BR112017013093B1 - Processos para a preparação de um composto de diariltio-hidantoína - Google Patents

Processos para a preparação de um composto de diariltio-hidantoína Download PDF

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Andras Horvath
Johan Erwin Edmond Weerts
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Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE DIARILTIO- HIDANTOÍNA. A presente invenção se refere a processos e intermediários para a preparação do composto (X), que está atualmente sendo investigado para o tratamento de câncer de próstata.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade para o pedido de patente provisório US n° 62/094425, depositado em 19 de dezembro de 2014, o qual está aqui incorporado a título de referência, em sua totalidade.
DECLARAÇÃO COM RELAÇÃO À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO PATROCINADO PELO GOVERNO FEDERAL
[002] A pesquisa e desenvolvimento da invenção descrita abaixo não foi patrocinada pelo governo federal.
CAMPO DA INVENÇÃO
[003] A presente invenção se refere à preparação do composto (X), e intermediários em sua síntese. Mais especificamente, a presente invenção se refere a processos para a preparação do composto (X), revelados na patente US n° 8.445.507, concedida em 21 de maio de 2013, a qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[004] O composto (X) da presente invenção está atualmente sendo investigado para uso no tratamento de câncer de próstata. A presente invenção descreve processos e intermediários para o preparo desse composto.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A presente invenção é direcionada a um processo para a preparação de composto (X)
Figure img0001
que compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em
Figure img0002
reagir o composto (V) com ciclobutanona na presença de cianeto de sódio; em um solvente, como ácido acético, ou um sistema de solvente compreendido, que consiste ou que consiste essencialmente em um solvente alcoólico e um ácido prótico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 20°C; para produzir o co mposto correspon-dente (VI).
Figure img0003
reagir o composto (IV) e o composto (VI) na presença de uma agente de tiocarbonilação; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 100°C; para produz ir o composto correspondente (VII).
Figure img0004
converter o composto (VII) no composto (X), discutido em mais detalhes abaixo.
[006] Em uma modalidade, o composto (VII) é convertido no composto (X) por meio de seu ácido carboxílico correspondente (1c), conforme mostrado no esquema (1c), por
Figure img0005
(i) reação do composto (VII) com um haleto de organomag- nésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio; seguido da adição de gás dióxido de carbono; em um solvente orgânico aprótico; a uma temperatura de cerca 0°C; para produzir o compo sto ácido carbo- xílico correspondente (1c) ou, (ii) reação do composto (VII) sob uma atmosfera de monó- xido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de uma base orgânica; na presença de água; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 100°C; para produz ir o composto correspondente (1c); então;
Figure img0006
reação do composto (1c) com um agente de acoplamento; em um solvente aprótico ou prótico; a cerca de a temperatura ambiente; seguido da adição de metilamina; para produzir o composto correspondente (X).
[007] Em uma outra modalidade, o composto (VII) é convertido no composto (X) por meio de seu éster alquílico C1-6 correspondente (1e), conforme mostrado no esquema (1e), por
Figure img0007
(i) reação do composto (VII) com um haleto de organomag- nésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio; em um solvente orgânico aprótico; a uma temperatura de cerca de -50°C a cerca de a temperatura ambiente; seguido da adição de um cloroformiato de alquila C1-6 ou de cianoformiato de alquila C1-6; para produzir o composto correspondente da fórmula (1e) ou (ii) reação do composto (VII) sob condições adequadas de alcoxicarbonilação; sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de uma base; em um solvente alcoóli- co C1-6; a uma temperatura de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente da fórmula(1e); então
Figure img0008
tratamento de um composto de fórmula (1e) com metilami- na; em um solvente prótico ou aprótico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 60°C; para produzir o composto corre spondente (X).
[008] Em uma outra modalidade, composto (VII) é convertido di- retamente no composto (X), conforme mostrado no esquema (1g), por
Figure img0009
(i) reação do composto (VII) na presença de hexacarbonila de molibdênio; opcionalmente na presença de um ou mais reagentes como norbornadieno, brometo de tetrabutilamônio, ou, ou uma base selecionada dentre trietilamina ou DABCO; em um solvente orgânico; seguido da adição de metilamina; a uma temperatura de cerca 60 °C a cerca de 140 °C; para produzir o composto correspon dente (X); ou, (ii) reação do composto (VII) sob condições adequadas de aminocarbonilação; sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de uma base; na presença de metila- mina; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100 °C; para produz ir o composto correspondente (X).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[009] O termo "alquila", quer usado sozinho quer como parte de um grupo substituinte, refere-se às cadeias carbônicas lineares e ramificadas tendo 1 a 8 átomos de carbono. Portanto, os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-8) referem-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior contendo alquila. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila como (alquil C1- 6)2amino-, os grupos alquila C1-6 do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.
[0010] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo -O-alquila, em que o termo "alquila" é conforme definido acima.
[0011] O termo "cicloalquila" refere-se a um anel hidrocarbônico saturado ou parcialmente saturado, monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos destes anéis incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0012] O termo "arila" refere-se a um anel insaturado, aromático monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros de carbono. Exemplos de anéis de arila incluem fenila e naftalenila.
[0013] O termo "halogênio", "haleto", ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e átomos de iodo.
[0014] O termo "carboxila" refere-se ao grupo -C(=O)H.
[0015] O termo "formila" refere-se ao grupo -C(=O)H.
