KR20230145461A - 리스디플람의 제조 방법 - Google Patents

리스디플람의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230145461A
KR20230145461A KR1020237031584A KR20237031584A KR20230145461A KR 20230145461 A KR20230145461 A KR 20230145461A KR 1020237031584 A KR1020237031584 A KR 1020237031584A KR 20237031584 A KR20237031584 A KR 20237031584A KR 20230145461 A KR20230145461 A KR 20230145461A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
solvent
compound
specifically
dichloromethane
Prior art date
Application number
KR1020237031584A
Other languages
English (en)
Inventor
장-미셸 아담
크리스토프 플레거
게오르그 뷔치크
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20230145461A publication Critical patent/KR20230145461A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 약제학적으로 활성인 화합물로서 유용한 7-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

리스디플람의 제조 방법
본 발명은 약제학적으로 활성인 화합물로서 유용한 7-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 제조 방법에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 HCl 염의 제조 방법으로서,
화학식 (II)의 화합물을:
(탈카르복시화 및 Boc-탈보호를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 반응시키고, 가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조되는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제1 구체예에 따른 방법에서, 여기서 무수 HCl이 사용된다. 이는 또한 알코올 및 아세틸 클로라이드로, 특히, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 및 아세틸 클로라이드 특히 n-프로판올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, (Boc 탈보호 및 탈카르복시화를 수행하기 위한) 강산 첨가 및 반응 후, I의 생성된 산 용액의 pH가 염기 첨가에 의해 조정되어 유리 염기가 단리된다.
특히, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올, 특히 n-프로판올 또는 이소프로판올, 더욱 구체적으로 n-프로판올과 같은 알코올성 용매의 존재하에 수행된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (II)의 화합물의 이론적 양에 대해 5 내지 20 당량, 더욱 구체적으로 7 내지 10 당량의 HCl이 사용되는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해 위에 기재된 바와 같은 방법으로서, 반응이 80℃ 내지 120℃, 특히 85℃ 내지 100℃, 더욱 구체적으로 85℃ 내지 95℃의 온도에서 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로서, HCl이 아세틸 클로라이드의 첨가 동안 0-60℃, 특히 0-40℃의 온도에서 이후 60℃까지 가열되어, 더욱 구체적으로 아세틸 클로라이드의 첨가 동안 10-20℃에서 이후 60℃까지 가열되어 대기압에서 n-프로판올 중 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조되는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 가압 반응기에서 용매가 끓는점보다 더 높은 온도에 도달하도록 할 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약제학적 화합물, 특히 WO2015173181에 기재된 바와 같은 7-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 다음 용어는 아래 주어진 의미를 갖는다:
"(C1-C6)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자의 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다.
용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자의 포화 1가 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 모노시클릭 (C3-C8)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
"염기"는 다른 화합물과 반응할 때 이를 탈양성자화하는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용에 따라 사용하기에 적합한 염기는 예를 들어 3차 아민 및 염기성 알칼리 금속 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 3차 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 일부 구체예에서, 염기성 알칼리 금속 염은 예를 들어 리튬 카르보네이트(Li2CO3), 소듐 카르보네이트(Na2CO3), 포타슘 카르보네이트(K2CO3), 세슘 카르보네이트(Cs2CO3), 소듐 비카르보네이트(NaHCO3), 리튬, 세슘, 소듐 및 포타슘 하이드록사이드, 소듐 및 포타슘 t-부톡사이드, n프로폭사이드, i-프로폭사이드, 에톡사이드, 메톡사이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 소듐 및 포타슘 알콕사이드, 소듐 아미드(NaNH2), 포타슘 아미드(KNH2) 등을 포함한다.
"결정화" 및 "재결정화"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고; 용매계에 용해되거나 현탁된 화합물이 특정 화합물의 안정한 다형체 또는 결정질 형태를 생성하는 과정을 지칭한다. 예를 들어 결정화 단계는 용매 및 반용매를 사용하여 결정을 형성함으로써 수행될 수 있다.
"강산"은 pKa < -1.74인, 수용액에서 완전히 해리되는 산을 지칭한다. 강산은 황산(H2SO4), 할로겐화수소산(즉, HX" 여기서 X"는 I, Br, Cl 또는 F임), 메탄설폰산, 트리플산, 질산(HNO3), 인산(H3PO4) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 강산은 할로겐화수소산이고, 여기서 X"은 Br 또는 Cl이다. 가장 구체적으로, 강산은 HCl이다.
"3차 아민"은 Ra, Rb 및 Rc가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 페닐로부터 선택되는 화학식 RaN(Rb)Rc의 아민을 지칭한다. 대표적인 예는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디-에틸-메틸아민, 디메틸-에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린 및 메틸에틸부틸아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 3차 아민은 트리부틸아민, 트리프로필아민 또는 트리에틸아민, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민 또는 트리부틸아민으로부터 선택된다. 가장 바람직한 3차 아민은 트리부틸아민이다.
"주변 조건" 또는 "실온"은 표준 실험실에서 경험한 조건, 예를 들어 Ar 또는 N2 하의 대기압, 18℃ 내지 28℃의 주위 온도를 지칭한다.
제1 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 HCl 염의 제조 방법으로서,
화학식 (II)의 화합물을:
HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물을 수득하고 이는 이후 화학식 (I)의 화합물로 전환되는 단계를 포함하는 방법을 제공한다
.
또 다른 양태(양태 1')에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 HCl 염의 제조 방법으로서,
