KR20070093656A - 로사탄 및 그의 제조에 유용한 중간체인 벤질이미다졸유도체의 새로운 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고혈압치료제인 로사탄의 제조에 중간체로서 유용한 벤질이미다졸 유도체 및 상기 유도체를 활용한 로사탄의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
벤질 이미다졸 유도체, 로사탄, 고혈알 치료제
Description
본 발명은 로사탄을 제조하는 신규 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 로사탄 제조에 유용한 신규한 벤질이미다졸 유도체 및 이를 이용한 로사탄의 제조방법에 관한 것이다.
안지오텐신 II 차단제인 로사탄 포타슘염은 하기 화학식 1로 표시되는 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸; 포타슘 염이며, 고혈압 치료제로 널리 사용되고 있다.
[화학식 1]
로사탄은 다양한 합성경로에 의해 제조되고 있다. 이러한 합성 경로에 사용되는 핵심 중간체 중의 하나는 하기 화학식 2로 표시되는 4'-(2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-비페닐-2-카르보니트릴이다.
[화학식 2]
미국 특허 제5138069호는 하기 반응식 1에서와 같이 화학식 a의 이미다졸 화합물을 용매 중에서 염기 존재하에 하기 화학식 b의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 중간체 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
그러나, 반응식 1의 방법으로 화학식 2의 화합물을 제조하는 상기 미국특허 제5138069호는 몇 가지 문제점이 있다.
첫째, 화학식 a의 이미다졸 화합물은 2가지의 토토머 형태로 존재한다. 따 라서 화학식 a의 화합물과 화학식 b의 화합물을 반응시키면 원하는 생성물인 화학식 c의 화합물과 그것의 위치 이성질체인 화학식 d의 화합물이 부생성물로 동시에 얻어지므로, 반응식 1의 방법은 비선택적이다.
둘째, 부생성물인 화학식 d의 화합물은 원하는 생성물인 화학식 c의 화합물과 유사한 물리·화학적 성질을 가지므로 반응 후 부생성물인 화학식 d의 화합물을 제거하기 위해서는 반복적이고 복잡한 방법을 사용하여야 한다. 이는 생산비 증가 및 수율 감소에 지대한 영향을 미친다.
한편, EP 공개공보 제1548009호는 하기 반응식 2에 의해 로사탄 포타슘염 제조의 핵심중간체로 사용되는 화학식 h의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 화학식 h의 화합물은 계속하여 트리페닐메틸기로 보호된 테트라졸 화합물인 화학식 i의 화합물과 스즈끼 커플링(Suzuki coupling) 반응을 하며 화학식 1의 로사탄 포타슘염이 제조된다.
[반응식 2]
하지만, EP 제1548009호에 의한 화학식 1의 로사탄포타슘염의 제조방법은 전체적으로 반응 수율이 현저히 낮기 때문에 생산비가 증가되는 문제점이 있다. 반응 수율의 낮은 원인은 반응 중간체중의 하나인 화학식 f의 이미다졸리논 화합물이 다음 단계의 반응 조건인 산성 및 가온 하에서 상당히 불안정하기 때문이다. 본 발명자들이 검토하여 본 결과 화학식 f의 중간체는 가온 하에서 매우 불안정하여 수 시간 후 40% 정도밖에 남아 있지 않았다.
따라서, 상기 단점을 극복할 수 있는 유용한 중간체로서 신규한 벤질이미다졸 유도체 및 상기 유도체를 활용한 로사탄의 신규한 제조방법이 당업계에서 요구 되어 왔다.
본 발명의 목적은 로사탄을 높은 수율로 선택적으로 합성하는데 사용되는 로사탄 유도체의 핵심 중간체로서의 신규한 이미다졸 유도체 및 상기 유도체를 활용한 로사탄의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 1) 화학식 4의 화합물을 염소화제 및 포밀화제의 존재하에 클로로포밀화시켜 화학식 3의 화합물을 형성시키고; 2) 화학식 3의 화합물의 알데하이드기를 알코올로 환원시키는 것을 포함하는 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 4]
[화학식 3]
[화학식 2]
이하, 본 발명을 하기 반응식 3에 기초하여 자세하게 설명한다. 다만, 하기 반응식 3은 이해를 돕기 위해 본 발명의 바람직한 예를 나타낸 것 일 뿐이고 어떠한 의미로든 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 당업자라면 반응식에 관용수단의 부가, 삭제 및 치환 등이 가능함을 인지할 것이다.