[0016] O termo "oxo" ou "óxido" refere-se ao grupo (=O).
[0017] Sempre que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer uma de suas raízes prefixadas aparecem em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino) o nome é para ser interpretado como incluindo aquelas limitações apresentadas acima para "alquila" e "ari- la". Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1C6) referem-se, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila, uma porção arila ou em uma porção alquila de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz prefixada. Para substituintes alquila e alcoxila, o número designado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos em uma determinada faixa especificada. Por exemplo, alquila C1-6 incluiria metila, etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente e também como suas subcombinações (por exemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C36, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
[0018] Em geral, sob as regras de nomenclatura padrão usadas em toda a presente revelação, descreve-se, primeiramente, a porção terminal da cadeia lateral designada seguida pela funcionalidade adjacente relacionada ao ponto de fixação. Portanto, por exemplo, um substituinte "alquilC1-C6 carbonila" refere-se a um grupo de fórmula:
Figure img0010
[0019] O termo "temperatura ambiente", como usado aqui, refere- se a uma temperatura na faixa de cerca de 18 °C a cerca de 22 °C.
[0020] As abreviações usadas no presente relatório descritivo, par-ticularmente os esquemas e exemplos, são as seguintes: Abreviações AQ aquoso Abreviações BA [1,1'-bifenil]-2-amina BOC TERC-butoxicarbonila CDI 1,1'- carbonildi-imidazol CPME éter ciclopentílico e metílico Cy ciclo-hexila DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DCM diclorometano DIEA ou DIPEA di-isopropil-etilamina DMA dimetilacetamida DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de metila dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno H hora(s) HCl Ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência Me metila MeCN Acetonitrila MeOH Álcool metílico mg miligramas MTBE éter TERC-butílico metílico NMP N-metil-2-pirrolidona PdCl2(dppf).CH2Cl2 Complexo de diclorometano de dicloreto 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) P(O-tol)3 tri(O-tolil)fosfina TA Temperatura ambiente THF tetra-hidrofurano 2-MeTHF 2-metil tetra-hidrofurano
Esquemas gerais
[0021] O esquema geral para a presente invenção é ilustrado no Esquema A, mostrado abaixo.Esquema A
Figure img0011
[0022] No Esquema A, um composto (V) pode ser reagido com ciclobutanona e ao menos um equivalente molar de cianeto de sódio; em um solvente como ácido acético, ou em um sistema de solvente compreendido, que consiste, ou que consiste essencialmente em ao menos um equivalente molar de um ácido de um ácido como ácido acético ou ácido clorídrico e um solvente alcoólico C1-4 como metanol, etanol, propanol, ou butanol; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 20°C; para produzir o composto correspondente (V I).
[0023] Em uma modalidade, o solvente inclui água.
[0024] Em uma outra modalidade, o sistema de solvente é 90% de ácido acético e 10% de etanol.
[0025] O composto (IV) pode ser reagido com um composto da fórmula (VI) na presença de um agente de tiocarbonilação selecionado dentre 1-(2-oxopiridina-1-carbotioil)piridin-2-ona, 1,1'-tiocarbonil di- imidazol, feniltionocloroformiato, beta-naftil tionocloroformiato, 1,1'- tiocarbonolbis(poridin-2(1H)-ona), O,O-di(piridin-2-il)carbonotioato,1,1'-tiocarbonilbis (1H-benzotriazol), ou tiofosgeno; em um solvente orgânico como THF, 2-metil-THF, acetonitrila, DMA, acetona, DMF, NMP, DMSO, ou similares; a uma temperatura de cerca 0 °C a cerca de 100 °C; para produzir o composto correspondente (VII).
[0026] Em uma modalidade, o agente de tiocarbonilação é 1-(2- oxopiridina-1-carbotioil)piridin-2-ona.
[0027] Em uma outra modalidade, o solvente de reação é DMA.
Conversão de composto (X) via ácido carboxílico (1c)
[0028] (i) O composto (VII) pode ser convertido no composto (X) por meio de seu ácido carboxílico correspondente, composto (1c), por reação do composto (VII) com um haleto de organomagnésio selecionado dentre haleto de alquilC1-8-magnésio ou haleto de cicloalquilC5-7- magnésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio como cloreto de lítio, brometo de lítio, ou iodeto de lítio; seguido da adição de gás dióxido de carbono; em um solvente orgânico aprótico selecionado dentre THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME, ou tolueno; a uma temperatura de cerca 0°C; para produzir o composto ácido carboxílico correspondente (1c).
[0029] Mais particularmente, o haleto de alquilC1-8-magnésio é um cloreto de alquilC1-8-magnésio ou brometo de alquilC1-8-magnésio, e o haleto de cicloalquilC5-7-magnésio é um cloreto de cicloalquilC5-7- magnésio ou brometo de cicloalquilC5-7-magnésio.
[0030] Em uma modalidade, o haleto de alquilC1-8-magnésio é selecionado dentre cloreto de isopropilmagnésio, cloreto de SEC butil- magnésio, cloreto de N-pentilmagnésio, cloreto de hexilmagnésio, clo- reto de etilmagnésio, brometo de etilmagnésio, cloreto de N- butilmagnésio, ou cloreto de isopropilmagnésio.
[0031] Em uma modalidade adicional, o haleto de alquilC1-8- magnésio é cloreto de N-pentilmagnésio; e o solvente orgânico apróti- co é THF.
