TR201904788T4 - Bir diariltiyohidantoin bileşiğinin hazırlanması için prosesler. - Google Patents

Bir diariltiyohidantoin bileşiğinin hazırlanması için prosesler. Download PDF

Info

Publication number
TR201904788T4
TR201904788T4 TR2019/04788T TR201904788T TR201904788T4 TR 201904788 T4 TR201904788 T4 TR 201904788T4 TR 2019/04788 T TR2019/04788 T TR 2019/04788T TR 201904788 T TR201904788 T TR 201904788T TR 201904788 T4 TR201904788 T4 TR 201904788T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
feature
chloride
halide
give
Prior art date
Application number
TR2019/04788T
Other languages
English (en)
Inventor
Ben Haim Cyril
Horvath Andras
Erwin Edmond Weerts Johan
Albaneze-Walker Jennifer
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of TR201904788T4 publication Critical patent/TR201904788T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0237—Amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0267—Phosphines or phosphonium compounds, i.e. phosphorus bonded to at least one carbon atom, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, the other atoms bonded to phosphorus being either carbon or hydrogen
    • B01J31/0268—Phosphonium compounds, i.e. phosphine with an additional hydrogen or carbon atom bonded to phosphorous so as to result in a formal positive charge on phosphorous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/321—Hydroformylation, metalformylation, carbonylation or hydroaminomethylation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0202—Polynuclearity
    • B01J2531/0205—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

Şu anda prostat kanseri tedavisi için araştırılan bileşik (X)'un hazırlanmasına yönelik prosesler ve ara maddeler açıklanmaktadır.

Description

TARIFNAME BIR DIARILTIYOHIDANTOIN BILESIGININ HAZIRLANMASI IÇIN PROSESLER ILGILI BASVURULARA ÇAPRAZ REFERANS ABD Geçici Patent Basvurusuna rüçhan talep etmektedir.
FEDERAL OLARAK SPONSORLU ARASTIRMA VEYA GELISTIRMEYE ILISKIN AÇIKLAMA Bulusa ait asagida tarif edilen arastirma ve gelistirme, federal olarak desteklenmemistir.
BULU UN ALANI Mevcut bulus, bilesigin (X) ve sentezindeki ara maddelerin hazirlanmasina yöneliktir. Daha spesifik olarak mevcut bulus, bilesigin (X) hazirlanmasina yönelik olarak 21 Mayis 2013 tarihinde yayinlanan 8,445,507 sayili ABD Patentinde açiklanan proseslere yöneliktir.
BULUsUN GEçMIsI Mevcut bulusun bilesigi (X), su anda prostat kanseri tedavisinde kullanim için arastirilmaktadir. Mevcut bulus, böyle bir bilesigin hazirlanmasina yönelik islemleri ve ara maddeleri tarif eder. Bu bilesigi hazirlamak için farkli islemler, açiklanmaktadir.
MEVCUT BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, asagida daha detayli olarak tartisildigi üzere bilesik (X)'un hazirlanmasi için NC N CONHMe F3C / N N bilesik (V)'in, karsilik gelen bilesigi (VI) vermek üzere asetik asit gibi bir çözücü ya da alkolik bir çözücü ve bir protik asidi içeren veya bundan olusan veya büyük ölçüde bundan olusan bir çözücü sistemi içindeki sodyum siyanür varliginda siklobutanon ile yaklasik 0 °C ila yaklasik 20 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasi; l . ---. jîv/\ /ux F3C /, NH2 Nc N FJC '/ N N bilesik (IV) ve bilesik (VI)'nin, tiokarbonile edici bir ajan varliginda, bir organik çözücü içerisinde, yaklasik 0 °C ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasi; ve bilesik (VH)'nin bilesik (X)'a dönüstürülmesi için bir prosese yöneliktir.
Bir uygulamada bilesik (VII), sema (lc)'de gösterildigi üzere karsilik gelen karboksilik asidi (lc) vasitasiyla asagidaki asamalar sonucunda bilesik (X)'a dönüstürülür: 11 k 11 k (i) bilesik (VII)'nin bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda bir organomagnezyum halojenür ile reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen karboksilik asit bilesigini (lc) vermek üzere yaklasik 0 °C sicaklikta aprotik bir organik çözücü içine karbon dioksit gazinin eklenmesi; veya, (ii) bir karbon monoksit atmosferi altinda bilesik (VII) katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; bir organik baz varliginda; su varliginda; organik bir çözücü içinde yaklasik 0 °C ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasi; ardindan, ac / NÄN Fiic / ;gü O 1c 0 X Hd) bilesigin (lc) baglayici bir ajan ile, aprotik veya protik bir çözücü içinde, yaklasik olarak oda sicakliginda reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen bilesigi (X) vermek üzere metilaminin ilave edilmesi.
Bir baska uygulamada bilesik (VII), sema (le)'de gösterildigi üzere karsilik gelen Cyßalkil esteri (le) vasitasiyla asagidaki asamalar sonucunda bilesik (X)'a dönüstürülür: (i) bilesik (VII)'nin yaklasik -50 °C ila yaklasik oda sicakligi arasindaki bir sicaklikta aprotik bir organik çözücü içinde bir lityum. halojenür varliginda veya yoklugunda bir organomagnezyum. halojenür ile reaksiyona sokulmasini takiben formül (le)'nin karsilik gelen esterini vermesi için bir Cy galkil kloroformat veya Cyßalkil siyanoformatin ilave edilmesi; (ii) uygun alkoksikarbonilasyon kosullari altinda, bir karbon monoksit atmosferinde bilesik (VII) inin, formül (le)'nin karsilik gelen bilesigini vermek üzere bir palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; bir baz varliginda; Cißalkolik çözücü varliginda yaklasik oda sicakligi ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasi; NC |N\ i ûCOEOC-.aalkyn NC IN` i û/KNHME formül (le)'nin bir bilesiginin, karsilik gelen bilesigi (X) 1e x (H) verecek sekilde yaklasik 0 °C ila yaklasik 60 °C'lik bir sicaklikta protik veya aprotik bir çözücü içerisinde metilamin ile islenmesi.
Baska bir uygulamada bilesik (VII), sema (lg) 'de gösterildigi üzere asagidaki adimlar vasitasiyla dogrudan bilesik (X)'a dönüstürülür: 02 5 OH: (i) istege bagli olarak norbornadien, tetrabutilamonyum bromür veya trietilamin veya DABCO'dan seçilen bir baz gibi bir veya daha fazla reaktif varliginda, organik bir çözücü içinde molibden heksakarbonil varliginda reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen bilesigi (X) vermesi için yaklasik 60 °C ila yaklasik 140 °C sicaklikta metilaminin ilave edilmesi; veya, (ii) uygun aminokarbonilasyon kosullari altinda bir karbon monoksit atmosferinde bilesik (VII) 'nin, karsilik gelen bilesigi (X) vermek üzere bir palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; bir baz varliginda; metilamin varliginda; organik bir çözücü içinde yaklasik oda sicakligi ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasi.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI olarak kullanildiginda, 1 ila 8 karbon atomuna sahip düz ve dalli karbon Zincirlerini belirtir. Bu nedenle, belirtilen sayida karbon atomu (örnegin, Cim) bagimsiz olarak bir alkil kismindaki karbon atomlarinin sayisini veya daha büyük bir alkil içeren ornatigin alkil kismini belirtir. (C14alkil)2 amino- gibi çoklu alkil gruplarina sahip ornatik gruplarda, dialkilaminodaki Cy galkil gruplari ayni veya farkli olabilir. oldugu bir “-O-alkil” grubunu ifade eder. kismen doymus monosiklik bir hidrokarbon halkasini ifade eder.