화학식 (IIa)의 화합물을:
HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 더욱 특정한 구체예에서, 본 방법은 가열될 수 있다.
또 다른 양태(양태 2)에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서,
특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을
특히 용매의 존재하에 가열하고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 n-프로판올인 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 양태 2에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서,
92℃ ± 5℃에서, n-프로판올 중 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다,
.
또 다른 양태(양태 3)에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법으로서
화학식 (IV)의 화합물을
화학식 (IVa)의 화합물과:
특히 3차 아민의 존재하에, 더욱 구체적으로 3차 아민이 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택될 때, 가장 구체적으로 3차 아민이 트리부틸아민일 때, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매가 디클로로메탄, MeTHF, THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매가 디클로로메탄인 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
화학식 (IVa)의 화합물의 양은 불필요한 과량을 피하면서 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물로의 효율적인 전환을 보장하도록 조정된다.
양태 3의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (IV)의 화합물의 이론적 양에 대해 0.8 내지 1.2 당량, 더욱 구체적으로 0.85 내지 1, 가장 구체적으로 약 0.9 당량의 화학식 (IVa)의 화합물이 사용되는 방법을 제공한다. 화학식 (IV)의 화합물의 이론적 양에 대해 화학량론적 양 미만, 특히 0.9 당량의 화학식 (Iva)의 화합물의 사용은 최고 수율 및 최소 불순물을 유발함에 유의해야 한다.
양태 3의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물의 제조를 위해 위에 기재된 바와 같은 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 40℃, 특히 20℃ 내지 30℃, 더욱 구체적으로 약 25℃ ± 5℃의 온도에서 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 양태(양태 4)에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법으로서
화학식 (V)의 화합물 또는 이의 각 호변이성질체를
↔
옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄인 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
양태 4의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (V)의 화합물의 이론적 양에 대해 0.9 내지 1.4 당량, 특히 0.9 내지 1.3 더욱 구체적으로 0.9 내지 1.2 당량의 옥살릴 클로라이드가 사용되는 방법을 제공한다. 더욱 특정한 구체예에서, 옥살릴 클로라이드는 화학식 (V)의 화합물의 이론적 양에 대해 0.9 당량으로부터 1.2 내지 1.3 당량까지 적정된다.
양태 4의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 옥살릴 클로라이드가 화학식 (V)의 화합물을 클로로탈수화하고 HPLC에 의한 전환이 이어지는 방법을 제공한다.
양태 4의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물의 제조를 위해 위에 기재된 바와 같은 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 40℃, 특히 15℃ 내지 30℃, 더욱 구체적으로 20℃ ± 5℃의 온도에서 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 양태(양태 5)에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법으로서
화학식 (VI)의 화합물을
;
멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온과, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄인 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
양태 5의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, DMAP가 화학식 (VI)의 화합물의 이론적 양에 대해 더욱 구체적으로 2.5 내지 5.0 당량, 더욱 구체적으로 3.0 내지 4.0 당량, 가장 바람직하게는 약 3.2 당량의 DMAP로 존재하는 방법을 제공한다. 정의된 DMAP 양은 양태 5의 방법이 양태 6의 방법과 겹쳐 단축되는 경우 반응 동안 존재하는 총량에 해당하고 산 염화물 형성 단계 및 멜드럼산 첨가 단계 동안 사용되는 양의 합계에 해당한다.
화학식 VI의 화합물이 단리되는 양태 5의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (VI)의 화합물의 이론적 양에 대해 2 내지 2.5 당량, 더욱 구체적으로 2.2 내지 2.4 당량, 가장 바람직하게는 약 2.3 당량의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온이 사용되는 방법을 제공한다.
양태 5의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물의 제조를 위해 위에 기재된 바와 같은 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 40℃, 특히 15℃ 내지 30℃, 더욱 구체적으로 20℃ ± 5℃의 온도에서 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법으로서, 양태 5 및 6이 겹쳐 단축되는 방법을 제공한다.
또 다른 양태(양태 5')에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법으로서
화학식 (VII)의 화합물을
옥살릴 클로라이드와, 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시키고 이어서 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 첨가하는 단계를 포함하고, 여기서 DMAP가 존재하고, 더욱 구체적으로 화학식 (VII)의 화합물의 이론적 양에 대해 2.5 내지 5.0 당량, 더욱 구체적으로 3.0 내지 4.0 당량, 가장 바람직하게는 약 3.2 당량의 DMAP가 존재하는 방법을 제공한다.
양태 5'의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물의 제조를 위해 위에 기재된 바와 같은 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 40℃, 특히 15℃ 내지 30℃, 더욱 구체적으로 20℃ ± 5℃의 온도에서 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 양태(양태 6)에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법으로서
화학식 (VII)의 화합물을
옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄인 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
양태 6의 특정 구체예에서, 본 발명은 DMAP가 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (VII)의 화합물의 이론적 양에 대해 더욱 구체적으로 1.5 내지 4.0 당량, 더욱 구체적으로 2.0 내지 3.0 당량, 가장 바람직하게는 약 2.0 당량의 DMAP로 존재하는 방법을 제공한다.
