TW202302605A - 新穎方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種製備可用作醫藥活性化合物之 7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法。
Description
本發明係關於一種製備可用作醫藥活性化合物之 7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法。
在第一態樣中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物、其水合物、溶劑化物或鹽酸鹽之方法：
其包含將式 (II) 化合物：
與強酸反應 (以產生脫羧及 Boc-去保護作用)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備。
如第一實施例之方法，其中使用無水鹽酸。其亦可用醇及乙醯氯 (特定而言，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇和乙醯氯，特定而言正丙醇和乙醯氯)
原位製備。
在特定實施例中，在強酸添加及反應 (以產生 Boc 去保護作用和脫羧) 後，經由添加鹼調節所得
I之酸溶液的 pH，以分離游離鹼。
特定而言，式 (I) 化合物之製備係在醇溶劑諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇，特定而言正丙醇或異丙醇，更特定而言正丙醇的存在下進行。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中使用相對於式 (II) 化合物的理論量的 5 至 20 當量，更特定而言 7 至 10 當量之鹽酸。
在另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (I) 化合物之方法，其中該反應在介於 80°C 至 120°C 之間，特定而言介於 85°C 至 100°C 之間，更特定而言介於 85°C 與 95°C 之間的溫度進行。
在另一實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中鹽酸係在介於 0-60°C 之間，特定而言介於 0-40°C 之間在加入乙醯氯然後加熱至高達 60°C 期間，更特定而言在大氣壓下介於 10-20°C 之間在加入乙醯氯然後加熱至高達 60°C 期間，用正丙醇中之乙醯氯原位製備。
在另一實施例中，本發明提供一種如本文所述之方法，其中為達到高於沸點的溫度，溶劑需要加壓反應器。
式 (I) 化合物為有價值的醫藥化合物，特定而言如 WO2015173181 中所述之 7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中使用的下列術語具有以下給出的含義：
「(C
1-C
6)烷基」指代具有一個至六個碳原子之支鏈或直鏈烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基及己基。
術語「(C
3-C
8)環烷基」表示 3 至 8 個環碳原子之飽和單價飽和單環之烴基團。單環 (C
3-C
8)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
「鹼」係指與另一種化合物反應時使該另一種化合物去質子化的化合物。如本揭露使用的合適的鹼包括但不限於例如三級胺及鹼性鹼金屬鹽。在一些實施例中，三級胺包括三乙胺、三丁胺、N-甲基𠰌啉及二異丙基乙胺。在一些實施例中，鹼性鹼金屬鹽包括例如：碳酸鋰 (Li
2CO
3)、碳酸鈉 (Na
2CO
3)、碳酸鉀 (K
2CO
3)、碳酸銫 (Cs
2CO
3)、碳酸氫鈉 (NaHCO
3)、鋰、銫、鈉及鉀氫氧化物、鈉醇鹽及鉀醇鹽 (包括但不限於鈉及鉀的三級丁醇鹽、正丙醇鹽、異丙醇鹽、乙醇鹽、甲醇鹽等)、胺化鈉 (NaNH
2)、胺化鉀 (KNH
2) 等。
「結晶」及「重結晶」可互換使用；係指溶解或懸浮於溶劑系統中的化合物導致特定化合物的穩定同質異晶物或晶形的過程。例如，結晶步驟可藉由與溶劑和反溶劑形成晶體來完成。
「強酸」係指在水溶液中完全解離的酸，其 pKa ＜ -1.74。強酸包括但不限於：硫酸 (H
2SO
4)、氫鹵酸 (亦即 HX''，其中 X'' 為 I、Br、Cl 或 F)、甲磺酸、三氟甲磺酸、硝酸 (HNO
3)、磷酸 (H
3PO
4) 及其組合。特定而言，強酸為氫鹵酸，其中 X'' 為 Br 或 Cl。最特定而言，強酸為鹽酸。
「三級胺」係指式 R
aN(R
b)R
c的胺，其中 R
a、R
b及 R
c獨立地選自 (C
1-C
6)烷基、(C
3-C
8)環烷基或苯基。代表性實例包括但不限於三乙胺、三丁胺、二乙基甲胺、二甲基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N-甲基𠰌啉及甲基乙基丁胺。較佳的是，三級胺係選自三丁胺、三丙胺或三乙胺，更佳的是三乙胺或三丁胺。最佳之三級胺為三丁胺。
「環境條件」或「室溫」係指標準實驗室中經歷的條件，例如大氣壓、在 Ar 或 N
2下、介於 18°C 及 28°C 之間的環境溫度。
在第一態樣的特定實施例中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物、其水合物、溶劑化物或其鹽酸鹽之方法：
其包含將式 (II) 化合物：
與鹽酸反應，最特定而言，其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，以得到式 (IIa) 或式 (IIb) 化合物，其然後轉化為式 (I) 化合物
。
在另一態樣 (態樣 1') 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物、其水合物、溶劑化物或其鹽酸鹽之方法：
其包含將式 (IIa) 化合物：
與鹽酸反應，最特定而言，其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，以得到式 (I) 化合物。在更特定的實施例中，本方法可被加熱。
在另一態樣 (態樣 2) 中，本發明提供一種製備式 (II) 化合物之方法：
