CN111655264A

CN111655264A - 经取代的喹啉基环己基丙酰胺化合物和改进的其制备方法

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Publication number: CN111655264A
Application number: CN201880044020.5A
Authority: CN
Inventors: A·J·德尔蒙特; B·M·科恩; K·J·夫琅和费; S·科洛图钦; F·冈萨雷斯-博贝斯; G·L·贝特纳; A·J·弗里塔格; M·S·布特曼; Y·范; P·梅蒂; I·S·杨; H·P·贝克; M·奥斯波夫; J·P·鲍尔斯; M·K·雷利; H·P·舒纳托纳; J·R·沃克; M·齐宾斯基
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-06-30
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2020-09-11
Anticipated expiration: 2038-06-29
Also published as: CA3066260A1; IL271233A; SG11201911936YA; US11236048B2; US20220267273A1; MX2019014861A; US11919863B2; EP3645008A1; WO2019006292A1; KR102669173B1; BR112019027156A2; EP3645008A4; AU2018291021B2; KR20200024252A; JP2020526504A; IL271233B; CN111655264B; US20200123109A1; US20220127233A1; JP7315483B2

Abstract

本公开文本涉及改进的用于制备经取代的喹啉基环己基丙酰胺化合物的方法。

Description

经取代的喹啉基环己基丙酰胺化合物和改进的其制备方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年6月30日提交的美国临时申请号62/527,821、2017年6月30日提交的美国临时申请号62/527,835和2018年3月28日提交的美国临时申请号62/649,155的权益，将其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；也称为IDO1)是在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO在免疫调节中起主要作用，并且其免疫抑制功能以若干种方式体现。IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫稳态的破坏与肿瘤的生长和进展密切相关，并且在肿瘤微环境中IDO的产生似乎有助于肿瘤的生长和转移。此外，IDO活性水平升高与多种不同的肿瘤相关(Brandacher,G.等人,Clin.Cancer Res.,12(4):1144-1151(2006年2月15))。除癌症外，IDO还牵涉(除其他病症之外)免疫抑制、慢性感染和自身免疫性疾病或障碍(例如，类风湿性关节炎)。

先前已经描述了抑制IDO并且可用于治疗癌症的经取代的喹啉基环己基丙酰胺药物化合物。参见例如WO 2016/073770。因此，需要改进的制造此类化合物的方法，所述方法降低生产成本并且改进生产安全性。

发明内容

本公开文本涉及制造式I的化合物或其立体异构体的方法：

其包括：

使式II的化合物或其立体异构体：

其中R₁是C_1-6烷基、芳基或C_1-6卤代烷基；

与C_1-6醇盐和丙二酸二-C_1-6烷基酯的混合物在合适的有机溶剂中

在足以置换磺酸酯部分并且产生式III的化合物或其立体异构体：

的时间和温度下接触；并且

使所述式III的化合物或其立体异构体与合适的有机酸在合适的水性溶剂中在足以进行水解和去羧基化并且产生所述式I的化合物或其立体异构体的时间和温度下接触。

还描述了制造中间体化合物(诸如式II的化合物)及其立体异构体的方法。

还描述了根据所描述的方法制备的经取代的喹啉基环己基丙酰胺化合物以及经取代的喹啉基环己基丙酰胺化合物。

具体实施方式

通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性例子，可以更充分地理解本公开文本。应当理解，为清楚起见本文在单独的方面的上下文中描述的所公开的组合物和方法的某些特征也可以在单个方面中组合提供。相反，为简洁起见在单个方面的上下文中描述的所公开的组合物和方法的各种特征也可以分开或以任何子组合提供。

如本文所用，“烷基”包括具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基团两者。例如，“C_1-C₆烷基”或“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。

当本文使用碳原子范围(例如，C_1-6)时，涵盖所有碳原子范围以及单独的碳原子数目。例如，“C_1-3”包括C_1-3、C_1-2、C_2-3、C₁、C₂和C₃。

如本文所用，“卤代烷基”包括被1个或多个卤素取代的具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基团两者。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，所述氟烷基旨在包括被1个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基团两者。

术语“环烷基”是指环化的烷基。C_3-6环烷基旨在包括C₃、C₄、C₅和C₆环烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基的直链环烷基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。C_4-6环烯基旨在包括C₄、C₅和C₆环烯基。示例性环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。

术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自O、N和S的杂原子的任何五至十元单环或双环饱和环结构。杂环烷基可以附接在环的任何杂原子或碳原子上，使得结果是稳定的结构。合适的杂环烷基的例子包括但不限于氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二氧六环基、吗啉基、二硫杂己环基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、奎宁环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基等。

如本文所用，“烷氧基”是指-O-烷基。

如本文所用，“芳基”是指芳族环体系，所述芳族环体系包括但不限于苯基、二苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。

如本文所用，“杂芳基”是指含有从一个至五个选自N、O和S的杂原子的芳基单环或双环的环，其中氮原子和硫原子是任选氧化的，并且一个或多种氮原子是任选季胺化的。杂芳基可以通过杂原子或碳原子附接至分子的其余部分。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。

如本文所用，“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸式盐或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于诸如胺的碱性基团的矿物酸盐或有机酸盐；和诸如羧酸的酸性基团的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、天冬氨酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸(例如，L-苹果酸)、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸(例如，乙烷-1,2-二磺酸)、草酸、羟乙磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-二磺酸、苯磺酸、葡萄糖酸、马尿酸、戊二酸、碳酸、异丁酸、丙二酸、辛二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、樟脑磺酸等。