놀랍게도 화학식 (VII)의 화합물의 DMAP 염은 화학식 (VII)의 화합물과 비교하여 디클로로메탄에서 증가된 용해도를 가지며 이는 상응하는 산 염화물의 형성 동안 물질 전달과 관련하여 유리함이 밝혀졌다.
양태 6의 특정 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물에 대해 1 내지 1.1 당량, 가장 구체적으로 1 당량의 옥살릴 클로라이드가 사용되는 방법을 제공한다.
양태 6의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, DMF가 특히 1.15 당량으로 사용되는 방법을 제공한다.
양태 6의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물의 제조를 위해 위에 기재된 바와 같은 방법으로서, 반응이 10℃ ± 2℃ 내지 40℃ ± 2℃, 특히 25℃ ± 2℃ 내지 40℃ ± 2℃, 더욱 구체적으로 35℃ ± 2℃ 내지 40℃ ± 2℃의 온도에서 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 양태(양태 7)에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물의 제조 방법으로서
화학식 (VIII)의 화합물을
일산화탄소와, 촉매의 존재하에 (예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), 특히 PdCl2(dppf)의 존재하에) 그리고 염기, 특히 3차 아민, 아세토니트릴의 존재하에 그리고 물 및 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 MeOH, EtOH, iPrOH, AmOH, n-PrOH, DMF, DMA, 톨루엔, THF 또는 2-Me-THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 아세토니트릴 및 물인 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
양태 7의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (VIII)의 화합물에 대해 1 내지 150 bar, 특히 20 내지 70 bar, 가장 구체적으로 50 내지 70 bar의 일산화탄소가 사용되는 방법을 제공한다.
양태 7의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (VIII)의 화합물에 대해 0.01 mol% 내지 10 mol%; 더욱 구체적으로 0.1 mol% 내지 2 mol%, 가장 구체적으로 0.5 mol% 내지 1.5 mol%의 촉매가 사용되는 방법을 제공한다.
양태 7의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로서, 화학식 (VIII)의 화합물에 대해 0.1 내지 10 당량, 더욱 구체적으로 1.5 내지 2.5 당량의 3차 아민이 사용되는 방법을 제공한다.
양태 7의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물의 제조를 위해 위에 기재된 바와 같은 방법으로서, 반응이 20℃ ± 2℃ 내지 150℃ ± 2℃, 특히 60℃ ± 2℃ 내지 110℃ ± 2℃, 더욱 구체적으로 80℃ ± 2℃ 내지 100℃ ± 2℃의 온도에서 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 양태(양태 8)에서, 본 발명은 화학식 (VIII)의 화합물의 제조 방법으로서
a) 화학식 (X)의 화합물을
NH4OH와 반응시켜 화학식 (IXa) 및 (IXb)의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 (IXa) 및 (IXb)의 화합물을
1-브로모-2,2-디메톡시프로판과, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 반응시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 단계 b)에는 선택적으로 적어도 정제 단계가 이어지고, 특히 여기서 정제 단계는 역 결정화이다. 역 결정화에 크로마토그래피 정제가 선택적으로 이어진다.
또 다른 양태(양태 8')에서, 본 발명은 화학식 (VIII)의 화합물의 제조 방법으로서
a) 화학식 (X)의 화합물을
NH4OH와 반응시켜 화학식 (IXa)의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 (IXa)의 화합물을
1-브로모-2,2-디메톡시프로판과, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 반응시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 단계 b)에는 선택적으로 적어도 정제 단계가 이어지고, 특히 여기서 정제 단계는 역 결정화이다. 역 결정화에 크로마토그래피 정제가 선택적으로 이어진다.
대안적으로, 화학식 (VIII)의 화합물은 WO2015173181에 기재된 방법 및 WO2019057740에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
WO2015173181에 기재된 방법과 비교하면, 미정제 화학식 (VIII)의 화합물의 순도는 화학식 (IXb)의 화합물에서 발생하는 원하지 않는 위치이성질체 대부분을 제거하는 역 결정화에 의해 향상되어, 최종 크로마토그래피 정제를 촉진할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 양태 8에 따라 본원에 기재된 방법으로서, 단계 a) 및 b)가 겹쳐 단축되는 방법을 제공한다.
화학식 (IVa)의 화합물은 다음 단계에 따라 제조될 수 있다:
이는 화학식 (IVb)의 화합물을
불균일 전이 금속 수소화 촉매와 반응시키는 단계를 포함하고, 특히 여기서 불균일 전이 금속 수소화 촉매는 레이니 촉매(예를 들어 Ra-Ni, Ra-Co), Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd/Al2O3, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt-V/C 또는 Pt/C 또는 이들의 조합, 특히 Pt-V/C, 더욱 구체적으로 탄소 담지 Pt 1% 및 V 2%이다. 특히, 화학식 (IVa)의 화합물의 제조를 위해, 반응은 0℃ ± 2℃ 내지 150℃± 2℃, 특히 15℃ ± 2℃ 내지 70℃± 2℃, 더욱 구체적으로 20℃ ± 2℃ 내지 35℃ ± 2℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (IVb)의 화합물은 또한 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1:
화학식 (IVa 및 IVb)의 화합물은 WO2019057740에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구체예(양태 9)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,
a) 특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을
이전에 기재된 바와 같이, 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 n-프로판올임) 가열하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계
;
b) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 (탈카르복시화를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예(양태 10)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,
a) 화학식 (IV)의 화합물을
화학식 (IVa)의 화합물과:
이전에 기재된 바와 같이, 특히 3차 아민의 존재하에 (더욱 구체적으로 3차 아민이 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택될 때, 가장 구체적으로 3차 아민이 트리부틸아민일 때), 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, MeTHF, THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계
;
b) 특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 이전에 기재된 바와 같은 n-프로판올임) 가열하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계
;
c) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 (탈카르복시화를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예(양태 11)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,
a) 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를
이전에 기재된 바와 같이, 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계
b) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IVa)의 화합물과:
이전에 기재된 바와 같이, 특히 3차 아민의 존재하에 (더욱 구체적으로 3차 아민이 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택될 때, 가장 구체적으로 3차 아민이 트리부틸아민일 때), 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, MeTHF, THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계
;
c) 특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 용매 중 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 이전에 기재된 바와 같은 n-프로판올임) 가열하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계
;
d) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 (탈카르복시화를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예(양태 12)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,
a) 화학식 (VI)의 화합물을
이전에 기재된 바와 같이, 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 수득하는 단계
;
b) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계
c) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IVa)의 화합물과:
이전에 기재된 바와 같이, 특히 3차 아민의 존재하에 (더욱 구체적으로 3차 아민이 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택될 때, 가장 구체적으로 3차 아민이 트리부틸아민일 때), 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, MeTHF, THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계
;
d) 특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 이전에 기재된 바와 같은 n-프로판올임) 가열하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계
;
e) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 (탈카르복시화를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예(양태 13)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,
a) 화학식 (VII)의 화합물을
이전에 기재된 바와 같이, 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계
;
b) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (VI)의 화합물을 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 수득하는 단계
;
c) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계
d) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IVa)의 화합물과:
이전에 기재된 바와 같이, 특히 3차 아민의 존재하에 (더욱 구체적으로 3차 아민이 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택될 때, 가장 구체적으로 3차 아민이 트리부틸아민일 때), 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, MeTHF, THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계
;
e) 특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 이전에 기재된 바와 같은 n-프로판올임) 가열하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계
;
f) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 (탈카르복시화를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예(양태 14)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,
a) 화학식 (VIII)의 화합물을
이전에 기재된 바와 같이, 일산화탄소와, 촉매의 존재하에 (예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), 특히 PdCl2(dppf)의 존재하에) 그리고 염기, 특히 3차 아민, 아세토니트릴의 존재하에 그리고 물 및 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 MeOH, EtOH, iPrOH, AmOH, n-PrOH, DMF, DMA, 톨루엔, THF 또는 2-Me-THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 아세토니트릴 및 물임) 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계
b) 화학식 (VII)의 화합물을
이전에 기재된 바와 같이, 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계
;
c) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (VI)의 화합물을 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 수득하는 단계
;
d) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계
e) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IVa)의 화합물과:
이전에 기재된 바와 같이, 특히 3차 아민의 존재하에 (더욱 구체적으로 3차 아민이 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택될 때, 가장 구체적으로 3차 아민이 트리부틸아민일 때), 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, MeTHF, THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계
;
f) 특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 이전에 기재된 바와 같은 n-프로판올임) 가열하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계
;
g) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 (탈카르복시화를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예(양태 15)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,
a) 화학식 (X)의 화합물을
NH4OH와 반응시켜 화학식 (IXa) 및 (IXb)의 화합물을 수득하는 단계
;
b) 화학식 (IXa) 및 (IXb)의 화합물을 1-브로모-2,2-디메톡시프로판과, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 반응시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계
;
c) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (VIII)의 화합물을 일산화탄소와, 촉매의 존재하에 (예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), 특히 PdCl2(dppf)의 존재하에) 그리고 염기, 특히 3차 아민, 아세토니트릴의 존재하에 그리고 물 및 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 MeOH, EtOH, iPrOH, AmOH, n-PrOH, DMF, DMA, 톨루엔, THF 또는 2-Me-THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 아세토니트릴 및 물임) 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계
d) 화학식 (VII)의 화합물을
이전에 기재된 바와 같이, 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계
;
e) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (VI)의 화합물을 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 수득하는 단계
;
f) 특히 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 옥살릴 클로라이드와 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계
g) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IVa)의 화합물과:
이전에 기재된 바와 같이, 특히 3차 아민의 존재하에 (더욱 구체적으로 3차 아민이 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택될 때, 가장 구체적으로 3차 아민이 트리부틸아민일 때), 특히 용매의 존재하에 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, MeTHF, THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄임) 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계
;
h) 특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 특히 용매의 존재하에 가열하고 (더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 이전에 기재된 바와 같은 n-프로판올임) 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계
;
i) 이전에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 (탈카르복시화를 수행하기 위해) 강산, 특히 황산, 메탄설폰산, 트리플산 또는 염산, 특히 메탄설폰산, 트리플산 및 HCl, 더욱 구체적으로 HCl과 (가장 구체적으로 여기서 HCl은 알코올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조됨) 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예(양태 16)에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
.
또 다른 구체예(양태 17)에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
.
또 다른 구체예(양태 18)에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
.
또 다른 구체예(양태 19)에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 제공한다:
.
또 다른 구체예(양태 20)에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다:
.
양태 9 내지 12 중 임의의 구체예에 따른 또 다른 구체예에서, 단계들이 겹쳐 단축된다.
본원에 개시된 바와 같은 발명의 임의의 언급된 구체예의 특정 구체예에서 화합물 화학식 (VIII)을 유도하는 단계 b)에는 선택적으로 적어도 정제 단계가 이어지며, 특히 여기서 정제 단계는 역 결정화이다. 역 결정화에 크로마토그래피 정제가 선택적으로 이어진다.
본원에 명시적으로 개시된 합성 경로가 없는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급원으로부터 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터 시스템인 AUTONOMTM 2000에 기반한다. 본원에 나타난 화학 구조는 MDL ISIS™ 버전 2.5 SP2를 사용하여 준비되었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
다음 실시예는 추가 설명의 목적으로 제공되며 청구된 발명의 범위를 제한하려고 의도하지 않는다.
본 출원에서는 다음 약어 및 정의가 사용된다: AmOH (Amzl 알코올); br (broad); BuLi (부틸리튬); CDCl3 (중수소화 클로로포름); d (이중선); DCM (디클로로메탄); DMA (디메틸아세트아미드); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMF (디메틸포름아미드); eq. (당량); EtOH (에탄올); g (그램); GC (기체 크로마토그래피); h (시간); HCl (염산); H2O (물); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); iPrOH (이소프로판올); ISP (동위원소 스핀 집단); KOH (포타슘 하이드록사이드); LDA (리튬 디이소프로필아미드); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분석법); M (몰); m (다중선); MeOH (메탄올); MS (질량 분석법); mL (밀리리터); NaOH (소듐 하이드록사이드); NMP (N-메틸-2-피롤리돈); NMR (핵자기 공명); Pd(Xantphos)Cl2 (디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-잔텐]팔라듐(II)); n-PrOH (n-프로판올); s (단일선); sec (초); t (삼중선); t-Bu Brett Phos (2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐); THF (테트라히드로푸란); 2-Me-THF (2-메틸테트라히드로푸란).
실시예 1: tert-부틸 7-(6-니트로피리딘-3-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트
5-브로모-2-니트로피리딘(800 g, 3.94 mol, 당량: 1.00) 및 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(944 g,4.45 mol, 당량: 1.13)을 반응기에 채우고 이어서 아세토니트릴(1.57 kg, 2 l, 당량: -)을 채웠다. 아세토니트릴(2.36 kg, 3 l, 당량: -) 중 무수 포타슘 카르보네이트(1.5 kg, 10.9 mol, 당량: 2.75)의 현탁액을 첨가했다. 현탁액을 3 일에 걸쳐 교반하고 80℃로 가열했다.
생성된 주황색 현탁액을 물(12 kg, 12L, 당량: -)에서 약 10 분 동안 (용액) 50℃로 냉각했다. 현탁액을 빠르게 수득하고 20℃로 냉각했다. 20℃에서 1 시간 후, 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물(3 kg, 3 L, 당량: -), 에탄올(1.58 kg, 2 l, 당량: -) 및 MTBE(740 g, 1 L, 당량: -)로 순차적으로 세척했다. 필터 케이크를 에탄올(7.1 kg, 9 l, 당량: -) 및 톨루엔(865 g, 1 L, 당량: -)과 함께 반응기로 옮겼다. 현탁액을 60℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하고 20℃로 2 시간에 걸쳐 냉각했다. 현탁액을 밤새 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 에탄올(800 mL)로 세척하고 주말에 걸쳐 50℃/< 10 mbar에서 건조하여 737 g의 생성물(HPLC에 의해 99.5a% 순도)을 수득했다. LCMS: 335.17 (M+1).
실시예 2: tert-부틸 7-(6-아미노피리딘-3-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트