其包含特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ±
5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，
特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇。
在特定態樣 2 中，本發明提供一種製備式 (II) 化合物之方法：
其包含在 92°C ±
5°C 加熱於正丙醇中之式 (III) 化合物之混合物，
。
在又一態樣 (態樣 3) 中，本發明提供一種製備式 (III) 化合物之方法
其包含將式 (IV) 化合物
與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF、THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
調節式 (
IVa) 化合物的量以便確保式 (
IV) 化合物有效轉化為式 (
III) 化合物，同時避免不必要的過量。
在態樣 3 的特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中使用相對於式 (IV) 化合物的理論量的 0.8 至 1.2 當量，更特定而言 0.85 至 1 當量，最特定而言約 0.9 當量之式 (IVa) 化合物。需要注意，使用低於相對於式 (IV) 化合物的理論量的化學計量之量，特定而言 0.9 當量之式 (IVa) 化合物，導致最佳之產率及最少之雜質。
在態樣 3 的另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (III) 化合物之方法，其中該反應在介於 0°C 至 40°C 之間，特定而言介於 20°C 至 30°C 之間，更特定而言約 25°C ± 5°C 的溫度進行。
在又一態樣 (態樣 4) 中，本發明提供一種製備式 (IV) 化合物之方法
其包含將式 (V) 化合物或其相應的互變異構物
↔
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
在態樣 4 的特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中使用相對於式 (V) 化合物的理論量的 0.9 至 1.4 當量，特定而言 0.9 至 1.3 當量，更特定而言 0.9 至 1.2 當量之草醯氯。在更特定的實施例中，草醯氯相對於式 (V) 化合物的理論量滴定至 0.9 當量至最高 1.2 至 1.3 當量。
在態樣 4 的特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中藉由按照 HPLC 轉化，草醯氯使式 (
V) 化合物氯化脫水。
在態樣 4 的另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (IV) 化合物之方法，其中該反應在介於 0°C 至 40°C 之間，特定而言介於 15°C 至 30°C 之間，更特定而言在 20°C ± 5°C 的溫度進行。
在又一態樣 (態樣 5) 中，本發明提供一種製備式 (V) 化合物之方法
其包含將式 (VI) 化合物
，
與 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸) 反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
在態樣 5 的特定實施例中，本發明提供如上所述之方法，其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VI) 化合物的理論量，存在 2.5 至 5.0 當量，更特定而言 3.0 至 4.0 當量，最特定而言約 3.2 當量之 DMAP。所定義的 DMAP 量對應於反應過程中存在的總量，並且對應於當態樣 5 之方法與態樣 6 之方法疊嵌時在醯氯形成及 Meldrum 的酸添加步驟期間所用的量之總和。
在態樣 5 的特定實施例中，其中分離式 VI 化合物，本發明提供如本文所述之方法，其中使用相對於式 (VI) 化合物的理論量的 2 至 2.5 當量，更特定而言 2.2 至 2.4 當量，最特定而言約 2.3 當量之 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮。
在態樣 5 的另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (V) 化合物之方法，其中該反應在介於 0°C 至 40°C 之間，特定而言介於 15°C 至 30°C 之間，更特定而言在 20°C ± 5°C 的溫度進行。
在另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (V) 化合物之方法，其中態樣 5 與 6 被疊嵌。
在又一態樣 (態樣 5') 中，本發明提供一種製備式 (V) 化合物之方法
其包含將式 (VII) 化合物
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，隨後加入 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸)，其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VII) 化合物的理論量，DMAP 以 2.5 至 5.0 當量，更特定而言 3.0 至 4.0 當量、最佳地以約 3.2 當量存在。
在態樣 5' 的另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (V) 化合物之方法，其中該反應在介於 0°C 至 40°C 之間，特定而言介於 15°C 至 30°C 之間，更特定而言在 20°C ± 5°C 的溫度進行。
在又一態樣 (態樣 6) 中，本發明提供一種製備式 (VI) 化合物之方法
其包含將式 (VII) 化合物
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