본 발명은 화학식 4의 이미다졸 화합물을 염소화제 및 포밀화제의 존재하에 클로로포밀화 시킴으로써 화학식 3의 이미다졸 알데하이드를 모노-아이소머(mono-isomer)로 얻을 수 있다. 계속하여 화학식 3의 알데하이드 화합물을 특별한 정제과정 없이 수처리만 한 다음 환원제로 처리하여 로사탄 제조의 핵심 중간체인 화학식 2의 화합물을 효율적인 반응 공정에 의해 높은 수율로 얻을 수 있다.
[반응식 3]
화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 클로로포밀화 반응은 -10 내지 10℃의 온도범위에서 화학식 4의 화합물에 염소화제를 첨가하고, 30분에서 2시간에 걸쳐 약 80 내지 110℃로 반응액을 가열시킨 뒤, 포밀화제를 추가로 첨 가하고 약 5시간 동안 환류 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응에 사용 가능한 염소화제는 포스포러스옥시클로라이드(POCl3), 티오닐클로라이드(SOCl2) 또는 옥살릴클로라이드(COCl2)이고, 바람직하게는 포스포러스옥시클로라이드이다. 염소화제의 사용량은 화학식 4의 화합물을 기준으로 2 내지 6 당량이고, 바람직하게는 2 내지 4 당량이다. 염소화제의 사용량이 2 당량 미만이면 반응속도 및 반응수율이 떨어지고, 6 당량을 초과하면 불순물이 증가한다. 상기 반응에 사용 가능한 포밀화제는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)및 N-메틸포름아닐라이드이다. 포밀화제의 사용량은 화학식 4의 화합물을 기준으로 1 내지 4 당량이고, 바람직하게는 2 내지 3.5 당량이다. 포밀화제의 사용량이 1 당량 미만이면 반응속도 및 반응수율이 떨어지고, 4 당량을 초과하면 불순물이 증가한다. 클로로포밀화 반응에는 통상의 불활성 용매가 사용되고, 바람직하게는 톨루엔 또는 자일렌이 사용되며, 보다 바람직하게는 톨루엔이 사용된다.
화학식 3의 알데하이드 화합물로부터 화학식 2의 알코올 화합물로의 전환은 환원제를 이용하여 수행되며, 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 반응에 사용되는 환원제는 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 칼륨과 같은 수소화 붕소 알칼리 금속; 또는 수소화 붕소 테트라메틸암모늄이고, 바람직하게는 NaBH4이다. 환원제의 사용량은 화학식 3의 화합물을 기준으로 0.25 내지 2 당량이고, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 당량이다. 환원제의 사용량이 0.25 당량 미만이면 반응수율이 낮고, 2 당량을 초과하면 후처리 과정이 어려워진다. 반응 온도는 사용되 는 환원제 및 반응조건에 따라 달라지나, 수소화 붕소 알칼리 금속을 사용하는 경우에는 일반적으로 실온을 넘지 않도록 조절하면서 반응하는 것이 바람직하다. 환원반응에 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 알데하이드 화합물을 알코올 화합물로 환원시키는데 사용되는 통상의 용매 중에서 자유롭게 선택될 수 있다. 상기 반응에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 C1 - 6알콜; 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 C1 - 6알킬 아세테이트; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르를 사용할 수 있으나, 용매가 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 용매는 물과의 혼합물로 사용될 수 있고, 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 하이드로설페이트와 같은 상전이 촉매를 임의로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 신규 화합물인 화학식 4의 화합물을 제공한다. 하기 반응식 4에서 예시한 바와 같이 화학식 5의 비페닐 글라이신 아미드 유도체와 트리알킬오르토발레레이트(orthovalerate), 바람직하게는 트리C1 - 6알킬오르토발레레이트를 산 존재하에, 바람직하게는 촉매량의 산 존재하에서 용매의 존재 또는 부존재하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 4]
바람직한 C1 - 6알킬오르토발레레이트는 트리메틸오르토발레레이트, 트리에틸오르토발레레이트, 트리프로필오르토발레레이트, 트리부틸오르토발레레이트, 트리펜틸오르토발레레이트 또는 트리헥실오르토발레레이트이고, 보다 바람직하게는 트리메틸오르토발레레이트이다. 트리알킬오르토발레레이트의 사용량은 화학식 5의 화합물을 기준으로 1 내지 1.5 당량이고, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량이다. 트리알킬오르토발레레이트의 사용량이 1 당량 미만하면 반응수율이 낮아지고, 1.5 당량을 초과하면 불순물이 증가한다. 반응식 4에 사용되는 산은 황산과 같은 무기산; 또는 포름산, 아세트산, 메탄설폰산 또는 캄포설폰산과 같은 유기산이며, 바람직하게는 아세트산이다. 촉매로 사용되는 산의 사용량은 화학식 5의 화합물을 기준으로 1 내지 20 몰%이고, 바람직하게는 3 내지 10 몰%이다. 반응과정에서 생성되는 메탄올을 제거하기 위해 반응은 65 내지 120℃의 온도범위에서 수행되고, 80 내지 110℃의 온도범위에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 유기용매의 존재하에 또는 부존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용 가능한 유기용매는 톨루엔 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 용매이다.