230g tert-부틸 7-(6-니트로피리딘-3-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트-tert-부틸 7-(6-니트로피리딘-3-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(1 당량, 2.09 mol)를 AcOEt(7 L, 6.3 kg) 중에서 습윤 1% Pt/C + 2% 바나듐(0.38% Pt, 0.065 mol%)으로 실온에서 1 bar H2 하에 수소화했다. 반응 완료 후, 반응기를 배기시키고 반응 혼합물을 여과했다. 반응을 두 번 반복하고 (총 약 700g SM)) 조합된 생성물을 약 1L 부피로 농축했다. 헵탄(3L)을 첨가하고 혼합물을 일정 부피 하에 헵탄으로 용매 교환했다. 생성된 현탁액을 헵탄(1L)으로 희석하고 여과했다. 필터 케이크를 헵탄으로 세척하고 중량이 일정할 때까지 50℃/<10 mbar에서 건조하여 610 g의 표제 생성물(LC에 의해 > 99.5 a% 순도)을 수득했다.
실시예 3: 6-클로로-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진
3,6-디클로로-4-메틸피리다진(200g, 1 당량, 1.23 mol) 및 25% NH4OH 수용액(1.8 kg, 2 L)을 오토클레이브에 채웠다. 반응 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 (약 7 bar 압력) 가열하고 실온으로 냉각했다. 현탁액을 또 다른 반응기로 옮겼다. 오토클레이브를 물(1 L)로 세척했다. 조합된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 차가운(0-5℃) 물(1 L)로 세척하고 50℃/< 10 mbar에서 건조했다.
이 반응을 3 회 반복하여 총 약 334 g의 아미노클로로피리다진 중간체를 이성질체의 혼합물로서 전달한다.
미정제 중간체 생성물(384 g) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(43 g, 171 mmol, 당량: 0.0736)를 반응기체 채우고 이어서 2-프로판올(1.96 kg, 2.5 l, 당량: -)을 채웠다. 생성된 현탁액을 80℃로 가열하고 1-브로모-2,2-디메톡시프로판(521 g, 385 ml, 2.79 mol, 당량: 1.20)을 25 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 냉각했다. 1M NaOH 수용액(3.78 kg, 2.8 l, 2.8 mol, 당량: 1.2)을 실온에서 30 분에 걸쳐 첨가했다. 현탁액을 약 60℃에서 감압 하에(약 3 L 증류됨) 부분적으로 농축했고 그동안 용액 이후 다시 현탁액을 수득했다. 현탁액을 3 시간에 걸쳐 약 8℃(Tj 5℃)로 냉각했다. 밤새 교반한 후, 물(3.00 kg, 3 l)을 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물(2.00 kg, 2l)로 세척하고 50℃에서 감압하에 건조하여 305 g의 생성물을 이성질체의 혼합물로 수득했다. 미정제 생성물을 약 1.5 L의 AcOEt에서 분해시켰다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 폐기했다 (주로 원하지 않는 이성질체를 함유함). 여과액을 농축하고 크로마토그래피(SiO2/AcOEt)로 정제하여 128 g의 생성물(LC에 의해 > 97a% 순도, 원하지 않는 이성질체 검출되지 않음)을 수득했다 LC-MS: 182 (M+1).
실시예 4: 2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산
6-클로로-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진(400 g, 1 당량, 2.2 mol)을 아세토니트릴(3.2L, 2.52kg) 및 물(0.8L, 0.8 kg)의 혼합물 중에서 PdCl2(dppp)(13 g, 0.01 당량), 트리에틸아민 (448g, 617 ml, 2 당량) 및 CO(60 bar)로 90℃에서 48 시간 동안 카르보닐화했다. 반응 완료 후, 반응기를 냉각하고, 배기시키고, 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 감압/60℃ 하에 2.4 L로 농축했다. 용액을 일정 부피에서 공비시켰다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(8 L )에 이어서, iPrOH 중 5-6N HCl(400g, 440 mL, 1.1 당량)을 첨가했다. 현탁액을 추가 1 시간 동안 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 디클로로메탄(5 L)으로 세척하고 중량이 일정할 때까지 50℃/< 10mabr에서 건조하여 397 g의 표제 생성물(99.8 a% LC, 0.5% KFT)을 수득했다. LCMS: 192.07 (M+1)
실시예 5: 7-(4-(tert부톡시카르보닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산
2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산(300 g, 1.57 mol, 당량: 1) 및 DMAP(422 g, 3.45 mol, 당량: 2.2)를 반응기에 채우고 이어서 DCM(7.92 kg, 6 l, 당량: -) 및 DMF(132 g, 140 ml, 1.81 mol, 당량: 1.15)를 채웠다. 혼합물을 40℃로 가열하고 그동안 용액을 수득했다. DCM(792 g, 0.6 l, 당량: -) 중 옥살릴 클로라이드(203 g, 138 ml, 1.57 mol, 당량: 1)의 용액을 약 45 분 만에 적가했다. 반응 완료 후 (INT-1 제공, < 30 분, 유도체화 후 LC에 의해 IPC), 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하고 DCM(5.28 kg, 4 l, 당량: -) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산)(294 g, 2.04 mol, 당량: 1.3) 및 DMAP(192 g, 1.57 mol, 당량: 1)의 용액을 실온에서 첨가했다. 1 시간 반응 후 (INT-2 제공, IPC 확인), DCM(330 g, 250 ml, 당량: -) 중 옥살릴 클로라이드 (184 g, 125 ml, 1.42 mol, 당량: 0.905)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가했다. 추가 옥살릴 클로라이드를 중간체 INT-2의 양이 < 2a%(옥살릴클로라이드의 총량: 68 g / 0.34 당량)가 될 때까지 조금씩 첨가했다 ("적정"). 탈옥시염소화(INT-3 제공)의 완료 후, DCM(1.58 kg, 1.2 l, 당량: -) 중 tert-부틸 7-(6-아미노피리딘-3-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(430 g, 1.41 mol, 당량: 0.9) 및 트리부틸아민(594 g, 764 ml, 3.14 mol, 당량: 2)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 농축했다 (미정제 INT-4를 제공함). 프로판올(3 L)을 첨가하고 혼합물을 농축했다. 최종 2 작업을 반복했다. 프로판올(6 L)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하여 고리화를 일으켜 INT-5를 함유하는 미정제 혼합물을 생성했다.
별도의 반응기에서, 10-20℃의 온도를 유지하며 아세틸클로라이드(829 g, 750 mL, 10.5 mol, 당량: 7.16)를 1-프로판올(2.56 kg, 3.2 L, 당량: -)에 첨가했다. 반응 완료 후 프로판올 중 HCl 용액을 60℃로 가열하고 이전에 제조된 INT-5의 미정제 용액(90℃로 가열되어 용액을 수득한 다음 60℃로 냉각)을 25 분에 걸쳐 60℃에서 적가했다 (이는 Boc-탈보호 및 약 20% 탈카르복시화를 일으킴). 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류 가열(시간 경과에 따라 약 92℃ 89℃로 감소)하여 탈카르복시화를 완료했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 프로판올로 세척했다. 필터 케이크를 물(3 L)에 용해시키고 에탄올(3 L)을 첨가했다. 32 % NaOH 수용액 (234 g, 173 mL, 1.87 mol, 당량: 1.28)을 첨가하여 pH를 13으로 조정했고 그동안 생성물이 결정화되었다. 현탁액을 약 50℃로 24 시간 동안 가열했다. 현탁액을 실온으로 15 시간 동안 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 1:2 에탄올/물 혼합물(2 L)로 세척했다. 필터 케이크를 50℃에서 진공 하에 물 포화 분위기로 건조하여 384 g의 생성물을 삼수화물(LC에 의해 98a% 순도, 물: 12.4% m/m)로 수득했다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법으로서,