[0032] Em uma modalidade adicional, um haleto de lítio está ausente.
[0033] Em uma outra modalidade, o haleto de cicloalquilC5-7- magnésioé cloreto de ciclo-hexilmagnésio.
[0034] (ii) Alternativamente, o composto (VII) pode ser reagido sob uma atmosfera de monóxido de carbono, na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de água; em um solvente como metanol, etanol, ou similares; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente (1c).
[0035] Descobriu-se que uma variedade de catalisadores de paládio e ligantes de fósforo são adequados para essa transformação. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é um catalisador pré- formado de paládio ou um complexo de catalisador e ligante de paládio que é formado in situ. Quando o catalisador de paládio é um catalisador de paládio pré-formado, ele é selecionado dentre CAT1 a CAT5, mostrado na Tabela 1, e pode ser usado para a preparação dos compostos descritos acima (1c).Tabela 1. Catalisadores de paládio pré-formados
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[0036] Em uma outra modalidade, um ou mais ligantes de fósforo selecionados dentre L1 a L7, mostrados na Tabela 2, podem ser usados em combinação com um catalisador de paládio pré-formado (Tabela 1) ou um composto de metal paládio (Tabela 3), para a preparação do composto (1c). Tabela 2. Ligantes de fósforo
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[0037] Em uma outra modalidade, pode ser usado um composto de metal paládio selecionado dentre M1 a M2, mostrado na Tabela 3.Tabela 3. Compostos de metal paládio
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[0038] Em uma modalidade, o catalisador de paládio é compreendido, consiste, ou consiste essencialmente no ligante de fósforo dppf (L1, Tabela 2) e o composto de metal paládio, acetato de paládio (M1, Tabela 3).
[0039] O composto (1c) pode ser tratado com um agente de acoplamento, como CDI; em um solvente aprótico ou prótico, como THF, tolueno ou similares; a cerca de a temperatura ambiente; seguido da adição de metilamina; para produzir o composto correspondente (X).
[0040] Em uma modalidade, metilamina é adicionada como uma solução em um solvente prótico ou aprótico. Em uma outra modalidade adicional, metilamina é adicionada como solução de THF.
[0041] Em uma outra modalidade, metilamina é adicionada em seu estado gasoso.
[0042] Em ainda uma outra modalidade, metilamina é adicionada como um sal de metilamônio.
Conversão de composto (X) (1e) via éster (1e)
[0043] (i) O composto (VII) pode também ser convertido no com posto (X) via seu éster alquílico C1-6 correspondente (1e), por reação do composto (VII) com um haleto de organomagnésio selecionado dentre haleto de alquilC1-8-magnésio ou um haleto de cicloalquilC5-7- magnésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio como cloreto de lítio, brometo de lítio, ou iodeto de lítio; em um solvente orgânico aprótico selecionado dentre THF, 2-MeTHF, tolueno, ou similares; a uma temperatura de cerca -50 °C a cerca de 22 °C; s eguido da adição de cloroformiato de alquila C1-6 ou cianoformiato de alquila C1-6; para produzir o éster correspondente da fórmula (1e).
[0044] Mais particularmente, o haleto de alquilC1-8-magnésio é um cloreto de alquilC1-8-magnésio ou brometo de alquilC1-8-magnésio, e o haleto de cicloalquilC5-7-magnésio é um cloreto de cicloalquilC5-7- magnésio ou brometo de cicloalquilC5-7-magnésio.
[0045] Em uma modalidade, o haleto de alquilC1-8-magnésio é selecionado dentre cloreto de isopropilmagnésio, cloreto de SEC- butilmagnésio, cloreto de ciclo-hexilmagnésio, cloreto de N- pentilmagnésio, cloreto de hexilmagnésio, cloreto de etilmagnésio, brometo de etilmagnésio, cloreto de N-butilmagnésio, ou cloreto de isopropilmagnésio.
[0046] Em uma outra modalidade, o haleto de alquilC1-8-magnésio é haleto de N-pentilmagnésio e o solvente orgânico aprótico é THF, ou 2-MeTHF.
[0047] Em uma modalidade adicional, um haleto de lítio está ausente.
[0048] (ii) Alternativamente, o composto (VII) pode ser reagido sob condições adequadas de alcoxicarbonilação, s sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; com uma base como DIPEA, K2CO3, K3PO4, ou Cy2NMe; em uma solvente alcoólico C1-4 selecionado dentre metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool N-butílico, ou álcool T-butílico; para produzir o composto correspondente da fórmula (1e).
[0049] Descobriu-se que uma variedade de catalisadores de paládio e ligantes de fósforo são adequados para essa transformação. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é um catalisador pré- formado de paládio ou um complexo de catalisador e ligante de paládio que é formado in situ. Quando o catalisador de paládio é um catalisador de paládio pré-formado, ele é selecionado dentre CAT1 a CAT5, mostrado na Tabela 1 (acima), e pode ser usado para a preparação de um composto da fórmula (1e).
[0050] Em uma outra modalidade, um ou mais ligantes de fósforo selecionados dentre L1 a L7, mostrados na Tabela 2 (acima), podem ser usados em combinação com um catalisador de paládio (Tabela 1) ou um composto de metal paládio (Tabela 3), para a preparação de um composto da fórmula (1e).
