JP2008533189A - 1−置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン化合物及びそれらのための中間体を製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、1−置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン化合物を、それらの対応するホルムアミドを介して製造するための方法に関する。また、本発明は、新しいホルムアミド中間体に関する。
Description
本発明は、1−置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン化合物、特に1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、それらの対応するホルムアミドを介して製造するための方法に関する。また、本発明は、新しいホルムアミド中間体に関する。
イミキモド、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5]キノリン−4−アミンは、陰部疣贅などのウイルス感染を治療するのに有用な免疫反応調整剤である。
イミキモド及び他の1−置換−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製については、いくつかの異なった方法が開示されてきた。米国特許第4,988,815号明細書、米国特許第5,578,727号明細書、米国特許第5,602,256号明細書、米国特許第4,698,348号明細書、米国特許第4,689,338号明細書及び米国特許第4,929,624号明細書に開示されている方法などの特定の方法は、対応する4−クロロ前駆体を使用し、4−アミノ最終生成物へのそれらの変換は、密閉容器中で水酸化アンモニウム又はアンモニアの存在下に長時間にわたって加圧下で加熱することを含む極めて高エネルギーな条件を含んでいる。そのような所要圧力は極めて高く、したがって特別な製造設備を使用せざるを得ない。さらに、前記プロセスは、中程度の収率で4−アミノ最終生成物を与える。
本発明は、式(I)の化合物、又は薬学的なその酸付加塩を製造するための方法を提供し、
式中、
R1は、1〜10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び1〜10個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルキル(ここで、置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル及び1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される);2〜10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル及び2〜10個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルケニル(ここで、置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル及び1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される);1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アルコキシ部分が、1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ部分が、2〜4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、アルキル部分が、1〜6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;並びにフェニルからなる群から選択され;前記ベンジル、(フェニル)エチル又はフェニル置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される1又は2個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよいが、但し、前記ベンゼン環が、前記部分のうちの2個によって置換されている場合、それらの部分は、合わせて6個以下の炭素原子を含み、
R2は、水素;1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択され;そのベンジル、(フェニル)エチル、又はフェニル置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及び
(式中、Ra及びRbは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル、及び置換されているフェニル(ここで、置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;Zは、1〜4個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキル基が1〜4個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換基が1〜4個の炭素原子のアルキル又はヒドロキシアルキルである置換されているアミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルホリノ、1−ピロリジノ、及び1〜4個の炭素原子のチオアルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択される1又は2個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよく、
Rは、低級アルコキシ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、
nは、0又は1である。
式中、
R1は、1〜10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び1〜10個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルキル(ここで、置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル及び1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される);2〜10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル及び2〜10個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルケニル(ここで、置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル及び1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される);1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アルコキシ部分が、1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ部分が、2〜4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、アルキル部分が、1〜6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;並びにフェニルからなる群から選択され;前記ベンジル、(フェニル)エチル又はフェニル置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される1又は2個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよいが、但し、前記ベンゼン環が、前記部分のうちの2個によって置換されている場合、それらの部分は、合わせて6個以下の炭素原子を含み、
R2は、水素;1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択され;そのベンジル、(フェニル)エチル、又はフェニル置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及び