Bu gibi halkalarin örnekleri kapsaminda, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil ve sikloheptil yer almaktadir. monosiklik veya bisiklik bir halka anlamina gelir. Aril halkalarinin örnekleri arasinda fenil ve naftalenil bulunur. iyot atomlarini belirtir. bir ornatik (örnegin, arilalkil, alkilamino) adinda göründügü zaman ad, yukarida “alkil” ve “aril için verilen sinirlamalari içerdigi seklinde yorumlanmalidir. Belirlenmis sayida karbon atomu (örnegin, Ciß) bagimsiz olarak bir alkil kisminda, bir aril kisminda veya içinde alkilin ön ek kökü olarak göründügü daha büyük bir ornatigin alkil kisminda bulunan karbon atomlarinin sayisini belirtir. Alkil ve alkoksi ornatiklari için belirtilen sayida karbon atomu, belirtilen bir aralik dahilinde bulunan bütün bagimsiz üyeleri içerir. Örnegin CLßalkil, ayri ayri metil, etil, propil, butil, pentil ve heksili ve bunlarin alt kombinasyonlarini içerecektir (ör., Cpz, Cb3, Cp4, Cp5, C? Genel olarak, bu açiklama boyunca kullanilan standart isimlendirme kurallari uyarinca, ilk önce belirlenmis yan zincirin uç kismi tanimlanir, bunu ekleme noktasina dogru bitisik islevsellik takip eder. Dolayisiyla, örnegin bir "Cl-C6 alkilkarbonil" ornatigi, asagidaki formüle ait bir gruba karsilik gelir: -g-C--Cl-CÜ alkyl Burada kullanildigi sekliyle "oda sicakligi" veya "ortam sicakligi" terimi, yaklasik 18 °C ila yaklasik 22 °C araligindaki bir sicakligi ifade eder.
Bu tarifnamede kullanilan kisaltmalar, özellikle de semalar ve örnekler asagidaki gibidir: Kisaltmalar BA [l,l '-bifenil]-2-amin Boc tert-bütoksikarbonil GDI 1,1 ' -karbonildiimidazol CPME siklopentil metileter Cy sikloheksil DIEA veya DIPEA PdCl2(dppf)Ch2Cl2 2-MeTHF Genel gemalar: Mevcut bulus için gösterilmektedir.
A Semasi l,4-diazabisiklo[2.2.2]oktan diklorometan diizopropiletilamin dimetilasetamid dimetilformamid metil sülfoksit l, l'-bis(difenilfosfino)ferrosin saat (saatler) hidroklorik asit yüksek performansli sivi kromatografisi asetonitril metil alkol miligram metil tert-bütileter Nemetil-2-pirolidon l,l'-bis (difenilfosfino)ferrosen- palladyum (II)diklorür diklorometan kompleksi) tri(o-tolil)fosfin) oda sicakligi tetrahidrofuran 2-metil tetrahidrofuran genel sema asagida gösterilen Sema A'da i Mt. I\ 9 CiOJOC -ali I i n; ` _ ..g i Ã Ü 11 Â Ü u, v NC l" .lg SUV" ,h l 3 'IM A semasinda bir bilesik (V), karsilik gelen bilesigi (VI) vermek üzere yaklasik 0 °C ila yaklasik 20 °C sicaklikta, asetik asit gibi bir çözücü içinde veya asetik asit veya hidroklorik asit gibi bir asidin en az bir molar esdegerini ve metanol, etanol, propanol veya bütanol gibi bir Cy4 alkolik bir çözücüyü içeren veya bunlardan olusan ya da büyük ölçüde bunlardan olusan bir çözücü sistemi içinde siklobütanon ve sodyum siyanürün en az bir molar esdegeri ile reaksiyona sokulabilir.
Bir uygulamada çözücü, asetik asittir.
Baska bir uygulamada çözücü sistemi %90 asetik asit. ve %10 etanolden olusmaktadir.
Bilesik (IV), karsilik gelen bilesigi (VII) vermek üzere 1- (2- oksopiridin-l-karbotioil) piridin-Z-on, l,l'-tiyokarbonil diimidazol, feniltiyonokloroformat, beta-naftil tiyonokloroformat, l,l'-tiyokarbonilbis (piridin-Z (lH) -on), O, O-di (piridin-Z-il) karbonotioat, l,l'-tiyokarbonilbis (lH- benzotriazol) veya tiyofosgen arasindan seçilen tiyokarbonile edici bir ajanin varliginda, THF, 2-metil-THF, asetonitril, DMA, tolüen, DMF, NMP, DMSO veya benzeri gibi bir organik çözücü içinde, yaklasik 0 °C ila yaklasik 100 °C arasinda bir sicaklikta formül (VI)'nin bir bilesigi ile reaksiyona sokulabilir.
Bir uygulamada tiyokarbonile edici ajan l- (2-oksopiridin-l- Baska bir uygulamada organik çözücü DMA'dir.
Karboksilik Asit (lc) ile Bilesik (X)'a Dönüsüm (i) Bilesik (VII), karsilik gelen karboksilik asidi, bilesik (lc) vasitasiyla, bilesik (VII)'nin lityum klorür, lityum bromür veya lityum iyodür gibi bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda Cißalkilmagnezyum halojenür veya C& isikloalkilmagnezyum halojenür arasindan seçilen bir organomagnezyum halojenür ile reaksiyona sokulmasi, bunu takiben karsilik gelen karboksilik asit bilesigi (lc)'yi elde etmek için yaklasik 0 °C'lik bir sicaklikta THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME veya tolüen arasindan seçilen aprotik organik bir çözücü içinde karbon dioksit gazinin eklenmesi ile bilesik (X)'e dönüstürülebilir.
Daha özel olarak, Cygalkilmagnezyum halojenür, bir C1* galkilmagnezyum klorür veya Gidalkilmagnezyum bromürdür ve C5- isikloalkilmagnezyum halojenür, bir Caqsikloalkilmagnezyum klorür veya Cs7sikloalkilmagnezyum bromürdür.
Bir uygulamada Ciwalkilmagnezyum halojenür, izopropilmagnezyum klorür, sec-bütilmagnezyum klorür, n-pentilmagnezyum klorür, heksilmagnezyum klorür, etilmagnezyum klorür, etilmagnezyum bromür, n-bütilmagnezyum klorür veya izopropilmagnezyum klorür arasindan seçilir.
Baska bir uygulamada cis alkilmagnezyum› halojenür, n- pentilmagnezyum klorürdür; ve aprotik organik çözücü THF'dir.
Baska bir uygulamada bir lityum halojenür mevcut degildir.
Baska bir uygulamada Csqsikosalkilmagnezyum halojenür, sikloheksilmagnezyum klorürdür. (ii) olarak bilesik (VII), atmosferi altinda, karsilik gelen bilesigi vermek üzere bir palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; su varliginda; su varliginda; metanol, etanol veya benzeri gibi bir çözücü içinde yaklasik 0 °C ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulabilir.
Bu dönüsüm için çesitli palladyum katalizörleri ve fosfor ligandlarinin uygun oldugu bulunmustur. Bir uygulamada palladyum katalizörü ya önceden olusturulmus bir palladyum katalizörüdür ya da yerinde olusturulan bir palladyum-ligand katalizör kompleksidir. Palladyum katalizörü önceden olusturulmus bir palladyum katalizörü oldugunda, Tablo 1'de gösterilen CATl ila CAT5'den se ilir ve ukarida tarif edilen bile ik (lc) 'nin hazirlanmasinda kullanilabilir.