本发明化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的一个、两个、三个或更多个原子同位素。同位素的非天然比例可以定义为在从自然界中发现的量至由100％所讨论原子组成的量的范围内。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如像氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、氟-18(¹⁸F)和/或碳-14(¹⁴C)，或非放射性同位素，诸如氘(²H)、碳-13(¹³C)和/或氮-15(¹⁵N)。此类同位素变化可以为在本申请中其他地方描述的那些提供另外的用途。例如，本发明化合物的同位素变体可以具有另外的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可以具有变化的药代动力学和药效学特征，这可以有助于在治疗过程中增强安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在包括在本发明的范围内。

还包括在本公开文本的范围内是本公开文本的化合物的共晶体，例如包含化合物1的共晶体。示例性共晶体形成剂包括氨基酸，例如用脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的共晶体。其他示例性共晶体形成剂包括糖，例如单糖，诸如葡萄糖和果糖。其他共晶体形成剂包括糖醇，例如像甘露醇和山梨糖醇。酰胺是其他合适的共晶体形成剂并且包括例如尿素、烟酰胺和异烟酰胺。胺也是合适的共晶体形成剂并且包括例如咪唑和N-葡甲胺。

本发明的药学上可接受的盐和共晶体可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐和共晶体可通过以下方式来制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸或共晶体形成剂在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应；通常，非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，是优选的。参见例如Allen,Jr.,L.V.编辑,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,Pharmaceutical Press,London,UK(2012)。将其公开内容通过引用特此并入。

在本公开文本中使用以下首字母缩写词和缩写：

HPLC＝高效液相色谱

PEPPSI^TM-IPr＝[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)

Ms＝甲磺酰基(-S(O)₂-O-CH₃)

MsCl＝甲磺酰氯(Cl-S(O)₂-O-CH₃)

DME＝二甲氧基乙烷

dr＝非对映体比率

PivCl＝新戊酰氯(三甲基乙酰氯)

AcOH＝乙酸

NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠盐(双(三甲基甲硅烷基)氨基钠)

T3P^TM＝丙基膦酸酐(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物溶液)

DMAC＝二甲基乙酰胺

MeCN＝乙腈(ACN)

NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮

Pyr＝吡啶

TCFH＝N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐

N-Me-Imid＝N-甲基咪唑

KF＝卡尔费休滴定分析，一种确定样品中水量的滴定方法。

本公开文本涉及改进的用于制备式I的化合物以及其立体异构体以及其盐的方法：

优选的式I的立体异构体包括

式I的化合物可以单一立体异构体(例如，I-A或I-B)的形式生产。可替代地，式I的化合物可以I-A和I-B的混合物的形式生产。在使用立体异构体混合物(即，I-A和I-B的混合物)的那些实施方案中，所述混合物可以包含99wt.％的I-A。可替代地，所述混合物可以包含约95wt.％、90wt.％、85wt.％、80wt.％、75wt.％、70wt.％、65wt.％、60wt.％、55wt.％、50wt.％、45wt.％、40wt.％、35wt.％、30wt.％、25wt.％、20wt.％、15wt.％、10wt.％或约5wt.％的I-A。

本领域普通技术人员将容易理解，本文描述的方法还可用于制备式I-A的化合物以及其立体异构体以及其盐

其中R₁₀和R₁₁独立地是氢、卤素、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、苯基、杂芳基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN、-SO₂NH₂、NHSO₂CH₃、NHSO₂CF₃、OCF₃、SO₂CH₃、SO₂CF₃或CONH₂。

式I的化合物(或其立体异构体或盐)可以根据方案1制备：

方案1

根据本公开文本，式I的化合物或其立体异构体或其盐通过以下方式制备：使式II的化合物或其立体异构体

其中R₁是C_1-6烷基、芳基或C_1-6卤代烷基；

与C_1-6醇盐和丙二酸二-C_1-6烷基酯的混合物在合适的有机溶剂中在足以置换磺酸酯部分并且产生式III的化合物或其立体异构体的时间和温度下接触：

式II的化合物可以是单一立体异构体或立体异构体混合物。例如，式II的化合物可以单一异构体的形式提供，所述单一异构体是

可替代地，式II的化合物可以II-A和II-B的混合物的形式提供。在使用立体异构体混合物(即，II-A和II-B的混合物)的那些实施方案中，所述混合物可以包含99wt.％的II-B。可替代地，所述混合物可以包含约95wt.％、90wt.％、85wt.％、80wt.％、75wt.％、70wt.％、65wt.％、60wt.％、55wt.％、50wt.％、45wt.％、40wt.％、35wt.％、30wt.％、25wt.％、20wt.％、15wt.％、10wt.％或约5wt.％的II-B。

式III的化合物可以单一异构体的形式或以立体异构体混合物的形式生产。例如，式III的化合物可以单一异构体的形式生产，所述单一异构体是

可替代地，式III的化合物可以III-A和III-B的混合物的形式提供。在使用立体异构体混合物(即，III-A和III-B的混合物)的那些实施方案中，所述混合物可以包含99wt.％的III-A。可替代地，所述混合物可以包含约95wt.％、90wt.％、85wt.％、80wt.％、75wt.％、70wt.％、65wt.％、60wt.％、55wt.％、50wt.％、45wt.％、40wt.％、35wt.％、30wt.％、25wt.％、20wt.％、15wt.％、10wt.％或约5wt.％的III-A。

根据本公开文本，R₁可以是C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在优选的方面，R₁是甲基。

在其他方面，R₁是芳基。在一些实施方案中，R₁是苯基。在其他实施方案中，R₁是经取代的苯基，例如被卤素(例如，F或Cl)取代的苯基、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)或C_1-6卤代烷基(例如，-CF₃、-CHF₂、-CH₂F或-CH₂CF₃)。