(式中、Ra及びRbは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル、及び置換されているフェニル(ここで、置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;Zは、1〜4個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキル基が1〜4個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換基が1〜4個の炭素原子のアルキル又はヒドロキシアルキルである置換されているアミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルホリノ、1−ピロリジノ、及び1〜4個の炭素原子のチオアルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択される1又は2個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよく、
Rは、低級アルコキシ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、
nは、0又は1である。
本発明が、従来技術を超える重要な利点を示すのは、穏やかな反応温度条件で変換を行うのに高圧条件が必要とされず、したがって従来の設備でプロセスを実施することが可能になるためである。従来技術とは違って、反応時間が短く、化合物(I)をほぼ定量的に単離することができる。
本発明は、
(i)4−ハロ−1H−イミダゾ[4,5]キノリン(II)(式中、R、R1、R2及びnは、上記で定義した通りであり、Xは、塩素及び臭素からなる群から選択される)を、
ホルムアミドと反応させて式(III)(式中、R、R1、R2及びnは、上記で定義した通りである)の化合物を提供すること、及び
(ii)熱処理により、又は酸若しくは塩基性加水分解により(III)を最終化合物(I)に変換することを含む。
(i)4−ハロ−1H−イミダゾ[4,5]キノリン(II)(式中、R、R1、R2及びnは、上記で定義した通りであり、Xは、塩素及び臭素からなる群から選択される)を、
ホルムアミドと反応させて式(III)(式中、R、R1、R2及びnは、上記で定義した通りである)の化合物を提供すること、及び
(ii)熱処理により、又は酸若しくは塩基性加水分解により(III)を最終化合物(I)に変換することを含む。
Xが塩素である一般式(II)の中間体は、米国特許第4,988,815号明細書、米国特許第5,578,727号明細書、米国特許第5,602,256号明細書、米国特許第4,698,348号明細書、米国特許第4,689,338号明細書及び米国特許第4,929,624号明細書に開示されている方法などの知られている方法によって得ることができる。Xが、臭素である場合、一般式(II)の中間体は、例えば、オキシ臭化リンとの反応によって対応するN−オキシドから調製することができる。
別の実施形態において、1−置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−ホルムアミド(III)中間体は、広範囲な温度、好ましくは約25〜約150℃、より好ましくは約70〜約110℃で、塩基の存在下に、4−ハロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(II)を、加溶媒分解条件でホルムアミドと、又は別の溶剤中のホルムアミドと反応させることによって調製される。
別の実施形態において、前記溶剤は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピペリドン、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、又はそれらの混合物などの非プロトン性極性溶媒の群から選択することができ、ジメチルスルホキシドであることが好ましい。
別の実施形態において、非プロトン性極性溶媒を使用する場合、相間移動触媒の添加は任意選択である。相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される。塩化テトラブチルアンモニウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムが好ましい。
別の実施形態において、塩基は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属水素化物からなる群から選択される。アルコキシド、より具体的にはカリウムtert−ブトキシドが好ましい。
中間体ホルムアミド(III)は、反応媒体から単離することができるか、或いは、対応する最終化合物(I)へそれらを完全に変換させることが可能である。化合物(III)を単離する場合、それらは、有機化学の知られている方法によって加水分解することができる。本発明者らは、プロセスを単純化するために前記中間体を単離しない方を好んだ。
別の実施形態において、中間体ホルムアミド(III)は、単離されない。
別の実施形態において、本発明は、式(III)の化合物を含む。
より好ましい実施形態において、本発明は、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−ホルムアミドである式(III)の化合物を含む。
有利には、本発明の方法が特別の製造設備を必要としないのは、高圧が必要とされず操作温度が穏和なためである。さらに、中間体ホルムアミドを単離しない場合、最終の対応する生成物は、ほぼ定量的な収率で独自のステップで得られる。
本発明の様々な態様について、以下に示す非限定な実施例でより詳細に記載する。
(実施例1)
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−ホルムアミド
カリウムtert−ブトキシド(4.32g、0.038mole)、ジメチルアセトアミド4.5mL及びホルムアミド1.53mL(0.038mole)を、不活性雰囲気下で50mLの丸底フラスコに加え、続いて30分間撹拌した。4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1g、3.8mmol)の添加後、混合物を120℃にて加熱し、続いて1時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、0.4gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。収率39%。母液を真空下で濃縮し、二塩化メチレンで沈殿させると、0.5gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−ホルムアミドが得られた。収率54%。
融点225〜226℃。
IR:3469、3177、3127、2954、1687、1582cm−1。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−ホルムアミド
カリウムtert−ブトキシド(4.32g、0.038mole)、ジメチルアセトアミド4.5mL及びホルムアミド1.53mL(0.038mole)を、不活性雰囲気下で50mLの丸底フラスコに加え、続いて30分間撹拌した。4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1g、3.8mmol)の添加後、混合物を120℃にて加熱し、続いて1時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、0.4gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。収率39%。母液を真空下で濃縮し、二塩化メチレンで沈殿させると、0.5gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−ホルムアミドが得られた。収率54%。
融点225〜226℃。
IR:3469、3177、3127、2954、1687、1582cm−1。
(実施例2)
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
カリウムtert−ブトキシド(2.16g、0.019mole)、ジメチルスルホキシド4.5mL及びホルムアミド0.76mL(0.019mole)を、不活性雰囲気下で50mLの丸底フラスコに加え、続いて30分間撹拌した。4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1g、3.8mmol)の添加後、混合物を105℃にて加熱し、続いて2時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、pH8まで、水10mL及び6N HClを順次加えた。反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、0.91gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。収率98%。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