Tablo 1. Önceden Olusturulmus Palladyum Katalizörleri Katalizör Katalizör Adi Yapi CATl Pd(OMs)(BA) dimetilanilin)) :Bu Katalizör Katalizör Adi Yapi CATZ Pd(OMs) (BA) (P(tBuZ-neopentil) CAT3 Pd(P(tBus) 2 CAT4 [Pd(OAC) Katalizör Katalizör Adi Yapi CATS [PdClz(L3)]= Pc12(dppf) Baska bir uygulamada, Tablo 2'de gösterilen Ll ila Ll7 arasindan seçilen bir veya daha fazla fosfor ligandi, formül bilesiginin palladyum katalizörü bilesigi (Tablo 3) hazirlanmasi için ya önceden olusturulmus ir palladyum metal ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Tablo 2. Fosfor Ligandlari Ligand NC.
Ligand Nc Yapi Baska bir uygulamada, Ml'den M2'ye seçilen ve Tablo 3'te gösterilen bir palladyum metal bilesigi kullanilabilir.
Tablo 3, Palladyum Metal Bilesikleri Metal No- Metal Bil. Adi Yapi Balladxum asetat O 0 M1 >-o\ CH3 O NH2 Bir` uygulamada. palladyuni katalizörü, fosfor ligandi dppf'den (Ll, Tablo 2) ve palladyum metal bilesigi palladyum asetattan (Ml, Tablo 3) olusmakta veya büyük ölçüde bundan olusmaktadir.
Bilesik (lc) daha sonra baglayici bir ajan ile, THF, tolüen veya benzeri gibi aprotik veya protik bir çözücü içinde, yaklasik olarak oda sicakliginda islenebilir ve bunu takiben karsilik gelen bilesik (X)'u vermek üzere metilaminin ilave edilebilir.
Bir uygulamada metilamin, protik veya aprotik bir çözücü içerisinde bir çözelti halinde ilave edilir. Baska bir uygulamada bir THF çözeltisi olarak metilamin ilave edilir.
Baska bir uygulamada metilamin gaz halinde eklenir.
Yine bir baska uygulamada metilamin, kendisinin metil amonyum tuzu olarak eklenir.
Ester (le) ile Bilesik (x)'a Dönüsüm (i) Bilesik, (VII), karsilik gelen Cbßalkil esteri (le) vasitasiyla, bilesik (VII)'nin lityum klorür, lityum bromür veya lityum iyodür gibi bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda, THF, 2-MeTHF, tolüen veya benzeri arasindan seçilen aprotik bir organik çözücü içinde, yaklasik -50 °C ila yaklasik 22 °C sicaklikta bir Cißalkilmagnezyum halojenür veya bir C5_ 7sikloalkilmagnezyum halojenür arasindan seçilmis bir organomagnezyum. halojenür ile reaksiyona sokulmasi, ardindan formül (le)'nin karsilik gelen esterini vermesi için Cimalkil kloroformatin veya Cyßalkil siyanoformatin eklenmesi ile bilesik (X)'a dönüstürülebilir.
Daha özel olarak, Craalkilmagnezyum halojenür, bir Ch salkilmagnezyum klorür veya Cißalkilmagnezyüm bromürdür ve C5_ 7sikloalkilmagnezyum halojenür, bir Csqsikloalkilmagnezyum klorür veya Csqsikloalkilmagnezyum bromürdür.
Bir uygulamada Cisalkilmagnezyum halojenür, izopropilmagnezyum klorür, sec-bütilmagnezyum klorür, sikloheksilmagnezyum klorür, n-pentilmagnezyum klorür, heksilmagnezyum klorür, etilmagnezyum klorür, etilmagnezyum bromür, n-bütilmagnezyum klorür veya izopropilmagnezyum klorür arasindan seçilir.
Baska bir uygulamada CL& alkilmagnezyum halojenür, n- pentilmagnezyum klorürdür; ve aprotik organik çözücü THF veya 2- MeTHF'dir.
Baska bir uygulamada bir lityum halojenür mevcut degildir. (ii) Alternatif olarak bilesik (VII), formül (le)'nin karsilik gelen bilesigini vermesi için uygun alkoksi karbonilasyon kosullari altinda, bir karbon monoksit atmosferi altinda, bir` palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandi varliginda; DIPEA, K2CO3, K3PO4 veya CygNMe gibi bir baz ile metanol, etanol, izopropil alkol, n-bütil alkol veya t-bütil alkol arasindan seçilen bir CLA alkolik çözücü Bu dönüsüm için çesitli palladyum katalizörleri ve fosfor ligandlarinin uygun oldugu bulunmustur. Bir uygulamada palladyum katalizörü ya önceden olusturulmus bir palladyum katalizörüdür ya da yerinde olusturulan bir palladyum-ligand katalizör kompleksidir. Palladyum katalizörü önceden olusturulmus bir palladyum katalizörü oldugunda, Tablo 1'de (yukarida) gösterilen CATl ila CAT5'den seçilir ve bir formül (le)'nin bilesiginin hazirlanmasinda kullanilabilir.
Baska bir uygulamada, Tablo 2'de (yukarida) gösterilen Ll ila Ll7 arasindan seçilen bir veya daha fazla fosfor ligandi, formül (le)'nin bir bilesiginin hazirlanmasi için ya önceden olusturulmus bir palladyum katalizörü (Tablo 1) ile ya da bir palladyum metal bilesigi (Tablo 3) ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Baska bir uygulamada, Ml veya M2'den seçilen bir palladyum metal bilesigi (yukaridaki Tablo 3), yukarida tarif edilen alkoksi karbonilasyon reaksiyonu için Tablo Z'den Ll ila Ll7'den seçilen bir veya daha fazla fosfor ligandi ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Tablo 4, bilesik (VII)'nin metil estere (le-l) dönüstürülmesi için olan bazi reaksiyon kosullarini (El ila E8) tarif eder, burada formül (le)'nin bir bilesiginin Cißalkili metildir.
B-ii . " -:_ I 3 ful-IL Tablo 4.
Bilesik (VII)'nin Metil Ester (le-1)'e Alkoksikarbonilasyonu için Kosullar rs `çuxmxhus\u` tir" '(xixxw 984 xxx Eh Ame1\hH3\Hi i13 :(xuxxu E8 ERHOÄÇL i n› :(w.\\m *Rs 1:” Bir uygulamada, bilesik (VII)'nin formül (1e)'nin bir bilesigine dönüstürülmesi için proses, palladyum katalizörü Pd(P(tBuÜ2 (CAT3, Tablo 1) ve DIPEA'nin 1.2 esdegeri varliginda gerçeklesir.
Bir baska uygulamada palladyum katalizörü, fosfor ligandi L10'dan (Tablo 2) ve palladyum metal bilesiginden [Pd(OMs)(BA)]2 (M2, Tablo 3) olusmakta veya büyük ölçüde bundan olusmaktadir.
Bir baska uygulamada organik baz CyzNMe'dir.
Bir baska uygulamada palladyum katalizörü, fosfor ligandi dppf'den (L1, Tablo 2) ve palladyum metal bilesigi palladyum asetattan (Ml, Tablo 3) olusmakta veya büyük ölçüde bundan olusmaktadir. Bir baska uygulamada organik baz CyQNMe'dir.
Baska bir uygulamada, Cyßalkolik çözücü metanoldür.
Formül (le)'nin bir bilesigi, karsilik gelen bilesigi (X) verecek sekilde yaklasik 0 °C ila yaklasik 60 °C'lik bir sicaklikta THF, DMF, DMA, etanol veya bunlarin bir karisimi gibi protik veya aprotik bir çözücü içerisinde metilamin ile islenebilir.
Bir uygulamada metilamin, bir THF çözeltisi olarak ilave edilir.
Bir baska uygulamada metilamin, MeOH içerisindeki bir çözelti halinde ilave edilir.
Baska bir uygulamada metilamin gaz halinde eklenir.