在其他方面，R₁是C_1-6卤代烷基，例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F或-CH₂CF₃。

将式II的化合物转化为式III的化合物使用C_1-6醇盐。

优选的C_1-6醇盐是戊醇钠(NaOC(CH₃)₂CH₂CH₃)。其他合适的C_1-6醇盐包括戊醇钾、NaOBu^t和KOBu^t。其他C_1-6醇盐包括戊醇锂和LiOBu^t。

将式II的化合物转化为式III的化合物使用C_1-6醇盐与丙二酸二-C_1-6烷基酯的混合物。根据本公开文本，丙二酸酯上的C_1-6烷基部分是独立选择的。例如，在一些方面，丙二酸二-C_1-6烷基酯中的C_1-6烷基部分是相同的，例如丙二酸二-叔丁酯、丙二酸二-甲酯、丙二酸二-乙酯、丙二酸二-异丙酯。在其他方面，丙二酸二-C_1-6烷基酯中的C_1-6烷基部分是不同的，例如CH₃OC(O)CH₂C(O)OBu^t。

在优选的实施方案中，C_1-6醇盐与丙二酸二-C_1-6烷基酯的摩尔比率是约1:1。在其他实施方案中，C_1-6醇盐与丙二酸二-C_1-6烷基酯的摩尔比率是约0.5:1至约1.5:1，例如约0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或约1.5:1。C_1-6醇盐与丙二酸二-C_1-6烷基酯的示例性摩尔比率是约0.8:1至1.2:1或约0.8:1至1.1:1。

在优选的实施方案中，使用相对于式II的化合物当量或过量的C_1-6醇盐和丙二酸二-C_1-6烷基酯。例如，在示例性实施方案中，C_1-6醇盐和丙二酸二-C_1-6烷基酯相对于式II的化合物的摩尔比率是约1.5:1。在其他实施方案中，C_1-6醇盐和丙二酸二-C_1-6烷基酯相对于式II的化合物的摩尔比率是约1:1至约3:1，例如，约1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1或约3:1。

将式II的化合物转化为式III的化合物在合适的有机溶剂中进行。也可以使用有机溶剂混合物。用于转化的合适的有机溶剂包括例如芳族烃，诸如甲苯和苯甲醚，其中甲苯是特别优选的。其他合适的溶剂包括醚溶剂，例如像四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷。转化也可以在极性溶剂(例如，叔戊醇或N-甲基-2-吡咯烷酮)中进行。

将式II的化合物转化为式III的化合物是在足以置换式II的化合物的磺酸酯部分以产生式III的化合物的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选地，反应温度高于环境温度，即高于25℃、优选约35℃或更高。例如，用于转化为式III的化合物的合适温度是等于或低于反应溶剂的回流温度的温度。在其他方面，用于转化为式III的化合物的合适温度是低于反应溶剂的回流温度的温度。在其他方面，约80℃或更高的温度是优选的。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式II的化合物转化为式III的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。在一些方面，用于大量转化为式III的化合物的时间量是约24小时。在其他方面，用于大量转化的时间量是小于24小时，例如约20、18、16、14、12、10或约8小时。在又其他方面，用于大量转化的时间量是小于8小时。在优选的实施方案中，用于大量转化的时间量是约12小时。

本文描述的方法产生式III的化合物或其立体异构体。式III的化合物的C_1-6烷基可以相同或不同。优选的式III的化合物是其中每个C_1-6烷基是叔丁基的那些。在其他方面，一个C_1-6烷基是叔丁基并且另一个是-C(CH₃)₂CH₂CH₃。

在本公开文本的优选的实施方案中，不分离式III的化合物，并且将其不经分离或纯化而用于进一步的转化反应。可替代地，可以使用本领域已知的方法将式III的化合物分离并且任选地纯化。

根据本公开文本，可以通过以下方式将式III的化合物或其立体异构体转化为式I的化合物或其立体异构体：使式III的化合物与合适的有机酸在合适的水性有机溶剂中在足以进行水解和去羧基化以产生式I的化合物或其立体异构体的时间和温度下接触。

用于将式III的化合物转化为式I的化合物的合适的有机酸包括例如磺酸，诸如甲磺酸，甲磺酸是特别优选的。三氟乙酸也是合适的酸。优选地，所述酸将具有小于或等于0的pKa。在其他实施方案中，通过使式III的化合物与诸如H₂SO₄的矿物酸接触来将式III的化合物转化为式I的化合物。

在优选的实施方案中，使用相对于式III的化合物摩尔过量的有机酸。例如，有机酸与式III的化合物的摩尔比率是约2:1至约20:1或约8:1至约10:1，例如约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或约20:1。

用于将式III的化合物转化为式I的化合物的溶剂是水性有机溶剂，即所述溶剂含有按溶剂的重量计至少0.05wt.％的水。优选地，所述水性溶剂含有约1wt.％的水。除水外，所述水性溶剂还包含单一有机溶剂或有机溶剂混合物，优选有机溶剂混合物。在一些方面，所述溶剂是芳族烃(例如，甲苯、苯甲醚)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷)或极性溶剂(例如，叔戊醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、环丁砜)或其混合物。在一些方面，所述水性溶剂是水、环丁砜和另一种有机溶剂(优选甲苯)的混合物。

