JP2008533189A - １−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン化合物及びそれらのための中間体を製造するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、１−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン化合物を、それらの対応するホルムアミドを介して製造するための方法に関する。また、本発明は、新しいホルムアミド中間体に関する。

Description

本発明は、１−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン化合物、特に１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、それらの対応するホルムアミドを介して製造するための方法に関する。また、本発明は、新しいホルムアミド中間体に関する。

イミキモド、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５］キノリン−４−アミンは、陰部疣贅などのウイルス感染を治療するのに有用な免疫反応調整剤である。

イミキモドは、欧州特許第１４５３４０号明細書に初めて開示され、下記構造式を有する。

イミキモド及び他の１−置換−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの調製については、いくつかの異なった方法が開示されてきた。米国特許第４，９８８，８１５号明細書、米国特許第５，５７８，７２７号明細書、米国特許第５，６０２，２５６号明細書、米国特許第４，６９８，３４８号明細書、米国特許第４，６８９，３３８号明細書及び米国特許第４，９２９，６２４号明細書に開示されている方法などの特定の方法は、対応する４−クロロ前駆体を使用し、４−アミノ最終生成物へのそれらの変換は、密閉容器中で水酸化アンモニウム又はアンモニアの存在下に長時間にわたって加圧下で加熱することを含む極めて高エネルギーな条件を含んでいる。そのような所要圧力は極めて高く、したがって特別な製造設備を使用せざるを得ない。さらに、前記プロセスは、中程度の収率で４−アミノ最終生成物を与える。

本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的なその酸付加塩を製造するための方法を提供し、

式中、
Ｒ_１は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び１〜１０個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルキル（ここで、置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル及び１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される）；２〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル及び２〜１０個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルケニル（ここで、置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル及び１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される）；１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が、１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が、２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニルからなる群から選択され；前記ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１又は２個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよいが、但し、前記ベンゼン環が、前記部分のうちの２個によって置換されている場合、それらの部分は、合わせて６個以下の炭素原子を含み、
Ｒ_２は、水素；１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニルからなる群から選択され；そのベンジル、（フェニル）エチル、又はフェニル置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及び

（式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、及び置換されているフェニル（ここで、置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；Ｚは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜４個の炭素原子のアルキル又はヒドロキシアルキルである置換されているアミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、及び１〜４個の炭素原子のチオアルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される１又は２個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよく、
Ｒは、低級アルコキシ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０又は１である。

本発明が、従来技術を超える重要な利点を示すのは、穏やかな反応温度条件で変換を行うのに高圧条件が必要とされず、したがって従来の設備でプロセスを実施することが可能になるためである。従来技術とは違って、反応時間が短く、化合物（Ｉ）をほぼ定量的に単離することができる。

本発明は、
（ｉ）４−ハロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５］キノリン（ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは、上記で定義した通りであり、Ｘは、塩素及び臭素からなる群から選択される）を、

ホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは、上記で定義した通りである）の化合物を提供すること、及び

（ｉｉ）熱処理により、又は酸若しくは塩基性加水分解により（ＩＩＩ）を最終化合物（Ｉ）に変換することを含む。

Ｘが塩素である一般式（ＩＩ）の中間体は、米国特許第４，９８８，８１５号明細書、米国特許第５，５７８，７２７号明細書、米国特許第５，６０２，２５６号明細書、米国特許第４，６９８，３４８号明細書、米国特許第４，６８９，３３８号明細書及び米国特許第４，９２９，６２４号明細書に開示されている方法などの知られている方法によって得ることができる。Ｘが、臭素である場合、一般式（ＩＩ）の中間体は、例えば、オキシ臭化リンとの反応によって対応するＮ−オキシドから調製することができる。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の１−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、スキーム１に示されるように調製することができる。

別の実施形態において、１−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ホルムアミド（ＩＩＩ）中間体は、広範囲な温度、好ましくは約２５〜約１５０℃、より好ましくは約７０〜約１１０℃で、塩基の存在下に、４−ハロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（ＩＩ）を、加溶媒分解条件でホルムアミドと、又は別の溶剤中のホルムアミドと反応させることによって調製される。

別の実施形態において、前記溶剤は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピペリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、又はそれらの混合物などの非プロトン性極性溶媒の群から選択することができ、ジメチルスルホキシドであることが好ましい。

別の実施形態において、非プロトン性極性溶媒を使用する場合、相間移動触媒の添加は任意選択である。相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される。塩化テトラブチルアンモニウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムが好ましい。

別の実施形態において、塩基は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属水素化物からなる群から選択される。アルコキシド、より具体的にはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。

中間体ホルムアミド（ＩＩＩ）は、反応媒体から単離することができるか、或いは、対応する最終化合物（Ｉ）へそれらを完全に変換させることが可能である。化合物（ＩＩＩ）を単離する場合、それらは、有機化学の知られている方法によって加水分解することができる。本発明者らは、プロセスを単純化するために前記中間体を単離しない方を好んだ。

別の実施形態において、中間体ホルムアミド（ＩＩＩ）は、単離されない。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む。