カリウムtert−ブトキシド(2.16g、0.019mole)、ジメチルスルホキシド4.5mL及びホルムアミド0.76mL(0.019mole)を、不活性雰囲気下で50mLの丸底フラスコに加え、続いて30分間撹拌した。4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1g、3.8mmol)の添加後、混合物を105℃にて加熱し、続いて2時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、pH8まで、水10mL及び6N HClを順次加えた。反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、0.91gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。収率98%。
(実施例3)
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
カリウムtert−ブトキシド(3.69g、0.033mole)、ジメチルアセトアミド5mL及びホルムアミド1.31mL(0.033mole)を、不活性雰囲気下で50mLの丸底フラスコに加え、続いて30分間撹拌した。4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1g、3.3mmol)の添加後、混合物を140℃にて加熱し、続いて2時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、水10mLを加え、反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、0.75gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。収率75.4%。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
カリウムtert−ブトキシド(3.69g、0.033mole)、ジメチルアセトアミド5mL及びホルムアミド1.31mL(0.033mole)を、不活性雰囲気下で50mLの丸底フラスコに加え、続いて30分間撹拌した。4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1g、3.3mmol)の添加後、混合物を140℃にて加熱し、続いて2時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、水10mLを加え、反応混合物を濾過し、続いて大量の水で洗浄して乾燥すると、0.75gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。収率75.4%。
Claims (18)
- 式(I)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
[式中、
R1は、1〜10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル、及び1〜10個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルキル(ここで、置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される);2〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル、及び2〜10個の炭素原子を含む置換されている直鎖又は分岐鎖アルケニル(ここで、置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されている3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される);1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ部分が2〜4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;並びにフェニルからなる群から選択され;前記ベンジル、(フェニル)エチル又はフェニル置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される1又は2個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよいが、但し、前記ベンゼン環が、前記部分のうちの2個によって置換されている場合、それらの部分は、合わせて6個以下の炭素原子を含み、
R2は、水素;1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択され;前記ベンジル、(フェニル)エチル、又はフェニル置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及び
(式中、Ra及びRbは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル、及び置換されているフェニル(ここで、置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;Zは、1〜4個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキル基が1〜4個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換基が1〜4個の炭素原子のアルキル又はヒドロキシアルキルである置換されているアミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルホリノ、1−ピロリジノ、及び1〜4個の炭素原子のチオアルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択される1又は2個の部分によってベンゼン環上で置換されていてもよく、
Rは、低級アルコキシ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、
nは、0又は1である]を製造するための方法であって、
i.式(II)の4−ハロ−1H−イミダゾ[4,5]キノリン[式中、R、R1、R2及びnは、上記で定義した通りであり、Xは、塩素及び臭素からなる群から選択される]を、
ホルムアミドと反応させて式(III)[式中、R、R1、R2及びnは、上記で定義した通りである]の1H−イミダゾ[4,5]キノリンを得ること、及び
ii.化合物(III)のホルミル基を除去すること
を含む方法。 - ホルムアミドが、塩基の存在下で、加溶媒分解条件下にあるか、或いは別の溶媒との混合物を形成する請求項1に記載の方法。
- 溶媒が、非プロトン性極性溶媒である請求項2に記載の方法。
- 非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピペリドン、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、又はそれらの混合物からなる群から選択される請求項3に記載の方法。
- 溶媒が、ジメチルスルホキシドである請求項4に記載の方法。
- 塩基が、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ又はアルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ又はアルカリ土類金属アルコキシド及びアルカリ又はアルカリ土類金属水素化物からなる群から選択される請求項2に記載の方法。
- 塩基が、アルカリアルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドである請求項6に記載の方法。
- 塩基が、アルカリアルコキシドである請求項7に記載の方法。
- アルカリアルコキシドが、カリウムtert−ブトキシドである請求項8に記載の方法。
- 別の溶媒を使用する場合に、相間移動触媒の任意選択の使用を含む請求項2に記載の方法。
- 前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される請求項10に記載の方法。
- 前記相間移動触媒が、塩化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムである請求項11に記載の方法。
- 前記ホルミル基を除去することが、a)熱処理、b)酸加水分解、及びc)塩基性加水分解からなる群から選択される方法によって行われる請求項1に記載の方法。
- 中間体ホルムアミド(III)が単離されない請求項1に記載の方法。
- 温度が、約25〜約150℃の範囲である請求項1に記載の方法。
- 温度が、約70〜約110℃の範囲である請求項15に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(III)の化合物。
- 1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−ホルムアミドである請求項17に記載の式(III)の化合物。
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