的为C1~C6的烷基或氢,或者R1和R2连接构成烷烃环状结构,选自:
3.如权利要求1所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒选自醚类,C1~C8醇类,C3~C8酮类,C1~C8酯类,C5~C8烷烃类,C1~C8卤代烷烃类,芳香烷烃类中的一种或多种,步骤1,其特征在于所述反应温度为-10~100℃。
4.如权利要求1所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒优先选自:叔丁基甲基醚,乙醚,四氢呋喃,二氧六环,二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,乙腈,二氯乙烷,正己烷,正戊烷,正庚烷,乙醇,甲醇,叔丁醇,正丁醇,丙酮,丁酮,乙酸乙酯,甲苯,苯,二甲苯中的一种或多种,所述反应温度为0~80℃。
5.如权利要求1所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒优先选自:四氢呋喃,乙腈,乙酸乙酯,丙酮,甲醇,乙醇中的一种或多种,所述反应温度为优选25~80℃。
6.如权利要求1所述的化合物I的制备方法,其特征在于所述的反应溶媒最优选自乙酸乙酯,所述反应温度为优选25~80℃。
7.如权利要求1所述的化合物I的制备方法,
在25~80℃反应温度条件下,乙酸乙酯溶剂中,通式化合物II和柠檬酸发生交换反应直接得到化合物I。
8.如权利要求1所述的化合物I的制备方法,其特征在于反应完全后,直接过滤即可得高纯度的固态化合物I。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610038539.5A CN106986884A (zh) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610038539.5A CN106986884A (zh) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106986884A true CN106986884A (zh) | 2017-07-28 |
Family
ID=59413858
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610038539.5A Pending CN106986884A (zh) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106986884A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107827916A (zh) * | 2017-11-07 | 2018-03-23 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种(r)‑(1‑氨基‑3‑甲基)丁基‑1‑硼酸蒎烷二醇酯的合成方法 |
CN108794520A (zh) * | 2017-05-02 | 2018-11-13 | 北京大学 | 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法 |
CN110357787A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-10-22 | 苏州艾和医药科技有限公司 | 依沙佐米合成工艺研究 |
US20200190117A1 (en) * | 2017-09-02 | 2020-06-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of ixazomib citrate |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102066386A (zh) * | 2008-06-17 | 2011-05-18 | 米伦纽姆医药公司 | 硼酸酯化合物及其医药组合物 |
TW201144345A (en) * | 2010-03-10 | 2011-12-16 | Ajinomoto Kk | Resin composition |
CN102286011A (zh) * | 2010-03-16 | 2011-12-21 | 广州市迈德医药技术有限公司 | 吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制剂及其药物组合物 |
WO2012177835A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
CN106608883A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 北京大学 | 蛋白酶体抑制剂mln9708的合成方法 |
-
2016
- 2016-01-20 CN CN201610038539.5A patent/CN106986884A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102066386A (zh) * | 2008-06-17 | 2011-05-18 | 米伦纽姆医药公司 | 硼酸酯化合物及其医药组合物 |
TW201144345A (en) * | 2010-03-10 | 2011-12-16 | Ajinomoto Kk | Resin composition |
CN102286011A (zh) * | 2010-03-16 | 2011-12-21 | 广州市迈德医药技术有限公司 | 吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制剂及其药物组合物 |
WO2012177835A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
CN106608883A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 北京大学 | 蛋白酶体抑制剂mln9708的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MIHAE LA PLESESCU ET AL: "Syntheses of C-13 and C-14-labeled versions of the investigational proteasome inhibitor MLN9708", 《J. LABEL COMPD. RADIOPHARM》 * |
PANDEY, H. ET AL: "Some trivalent and tetravalent metal and non-metal compounds of 2-hydroxy-1-naphthoic acid", 《CHEMICAL & ENVIRONMENTAL RESEARCH》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108794520A (zh) * | 2017-05-02 | 2018-11-13 | 北京大学 | 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法 |
US20200190117A1 (en) * | 2017-09-02 | 2020-06-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of ixazomib citrate |
US10927133B2 (en) * | 2017-09-02 | 2021-02-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of ixazomib citrate |
CN107827916A (zh) * | 2017-11-07 | 2018-03-23 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种(r)‑(1‑氨基‑3‑甲基)丁基‑1‑硼酸蒎烷二醇酯的合成方法 |
CN110357787A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-10-22 | 苏州艾和医药科技有限公司 | 依沙佐米合成工艺研究 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106986884A (zh) | 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法 | |
AU2012289429A1 (en) | Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof | |
CN106496259A (zh) | 一种含硼中间体及其在医药工业中的应用 | |
CN104557911B (zh) | 一种左旋吡喹酮的制备方法 | |
CN106478701A (zh) | 一种含硼化合物的制备方法 | |
MX2011009532A (es) | Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc. | |
KR20180128907A (ko) | 면역조절제로서 작용하는 트리시클릭 화합물 (tricyclic compound serving as immunomodulator) | |
EP4186915A1 (en) | Method for synthesizing c-nucleoside compound | |
CN109097410A (zh) | 一种酶催化手性还原合成依折麦布中间体的方法 | |
CN104478877A (zh) | 制备雷迪帕韦中间体的方法 | |
US8912345B2 (en) | Method for preparing optically pure (−)-clausenamide compound | |
CN110194767A (zh) | 一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法 | |
WO2013155849A1 (zh) | 一种制备5,6,4'-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 | |
CN113336735A (zh) | 一种尿石素类化合物、制备方法、药物组合物及用途 | |
WO2013020389A1 (zh) | 一种左旋奥拉西坦的纯化方法 | |
CN104402973A (zh) | 一种卡非佐米无定型晶的制备方法 | |
JP6967212B1 (ja) | ビリベルジンIXαジエステルによる高含有量のビリルビンIXαの調製方法 | |
CN107501238A (zh) | 一种雷贝拉唑的精制方法 | |
CN104788429B (zh) | 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法 | |
CN107879979B (zh) | 一种右美托咪定的制备方法 | |
CN102603592B (zh) | (r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(s)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 | |
CN107033202B (zh) | 大环内酯类化合物或其盐,及其制备方法与应用 | |
CN104250251A (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 | |
CN105130972A (zh) | 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 | |
CN108079294B (zh) | 一种二茂铁-镧系金属复合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170728 |