将式III的化合物转化为式I的化合物是在足以进行式III的化合物的水解和去羧基化以产生式I的化合物的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度是高于25℃的那些。在一些方面，单一温度可以实现水解以及去羧基化。在其他方面，水解在一种温度下进行并且去羧基化在另一种温度下进行。在使用不同温度进行水解和去羧基化的那些实施方案中，水解可以在较低温度(例如，在约30℃与约80℃之间、优选在约40℃与约60℃之间)下进行，并且去羧基化可以在较高温度(例如，在约90℃与约115℃之间、优选在约100℃与约110℃之间，其中约105℃是特别优选的)下进行。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式III的化合物转化为式I的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。在一些方面，用于大量转化为式I的时间量是约30小时。在其他方面，用于大量转化的时间量是约24小时或更少，例如约24、22、20、18、16、14、12、10或约8小时。在又其他方面，用于大量转化的时间量是小于8小时。在优选的实施方案中，用于大量转化的时间量是约15小时。在其中水解在一种温度下进行并且去羧基化在另一种温度下进行的那些方面中，水解可以进行约12小时或更少。例如，水解可以进行约12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或约1小时。在这些实施方案中，去羧基化可以进行约24小时或更少。例如，去羧基化可以进行约24、22、20、18、16、14、12、10或约8小时。

可以分离根据所描述的方法生产的式I的化合物并且任选地使用本领域普通技术人员已知的方法将其纯化。在其他实施方案中，可以在不分离或纯化的情况下将式I的化合物用于进一步反应。

可替代地，式I的化合物或其立体异构体可以根据方案2从式II的化合物或其立体异构体来制备：

方案2

除公开了生产式I的化合物及其立体异构体的方法外，本公开文本还涉及生产中间体化合物(例如，式II的化合物)及其立体异构体的方法。方案3总结了一种用于制备式II的化合物及其立体异构体的方法。

方案3

通过以下方式制备式II的化合物：使式IV的化合物：

与路易斯酸和氢化物源在合适的醇有机溶剂中在足以产生羰基并且产生式V的化合物或其立体异构体的时间和温度下接触。

式V的化合物可以是单一立体异构体或立体异构体混合物。例如，式V的化合物可以单一异构体的形式提供，所述单一异构体是

可替代地，式V的化合物可以V-A和V-B的混合物的形式提供。在使用立体异构体混合物(即，V-A和V-B的混合物)的那些实施方案中，所述混合物可以包含99wt.％的V-B。可替代地，所述混合物可以包含约95wt.％、90wt.％、85wt.％、80wt.％、75wt.％、70wt.％、65wt.％、60wt.％、55wt.％、50wt.％、45wt.％、40wt.％、35wt.％、30wt.％、25wt.％、20wt.％、15wt.％、10wt.％或约5wt.％的V-B。

在一些实施方案中，式IV的化合物以式IV的化合物的盐形式提供。合适的盐包括任何盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、亚磷酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、樟脑磺酸或甲磺酸的盐。

在其中式IV的化合物以盐形式提供的那些方面中，所述盐形式可以用合适的碱(例如，碳酸钠、碳酸钾)处理成式IV的“游离碱”化合物。使用摩尔过量的碱进行游离碱转化。可以使用本领域普通技术人员已知的技术将式IV的游离化合物分离并且任选地纯化，然后用于随后的反应。可替代地，可以在不分离的情况下将式IV的游离化合物用于随后的转化。

用于将式IV的化合物转化为式V的化合物的路易斯酸是已知的并且包括例如卤化钙(例如，CaCl₂)、卤化锂(例如，LiBr、LiCl)、卤化镁(例如，MgBr₂)、卤化锌(例如，ZnCl₂、ZnBr₂)和卤化铈(例如，CeBr₃、CeCl₃)。优选的路易斯酸是卤化铈，其中CeCl₃(例如，CeCl₃七水合物)是特别优选的。

用于将式IV的化合物转化为式V的化合物的氢化物(H^-)源是已知的并且包括例如NaBH₄、LiAlH₄、二异丁基氢化铝和NaCNBH₄。NaBH₄是特别优选的。替代性氢化物源是NaH。

在优选的实施方案中，路易斯酸相对于式IV的化合物的摩尔比率是约0.05:1至约0.5:1或约0.1:1至约0.3:1。例如，路易斯酸相对于式IV的化合物的摩尔比率是约0.05:1、0.1:1、0.15:1、0.2:1、0.25:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1或约0.5:1。

在优选的实施方案中，氢化物与式IV的化合物的摩尔比率是约0.5:1至约5:1或约0.8:1至约2:1。例如，氢化物与式IV的化合物的摩尔比率是约0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或约5:1。

在优选的实施方案中，路易斯酸相对于氢化物的摩尔比率是约0.01:1至约0.5:1或0.05:1至约0.375:1。例如，路易斯酸相对于氢化物的摩尔比率是约0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.1:1、0.125:1、0.15:1、0.175:1、0.2:1、0.225:1、0.25:1、0.275:1、0.3:1、0.325:1、0.35:1、0.375:1、0.4:1、0.425:1、0.45:1、0.475:1或约0.5:1。

在优选的实施方案中，将路易斯酸和式IV的化合物组合，然后将氢化物源添加到反应混合物中。

用于将式IV的化合物转化为式V的化合物的溶剂是醇溶剂或醇溶剂混合物。合适的醇溶剂包括例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。用于将式IV的化合物转化为式V的化合物的醇溶剂还可以包括非醇的有机溶剂，其量优选是基于溶剂总重量小于10wt.％。可存在于醇溶剂中的合适的有机溶剂包括例如乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、乙腈、二甲氧基乙烷及其混合物。在优选的实施方案中，醇溶剂将是无水的，即将具有2％或更小、优选1％或更小、优选0.05％或更小的KF。