[0051] Em uma outra modalidade, um composto de metal paládio selecionado dentre M1 ou M2 (Tabela 3, acima) pode ser usado, em combinação com um ou mais ligantes de fósforo selecionados dentre L1 a L17 da Tabela 2, para a reação de alcoxicarbonilação descrita acima.
[0052] A Tabela 4 descreve certas condições de reação (E1 a E8) para a conversão do composto (VII) em éster metílico (1e-1), em que a alquila C1-6 de um composto da fórmula (1e) é metila.
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Tabela 4.Condições para a alcoxicarbonilação do composto (VII) em éster metí- lico (1e-1)
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[0053] Em uma mod alidade, o processo para a conversão do composto (VII) em um composto de fórmula (1e) é feito na presença do catalisador de paládio Pd(P(TBu3)2 (CAT3, Tabela 1), e 1,2 equivalente de DIPEA.
[0054] Em uma outra modalidade, o catalisador de paládio é com- preendido, consiste, consiste essencialmente no ligante fósforo L10 (Tabela 2) e o composto de metal paládio [Pd(OMs)(BA)]2 (M2, Tabela 3). Em uma outra modalidade, a base orgânica é Cy 2NME.
[0055] Em uma outra modalidade, o catalisador de paládio é compreendido, consiste, ou consiste essencialmente no ligante de fósforo dppf (L1, Tabela 2) e o composto de metal paládio, acetato de paládio (M1, Tabela 3). Em uma outra modalidade, a base orgânica é Cy2NME.
[0056] Em uma modalidade adicional, o solvente alcoólico C1-6 é metanol.
[0057] Um composto da fórmula (1e) pode ser tratado com meti- lamina; em um solvente prótico ou aprótico, como THF, DMF, DMA, Etanol, ou uma mistura dos mesmos; a uma temperatura de cerca 0 °C a cerca de 60°C; para produzir o composto correspon dente (X).
[0058] Em uma modalidade, metilamina é adicionada como uma solução de THF.
[0059] Em uma outra modalidade, metilamina é adicionada como uma solução de MeOH.
[0060] Em uma outra modalidade, metilamina é adicionada em seu estado gasoso.
Conversão direta de composto (VII) em composto (X)
[0061] (i) O composto (VII) pode ser convertido diretamente no composto (X) pela reação do composto (VII) na presença de hexacarbonila de molibdênio; opcionalmente na presença de um ou mais reagentes como norbornadieno, brometo de tetrabutilamônio, ou, ou uma base selecionada dentre trietilamina ou DABCO; em um solvente orgânico selecionado dentre diglima, dioxano, butironitrila, propionitrila, ou similares; seguido da adição de metilamina; a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 140°C; para produzir o com posto correspondente (X).
[0062] Em uma modalidade, os reagentes norbornadieno, brometo de tetrabutilamônio, e DABCO estão presentes.
[0063] Em uma outra modalidade, o solvente orgânico é butironitri- la ou diglima.
[0064] (ii) Alternativamente, o composto (VII) pode ser reagido sob condições adequadas de aminocarbonilação; sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de uma base selecionada de DIPEA, K2CO3, K3PO4, Cy2NMe, ou metilamina em excesso; na presença de metilamina; a uma temperatura de cerca de a temperatura ambiente até cerca de 100 °C; para prod uzir o composto correspondente (X).
[0065] Descobriu-se que uma variedade de catalisadores de paládio e ligantes de fósforo são adequados para essa transformação. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é um catalisador pré- formado de paládio ou um complexo de catalisador e ligante de paládio que é formado in situ. Quando o catalisador de paládio é um catalisador de paládio pré-formado, ele é selecionado dentre CAT1 a CAT5, mostrado na Tabela 1 (acima), e pode ser usado para a preparação do composto (X).
[0066] Em uma outra modalidade, um ou mais ligantes de fósforo selecionados dentre L1 a L7, mostrados na Tabela 2 (acima), podem ser usados em combinação com um catalisador de paládio pré- formado (Tabela 1) ou um composto de metal paládio (Tabela 3), para a preparação do composto (X).
[0067] Em uma outra modalidade, um composto de metal paládio selecionado dentre M1 ou M2 (Tabela 3, acima) pode ser usado, em combinação com um ou mais ligantes de fósforo selecionados dentre L1 a L17 (Tabela 2), para a reação de alcoxicarbonilação descrita acima.
[0068] A Tabela 5 descreve certas condições de reação (G7 para G1) para a conversão do composto (VII) ao composto (X).
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Tabela 5. Condições para aminocarbonilação do composto (VII) no composto (X)
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[0069] Em uma modalidade, o catalisador de paládio é Pd(P(tBu3)2 (CAT3, Tabela 1), e a base orgânica é 1,2 equivalentes de DIPEA.
[0070] Em uma outra modalidade, o catalisador de paládio é compreendido, consiste, consiste essencialmente no ligante fósforo L10 (Tabela 2) e o composto de metal paládio [Pd(OMs)(BA)]2 (M1, Tabela 3). Em uma modalidade adicional, a base é Cy2NME.
[0071] Em uma modalidade, metilamina é adicionada como uma solução em um solvente prótico ou aprótico.
[0072] Em uma outra modalidade, metilamina é adicionada como uma solução de THF.
[0073] Em uma outra modalidade, metilamina é adicionada em seu estado gasoso.
[0074] Em uma outra modalidade, metilamina é adicionada como uma solução de metanol.