상기 반응에 의해 얻어진 화학식 4의 화합물은 반응 혼합물로부터 별도의 정제과정 없이 다음 반응인 클로로포밀화 반응에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 4의 화합물은 가온하에서도 80% 정도가 남아있어 EP 제1548009호에 개시된 화합물에 비해 상당히 안정하므로 반응의 전체 수율이 개선되었다.
또한, 본 발명은 신규 화합물인 화학식 5의 화합물을 제공한다. 화학식 5의 화합물은 하기 반응식 5에서와 같이 화학식 6의 화합물과 글라이신 아미드를 염기의 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다.
[반응식 5]
화학식 6의 화합물 중 X는 F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이고, 바람직하게는 Br이며, 화학식 6의 화합물은 미국 특허 제5138069호에 개시되어 있다. 글라이신 아미드의 사용량은 화학식 6의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량이고, 바람직하게는 1.2 내지 3 당량이다. 글라이신 아미드의 사용량이 1 당량 미만이면 반응수율이 낮아지고, 5 당량을 초과하면 후처리 과정이 복잡해 진다. 상기 반응에 사용 가능한 염기는 NaH 또는 KH와 같은 금속 하이드라이드(MH); NaOH, KOH 또는 LiOH와 같은 수산화금속(MOH); NaOR 또는 KOR과 같은 금속 알콕사이드(MOR); 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산의 금속염(MCO3); 트리에틸아민과 같은 3차 아민; 또는 피리딘과 같은 질소함유 방향족 염기이고, 바람직하게는 LiOH이다. 염기의 사용량은 화학식 6의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량이고, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 염기의 사용량이 1 당량 미만이면 반응수율이 낮고, 5 당량을 초과하면 후처리 과정이 복잡해진다. 상기 반응에는 반응용매로 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-에틸렌디클로라이드와 같은 염화탄화수소; 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디메톡시에 탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은 알코올; N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드; 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수 있지만 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 알코올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 반응온도는 약 0 내지 80℃이고, 바람직하게는 10 내지 50℃이다.
본 발명은 상술한 반응에 의해, 화학식 6의 화합물, 화학식 5의 화합물, 화학식 4의 화합물, 화학식 3의 화합물, 화학식 2의 화합물 순으로 반응이 진행하는 로사탄의 중간체를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 각 반응은 별개의 반응계에서 수행될 수도 있으나, 바람직하게는 화학식 5의 화합물로부터 화학식 3의 화합물까지의 반응은 원-폿(one-pot)으로 수행하는 것을 특징으로 한다. 원-폿 반응에 사용되는 용매는 반응식 3 또는 4에 사용되는 유기 용매 중에서 자유롭게 선택될 수 있으나, 바람직하게는 톨루엔이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 신규 방법에 따라 제조된 화학식 2의 화합물을 이용하여 로사탄 포타슘염을 제조하는 방법을 제공한다. 로사탄 포타슘염은 미국특허 제5138069호에 개시된 하기 반응식 6의 방법에 따라 화학식 2의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 6]
상기 방법에 사용되는 구체적인 반응조건 및 시약은 미국특허 제5138069호에 자세히 기재되어 있으며, 제조예 1에 예시하였다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 2의 화합물로부터 로사탄 포타슘염을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다. 화학식 2의 니트릴 화합물로부터 화학식 1의 테트라졸 화합물을 만드는 방법을 반응식 7에 예시하였다.
