KR20070113309A - 1-치환된-1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민 화합물 제조방법 및 이에 대한 중간체 - Google Patents

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KR20070113309A
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후안 살라레스
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페레르 인터내쇼날 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 대응 포름아미드에 의해 1-치환된-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규한 포름아미드 중간체에 관한 것이다.
아민 화합물, 포름아미드, 저압, 바이러스 감염, 사마귀종

Description

1-치환된-1Ｈ-이미다조[4,5-Ｃ]퀴놀린-4-아민 화합물 제조 방법 및 이에 대한 중간체{METHOD FOR MAKING 1-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-AMINE COMPOUNDS AND INTERMEDIATES THEREFOR}
본 발명은 1-치환된-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는, 대응 포름아미드에 의한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조방법에 관한 것이다.
이미퀴모드(imiquimod), 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 바이러스성 감염(viral infections), 예컨대 사마귀종(genital warts) 치료용 반응 조절 제제이다.
이미퀴모드는 EP 145340 호에 기술되어 있고, 다음의 구조식을 갖는다.
Figure 112007075064519-PCT00001
이미퀴모드(imiquimod), 및 다른 1-치환된-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 다른 몇가지 제조 방법이 공지되어 있다. 소정의 방법, 예컨대, US 제 4,988,815 호, US 제5,578,727호, US 제5,602,256 호, US 제 4,698,348 호, US 제 4,689,338 호및 US 4,929,624 호에 기재된 방법은 대응 4-클로로 선구체를 사용하며 4-아미노 최종 생성물로의 이들의 전환은 암모늄 하이드록사이드 또는 암모니아의 존재하의 압력에서 기밀식 밀봉 반응기에서 장기간의 가열단계를 포함하는 매우 극심한 조건을 수반한다. 이와 같이 요구된 압력은 극히 높아서, 특정한 제조 장비를 사용하도록 한다. 나아가, 이러한 방법은 보통 정도의 수율로 4-아미노 최종 생성물을 제공할 수 있게 한다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다 ;
Figure 112007075064519-PCT00002
여기서, R1은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬, 및 치환되는 그룹으로서 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹으로 치환되는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 치환된 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬 ; 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알케닐, 및 치환된 그룹으로서 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹으로 치환되는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 치환된 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알케닐 ; 1 개 내지 6개의 탄소의 하이드록시알킬 ; 알콕시 부분이 1 개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 알킬 부분이 1 개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬 ; 아실옥시 부분이 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 아실옥시알킬 ; 벤질 ; (페닐)에틸 ; 및 페닐 ; 이며, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환 그룹은 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 부분에 의해 벤젠 고리 상에서 선택적으로 치환되며, 이때 조건은 상기 벤젠 고리가 2개 부분에 의해 치환될 때에는, 상기 부분들과 함께 6 개이하의 탄소 원자를 포함하는 것이다 ;
R2는 수소; 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지 사슬 알킬 ; 벤질 ; (페닐)에틸 ; 및 페닐이며, 벤질, (페닐)에틸, 또는 페닐 치환 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이것은 저가(lower) 알킬, 저가 알콕시, 할로겐 및,
Figure 112007075064519-PCT00003
으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 부분에 의해 벤젠 링 상에서 선택적으로 치환된다 ;
여기서, Ra 및 Rb는 수소, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 페닐 및 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로 선택되어 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, z는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 알킬 그룹이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬아미도, 치환그룹이 1개 내지 4개 원자의 알킬 또는 하이드로알킬, 아지도, 클로로, 하이드록시, 1-모르폴리노, 1-피로리디노 및 1개 내지 4개의 탄소 원자의 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R은 저가 알콕시, 할로겐 및 저가 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ;
그리고 n은 제로 또는 1이다.
본 발명은 온화한 반응 온도 조건에서 전환을 수행하여 고압 조건이 필요하지 않아서, 통상적인 장비로 공정을 수행하도록 하기 때문에, 종래 기술에 대비하여 중요한 장점을 보여주고 있다. 종래 기술과 대비하여, 반응 시간은 짧고 화합물(Ⅰ)은 거의 정량적으로 분리될 수 있다.
본 발명은
(ⅰ) 하기 4-할로-1H-이미다조[4,5]퀴놀린(Ⅱ)을 반응시키는 단계 :
Figure 112007075064519-PCT00004
여기서, R, R1, R2 및 n은 상기 규정한 바와 같고, x는 포름아미드와 함께, 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐으로서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제공하며;
Figure 112007075064519-PCT00005
여기서, R, R1, R2 및 n은 상기 규정한 바와 같다 ; 그리고,
(ⅱ) 열 처리 또는 산 또는 염기 가수분해에 의해 최종 화합물(Ⅰ)로 전환하는 단계를 포함한다.