[0075] Em ainda uma outra modalidade, metilamina é adicionada a como seu sal de cloridrato de metilamônio.
[0076] Em uma outra modalidade, o solvente orgânico é THF.
[0077] O versado na técnica irá ainda reconhecer que as etapas de reação ou processo, conforme aqui descrito (ou reivindicado) são deixadas prosseguir por um período de tempo suficiente, a uma temperatura ou faixa de temperaturas adequada(s), até que a reação esteja completa, conforme determinado por qualquer método conhecido pelo versado na técnica, por exemplo, cromatografia (por exemplo HPLC, TLC, etc.). No presente contexto uma "etapa de reação ou processo completa" significa que a mistura de reação contém uma menor quantidade do material/materiais de partida / reagente(s) e uma quantidade aumentada do(s) produto(s) desejado(s), em comparação com as quantidades de cada presentes no início da reação.
Exemplos específicos
[0078] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxiliar o entendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivindicações que seguem.
[0079] Nos exemplos apresentados a seguir, alguns produtos de síntese são mencionados como tendo sido isolados como um resíduo. Será compreendido pelo versado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e similares.Exemplo 1
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Etapa A. Preparação do composto II.
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[0080] Um recipiente foi carregado com 19 g do composto (I), 5 g de bromidrato de trietilamina, 49 g de xilenos e 67 g de DMF. Uma solução de 26 g de oxibrometo de fósforo em 16 g de xileno foi dosada para dentro da mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 3 h. A mistura foi então resfriad a até 70°C. A esta mistura adicionou-se 75 g de uma solução de NaOH (10 M). Após a separação de fases, à temperatura ambiente, a camada orgânica foi lavada com 84 g de uma solução aquosa de NaOH (10 M) seguido de 84 g de uma solução aquosa de NaCl (25%). A fase orgânica foi levada adiante para a próxima etapa sem purificação adicional. O isola- mento por cristalização a partir de heptano foi feito para propósitos de caracterização do composto (II). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,36, 8,75.Etapa B. Preparação do composto (III).
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[0081] À solução do composto anterior (II) em xilenos foram adicionados 8,7 g de cianeto de sódio, 6,8 g de iodeto de cobre (I) e 45 g de iodeto de butironitrila. A mistura foi aquecida até 120°C durante 20 h. A mistura de reação foi resfriada, lavada duas vezes com uma solução aquosa de carbonato de sódio (10%). A fase orgânica foi levada adiante para a etapa seguinte. O isolamento foi realizado para fins de caracterização do composto (III). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 149,3, 145,4, 133,9, 131,9, 130,1, 119,5, 114,0.
Etapa C. Preparação do composto (IV). Preparação de pasta fluida de catalisador modificado.
[0082] Em um béquer de vidro de 20 mL, foram adicionados 0,156 g (0,129 mL, 50% p/p) de H3PO2 em uma pasta fluida de 1,00 g de 5% de catalisador Pt/C, F101 R/W (junto à Evonik AG, contendo ~60% de água) e 4,0 mL de água desionizada. Após 15 minutos, sob agitação com uma barra de agitação magnética, 58 mg de NH4VO3 foi adicionado e a pasta fluida foi novamente agitada durante 15 minutos.
Hidrogenação.
[0083] Uma autoclave de 100 mL foi carregada com uma solução de 10,0 g do composto (III) (46,1 mmol) em 26,7 mL de xilenos e 13,3 mL de butironitrila. A essa solução, a pasta fluida de catalisador modificado foi adicionada com o auxílio de 2 mL de água desionizada. A autoclave foi fechada e então inertizada sob pressão 3 vezes com nitrogênio a (10 bar) e 3 vezes com hidrogênio a (10 bar). O reator foi ajustado para (5,0 bar) de pressão de hidrogênio, a agitação foi inicia-da (agitador de turbina de eixo oco, 1200 rpm) e a mistura aquecida até 70°C em 50 min. Quando 70°C foi atingido, a abs orção de hidrogênio cessou. Após agitação durante mais 40 min, o aquecimento foi interrompido e a autoclave deixada esfriar. A pasta fluida foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro e lavada em porções com o uso de 40 mL de xilenos a 20 a 23°C. O composto (IV) fo i cristalizado a partir da solução, após a destilação do solvente de butironitrila. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,04 (s, NH).Etapa D. Preparação do composto (VII).
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[0084] A um reator contendo o composto (VI) (25 g) e o composto (IV) (14 g) foram adicionados 1-(2-oxopiridina-1-carbotioil)piridin-2-ona (18 g) e tolueno (316 mL). A mistura de reação foi agitada e aquecida até 100°C durante 20 h. A troca de solvente de tolu eno para DMA (8 L/kg de composição final) foi realizada, então EtOH (400 ml) foi adicionado. A mistura foi então aquecida até 70°C antes d a adição de HCl (2 M, 160 mL). Após agitação durante 2 h, a reação foi resfriada até 0°C. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com EtOH/H2O (100 mL, 1:1), e seco para resultar no composto (VII) (24 g, 63%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,9, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, JJ=8,0, 2,0 Hz, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).Etapa E. Preparação do composto (VIII).
