CN110194767A - 一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法,属于杂环化合物技术领域。将加替环合酯、(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合,在设定温度下反应完全,降温过滤,滤液升温后加入L‑(+)‑酒石酸,保温析晶,冷却后离心甩滤、洗涤,烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐;将莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中,升温,保温反应完全,析晶,降温后离心甩滤、打浆、烘制。本方法制备的盐酸莫西沙星,实现了一锅法反应,选择性和转化率较已披露的方法高,节能、后处理方便,适合工业化生产,HPLC>99.9%。
Description
技术领域
本申请涉及一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法,属于杂环化合物技术领域。
背景技术
盐酸莫西沙星由拜耳公司1999年12月在美国FDA上市,2002年盐酸莫西沙星片经SFDA批准进口并在中国上市,目前在包括美国、德国及其他欧盟国家在内的90多个国家和地区上市,商品名:盐酸莫西沙星氯化钠注射液2001年在美国上市,于2004年在中国上市,剂量400mg(莫西沙星)/250ml,迄今在包括美国、德国及其他欧盟国家在内的40多个国家和地区上市。
目前,我国医院所用的处方药物市场中,抗感染类药品是用量最大的品类,在日益扩容的医药市场中具有举足轻重的作用。据中国医药工业信息中心发布的《中国医院市场用药格局》报告书显示,2006年~2010年5年间,国内22个城市样本医院中抗感染类药物占据了全部用药市场的24.19%。2010年国内22城市样本医院抗感染类药品用药金额已达到200亿元,同比增长13.71%,占全部用药的23.25%,喹诺酮类药物用药金额已达到了17亿元人民币,同比增长了5.60%,若以此推算,全国喹诺酮类处方用药可达69亿元,5年间,平均增长率超过10%(蔡德山.喹诺酮类药物:新老产品齐发力.中国医药报.2011年7月7日第7版)。
莫西沙星属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物,既保留了良好的抗革兰阴性菌活性,又具有较强的抗革兰阳性菌及厌氧菌、支原体、衣原体等活性。在已完成的20余项临床试验中,莫西沙星体现了良好的耐受性和安全性,在临床上对治疗社区获得性肺炎,慢性支气管炎急性发作,泌尿生殖系感染,急性鼻窦炎等感染性疾病中,疗效显著,是一个非常有临床应用前景的抗菌药物。自从上市以来,以其抗菌谱广,抗菌力强,体内分布广,体内药物浓度高,半衰期长,疗效好,副作用小,与其他抗菌药物无交叉耐药性,几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。近年来治疗领域不断扩展,发展速度非常迅猛。
现有经报道的盐酸莫西沙星合成方法主要有:
拜耳在其原始专利EP1998007237及EP0550903中披露合成路线为:
按此路线合成,其整体收率只有42%-46%(针对喹啉羧酸计算),工艺中使用较为活泼的醇钾,反应条件苛刻并且步骤繁琐,发生的副反应会比较多,纯化难度大,从收率及质量的角度出发,其路线不具有足够的竞争力。
专利EP0550903中还披露直接使用加替羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷缩哌制备盐酸莫西沙星,其工艺路线如下:
该条路线的反应选择性较低(生成较大组份的6-位取代异构体),反应毕需通过柱层析来进行纯化,其成本太高并且效率偏低,故而该路线基本没有工业化放大的意义。
专利WO2008059521中提到以喹啉氰(或喹啉酰胺)为原料,与莫西沙星小环(或8-位保护的小环衍生物)进行缩哌反应,经过水解、成盐后得到盐酸莫西沙星,其涉及的主要反应路线如下:
其中R1可以代表H、三甲基硅基、酯基、三苯基甲基等。
以喹啉酰胺为原料,反应如下:
其中R1可以代表H、三甲基硅基、酯基、三苯基甲基等,R2、R3代表C1-C5的直链或支链烷基。
此路线分析来看,首先,喹啉酰胺或喹啉氰原料难得且价格要较喹啉羧酸和喹啉酯来得高,原料的供应链窄,其成本要高得多,不适合工业化;其次,用保护基的侧链进行取代的方式,还同样面临原料成本高、供应不足的问题,这不仅增加了处理步骤及可能的杂质引入,还存在工业化难度较大的问题。
专利US5157117(同族专利CN1031795)中披露,可以先通过硼酸与有机酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸等)或酸酐(如乙酐、丙酐或三氟乙酸酐等),在氯化锌的催化下进行缩合制备三酸基硼酸酯,然后再与喹啉酯(或喹啉羧酸)进行反应得到喹啉酯螯合物,再由硼配体螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷缩哌后水解、成盐制备盐酸莫西沙星,其通式如下:
其中R代表H或者烷氧基,R’代表乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基等。
另专利CN201010157258中提及,使用苯基硼酸螯合,反应如下:
如以上螯合工序所述,步骤中用到不同的螯合试剂,某些螯合试剂成本较高,不仅增加反应步骤,还会产生更多副产物,整体的收率会降低。
专利EP1992626A提出直接缩哌外加先用其他有机酸成盐来精制,达到去除杂质(尤其是光学异构体)的目的,路线如下:
其披露收率为89.7%*90.2%*85%=68.8%(针对加替羧酸),实际更低,并且直接缩哌中6-位取代异构体仍偏大,工艺竞争力不强。
发明内容
有鉴于此,本申请首先提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法,以克服现有制备方法所存在的产品纯度低、所用原料供应窄、价格高、收率低、合成步骤多、成本高等问题。
具体地,本申请是通过以下方案实现的:
一种盐酸莫西沙星的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐:将加替环合酯、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合,在设定温度下反应完全,降温过滤,滤液升温后加入L-(+)-酒石酸,保温析晶,冷却后离心甩滤、洗涤,烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐。
其中,有机碱为DBU、DABCO、四甲基胍、二异丙胺、三乙胺、二乙胺等中的一种或多种混合物,优选三乙胺或DBU;路易斯酸包括AlCl3、FeCl3、FeCl2、ZnCl2、CuCl2、BF3、AlBr3、ZnSO4、FeSO4等中的一种或多种,优选AlCl3和BF3;反应溶剂包括乙腈、THF、DMF、DMAC、甲苯、二甲苯、甲醇、吡啶等中的一种或多种,其中优选使用广泛的乙腈、DMF;反应温度为30-120℃,优选50-80℃;加替环合酯:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷:缚酸剂的摩尔比例为1:(0.8-1.5):(0.8-1.5),其中优选为1:(0.98-1.05):(0.98-1.05);催化剂的当量选择0.02-0.5,优选0.05-0.1;L-(+)-酒石酸的当量为0.3-3.0,优选0.5-1.0(所有当量均以加替环合酯计算)。
(2)制备盐酸莫西沙星:将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中(HCl浓度10-30%,VHCl/M莫西沙星乙酯=3-10),升温至30-80℃,保温反应完全(反应完全时,TLC显示无明显莫西沙星乙酯斑点,展开剂为甲醇:丙酮:氨水=15:5:3),析晶,降温至0-20℃后离心甩滤、打浆、烘制。
其中,氯化氢的溶液选择为HCl+水、HCl+CH3OH、HCl+乙酸乙酯、HCl+THF、HCl+CH3CH2OH、HCl+水+甲醇、HCl+水+乙醇等中的任一种,溶液配制可以选择盐酸+溶剂,也可选择将HCl气体通入某溶剂中,其中优选HCl+水或HCl+水+甲醇。
本申请实现一锅法反应,从原料到盐酸莫西沙星制备总共两步,工艺损失较小,选择路易斯酸提高7位氟的活性,增强选择性及转化率,以中间体成盐,可以较大地去除光学异构体及工艺杂质,可将R,R-异构体从3%降低到0.1%以下,其他如6位取代异构体、N-甲基莫西沙星基本可以去除,杂质含量<0.05%,最后总收率80%以上,远高目前披露的工艺收率。
同时,本申请还提供了一种盐酸莫西沙星合成中的重要中间体,该盐酸莫西沙星中间体是由莫西沙星乙酯与L-(+)-酒石酸以比例成盐所得,其结构式为:
其中x:y的范围为2:1-1:3,优选2:1-1:1,最佳选择为2:1。
本发明中采用有机碱与路易斯酸同步催化的方法,其中路易斯酸可以与4位的羰基及羧基形成络合物(六元环配体),大大提升了喹啉环7位氟的活性,反应转化率及选择性大大提高,有机碱作为缚酸剂,增强了7位氟的离去性,反应平衡正向移动,转化率大大提高。
本发明中,让莫西沙星乙酯与L-(+)酒石酸成盐,可以有效地去除莫西沙星相关的光学异构体,其他工艺杂质也能基本去除,中间体纯度较高,可以降低工艺生产中(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的质量等级,相应的原料价格和成本大幅降低。
本发明中,相关试剂常规易得并且较为廉价,稍贵点的L-(+)-酒石酸可以实现循环利用,将最后步骤的盐酸莫西沙星母液加入氯化钙即可沉淀出酒石酸钙,再分离、硫酸酸化、结晶即可得到L-(+)-酒石酸,实现重复利用,或者直接将酒石酸钙外卖L-(+)-酒石酸的制造厂家,变废为宝,其处理对环境友好,减少废物排放,相关试剂的原子经济性高。
具体实施方式
下面通过具体实施例方式阐述本发明,其中方法与条件为上述条件中的摘选,故而不应因此将本发明限制在所述的实施例范围内。
以下案例中,以加替环合酯、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷作为原料,在有机碱和路易斯酸的催化下直接进行缩哌生成莫西沙星乙酯,然后在其反应体系中加入有机酸成盐,分离制备莫西沙星乙酯的有机酸盐,再在HCl溶液中进行水解、成盐、洗涤后制备盐酸莫西沙星,其合成路线如下:
实施例1:莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备
2L的四口烧瓶中,投加替环合酯100g(0.309mol),(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷40.5g(0.321mol),乙腈1000ml,搅拌,投入三乙胺32.5g(0.321mol),AlCl32.05g(0.015mol),升温至60℃,保温反应约3h,体系基本澄清,取样,TLC(展开剂为甲醇:丙酮:氨水=15:5:3)检测跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点,冷却至室温,过滤,滤液继续升温至50℃,加入L-(+)-酒石酸27.84g(0.185mol),搅拌保温约2h,体系大量析出,降温至0-5℃,过滤,滤饼用乙腈浆洗后收集滤饼,50-80℃下真空干燥至恒重,收粉,得到莫西沙星乙酯酒石酸盐142g,摩尔收率91.0%(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为2:1计算),有关物质纯度99.82%,光学异构体含量0.08%。
实施例2:莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备
2L的四口烧瓶中,投加替环合酯100g(0.309mol),(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷40.8g(0.323mol),DMF1000ml,搅拌,投入DBU50.2g(0.323mol),AlCl32.05g,升温至55℃,保温反应约3h,体系基本澄清,取样,TLC(展开剂为甲醇:丙酮:氨水=15:5:3)检测跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点,加入L-(+)-酒石酸28.1g(0.187mol),搅拌保温约2h,体系大量析出,降温至0-5℃,过滤,滤饼用冷却的DMF浆洗后收集滤饼,50-80℃下真空干燥至恒重,收粉,得到莫西沙星乙酯酒石酸盐140.7g,摩尔收率90.2%(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为2:1计算),有关物质纯度99.85%,光学异构体含量0.06%。
实施例3:莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备
2L的四口烧瓶中,投加替环合酯100g,(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷41.0g(0.325mol),DMF1000ml,搅拌,投入三乙胺32.9g(0.325mol),ZnCl24.2g(0.031mol),升温至75℃,保温反应约3h,体系基本澄清,取样,TLC(展开剂为甲醇:丙酮:氨水=15:5:3)检测跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点,冷却至室温,过滤,滤液继续升温至60℃加入L-(+)-酒石酸50.4g(0.335mol),搅拌保温约2h,体系大量析出,降温至0-5℃,过滤,滤饼用冷却的DMF浆洗后收集滤饼,50-80℃下真空干燥至恒重,收粉,得到莫西沙星乙酯酒石酸盐158.8g,摩尔收率88.6%(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为1:1计算),有关物质纯度99.80%,光学异构体含量0.09%。
实施例4:盐酸莫西沙星的制备
1L的四口烧瓶,投莫西沙星乙酯酒石酸盐(2:1)100g(0.198mol),加入30%的浓盐酸96g(0.789mol),补加400ml的去离子水,升温至60℃,保温反应6h,取样加三乙胺中和,TLC(展开剂为甲醇:丙酮:氨水=15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束,料液冷却至0-5℃,过滤,滤饼用冷却毕的去离子水洗涤,收集滤饼,50-80℃下真空干燥至恒重(水分<4.5%),收粉,得盐酸莫西沙星83.2g,收率92.1%,有关物质纯度99.92%,光学异构体含量0.02%。
实施例5:盐酸莫西沙星的制备
1L的四口烧瓶,投莫西沙星乙酯酒石酸盐(2:1)100g(0.198mol),加入30%的浓盐酸108g(0.888mol),甲醇750ml,升温至60℃,保温反应4h,取样加三乙胺中和,TLC(展开剂为甲醇:丙酮:氨水=15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束,料液冷却至0-5℃,过滤,滤饼用去离子水打浆,0-5℃下过滤,收集滤饼,50-80℃下真空干燥至恒重(水分<4.5%),收粉,得盐酸莫西沙星81.8g,收率90.5%,有关物质纯度99.95%,光学异构体含量0.04%。
实施例6:盐酸莫西沙星的制备
1L的四口烧瓶,投莫西沙星乙酯酒石酸盐(1:1)100g(0.173mol),加入15%的盐酸200g,甲醇500ml,升温至60℃,保温反应4h,取样加三乙胺中和,TLC(展开剂为甲醇:丙酮:氨水=15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束,料液冷却至0-5℃,过滤,滤饼用去离子水打浆,0-5℃下过滤,收集滤饼,50-80℃下真空干燥至恒重(水分<4.5%),收粉,得盐酸莫西沙星72.1g,收率91.6%,有关物质纯度99.92%,光学异构体含量0.02%。
以上实施例所用的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的原料,其对映异构体含量为2.97%。
Claims (10)
1.一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐:将加替环合酯、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合,在设定温度下反应完全,降温过滤,滤液升温后加入L-(+)-酒石酸,保温析晶,冷却后离心甩滤、洗涤,烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐;
(2)制备盐酸莫西沙星:将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中,升温,保温反应完全,析晶,降温后离心甩滤、打浆、烘制。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,有机碱为DBU、DABCO、四甲基胍、二异丙胺、三乙胺、二乙胺中的任一种或多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,路易斯酸包括AlCl3、FeCl3、FeCl2、ZnCl2、CuCl2、BF3、AlBr3、ZnSO4、FeSO4中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,反应溶剂包括乙腈、THF、DMF、DMAC、甲苯、二甲苯、甲醇、吡啶中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,反应温度为30-120℃;加替环合酯:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷:缚酸剂的摩尔比例为1:(0.8-1.5):(0.8-1.5);催化剂的当量选择0.02-0.5;L-(+)-酒石酸的当量为0.3-3.0。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,反应温度为50-80℃;加替环合酯:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷:缚酸剂的摩尔比例为1:(0.98-1.05):(0.98-1.05);催化剂的当量选择0.05-0.1;L-(+)-酒石酸的当量为0.5-1.0。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,VHCl/M莫西沙星乙酯=3-10;氯化氢的溶液中,HCl浓度10-30%;氯化氢的溶液为HCl+水、HCl+CH3OH、HCl+乙酸乙酯、HCl+THF、HCl+CH3CH2OH、HCl+水+甲醇、HCl+水+乙醇中的任一种。
8.根据权利要求1或7所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,保温反应温度为30-80℃;析晶后降温至0-20℃。
9.一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法,其特征在于:所述盐酸莫西沙星中间体是由莫西沙星乙酯与L-(+)-酒石酸按比例成盐所得,其结构式为:
其中x:y的范围为2:1-1:3。
10.根据权利要求9所述的一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法,其特征在于:x:y的范围为2:1-1:1。
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Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190903 |
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