将式IV的化合物转化为式V的化合物是在足以还原式IV的化合物的羰基以产生式V的化合物的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度是低于25℃的那些。在一些方面，温度低于约20℃、更优选低于约10℃。在一些方面，温度是约0℃。在优选的方面，温度在约-5℃与约5℃之间。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式IV的化合物转化为式V的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。例如，在一些方面，时间是约12小时或更少。例如，时间可以是约12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或约1小时。优选地，时间是约2小时或更少。

可以在不分离或纯化的情况下将式V的化合物或其立体异构体用于进一步转化。在其他方面，可以使用本领域普通技术人员已知的方法将式V的化合物或其立体异构体分离并且任选地纯化，然后用于进一步转化。

根据本公开文本，通过以下方式将式V的化合物或其立体异构体转化为式II的化合物或其立体异构体：使式V的化合物或其立体异构体与X-SO₂R₁在烷基胺碱的存在下在合适的无水有机溶剂中在足以进行X置换以产生式II的化合物或其立体异构体的时间和温度下接触。

根据本公开文本，在X-SO₂R₁中，X是卤素、优选Cl或Br。R₁如先前所定义。优选的X-SO₂R₁试剂包括例如甲磺酰氯。

还根据本公开文本，通过以下方式将式V的化合物或其立体异构体转化为式II的化合物或其立体异构体：使式V的化合物或其立体异构体与R₁SO₂-O-SO₂R₁在烷基胺碱的存在下在合适的无水有机溶剂中在足以进行-O-SO₂R₁置换以产生式II的化合物或其立体异构体的时间和温度下接触。优选的R₁SO₂-O-SO₂R₁试剂是甲磺酸酐。

用于将式V的化合物转化为式II的化合物的合适的烷基胺碱包括例如三甲基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。也可以使用烷基胺碱的混合物。

用于将式V的化合物转化为式II的化合物的合适的无水有机溶剂将具有小于2％的KF。优选地，无水有机溶剂的KF将小于1％、优选小于0.5％、更优选小于0.05％。无水有机溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物。合适的无水有机溶剂包括卤化溶剂，诸如二氯甲烷。其他合适的无水有机溶剂包括芳族烃(例如，甲苯、苯甲醚)、乙腈和乙酸异丙酯。二氯甲烷是特别优选的无水有机溶剂。

将式V的化合物转化为式II的化合物是在足以置换X-SO₂R₁试剂的X部分(或R₁SO₂-O-SO₂R₁试剂的-O-SO₂R₁部分)以产生式II的化合物的温度下进行。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度是低于25℃的那些。在一些方面，温度低于约20℃、更优选低于约10℃。在一些方面，温度是约0℃或更小。在优选的方面，温度在约-10℃与约-5℃之间。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式V的化合物转化为式II的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。例如，在一些方面，时间是约8小时或更少。例如，时间可以是约8、7、6、5、4、3、2或约1小时。优选地，时间是约2小时或更少、更优选约1小时。

式II的化合物可以单一异构体的形式(即，以式II-A或II-B的化合物的形式)生产。可替代地，式II的化合物可以II-A和II-B的混合物的形式生产。在生产立体异构体混合物(即，II-A和II-B的混合物)的那些实施方案中，混合物可以包含99wt.％的II-B。可替代地，所述混合物可以包含约95wt.％、90wt.％、85wt.％、80wt.％、75wt.％、70wt.％、65wt.％、60wt.％、55wt.％、50wt.％、45wt.％、40wt.％、35wt.％、30wt.％、25wt.％、20wt.％、15wt.％、10wt.％或约5wt.％的II-B。

可以在不分离的情况下将式II的化合物或其立体异构体用于进一步转化。在其他方面，可以使用本领域普通技术人员已知的方法将式II的化合物或其立体异构体分离并且任选地纯化，然后用于进一步转化。

可替代地，式II的化合物可以根据方案4从式IV的化合物来制备：

方案4

本公开文本还涉及制备中间体式IV的化合物的方法。生产式IV的化合物的方法描绘在方案5和6中。

方案5

方案6

根据这些方法，式IV的化合物通过以下方式来制备：使式V的化合物I-A或式VI-B

其中n是1或2

与式VII的化合物

其中Y是卤素

在合适的C_1-6烷基甲硅烷基胺碱的存在下在合适的有机溶剂中在足以进行Y置换以产生式VIII-A或VIII-B的化合物的时间和温度下接触

本领域普通技术人员将容易理解，式I-C的化合物和立体异构体可以通过以下方式来生产：将式VII的化合物替换为式VII-A的化合物，其中Y、R₁₀和R₁₁如先前所定义。

式VII-A的化合物是本领域已知的/或可以使用本领域普通技术人员已知的方法来生产。参见例如WO 2016/073770。在优选的方面，Y是Cl。

式VI-A和VI-B的化合物是已知的和/或可以使用本领域普通技术人员已知的方法来生产。根据本公开文本，VI-A和VI-B的化合物的C_1-6烷基部分独立地选自C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。在使用式VI-A的化合物的那些实施方案中，n优选是1。

式VII的化合物是本领域已知的/可以使用本领域普通技术人员已知的方法来生产。参见例如WO 2016/073770。在优选的方面，Y是Cl。

将式VI-A/VI-B和式VII的化合物转化为式VIII-A/VIII-B的化合物的优选的实施方案使用相对于式VII的化合物摩尔过量的式VI-A/VI-B的化合物。例如，优选的方法使用的式VI-A/VI-B的化合物与式VII的化合物的摩尔比率是约1.1:1至约2:1或约1.5至约2:1，例如约1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或约2:1。