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[0085] Um reator foi carregado com uma solução de 5 g do composto (VII) em 50 mL de THF anidro, e a agitação foi iniciada. A solução de reação foi resfriada até uma temperatura interna de 0 °C. Uma solução de cloreto de N-pentilmagnésio (1 eq) foi adicionada lentamente para manter uma temperatura de reação 0 °C. Após 30 min, gás de dióxido de carbono foi adicionado à mistura de reação agitada. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi adicionada a uma solução de ácido acético aquoso (10 %) para produzir o composto (VIII) (75%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 0,9,11 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).Etapa F. Preparação do composto (IX).
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[0086] Método A. Um reator de pressão foi carregado com o composto (VII) (1 g), acetato de paládio (10 moles %), dppf (10 mol %), di- isopropilamina (1 eq) e metanol (10 mL). A reação foi colocada sob monóxido de carbono (4 bar) e aquecido durante 4 horas a 60°C. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano (5 mL), então lavada com uma solução aquosa a 3% de cisteína. A camada orgânica foi separada, concentrada, e secada para produzir o composto (IX) (85 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,76 (m, 1H); RMN 13C (CDCI3, JMOD)δ179,6, 174,2, 163,3, 159,2, 153,4 (ArH), 140,9, 135,5 (ArH), 132,9 (ArH), 128,9, 126,5 (ArH), 118,9 (ArH), 114,2, 67,7, 52,6, 31,1, 13,4.
[0087] Método B. Um reator foi carregado com 2,5 g de composto (VII) em 25 mL de 2-metiI-THF. A mistura foi agitada sob argônio a - 15°C. Uma soIução de cIoreto de N-pentiImagnésio hem THF (2 M, 2,4 mL) foi dosada durante 1 h. Após 15 min de agitação, cIoroformiato de metiIa (1,1 eq, 0,40 mL) foi adicionado por gotejamento e a temperatura foi, então, deixada aquecer para 15°C. A reação foi resfriada bruscamente com uma soIução de 10% de AcOH em água (20 mI). Após a separação de fases, a camada orgânica foi Iavada com água e, então, concentrada para produzir o composto (IX) em 77% de rendimento.
[0088] Método C. Um reator foi carregado com 2 g de composto (VII) em 20 mI de THF. A mistura foi agitada sob argônio a 50°C. Uma soIução de compIexo de cIoreto de Iítio e cIoreto de isopropiImagnésio em THF (1,3 M, 3,4 mL) foi dosada durante 10 min. Após 5 minutos de agitação, cianoformiato de metiIa (1,25 eq, 0,37 mL) foi adicionado por gotejamento e a temperatura foi, então, deixar aquecer para 15°C. A reação foi resfriada bruscamente com uma soIução de 10% de AcOH em água (20 mL). Após a separação de fases, a camada orgânica foi Iavada com água e, então, concentrada para produzir o composto (IX) em 75% de rendimento.Etapa G. Preparação do composto (X).
Figure img0028
[0089] Um reator foi carregado com o composto (IX) (0,3 g) e uma solução de metilamina em etanol (10 eq) e a agitação foi iniciada. A reação foi agitada à temperatura ambiente. No momento do consumo do composto (IX), a reação foi concentrada, redissolvido em tolueno, e lavada com HCl aquoso (2 M) até que toda a base foi neutralizada. A fase de tolueno foi então concentrada para resultar no composto (X) (80%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO) δ 9,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J =4,5 Hz, 1H), 7,84 (t, J =2x8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J =10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J =8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).Exemplo 2
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[0090] Método A. Em um tubo de ensaio de 10 mL, o composto (VII) (0,3 g, 0,55 mmol), hexacarbonila de molibdênio (0,145 g, 0,55 mmol), norbornadieno (0,05 g, 0,545 mmol), brometo de tetrabutilamô- nio (0,177 g, 0,55 mmol) e DABCO (0,185 g, 1,65 mmol) foram carregados sob nitrogênio, seguido por 3 ml de diglima. A mistura foi aquecida com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio, a 140°C. Cloridra- to de metilamina (0,05 g, 0,61 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 140°C por 1 h para produzir o composto (X) ( 13 %).
[0091] Método B. Em um tubo de ensaio de 10 mL, o composto (VII) (0,3 g, 0,55 mmol), hexacarbonila de molibdênio (0,145 g, 0,55 mmol), norbornadieno (0,05 g, 0,545 mmol), brometo de tetrabutilamô- nio (0,177 g, 0,55 mmol) e DABCO (0,185 g, 1,65 mmol) foram carregados sob nitrogênio, seguido por 3 ml de butironitrila. A mistura foi aquecida com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio, a 140°C. Cloridrato de metilamina (0,05 g, 0,61 mmol) foi adicionado a 3 porções ao longo de 30 min, e a mistura foi agitada a 118°C por 1 h para produzir o composto (X) (43 %).
[0092] Método C. Uma porção de 30 mg (0,059 mmol) de Pd(t- Bu3P)2 foi colocada em um frasco de Schlenk de 10 ml, que foi subsequentemente ajustado sob uma atmosfera inerte (Argônio). Então, 3 mL de THF desgaseificado foi adicionado e a solução agitada por 5 min à temperatura ambiente. Em um segundo frasco de Schlenk de 20 ml, 0,8 g do composto (VII) (1,464 mmol) foi inertizado e 4,3 ml de THF desgaseificado, 3,7 ml (7,32 mmol, 2 M em THF) de N-metilamina, e 0,37 mL de diciclo-hexilmetilamina (1,75 mmol) foram adicionados. A solução do substrato e a solução de catalisador foram transferidas via cânula para uma autoclave de 50 mL, que foi anteriormente ajustada sob uma atmosfera inerte de argônio. O reator foi vedado e purgado com argônio, e finalmente, o argônio foi substituído por 5 bar de CO (três ciclos de purgação). A reação foi agitada e aquecida até 60 °C durante 2 horas.
