ES2346687T3 - Metodo para la fabricacion de 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas 1-sustituidas y sus intermedios. - Google Patents
Metodo para la fabricacion de 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas 1-sustituidas y sus intermedios. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para fabricar 1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido de uno a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido de dos a diez átomos de carbono, en el cual el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el que la parte de alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la parte de aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; y fenilo; siendo dicho sustituyente de benzilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, a condición de que cuando dicho anillo bencénico esté sustituido por dos de dichas partes, entonces las partes en conjunto no contienen más de seis átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo; siendo el substituyente de bencilo, (fenil)etilo, o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno y **(Ver fórmula)** donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno; y Z se selecciona del grupo que consiste en alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que grupo alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino, 1-pirrolidino, y tioalquilo de uno a cuatro átomos de carbono; R es halógeno; y n es cero o uno, que comprende i. la reacción de una 4-halo-1H-imidazo[4,5]quinolina de fórmula (II): **(Ver fórmula)** donde R, R1, R2 y n son tal como se han definido anteriormente; y X es un halógeno seleccionado entre cloro y bromo, con formamida, obteniendo así la 1H-imidazo[4,5]quinolin-4-formamida de fórmula (III): **(Ver fórmula)** donde R, R1, R2 y n son tal como se han definido anteriormente; y ii. eliminación del grupo formil del compuesto (III).
Description
Método para la fabricación de
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
1-sustituidas y sus intermedios.
La presente invención se refiere a un método
para la fabricación de
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
1-sustituidas, concretamente la
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,
a través de sus correspondientes formamidas. La invención también
se refiere a nuevos intermedios de formamida.
El imiquimod,
1-isobutil-1H-imidazo[4,5]quinolin-4-amina,
es un modificador de la respuesta inmunitaria, indicado para tratar
infecciones víricas, tales como las verrugas genitales.
El imiquimod fue descrito por primera vez en la
Patente Europea Nº 145340 cuya fórmula estructural es la
siguiente:
Se han descrito diversos métodos para la
obtención del imiquimod y otras
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
1-sustituidas. Ciertos métodos, tales como los
descritos en las Patentes US 4,988,815, US 5,578,727, US 5,602,256,
US 4,698,348, US 4,689,338 y US 4,929,624, emplean los
correspondientes precursores 4-cloro, y su
conversión en productos finales 4-amino implica
unas condiciones muy energéticas que comprenden calentamiento bajo
presión en presencia de hidróxido amónico o amoniaco en reactores
herméticamente cerrados durante largos períodos de tiempo. Es
necesario que dichas presiones sean sumamente altas, lo cual obliga
a utilizar instalaciones de fabricación especiales. Por otra parte,
dichos procesos proporcionan productos finales
4-amino con rendimientos moderados.
La presente invención se refiere a un método
para la fabricación de un compuesto de fórmula (I):
donde
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a diez átomos
de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido de uno
a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona
del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de
carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido
por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro
átomos de carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada de
dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena
ramificada sustituido de dos a diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de
tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos
de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno
a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el que la parte de
alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la parte de alquilo
contiene uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la
parte de aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o
benzoiloxi, y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos de
carbono; benzilo; (fenil)etilo; y fenilo; siendo dicho
sustituyente de benzilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente
sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes
seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo
de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de
carbono, y halógeno, a condición de que cuando dicho anillo
bencénico esté sustituido por dos de dichas partes, entonces las
partes en conjunto no contienen más de seis átomos de carbono;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a
ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo;
siendo el sustituyente de bencilo, (fenil)etilo, o fenilo
opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes
seleccionadas independientemente del grupo que consiste en
halógeno y
donde
R_{a} y R_{b} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en el
que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo
de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de
carbono, y halógeno; y Z se selecciona del grupo que consiste en
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que
grupo alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino
sustituido en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi,
1-morfolino, 1-pirrolidino, y
tioalquilo de uno a cuatro átomos de carbono;
R es halógeno;
y n es cero o uno,
o la correspondiente sal de adición
farmacéuticamente ácida.
La presente invención ofrece importantes
ventajas sobre el estado de la técnica porque no son necesarias
condiciones de alta presión para llevar a cabo la transformación en
condiciones de temperatura de reacción suaves, permitiendo de este
modo realizar el proceso en instalaciones convencionales. A
diferencia del estado de la técnica, los tiempos de reacción son
cortos y los compuestos (I) se pueden aislar casi
cuantitativamente.
La presente invención comprende:
- (i)
- la reacción de una 4-halo-1H-imidazo[4,5]quinolina (II):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R, R_{1}, R_{2} y n son tal como se han definido anteriormente, y X es un halógeno seleccionado entre cloro y bromo, con formamida, proporcionando así el compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R, R_{1}, R_{2} y n son tal como se han definido anteriormente, y
- (ii)
- la conversión de (III) en el compuesto final (I) por medio del tratamiento térmico o por hidrólisis ácida o básica.