在態樣 6 的特定實施例中，本發明提供如上所述之方法，其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VII) 化合物的理論量，存在 1.5 至 4.0 當量，更特定而言 2.0 至 3.0 當量，最特定而言約 2.0 當量之 DMAP。
令人驚奇地發現，與式 (VII) 化合物相比，式 (VII) 化合物的 DMAP 鹽在二氯甲烷中的溶解度增加，其對於在相應的醯氯形成期間的質量轉移而言是有利的。
在態樣 6 的特定實施例中，本發明提供如上所述之方法，其中使用相對於式 (VII) 化合物的 1 至 1.1 當量，最特定而言 1 當量之草醯氯。
在態樣 6 的特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中使用特定而言 1.15 當量之 DMF。
在態樣 6 的另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (VI) 化合物之方法，其中該反應在介於 10°C ± 2°C 至 40°C ± 2°C 之間，特定而言介於 25°C ± 2°C 至 40°C ± 2°C 之間，更特定而言介於 35°C ± 2°C 及 40°C ± 2°C 之間的溫度進行。
在又一態樣 (態樣 7) 中，本發明提供一種製備式 (VII) 化合物之方法
其包含將式 (VIII) 化合物
與一氧化碳反應，該反應係在催化劑存在下 (諸如 Pd(PPh
3)
4、Pd(PPh
3)
2Cl
2、PdCl
2(dppf)、PdCl
2(dppf).CH
2Cl
2、PdCl
2(dppp)，特定而言在 PdCl
2(dppf) 存在下)，且在鹼 (特定而言三級胺)、乙腈存在下，以及在水和溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自 MeOH、EtOH、iPrOH、AmOH、n-PrOH、DMF、DMA、甲苯、THF 或 2-Me-THF，最特定而言其中該溶劑為乙腈及水。
在態樣 7 的特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中使用相對於式 (VIII) 化合物的 1 至 150 bar，特定而言 20 至 70 bar，最特定而言 50 至 70 bar 的一氧化碳。
在態樣 7 的特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中使用相對於式 (VIII) 化合物的 0.01 mol% 至 10 mol%，更特定而言 0.1 mol% 至 2 mol%，最特定而言 0.5 mol% 至 1.5 mol% 的催化劑。
在態樣 7 的特定實施例中，本發明提供如本文所述之方法，其中使用相對於式 (VIII) 化合物的 0.1 至 10 當量，更特定而言 1.5 至 2.5 當量的三級胺。
在態樣 7 的另一實施例中，本發明提供如上所述之用於製備式 (VII) 化合物之方法，其中該反應在介於 20°C ± 2°C 至 150°C ± 2°C 之間，特定而言介於 60°C ± 2°C 至 110°C ± 2°C 之間，更特定而言介於 80°C ± 2°C 及 100°C ± 2°C 之間的溫度進行。
在又一態樣 (態樣 8) 中，本發明提供一種製備式 (VIII) 化合物之方法
其包含：
a) 將式 (X) 化合物
與 NH
4OH 反應，以得到式 (IXa) 及 (IXb) 化合物；
b) 將式 (IXa) 及 (IXb) 化合物
在對甲苯磺酸吡啶鎓存在下，與 1-溴-2,2-二甲氧基丙烷反應，以得到式 (VIII) 化合物。步驟 b) 視情況後跟至少一個純化步驟，特定而言其中純化步驟為反結晶。反結晶視情況後跟層析純化。
在又一態樣 (態樣 8') 中，本發明提供一種製備式 (VIII) 化合物之方法
其包含：
a) 將式 (X) 化合物
與 NH
4OH 反應，以得到式 (IXa) 化合物；
b) 將式 (IXa) 化合物
在對甲苯磺酸吡啶鎓存在下，與 1-溴-2,2-二甲氧基丙烷反應，以得到式 (VIII) 化合物。步驟 b) 視情況後跟至少一個純化步驟，特定而言其中純化步驟為反結晶。反結晶視情況後跟層析純化。
可替代地，式 (VIII) 化合物可按照 WO2015173181 中所述的方法及 WO2019057740 中所述的方法進行製備。
與 WO2015173181 中所述的方法相比，粗製式 (VIII) 化合物之純度可藉由反結晶提高，去除大部分由式 (IXb) 化合物產生的不希望的位置異構物，以促進最終層析純化。
在特定實施例中，本發明提供如本文根據態樣 8 所述之方法，其中步驟 a) 與 b) 被疊嵌。
式 (IVa) 化合物可根據以下步驟進行製備：
其包含將式 (IVb) 化合物
與非勻相過渡金屬氫化催化劑反應，特定而言，其中非勻相過渡金屬氫化催化劑為 Raney 催化劑 (例如 Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)
2/C、Pd/Al
2O
3、Au/TiO
2、Rh/C、Ru/Al
2O
3、Ir/CaCO
3、Pt-V/C 或 Pt/C 或其組合，特定而言為 Pt-V/C，更特定而言為活性碳上之 Pt 1% 及 V 2%。特定而言，為製備式 (IVa) 化合物，反應在介於 0°C ± 2°C 至 150°C ± 2°C 之間，特定而言介於 15°C ± 2°C 至 70°C ± 2°C 之間，更特定而言介於 20°C ± 2°C 及 35°C ± 2°C 之間的溫度進行。
式 (IVb) 化合物亦可根據方案 1 進行製備。
方案 1：
式 (IVa 及 IVb) 化合物亦可藉由 WO2019057740 中所述的方法進行製備。
在另一實施例 (態樣 9) 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法：
其包含
a) 特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，
特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇，如前所述，以得到式 (II) 化合物
，