用于生产式VIII-A或式VIII-B的化合物的方法是在合适的C_1-6甲硅烷基胺碱的存在下进行的。示例性C_1-6甲硅烷基胺碱是六甲基二硅氮烷钠(双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、NaHMDS、((CH₃)₃Si)₂NNa)。

在优选的方面，使用相对于式VI-A/VI-B的化合物摩尔过量的C_1-6甲硅烷基胺碱。例如，优选的方法使用的C_1-6甲硅烷基胺碱与式VI-A或VI-a的化合物的摩尔比率是约1.1:1至约5:1，例如约1:1、约2:1、约3:1、约4:1或约5:1，例如约1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1或约5:1。

用于制备式VIII-A或式VIII-B的化合物的合适的有机溶剂可以包括单一溶剂或溶剂混合物。示例性有机溶剂包括例如甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和其混合物。甲苯和四氢呋喃的混合物是特别优选的。

将式VI-A/VI-B的化合物和式VII的化合物转化为式VIII-A或VIII-B的化合物是在足以置换式VII的化合物的Y部分的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度是低于25℃的那些。在一些方面，温度低于约20℃、更优选低于约10℃。在一些方面，温度是约0℃或更小。在优选的方面，温度是小于约-10℃、优选-20℃或更小。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式VI-A/VI-B的化合物和式VII的化合物转化为式VIII-A或VIII-B的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。例如，在一些方面，时间是约8小时或更少。例如，时间可以是约8、7、6、5、4、3、2或约1小时。优选地，时间是约4小时或更少、优选约3小时。

可以在不分离或纯化的情况下将式VIII-A和式VIII-B的化合物用于随后的转化。可替代地，可以将式VIII-A和式VIII-B的化合物分离并且任选地纯化，然后用于随后的反应。

根据本公开文本，可以使用式VIII-A/VIII-B的化合物来生产式IX-A/IX-B的化合物。式IX-A和IX-B的化合物可以通过以下方式生产：使式VIII-A或VIII-B的化合物与合适的氢氧化物碱在合适的水性溶剂中在足以进行水解以产生式IX-A或式IX-B的化合物的时间和温度下接触

示例性氢氧化物碱包括KOH和NaOH。也可以使用氢氧化物碱的混合物。在示例性实施方案中，氢氧化物碱以水溶液的形式、优选约5N或约10N水溶液的形式提供。

在优选的实施方案中，使用相对于式VIII-A/VIII-B的化合物摩尔过量的氢氧化物碱。例如，氢氧化物碱与式VIII-A/VIII-B的化合物的摩尔比率是1:1至约50:1或5:1至约50:1或约1:1至约10:1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、30:1、40:1或约50:1。

用于制备式IX-A和IX-B的化合物的合适的水性溶剂包括水和一种或多种有机溶剂的混合物。合适的有机溶剂包括乙醇、甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其混合物。特别优选的水性溶剂是水、四氢呋喃和甲苯的混合物。

将式VIII-A/VIII-B的化合物转化为式IX-A或IX-B的化合物是在足以水解式VIII-A和VIII-B的化合物的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度是高于25℃的那些。在一些方面，温度是约50℃或更大、优选约60℃或更大。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式VIII-A/VIII-B的化合物转化为式IX-A和IX-B的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。例如，在一些方面，时间是约24小时或更少。例如，时间可以是约24、22、20、18、16、14、13、12、10、8、7、6、5、4、3、2或约1小时。优选地，时间是约20小时或更少、优选约10小时。

式IV的化合物可以从式IX-A或IX-B的化合物通过以下方式生产：使式IX-A或IX-B的化合物与合适的矿物酸在合适的水性溶剂中在足以进行水解以产生式IV的化合物的时间和温度下接触。

可用于生产式IV的化合物的合适的矿物酸包括例如HCl、HBr、H₂SO₄、HNO₃、H₃PO₄及其组合。优选的矿物酸是HCl。

在优选的实施方案中，使用相对于式IX-A/IX-B的化合物摩尔过量的矿物酸。例如，矿物酸与式IX-A/IX-B的化合物的摩尔比率是约5:1至约50:1或约5:1至约7:1，例如约5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1或约50:1。

用于制备式IV的化合物的合适的水性溶剂包括水和一种或多种有机溶剂的混合物。合适的有机溶剂包括乙醇、甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其混合物。特别优选的水性溶剂是水、四氢呋喃和甲苯的混合物。

将式IX-A/IX-B的化合物转化为式IV的化合物是在足以水解和去羧基化式IX-A和IX-B的化合物的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度是高于25℃的那些。在一些方面，温度是约50℃或更大、优选约60℃或更大。优选的温度范围在约55℃与约65℃之间。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式IX-A/IX-B的化合物转化为式IV的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。例如，在一些方面，时间是约24小时或更少。例如，时间可以是约24、22、20、18、16、14、13、12、10、8、7、6、5、4、3、2或约1小时。优选地，时间是约20小时或更少、优选约10小时或更少、更优选约3小时。

可替代地，式IV的化合物可以根据方案7来制备。

方案7

可以在不分离或纯化的情况下将式IV的化合物用于随后的反应。可替代地，可以使用本领域普通技术人员已知的技术将式IV的化合物分离并且任选地纯化，然后用于随后的反应。

式I的化合物可用于制备药物化合物，例如IDO抑制剂。化合物1及其立体异构体以及同位素变体和药学上可接受的盐和共晶体是此类IDO抑制剂的示例性实施方案。化合物1的同位素变体包括含有一个或多个¹³C、一个或多个²H、一个或多个¹⁸F、一个或多个¹⁵N或其组合的那些。