X가 염소인 일반식(Ⅱ)의 중간체는 US 제4,988,815 호, US 제 5,578,727 호, US 제 5,578,727호, US 제 5,602,256 호, US 제 4,698,348 호, US 제 4,689,338 호 및 US 제 4,929,624 호와 같은 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. X가 브롬일 때, 일반식(Ⅱ)의 중간체는 예를 들어 포스포로스 옥시브로마이드와 반응함에 의해 대응 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 1-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 다음의 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007075064519-PCT00006
다른 실시예에 있어서, 1-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-포름아미드(Ⅲ) 중간체는 4-할로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(Ⅱ)과 가용매 조건에서의 포름아미드와 또는 다른 용매 매질의 포름아미드와, 염기의 존재하에, 폭넓은 온도 범위, 바람직하게는 약 25 내지 150℃, 및 보다 바람직하게는 약 70 내지 110℃의 온도에서 반응함에 의해 제조된다.
다른 실시예에 있어서, 상기 용매 매질은 비양자성(aprotic) 극성 용매 그룹, 예컨대, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피페리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다조리돈, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는, 디메틸술폭사이드로부터 선택될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 비양자성 극성 용매가 사용될 때, 상-이동 촉매의 부가는 선택적이다. 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄, 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트가 바람직하다.
다른 실시예에 있어서, 염기는 알카린 또는 알카린 토류 금속 하이드록사이드, 알카린 또는 알카린 토류 금속 카보네이트, 알카린 또는 알카린 토류 금속 비카보네이트, 알카린 또는 알카린 토류 금속 알콕사이드 또는 알카린 또는 알카린 토류 금속 하이드라이드로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 알콕사이드, 보다 구체적으로는 포타슘 3차-부톡사이드가 바람직하다.
중간체 포름아미드(Ⅲ)는 반응 매질로부터 분리될 수 있거나 또는 선택적으로는, 대응 최종 화합물(Ⅰ)로 완전하게 전환하게 하는 것을 가능하게 한다. 화합물(Ⅲ)이 분리될 때, 이들은 공지된 유기화학적 방법에 의해 가수분해될 수 있다. 본원의 발명자들은 공정의 단순화를 위해서는 상기 중간체를 분리하는 것은 바람직하지 않다고 보고 있다.
다른 실시예에 있어서, 중간체 포름아미드(Ⅲ)는 분리되지 않는다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 포함한다.
보다 바람직한 실시예에 있어서는, 본 발명은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-포름아미드인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 고압이 필요하지 않고 조작 온도가 온화하기 때문에 특정 제조 장비를 필요로 하지 않는다. 나아가, 중간체 포름아미드가 분리되지 않을 때, 최종 대응 생성물은 본 발명의 특징적 단계로 거의 정량적 수율로 수득된다.
본 발명의 다양한 실례는 이후에 주어지는 비제한적 실시예에서 보다 상세하게 기술된다.
실시예 1 : 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-포름아미드
포타슘 3차-부톡사이드(4.32g, 0.038몰), 4.5mL의 디메틸아세트아미드 및 1.53mL(0.038몰)의 포름아미드를 50ml의 바닥이 라운드형인 플라스크에서 불활성 대기하에서 부가하고 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(1g, 3.8 m몰)을 부가한 후, 혼합물을 120℃에서 가열하고, 1시간 동안 교반하고 실온에서 냉각하였다. 반응 혼합물은 여과하고 여분의 물로 세척하고 건조하여 0.4g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 수득하였다. 수율 39%
모액을 진공하에서 농축하였고 그리고 메틸렌 디클로라이드로 침전시켜서 0.5g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 수득하였다. 수율 54%
Mp 225-226℃
IR : 3469, 3177, 3127, 2954, 1687, 1582cm-1
1HNMR(CDCl3) : 9.98(d, J= 10.4Hz, 1H, CHO), 9.66(d, J=10.8Hz, 1H, NH), 8.13(s, 1H, NCH＝N), 8.04(m, 2H, 방향족 화합물), 7.64(m, 1H, 방향족 화합물), 7.52(m, 1H, 방향족 화합물), 4.36(d, J=7.2Hz, 2H, CH2), 2.37(m, 1H, (CH3)2CH), 1.05(d, J=6.8Hz, 6H, 2CH3).
13CRMN(CDCl3) : 162.8(CO), 144.27(NCHN), 143.86(NCNH), 133.98(C ar), 129.25(CH ar), 128.22(CH ar), 127.83(CH ar), 124.87(CH ar), 120.03(CH ar), 116.82(C ar), 109.97(CH ar), 55.19(CH2), 28.81((CH3)2 CH), 19.78(CH3)
실시예 2 : 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
포타슘 3차-부톡사이드(2.16g, 0.019몰), 4.5mL의 디메틸술폭사이드 및 0.76mL(0.019몰)의 포름아미드를 50ml의 바닥이 라운드형인 플라스크에서 불활성 대기하에서 부가하고 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(1g, 3.8 m몰)을 부가한 후, 혼합물을 105℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하고 실온에서 냉각하였다. 연속해서 10mL의 물과 6N HCl을 pH 8이 될 때까지 부가하였다. 반응 혼합물은 여과하고 여분의 물로 세척하고 건조하여 0.91g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 수득하였다. 수율 98%
실시예 3 : 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
포타슘 3차-부톡사이드(3.69g, 0.033몰), 5mL의 디메틸아세트아미드 및 1.31mL(0.033몰)의 포름아미드를 50ml의 바닥이 라운드형인 플라스크에서 불활성 대기하에서 부가하고 30분 동안 교반하였다. 4-브로모-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(1g, 3.3 m몰)을 부가한 후, 혼합물을 140℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하고 실온에서 냉각하였다. 10mL의 물을 부가하고 반응 혼합물은 여과하고 여분의 물로 세척하고 건조하여 0.75g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 수득하였다. 수율 75.4%
본 발명의 1-치환된-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 화합물 제조 방법을 제공함에 의해, 적절한 압력에서, 특정한 제조 장비를 사용하지 않고서 상기 화합울을 우수한 수율로 수득할 수 있도록 한다.