b) 將式 (II) 化合物與強酸反應 (以產生脫羧)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，如前所述，以得到式 (I) 化合物。
在另一實施例 (態樣 10) 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法：
其包含
a) 將式 (IV) 化合物
與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF 或 THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (III) 化合物
，
b) 特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，特定而言在溶劑存在下, 更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇，如前所述，以得到式 (II) 化合物
，
c) 將式 (II) 化合物與強酸反應 (以產生脫羧)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，如前所述，以得到式 (I) 化合物。
在另一實施例 (態樣 11) 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法：
其包含
a) 將式 (V) 化合物或其互變異構物
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (IV) 化合物
b) 將式 (IV) 化合物與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF 或 THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (III) 化合物
，
c) 特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱於溶劑中之式 (III) 化合物之混合物，特定而言在溶劑存在下, 更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇，如前所述，以得到式 (II) 化合物
，
d) 將式 (II) 化合物與強酸反應 (以產生脫羧)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，如前所述，以得到式 (I) 化合物。
在另一實施例 (態樣 12) 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法：
其包含
a) 將式 (VI) 化合物
與 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸) 反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (V) 化合物或其互變異構物
；
b) 將式 (V) 化合物或其互變異構物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (IV) 化合物
c) 將式 (IV) 化合物與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF 或 THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (III) 化合物
，
d) 特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，特定而言在溶劑存在下, 更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇，如前所述，以得到式 (II) 化合物
，
e) 將式 (II) 化合物與強酸反應 (以產生脫羧)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，如前所述，以得到式 (I) 化合物。
在另一實施例 (態樣 13) 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法：
其包含
a) 將式 (VII) 化合物
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (VI) 化合物
，
b) 將式 (VI) 化合物與 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸) 反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (V) 化合物或其互變異構物
；；
c) 將式 (V) 化合物或其互變異構物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (IV) 化合物
d) 將式 (IV) 化合物與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF、THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (III) 化合物
，
e) 特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，特定而言在溶劑存在下, 更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇，如前所述，以得到式 (II) 化合物
，
f) 將式 (II) 化合物與強酸反應 (以產生脫羧)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，如前所述，以得到式 (I) 化合物。
在另一實施例 (態樣 14) 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法：
其包含
a) 將式 (VIII) 化合物
與一氧化碳反應，該反應係在催化劑存在下 (諸如 Pd(PPh
3)
4、Pd(PPh
3)
2Cl
2、PdCl
2(dppf)、PdCl
2(dppf).CH
2Cl
2、PdCl
2(dppp)，特定而言在 PdCl