[반응식 7]
음이온 활성화제(Anionic Activator)의 존재하에, 화학식 2의 니트릴 화합물과 아지드기 함유 디엔오파일(Dienophile)을 사용하여 아지드기와 니트릴기 사이에 [3+2] 환부가(cycloaddition) 반응을 시킨다. [3+2] 환부가 반응에 의해 도입 된 테트라졸기를 함유하는 화학식 1-1의 화합물을 계속하여 수산화칼륨(KOH)로 처리하여 최종생성물인 화학식 1의 화합물을 만들 수 있다. 상기 반응에 사용 가능한 음이온 활성화제는 세슘플루오라이드(CsF), 포타슘플루오라이드(KF), 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)이고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)이다. 음이온 활성화제의 사용량은 화학식 2의 화합물을 기준으로 0.1 내지 3 당량이고, 바람직하게는 0.3 내지 1.5 당량이다. 상기 반응에 사용 가능한 아지드기 포함 디엔오파일은 화학식 2의 화합물과 [3+2] 환부가 반응에 의해 화학식 1-1의 화합물을 형성할 수 있는 한 특별히 제한되지는 않지만, 트리메틸실릴아지드(TMSN3)가 바람직하다. 아지드기 포함 디엔오파일의 사용량은 화학식 2의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량이고, 바람직하게는 1.2 내지 3 당량이다. 음이온 활성화제 및 아지드기 포함 디엔오파일의 사용량이 각각 0.1 및 1 당량 미만이면 수율이 낮아지고, 3 및 5 당량을 초과하면 불순물이 증가한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
1: 2-[(2'-
시아노
-비페닐-4-
일메틸
)-아미노]-
아세트아미드(5)의
합성
4'-브로모메틸-2-시아노비페닐(13.6 g, 50 mmol), 글라이신 아미드·염산염(11.1 g, 100 mmol) 및 LiOH·1H2O(4.1 g, 100 mmol)를 메탄올(100 ㎖)에 넣었다. 반응물을 5시간 동안 환류 교반한 다음 층 분리하여 유기층을 감압하에서 농축하고 톨루엔(200 ㎖)으로 재결정하여 표제화합물(10.6 g, 수율 80%)을 백색고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.36 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 5.65 (bs, 1H), 7.00 (bs, 1H), 7.43 ~ 7.55 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m,1H)
MS(M+1): 266
실시예
2: 4'-(2-부틸-4-옥소-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일메틸)-비페닐-2-카르보니트릴(4)의 합성
실시예 1에서 얻은 2-[(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-아미노]-아세트아미드(5)(10.61 g, 40 mmol)를 톨루엔(100 ㎖)에 넣은 후, 트리메틸오르토발레레이트(7.79 g, 48 mmol)와 촉매량의 아세트산(0.1 ㎖, 1.7 mmol)을 투입하였다. 반응물을 100℃로 승온시킨 후 동일 온도에서 약 2시간 교반하면서 LC-MS로 반응 분석을 행하였다. 반응 중 생성되는 메탄올은 딘-스탁(Dean-stock)을 통해 제거하였다. 출발물질이 사라진 것을 확인한 후 반응 혼합물(12.59 g, 수율 95%)을 0℃로 냉각시키고 계속해서 실시예 3으로 진행하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.25 ~ 7.59 (m, 8H)
MS(M+1): 332
실시예
3: 4'-(2-부틸-4-클로로-5-포밀-이미다졸-1-일메틸)-비페닐-2-카르보니트릴
(3)의
합성
실시예 2에서 얻은 반응 혼합물(12.59 g, 38 mmol)을 0-5℃로 냉각한 후 포스포러스옥시클로라이드(10.81 ㎖, 116 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 90℃까지 천천히 올린 후 N,N-디메틸포름아미드(9.01 ㎖, 116 mmol)를 적가하였다. 반응물을 115℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온까지 냉각하고 톨루엔(100 ㎖)을 첨가하고 계속하여 200 g의 얼음조각과 50 g의 셀라이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후 30% NaOH 수용액으로 pH를 8로 맞춘 다음 침전물을 여과하여 제거하였다. 층 분리한 후, 유기층을 감압하에 농축하여 알데하이드 화합물(13.34 g, 93 %)을 얻었고, 정제 없이 실시예 4에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.90 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.45 ~ 7.70 (m, 5H), 7.81 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)
MS(M+1): 378
실시예
4: 4'-(2-부틸-4-
클로로
-5-
하이드록시메틸
-
이미다졸
-1-
일메틸
)-비페닐-2-카르보니트릴(2)의 합성
실시예 3에서 수득한 알데하이드 화합물(13.34 g, 35 mmol)을 메탄올(50 ㎖)에 녹인 후 0-5℃로 냉각한 다음 NaBH4(1.26 g, 33 mmol)를 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 포화된 암모늄클로라이드 수용액(70 ㎖)을 넣었다. 층 분리 후 감압 하에서 유기층을 제거하고 아세토니트릴에서 재결정하여 표제화합물(12.47 g, 수율 93 %)을 백색고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.78 (t, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 4.36 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 9.94 (d, 1H)
MS(M+1): 380
제조예
1: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-이미다졸 포타슘 염(1)의 합성
단계 a
1-[(2'-(
트리메틸스탄일테트라졸
-5-일)비페닐-4-일)
메틸
]-2-부틸-4-
클로로
-5-
하이드록시메틸이미다졸(j)의
합성
화학식(2)의 화합물(7.60 g, 20 mmol, 1.0)과 트리메틸 틴 아자이드(3.90 g, 37 mmol, 1.85)를 자일렌(80 ㎖)에 함께 넣고 115℃, 질소가스 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 감압 하에 여과한 뒤, 톨루엔(80 ㎖)으로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 위 표제 화합물(10.94 g, 수율 93 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.32 (bs, 9H), 0.80 (t, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 4.29 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.92 ~ 7.12 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.51(d, 2H)
단계 b
1-[(2'-(
트리메틸테트라졸
-5-일)비페닐-4-일)
메틸
]-2-부틸-4-
클로로
-5-
하이드록시메틸이미다졸(k)의
합성
1-[(2'-(트리메틸스탄일테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 (17.6 g, 30 mmol), 디클로로메탄 (80 ㎖), THF (30 ㎖) 및 10 N NaOH (3.2 ㎖)를 함께 넣고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, 트리페닐메틸 클로라이드 (8.9 g, 32 mmol)를 넣고 24시간 동안 교반하였다. 증류수 (60 ㎖)와 10 N NaOH(0.5 ㎖)를 넣고 층 분리한 후 유기층을 물 (40 ㎖)로 수세한 후 소디움 설페이트로 건조시켰다. 디클로로메탄을 증류한 후 얻어지는 슬러리 화합물을 48 시간동안 실온에서 교반한 다음 5℃로 냉각하여 여과한 후 헵탄(17 ㎖)으로 세척 및 건조하여 표제 화합물을 (16.8 g, 84 %) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 4.30 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.92 (m, 6H), 7.10 (d, 2H), 7.12 ~ 7.36 (m, 14H), 7.95 (d, 1H)
MS(M+1): 665
단계 c
2-부틸-4-
클로로
-5-
하이드록시메틸
-1-일-[(2'-(1H-
테트라졸
-5-일)-비페닐-4-일)
메틸
]이미다졸(l)의 합성
1-[(2'-(트리메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 (13.3 g, 20 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 넣고 질소하에서 10℃ 로 냉각한 후 3.4N HCl(10.1 mL)을 5분에 걸쳐서 적가한 후 10 ~ 20℃에서 2시간 교반하였다. 슬러리 화합물을 다시 메탄올 (7 ㎖)로 묽힌 후 30℃로 승온한 다음, 같은 온도에서 1시간 교반 후 반응물을 10N NaOH (6 ㎖)로 pH를 13으로 만들었다. 메탄올을 날린 후 증류수와 톨루엔을 넣고 층분리하여 유기층을 제거 후 에틸 아세테이트를 넣고 10 분간 교반한 후 아세트산을 넣고, 한시간 교반 후 밤새도록 방치하였다. 교반을 재개시하고 슬러리를 5℃ 이하로 냉각한 후 감압하에서 생성물을 분리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 세척 및 건조시켜 위 표제 화합물(7.6 g, 90 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.79 (t, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.66 (m, 2H)
MS(M+1): 423
단계 d
2-부틸-4-
클로로
-5-
하이드록시메틸
-1-[(2'-(1H-
테트라졸
-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸; 포타슘 염(1)의 합성
2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-일-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸(12.7 g, 30 mmol)을 이소프로판올 (30 ㎖)에 넣은 후 40℃로 가열하였다. 그 후, 90 % KOH로 반응물의 pH를 11로 맞추고, 헵탄을 넣어 실온에서 30분간 교반한 후 생성물을 감압 하에서 여과하였다. 그 후, 생성물을 헵탄으로 세척한 후 건조시켜 원하는 생성물(12.3 g, 85 %)을 수득하였다.
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 0.58 (t, 3H), 0.98 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.56 (d, 1H)
MS(M+1): 423
실시예
5: 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸; 포타슘 염(1)의 합성
실시예 4에서 얻은 화학식 2의 화합물(1.90 g, 5 mmol), TMSN3(1.40 mL, 10 mmol), TBAF·3H2O(0.79 g, 2.5 mmol)을 함께 넣고 120℃에서 30시간 교반한 후 에틸아세테이트(20 mL)를 넣고 5분간 교반한 후 물로 수세하여 무수마그네슘설페이트로 건조한 후 감압하에 농축하여 원하는 고체 생성물을(1.92 g, 92%) 얻었다. 이렇게 얻은 화합물을 실시예 5의 d 단계에 기재된 방법을 이용하여 원하는 최종생성물인 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸; 포타슘 염(1)을 85% 수율로 얻었다.
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 0.58 (t, 3H), 0.98 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.56 (d, 1H)
MS(M+1): 423
본 발명은 로사탄 유도체의 핵심 중간체로 사용되는 신규 이미다졸 유도체를 제공함으로써, 로사탄을 선택적으로 합성할 수 있고, 높은 반응 수율을 얻을 수 있으며, 원-폿(one-pot)으로 반응할 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따라 제조된 신규 이미다졸 유도체를 이용하여 로사탄을 제조하는 신규 방법을 제공하는 효과가 있다.
Claims (21)
제1항에 있어서, 염소화제가 포스포러스옥시클로라이드, 티오닐클로라이드 및 옥살릴클로라이드로 구성된 그룹에서 선택되고, 포밀화제가 N,N-디메틸포름아미 드 또는 N-메틸포름아닐라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염소화제 및 포밀화제의 사용량이 각각 화학식 4의 화합물을 기준으로 2 내지 6 당량 및 1 내지 4 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물의 알데하이드기를 수소화 붕소 알칼리 금속 및 수소화 붕소 테트라메틸암모늄으로부터 선택된 환원제의 존재하에 알코올로 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 환원제의 사용량이 화학식 3의 화합물을 기준으로 0.25 내지 2 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 수소화 붕소 알칼리 금속이 NaBH4인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 트리C1 - 6알킬오르토발레레이트의 사용량이 화학식 5의 화합물을 기준으로 1 내지 1.5 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 트리C1 - 6알킬오르토발레레이트가 트리메틸오르토발레레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 화학식 5의 화합물을 기준으로 1 내지 20몰%의 산 존재하에 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 화학식 5의 화합물로부터 화학식 3의 화합물까지의 반응이 원-폿(one-pot)으로 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 글라이신 아미드의 사용량이 화학식 6의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, X가 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 반응이 화학식 6의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 염기 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서, 염기가 LiOH인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 디엔오파일 및 음이온 활성화제의 사용량이 화학식 2의 화합물을 기준으로 각각 1 내지 5 당량 및 0.1 내지 3 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 디엔오파일이 트리메틸실릴아지드이고, 음이온 활성화제가 세슘플루오라이드(CsF), 포타슘플루오라이드(KF) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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---|---|---|---|
KR1020060023754A KR20070093656A (ko) | 2006-03-14 | 2006-03-14 | 로사탄 및 그의 제조에 유용한 중간체인 벤질이미다졸유도체의 새로운 제조방법 |
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
CN115583940A (zh) * | 2021-07-05 | 2023-01-10 | 润都制药(荆门)有限公司 | 一种制备洛沙坦钾关键中间体的方法 |
-
2006
- 2006-03-14 KR KR1020060023754A patent/KR20070093656A/ko not_active Application Discontinuation
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