Claims (18)

  1. 하기 (ⅰ) 및 (ⅱ) 단계를 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법 ;
    Figure 112007075064519-PCT00007
    여기서, R1은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬, 및 치환되는 그룹으로서 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹으로 치환되는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 치환된 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬 ; 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알케닐, 및 치환된 그룹으로서 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹으로 치환되는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 치환된 직쇄-사슬 또는 분지-사슬 알케닐 ; 1 개 내지 6개의 탄소의 하이드록시알킬 ; 알콕시 부분이 1 개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 알킬 부분이 1 개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬 ; 아실옥시 부분이 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분이 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 아실옥시알킬 ; 벤질 ; (페닐)에틸 ; 및 페닐 ; 이며, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환 그룹은 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 부분에 의해 벤젠 고리 상에서 선택적으로 치환되며, 이때 조건은 상기 벤젠 고리가 2개 부분에 의해 치환될 때에는, 상기 부분들과 함께 6 개이하의 탄소 원자를 포함하는 것이다 ;
    R2는 수소; 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄-사슬 또는 분지 사슬 알킬 ; 벤질 ; (페닐)에틸 ; 및 페닐이며, 벤질, (페닐)에틸, 또는 페닐 치환 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이것은 저가(lower) 알킬, 저가 알콕시, 할로겐 및,
    Figure 112007075064519-PCT00008
    으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 부분에 의해 벤젠 링 상에서 선택적으로 치환된다 ;
    여기서, Ra 및 Rb는 수소, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 페닐 및 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로 선택되어 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, z는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 알킬 그룹이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬아미도, 치환그룹이 1개 내지 4개 원자의 알킬 또는 하이드로알킬, 아지도, 클로로, 하이드록시, 1-모르폴리노, 1-피로리디노 및 1개 내지 4개의 탄소 원자의 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R은 저가 알콕시, 할로겐 및 저가 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ;
    그리고 n은 제로 또는 1이고,
    (ⅰ) 하기 4-할로-1H-이미다조[4,5]퀴놀린(Ⅱ)의 반응 단계 :
    Figure 112007075064519-PCT00009
    여기서, R, R1, R2 및 n은 상기 규정한 바와 같고, x는 포름아미드와 함께, 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐으로서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제공한다;
    Figure 112007075064519-PCT00010
    여기서, R, R1, R2 및 n은 상기 규정한 바와 같다 ; 그리고,
    (ⅱ) 열 처리 또는 산 또는 염기 가수분해에 의한 최종 화합물(Ⅰ)로의 전환 단계를 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 포름아미드가 가용매 조건하에서 반응되거나 또는 염기의 존재하에 다른 용매와 혼합물을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 용매는 비양자성 극성 용매인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 비양자성 극성 용매가 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피페리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 용매가 디메틸술폭사이드인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 염기는 알카린 또는 알카린 토류 금속 하이드록시드, 알칼린 또는 알칼린 토류 금속 카보네이트, 알칼린 또는 알칼린 토류 금속 비카보네이트, 알칼린 또는 알칼린 토류 금속 알콕사이드 및 알칼린 또는 알칼린 토류 금속 하이드라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 염기는 알칼린 알콕사이드 또는 알칼린 토류 금속 알콕사이드인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 염기가 알칼린 알콕사이드인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼린 알콕사이드가 포타슘 3차-부톡사이드인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  10. 제 2 항에 있어서,
    선택적으로 다른 용매가 사용될 때 상 이동 촉매를 사용하는 단계를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 상 이동 촉매가 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 상 이동 촉매가 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 포름일 그룹을 제거하기 위해 a) 열처리, b) 산 가수분해, 및 c) 염기 가수분해로 이루어진 방법으로부터 선택하여 수행하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 중간체 포름아미드(Ⅲ)가 분리되는 않는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 온도의 범위가 25 내지 150℃인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 온도의 범위가 70 내지 110℃인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적 산 부가 염의 제조 방법.
  17. 제 1 항에 따른 일반식(Ⅲ)의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-포름아미드인 일반식(Ⅲ)의 화합물.
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