Los intermedios de fórmula general (II) donde X
es cloro se pueden obtener mediante métodos conocidos, tales como
los descritos en las Patentes US 4,988,815, US 5,578,727, US
5,602,256, US 4,698,348, US 4,689,338 y US 4,929,624. Cuando X es
bromo, los intermedios de fórmula general (II) se pueden preparar,
por ejemplo, a partir de los correspondientes N-óxidos por reacción
con oxibromuro de fósforo.
De acuerdo con la presente invención, las
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
1-sustituidas de fórmula general (I) se pueden
preparar tal como se muestra en el Esquema 1:
Esquema
1
En otro aspecto, los intermedios de
1H-imidazo[4,5-c]quinoline-4-formamida
(III) 1-sustituidas se preparan haciendo reaccionar
las
4-halo-1H-imidazo[4,5-c]
quinolinas (II) con formamida en condiciones solvolíticas o con
formamida en otro medio disolvente, en presencia de una base, a una
temperatura de amplio rango, preferiblemente entre aproximadamente
25ºC y aproximadamente 150ºC, y más preferiblemente entre
aproximadamente 70 y aproximadamente 110ºC.
En otro aspecto, dicho medio disolvente se puede
seleccionar entre disolventes polares apróticos tal como
dimetilsulfóxido, dimetilacetamida,
N-metilpiperidona,
N-metilpirrolidona, dimetilformamida y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
o las correspondientes mezclas, preferiblemente
dimetilsulfóxido.
En otro aspecto, cuando se emplean los
disolventes polares apróticos, es opcional la adición de un
catalizador de transferencia de fase. El catalizador de
transferencia de fase se selecciona entre bromuro de
tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio e hidrógeno sulfato
de tetrabutilamonio. Se prefiere el cloruro de tetrabutilamonio y
el hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.
En otro aspecto, las bases se seleccionan entre
hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos de
metales alcalinos o alcalinotérreos, bicarbonatos de metales
alcalinos o alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos o
alcalinotérreos o hidruros de metales alcalinos o alcalinotérreos.
Se prefieren los alcóxidos y más concretamente el
tert-butóxido potásico.
Las formamidas intermedias (III) se pueden
aislar del medio de reacción o una posible alternativa es forzar
por completo su conversión en los correspondientes compuestos
finales (I). Cuando los compuestos (III) se aíslan, entonces se
pueden hidrolizar mediante métodos conocidos de la Química Orgánica.
Los inventores han preferido no aislar dichos intermedios a fin de
simplificar el proceso.
En otro aspecto, las formamidas intermedias
(III) no se aíslan.
En otro aspecto, la presente invención comprende
los compuestos de fórmula (III).
En otro aspecto más preferido, la presente
invención comprende el compuesto de fórmula (III),
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida.
Ventajosamente, el método de la presente
invención no precisa de instalaciones de fabricación especiales
porque no se requiere una presión alta y las temperaturas de
trabajo son suaves. Por otra parte, cuando las formamidas
intermedias no se aíslan, los correspondientes productos finales se
obtienen en un paso único con un rendimiento casi cuantitativo.
Los diversos aspectos de la presente invención
se describen con más detalle en los ejemplos no limitativos
descritos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz con fondo redondo de 50 mL se añade
tert-butóxido potásico (4.32 g, 0.038 mol), 4.5 mL de
dimetilacetamida y 1.53 mL (0.038 mol) de formamida, bajo atmósfera
inerte seguido de agitación durante 30 minutos. Después de la
adición de
4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]
quinolina (1 g, 3.8 mmol), la mezcla se calienta a 120ºC, seguido
de agitación durante 1 hora y posterior enfriamiento a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtra seguido de lavado con
agua abundante y se seca para dar 0.4 g de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Rdto. 39%.
Las aguas madres se concentran al vacío y
precipitan con dicloruro de metileno para dar 0.5 g de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida.
Rdto. 54%.
Pf 225-226ºC.
IR: 3469, 3177, 3127, 2954, 1687, 1582
cm^{-1}.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): 9.98 (d, J=10.4 Hz, 1H,
CHO), 9.66 (d, J=10.8 Hz, 1H, NH), 8.13 (s, 1H,
NCH=N), 8.04 (m, 2H, aromático), 7.64 (m, 1H, aromático),
7.52 (m, 1H, aromático), 4.36 (d, J=7.2 Hz, 2H, CH_{2}), 2.37 (m,
1H, (CH_{3})_{2}
CH), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H, 2CH_{3}).
CH), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H, 2CH_{3}).