Bilesik (VH)'nin Bilesik (X)'a Dogrudan Dönüsümü (i) Bilesik (VII), bilesik (VII)'nin istege bagli olarak norbornadien, tetrabutilamonyuni bromür veya trietilamin veya DABCO'dan seçilen. bir baz gibi bir 'veya daha fazla reaktif varliginda, diglil, dioksan, bütironitril, propiyonitril veya benzeri arasindan seçilen organik bir çözücü içinde molibden heksakarbonil varliginda reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen bilesik (X)'u vermesi için yaklasik 60 °C ila yaklasik 140 °C sicaklikta metilaminin ilave edilmesi ile dogrudan bilesik (X)'a dönüstürülebilir.
Bir uygulamada reaktifler norbomadien, tetrabütilamonyum bromür ve DABCO bulunur.
Baska bir uygulamada organik çözücü bütironitril veya diglimdir. (ii) Alternatif olarak bilesik (VII), uygun aminokarbonilasyon kosullari altinda bir karbon monoksit atmosferinde karsilik gelen bilesik (X)'u vermek üzere bir palladyuni katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; DIPEA, KwSOL K3POM CyzNMe veya asiri metilamin arasindan seçilen bir baz varliginda; metilamin varliginda; yaklasik oda sicakligi ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulabilir.
Bu dönüsüm için çesitli palladyum katalizörleri ve fosfor ligandlarinin uygun oldugu bulunmustur. Bir uygulamada palladyum katalizörü ya önceden olusturulmus bir palladyum katalizörüdür ya da yerinde olusturulan bir palladyum-ligand katalizör kompleksidir. Palladyum katalizörü önceden olusturulmus bir palladyum katalizörü oldugunda, Tablo 1'de (yukarida) gösterilen CATl ila CATS'den seçilir` ve bilesik (X)'un hazirlanmasinda kullanilabilir.
Baska bir uygulamada, Tablo 2'de (yukarida) gösterilen L1 ila L17 arasindan seçilen bir veya daha fazla fosfor ligandi, bilesik (X)'un hazirlanmasi için ya önceden olusturulmus bir palladyum katalizörü (Tablo JJ ile ya (ki bir palladymn metal bilesigi (Tablo 3) ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Baska bir uygulamada, Ml veya M2'den seçilen bir palladyum metal bilesigi (yukaridaki Tablo 3), yukarida tarif edilen aminokarbonilasyon reaksiyonu için Ll ila L17'den (Tablo 2) seçilen bir veya daha fazla fosfor ligandi ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Tablo 5, bilesik (VII) 'nin Bilesik (X)'a dönüsümü için bazi reaksiyon kosullarini (Gl ila G7) tarif eder. 4 “01? cat, î' I`› 31'i.
Baz. '-."i_-`-'~ i^'- .::LI 'H- :.i:'iî, l :ait NC N S l i NC N S CONHMe 02 l VII 0,; l i x Bilesik (VII)'nin Bilesik (X)'a Aminokarbonilasyonu için kosullar Nntil/ Kat. vrakursoru Ligdnd g Baz Donusun i.] Vuran en (gi › P-.iil'igilîu ;,_ imim :aan (is . "iPiimuÇiisxsg-m H H?" ., (is-“lvl H “Hi” ' '%3` (:7 PiiiIO m. i i“ (v. .\\ic "N a .n -: Bir uygulamada, palladyum katalizörü Pd(P(tBuw2'dir (CAT3, Tablo 1) ve organik baz, DIPEA'nin 1.2 esdegeridir.
Bir baska uygulamada palladyum katalizörü, fosfor ligandi L10'dan (Tablo 2) ve palladyum metal bilesiginden Pd(OAc)2 (Ml, Tablo 3) olusmakta veya büyük ölçüde bundan olusmaktadir. Baska bir uygulamada baz, CyQNMe'dir.
Bir uygulamada metilamin, protik veya aprotik bir çözücü içerisinde bir çözelti halinde ilave edilir.
Baska bir uygulamada metilamin, bir THF çözeltisi olarak ilave Baska bir uygulamada metilamin gaz halinde eklenir.
Bir baska uygulamada metilamin, metanol içerisindeki bir çözelti halinde ilave edilir.
Yine bir baska uygulamada metilamin, kendisinin metil amonyum hidroklorür tuzu olarak eklenir.
Baska bir uygulamada organik çözücü THF'dir.
Teknikte uzman bir kisi ayrica, burada tarif edilen (veya talep edilen) reaksiyon veya proses asamasinin (asamalarinin) teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen herhangi bir yöntemle, örnegin kromatografiyle (örnegin, HPLC, TLC, vb.) belirlendigi sekilde reaksiyon tamamlanana kadar uygun bir sicaklikta veya sicaklik araliginda yeterli bir süre ilerlemesine izin verildigini anlayacaktir. Bu baglamda, "tamamlanmis tepkime veya proses asamasi", reaksiyon karisiminin, reaksiyonun baslangicinda mevcut olan her bir miktar ile karsilastirildiginda azaltilmis miktarda baslangiç maddesi (leri)/ reaktif (ler) ve artmis miktarda istenen ürün (ler) içerdigi anlamina gelir.
Spesifik Örnekler Asagidaki Örnekler, bulusun anlasilmasina yardimci olmak için verilmistir ve bundan sonra gelen istemlerde belirtilen bulusu herhangi bir sekilde sinirlandirmasi amaçlanmamistir ve bu sekilde yorumlanmamalidir.
Asagidaki Örneklerde bazi sentez ürünleri, bir kalinti olarak izole edilmis olarak listelenmistir. Teknikte siradan bilgiye sahip olan kisilerce "kalinti" teriminin, ürünün izole edildigi fiziksel durumu sinirlamadigi ve örnegin bir kati, bir yag, bir köpük, bir zamk, bir surup ve benzerini içerebilecegi anlasilacaktir. 40 N\ 5. h NC N` A asamasi. Bilesik II'nin Hazirlanmasi.
F3C / No2 Bir kap, 19 g bilesik (I), 5 g trietilamin hidrobromür, 49 g ksilen ve 67 g DMF ile doldurulmustur. Reaksiyon karisimina, 16 g ksilen içerisinde 26 g fosfor oksibromit çözeltisi ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 3 saat boyunca 100 °C'ye kadar isitilmistir. Karisim daha sonra 70 °C'ye sogutulmustur. Bu karisima 75 g NaOH (10M) çözeltisi eklenmistir. Oda sicakliginda faz ayrimindan sonra organik katman, 84 g sulu bir NaOH çözeltisi (10M), ardindan 84 g sulu bir NaCl çözeltisi (%25) ile yikanmistir.
Organik. faz, bir` daha saflastirilmadan bir sonraki asamaya tasinmistir. Bilesik (11)'nin karakterizasyon amaçlari için heptandan kristalizasyon yoluyla izolasyon yapilmistir. 1H NMR ( 6 9.36, 8.75.
B asamasi. Bilesik (111)'ün Hazirlanmasi.
F3c / No2 Ksilenlerdeki önceki bilesik (II) çözeltisine, 8.7 g sodyum siyanid ve 6.8 9 bakir (I) iyodür ve 45 g bütironitril ilave edilmistir. Karisini 20 saat boyunca 120 °C'ye isitilmistir.
Reaksiyon karisimi sogutulmus, iki kez sulu bir sodyum karbonat çözeltisi (%10) ile yikanmistir. Organik faz, bir sonraki asamaya tasinmistir. Izolasyon, bilesik (111)'ün karakterizasyon amaçlari için gerçeklestirilmistir. 1H NMR ( ö C asamasi. Bilesik (IV)'ün Hazirlanmasi.
Modifiye katalizör bulamacinin hazirlanmasi.
(Evonik AG'den, ~%60 oraninda su içerir) bulamaci ve 4.0 mL deiyonize suya 0.156 g ( H3P02 ilave edilmistir. 15 dakika sonra manyetik bir karistirma çubugu ile karistirilirken 58 mg NH4VO3 ilave edilmis ve bulamaç tekrar 15 dakika boyunca karistirilmistir.
Hidrojenasyon 100 mL'lik bir otoklaV, 26.7 mL ksilen ve 13.3 mL bütirronitril içerisinde 10.0 g bilesik (111) (46.1 mmol) çözeltisi ile doldurulmustur. Bu çözeltiye 2 mL deiyonize su yardimi ile modifiye edilmis katalizör bulamaci ilave edilmistir. Otoklav kapatilmis, daha sonra 3 kez nitrojenle 10 bar'a ve 3 kez hidrojenle 10 bar'a basinçlandirilarak etkisiz hale getirilmistir; Reaktör` basinci 5.0 bar\ hidrojene ayarlanmis, karistirnß. baslatilmis (içi bos saftli türbin. karistiricisi, ° C'ye ulasilir ulasmaz hidrojen alimi durdurulmustur. 40 dakika daha karistirildiktan sonra, isitma durdurulmus ve otoklavin sogumasina izin verilmistir. Bulamaç, bir cam elyaf filtre içinden süzülmüs ve 20-23 °C'de 40 mL ksilen kullanilarak kisimlar halinde yikanmistir. Bilesik (IV), butironitril çözücünun damitilmasi uzerine çözeltiden kristallestirilmistir. 1H NMR (, 7.31 (d, J=2.6Hz, lH), 7.04 (5, NH).
D asamasi. Bilesik (VII)'nin Hazirlanmasi.
F3C /N N Bilesik (VI) (25 g) ve bilesik (IV) (14 g) içeren bir reaktöre 1 - (2-oksopiridin-l-karbotioil) piridin-Z-on (18 g) ve tolüen ( ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi karistirilmis ve saat boyunca 100 °C'ye isitilmistir. Tolüen'den DMA'ya (8 L/ kg nihai bilesim) bir çözücü geçisi yapilmis, sonra EtOH (400 mL) eklenmistir. Karisim daha sonra HCl (2 M, eklenmeden önce 70 °C'ye isitilmistir. 2 saat karistirildiktan sonra reaksiyon, 0 °C'ye kadar sogutulmustur. Çökelti süzülerek toplanmis, EtOH/ iso ( ile yikanmis ve bilesik (VII)'yi (24 g, %63) vermesi için kurutulmustur. 2.30 (m, lH), 1.74 (m, 1H).
E asamasi. Bilesik (VIII)'in Hazirlanmasi.
NC N s /{:I:I/002H Bir reaktör, 50 nüi susuz THE içerisinde 5 g Ibilesik (VII) çözeltisi ile doldurulmus ve karistirmaya baslanmistir.
Reaksiyon çözeltisi, 0 °C'lik bir iç sicakliga sogutulmustur. 0 °C'lik bir reaksiyon sicakligini korumak için yavas yavas bir n- pentilmagnezyum klorür çözeltisi (1 esd.) ilave edilmistir. 30 dakika sonra karistirilan reaksiyon karisimina karbon dioksit gazi eklenmistir. Baslangiç malzemesinin tüketilmesi üzerine reaksiyon karisimi, bilesik (VIII)'i (% 75) verecek sekilde sulu bir asetik asit (%10) çözeltisine eklenmistir. lH NMR (, 8.20 (m, 2.31 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).
F asamasi. Bilesik (lX)'un Hazirlanmasi.
A Yöntemi. Bir basinç reaktörü Bilesik (VII) (1 g), palladyum asetat (%10 mol), dppf (%10 mol) ve diizopropilamin (1 esd) ve metanol (10 mL) ile doldurulmustur. Reaksiyon, karbon monoksit (4 bar) altina yerlestirilmistir ve 4 saat boyunca 60 °C'de isitilmistir. Reaksiyon ortam sicakligina sogumaya birakilmis, diklorometanla (5 mL) seyreltilmis, sonra %3 sulu sistein çözeltisi ile yikanmistir. Organik katman ayrilmis, konsantre edilmis ve bilesik (IX)'u (%85) vermesi için kurutulmustur. lH 31.1, 13.4.
B Yöntemi. Bir reaktör, 25 mL 2-metil-THF içindeki 2,5 g bilesik (VII) ile doldurulmustur. Karisim Argon altinda -15 °C'de karistirilmistir. THF (2M, içerisindeki bir n- pentilmagnezyum klorür çözeltisi, 1 saat boyunca verilmistir. 15 dakikalik karistirmadan sonra, damla damla metil kloroformat (1.1 esdeger, eklenmis ve sicaklik 15 C'ye isinmaya birakilmistir. Reaksiyon, su (20 mL) içerisinde %10 AcOH çözeltisi ile söndürülmüstür. Faz ayrimindan sonra organik katman suyla yikanmis ve daha sonra %77 verimle bilesik (IX)'u verecek sekilde konsantre edilmistir.
C Yöntemi. Bir reaktör, 20 mL THF içindeki 2 g bilesik (VII) ile doldurulmustur. Karisim, Argon altinda 50 ° C'de karistirilmistir. THF (1,3 M, içerisindeki bir izopropilmagnezyum klorür lityum klorür çözeltisi 10 dakika zarfinda dozlanmistir. 5 dakikalik karistirmadan sonra, damla damla metil siyanoformat (1.25 esdeger, eklenmis ve sicaklik 15 ° C'ye isinmaya birakilmistir. Reaksiyon, su (20 mL) içerisinde %10 AcOH çözeltisi ile söndürülmüstür. Faz ayrimindan sonra organik katman suyla yikanmis ve daha sonra %75 verimle bilesik (IX)'u verecek sekilde konsantre edilmistir.
G asamasi, Bilesik (X)'un Hazirlanmasi.
NC N s CONHMe Bir reaktöre bilesik (IX) (0.3 g) ve etanol (10 esd.) içindeki bir metilamin çözeltisi doldurulmus ve karistirmaya baslanmistir. Tepkime ortam sicakliginda karistirilmistir.
Bilesik (IX)'un tüketiminin ardindan reaksiyon konsantre edilmis, tolüen içinde yeniden eritilmis ve tüm baz nötrlenene kadar sulu HCl (ZM) ile yikanmistir. Tolüen fazi daha sonra bilesik (X)'u (%80) verecek sekilde konsantre edilmistir. lH NMR (, 8,76 (d, J±1.9Hz, NC \ \ j: i NC \ \ Ã CONHCH; ac )_t3 RC »utj A Yöntemi. 10 mL'lik bir test tüpünde, bilesik (VII) (0.3 g, norbomadien (0.05 g, 0.545 mmol), tetrabutilammoniumbromür (, nitrojen altinda doldurulmus ve ardindan 3 mL diglim eklenmistir. Karisim nitrojen atmosferi altinda karistirilarak 140 °C'ye isitilmistir. Metilamin hidroklorür (0.05 g, 0.61 mmol) ilave edilmis ve karisim, bilesik (X)'u (%13) verecek sekilde 1 saat boyunca 140 °C'de karistirilmistir.
B Yöntemi. 10 mL'lik bir test tüpünde, bilesik (VII) (0.3 g, norbomadien (0.05 g, 0.545 mmol), tetrabutilammonium. bromür (, nitrojen altinda doldurulmus ve ardindan 3 mL bütironitril eklenmistir.
Karisim, nitrojen atmosferi altinda karistirilarak. 140 °C'ye isitilmistir. 30 dakika boyunca 3 kisim halinde metilamin hidroklorür (0.05 g, 0.61 mmol) ilave edilmis ve karisim, bilesik (X)'u (%43) verecek sekilde 1 saat boyunca 118 °C'de karistirilmistir.