    하기 화학식 (II)의 화합물

    을 강산, 특히 HCl과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    HCl은 n-프로판올 및 아세틸 클로라이드로 제자리에서 제조되는, 제조 방법.
  3. 하기 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서,

    특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 하기 화학식 (III)의 화합물의 혼합물

    을 특히 용매의 존재하에 가열하고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 n-프로판올인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  4. 하기 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법으로서,

    하기 화학식 (IV)의 화합물

    을 하기 화학식 (IVa)의 화합물

    과 특히 3차 아민의 존재하에, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 이때 3차 아민은 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 이때 3차 아민은 트리부틸아민이고, 더욱 구체적으로 여기서 용매가 디클로로메탄, MeTHF 또는 THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매가 디클로로메탄인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  5. 하기 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법으로서,

    하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체

    를 옥살릴 클로라이드와, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  6. 하기 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법으로서

    하기 화학식 (VII)의 화합물

    을 옥살릴 클로라이드와, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄이고,
    이어서 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 첨가하고, 여기서 DMAP가 존재하고, 더욱 구체적으로 여기서 화학식 (VII)의 화합물의 이론적 양에 대해 2.5 내지 5.0 당량, 더욱 구체적으로 3.0 내지 4.0 당량, 가장 바람직하게는 약 3.2 당량의 DMAP인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  7. 하기 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법으로서,

    하기 화학식 (VI)의 화합물

    을 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온과, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄이고, 여기서 DMAP가 존재하고, 더욱 구체적으로 여기서 화학식 (VI)의 화합물의 이론적 양에 대해 2.0 내지 2.5 당량, 더욱 구체적으로 2.2 내지 2.4 당량, 가장 바람직하게는 약 2.3 당량의 DMAP인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  8. 하기 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법으로서,

    하기 화학식 (VII)의 화합물

    을 옥살릴 클로라이드와, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄이고, 특히 여기서 DMAP가 존재하고, 더욱 구체적으로 여기서 화학식 (VII)의 화합물의 이론적 양에 대해 1.5 내지 4.0 당량, 더욱 구체적으로 2.0 내지 3.0 당량, 가장 바람직하게는 약 2.0 당량의 DMAP인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  9. 하기 화학식 (VII)의 화합물의 제조 방법으로서,

    하기 화학식 (VIII)의 화합물

    을 일산화탄소와, 촉매의 존재하에 (예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), 특히 PdCl2(dppf)의 존재하에) 그리고 염기, 특히 3차 아민, 아세토니트릴의 존재하에 그리고 물 및 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 MeOH, EtOH, iPrOH, AmOH, n-PrOH, DMF, DMA, 톨루엔, THF 또는 2-Me-THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 아세토니트릴 및 물인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  10. 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 제조 방법으로서,

    a) 하기 화학식 (X)의 화합물

    을 NH4OH와 반응시켜 화학식 (IXa)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 하기 화학식 (IXa)의 화합물

    을 1-브로모-2,2-디메톡시프로판과, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 반응시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 (II)의 화합물의 제조를 추가로 포함하는 방법으로서,

    특히 70℃ 초과, 특히 80℃ 내지 120℃, 더욱 구체적으로 90℃ 내지 110℃, 가장 구체적으로 92℃ ± 5℃의 온도에서, 하기 화학식 (III)의 화합물

    을 특히 용매의 존재하에 가열하고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 이소프로판올, n-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올로부터 선택되고, 여기서 용매는 n-프로판올 또는 n-부탄올 또는 이소프로판올, 특히 n-프로판올인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 (III)의 화합물의 제조를 추가로 포함하는 방법으로서,