より好ましい実施形態において、本発明は、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ホルムアミドである式（ＩＩＩ）の化合物を含む。

有利には、本発明の方法が特別の製造設備を必要としないのは、高圧が必要とされず操作温度が穏和なためである。さらに、中間体ホルムアミドを単離しない場合、最終の対応する生成物は、ほぼ定量的な収率で独自のステップで得られる。

本発明の様々な態様について、以下に示す非限定な実施例でより詳細に記載する。

（実施例１）
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ホルムアミド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３２ｇ、０．０３８ｍｏｌｅ）、ジメチルアセトアミド４．５ｍＬ及びホルムアミド１．５３ｍＬ（０．０３８ｍｏｌｅ）を、不活性雰囲気下で５０ｍＬの丸底フラスコに加え、続いて３０分間撹拌した。４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を１２０℃にて加熱し、続いて１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、０．４ｇの１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られた。収率３９％。母液を真空下で濃縮し、二塩化メチレンで沈殿させると、０．５ｇの１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ホルムアミドが得られた。収率５４％。
融点２２５〜２２６℃。
ＩＲ：３４６９、３１７７、３１２７、２９５４、１６８７、１５８２ｃｍ^−１。

（実施例２）
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１６ｇ、０．０１９ｍｏｌｅ）、ジメチルスルホキシド４．５ｍＬ及びホルムアミド０．７６ｍＬ（０．０１９ｍｏｌｅ）を、不活性雰囲気下で５０ｍＬの丸底フラスコに加え、続いて３０分間撹拌した。４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を１０５℃にて加熱し、続いて２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、ｐＨ８まで、水１０ｍＬ及び６Ｎ ＨＣｌを順次加えた。反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、０．９１ｇの１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られた。収率９８％。

（実施例３）
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６９ｇ、０．０３３ｍｏｌｅ）、ジメチルアセトアミド５ｍＬ及びホルムアミド１．３１ｍＬ（０．０３３ｍｏｌｅ）を、不活性雰囲気下で５０ｍＬの丸底フラスコに加え、続いて３０分間撹拌した。４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を１４０℃にて加熱し、続いて２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、水１０ｍＬを加え、反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、０．７５ｇの１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られた。収率７５．４％。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_１は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル、及び１〜１０個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルキル（ここで、置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される）；２〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル、及び２〜１０個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルケニル（ここで、置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される）；１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニルからなる群から選択され；前記ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１又は２個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよいが、但し、前記ベンゼン環が、前記部分のうちの２個によって置換されている場合、それらの部分は、合わせて６個以下の炭素原子を含み、
   Ｒ_２は、水素；１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニルからなる群から選択され；前記ベンジル、（フェニル）エチル、又はフェニル置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及び
   

   

   
   （式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、及び置換されているフェニル（ここで、置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；Ｚは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜４個の炭素原子のアルキル又はヒドロキシアルキルである置換されているアミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、及び１〜４個の炭素原子のチオアルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される１又は２個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよく、
   Ｒは、低級アルコキシ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、
   ｎは、０又は１である］を製造するための方法であって、
   ｉ．式（ＩＩ）の４−ハロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５］キノリン［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは、上記で定義した通りであり、Ｘは、塩素及び臭素からなる群から選択される］を、
   

   

   
   ホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは、上記で定義した通りである］の１Ｈ−イミダゾ［４，５］キノリンを得ること、及び
   

   

   
   ｉｉ．化合物（ＩＩＩ）のホルミル基を除去すること
   を含む方法。
2. ホルムアミドが、塩基の存在下で、加溶媒分解条件下にあるか、或いは別の溶媒との混合物を形成する請求項１に記載の方法。
3. 溶媒が、非プロトン性極性溶媒である請求項２に記載の方法。
4. 非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピペリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、又はそれらの混合物からなる群から選択される請求項３に記載の方法。
5. 溶媒が、ジメチルスルホキシドである請求項４に記載の方法。
6. 塩基が、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ又はアルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ又はアルカリ土類金属アルコキシド及びアルカリ又はアルカリ土類金属水素化物からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
7. 塩基が、アルカリアルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドである請求項６に記載の方法。
8. 塩基が、アルカリアルコキシドである請求項７に記載の方法。
9. アルカリアルコキシドが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項８に記載の方法。
10. 別の溶媒を使用する場合に、相間移動触媒の任意選択の使用を含む請求項２に記載の方法。
11. 前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
12. 前記相間移動触媒が、塩化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムである請求項１１に記載の方法。
13. 前記ホルミル基を除去することが、ａ）熱処理、ｂ）酸加水分解、及びｃ）塩基性加水分解からなる群から選択される方法によって行われる請求項１に記載の方法。
14. 中間体ホルムアミド（ＩＩＩ）が単離されない請求項１に記載の方法。
15. 温度が、約２５〜約１５０℃の範囲である請求項１に記載の方法。
16. 温度が、約７０〜約１１０℃の範囲である請求項１５に記載の方法。
17. 請求項１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
18. １−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−ホルムアミドである請求項１７に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。