化合物1的优选的盐以及其立体异构体是化合物1甲磺酸盐。

可以使用本领域先前描述的方法(例如，如在例如WO 2016073770中描述的)将式I的化合物转化为化合物1及其立体异构体。可替代地，可以根据方案8将式I的化合物及其立体异构体转化为化合物1或其立体异构体：

方案8

在其他方案中，可以根据方案9将式I的化合物及其立体异构体转化为化合物1或其立体异构体：

方案9

化合物1的药学上可接受的盐和共晶体也可以使用本文和本领域中描述的方法来制备。

还在本公开文本的范围内的是用于制备式X的化合物及其立体异构体的替代性方法

式X的化合物可以使用本文描述的方法与本领域普通技术人员的知识的组合以单一立体异构体的形式制备：

还可以制备以任何量的立体异构体的混合物，即X-A、X-B、X-C和X-D中的任何两个混合物。

式X的化合物或其立体异构体可以根据以下方案10来制备方案10

根据本公开文本，通过以下方式将式XI的化合物或其立体异构体转化为式XII的化合物或其立体异构体：使式XI的化合物(或其立体异构体)与稀土催化剂(例如，稀土三氟甲磺酸盐或稀土醇盐)在烷基醇溶剂的存在下在足以产生式XII的化合物(或其立体异构体)的时间和温度下接触。

合适的稀土三氟甲磺酸盐包括例如Yb(OTf)₃和Y(OTf)₃以及其混合物。优选地，使用催化量的稀土三氟甲磺酸盐。例如，可以使用相对于式XI的化合物约10mol％的稀土三氟甲磺酸盐。也可以使用小于10mol％，例如约1、2、3、4、5、6、7、8或9mol％。

合适的稀土醇盐包括例如Yb(OCH₃)₃和Y(OCH₃)₃以及其混合物。优选地，使用催化量的稀土醇盐。例如，可以使用相对于式XI的化合物约10mol％的稀土醇盐。也可以使用小于10mol％，例如约1、2、3、4、5、6、7、8或9mol％。

合适的烷基醇溶剂是C_1-6烷基醇，其包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、和叔丁醇以及其混合物。特别优选甲醇作为烷基醇溶剂。

将式XI的化合物转化为式XII的化合物是在足以置换恶唑烷酮部分的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度作为环境温度，例如约25℃的那些。在其他实施方案中，温度高于环境温度，例如在烷基醇溶剂的回流温度下。在一些方面，温度是约60℃。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式XI的化合物转化为式XII的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。在一些方面，用于大量转化为式I的时间量是约10小时。在其他方面，用于大量转化的时间量是约10小时或更少，例如约1、2、3、4、5、6、7、8或约9小时。

可以使用本领域普通技术人员已知的方法将根据所描述的方法生产的式XII的化合物分离和/或纯化。在其他实施方案中，可以在不分离和/或纯化的情况下将式XII的化合物用于进一步反应。

可以通过以下方式将式XII的化合物或其立体异构体转化为式X的化合物或其立体异构体：使式XII的化合物(或其立体异构体)与氢氧化物碱在水性有机溶剂中在足以产生式X的化合物或其立体异构体的时间和温度下接触。

在优选的实施方案中，使用相对于式XI的化合物摩尔过量的氢氧化物碱。例如，氢氧化物碱与式XI的化合物的摩尔比率是约5:1至约50:1或约5:1至约10:1，例如约5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1或约50:1。

用于制备式X的化合物的合适的水性溶剂包括水和一种或多种有机溶剂的混合物。合适的有机溶剂包括乙醇、甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺及其混合物。特别优选的水性溶剂是水和N,N-二甲基乙酰胺的混合物。

将式XII的化合物转化为式X的化合物是在足以产生式X的化合物的温度下进行的。本领域技术人员将能够容易地使用本文描述的方法与本领域知识的组合确定适当的温度。优选的温度是高于25℃的那些。在一些方面，温度是约30℃。如本文所用，温度是指反应混合物的内部温度。

使用本文描述的方法与本领域知识的组合，本领域普通技术人员将能够容易地确定用于将式XII的化合物转化为式X的化合物的适当时间量。例如，可以进行转化，直到转化基本完成，如通过HPLC确定。例如，在一些方面，时间是约30小时或更少。例如，时间可以是约30、28、26、24、22、20、18、16、14、13、12、10、8、7、6、5、4、3、2或约1小时。优选地，时间是约20小时或更少、优选约20小时。

可以分离根据所描述的方法生产的式X的化合物并且任选地使用本领域普通技术人员已知的方法将其纯化。在其他实施方案中，可以在不分离或纯化的情况下将式X的化合物用于进一步反应。

如果适用，本文描述的化合物可以游离化合物的形式或以相应的盐形式来制备。优选的盐包括例如衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、樟脑磺酸、甲磺酸等。樟脑磺酸和甲磺酸是特别优选的。

特别地，可以使用本领域已知的方法将化合物1及其立体异构体任选地转化为甲磺酸以及其他合适的药学上可接受的盐或共晶体。

例如，化合物1的此类盐可以衍生自无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及从有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、天冬氨酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸(例如，L-苹果酸)、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸(例如，乙烷-1,2-二磺酸)、草酸、羟乙磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-二磺酸、苯磺酸、葡萄糖酸、马尿酸、戊二酸、碳酸、异丁酸、丙二酸、辛二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、樟脑磺酸等。