    하기 화학식 (IV)의 화합물

    을 하기 화학식 (IVa)의 화합물

    과 특히 3차 아민의 존재하에, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 이때 3차 아민은 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 이때 3차 아민은 트리부틸아민이고, 더욱 구체적으로 여기서 용매가 디클로로메탄, MeTHF 또는 THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매가 디클로로메탄인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    하기 화학식 (IV)의 화합물의 제조를 추가로 포함하는 방법으로서,

    하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체

    를 옥살릴 클로라이드와, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    하기 화학식 (V)의 화합물의 제조를 추가로 포함하는 방법으로서,

    하기 화학식 (VI)의 화합물

    을 멜드럼산으로도 알려진 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온과, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄이고, 특히 여기서 DMAP가 존재하고, 더욱 구체적으로 여기서 화학식 (VI)의 화합물의 이론적 양에 대해 2 내지 2.5 당량, 더욱 구체적으로 2.2 내지 2.4 당량, 가장 바람직하게는 약 2.3 당량의 DMAP인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    하기 화학식 (VI)의 화합물의 제조를 추가로 포함하는 방법으로서,

    하기 화학식 (VII)의 화합물

    을 옥살릴 클로라이드와, 특히 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄, 2-MeTHF, THF, DMF, NMP로부터, 더욱 구체적으로 2-MeTHF 및 THF 및 디클로로메탄으로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 디클로로메탄이고, 특히 여기서 DMAP가 존재하고, 더욱 구체적으로 여기서 화학식 (VII)의 화합물의 이론적 양에 대해 1.5 내지 4.0 당량, 더욱 구체적으로 2.0 내지 3.0 당량, 가장 바람직하게는 약 2.0 당량의 DMAP인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 (VII)의 화합물의 제조를 추가로 포함하는 방법으로서,

    하기 화학식 (VIII)의 화합물

    을 일산화탄소와, 촉매의 존재하에 (예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), 특히 PdCl2(dppf)의 존재하에) 그리고 염기, 특히 3차 아민, 아세토니트릴의 존재하에 그리고 물 및 용매의 존재하에 반응시키고, 더욱 구체적으로 여기서 용매는 MeOH, EtOH, iPrOH, AmOH, n-PrOH, DMF, DMA, 톨루엔, THF 또는 2-Me-THF로부터 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 용매는 아세토니트릴 및 물인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 (VIII)의 화합물의 제조를 추가로 포함하는 방법으로서,

    a) 하기 화학식 (X)의 화합물

    을 NH4OH와 반응시켜 화학식 (IXa)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 하기 화학식 (IXa)의 화합물

    을 1-브로모-2,2-디메톡시프로판과, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 반응시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  18. 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (V-호변이성질체) 또는 (VI)의 화합물:
    ,
    ,
    ,
    , 또는
    .
KR1020237031584A 2021-03-18 2022-03-16 리스디플람의 제조 방법 KR20230145461A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21163301.1 2021-03-18
EP21163301 2021-03-18
PCT/EP2022/056778 WO2022194909A2 (en) 2021-03-18 2022-03-16 Novel process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230145461A true KR20230145461A (ko) 2023-10-17

Family

ID=75108126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237031584A KR20230145461A (ko) 2021-03-18 2022-03-16 리스디플람의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP4308578A2 (ko)
JP (1) JP2024509995A (ko)
KR (1) KR20230145461A (ko)
CN (1) CN117015546A (ko)
AR (1) AR125144A1 (ko)
AU (1) AU2022237836A1 (ko)
BR (1) BR112023018593A2 (ko)
CA (1) CA3210678A1 (ko)
IL (1) IL304848A (ko)
MX (1) MX2023010761A (ko)
TW (1) TW202302605A (ko)
WO (1) WO2022194909A2 (ko)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3663296T3 (pl) 2014-05-15 2023-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób wytwarzania związków użytecznych w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni
KR20200058468A (ko) 2017-09-22 2020-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
TW202302605A (zh) 2023-01-16
AU2022237836A1 (en) 2023-07-27
WO2022194909A3 (en) 2023-04-06
CN117015546A (zh) 2023-11-07
IL304848A (en) 2023-09-01
BR112023018593A2 (pt) 2023-10-24
EP4308578A2 (en) 2024-01-24
AR125144A1 (es) 2023-06-14
JP2024509995A (ja) 2024-03-05
CA3210678A1 (en) 2022-09-22
MX2023010761A (es) 2023-09-22
WO2022194909A2 (en) 2022-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6392436B2 (ja) 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法
US10053466B2 (en) Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
KR101420892B1 (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
US7435821B2 (en) Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
CN111315742A (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法
WO2009143684A1 (zh) 培美曲塞二钠及其中间体4-(4-甲酯基苯基)丁醛的制备方法
CN111655264A (zh) 经取代的喹啉基环己基丙酰胺化合物和改进的其制备方法
KR20230145461A (ko) 리스디플람의 제조 방법
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
US20090221828A1 (en) Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives
US20240182493A1 (en) Process
KR101959711B1 (ko) 치환된 페닐 화합물
US20050090668A1 (en) Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
CA2936192A1 (en) Processes for the synthesis of substituted urea compounds
KR100566562B1 (ko) 수마트립탄의 제조방법
JP2000327652A (ja) フタロニトリル誘導体およびその製造方法
CN110759923A (zh) 嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途
WO2020148352A1 (en) A process for the preparation of tetrahydropyridopyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination