CN105026370A - 取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了大规模制备化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的改进方法。

Description

取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成
技术领域
本发明涉及式(I)的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以的制备方法及新颖中间体
背景技术
式I化合物(本发明中有时称为化合物(I)或5)为MDM2和肿瘤抑制蛋白p53之间蛋白质相互作用的非肽高选择性小分子拮抗剂。MDM2的抑制、p53的主要细胞拮抗剂导致p53途径活化和携带潜在致癌突变的细胞的凋亡。当前该治疗措施(MDM2抑制)作为一种新颖的癌症治疗策略正处于开发中。化合物I的先前合成在美国专利申请第12/702,402号中有报道，其中如方案1所示，化合物IIa通过手性柱色谱方法由外消旋体II得到，然后与化合物III偶联，接着进行酯的水解，得到化合物I。使用该方法，化合物(I)相对于本申请使用的化合物(IV)的起始物质(参见例如方案5)的总产率为约10％。仍需要开发大的工业规模制备化合物(I)的改进方法。
方案1
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了大规模制备具有以下结构式的化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的改进方法以及新颖中间体
优化后的方法操作更简便，具有更高的生产量、更高的总产率，更有效且重复性好。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(6)和(7)的化合物(I)的乙酯的立体异构体
这些化合物为本发明方法的中间体。
附图简述
图1：表1的用于配体筛选的配体的化学式。
具体实施方式
本发明使用的下列术语具有下列定义。
术语“烷基”是指具有1至约12个碳原子直链或支链饱和烃基，其包括具有1至约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，优选为具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
本发明使用的术语“烯基”意指不饱和直链或支链脂族烃基，其含有至少一个双键且具有2至6个，优选2至4个碳原子。上述“烯基”的实例为乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
“烷氧基、烷基氧基或低级烷氧基”是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的任意上述低级烷基(RO-)。典型的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧基等。进一步包括在烷氧基的含义内的为多重烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
氨基意指基团-NH2。
“芳基”意指一价的单环或二环芳族烃基(aromatic carboxylic hydrocarbonradical)，优选为6-10元芳族环系统。优选的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
羧基(Carboxyl或carboxy)意指一价基团-COOH。羧基低价烷基酯意指-COOR，其中R为低级烷基。羧基低级烷氧基酯意指-COOROH，其中R为低级烷基。
羰基意指基团其中R’和R”独立地可为包括烷基的多种化学基团中的任一种。
本发明使用的术语“卤素”抑制氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“杂原子”意指选自N、O和S的原子。
“杂环”(Heterocycle或heterocyclic ring)抑制取代的或未取代的5至8元、单环或二环非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子所替代。实例包括依次被取代的吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。
羟基(Hydroxy或hydroxyl)为指示一价-O-H存在的前缀。
“低级烯基”中的“低级”意指具有1至6个碳原子的基团。
“硝基”意指-NO2。
“氧代”意指基团＝O。
“药用”，诸如药用载体、赋形剂等，意指对向其给予具体化合物的受试者是药理学上可接受的且基本上无毒。
“LCMS”抑制液相色谱质谱，即用于检测化合物的混合物的分子量的方法，借此使用液相色谱首先将所述混合物分离成单个化合物，随后通过质谱检测所述化合物的分子量。
化合物(R)-BINAP具有下列结构：
化合物(R)-MeOBIPHEP具有下列结构：
