UA122404C2 - Способи одержання сполуки діарилтіогідантоїну - Google Patents

Способи одержання сполуки діарилтіогідантоїну Download PDF

Info

Publication number
UA122404C2
UA122404C2 UAA201707590A UAA201707590A UA122404C2 UA 122404 C2 UA122404 C2 UA 122404C2 UA A201707590 A UAA201707590 A UA A201707590A UA A201707590 A UAA201707590 A UA A201707590A UA 122404 C2 UA122404 C2 UA 122404C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
chloride
differs
halide
fact
Prior art date
Application number
UAA201707590A
Other languages
English (en)
Inventor
Сиріл Бен Гаім
Сирил Бэн Гаим
Андраш Горват
Йохан Ервін Едмонд Вертс
Йохан Эрвин Эдмонд Вертс
Дженіфер Албанез-Уокер
Дженифер Албанез-Уокер
Original Assignee
Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Араґон Фармасьютікалз, Інк., Арагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA122404C2 publication Critical patent/UA122404C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0237—Amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0267—Phosphines or phosphonium compounds, i.e. phosphorus bonded to at least one carbon atom, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, the other atoms bonded to phosphorus being either carbon or hydrogen
    • B01J31/0268—Phosphonium compounds, i.e. phosphine with an additional hydrogen or carbon atom bonded to phosphorous so as to result in a formal positive charge on phosphorous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/321—Hydroformylation, metalformylation, carbonylation or hydroaminomethylation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0202—Polynuclearity
    • B01J2531/0205—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

Винахід стосується способу одержання сполуки (X), яка може мати застосування для лікування раку передміхурової залози .

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки на патент США Мо 62/094425, поданої 19 грудня 2014 р., яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
ЗАЯВА ЩОДО ФІНАНСОВАНИХ ФЕДЕРАЛЬНИМ УРЯДОМ ДОСЛІДЖЕНЬ АБО РОЗРОБОК
Описані нижче дослідження та розробка винаходу не фінансувались федеральним урядом.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Цей винахід спрямований на отримання сполуки (Х) та проміжних сполук у її синтезі. Більш конкретно, цей винахід спрямований на способи отримання сполуки (Х), описаної в патенті США
Мо 8,445,507, виданому 21 травня 2013 р., який у повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Сполуку (Х) цього винаходу в даний час досліджують щодо застосування для лікування раку передміхурової залози. У цьому винаході описуються способи й проміжні сполуки для отримання такої сполуки.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід спрямований на спосіб для отримання сполуки (Х)
Е
МО. М сОоМНМе о "ло вав о и () який включає, складається й/або по суті складається з
Е Е
І І
- ж -- сь 9;
НМ МС М
М Н МІ (1а) реагування сполуки (М) з циклобутаноном у присутності ціаніду натрію; у розчиннику, такому як оцтова кислота, або системі розчинників, яка включає, складається й/або по суті складається зі спиртового розчинника й протонної кислоти; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 20 "С; з отриманням відповідної сполуки (МІ);
Е Е
МО. ОМ І МС. М з І ошш -- АХ -д дй
ЕзС Мн МС М Езс М М з мо? Н мі з ) (в) реагування сполуки (ІМ) зі сполукою (МІ) у присутності агента для тіокарбонілування; в органічному розчиннику; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (МІЇ);
Е
Е
Мо м Її ! Мо М Її
М М
ЕзС взС -- мк й МІ о х (1х) перетворення сполуки (МІ) на сполуку (Х), яка додатково детально описана нижче.
Зо В одному варіанті втілення сполуку (МІЇ) перетворюють на сполуку (Х) через її відповідну карбонову кислоту (1с), як показано на схемі (1с), шляхом
Е Е
Мо М З І Мо М з сон
АХ АХ ож Ви МИ нн ов: В о З У в
МІ 1с (1с) (ї) реагування сполуки (МІЇ) з органічним галогенідом магнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію; з наступним додаванням газоподібного двоокису вуглецю; в апротонному органічному розчиннику; за температури приблизно 0 "С; з отриманням відповідної сполуки карбонової кислоти (1с); або (ї) реагування сполуки (МІЇ) в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності органічної основи; у присутності води; в органічному розчиннику; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (1с); потім
Е Е (в) - --Ч --
ЕЗС - мм ЕС - мк с, н 1с о х (19) реагування сполуки (1с) зі зв'язувальним агентом; в апротонному або протонному розчиннику; за приблизно кімнатної температури; з наступним додаванням метиламіну; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В іншому варіанті втілення сполуку (МІЇ) перетворюють на сполуку (Х) через її відповідний
Сі-є алкіловий естер (1е), як показано на схемі (1е), шляхом
Е Е
МС. ОМ З | МС. ОМ З СО(ОС. валкіл)
АКА ПО лож а ШИ ож а МИ"
Ф) и 6) и
М 1е (1є) (ї) реагування сполуки (МІЇ) з органічним галогенідом магнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію; в апротонному органічному розчиннику; за температури від приблизно -50 "С до приблизно кімнатної температури; з наступним додаванням С:-є алкілхлорформіату або Сз-6 алкілціаноформіату; з отриманням відповідного естеру формули (Те); або (ії) реагування сполуки (МІ) у відповідних умовах алкоксикарбонілування; в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності основи; у Сі-6є-спиртовому розчиннику; за температури від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 С; з отриманням відповідної сполуки формули (1є); потім
Е Е 0 р 5 дру ве я рух - - - Ч - в
ЕзС рин чем ЕзС -Е- як о 1е о х (15 обробки сполуки формули (1е) метиламіном; у протонному або апротонному розчиннику; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 60 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В іншому варіанті втілення сполуку (МІЇ) перетворюють безпосередньо на сполуку (Х), як
Зо показано на схемі (19), шляхом
Й ЕЕ ОО
Мо М її ! Мо М
ХХ ре ХХ 5 ру»
ЕзС М М ЕзС р мм т, н А
МІ о х (19) () реагування сполуки (МІ) у присутності гексакарбонілу молібдену; необов'язково в присутності одного або більше реагентів, таких як норборнадієн, тетрабутиламонійбромід, або основи, вибраної з-поміж триетиламіну або ОАВСО; в органічному розчиннику; з наступним додаванням метиламіну; за температури від приблизно 60 "С до приблизно 140 С; з отриманням відповідної сполуки (Х); або (і) реагування сполуки (МІЇ) у відповідних умовах амінокарбонілування; в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності основи; у присутності метиламіну; в органічному розчиннику; за температури від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Термін "алкіл", вживаний самостійно або як частина групи замісника, стосується лінійних і розгалужених вуглецевих ланцюгів, що мають від 1 до 8 атомів вуглецю. Таким чином, вказані цифри для атомів вуглецю (наприклад, С:і-в) стосуються незалежно кількості атомів вуглецю в алкільній функціональній групі або алкільної частини більшого алкілвмісного замісника. У групах замісників із кількома алкільними групами, такими як (С:-валкіл)гаміно-, Сі-в-алкільні групи діалкіламіно можуть бути однаковими або різними.
Термін "алкокси" стосується -О-алкільної групи, для якої термін "алкіл" визначено вище.
Термін "циклоалкіл" стосується насичених або частково насичених моноциклічних вуглеводневих кілець із 3-4 атомів вуглецю. Приклади таких кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "арил" стосується ненасиченого ароматичного моноциклічного або біциклічного кільця з 6-10 членів - атомів вуглецю. Приклади арильних кілець включають феніл і нафталеніл.
Термін "галоген", "галогенід" або "гало" стосується атомів фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "карбокси" стосується групи -С(-О)ОН.
Термін "форміл" стосується групи -С(-О)Н.
Термін "оксо" або "оксидо" стосується групи (0).
Зо Щоразу, коли термін "алкіл" або "арил" з'являється в префіксі або корені назви замісника (наприклад, арилалкіл, алкіламіно), найменування необхідно тлумачити з урахуванням обмежень, поданих вище для "алкіл" та "арил". Позначені кількості атомів вуглецю (наприклад,
Сі-Св) незалежно стосуються кількості атомів вуглецю в алкільній групі, арильній групі або в алкільній частині більшого замісника, в якому алкіл грає роль префіксного кореня. Для алкіл- та алкоксизамісників означена кількість атомів вуглецю включає всі незалежні члени, що входять до цього вказаного діапазону. Наприклад, С:-є алкіл може включати окремо метил, етил, пропіл, бутил, пентил та гексил, а також їхні субкомбінації (наприклад, С1-2, Сі-з, С1-4, С1-5, Со-в, Сз-в, Са- 6, С5-6, С2-5 ТОЩО).
Загалом, відповідно до стандартних правил номенклатури, що використовуються в цьому описі, кінцева частина позначеного бічного ланцюга описується першою, а далі йде прилегла функціональна група в напрямку точки приєднання. Так, наприклад, замісник "С1-Св алкілкарбоніл" стосується групи формули: (0;
І
3---сьс, алкіл
Термін "кімнатна температура" або "температура навколишнього середовища" в контексті цього документа стосується температури в діапазоні від приблизно 18 "С до приблизно 22 "С.
У цьому описі, зокрема в схемах і прикладах, використано наведені нижче скорочення.
Скорочення водн. водний
ВА П1,1"-біфеніл|-2-амін
Скорочення
Вос трет-бутоксикарбоніл
СО 1,1--карбонілдіїмідазол
ЦПМЕ циклопентилметиловий етер
Су циклогексил рАВСО 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан дхмМ дихлорметан
ОІЕА або СІРЕА дізопропілетиламін
ДМАА диметилацетамід
ДМФА диметилформамід дев) метилсульфоксид аррі 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцин год. година (години)
НСІ хлороводнева кислота
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
Ме метил месм ацетонітрил меон метиловий спирт
МГ міліграм
МТБЕ метил-трет-бутиловий етер
ММ М-метил-2-піролідон
Расіхарру:СНеосі» комплекс 1,1 - бісідифенілфосфіно)фероценпаладій (П)дихлориддихлорметан)
Р(о-тол)з три(о-толілуфосфін
Кк. т. кімнатна температура тгФ тетрагідрофуран 2-МетГФ 2-метилтетрагідрофуран
Загальні схеми
Загальну схему цього винаходу показано нижче на схемі А.
СхемаА но. М. Ве. М. Ме г
Хе ев я, Ес Ф МО» ВВС МО»
І Ії ПТ
Мо. М
Кт,
Е Е М Е
І І МС М З І бу-- оду --- 5 4 су
НМ Мо і ЕзС М М (о)
М
Е
Мо 7 у су ве, М (в) 1с
Е Е мс. им З ! МС. м 5 С(0)ОС, валкіл 5 ї
ХХ ре в Х СУ Ме. М дути вся м вою о дя ди о
МІЇ й 1е о р
На схемі А показано, що сполука (М) може реагувати з циклобутаноном і принаймні одним молярним еквівалентом ціаніду натрію; у розчиннику, такому як оцтова кислота, або системі розчинників, яка включає, складається й/або по суті складається з принаймні одного молярного еквівалента кислоти, такої як оцтова кислота або хлороводнева кислота, і С1-4-спиртового розчинника, такого як метанол, етанол, пропанол або бутанол; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 20 "С; з отриманням відповідної сполуки (М).
В одному варіанті втілення розчинник являє собою оцтову кислоту.
В іншому варіанті втілення система розчинників являє собою 90 95 оцтової кислоти й 10 95 етанолу.
Сполука (ІМ) може реагувати зі сполукою формули (МІ) у присутності агента для тіокарбонілування, вибраного з-поміж /1-(2-оксопіридин-1-карботіоїл)піридин-2-ону, /-1,1- тіокарбонілдіімідазолу, фенілтіонохлорформіату, бета-нафтилтіонохлорформіату, 1,1- тіокарбонілбіс(піридин-2(1Н)-ону), О,О-ди(піридин-2-іл)укарбонотіоату, 1,1'-тіокарбонілбіс-(1 Н- бензотриазолу) або тіофосгену; в органічному розчиннику, такому як ТГФ, 2-метил-ТІФ, ацетонітрил, ДМАА, толуол, ДМФ, ММР, ДМСО тощо; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (МІ).
В одному варіанті втілення агент для тіокарбонілування являє собою 1-(2-оксопіридин-1- карботіоїл)піридин-2-он.
В іншому варіанті втілення органічний розчинник являє собою ДМАА.
Перетворення сполуки (Х) через карбонову кислоту (1с) () Сполуку (МІЇ) можна перетворити на сполуку (Х) через її відповідну карбонову кислоту, сполуку (1с), шляхом реагування сполуки (МІЇ) з органічним галогенідом магнію, вибраним з- поміж галогеніду Сі-в алкілмагнію або галогеніду С5-7 циклоалкілмагнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію, такого як хлорид літію, бромід літію або йодид літію; з наступним додаванням газоподібного двоокису вуглецю; в апротонному органічному розчиннику, вибраному з-поміж ТГФ, 2-МеТтГФ, МТБЕ, ЦПМЕ або толуолу; за температури приблизно 0 "С; з отриманням відповідної сполуки карбонової кислоти (1с).
Більш конкретно, галогенід Сі-в алкілмагнію являє собою хлорид Сі-в алкілмагнію або
Ко) бромід Сів алкілмагнію, галогенід С57 циклоалкілмагнію являє собою хлорид сСв57 циклоалкілмагнію або бромід Св-7 циклоалкілмагнію.
В одному варіанті втілення галогенід Сів алкілмагнію вибирають з-поміж хлориду ізопропілмагнію, хлориду втор-бутилмагнію, хлориду н-пентилмагнію, хлориду гексилмагнію, хлориду етилмагнію, броміду етилмагнію, хлориду н-бутилмагнію або хлориду ізопропілмагнію.
У додатковому варіанті втілення галогенід Сів алкілмагнію являє собою хлорид н- пентилмагнію; а апротонний органічний розчинник являє собою ТГФф.
У додатковому варіанті втілення галогенід літію відсутній.
В іншому варіанті втілення галогенід Св57 циклоалкілмагнію являє собою хлорид циклогексилмагнію. (і) Альтернативно сполука (МІЇ) може реагувати в атмосфері моноокису вуглецю в присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності води; у розчиннику, такому як метанол, етанол тощо; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (1с).
Було виявлено, що для цього перетворення підходять різні паладієві каталізатори й фосфорні ліганди. В одному варіанті втілення паладієвий каталізатор являє собою попередньо отриманий паладієвий каталізатор або каталітичний комплекс на основі паладію й ліганду, який утворюється іп 5йи. Якщо паладієвий каталізатор являє собою попередньо отриманий паладієвий каталізатор, його вибирають з-поміж каталізаторів САТ1-САТ5, представлених у таблиці 1, і можуть використовувати для описаного вище отримання сполуки (1с).
Таблиця 1
Попередньо отримані паладієві каталізатори
Мо Н . с каталізатора азва каталізатора труктура р (Ви
РаА(ОМ5)(ВА) РУ.
САТ (РаВи2-А-М,М- чо диметиланілін)) ІВи рак оо Ще
Ж нн
З
"У
СНз Ге) вк Ів
РаА(ОМ5)(ВА) рР--рва
САТ (Р(Виг-неопентил) 4 / М (ВО /х
М Нон 5 о
СНз -у-ю--яв
САТЗ РЯ(РІЇВИиз)2 А. Ух Ж х ) Ф о;
Р
(не
РА(ОАс)
САТА !
Р(о-тол (Мо'толівр у-о-кй 0
Таблиця 1
Попередньо отримані паладієві каталізатори
Мо Н . с каталізатора азва каталізатора труктура й Ш
САТЬ ІРаСсСІ»(І 3)) - РСІг(аррі) 5-0
Бас о З
В іншому варіанті втілення для отримання сполуки (1с) один або більше фосфорних лігандів, вибраних з-поміж лігандів 11-4і-17, представлених у таблиці 2, можна використовувати в комбінації або з попередньо отриманим паладієвим каталізатором (таблиця 1) або зі сполукою металу паладію (таблиця 3).
Таблиця 2
Фосфорні ліганди
Структура
З» ! ща; р-н
Му що шк "еСНз й і ей
ІЗ в в х
Р сс 20
Таблиця 2
Фосфорні ліганди
І4
ОД
ІБ
Сус п со є З
Е як що їто й й жк
Таблиця 2
Фосфорні ліганди
Структура
І
СО
Яд 12 --- ре с о 14
Р. водо ща р і15 р. й о, о
І17
В іншому варіанті втілення можна використовувати сполуку металу паладію, вибрану з- поміж сполук М1-М2, представлених у таблиці 3.
Таблиця З
Сполуки металу паладію о о,
МІ Ацетат паладію /-9 х- ра-о
Ф оз / БУ ( ра-о 0 мг ІРЖ(ОМ5)(ВА)» МН» о. юю хх ра
Зх Ї сну МН.
В одному варіанті втілення паладієвий каталізатор включає, складається й/або по суті складається з фосфорного ліганду адррі (11, таблиця 2) і сполуки металу паладію - ацетату паладію (МІ, таблиця 3).
Потім сполуку (1с) можна обробити зв'язувальним агентом, таким як СО; в апротонному або протонному розчиннику, такому як ТГФ, толуол тощо; за приблизно кімнатної температури; з наступним додаванням метиламіну; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В одному варіанті втілення метиламін додають у вигляді розчину в протонному або апротонному розчиннику. У додатковому варіанті втілення метиламін додають у вигляді розчину в т/ф.
В іншому варіанті втілення метиламін додають у газоподібному стані.
У ще одному варіанті втілення метиламін додають у вигляді його солі метиламонію.
Перетворення сполуки (Х) через естер (1є) () Сполуку (МІЇ) можна також перетворити на сполуку (Х) через її відповідний С.-є алкіловий естер (1е), шляхом реагування сполуки (МІЇ) з органічним галогенідом магнію, вибраним з-поміж галогеніду Сі-в алкілмагнію або галогеніду С5-7 циклоалкілмагнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію, такого як хлорид літію, бромід літію або йодид літію; в апротонному органічному розчиннику, вибраному з-поміж ТГФ, 2-МетГФ, толуолу тощо; за температури від приблизно -50 "С до приблизно 22 "С; з наступним додаванням С:-є алкілхлорформіату або Сз- 6 алкілціаноформіату; з отриманням відповідного естеру формули (1е).
Більш конкретно, галогенід Сі-в алкілмагнію являє собою хлорид Сі-в алкілмагнію або бромід Сів алкілмагнію, галогенід С57 циклоалкілмагнію являє собою хлорид сСв57 циклоалкілмагнію або бромід Св-7 циклоалкілмагнію.
В одному варіанті втілення галогенід Сів алкілмагнію вибирають з-поміж хлориду ізопропілмагнію, хлориду втор-бутилмагнію, хлориду циклогексилмагнію, хлориду н- пентилмагнію, хлориду гексилмагнію, хлориду етилмагнію, броміду етилмагнію, хлориду н- бутилмагнію або хлориду ізопропілмагнію.
В іншому варіанті втілення галогенід С:-в алкілмагнію являє собою хлорид н-пентилмагнію, а
Зо апротонний органічний розчинник являє собою ТГФф або 2-МетГ ф.
У додатковому варіанті втілення галогенід літію відсутній. (і) Альтернативно сполука (МІЇ) може реагувати у відповідних умовах алкоксикарбонілування в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; з основою, такою як ОСІРЕА, К2СОз, КзРОх або СугММе; у Сі-4- спиртовому розчиннику, вибраному з-поміж метанолу, етанолу, ізопропілового спирту, н- бутилового спирту або трет-бутилового спирту; з отриманням відповідної сполуки формули (1е).
Було виявлено, що для цього перетворення підходять різні паладієві каталізатори й фосфорні ліганди. В одному варіанті втілення паладієвий каталізатор являє собою попередньо отриманий паладієвий каталізатор або каталітичний комплекс на основі паладію й ліганду, який утворюється іп 5йи. Якщо паладієвий каталізатор являє собою попередньо отриманий паладієвий каталізатор, його вибирають з-поміж каталізаторів САТ1-САТ5, представлених у таблиці 1 (вище), і можуть використовувати для отримання сполуки формули (1е).
В іншому варіанті втілення для отримання сполуки формули (1е) один або більше фосфорних лігандів, вибраних з-поміж лігандів Ї1-117, представлених у таблиці 2 (вище), можна використовувати в комбінації або з попередньо отриманим паладієвим каталізатором (таблиця 1) або зі сполукою металу паладію (таблиця 3).
В іншому варіанті втілення для описаної вище реакції алкоксикарбонілування можна використовувати сполуку металу паладію, вибрану з-поміж сполук М1-Ма2 (таблиця 3, вище), у комбінації з одним або більше фосфорними лігандами, вибраними з-поміж лігандів І1-117 з таблиці 2.
У таблиці 4 наведені певні умови реакції (від ЕЇї до Е8) перетворення сполуки (МІЇ) на метиловий естер (1е-1), де С:-є алкіл сполуки формули (1е) являє собою метил. 4 моль 95 кат., СО (5 бар),
Е основа МеОн, 60 2С, 3 год Е во у су | во Її ду
Езс ям М ЕзС ям М у дищ -
Таблиця 4
Умови для алкоксикарбонілування сполуки (МІЇ) з отриманням метилового естеру (1е-1) 01111 | Метал/кат. Попередник )/ Ліганд | Основа | Перетв.(9) | Вихід(9)
ЕР АРИВиХ» 77777777 1711 - |ІОІРЕА | лобо | 82
ІРФ(ОМ5)ВА)Ї ло |СумМе | 9950 2 | 725
БЕЗ о |РАСІЯррі////////7777777 1711 - |СуММе | 9858 2 | щ 872 щ ж Кжз
Б4 о|РАСІЯррі 77777777 1711 - |І0СІРЕА | 9857 | 8482 щЩ
ІРФ(ОМ5)ВА)
ІРФ(ОМ5)ВА)Ї
В одному варіанті втілення спосіб перетворення сполуки (МІ) на сполуку формули (Те) здійснюється в присутності паладієвого каталізатора Ра(Р(іїВиз)2 (САТЗ, таблиця 1) і 1,2 еквівалента ОІРЕА.
В іншому варіанті втілення паладієвий каталізатор включає, складається й/або по суті складається з фосфорного ліганду 110 (таблиця 2) і сполуки металу паладію - (РЯ(ОМ5)(ВАг (М2, таблиця 3). В іншому варіанті втілення органічна основа являє собою СугММе.
В іншому варіанті втілення паладієвий каталізатор включає, складається й/або по суті складається з фосфорного ліганду адррі (11, таблиця 2) і сполуки металу паладію - ацетату паладію (МІ, таблиця 3). В іншому варіанті втілення органічна основа являє собою СугММе.
У додатковому варіанті втілення С:-6-спиртовий розчинник являє собою метанол.
Зо Сполуку формули (16) можна обробляти метиламіном; у протонному або апротонному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФ, ДМАА, етанол або їхня суміш; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 60 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В одному варіанті втілення метиламін додають у вигляді розчину в ТГФ.
В іншому варіанті втілення метиламін додають у вигляді розчину в меон.
В іншому варіанті втілення метиламін додають у газоподібному стані.
Безпосереднє перетворення сполуки (МІ) на сполуку (Х) () Сполуку (МІЇ) можна перетворити безпосередньо на сполуку (ХУ шляхом реагування сполуки (МІЇ) у присутності гексакарбонілу молібдену; необов'язково в присутності одного або більше реагентів, таких як норборнадієн, тетрабутиламонійбромід, або основи, вибраної з-поміж триетиламіну або ЮАВСО; в органічному розчиннику, вибраному з-поміж дигліму, діоксану,
бутиронітрилу, пропіонітрилу тощо; з наступним додаванням метиламіну; за температури від приблизно 60 "С до приблизно 140 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В одному варіанті втілення присутні реагенти норборнадієн, тетрабутиламонійбромід і раАвВСО.
В іншому варіанті втілення органічний розчинник являє собою бутиронітрил або диглім. (ії) Альтернативно сполука (МІІ) може реагувати у відповідних умовах амінокарбонілування; в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності основи, вибраної з-поміж ОІРЕА, К2СОз, КзРох,
СугММе або надлишку метиламіну; у присутності метиламіну; за температури від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
Було виявлено, що для цього перетворення підходять різні паладієві каталізатори й фосфорні ліганди. В одному варіанті втілення паладієвий каталізатор являє собою попередньо отриманий паладієвий каталізатор або каталітичний комплекс на основі паладію й ліганду, який утворюється іп 5йи. Якщо паладієвий каталізатор являє собою попередньо отриманий паладієвий каталізатор, його вибирають з-поміж каталізаторів САТ1-САТ5, представлених у таблиці 1 (вище), і можуть використовувати для отримання сполуки (Х).
В іншому варіанті втілення для отримання сполуки (Х) один або більше фосфорних лігандів, вибраних з-поміж лігандів 111-117, представлених у таблиці 2 (вище), можна використовувати в комбінації або з попередньо отриманим паладієвим каталізатором (таблиця 1) або зі сполукою металу паладію (таблиця 3).
В іншому варіанті втілення для описаної вище реакції амінокарбонілування можна використовувати сполуку металу паладію, вибрану з-поміж сполук М1-Ма2 (таблиця 3, вище), у комбінації з одним або більше фосфорними лігандами, вибраними з-поміж лігандів 11--Ї 17 (таблиця 2).
У таблиці 5 наведені певні умови реакції (від 31 до 57) перетворення сполуки (МІЇ) на сполуку (Х). 4 моль 95 кат., СО (5 бар),
Е основа МН»Ме (5 екв.), ТГФ 60 "С, 1 год Е
Ме. М 5 І мс. ОМ 5 сОоМНнМе
ХА сл -- (6 Су
ЕЗ М М ЕЗС М М рда МІЇ уд х
Таблиця 5
Умови амінокарбонілування сполуки (МІ) з отриманням сполуки (Х) 00111100 Метал/кат. Попередник | Ліанд )| Основа )/ Перетв.(96) | Вихід,.:/ 1 РАРИВОГЇЮЄ 77777771 1711 - |ІОІРЕА | лоб | 85
ІРФІ(ОМ5)ВА)|»
ІРФ(ОМ5)ВА)|»
Зо
В одному варіанті втілення паладієвий каталізатор являє собою Ра(РіїВиз)г (САТЗ, таблиця 1), а органічна основа являє собою 1,2 еквівалента ОІРЕА.
В іншому варіанті втілення паладієвий каталізатор включає, складається й/або по суті складається з фосфорного ліганду 110 (таблиця 2) і сполуки металу паладію - РА(ОАс)» (МІ,
З5 таблиця 3). У додатковому варіанті втілення основа являє собою СугММеб.
В одному варіанті втілення метиламін додають у вигляді розчину в протонному або апротонному розчиннику.
В іншому варіанті втілення метиламін додають у вигляді розчину в ТГФ.
В іншому варіанті втілення метиламін додають у газоподібному стані.
В іншому варіанті втілення метиламін додають у вигляді розчину в метанолі.
У ще одному варіанті втілення метиламін додають у вигляді його солі гідрохлориду метиламонію.
В іншому варіанті втілення органічний розчинник являє собою ТГФ.
Фахівець у цій галузі додатково визнає, що стадії (стадіям) реакції або способу, як описано (або заявлено) в цьому документі, дають можливість продовжуватися протягом достатнього періоду часу за відповідної температури або діапазону температур до завершення реакції, що визначають будь-яким способом, відомим фахівцям у цій галузі, наприклад, за допомогою хроматографії (наприклад, ВЕРХ, ТШХ тощо). У контексті цього документа "завершена реакція або стадія способу" означає, що реакційна суміш містить зменшену кількість вихідного (-их) матеріалу (-ів)у/уреагенту (-ів) і збільшену кількість бажаного (-их) продукту (-ів) порівняно з кількостями кожної з цих речовин на початку реакції.
Конкретні приклади
Перелік наступних прикладів наведено з метою полегшення розуміння винаходу і не призначений, і не повинен бути витлумачений, як обмежуючий будь-яким чином винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена нижче.
У прикладах, які наведені нижче, деякі продукти синтезу перераховані як виділені у вигляді залишку. Фахівцям у цій галузі буде також зрозуміло, що термін "залишок" не обмежує фізичний стан, в якому продукт був виділений і може включати, наприклад, тверду речовину, масло, піну, смолу, сироп тощо.
Приклад 1 но. М, Ве. Ма, Мо. и М
ХХ І 2-4
ЕЗС МО» ЕС МО» ЕЗС МО»
І Ії ШІ
МС. М ві о авия
Е е М Е
І су мс. М З /вя 0 --- 052 -- КАХ д
НОМ й Мо Й ЕЗС М М м А-- (в)
МІ
Е
МС. О.М З сон
З
АХ С
ЕС ММ о о МИ 5 / Й й
М М І а о и ду ло хх
М -
ЕС М ЕЗС М М взС - М М о 0 А
МІ ІХ о х
Стадія А. Отримання сполуки ІІ.
Вг М
ЇХ й
ЕзОо МО»
Ії
Посудину наповнювали 19 г сполуки (І), 5 г гідроброміду триєтиламіну, 49 г ксиленів і 67 г
ДМФ. Розчин 26 г оксиброміду фосфору в 16 г ксилену дозовано переносили в реакційну суміш.
Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом З год. Далі суміш охолоджували до 70 "С. До цієї суміші додавали 75 г розчину Маон (10 М). Після розділення фаз за кімнатної температури органічний шар промивали 84 г водного розчину Маон (10 М), а потім 84 г водного розчину Масі (25 965). Органічну фазу використовували в наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Виділення шляхом кристалізації з гептану виконували з метою характеризування сполуки (І). "Н
ЯМР (300 МГц, СОС») 6 9,36; 8,75.
Стадія В. Отримання сполуки (ПП).
МО. М
ЇХ
ВСЯ МО»
ШІ
До попереднього розчину сполуки (Ії) у ксиленах додавали 8,7 г ціаніду натрію, 6,8 г йодиду міді (І) ії 45 г бутиронітрилу. Суміш нагрівали до 120 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували, двічі промивали водним розчином карбонату натрію (10 95). Органічну фазу використовували в наступній стадії. Виділення виконували з метою характеризування сполуки (ПП). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 149,3; 145,4; 133,9; 131,9; 130,1; 119,5; 114,0.
Стадія С. Отримання сполуки (ІМ).
Приготування модифікованої суспензії каталізатора.
До скляного хімічного стакана об'ємом 20 мл, який містив суспензію 1,00 г 5 95 РУС каталізатора Е101 КЛ (компанії Емопік Ас, містить -«- 60 95 води) і 4,0 мл деіонізованої води, додавали 0,156 г (0,129 мл, 50 95 мас./мас.) НзРО». Через 15 хвилин перемішування магнітним перемішувачем додавали 58 мг МНаМОз, і знову перемішували суспензію протягом 15 хвилин.
Гідрогенізація
До автоклаву на 100 мл завантажували розчин 10,0 г сполуки (ІІІ) (46,1 ммоль) у 26,7 мл ксиленів і 13,3 мл бутиронітрилу. За допомогою 2 мл дейіонізованої води до цього розчину додавали модифіковану суспензію каталізатора. Автоклав закривали, потім надавали інертності за допомогою З-кратного створення тиску азотом до 10 бар і З-кратного - воднем до 10 бар.
Тиск реактора встановлювали на 5,0 бар водню, починали перемішування (турбінний перемішувач із порожнистим стержнем, 1200 об./хв.) і нагрівали суміш до 70 "С протягом 50 хв.
Подачу водню припиняли з моменту досягнення 70 "С. Після перемішування протягом ще 40 хв. нагрівання припиняли, і дозволяли автоклаву охолонути. Суспензію фільтрували через скловолоконний фільтр і промивали порціями з використанням 40 мл ксиленів за 20-23 76.
Після дистиляції бутиронітрильного розчинника сполуку (ІМ) кристалізували з розчину. "Н ЯМР
Коо) (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,20 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, У - 2,6 Гу, 1Н), 7,04 (с, МН).
Стадія О. Отримання сполуки (МІ).
Е
МО. М 5 І
ХА су лож а М (в) и
МІЇ
До реактора, що містив сполуку (МІ) (25 г) і сполуку (ІМ) (14 г) додавали 1-(2-оксопіридин-1- карботіоїл)піридин-2-он (18 г) і толуол (316 мл). Реакційну суміш перемішували й нагрівали до 100 С протягом 20 год. Виконували заміну розчинника з толуолу на ДМАА (8 л/кг кінцевої композиції), після чого додавали ЕН (400 мл). Потім суміш нагрівали до 70 "С, після чого додавали НСІ (2 М, 160 мл). Після перемішування протягом 2 год. реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали з використанням
ЕЮН/Н2О (100 мл, 1:1) і сушили з отриманням сполуки (МІ) (24 г, 63 95). "Н ЯМР (300 МГц,
СОСІв) б 9,09 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 8,35 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 8,01 (дд, У - 8,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,07 (дд, у - 7,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,94 (дд, У) - 8,0, 2,0 Гу, 1Н), 2,72 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н).
Стадія Е. Отримання сполуки (МІП).
Е
Мо. М 5 сут о по: и і) и
МИ
У реактор завантажували розчин, що містив 5 г сполуки (МІ!) у 50 мл безводного Т.Ф, і починали перемішування. Реакційний розчин охолоджували до внутрішньої температури 0 "с.
Для підтримання температури реакції на рівні 0 С повільно додавали розчин хлориду н- пентилмагнію (1 екв.). Через 30 хв. до реакційної суміші під час перемішування додавали газоподібний двоокис вуглецю. Після споживання вихідного матеріалу реакційну суміш додавали до водного розчину оцтової кислоти (10 95) з отриманням сполуки (МІ!) (75 905). "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 9,11 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н).
Стадія Е. Отримання сполуки (ІХ).
Е
МО. ОМ З ру
СХ
ЕзС 4 М М ) З
ІХ
Спосіб А. У реактор під тиском завантажували сполуку (МІЇ) (1 г), ацетат паладію (10 моль
Фо), аррі (10 моль 9б), і діізопропіламін (1 екв.), і метанол (10 мл). Реакційну суміш поміщали в атмосферу моноокису вуглецю (4 бар) і нагрівали протягом 4 год за температури 60 "с.
Реакційній суміші дозволяли охолодитися до температури навколишнього середовища, розводили дихлорметаном (5 мл), а потім промивали З 95 водним розчином цистеїну.
Органічний шар відділяли, концентрували й сушили з отриманням сполуки (ІХ) (85 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) 6 9,10 (д, у - 1,9 Гц, 1Н), 8,36 (д, у) - 1,9 Гц, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н); зЗС ЯМР (СОСІз, УМОВ) б 179,6; 174,2; 163,3; 159,2; 153,4 (АН); 140,9; 135,5 (Аг); 132,9 (Аг); 128,9; 126,5 (АгН); 118,9 (АгН); 114,2; 67,7; 52,6; 31,1; 13,4.
Спосіб В. У реактор завантажували 2,5 г сполуки (МІ) у 25 мл 2-метил-ТГФ. Суміш перемішували в атмосфері аргону за температури -15"С. Через 1 год. додавали розчин хлориду н-пентилмагнію в ТГФ (2 М, 2,4 мл). Після 15 хв. перемішування додавали по краплях метилхлорформіат (1,1 екв., 0,40 мл) і дозволяли підвищення температури до 15 "С. Реакцію гасили розчином 10 95 АСОН у воді (20 мл). Після розділення фаз органічний шар промивали водою, а потім концентрували з отриманням сполуки (ІХ) з виходом 77 905.
Спосіб С. У реактор завантажували 2 г сполуки (МІ) у 20 мл ТГФ. Суміш перемішували в атмосфері аргону за температури 50 "С. Через 10 хв. додавали розчин комплексу хлориду
Зо ізопропілмагнію і хлориду літію в ТГФ (1,3 М, 3,4 мл). Після 5 хв. перемішування додавали по краплях метилціаноформіат (1,25 екв., 0,37 мл) і дозволяли підвищення температури до 15 С.
Реакцію гасили розчином 10 95 АСОН у воді (20 мл). Після розділення фаз органічний шар промивали водою, а потім концентрували з отриманням сполуки (ІХ) з виходом 75 905.
Стадія б. Отримання сполуки (Х).
Е
Мо М Х рути ) и х
У реактор завантажували сполуку (ІХ) (0,3 г) і розчин метиламіну в етанолі (10 екв.) і починали перемішування. Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища. Після споживання сполуки (ІХ) реакційну суміш концентрували, повторно розчиняли в толуолі й промивали водним розчином НСІ (2 М) до повної нейтралізації основи.
Після цього фазу толуолу концентрували з отриманням сполуки (Х) (80 95). "Н ЯМР (300 МГЦ, ДМСО)б 9,22 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 8,76 (д, у) - 1,9 Гц, 1Н), 8,50 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,84 (т19У-2х8,0
Гц, ТН), 7,48 (дд, у - 10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У - 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н).
Приклад 2
Е Е
Мо. т З І Мо В СОМНеСН» и СИ
ЕЗС ЕЗС ли "и
МІ х
Спосіб А. В аналітичну пробірку об'ємом 10 мл у атмосфері азоту завантажували сполуку (МІ) (0,3 г, 0,55 ммоль), гексакарбоніл молібдену (0,145 г, 0,55 ммоль), норборнадієн (0,05 г, 0,545 ммоль), тетрабутиламонійбромід (0,177 г, 0,55 ммоль) і ОАВСО (0,185 г, 1,65 ммоль), після чого додавали З мл дигліму. Суміш нагрівали під час перемішування в атмосфері азоту до 140 "С. Додавали гідрохлорид метиламіну (0,05 г, 0,61 ммоль), і суміш перемішували за 140 С протягом 1 год. з отриманням сполуки (Х) (13 90).
Спосіб В. В аналітичну пробірку об'ємом 10 мл у атмосфері азоту завантажували сполуку (МІ) (0,3 г, 0,55 ммоль), гексакарбоніл молібдену (0,145 г, 0,55 ммоль), норборнадієн (0,05 г, 0,545 ммоль), тетрабутиламонійбромід (0,177 г, 0,55 ммоль) і ОАВСО (0,185 г, 1,65 ммоль), після чого додавали З мл бутиронітрилу. Суміш нагрівали під час перемішування в атмосфері азоту до 140 "С. Протягом 30 хв. додавали З частини гідрохлориду метиламіну (0,05 г, 0,61 ммоль), і протягом 1 год. перемішували суміш за 118 "С з отриманням сполуки (Х) (43 95).
Спосіб С. Частину РА(-ВизР)», що становила 30 мг (0,059 ммоль), поміщали в колбу Шленка об'ємом 10 мл, яку потім встановлювали в інертній атмосфері (аргон). Після цього додавали З мл дегазованого ТГФ, і розчин перемішували протягом 5 хв. за температури навколишнього середовища. У другу колбу Шленка об'ємом 20 мл, до 0,8 г інертизованої сполуки (МІ) (1,464 ммоль) додавали 4,3 мл дегазованого ТГФ, 3,7 мл М-метиламіну (7,32 ммоль, 2 М у ТГФ) і 0,37 мл дициклогексилметиламіну (1,75 ммоль). Як розчин субстрату, так і розчин каталізатора переносили через канюлю в автоклав об'ємом 50 мл, який попередньо встановлювали в інертній атмосфері аргону. Реактор герметизували й продували аргоном, і, нарешті, аргон
Зо заміняли на 5 бар СО (три цикли продування). Реакційну суміш перемішували й нагрівали до 60 "С протягом 2 год.
Хоча наведений опис розкриває принципи цього винаходу на прикладах, призначених для ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації та/(або модифікації як такі, що підпадають під наведені нижче пункти формули винаходу і їх еквіваленти.

Claims (50)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання сполуки (Х) ї
МО. ОМ. ц се КОМНМе і | оо Кв они ше пи ки ши ше Ше іч а ще 40 НА Канни : і хі який включає:
кб ! ра под і У н У в реагування сполуки (МУ) з циклобутаноном у присутності ціаніду натрію; в оцтовій кислоті або системі розчинників, яка складається зі спиртового розчинника і протонної кислоти; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 20 "С; з одержанням відповідної сполуки (МІ); й КЕ НІШ: Б ще Н пладлалакнчнлиминвК про НІ В. і Жов Зони Що ке: а НЯ й У й НЕ КІ 7 х Н Щі п реагування сполуки (ІМ) зі сполукою (МІ) у присутності агента для тіокарбонілування; в органічному розчиннику; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 100 "С; з одержанням відповідної сполуки (МІЇ); шишшшнши ще бою вод ср ве ни я нема й І й НУ / ЕКЗ що о нн я с; М : ку Бе; Ж їх "М 5 орви х 7 ця гу у УВ Х іх Али перетвовення спелекн і УМ наснолуку ТА
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (Та) додатково включає: НІ Е шк ще і ва ну щи З и па чив ЕНН МЕ: У м 0 реагування сполуки (М) з циклобутаноном у присутності принаймні одного молярного еквівалента ціаніду натрію; в оцтовій кислоті або системі розчинників, яка складається з принаймні одного молярного еквівалента оцтової кислоти або хлороводневої кислоти, і Сч1-4- спиртового розчинника, вибраного з групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанолу й бутанолу; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 20 "С; з одержанням відповідної сполуки (МІ).
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що система розчинників являє собою оцтову кислоту.
4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що система розчинників являє собою 90 95 оцтової кислоти й 10 95 етанолу.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (15) додатково включає: кое ЧИ пре чия ши нн и о мен В пе: ЩО ув НН реагування сполуки (ІМ) і сполуки (МІ) у присутності агента для тіокарбонілування, вибраного з групи, що складається з 1-(2-оксопіридин-1-карботіоїл)піридин-2-ону, 1,1"-тіокарбонілдіімідазолу, фенілтіонохлорформіату, бета-нафтилтіонохлорформіату, 1,1"-тіокарбонілбіс(піридин-2(1Н)- ону), О,О-ди(піридин-2-іл)укарбонотіоату, 1,1'-тіокарбонілбіс(1Н-бензотриазолу) і тіофосгену; в органічному розчиннику, який вибирають із групи, що складається з ТГФ, 2-метил-ТІФ,
ацетонітрилу, ДМАА, толуолу, ДМФ, ММР і ДМСО; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 100 "С; з одержанням відповідної сполуки (МІЇ).
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що агент для тіокарбонілування являє собою 1-(2- оксопіридин-1-карботіоїл)піридин-2-он.
7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що органічний розчинник являє собою ДМАА.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (їх) додатково включає перетворення сполуки (МІЇ) на сполуку (Х) через карбонову кислоту (1с) шляхом мо я м. ї ї ше ! ме бат Ме ? яд я й со МЕ їв йе реагування сполуки (МІ) з органічним галогенідом магнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію; з наступним додаванням газоподібного двоокису вуглецю; в апротонному органічному розчиннику; за температури приблизно 0 "С; з одержанням відповідної сполуки карбонової кислоти (1с).
9. Спосіб за п. 8, який включає реагування сполуки (МІЇ) з органічним галогенідом магнію, вибраним із групи, що складається з галогеніду С:і-валкілмагнію й галогеніду С5 7циклоалкілмагнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію, вибраного з групи, що складається з хлориду літію, броміду літію і йодиду літію; з наступним додаванням газоподібного двоокису вуглецю; в апротонному органічному розчиннику, вибраному з групи, що складається з ТГФ, 2-МетГФ, МТБЕ, ЦПМЕ й толуолу; за температури приблизно 0 "с; з одержанням відповідної сполуки карбонової кислоти (1с).
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що галогенід С:-валкілмагнію являє собою хлорид С:-валкілмагнію або бромід С.-валкілмагнію.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що галогенід С:-валкілмагнію вибирають із групи, що складається з хлориду ізопропілмагнію, хлориду втор-бутилмагнію, хлориду н-пентилмагнію, хлориду гексилмагнію, хлориду етилмагнію, броміду етилмагнію, хлориду н-бутилмагнію і хлориду ізопропілмагнію.
12. Спосіб за п. 11, який додатково включає реагування сполуки (МІЇ) з хлоридом н- пентилмагнію; за відсутності галогеніду літію; з наступним додаванням газоподібного двоокису вуглецю; у ТГФф; за температури приблизно 0 "С; з одержанням відповідної сполуки карбонової кислоти (16с). Ко)
13. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що галогенід С57циклоалкілмагнію являє собою хлорид С5-77циклоалкілмагнію або бромід С5-7циклоалкілмагнію.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що галогенід С5-7циклоалкілмагнію являє собою хлорид циклогексилмагнію.
15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (їх) додатково включає перетворення сполуки (МІЇ) на сполуку (Х) через карбонову кислоту (1с) шляхом КЕ КЕ в Що я ЕЕ ддтттчюткнлчнттнто и вт з Ту НН у М. Ув Зк йе реагування сполуки (МІ) в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; з органічною основою; у присутності води; в органічному розчиннику; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 100 "С; з одержанням відповідної сполуки (1с).
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор складається з фосфорного ліганду, який являє собою аррі, і сполуки металу паладію, яка являє собою ацетат паладію.
17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (1х) додатково включає перетворення сполуки (1с) на сполуку (Х) через карбонову кислоту (1с) шляхом
Е ко и сток КН Мо води твнме ет а 7 Ж хв; реагування сполуки (1с) зі зв'язувальним агентом; в апротонному або протонному розчиннику; за приблизно кімнатної температури; з наступним додаванням метиламіну; з одержанням відповідної сполуки (Х).
18. Спосіб за п. 17, який додатково включає реагування сполуки (1с) зі зв'язувальним агентом, який являє собою СО; причому апротонний або протонний розчинник являє собою ТГФ або толуол; за приблизно кімнатної температури; з наступним додаванням метиламіну; з одержанням відповідної сполуки (Х).
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що метиламін додають у вигляді розчину в ТГФф.
20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що метиламін додають у газоподібному стані.
21. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що метиламін додають у вигляді його солі метиламонію.
22. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (1х) додатково включає перетворення сполуки (МІЇ) на сполуку (Х) через естер формули (16) шляхом Е Е ГАЙ не М М «КІ дачею оннчи р Кай че З М ТАДЕХ У їв Пе реагування сполуки (МІ) з органічним галогенідом магнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію; в апротонному органічному розчиннику; за температури від приблизно -50 "С до приблизно кімнатної температури; з наступним додаванням Сі-валкілхлорформіату або С- валкілціаноформіату; з одержанням відповідного естеру формули (1е).
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що стадія (1е) додатково включає реагування сполуки (МІЇ) з органічним галогенідом магнію, вибраним із групи, що складається з галогеніду Сі-валкілмагнію й галогеніду С57циклоалкілмагнію; у присутності або за відсутності галогеніду літію, вибраного з групи, що складається з хлориду літію, броміду літію і йодиду літію; в апротонному органічному розчиннику, вибраному з-поміж ТГФ, 2-МеТтГФ або толуолу; за температури від приблизно -50С до приблизно 22"С; з наступним додаванням сСч- валкілхлорформіату або Сі-валкілціаноформіату; з одержанням відповідного естеру формули
(є).
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що галогенід С:-валкілмагнію являє собою хлорид С:-валкілмагнію або бромід С:-валкілмагнію. Ко)
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що галогенід С:-валкілмагнію вибирають із групи, що складається з хлориду ізопропілмагнію, хлориду втор-бутилмагнію, хлориду циклогексилмагнію, хлориду н-пентилмагнію, хлориду гексилмагнію, хлориду етилмагнію, броміду етилмагнію, хлориду н-бутилмагнію і хлориду ізопропілмагнію.
26. Спосіб за п. 25, який додатково включає реагування сполуки (МІЇ) у присутності хлориду н- пентилмагнію; за відсутності галогеніду літію; в апротонному органічному розчиннику, який являє собою ТГФ або 2-МетТГФ; за температури від приблизно -50 "С до приблизно 22 "С; з наступним додаванням С:-валкілхлорформіату або Сі-валкілціаноформіату; з одержанням відповідного естеру формули (1е).
27. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що галогенід С5-7циклоалкілмагнію являє собою хлорид С57циклоалкілмагнію або бромід С57циклоалкілмагнію.
28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що галогенід С5-7циклоалкілмагнію являє собою хлорид циклогексилмагнію.
29. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (1х) додатково включає перетворення сполуки (МІЇ) на сполуку (Х) через естер формули (16) шляхом
Гой К ме. ем ї сб ен З ди СОВОК ьнаКі АК М ше ЗШ ви тв яп ши ва яд нове ча 1» Пе реагування сполуки (МІ) в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; з основою; у Сі-6- спиртовому розчиннику; за температури від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 "С; з одержанням відповідного естеру формули (16е).
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що стадія (16) додатково включає реагування сполуки (МІЇ) в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності основи, вибраної з групи, що складається з ПІРЕА, К»СОз, КзРОх і СугММе; у Сі-а-спиртовому розчиннику, вибраному з групи, що складається з метанолу, етанолу, ізопропілового спирту, н-бутилового спирту й трет- бутилового спирту; за температури від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 "С; з одержанням відповідного естеру формули (12).
31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор являє собою РА(РВИз)»2, а основа являє собою 1,2 еквівалента ОІРЕА.
32. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор складається з фосфорного ліганду Ї10 і сполуки металу паладію, яка являє собою |РЯ(ОМ5)уВА)»; У присутності Су-"ММе ще Е 1
33. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор складається з фосфорного ліганду Яррі і сполуки металу паладію, яка являє собою ацетат паладію; у присутності ОІРЕА.
34. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що Сі-4-спиртовий розчинник являє собою метанол.
35. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (їх) додатково включає перетворення естеру формули (1є) на сполуку (Х) шляхом КЕ ко ДИ - що НО: аалені МО Щщ Не ЖК пік, по ю ОС зро З ро миМме в Ве чи ша шо ше в" Ат й Ще Я АХ й - З рн Ї -- З су м-н Че її ІДУ х обробки естеру формули (1е) метиламіном; у протонному або апротонному розчиннику; за температури від приблизно 0 "С до приблизно 60 "С; з одержанням відповідної сполуки (Х).
36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що протонний або апротонний розчинник вибирають із групи, що складається з ТГФ, ДМФ, ДМАА й етанолу або їхньої суміші.
37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що метиламін додають у вигляді розчину в ТГФф.
38. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що метиламін додають у вигляді розчину в МеОнН.
39. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що метиламін додають у газоподібному стані.
40. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (їх) додатково включає перетворення сполуки (МІЇ) безпосередньо на сполуку (Х) шляхом
: й к ; ; Б о НО 7 ню ме м Х ї Й поь і а А й пттитиинитятиттнтнт нти иятюнсюжюи А и М 1 к і ге М.Я к і що х Цю реагування сполуки (МІЇ) у присутності гексакарбонілу молібдену; необов'язково в присутності одного або більше реагентів, вибраних із групи, що складається з норборнадієну, тетрабутиламонійброміду і основи, вибраної з-поміж триетиламіну або ОАВСО); в органічному розчиннику, який вибирають із групи, що складається з дигліму, діоксану, бутиронітрилу й пропіонітрилу; з наступним додаванням метиламіну; за температури від приблизно 60 "С до приблизно 140 "С; з одержанням відповідної сполуки (Х).
41. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що присутні реагенти норборнадієн, тетрабутиламонійбромід і ВАВСО.
42. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що органічний розчинник являє собою бутиронітрил або диглім.
43. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (їх) додатково включає перетворення сполуки (МІЇ) безпосередньо на сполуку (Х) шляхом ЕЕ нин ЩІ! шини ШИ На зок дит и плддлтттттиттнттннооую В і і ЕД Ей ще Й щі й в єкт М ся х 9 вошей ; ге іч щ- М й Х це реагування сполуки (МІ) в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності основи; у присутності метиламіну; в органічному розчиннику; за температури від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 "С; з одержанням відповідної сполуки (Х).
44. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що стадія (Ід) додатково включає реагування сполуки (МІЇ) в атмосфері моноокису вуглецю; у присутності паладієвого каталізатора; у присутності одного або більше фосфорних лігандів; у присутності основи, вибраної з групи, що складається з ОІРЕА, К»СОз, КзРО»з, СугММе і надлишку метиламіну; у присутності метиламіну; в органічному розчиннику; за температури від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 "С; з одержанням відповідної сполуки (Х).
45. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор являє собою РА(Р(ІВиз)», а основа являє собою ОІРЕА.
46. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що паладієвий каталізатор складається з фосфорного ліганду 1110 і сполуки металу паладію Ра(ОАс)»:; у присутності Су6-"ММе ї дей Я З зо я їх
Не .
47. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що метиламін додають у вигляді розчину в ТГФ.
48. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що метиламін додають у вигляді розчину в Меон.
49. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що метиламін додають у газоподібному стані.
50. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що метиламін додають у вигляді солі гідрохлориду метиламонію.
UAA201707590A 2014-12-19 2015-12-17 Способи одержання сполуки діарилтіогідантоїну UA122404C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462094425P 2014-12-19 2014-12-19
PCT/US2015/066345 WO2016100645A1 (en) 2014-12-19 2015-12-17 Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122404C2 true UA122404C2 (uk) 2020-11-10

Family

ID=55221505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707590A UA122404C2 (uk) 2014-12-19 2015-12-17 Способи одержання сполуки діарилтіогідантоїну

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10316015B2 (uk)
EP (1) EP3233823B1 (uk)
JP (2) JP6696986B2 (uk)
KR (1) KR102586087B1 (uk)
CN (2) CN107108553B (uk)
AR (1) AR103230A1 (uk)
AU (2) AU2015364612B2 (uk)
BR (1) BR112017013093B1 (uk)
CA (1) CA2970933C (uk)
CY (1) CY1121722T1 (uk)
DK (1) DK3233823T3 (uk)
EA (1) EA029666B1 (uk)
ES (1) ES2719616T3 (uk)
HR (1) HRP20190583T1 (uk)
HU (1) HUE042349T2 (uk)
IL (2) IL252844B (uk)
LT (1) LT3233823T (uk)
MA (1) MA41203B1 (uk)
MD (1) MD3233823T2 (uk)
ME (1) ME03354B (uk)
MX (2) MX2017008178A (uk)
NZ (1) NZ732756A (uk)
PH (1) PH12017501151A1 (uk)
PL (1) PL3233823T3 (uk)
PT (1) PT3233823T (uk)
RS (1) RS58428B1 (uk)
SG (2) SG11201704970RA (uk)
SI (1) SI3233823T1 (uk)
TR (1) TR201904788T4 (uk)
TW (3) TWI690520B (uk)
UA (1) UA122404C2 (uk)
WO (1) WO2016100645A1 (uk)
ZA (1) ZA201704878B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE042349T2 (hu) * 2014-12-19 2019-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Eljárás diariltiohidantoin vegyület elõállítására
CA3077383A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CN108314646B (zh) * 2018-04-11 2021-03-19 武汉慧敏科技中心 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法
CN111233768B (zh) * 2020-03-18 2021-08-03 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
WO2022049265A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
CN114621109B (zh) * 2020-12-14 2024-04-26 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺的合成方法及其中间体
CN115650954A (zh) * 2022-10-24 2023-01-31 江苏海悦康医药科技有限公司 阿帕他胺有关物质的制备方法
CN116082246B (zh) * 2022-12-31 2023-11-21 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3412290B1 (en) * 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US8461343B2 (en) * 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
CA2782885A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
SI3124481T1 (en) * 2010-02-16 2018-06-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and their use
US9708289B2 (en) * 2013-05-29 2017-07-18 Hinova Pharmaceuticals Inc. Imidazole diketone compound and use thereof
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
HUE042349T2 (hu) * 2014-12-19 2019-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Eljárás diariltiohidantoin vegyület elõállítására
WO2016100652A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201704878B (en) 2019-02-27
CA2970933A1 (en) 2016-06-23
NZ732756A (en) 2023-02-24
JP2018507170A (ja) 2018-03-15
BR112017013093A2 (pt) 2018-02-20
US10316015B2 (en) 2019-06-11
EA029666B1 (ru) 2018-04-30
TW202016086A (zh) 2020-05-01
SG10201907094QA (en) 2019-09-27
TWI768716B (zh) 2022-06-21
MA41203A (fr) 2017-10-25
KR20170098870A (ko) 2017-08-30
TWI731512B (zh) 2021-06-21
MX2019012734A (es) 2019-12-05
TW202124372A (zh) 2021-07-01
CN111620849B (zh) 2023-11-14
SI3233823T1 (sl) 2019-04-30
RS58428B1 (sr) 2019-04-30
SG11201704970RA (en) 2017-07-28
ME03354B (me) 2019-10-20
TWI690520B (zh) 2020-04-11
CN111620849A (zh) 2020-09-04
CY1121722T1 (el) 2020-07-31
TW201632509A (zh) 2016-09-16
US10723714B2 (en) 2020-07-28
BR112017013093B1 (pt) 2023-03-14
US20190284156A1 (en) 2019-09-19
PH12017501151A1 (en) 2017-11-27
EP3233823B1 (en) 2019-01-30
IL252844A0 (en) 2017-08-31
US11040953B2 (en) 2021-06-22
HRP20190583T1 (hr) 2019-05-17
JP2020143070A (ja) 2020-09-10
PT3233823T (pt) 2019-05-20
AU2015364612A1 (en) 2017-07-06
PL3233823T3 (pl) 2019-07-31
ES2719616T3 (es) 2019-07-11
AU2015364612B2 (en) 2020-06-11
AR103230A1 (es) 2017-04-26
DK3233823T3 (en) 2019-04-08
CN107108553A (zh) 2017-08-29
HUE042349T2 (hu) 2019-06-28
KR102586087B1 (ko) 2023-10-05
US20180002309A1 (en) 2018-01-04
IL281292B1 (en) 2023-03-01
EP3233823A1 (en) 2017-10-25
EA201791391A1 (ru) 2017-10-31
IL252844B (en) 2021-03-25
MX2017008178A (es) 2018-03-06
TR201904788T4 (tr) 2019-04-22
MD3233823T2 (ro) 2019-07-31
US20200354334A1 (en) 2020-11-12
US20190135775A9 (en) 2019-05-09
AU2020227093A1 (en) 2020-09-24
IL281292A (en) 2021-04-29
CN107108553B (zh) 2020-04-28
JP6696986B2 (ja) 2020-05-20
LT3233823T (lt) 2019-04-10
IL281292B2 (en) 2023-07-01
CA2970933C (en) 2023-10-10
WO2016100645A1 (en) 2016-06-23
MA41203B1 (fr) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122404C2 (uk) Способи одержання сполуки діарилтіогідантоїну
KR102586059B1 (ko) 다이아릴티오하이단토인 화합물의 제조 방법
ES2608860T3 (es) Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa
KR20070113309A (ko) 1-치환된-1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민 화합물 제조방법 및 이에 대한 중간체
CN110741005A (zh) 用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
UA125595C2 (uk) Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання
KR910007887B1 (ko) 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난의 제조방법
ES2923278T3 (es) Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos
AU2013306012A1 (en) Process for the synthesis of substituted gamma lactams
JP7052364B2 (ja) 含窒素複素環化合物の製造方法
KR102502701B1 (ko) 2-(6-니트로피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b；3',4'-d]피롤의 제조 방법
EA041899B1 (ru) Способ получения соединения диарилтиогидантоина