[0093] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (50)

1. Processo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação do composto (X)
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que compreende:
Figure img0031
reagir o composto (V) com ciclobutanona na presença de cianeto de sódio; em ácido acético, ou um sistema de solvente compreendido de um solvente alcoólico e um ácido prótico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 20°C; para produzir o composto correspondente (VI);
Figure img0032
reagir o composto (IV) e o composto (VI) na presença de uma agente de tiocarbonilação; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente (VII); e converter o composto (VII) no composto (X).
Figure img0033
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1a) compreende:
Figure img0034
reagir o composto (V) com ciclobutanona na presença de ao menos um equivalente molar de cianeto de sódio; em ácido acético, ou em um sistema de solvente compreendido de ao menos um equivalente molar de ácido acético ou ácido clorídrico e um solvente alcoólico C1-4 selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, e butanol; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 20°C; para produzir o composto correspondente (VI).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o sistema de solvente é ácido acético.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o sistema de solvente é 90% de ácido acético e 10% de etanol.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1b) compreende:
Figure img0035
reagir o composto (IV) e o composto (VI) na presença de um agente de tiocarbonilação selecionado do grupo que consiste em 1-(2-oxopiridina-1-carbotioil)piridin-2-ona, 1,1'-tiocarbonil di-imidazol, feniltionocloroformiato, beta-naftil tionocloroformiato, 1,1'- tiocarbonolbis(piridin-2(1H)-ona), O,O-di(piridin-2-il)carbonotioato, 1,1'- tiocarbonilbis (1H-benzotriazol), e tiofosgeno; em um solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em THF, 2-metil-THF, acetonitrila, DMA, tolueno, DMF, NMP, e DMSO; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente (VII).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agente de tiocarbonilação é 1-(2- oxopiridina-1-carbotioil)piridin-2-ona.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é DMA.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto (VII) no composto (X) via o composto de ácido carboxílico (1c), pela
Figure img0036
reação do composto (VII) com um haleto de organomagnésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio;seguido da adição de gás dióxido de carbono; em um solvente orgânico aprótico; a uma temperatura de cerca 0°C; para produzir o composto ácido carboxílico correspondente (1c)
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende reagir o composto (VII) com um haleto de organomagnésio selecionado do grupo que consiste em um haleto de alquilC1-8-magnésio e um haleto de cicloalquilC5-7- magnésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio selecionado do grupo que consiste em cloreto de lítio, brometo de lítio, e iodeto de lítio; seguido da adição de gás dióxido de carbono; em um solvente orgânico aprótico selecionado do grupo que consiste em THF, 2- MeTHF, MTBE, CPME, e tolueno; a uma temperatura de cerca 0°C; para produzir o composto ácido carboxílico correspondente (1c).
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o haleto de alquilC1-8-magnésio é um cloreto de alquilC1-8-magnésio ou brometo de alquilC1-8-magnésio.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o haleto de alquilC1-8-magnésio é selecionado do grupo que consiste em cloreto de sec-butilmagnésio, cloreto de n-pentilmagnésio, cloreto de hexilmagnésio, cloreto de etilmagnésio, brometo de etilmagnésio, cloreto de n-butilmagnésio, e cloreto de isopropilmagnésio.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, reagir o composto (VII) com cloreto de n-pentilmagnésio; na ausência de um haleto de lítio; seguido da adição de gás dióxido de carbono; em THF; a uma temperatura de cerca 0°C; para produzir o composto ácido carboxílico correspondente (1c).
13. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o haleto de cicloalquilC5-7-magnésio é um cloreto de cicloalquilC5-7-magnésio ou brometo de cicloalquilC5-7- magnésio.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o haleto de cicloalquilC5-7-magnésio é cloreto de ciclo-hexilmagnésio.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto (VII) no composto (X) via o composto de ácido carboxílico (1c), pela
Figure img0037
reação do composto (VII) sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; com uma base orgânica; na presença de água; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 100°C; para produzir o composto de ácido carboxílico (1c).
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é compreendido de um ligante de fósforo que é dppf e um composto de metal paládio que é acetato de paládio.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto de ácido carboxílico (1c) no composto (X) via ácido carboxílico (1c), pela
Figure img0038
reação do composto de ácido carboxílico (1c) com um agente de acoplamento; em um solvente aprótico ou prótico; a cerca de temperatura ambiente; seguido da adição de metilamina; para produzir o composto correspondente (X).
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende, adicionalmente, reagir o composto (1c) com um agente de acoplamento que é CDI; sendo que o solvente aprótico ou prótico é THF ou tolueno; a cerca de temperatura ambiente; seguido da adição de metilamina; para produzir o composto correspondente (X).
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que metilamina é adicionada como uma solução de THF.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que metilamina é adicionada em seu estado gasoso.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que metilamina é adicionada como seu sal de metilamônio.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto (VII) no composto (X) por meio de um composto de ester
Figure img0039
reação do composto (VII) com um haleto de organomagnésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio; em um solvente orgânico aprótico; a uma temperatura de cerca de -50°C a cerca de temperatura ambiente; seguido da adição de um cloroformiato de alquila C1-6 ou de cianoformiato de alquila C1-6; para produzir o composto de éster correspondente (1e).
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a etapa (1e) compreende reagir o composto (VII) com um haleto de organomagnésio, selecionado do grupo que consiste em haleto de alquilC1-8-magnésio e um haleto de cicloalquilC5-7-magnésio; na presença ou ausência de um haleto de lítio selecionado do grupo que consiste em cloreto de lítio, brometo de lítio, e iodeto de lítio; em um solvente orgânico aprótico selecionado dentre THF, 2-MeTHF, ou tolueno; a uma temperatura de cerca -50°C a cerca de 22°C; seguido da adição de um cloroformiato de alquila C1-6 ou de cianoformiato de alquila C1-6; para produzir o éster correspondente da fórmula (1e).
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o haleto de alquilC1-8-magnésio é um cloreto de alquilC1-8-magnésio ou brometo de alquilC1-8-magnésio.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o haleto de alquilC1-8-magnésio é selecionado do grupo que consiste em cloreto de sec-butilmagnésio, cloreto de ciclo-hexilmagnésio, cloreto de n-pentilmagnésio, cloreto de hexilmagnésio, cloreto de etilmagnésio, brometo de etilmagnésio, cloreto de n-butilmagnésio, e cloreto de isopropilmagnésio.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que compreende, adicionalmente, a reação do composto (VII) na presença de cloreto de n-pentilmagnésio; na ausência de um haleto de lítio; em um orgânico aprótico que é THF, ou 2-MeTHF; a uma temperatura de cerca -50°C a cerca de 22°C; seguido da adição de um cloroformiato de alquila C1-6 ou de cianoformiato de alquila C1-6; para produzir o éster correspondente da fórmula (1e).
27. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o haleto de cicloalquilC5-7-magnésio é um cloreto de cicloalquilC5-7-magnésio ou brometo de cicloalquilC5-7- magnésio.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o haleto de cicloalquilC5-7-magnésio é cloreto de ciclo-hexilmagnésio.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto (VII) no composto (X) por meio do composto de éster (1e), pela
Figure img0040
reação do composto (VII) sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; com uma base; em um solvente alcoólico C1-6; a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C; para produzir o composto de éster (1e).
30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a etapa (1e) compreende reagir o composto (VII) sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de uma base selecionada do grupo que consiste em DIPEA, K2CO3, K3PO4, e Cy2NMe; em um solvente alcoólico C1-4 selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool n-butílico, e álcool t-butílico; a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C; para produzir o éster correspondente da fórmula (1e).
31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é Pd(P(tBu3)2 e a base é 1,2 equivalentes de DIPEA.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é compreendido de um ligante de fósforo que é L10 e um composto de metal paládio que é [Pd(OMs)(BA)]2; na presença de Cy2NMe
Figure img0041
33. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é compreendido de um ligante de fósforo que é dppf e um composto de metal paládio que é acetato de paládio; na presença de DIPEA.
34. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o solvente alcoólico C1-4 é metanol.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto (VIII) para o composto (X) via composto de éster (1e), pela
Figure img0042
tratamento do composto de éster da fórmula (1e) com metilamina; em um solvente prótico ou aprótico; a uma temperatura de cerca 0°C a cerca de 60°C; para produzir o composto correspondente (X).
36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o solvente prótico ou aprótico é selecionado do grupo que consiste em THF, DMF, DMA, e etanol, ou uma mistura dos mesmos.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a metilamina é adicionada como uma solução de THF.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a metilamina é adicionada como uma solução de MeOH.
39. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é a metilamina é adicionada em seu estado gasoso.
40. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto (VII) diretamente no composto (X), pela
Figure img0043
reação do composto (VII) na presença de hexacarbonila de molibdênio; opcionalmente na presença de um ou mais reagentes selecionados do grupo que consiste em norbornadieno, brometo de tetrabutilamônio, e uma base selecionada dentre trietilamina ou DABCO; em um solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em diglima, dioxano, butironitrila, e propionitrila; seguido da adição de metilamina; a uma temperatura de cerca 60°C a cerca de 140°C; para produzir o composto correspondente (X).
41. Processo, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que norbornadieno, brometo de tetrabutilamônio, e DABCO estão presentes.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é butironitrila ou diglima.
43. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1x) compreende a conversão do composto (VII) diretamente no composto (X), pela
Figure img0044
reação do composto (VII) sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de uma base; na presença de metilamina; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente (X).
44. Processo, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a etapa (1g) compreende, adicionalmente, reagir o composto (VII) sob uma atmosfera de monóxido de carbono; na presença de um catalisador de paládio; na presença de um ou mais ligantes de fósforo; na presença de uma base selecionada do grupo que consiste em DIPEA, K2CO3, K3PO4, Cy2NMe, e metilamina em excesso; na presença de metilamina; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente (X).
45. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é Pd(P(tBu3)2 e a base é DIPEA.
46. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é compreendido do ligante de fósforo que é L10, e o composto de metal paládio que é Pd(OAC)2; na presença de Cy2NMe
Figure img0045
47. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que é metilamina é adicionada como uma solução de THF.
48. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que metilamina é adicionada como uma solução de MeOH.
49. Processo, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que metilamina é adicionada em seu estado gasoso.
50. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que metilamina é adicionada como sal de cloridrato de metilamônio.
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