^{13}CRMN (CDCl_{3}): 162.8 (CO),
144.27 (NCHN), 143.86 (NCNH), 133.98 (C ar),
129.25 (CH ar), 128.22 (CH ar), 127.83 (CH
ar), 124.87 (CH ar), 120.03 (CH ar), 116.82
(Car), 109.97 (CH ar), 55.19 (CH_{2}), 28.81
((CH_{3})_{2}CH), 19.78 (CH_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz con fondo redondo de 50 mL se añade
tert-butóxido potásico (2.16 g, 0.019 mol), 4.5 mL de
dimetilsulfóxido y 0.76 mL (0.019 mol) de formamida, bajo atmósfera
inerte seguido de agitación durante 30 minutos. Después de la
adición de
4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]
quinolina (1 g, 3.8 mmol), la mezcla se calienta a 105ºC, seguido
de agitación durante 2 horas y posterior enfriamiento a temperatura
ambiente. Luego se añaden secuencialmente 10 mL de agua y 6N HCl
hasta pH 8. La mezcla de reacción se filtra seguido de lavado con
agua abundante y se seca para dar 0.91 g de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Rdto. 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz con fondo redondo de 50 mL se añade
tert-butóxido potásico (3.69 g, 0.033 mol), 5 mL de
dimetilacetamida y 1.31 mL (0.033 mol) de formamida, bajo atmósfera
inerte seguido de agitación durante 30 minutos. Después de la
adición de
4-bromo-1H-imidazo[4,5-c]
quinolina (1 g, 3.3 mmol), la mezcla se calienta a 140ºC, seguido
de agitación durante 2 horas y posterior enfriamiento a temperatura
ambiente. Luego se añaden 10 mL de agua y se filtra la mezcla de
reacción seguido de lavado con agua abundante y se seca para dar
0.75 g de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Rdto. 75.4%.
Claims (19)
1. Un procedimiento para fabricar
1H-imidazo[4,5-c]
quinolin-4-amina de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a diez átomos
de carbono y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
de uno a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se
selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de tres a seis
átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono
sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno
a cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena
ramificada de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada sustituido de dos a diez átomos de
carbono, en el cual el sustituyente se selecciona del grupo que
consiste en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y
cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo
de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de
carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono;
alcoxialquilo en el que la parte de alcoxi contiene uno a cuatro
átomos de carbono y la parte de alquilo contiene uno a seis átomos
de carbono; aciloxialquilo en el que la parte de aciloxi es
alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la
parte de alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; benzilo;
(fenil)etilo; y fenilo; siendo dicho sustituyente de
benzilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el
anillo bencénico por una o dos partes seleccionadas
independientemente del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y
halógeno, a condición de que cuando dicho anillo bencénico esté
sustituido por dos de dichas partes, entonces las partes en conjunto
no contienen más de seis átomos de carbono;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a
ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo;
siendo el substituyente de bencilo, (fenil)etilo, o fenilo
opcionalmente sustituido en el anillo bencénico por una o dos partes
seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno
y
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{a} y R_{b} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en el
que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo
de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de
carbono, y halógeno; y Z se selecciona del grupo que consiste en
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que
grupo alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino
sustituido en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi,
1-morfolino, 1-pirrolidino, y
tioalquilo de uno a cuatro átomos de carbono;
R es halógeno;
y n es cero o uno,
que comprende
- i.
- la reacción de una 4-halo-1H-imidazo[4,5]quinolina de fórmula (II):
- donde R, R_{1}, R_{2} y n son tal como se han definido anteriormente; y X es un halógeno seleccionado entre cloro y bromo, con formamida, obteniendo así la 1H-imidazo[4,5]quinolin-4-formamida de fórmula (III):
- donde R, R_{1}, R_{2} y n son tal como se han definido anteriormente; y
- ii.
- eliminación del grupo formil del compuesto (III).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el compuesto de fórmula (I) es
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
3. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, donde la formamida se
encuentra en condiciones solvolíticas o forma una mezcla con otro
disolvente, en presencia de una base.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde el disolvente es un disolvente polar aprótico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde el disolvente polar aprótico se selecciona entre
dimetilsulfóxido, dimetilacetamida,
N-metilpiperidona,
N-metilpirrolidona, dimetilformamida y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
o las correspondientes mezclas.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde el disolvente es dimetilsulfóxido.
7. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde la base se selecciona entre hidróxidos de metales alcalinos o
alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos,
bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, alcóxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos o hidruros de metales alcalinos
o alcalinotérreos.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
donde la base es un alcóxido alcalino o alcóxido de metal
alcalinotérreo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
donde la base es un alcóxido alcalino.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde el alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico.
11. Procedimiento según la reivindicación 3, que
comprende el uso opcional de un catalizador de transferencia de
fase cuando se emplea otro disolvente.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
donde dicho catalizador de transferencia de fase se selecciona del
grupo que consiste en bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de
tetrabutilamonio e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
donde dicho catalizador de transferencia de fase es cloruro de
tetrabutilamonio o hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.
14. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde la eliminación de dicho grupo formil se efectúa por medio de
un método seleccionado del grupo que consiste en: a) tratamiento
térmico; b) hidrólisis ácida; y c) hidrólisis básica.
15. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde la formamida intermedia (III) no se aísla.
16. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde la temperatura es de un rango entre aproximadamente 25ºC y
aproximadamente 150ºC.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
donde la temperatura es de un rango entre aproximadamente 70ºC y
aproximadamente 110ºC.
18. Un compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 1.
19. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 18, el cual es
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-formamida.
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