通常，本申请中使用的命名基于产生IUPAC系统命名的贝尔斯坦研究所(Beilstein Institute)计算机计划系统AUTONOMTM v.4.0。如果所绘结构与结构的给定名称之间存在矛盾，以所绘结构为准。此外，如果结构的立体化学或结构的部分未被标示为例如粗体或虚线，所述结构或结构的部分被理解为涵盖其所有立体异构体。当分离出对映异构混合物时，可归属指示总产物的手性纯度的立体化学，但未必可确定绝度立体化学。
业已发现，如方案2所示，由(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(化合物IV)与(E)-4-[2-(3,3-二甲基亚丁基氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基苯甲酸(化合物V)的酯进行反应得到的产物VI经历碱催化的异构化，得到化合物VII，其为主要产物。水解V的酯得到化合物I的外消旋体。
方案2
方案2中的R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。化合物IV的制备在美国专利申请第12/702,402号中有报道。
化合物V的合成概述于方案3中。方法1先前在用于制备化合物V的对应甲酯的WO 2012/022707中有报道。可将中间体X分离成盐，例如盐酸盐。
方案3
根据本发明，如方案4所示，在化合物IV与化合物V的反应中使用手性催化剂可导致反应产物即化合物VI的“C-3”位处的某一手性诱导。然后，如果“C-3”位新建立的手性中心未经历差向异构化，则后续的碱催化异构化可提供对映异构富集的产物VIIa。这被证明正是如此。发现对映异构富集的产物VIIa的重结晶提供对映异构体纯的化合物VIIa。或者在水解对映异构富集的产物VIIa后，通过以下方式令人惊讶地易于提高化合物I的对映异构纯度：选择性沉淀并以酸形式或呈盐诸如锂盐形式的脱除化合物I的外消旋体。
方案4
发现分别使用银和铜的两种不同手性催化系统是特别有效的。基于这些手性催化系统的新方法操作更简便，具有更高的生产量、更高的总产率，更有效且重复性好。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了化合物(I)的制备方法
其包括式式(IV)化合物
与下式化合物
在手性银催化剂或手性铜催化剂存在下进行反应；其中
R1为非叔烷基或苄基或其它保护基团。
使用基于银的手性催化的方法概述于方案5中。
IV和V的反应：
o 合适的银源：银(I)(例如乙酸银)。
o 合适的配体：能够与金属银配位的任何手性膦或双齿膦(例如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP)或其它手性配体。
o 合适的溶剂：非极性、非质子性溶剂(例如THF、Me-THF、甲苯)。
o 合适的碱：无或非亲核性碱。
o 合适的温度范围：约-10至约20℃。
异构化成VIIa：
o 合适的碱：强胺(例如DBU)；或非均相条件：不溶性碱，诸如无水LiOH。
o 合适的溶剂：非极性、非质子性溶剂(例如THF、Me-THF、甲苯)
o 温度范围：约20至约80℃。
化合物I的水解和分离
o 合适的碱：任何氢氧化物。
o 合适的溶剂：任何具有水混溶性的溶剂，例如醇、THF。
o 温度范围：约20至约80℃。
方案5
化合物IV与化合物V进行银催化的不对称反应，得到产物VIIa的复杂混合物，但当与上述方案1中所披露的反应程序相比时具有更高的(I)的总产率(基于化合物IV)。反应的LCMS分析表明大多数产物具有期望的分子量。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了化合物(I)的制备方法，其包括使上述式(IV)化合物与式(V)化合物进行反应，其中所述手性银催化剂选自由乙酸银(I)与手性膦或双齿膦(诸如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP)一起形成的络合物。
在再一个实施方案中，所述手性银催化剂选自由乙酸银(I)与R-或S-BINAP一起形成的络合物。
在再一个实施方案中，所述手性银催化剂选自由乙酸银(I)与R-或S-MeOBIPHEP一起形成的络合物。
在再一个实施方案中，R1为甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了下式化合物的制备方法：
其包括
a)使式(IV)化合物
与式(V)化合物
在银催化剂存在条件下进行反应；
b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在约20至80℃温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；和
c)在任意合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；其中
R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
在该实施方案中，本发明提供了上述方法，其中R1为甲基或乙基。
还是在该实施方案中，步骤a)的银催化剂为乙酸银(I)与任何能够与金属银配位的配体的组合。在优选的实施方案中，配体为选自以下的手性膦或双齿膦配体：PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP。在更优选的实施方案中，所述配体为R-或S-MeOBIPHEP。步骤a)中合适的溶液为非极性、非质子性溶剂，例如THF、Me-THF或甲苯。步骤a)的反应在不存在碱的条件下或在非亲核性胺存在条件下且在约-10至约20℃温度范围进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了上述方法，其中步骤b)的不溶性碱为无水LiOH；且c)中“合适的氢氧化物”为氢氧化钠水溶液(NaOH)。
使用基于铜的手性催化的方法概述于方案6中。
IV和V的反应：
o 合适的铜源：亚铜(I)或铜(II)(例如乙酸亚铜(I))
o 合适的配体：能够与金属铜配位的任何手性膦或双齿膦(例如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP)或其它手性配体。
o 合适的溶剂：非极性、非质子性溶剂(例如THF、Me-THF、甲苯)。
o 合适的碱：无或非亲核性胺。
o 合适的温度范围：约0至约40℃。
水解/异构化成化合物I
o 合适的碱：任何氢氧化物。
o 合适的溶剂：任何具有水混溶性的溶剂，例如醇、THF。
o 温度范围：约20至约80℃
方案6
与使用基于银的催化剂的反应相比，化合物IV与化合物V的铜催化的不对称反应得到完全不同的产物特征，甚至化合物(I)具有更高的总产率：基于(IV)高达约69％。反应主要生成两种异构体，化合物XI和化合物XII。发现这些异构体在水解条件下经历差向异构化，得到化合物I。
由于外型(exo)产物(化合物XI)可以高对映体纯度来得到且为化合物(I)的已知前体，本发明的另一个目的是改善[3+2]环加成步骤a)过程中该异构体的形成。因此，使用其中R1为甲基和乙基的化合物IV和V进行筛选研究。然而，选择任何一种这些基团对产物的选择性没有影响。R1为乙基(Et)时获得下表1所示的数据。对于筛选，所述反应在氮气气氛下用1或2mol％Cu(OAc)2作为催化剂且用(R)-BINAP作为配体在6体积溶剂中进行。由于反应温度降低至0℃导致明显较慢的反应速率而对选择性没有任何有益的影响，所以所有反应均在室温进行。
筛选研究以研究溶剂效应起始，并考查THF、MeTHF、CPME、二氯甲烷和甲苯。二氯甲烷中外型异构体的选择性差(～45面积％)。与THF中反应的～75面积％相比，在CPME、MeTHF和甲苯中反应得到～80面积％的外型加合物。由于在该溶剂中反应比在CPME和甲苯中快，选择MeTHF进行进一步研究。
(IV)与(V)(R1＝Et,3)的反应在不存在碱的条件下较慢地进行，并且HPLC分析显示较高水平的未鉴定中间体。这些中间体的形成被催化量的碱所部分抑制。测试了三种碱，三乙胺、DIPEA和DABCO，并且它们同样很好地起作用。一当量的碱足以在24h完成反应，并且当使用过量碱时未观察到进一步改善。
由于Cu(I)和Cu(II)盐均能够在不存在配体的条件下催化[3+2]环加成，所以重要的是预形成金属/配体络合物以使背景反应最小化。通常，将Cu(OAc)2和(R)-BINAP在MeTHF中进行混合并搅拌2-3h，然后加入配体。在这些条件下，在粗制混合物中，外型:内型的比率为～10:1。短的催化剂寿命(例如<30min)导致反应不完全和差的外型:内型选择性(～3:5)。相反，较长的催化剂寿命(例如20h)导致反应较快(7h对过夜)且改善的外型:内型比率为～20:1。然而，次要异构体的总计百分比仍为10-12面积％。最后对于化合物(I)，改善的外型:内型比率不会导致更佳的分离产率。
用Cu(OAc)2(1.0mol％)、膦配体(1.1mol％)和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,1当量)在MeTHF中在室温进行2天的配体筛选以确保实现完全转化。尽管其它次要异构体的水平轻微变化，但是所有反应均得到作为主要产物(表1)的化合物(XI)或(XII)(R1＝Et)。然后将反应混合物用氢氧化钠水溶液(NaOH)进行处理，使化合物(XI)和(XII)(R1＝Et；6和7)转化成化合物(I)。通过手性HPLC分析所得混合物。
如表1中所概括，对于化合物(I)，对于外型异构体化合物(XI)(R1＝Et,6)具有较好选择性的反应(项目1、3、5-7、14-18)通常也产生较高的ee。与使用(R)-BINAP(项目18)的89.0％ee相比，所获得的最佳ee为使用项目3(配体22)的90.7％(项目3)。然而，对映体选择性仅较小提高，且当用于大的工业规模制备时，配体22最终还具有其它劣势(即成本)。
表1.配体筛选的HPLC结果
化合物(XI)和(XII)中R1为乙基(Et)。在实施例5中这些化合物分别被称为6和7。在实施例4、5和6中化合物(I)被称为5。
配体的化学结构示于图1中。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了化合物(I)的制备方法
其包括使式(IV)化合物
与式(V)化合物
在手性铜催化剂存在条件下进行反应；其中
R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
在另一个实施方案中，所述手性铜催化剂选自由乙酸亚铜(I)与诸如以下手性膦或双齿膦一起形成的络合物：PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP。
在再一个实施方案中，所述手性铜催化剂选自由乙酸亚铜(I)与R-或S-BINAP一起形成的络合物。
在再一个实施方案中，所述手性铜催化剂选自由乙酸亚铜(I)与R-BINAP一起形成的络合物。
在另一个实施方案中，铜催化的化合物(I)的形成中R1为选自以下的直链烷基：甲基、乙基、丙基或丁基；优选甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物的制备方法
其包括使式(IV)化合物
与式(V)化合物
在合适的铜源存在条件下进行反应；
b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中且在上述温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；和
c)在合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；其中
R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
在该实施方案中，方法步骤a)的铜源为亚铜(I)或铜(II)(例如乙酸亚铜(I))与任何能够与金属铜配位的手性膦或双齿膦或其它手性配体的组合。还是在该实施方案中，所述配体优选选自PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP。在更优选的实施方案中，所述配体选自R-或S-MeOBIPHEP。
在另一个实施方案中，本发明提供了上述方法，其中步骤a)的铜源为由乙酸亚铜(I)与配体R-BINAP组成的络合物制备的手性铜催化剂，并且反应步骤a)在非极性或非质子性溶剂中任选地与选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)的碱；在约0℃至约40℃温度范围进行。在该实施方案中，尤其优选使用DIPEA。
在另一个实施方案中，本发明提供了上述铜催化的反应序列a)至c)，其中步反应骤b)的不溶性碱为无水LiOH。
在另一个实施方案中，本发明提供了上述铜催化的反应序列a)至c)，其中步反应骤c)中合适的氢氧化物为NaOH水溶液。
在另一个实施方案中，本发明提供了上文定义的式(I)化合物的制备方法，其包括
a)使式(IV)化合物
与式(V)化合物
在由乙酸亚铜(I)与R-BINAP形成的催化剂存在条件下在MeTHF中；任选地在N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)存在条件下且在温度范围为约0℃至约40℃的温度进行反应；
b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中且在上述温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；和
c)在合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；且其中
R1为甲基或乙基。
式(6)和(7)化合物为本发明方法的中间体。因此，在再一个实施方案中，本发明提供了式(6)化合物
在另一个实施方案中，本发明提供了式(7)化合物
在另一个实施方案中，本发明提供了药物制剂，其包含通过任意上述银催化的方法制备的式(I)化合物以及药用赋形剂和/或载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物制剂，其包含通过任意上述铜催化的方法制备的式(I)化合物以及药用赋形剂和/或载体。
现通过下列工作实施例说明本发明。
实施例
实施例1：(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
将2-(4-氯-2-氟苯基)乙腈(15.0kg,88.5mol,当量：0.988)、3-氯-2-氟苯甲醛(14.2kg,89.6mol,当量：1.00)、MeOH(140L)装入250-L搪玻璃反应器。以一份形式加入氢氧化钠溶液[由稀释在甲醇(10L)中的50wt％溶液(0.23L,4.4mmol,当量：0.05)制备]。将所得混合物加热至50℃并保持4.5h，然后将所得浓稠的浆液冷却下来至20℃。通过HPLC分析检测3-氯-2-氟苯甲醛的消耗。经由0.3m2滤器/干燥器过滤分离固体产物并用甲醇(58L)洗涤滤饼。将产物在真空下用N2在60℃吹扫进行干燥，得到24.2kg(88.5％产率)茋(stilbene)，其为白色粉末，经HPLC分析纯度为99.87％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10-8.15(1H,m),7.79(1H,s),7.48-7.59(2H,m),7.20-7.28(3H,m)。
实施例2：(E)-4-(2-(3,3-二甲基亚丁基氨基)乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯
4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯
向装配有电加热套、电偶探针、顶置机械搅拌器、水冷却冷凝器、氮气鼓泡器和滴液漏斗的22-L 3颈圆底烧瓶(RBF)中加入4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1.0kg,5.98mol,1.0当量)和乙醇(200标准酒精纯度(proof))(10.0L,10体积)，生成可搅拌的浆液。然后，无需外部冷却，历时1h慢慢加入硫酸(1.17kg,0.64L,12.0mol,2.0当量)，浆液开始变浓稠，继而散开，最终全部固体溶解形成暗色溶液。放热增加使温度升至～45℃；然后再加热使溶液回流并在回流保持过夜。采集HPLC样品，显示有～5％起始苯甲酸残留。将回流头切换至完全脱掉(takeoff)，然后蒸馏掉2.5L。将反应混合物在冰浴中冷却至6℃，然后通过加入氢氧化钠(50wt％,1.03kg,681ml,12.9mol,2.15当量)在水(3.5L)中的溶液并保持温度低于20℃将pH慢慢调至12。30min搅拌后，加入额外量的水(4.0L)并在约10℃搅拌30min。将固体过滤，用水(4.0L)彻底洗涤，然后在65℃真空干燥过夜。4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯的产量为1.04kg(89.1％)，其为浅棕色固体。
m.p.＝83-87℃(DSC)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.47(1H,d J＝1.5Hz),6.66(1H,d,J＝7.9Hz),4.33(2H,t,J＝7.2Hz),4.27(1H,br s),3.90(3H),1.37(3H,t,J＝7.2Hz)。
4-(2-氯乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯
在装配有冰水浴、顶置机械搅拌器、氮气鼓泡器和滴液漏斗的12-L 3颈圆底烧瓶中，在冰水浴中，在14℃将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(500g,2.56mol,1.0当量)溶于冰乙酸(3.15kg,3.00L)。历时10min，伴随剧烈搅拌向该溶液中迅速加入2-氯乙酰氯(318g,224ml,2.82mol,1.1当量)。然后历时1h将反应混合物温热至室温。通过HPLC监测反应。历时30min伴随搅拌向在17℃(冰水浴)的冷却溶液中加入乙酸钠(345g,4.2mol,1.6当量)在水(3.0L)中的溶液。初始的放热使温度升至30.4℃，在已加入～10％乙酸钠水溶液后温度迅速冷却下来。(或者可在冷却的乙酸钠溶液中进行反应混合物的反向淬灭)。产物慢慢从澄清的溶液中结晶，并且混合物随时间逐渐增稠。将浆液冷却至～10℃，然后搅拌1h。经由过滤收集产物并用水(3.0L)洗涤，然后在65℃用氮气流干燥过夜。氯乙酰苯胺(chloroacetanilide)的产量为606g(87％)，其为灰白色结晶性固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11br s(1H),8.44(1H,d,J＝8.3Hz),7.71(1H,dd,J＝8.5,1.7Hz),7.59(1H,d,J＝1.7Hz),4.38(2H,q,J＝7.2Hz),4.22(2H),3.99(3H),1.41(3H,t,J＝7.2Hz)。
4-(2-氨基乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯盐酸盐
向装配有电加热套、电偶探针、顶置机械搅拌器、滴液漏斗和鼓泡器的22-L 3颈圆底烧瓶中加入氢氧化铵溶液(28-30％NH3,5.0L,5体积,4.5kg,77.8mol,42.3当量)。历时30min，将4-(2-氯乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(500g,1.84mol,1.0当量)在N-甲基吡咯烷酮(5.0L,5体积)中的溶液加至剧烈搅拌的氢氧化铵溶液中。观察到氨气放出中相当多的冒泡。将反应混合物温热至25℃后，使其保持5h以完成由HPLC分析确定的氨解反应。将澄清的茶色溶液置于真空下以将过量的氨脱气。在该步骤过程中不对温度进行控制。将反应器系统用装有甲苯(5.0L,5.0体积)的Dean-Stark阱进行修改，然后加热至90℃(干燥起始时)至130℃(完成时)，历时8h经由共沸蒸馏除去总计3.5L水，使产物从NMP/甲苯溶液中结晶。冷却过夜后，经由过滤收集胺盐酸盐，用甲苯(1.5L,3体积)洗涤并在65℃用氮气流进行真空干燥。4-(2-氨基乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯盐酸盐的产量为391g(73.5％)，其为白色结晶性针状物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.0br s(1H),8.22(1H,d,J＝8.7Hz),7.59(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝1.9Hz),4.30(2H,q,J＝7.2Hz),3.92(3H),3.87(2H),1.31(3H,t,J＝7.2Hz)。
(E)-4-(2-(3,3-二甲基亚丁基氨基)乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯
向4-L夹套反应器中加入4-(2-氨基乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯盐酸盐(150g,520mmol)和MTBE(1.11kg,1.5L)。向该浆液中先后加入3,3-二甲基正丁醛(56.2g,70.4ml,561mmol,当量：1.08)和三乙胺(55.2g,76.0ml,545mmol,当量：1.05)。将所得浆液在N2在23℃搅拌17h。通过GC分析检测胺的消耗。将混合物用水(2x 500ml)洗涤，然后将有机层进行精滤。通过蒸馏将MTBE用正庚烷进行替代，得到在750mL正庚烷中的溶液。将溶液冷却至5℃，经由过滤分离产物，将固体用正庚烷洗涤，然后在50℃在真空下用N2吹扫进行烘干(oven dried)。得到亚胺3，其为135.36g结晶性固体(77.9％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46br s(1H),8.53(1H,d,J＝8.7Hz),7.85(1H,tt,J＝5.6,1.1Hz),7.70(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.55(1H,d,J＝1.9Hz),4.37(2H,q,J＝7.2Hz),4.22(2H,d,J＝1.1Hz),3.94(3H),2.28(1H,d,J＝5.6,1.40(3H,t,J＝7.2Hz),1.04(9H)。
实施例3：获得酯异构体的手性银催化的路线
在装配有顶置搅拌的4-L夹套反应器中先后加入(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(196.04g,632mmol,当量：1.00)(1)、(E)-4-(2-(3,3二甲基亚丁基氨基)乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(233g,695mmol,当量：1.1)(3)、R-MeOBIPHEP(4.05g,6.95mmol,当量：0.011)和2-甲基四氢呋喃(1.18L)。将所得混合物搅拌并通过两次真空/氮气吹扫循环进行脱气，然后冷却至0℃内温。以一份加入呈固体形式的乙酸银(I)(1.06g,6.32mmol,当量：0.01)，然后将混合物在0℃搅拌。(或者将R-MeOBIPHEP配体和乙酸银(I)进行预混合，得到金属配体络合物，其在2-MeTHF中溶解性差，但是可易于作为浆液进行处理)。通过HPLC监测反应茋起始物质1的消耗，观察到形成产物的络合物中间体混合物。当1消耗时，通过加入磨成细粉的无水氢氧化锂(16.7g,695mmol,当量：1.1)使异构体混合物异构化成单一产物，然后将所得非均质混合物在60-65℃搅拌24h。通过HPLC监测反应络合物反应混合物转化成单一异构体(其从反应混合物中结晶)。加入正庚烷(2.35L)并将浆液冷却至15℃。经由过滤分离沉淀的氢氧化锂和酯4的混合物并将滤饼用2:1正庚烷:MeTHF(1.8L)洗涤。将固体在50℃真空烘干，得到391.28g固体(96％产率)。该固体含酯异构体4，经HPLC分析，纯度为99.48％，经HPLC分析，对映异构比为～84:16(68％ee)，但也存在共沉淀的氢氧化锂(未进行定量)。
化合物4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.39(br.s.,1H),7.74(t,J＝6.9Hz,1H),7.49-7.65(m,4H),7.27-7.47(m,3H),4.61(d,J＝6.3Hz,2H),4.39(br.s.,1H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-4.04(m,1H),3.92(br.s.,3H),1.65(dd,J＝13.7,9.9Hz,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(d,J＝14.3Hz,1H),0.98(s,9H)。
实施例4：酯的水解和对映体纯的酸的分离
将酯4(115.18g,179mmol,还含有理论上1.1摩尔当量共沉淀的LiOH)混悬在2-丙醇(576mL)中。加入氢氧化锂(856mg,35.7mmol,0.2当量)在水(115mL)中的溶液，将搅拌的混合物在65℃在N2气氛下加热过夜。通过HPLC分析检测水解反应。当水解反应完成时，将反应混合物冷却至15℃。经由过滤除去混悬的固体(5的外消旋锂盐)，然后将滤饼用2-丙醇(384ml)洗涤。将5的含对映体富集的锂盐精滤至装配有顶置搅拌的洁净的4-L夹套反应器中，进一步用2-丙醇(191mL)稀释。将澄清黄色溶液加热至70℃，然后以一份加入乙酸(23.6g,22.5ml,393mmol,当量：2.2)。几分钟后发生结晶，混合物变浓稠，黄色液体中有固体。混悬液在70℃陈化1小时，然后历时～20min加入水(864mL)。将批温度恢复至70℃，然后将该批次慢慢冷却至10℃。经由过滤分离产物并用1:12-丙醇:水(864mL)洗涤滤饼。在50℃真空烘干后，得到酸5，其为57.7g白色结晶性固体(52.4％产率)，经HPLC分析，纯度为99.68％，经手性HPLC分析，对映体纯度为99.41％。
化合物5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.89(br.s.,1H),10.50(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(t,J＝6.8Hz,1H),7.51-7.64(m,4H),7.33-7.46(m,3H),4.57-4.66(m,2H),4.36-4.47(m,1H),3.95-4.03(m,1H),3.94(s,3H),1.66(dd,J＝14.2,9.9Hz,1H),1.28(d,J＝13.8Hz,1H),0.99(s,9H)。
实施例5 得到其中R1＝乙基(5)的化合物(I)的手性铜催化路线
向装配有磁力搅拌棒和氮气进口/鼓泡器的500-mL圆底烧瓶中加入乙酸铜(II)(150mg,0.826mmol)、(R)-BINAP(560mg,0.899mmol)和2-甲基四氢呋喃(120mL)。当得到澄清蓝色溶液时，将混悬液在室温在N2下搅拌3h。然后加入12.0mL(68.7mmol)N,N-二异丙基乙基胺，接着加入20.0g(64.5mmol)化合物(1)和24.0g(71.8mmol)化合物(2)。将混悬液在室温在N2下搅拌18h，LCMS分析显示反应完全。将反应混合物用100mL 5％乙酸铵溶液稀释并搅拌15min，然后倾入500-mL分液漏斗中。将分出的有机相用另外的5％乙酸铵溶液(100mL)洗涤，然后用100mL 5％氯化钠溶液(100mL)洗涤，然后在40℃在减压下浓缩成浓稠的糖浆状物(约60g)。将该糖浆状物(含6和7)溶于四氢呋喃(120mL)、甲醇(60.0mL)和水(6.00mL)中。然后滴加氢氧化钠(50％溶液,6.00mL,114mmol)。将混合物在室温搅拌18h。LCMS和手性HPLC显示水解和异构化反应完全。将反应混合物用20.0mL(349mmol)乙酸进行酸化，然后在40℃在减压下浓缩除去约80mL溶剂。将残余物用2-丙醇(200mL)稀释，进一步浓缩除去约60mL溶剂，然后加入水(120mL)。将浆液在回流下搅拌1h，在室温搅拌过夜，然后过滤并将烧瓶用2-丙醇-水(2:1)(20.0mL)进行淋洗。将滤饼用2-丙醇-水(1:1)(2x 100mL＝200mL)洗涤，然后用水(2x 200mL＝400mL)洗涤，然后在60℃真空烘干，得到33.48g(84.2％产率)粗制的化合物5，其为白色固体；经LCMS和手性HPLC分析判断，纯度为99.26％且ee为87.93％。
化合物6(外型环加成产物，2,5-顺式)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(brs,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(m,1H),7.65(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(m,1H),7.32(td,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.22-7.15(m,3H),4.45(m,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.25(m,1H),3.91(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(dd,J＝14.2,9.3Hz,1H),0.92(s,9H),0.84(d,J＝14.2Hz,1H)。
化合物7(内型环加成产物，2,5-顺式)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(brs,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(m,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(m,1H),7.17(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),7.11(m,1H),6.89(td,J＝8.1,1.2Hz,1H),5.05(dd,J＝10.8,2.1Hz,1H),4.53(d,J＝10.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(s,3H),1.85(dd,J＝14.1,8.7Hz,1H),1.48(d,J＝14.1Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,1H),0.97(s,9H)。
实施例6：化合物5的对映体纯度提高
向装配有磁力搅拌器、加热套和氮气进口/鼓泡器的1-L圆底烧瓶中加入33.4g(54.2mmol)粗制的化合物(5)和400mL四氢呋喃。将混悬液在回流下搅拌1.5h，然后加入100mL乙酸乙酯。将混合物在回流下再搅拌1.5h，历时1.5h冷却至室温，然后过滤。将固体滤饼用60.0mL乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液合并，在减压下浓缩至约150g，然后用200mL乙酸乙酯稀释，再在减压下浓缩至约210g。将所得混悬液加热至回流，加入134mL庚烷。在回流下搅拌1.5h，历时3h将混合物逐渐冷却至室温，在室温搅拌过夜，然后过滤。将收集的固体用100mL乙酸乙酯-庚烷(1:1)、134mL庚烷洗涤，通过抽吸干燥，然后在60℃在室内真空下干燥过夜，得到27.28g(81.7％产率)化合物(5)，其为白色固体。经LCMS和手性HPLC分析确定，纯度为99.96％且ee为99.60％。

Claims (10)

1.化合物(I)的制备方法
其包括使式(IV)化合物
与式(V)化合物
在手性银催化剂或手性铜催化剂存在条件下进行反应；其中
R1为非叔烷基或苄基或其它保护基团。
2.权利要求1的方法，其包括
a)使式(IV)化合物
与式(V)化合物
在银(I)诸如乙酸银存在条件下，与能够与金属银配位的任何手性膦或双齿膦或其它手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，在约-10至约20℃温度范围的所选溶剂中进行反应；
b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在约20至80℃温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；
c)在任意合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；且其中
R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
3.权利要求2的方法，其中步骤b)的不溶性碱为无水LiOH。
4.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其包括
a)使式(IV)化合物
与式(V)化合物
在合适的铜源诸如亚铜(I)或铜(II)存在条件下，与能够与金属铜配位的任何手性膦或双齿膦或其它手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，任选地与非亲核性胺一起，在约0℃至约40℃温度范围进行反应；
b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在上述温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；
c)在合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20℃至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；且其中
R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
5.权利要求4的方法，其中a)的铜源为手性铜催化剂，其选自由乙酸亚铜(I)与手性膦或双齿膦诸如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP形成的络合物；步骤b)的不溶性碱为无水LiOH；c)的合适的氢氧化物为氢氧化钠水溶液(NaOH)；且R1为甲基或乙基。
6.由权利要求1-5中任一项的方法制备的权利要求1的式(I)化合物。
7.药物制剂，其包含由权利要求1-5中任一项的方法制备的式(I)化合物以及一种或多种药用赋形剂和/或载体。
8.式(6)化合物
9.式(7)化合物
10.基本上如本发明所述的新颖化合物、组合物、方法和用途。
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