2(dppf) 存在下)，且在鹼 (特定而言三級胺)、乙腈存在下，及水和溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自 MeOH、EtOH、iPrOH、AmOH、n-PrOH、DMF、DMA、甲苯、THF 或 2-Me-THF，最特定而言其中該溶劑為乙腈及水，如前所述，以得到式 (VII) 化合物
b) 將式 (VII) 化合物
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (VI) 化合物
，
c) 將式 (VI) 化合物與 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸) 反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (V) 化合物或其互變異構物
；
d) 將式 (V) 化合物或其互變異構物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (IV) 化合物
e) 將式 (IV) 化合物與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF 或 THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (III) 化合物
，
f) 特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，特定而言在溶劑存在下, 更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇，如前所述，以得到式 (II) 化合物
，
g) 將式 (II) 化合物與強酸反應 (以產生脫羧)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，如前所述，以得到式 (I) 化合物。
在另一實施例 (態樣 15) 中，本發明提供一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法：
其包含
a) 將式 (X) 化合物
與 NH
4OH 反應，以得到式 (IXa) 及 (IXb) 化合物
；
b) 將式 (IXa) 及 (IXb) 化合物在對甲苯磺酸吡啶鎓存在下與 1-溴-2,2-二甲氧基丙烷反應，以得到式 (VIII) 化合物
，
c) 將式 (VIII) 化合物與一氧化碳反應，該反應係在催化劑存在下 (諸如 Pd(PPh
3)
4、Pd(PPh
3)
2Cl
2、PdCl
2(dppf)、PdCl
2(dppf).CH
2Cl
2、PdCl
2(dppp)，特定而言在 PdCl
2(dppf) 存在下)，及在鹼 (特定而言三級胺)、乙腈存在下，及水和溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自 MeOH、EtOH、iPrOH、AmOH、n-PrOH、DMF、DMA、甲苯、THF 或 2-Me-THF，最特定而言其中該溶劑為乙腈及水，如前所述，以得到式 (VII) 化合物
d) 將式 (VII) 化合物
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (VI) 化合物
，
e) 將式 (VI) 化合物與 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸) 反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (V) 化合物或其互變異構物
；
f) 將式 (V) 化合物或其互變異構物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，特定而言如前所述，以得到式 (IV) 化合物
g) 將式 (IV) 化合物與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF、THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，如前所述，以得到式 (III) 化合物
，
h) 特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，特定而言在溶劑存在下, 更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇，如前所述，以得到式 (II) 化合物
，
i) 將式 (II) 化合物與強酸反應 (以產生脫羧)，特定而言硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或鹽酸，特定而言甲磺酸、三氟甲磺酸及鹽酸，更特定而言鹽酸，最特定而言其中鹽酸係用醇和乙醯氯
原位製備，如前所述，以得到式 (I) 化合物。
在另一實施例 (態樣 16) 中，本發明提供式 (II) 化合物：
。
在另一實施例 (態樣 17) 中，本發明提供式 (III) 化合物：
。
在另一實施例 (態樣 18) 中，本發明提供式 (IV) 化合物：
。
在另一實施例 (態樣 19) 中，本發明提供式 (V) 化合物或其互變異構物：
。
在另一實施例 (態樣 20) 中，本發明提供式 (VI) 化合物：
。
在另一實施例中，如態樣 9 至 12 之任一實施例，其中步驟係被疊嵌。
在如本文所揭示之本發明的任何提及的實施例中任一者的特定實施例中，得到式 (VIII) 化合物的步驟 b) 視情況後跟至少一個純化步驟，特定而言，其中純化步驟為反結晶。反結晶視情況後跟層析純化。
本文未明確揭示其合成路線的起始材料及試劑通常可從商業來源獲得或容易使用本領域技術人員所熟知的方法進行製備。
一般而言，本案中使用的命名法係基於 AUTONOM
TM2000，其為用於生成 IUPAC 系統命名的 Beilstein Institute 電腦化系統。本文所示之化學結構係使用 MDL ISIS™ 2.5 SP2 版製備。本文結構中之碳、氧或氮原子上出現之任何開放價皆表示存在氫原子。
提供以下實施例係出於進一步說明的目的，並非旨在限制所主張之發明的範圍。
在本案中，使用以下縮寫及定義：AmOH (Amzl 醇)；br (寬峰)；BuLi (丁基鋰)；CDCl
3(氘代氯仿)；d (雙峰)；DCM (二氯甲烷)；DMA (二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DMF (二甲基甲醯胺)；eq. (當量)；EtOH (乙醇)；g (克)；GC (氣相層析法)；h (小時)；HCl (鹽酸)；H
2O (水)；HPLC (高效液相層析法)；iPrOH (異丙醇)；ISP (同位素自旋種群)；KOH (氫氧化鉀)；LDA (二異丙基胺基鋰)；LCMS (液相層析-質譜)；M (莫耳)；m (多重峰)；MeOH (甲醇)；MS (質譜)；mL (毫升)；NaOH (氫氧化鈉)；NMP (N-甲基-2-吡咯啶酮)；NMR (核磁共振)；Pd(Xantphos)Cl
2(二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)-𠮿[口星]]鈀(II))；n-PrOH (正丙醇)；s (單峰)；sec (秒)；t (三重峰)；t-Bu Brett Phos (2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯)；THF (四氫呋喃)；2-Me-THF (2-甲基四氫呋喃)。
實例 1 ：7-(6-硝基吡啶-3-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯
將 5-溴-2-硝基吡啶 (800 g, 3.94 mol, Eq: 1.00) 及 4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (944 g,4.45 mol, Eq: 1.13) 加入反應器中，然後添加乙腈 (1.57 kg, 2 l, Eq: -)。添加無水碳酸鉀 (1.5 kg, 10.9 mol, Eq: 2.75) 於乙腈 (2.36 kg, 3 l, Eq: -) 中之懸浮液。攪拌該懸浮液，並將其於 80°C 下加熱 3 天。
將所得橙色懸浮液冷卻至 50°C，並在約 10 分鐘內添加水 (12 kg, 12 L, Eq：-) (溶液)。快速得到懸浮液，並將其冷卻至 20°C。於 20°C 下保持 1 小時後，過濾該懸浮液。將濾餅依次用水 (3 kg, 3 L, Eq：-)、乙醇 (1.58 kg, 2 l, Eq: -) 及 MTBE (740 g, 1 L, Eq：-) 洗滌。將濾餅與乙醇 (7.1 kg, 9 l, Eq: -) 及甲苯 (865 g, 1 L, Eq：-) 一起轉移至反應器中。將懸浮液加熱至 60°C，並攪拌 1 小時，然後在 2 小時內冷卻至 20°C。將該懸浮液攪拌過夜，並過濾。將濾餅用乙醇 (800 mL) 洗滌，並於 50°C/＜ 10 mbar 下乾燥一個週末，以得到 737 g 產物 (藉由 HPLC 測得純度 99.5a%)。LCMS：335.17 (M+1)。
實例 2 ：7-(6-胺基吡啶-3-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯
於 RT 及 1 bar H2 下，將 230 g 7-(6-硝基吡啶-3-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (1 eq., 2.09 mol) 在 AcOEt (7 L, 6.3 kg) 中用濕的 1% Pt/C + 2% 釩 (0.38% Pt, 0.065 mol%) 氫化。反應完成後，將反應器抽空並過濾反應混合物。將該反應重複兩次 (總約 700 g SM) 並將合併之產物濃縮至體積約 1 L。添加庚烷 (3 L)，並在恆定體積下將混合物溶劑交換為庚烷。將所得懸浮液用庚烷 (1 L) 稀釋，並過濾。將濾餅用庚烷洗滌，並在 50°C/＜10 mbar 下乾燥至恆重，以得到：610 g 標題產物 (藉由 LC 測得純度 ＞ 99.5 a%)。
實例 3 ：6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤
將 3,6-二氯-4-甲基嗒𠯤 (200g, 1 eq., 1.23 mol) 及 25% NH4OH 水溶液 (1.8 kg, 2 L) 加入高壓釜中。將反應混合物於 100°C 加熱 18 小時 (壓力約 7 bar)，然後冷卻至 RT。將懸浮液轉移至另一反應器中。將高壓釜用水 (1 L) 洗滌。將合併之懸浮液在 RT 下攪拌過夜，並過濾。將濾餅用冷 (0-5°C) 水 (1 L) 洗滌，並於 50°C/＜ 10 mbar 下乾燥。
將該反應重複 3 次，以得到總共約 334 g 的胺基氯嗒𠯤中間體，其為異構物之混合物。
將粗製中間體產物 (384 g) 及對甲苯磺酸吡啶鎓 (43 g, 171 mmol, Eq：0.0736) 加入反應器中，然後添加 2-丙醇 (1.96 kg, 2.5 l, Eq: -)。將所得懸浮液加熱至 80°C，並在 25 分鐘內添加 1-溴-2,2-二甲氧基丙烷 (521 g, 385 ml, 2.79 mol, Eq: 1.20)。將反應混合物攪拌過夜，並冷卻至 RT。於 RT 下，在 30 分鐘內添加 1M NaOH 水溶液 (3.78 kg, 2.8 l, 2.8 mol, Eq: 1.2)。將懸浮液於約 60°C 下在減壓下部分濃縮 (蒸餾約 3 L)，期間得到一溶液，然後再次得到懸浮液。將該懸浮液在 3 小時內冷卻至約 8°C (Tj 5°C)。攪拌過夜後，添加水 (3.00 kg, 3 l)。攪拌 1 小時後，過濾該懸浮液。將濾餅用水 (2.00 kg, 2 l) 洗滌，並於 50°C 下載減壓下乾燥，以得到 305 g 產物，其為異構物之混合物。將粗產物於約 1.5 L AcOEt 中消化。過濾懸浮液，並將濾餅棄去 (主要包含不希望的異構物)。將濾液濃縮，並藉由層析法 (SiO2/AcOEt) 純化，以得到 128 g 產物 (藉由 LC 測得純度 ＞ 97a%，未檢出不希望的異構物) LC-MS：182 (M+1)。
實例 4 ：2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-甲酸