C Yöntemi. 30 mg'lik (0.059 mmol) bir Pd (t-Bu3P)2 kismi, daha sonra inert bir atmosfer (Argon) altinda ayarlanan 10 mL'lik bir Schlenk sisesine yerlestirilmistir. Daha sonra gazi giderilmis 3 mL THF eklenmis ve çözelti çevre sicakliginda 5 dakika boyunca karistirilmistir. ikinci bir 20 mL'lik Schlenk sisesinde etkisiz hale getirilmis ve gazi giderilmis N- metilamin ve ilave edilmistir. Hem substrat çözeltisi hem de katalizör çözeltisi, kanül yoluyla daha önce inert bir Argon atmosferi altinda ayarlanmis olan 50 mL'lik otoklava aktarilmistir.
Reaktör sizdirmaz sekilde kapatilmis ve Argon ile aritilmis ve son olarak Argon 5 bar CO (üç temizleme çevrimi) ile degistirilmistir. Reaksiyon karistirilmis ve 2 saat boyunca 60 °C'ye isitilmistir.
Yukaridaki tarifname açiklama amaciyla verilen örneklerle birlikte mevcut bulusun ilkelerini açiklamaktadir, ancak bulusun tatbikinin ekli istemlerin kapsamina girdigi sürece tüm mutat varyasyonlari, uyarlamalari ve/veya degisiklikleri kapsadigi anlasilmalidir.

Claims (50)

ISTEMLER
1.Bilesik (X)'un hazirlanmasi için bir proses olup, özelligi; NC N CONHMe bilesik (V)'in karsilik gelen bilesik (VI)'yi vermesi için sodyum siyanid 10 varliginda, asetik asit veya alkolik bir çözücü ve bir protik asitten olusan bir çözücü sistemi içinde yaklasik 0 °C ila yaklasik 20 °C sicaklikta siklobütanon ile reaksiyona sokulmasini; 15 V" (Im bilesik (IV)'ün› ve bilesik (VI)'nin, karsilik gelen bilesik (VII)'yi vermek üzere organik bir çözücü içinde, tiyokarbonile edici bir ajan varliginda yaklasik 0 °C ila yaklasik 100 °C'lik bir sicaklikta reaksiyona sokulmasini; bilesik (VII)'nin bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
2.Istem 1'in prosesi olup, özelligi; burada (la) asamasinin bilesik (V)'in, karsilik. gelen bilesik. (VI)'yi vermesi için sodyum siyanürün en az bir molar esdegerinin varliginda, asetik asit ya da asetik asidin veya hidroklorik asidin en az bir molar esdegerinden ve metanol, etanol, propanol ve bütanolden olusan gruptan seçilen bir Cyqalkolik çözücüden olusan bir çözücü sistemi içinde, 0 °C ila yaklasik 20 °C'lik bir sicaklikta reaksiyona sokulmasini içermesidir.
3.Istem 2'nin prosesi olup, özelligi; burada çözücü sistemin asetik asit olmasidir.
4.Istem 2'nin prosesi olup, özelligi; burada çözücü sisteminin
5.Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada (lb) asamasinin bilesik (IV)'ün, karsilik gelen bilesik (VII)'yi vermesi için 1- (2-oksopiridin-l-karbotioil) piridin-Z-on, l,l'-tiyokarbonil diimidazol, feniltiyonokloroformat, beta-naftil tiyonokloroformat, l,l'-tiyokarbonilbis (piridin-Z (lH) -on), O, O-di (piridin-Z-il) karbonotioat, 1,1'-tiyokarbonilbis (1H> benzotriazol) veya tiyofosgen arasindan seçilen tiyokarbonile edici bir ajanin varliginda, THF, 2-metil-THF, asetonitril, DMA, tolüen, DMF, NMP, DMSO'den olusan gruptan seçilen bir organik çözücü içinde, yaklasik 0 °C ila yaklasik 100 °C arasinda bir sicaklikta bilesik (VI) ile reaksiyona sokulmasini içermesidir.
6.Istem.5'in prosesi olup, özelligi; burada tiyokarbonile edici ajanin l- (2-oksopiridin-l-karbotioyil) piridin-Z-on olmasidir.
7.Istem 6'nin prosesi olup, özelligi; burada organik çözücünün DMA olmasidir.
8.Istem 1'in prosesi olup, özelligi; burada (lx) asamasinin ayrica bilesik (VII)'nin, karboksilik asit (lc) araciligiyla, NC N S I NC N S COEH bilesik (VII)'nin bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda bir organomagnezyum halojenür ile reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen karboksilik asit bilesigini (lc) vermek üzere yaklasik 0 °C sicaklikta aprotik bir organik çözücü içine karbon dioksit gazinin eklenmesi ile bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir
9.Istem 8'in prosesi olup, özelligi; bilesik (VII)'nin, karsilik gelen karboksilik asit. bilesigi (lc)'yi vermesi için lityum klorür, lityum bromür ve lityum iyodür gibi bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda Ciwalkilmagnezyum halojenür veya C& 7sikloalkilmagnezyum halojenür arasindan seçilen bir organomagnezyum halojenür ile reaksiyona sokulmasini, bunu takiben yaklasik 0 °C'lik bir sicaklikta THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME veya tolüen arasindan seçilen aprotik bir organik çözücü içinde karbon dioksit gazinin eklenmesini içermesidir.
10.Istem 9'un prosesi olup, özelligi; burada Cißalkilmagnezyum halojenürün bir Cißalkilmagnezyum klorür veya Cißalkilmagnezyum bromür olmasidir.
11.Istem lO'un prosesi olup, özelligi; burada Çiralkilmagnezyum halojenürün izopropilmagnezyum klorür, sec-bütilmagnezyum klorür, n-pentilmagnezyumr klorür, heksilmagnezyumr klorür, etilmagnezyum klorür, etilmagnezyum bromür, n-bütilmagnezyum klorür ve izopropilmagnezyum klorurden olusan gruptan seçilir olmasidir.
12. Istem ll'in prosesi olup, özelligi; ayrica bilesik (VII)'nin bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda n- pentilmagnezyum klorür ile reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen karboksilik asit bilesigi (lc)'yi vermesi için yaklasik, 0 °C sicaklikta, THF içinde karbon dioksit gazinin eklenmesini içermesidir.
13.Istem 9'un prosesi olup, özelligi; burada C& 7sikloalkilmagnezyum halojenürün bir Csqsikloalkilmagnezyum klorür veya C&7sikloalkilmagnezyum bromür olmasidir.
14.Istem 13'ün prosesi olup, özelligi; burada C5 7sikloalkilmagnezyum halojenürün sikloheksilmagnezyum klorür olmasidir.
15.Istem 1'in prosesi olup, özelligi; burada (1x) asamasinin ayrica bilesik (VII)'nin, karboksilik asit (lc) araciligiyla, bir karbon monoksit atmosferi altinda bilesik (VII) 'nin, karsilik gelen bilesigi (lc) vermek üzere bir palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; su varliginda; organik bir çözücü içinde yaklasik 0 °C ila yaklasik 100 °C sicaklikta organik bir baz ile reaksiyona sokulmasi ile bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
16.Istem l5'in prosesi olup, Özelligi; burada palladyum katalizörünün dppf olan bir fosfor ligandi ve palladyum asetat olan bir palladyum metal bilesiginden olusmasidir.
17.Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada (1x) asamasinin ayrica bilesik (lc)'nin, karboksilik asit (lc) araciligiyla, 0 I 1c 0 x Ud› bilesigin (lc) baglayici bir ajan ile, aprotik veya protik bir çözücü içinde yaklasik olarak oda sicakliginda reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen bilesigi (X) vermek üzere metilaminin ilave edilmesi ile bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
18.Istem 17'nin prosesi olup, özelligi; ayrica bilesigin (lc) GDI olan baglayici bir ajan ile yaklasik olarak oda sicakliginda reaksiyona sokulmasini takiben karsilik gelen bilesik (X)'u vermesi için metilaminin ilave edilmesini içermesi, burada aprotik veya protik çözücünün THF veya tolüen olmasidir.
19.Istem 18'in prosesi olup, özelligi; burada metilaminin bir THF çözeltisi olarak ilave edilir olmasidir.
20.Istem 18'in prosesi olup, özelligi; burada metilaminin gaz halinde ilave edilir olmasidir.
21. Istem 18'in prosesi olup, Özelligi; burada metilaminin kendi metil amonyum tuzu olarak ilave edilir olmasidir.
22.Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada (1x) asamasinin ayrica bilesik (VII)'nin, formül (1e)'nin bir esteri araciligiyl bilesik (VII)'nin yaklasik -50 °C ila yaklasik oda sicakligi arasindaki bir sicaklikta aprotik bir organik çözücü içinde bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda bir organomagnezyum halojenür ile reaksiyona sokulmasini takiben formül (le)'nin karsilik gelen esterini vermesi için bir Cimalkil kloroformat veya Çikalkil siyanoformatin ilave edilmesi ile bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
23.Istem 22'nin prosesi olup, özelligi; burada (le) asamasinin ayrica bilesik (VII)'nin, formül (le)'nin karsilik gelen esterini vermesi için lityum klorür, lityum bromür ve lityum iyodür gibi bir lityum halojenür varliginda veya yoklugunda Ch galkilmagnezyum halojenür veya C5qsikloalkilmagnezyum halojenür arasindan seçilen bir organomagnezyum halojenür ile THF, 2-MeTHF veya tolüen arasindan seçilen aprotik bir organik çözücü içinde yaklasik -50 °C ila yaklasik 22 °C'lik bir sicaklikta reaksiyona sokulmasini, bunu takiben Cimalkil kloroformat veya Ch esiyanoformatin eklenmesini içermesidir.
24.Istem 23'ün prosesi olup, özelligi; burada Cißalkilmagnezyum halojenürün bir Cimalkilmagnezyum klorür veya Cißalkilmagnezyum bromür olmasidir.
25.Istem 24'ün prosesi olup, özelligi; burada Cimalkilmagnezyum halojenürün izopropilmagnezyum klorür, sec-bütilmagnezyum klorür, sikloheksilmagnezyum klorür, n-pentilmagnezyum klorür, heksilmagnezyum klorür, etilmagnezyum klorür, etilmagnezyum bromür, n-bütilmagnezyum klorür ve izopropilmagnezyum klorürden olusan gruptan seçilir olmasidir.
26. Istem 25'in prosesi olup, özelligi; ayrica bilesik (VII)'nin, formül (le)'nin karsilik gelen esterini vermesi için n- pentilmagnezyum. klorür varliginda; bir lityum halojenür yoklugunda; THF veya 2-MeTHF olan aprotik bir organik çözücü içinde yaklasik -50 °C ila yaklasik 22 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasini takiben Cimalkil kloroformatin veya Cimalkil siyanoformatin eklenmesini içermesidir.
27.Istem 23'ün prosesi olup, özelligi; burada C& 7sikloalkilmagnezyum halojenürün bir ngsikloalkilmagnezyum klorür veya C5qsikloalkilmagnezyum bromür olmasidir.
28.Istem 27'nin prosesi olup, özelligi; burada C& vsikloalkilmagnezyum halojenürün sikloheksilmagnezyum klorür olmasidir.
29.Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada (1x) asamasinin ayrica bilesik (VII)'nin, formül (le)'nin bir esteri araciligiyla, NC N S I NC N V 1° He) bir karbon monoksit atmosferinde bilesik (VII) 'nin, formül (le)'nin karsilik gelen esterini vermek üzere bir` palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; Cyßalkolik çözücü varliginda, yaklasik oda sicakligi ila yaklasik 100 °C sicaklikta bir baz ile reaksiyona sokulmasi ile bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
30.Istem 29'un prosesi olup, özelligi; burada (le) asamasinin ayrica bilesik (VII)'yi bir karbon monoksit atmosferinde formül (le)'nin karsilik gelen esterini vermek üzere bir palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; DIPEA, K2CO3, K3PO4, CyzNMe arasindan seçilen bir baz varliginda; metanol, etanol, izopropil alkol, n-bütil alkol veya t-bütil alkol arasindan seçilen bir Cy4 alkolik çözücü içinde, yaklasik oda sicakligi ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasini içermesidir.
31.Istem 30'un prosesi olup, özelligi; burada palladyum katalizörünün Pd(P(tBunz olmasi ve bazin DIPEA'nin 1.2 esdegeri olmasidir.
32.Istem 30'un prosesi olup, özelligi; burada palladyum katalizörünün, CyQNMe varliginda, bir fosfor ligandi LlO'dan ve olusmasidir.
33.Istem 30'in prosesi olup, özelligi; burada palladyum katalizörünün DIPEA varliginda bir fosfor ligandi olan dppf'den ve palladyum asetat olan bir palladyum metal bilesiginden olusmasidir.
34.Istem 28'in prosesi olup, özelligi; burada Cimalkolik çözücünün metanol olmasidir.
35.Istem 1'in prosesi olup, özelligi; burada (1x) asamasinin ayrica formül (le)'nin esterinin, F3c / NJkN FRC / NJkN formül (le)'nin bir esterinin, karsilik gelen bilesigi (X) verecek sekilde yaklasik 0 °C ila yaklasik 60 °C'lik bir sicaklikta protik veya aprotik bir çözücü içerisinde metilamin ile islenmesi vasitasiyla bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
36.Istem 35'in prosesi olup, özelligi; buradaki protik veya aprotik çözücünün THF, DMF, DMA ve etanol veya bunlarin bir karisimindan olusan gruptan seçilir olmasidir.
37.Istem 36'nin prosesi olup, özelligi; burada metilaminin bir THF çözeltisi olarak ilave edilir olmasidir.
38.Istem 36'nin prosesi olup, özelligi; burada metilaminin bir MeOH çözeltisi olarak ilave edilir olmasidir.
39.Istem 36'nin prosesi olup, özelligi; burada metilaminin gaz halinde ilave edilir olmasidir.
40.Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada (1x) asamasinin ayrica bilesik (VII)'nin, karsilik gelen bilesik (X)'u vermesi için bilesik (VII)'nin molibden heksakarbonil varliginda; istege bagli olarak norbornadien, tetrabutilamonyum bromür ve trietilamin veya DABCO'dan seçilen bir baz gibi bir* veya daha fazla reaktif varliginda; diglim, dioksan, bütironitril ve propionitrilden olusan gruptan seçilen organik bir çözücü içinde reaksiyona sokulmasi, bunu takiben yaklasik 60 °C ila yaklasik. 140 °C sicaklikta metilaminin ilave edilmesi ile dogrudan bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
41.Istem 40'taki proses olup, özelligi; burada norbomadienin, tetrabütilamonyum bromürün ve DABCO'nun mevcut olmasidir.
42. Istem 41'deki proses olup, özelligi; burada organik çözücünün bütironitril veya diglim olmasidir.
43.Istem l'deki proses olup, özelligi; burada (1x) asamasinin ayrica bilesik (VII)'nin (:1 HC / NAN bir karbon monoksit atmosferinde bilesik (VII) 'nin, karsilik gelen bilesik (X)'u vermek üzere bir palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; bir baz varliginda; metilamin varliginda; organik bir çözücü içinde yaklasik oda sicakligi ila yaklasik 100 °C sicaklikta reaksiyona sokulmasi ile dogrudan bilesik (X)'a dönüstürülmesini içermesidir.
44.Istem 43'deki proses olup, özelligi; burada (lg) asamasinin ayrica bir karbon monoksit atmosferinde bilesik (VII) 'nin, karsilik gelen bilesik (X)'u vermesi için bir palladyum katalizörü varliginda; bir veya daha fazla fosfor ligandinin varliginda; DlPEA, KQCO3, K3PO4 ve Cy2NMe ve asiri metilaminden olusan gruptan seçilen bir baz varliginda; metilamin varliginda; organik bir çözücü içinde yaklasik oda sicakligi ila yaklasik 100 °C'lik sicaklikta reaksiyona sokulmasini içermesidir.
45.Istem 44'deki proses olup, özelligi; burada palladyum katalizörünün Pd(P(tBu92 olmasi ve bazin DIPEA olmasidir.
46.Istem 44'deki proses olup, özelligi; burada palladyum katalizörünün Cy2NMe varliginda, bir fosfor ligandi olan LlO'dan ve palladyum metal bilesigi olan Pd(OAc)2`den olusmasidir.
47.Istem 44'deki proses olup, özelligi; burada metilaminin bir THF çözeltisi olarak ilave edilir olmasidir.
48.Istem 44'deki proses olup, özelligi; burada metilaminin bir MeOH çözeltisi olarak ilave edilir olmasidir.
49.Istem 44'deki proses olup, özelligi; burada metilaminin gaz halinde ilave edilir olmasidir.
50. Istem 44'deki proses olup, özelligi; burada metilaminin kendi metil amonyum hidroklorür tuzu olarak ilave edilir olmasidir.
TR2019/04788T 2014-12-19 2015-12-17 Bir diariltiyohidantoin bileşiğinin hazırlanması için prosesler. TR201904788T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462094425P 2014-12-19 2014-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201904788T4 true TR201904788T4 (tr) 2019-04-22

Family

ID=55221505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/04788T TR201904788T4 (tr) 2014-12-19 2015-12-17 Bir diariltiyohidantoin bileşiğinin hazırlanması için prosesler.

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10316015B2 (tr)
EP (1) EP3233823B1 (tr)
JP (2) JP6696986B2 (tr)
KR (1) KR102586087B1 (tr)
CN (2) CN107108553B (tr)
AR (1) AR103230A1 (tr)
AU (2) AU2015364612B2 (tr)
BR (1) BR112017013093B1 (tr)
CA (1) CA2970933C (tr)
CY (1) CY1121722T1 (tr)
DK (1) DK3233823T3 (tr)
EA (1) EA029666B1 (tr)
ES (1) ES2719616T3 (tr)
HR (1) HRP20190583T1 (tr)
HU (1) HUE042349T2 (tr)
IL (2) IL252844B (tr)
LT (1) LT3233823T (tr)
MA (1) MA41203B1 (tr)
MD (1) MD3233823T2 (tr)
ME (1) ME03354B (tr)
MX (2) MX2017008178A (tr)
NZ (1) NZ732756A (tr)
PH (1) PH12017501151A1 (tr)
PL (1) PL3233823T3 (tr)
PT (1) PT3233823T (tr)
RS (1) RS58428B1 (tr)
SG (2) SG11201704970RA (tr)
SI (1) SI3233823T1 (tr)
TR (1) TR201904788T4 (tr)
TW (3) TWI690520B (tr)
UA (1) UA122404C2 (tr)
WO (1) WO2016100645A1 (tr)
ZA (1) ZA201704878B (tr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE042349T2 (hu) * 2014-12-19 2019-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Eljárás diariltiohidantoin vegyület elõállítására
CA3077383A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CN108314646B (zh) * 2018-04-11 2021-03-19 武汉慧敏科技中心 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法
CN111233768B (zh) * 2020-03-18 2021-08-03 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
WO2022049265A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
CN114621109B (zh) * 2020-12-14 2024-04-26 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺的合成方法及其中间体
CN115650954A (zh) * 2022-10-24 2023-01-31 江苏海悦康医药科技有限公司 阿帕他胺有关物质的制备方法
CN116082246B (zh) * 2022-12-31 2023-11-21 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3412290B1 (en) * 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US8461343B2 (en) * 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
CA2782885A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
SI3124481T1 (en) * 2010-02-16 2018-06-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and their use
US9708289B2 (en) * 2013-05-29 2017-07-18 Hinova Pharmaceuticals Inc. Imidazole diketone compound and use thereof
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
HUE042349T2 (hu) * 2014-12-19 2019-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Eljárás diariltiohidantoin vegyület elõállítására
WO2016100652A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201704878B (en) 2019-02-27
CA2970933A1 (en) 2016-06-23
NZ732756A (en) 2023-02-24
JP2018507170A (ja) 2018-03-15
BR112017013093A2 (pt) 2018-02-20
US10316015B2 (en) 2019-06-11
EA029666B1 (ru) 2018-04-30
TW202016086A (zh) 2020-05-01
SG10201907094QA (en) 2019-09-27
TWI768716B (zh) 2022-06-21
MA41203A (fr) 2017-10-25
KR20170098870A (ko) 2017-08-30
TWI731512B (zh) 2021-06-21
MX2019012734A (es) 2019-12-05
TW202124372A (zh) 2021-07-01
UA122404C2 (uk) 2020-11-10
CN111620849B (zh) 2023-11-14
SI3233823T1 (sl) 2019-04-30
RS58428B1 (sr) 2019-04-30
SG11201704970RA (en) 2017-07-28
ME03354B (me) 2019-10-20
TWI690520B (zh) 2020-04-11
CN111620849A (zh) 2020-09-04
CY1121722T1 (el) 2020-07-31
TW201632509A (zh) 2016-09-16
US10723714B2 (en) 2020-07-28
BR112017013093B1 (pt) 2023-03-14
US20190284156A1 (en) 2019-09-19
PH12017501151A1 (en) 2017-11-27
EP3233823B1 (en) 2019-01-30
IL252844A0 (en) 2017-08-31
US11040953B2 (en) 2021-06-22
HRP20190583T1 (hr) 2019-05-17
JP2020143070A (ja) 2020-09-10
PT3233823T (pt) 2019-05-20
AU2015364612A1 (en) 2017-07-06
PL3233823T3 (pl) 2019-07-31
ES2719616T3 (es) 2019-07-11
AU2015364612B2 (en) 2020-06-11
AR103230A1 (es) 2017-04-26
DK3233823T3 (en) 2019-04-08
CN107108553A (zh) 2017-08-29
HUE042349T2 (hu) 2019-06-28
KR102586087B1 (ko) 2023-10-05
US20180002309A1 (en) 2018-01-04
IL281292B1 (en) 2023-03-01
EP3233823A1 (en) 2017-10-25
EA201791391A1 (ru) 2017-10-31
IL252844B (en) 2021-03-25
MX2017008178A (es) 2018-03-06
MD3233823T2 (ro) 2019-07-31
US20200354334A1 (en) 2020-11-12
US20190135775A9 (en) 2019-05-09
AU2020227093A1 (en) 2020-09-24
IL281292A (en) 2021-04-29
CN107108553B (zh) 2020-04-28
JP6696986B2 (ja) 2020-05-20
LT3233823T (lt) 2019-04-10
IL281292B2 (en) 2023-07-01
CA2970933C (en) 2023-10-10
WO2016100645A1 (en) 2016-06-23
MA41203B1 (fr) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201904788T4 (tr) Bir diariltiyohidantoin bileşiğinin hazırlanması için prosesler.
TR201904739T4 (tr) Bir diariltiyohidantoin bileşiğinin hazırlanması için proses.
CA2601542C (en) Method for making 1-substituted 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine compounds and intermediates therefor
US10221155B2 (en) Method for preparing Alectinib
JP2018516857A (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法
EP1577303A1 (en) 5-protected aminopyrimidine compound, production method thereof and intermediate thereof
CN105061467A (zh) 一种帕克替尼的制备方法
CN111018778B (zh) 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用
CN115448841B (zh) 一种利用氨水合成伯胺的方法
IL137828A (en) Process for preparing protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one
CN102516256A (zh) 一种环氧异吲哚酮类衍生物的制备方法