將乙腈 (3.2L, 2.52kg) 及水 (0.8L, 0.8 kg) 中之混合物中之 6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (400 g, 1 eq., 2.2 mol) 用 PdCl2(dppp) (13 g, 0.01 eq.)、三乙胺 (448g, 617 ml, 2 eq.) 及 CO (60 bar) 於 90°C 下羰基化 48 小時。反應完成後，將反應器冷卻、抽空並過濾反應混合物。將濾液於減壓/60°C 下濃縮至 2.4 L。將溶液在恆定體積下共沸。將所得懸浮液冷卻至 RT，向其中添加二氯甲烷 (8 L)，然後添加於 iPrOH 中之 5-6 N 鹽酸 (400g, 440 mL, 1.1 eq)。將懸浮液進一步過濾 1 小時，並濃縮。將濾餅用二氯甲烷 (5 L) 洗滌，並於 50°C/＜ 10 mabr 下乾燥，直至達到恆重，以得到 397 g 標題產物 (99.8 a% LC, 0.5% KFT)。LCMS：192.07 (M+1)
實例 5 ：7-(4-(三級丁氧基羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸
將 2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-甲酸 (300 g, 1.57 mol, Eq: 1) 及 DMAP (422 g，3.45 mol，Eq：2.2) 加入反應器中，然後添加 DCM (7.92 kg, 6 l, Eq: -) 及 DMF (132 g, 140 ml, 1.81 mol, Eq: 1.15)。將混合物加熱至 40°C，其間溫度溶液。在大約 45 分鐘內逐滴添加草醯氯 (203 g, 138 ml, 1.57 mol, Eq: 1) 於 DCM (792 g, 0.6 l, Eq: -) 中之溶液。反應完成後 (以得到 INT-1，＜ 30 分鐘，衍生後藉由 LC 進行 IPC)，將所得懸浮液冷卻至 RT，並於 RT 下添加至 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (Meldrum 酸) (294 g, 2.04 mol, Eq: 1.3) 及 DMAP (192 g，1.57 mol，Eq：1) 於 DCM (5.28 kg, 4 l, Eq: -) 中之溶液中。反應 1 小時後 (以得到 INT-2，IPC 檢查)，在 30 分鐘內添加草醯氯 (184 g, 125 ml, 1.42 mol, Eq: 0.905) 於 DCM (330 g, 250 ml, Eq: -) 中之溶液。添加一份另外的草醯氯 (「滴定」)，直至中間體 INT-2 的量 ＜ 2a% (草醯氯之總量：68 g / 0.34 eq)。脫氧氯化完成後 (以得到 INT-3)，在 20 分鐘內添加 7-(6-胺基吡啶-3-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (430 g, 1.41 mol, Eq: 0.9) 及三丁胺 (594 g, 764 ml, 3.14 mol, Eq: 2) 於 DCM (1.58 kg, 1.2 l, Eq: -) 中之溶液。將反應混合物攪拌過夜並濃縮 (以得到粗品 INT-4)。添加丙醇 (3 L)，並濃縮混合物。重複最後 2 次操作。添加丙醇 (6 L)，並將反應混合物加熱回流過夜以產生環化，得到包含INT-5 的粗混合物。
在單獨的反應器中，將乙醯氯 (829 g, 750 mL, 10.5 mol, Eq: 7.16) 加入 1-丙醇 (2.56 kg, 3.2 L, Eq: -) 中，其溫度保持在 10-20°C 之間。反應完成後，將丙醇中之鹽酸溶液加熱至 60°C，並在 25 分鐘內於 60°C 下逐滴添加之前製備的 INT-5 粗溶液 (加熱至 90°C 以得到溶液，然後冷卻至 60°C) (由此實現 Boc 去保護作用及大約 20% 的脫羧)。將所得反應混合物加熱回流 (隨時間推移從約 92℃ 降至 89℃) 過夜，以完成脫羧。將反應混合物冷卻至 RT，並過濾。將濾餅用丙醇洗滌。將濾餅溶解於水 (3 L) 中，並添加乙醇 (3 L)。添加 32% NaOH 水溶液 (234 g, 173 mL, 1.87 mol, Eq: 1.28)，以將 pH 調節至 13，其間產物發生結晶。將懸浮液於約 50°C 下加熱 24 小時。將懸浮液於 15 小時內冷卻至 RT，並過濾。將濾餅用 1:2 乙醇/水混合物 (2 L) 洗滌。將濾餅於 50°C 下在真空下用水飽和大氣下乾燥，以得到 384 g 三水合物的產物 (藉由 LC 測得純度為 98a%，水：12.4% m/m)。
Claims (18)
- 一種製備式 (I) 化合物或其鹽酸鹽之方法，其包含將式 (II) 化合物：
， 與強酸反應，特定而言與鹽酸反應。
- 如請求項 1 之方法，其中該鹽酸係用正丙醇和乙醯氯原位製備。
- 一種製備式 (II) 化合物之方法，， 其包含特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物之混合物，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇。
- 一種製備式 (III) 化合物之方法，其包含將式 (IV) 化合物與式 (IVa) 化合物反應：
特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF 或 THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
- 一種製備式 (IV) 化合物之方法，其包含將式 (V) 化合物或其互變異構物
與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
- 一種製備式 (V) 化合物之方法，其包含將式 (VII) 化合物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，隨後加入 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸)，其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VII) 化合物的理論量，2.5 至 5.0 當量，更特定而言 3.0 至 4.0 當量，最佳地約 3.2 當量之 DMAP。
- 一種製備式 (V) 化合物之方法，其包含將式 (VI) 化合物， 與 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸) 反應，該反應特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VI) 化合物的理論量，2.0 至 2.5 當量，更特定而言 2.2 至 2.4 當量，最佳地約 2.3 當量之 DMAP。
- 一種製備式 (VI) 化合物之方法，其包含將式 (VII) 化合物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，特定而言其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VII) 化合物的理論量，1.5 至 4.0 當量，更特定而言 2.0 至 3.0 當量，最佳地約 2.0 當量之 DMAP。
- 一種製備式 (VII) 化合物之方法，其包含將式 (VIII) 化合物與一氧化碳反應，該反應係在催化劑存在下 (諸如 Pd(PPh 3) 4、Pd(PPh 3) 2Cl 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf).CH 2Cl 2、PdCl 2(dppp)，特定而言在 PdCl 2(dppf) 存在下)，且在鹼 (特定而言三級胺)、乙腈存在下，以及在水和溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自 MeOH、EtOH、iPrOH、AmOH、n-PrOH、DMF、DMA、甲苯、THF 或 2-Me-THF，最特定而言其中該溶劑為乙腈及水。
- 一種製備式 (VIII) 化合物之方法，其包含： a) 將式 (X) 化合物與 NH 4OH 反應，以得到式 (IXa) 化合物； b) 將式 (IXa) 化合物
在對甲苯磺酸吡啶鎓存在下，與 1-溴-2,2-二甲氧基丙烷反應，以得到式 (VIII) 化合物。
- 如請求項 1 至 2 中任一項之方法，其進一步包含製備式 (II) 化合物， 其包含特定而言在高於 70°C，特定而言介於 80°C 及 120°C 之間，更特定而言介於 90°C 及 110°C 之間，最特定而言在 92°C ± 5°C 的溫度加熱式 (III) 化合物， 特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自異丙醇、正丙醇、三級丁醇、正丁醇、異丁醇，其中該溶劑為正丙醇或正丁醇或異丙醇，特定而言為正丙醇。
- 如請求項 11 之方法，其進一步包含製備式 (III) 化合物， 其包含將式 (IV) 化合物與式 (IVa) 化合物反應：特定而言在三級胺存在下，更特定而言當該三級胺係選自三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺時，最特定而言當該三級胺為三丁胺時，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、MeTHF 或 THF，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
- 如請求項 12 之方法，其進一步包含製備式 (IV) 化合物其包含將式 (V) 化合物或其互變異構物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷。
- 如請求項 13 之方法，其進一步包含製備式 (V) 化合物其包含將式 (VI) 化合物， 與 2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮 (亦稱為 Meldrum 酸) 反應，該反應特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，特定而言其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VI) 化合物的理論量，2 至 2.5 當量，更特定而言 2.2 至 2.4 當量，最佳地約 2.3 當量之 DMAP。
- 如請求項 14 之方法，其進一步包含製備式 (VI) 化合物其包含將式 (VII) 化合物與草醯氯反應，特定而言在溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自二氯甲烷、2-MeTHF、THF、DMF、NMP，更特定而言選自 2-MeTHF 及 THF 及二氯甲烷，最特定而言其中該溶劑為二氯甲烷，特定而言其中存在 DMAP，更特定而言其中相對於式 (VII) 化合物的理論量，1.5 至 4.0 當量，更特定而言 2.0 至 3.0 當量，最佳地約 2.0 當量之 DMAP。
- 如請求項 15 之方法，其進一步包含製備式 (VII) 化合物其包含將式 (VIII) 化合物與一氧化碳反應，該反應係在催化劑存在下 (諸如 Pd(PPh 3) 4、Pd(PPh 3) 2Cl 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf).CH 2Cl 2、PdCl 2(dppp)，特定而言在 PdCl 2(dppf) 存在下)，且在鹼 (特定而言三級胺)、乙腈存在下，以及在水和溶劑存在下，更特定而言其中該溶劑係選自 MeOH、EtOH、iPrOH、AmOH、n-PrOH、DMF、DMA、甲苯、THF 或 2-Me-THF，最特定而言其中該溶劑為乙腈及水。
- 如請求項 16 之方法，其進一步包含製備式 (VIII) 化合物其包含： a) 將式 (X) 化合物與 NH 4OH 反應，以得到式 (IXa) 化合物 b) 將式 (IXa) 化合物在對甲苯磺酸吡啶鎓存在下，與 1-溴-2,2-二甲氧基丙烷反應，以得到式 (VIII) 化合物。
- 一種式 (II)、(III)、(IV)、(V)、(V-互變異構物) 或 (VI) 之化合物，，
，
，，或。
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