还包括在本公开文本的范围内的是通过将化合物1与合适的共晶体形成剂组合形成的共晶体化合物1。示例性共晶体形成剂包括氨基酸，例如用脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的共晶体。其他示例性共晶体形成剂包括糖，例如单糖，诸如葡萄糖和果糖。其他共晶体形成剂包括糖醇，例如像甘露醇和山梨糖醇。酰胺是其他合适的共晶体形成剂并且包括例如尿素、烟酰胺和异烟酰胺。胺也是合适的共晶体形成剂并且包括例如咪唑和N-葡甲胺。

以下化合物1立体异构体是特别优选的：

由于其有利的生物学、药代动力学和物理化学特性，以下化合物1立体异构体甲磺酸盐是特别优选的：

还包括在本公开文本的范围内的是化合物1盐酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1氢溴酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1硝酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1碳酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1一氢碳酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1磷酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1一氢磷酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1二氢磷酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1硫酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1氨基磺酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1一氢硫酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1氢碘酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1乙酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1天冬氨酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1丙酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1异丁酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1丙二酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1苯甲酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1琥珀酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1乙醇酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1硬脂酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1乳酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1L-苹果酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1L-酒石酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1柠檬酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1L-抗坏血酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1双羟萘酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1马来酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1羟基马来酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1苯基乙酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1谷氨酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1水杨酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1对氨基苯磺酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物12-乙酰氧基苯甲酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1富马酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1对甲苯磺酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1草酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1羟乙磺酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1辛二酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1扁桃酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1邻苯二甲酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1苯磺酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1樟脑磺酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1萘-1,5-二磺酸盐葡萄糖酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1马尿酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1戊二酸盐。

还在本公开文本的范围内的是化合物1萘-2-二磺酸盐(2-difulfonic acidsalt)。

还在本公开文本的范围内的是化合物1脯氨酸共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1甘氨酸共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1丙氨酸共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1组氨酸共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1精氨酸共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1赖氨酸共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1葡萄糖共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1果糖共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1甘露醇共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1山梨糖醇共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1尿素共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1烟酰胺共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1异烟酰胺共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1咪唑共晶体。

还在本公开文本的范围内的是化合物1N-葡甲胺共晶体。

包含一个或多个放射性同位素的本公开文本的化合物可用于成像。参见例如WO2018017529。例如，本公开文本的放射性标记的化合物可用于正电子放射断层造影术(PET)。此类方法可用于受试者的癌症的成像。优选的放射性标记的化合物是

[¹⁸F]-化合物1的药学上可接受的盐也在本公开文本的范围内。用于制备[¹⁸F]-化合物1的示例性方法描绘在下面的方案中。

还在本公开文本的范围内的是以下化合物，所述化合物是可用于制备[¹⁸F]-化合物1的中间体。

现在将通过参考下面的其一般制备和随后的具体实施例来描述本公开文本的示例性方法和化合物。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得将通过反应顺序而携带最终希望的取代基以产生希望的产物。可替代地，可能有必要或希望使用合适的基团替代最终希望的取代基，所述基团可以通过反应方案而被携带并且在适当时用所希望的取代基替代。

本公开文本的化合物可以使用本领域技术人员的知识与本公开文本的组合来制备。

实施例

实施例1

4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮((1R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐

为3000L反应器(反应器A)配备机械搅拌器、氮气入口和Dean-Stark装置。向反应器中添加220kg4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(1.4当量)。其次是1463kg甲苯和131kg乙二醇(2.1当量)。向混合物中加入2.2kg(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(0.010当量)。在真空下用存在的Dean Stark分水器将批料加热至回流(约60℃-65℃)。将混合物保持约3-4h直至反应完成。向混合物中加入402L5wt％水溶液NaHCO₃(2.4L，2.4L/kg)。搅拌30分钟后，允许各相分离并且丢弃下部水层。向混合物中加入402L 5wt％水溶液NaHCO₃(2.4L，2.4L/kg)。将有机层用403L水洗涤并且将批料浓缩至850L直到KF<0.02％。

向8000L反应器(反应器B)中加入168.0kg 4-氯-6-氟喹啉，接着加入反应器A中的甲苯溶液和790.0kg用于冲洗反应器A的N,N-二甲基甲酰胺。搅拌直到混合物均匀并且冷却至-20℃。向反应器B中加入1841kg在THF中的1M NaHMDS溶液，同时维持温度<-20℃，接着加入92kg THF。将反应在<-20℃下保持3小时直到完成。

向反应器B中加入10L12wt％氯化铵水溶液，维持温度小于20℃。搅拌30min后，允许各相分离并且丢弃下部水相。向混合物中加入840L12％氯化钠水溶液。搅拌30min后，允许各相分离并且丢弃下部水相。将氯化钠水溶液洗涤再重复两次并且将有机层在真空下在50℃下浓缩至840L。将混合物用541kg乙醇稀释。

向混合物中加入598kg 10N氢氧化钾并且将混合物加热至60℃持续10h直到达到完全水解。将批料冷却至20℃。向8000L反应器(反应器C)中加入504kg水，接着加入650kg37wt％盐酸。将溶液保持在60℃并且将混合物从反应器B转移到反应器C中，温度维持在55℃-65℃之间。观察到二氧化碳放气并且进行添加控制。将批料保持在60℃-65℃直到反应达到完成并且然后冷却至35℃。

向混合物中经2小时加入366kg 10N氢氧化钾，维持温度<45℃。向混合物中加入2267kg乙酸乙酯和336kg水。将批料冷却至25℃，允许各相分离并且丢弃下部水层。向混合物中加入504kg 12％氯化钠水溶液。搅拌30min后，允许各相分离并且丢弃下部水相。将氯化钠水溶液洗涤再重复三次并且将有机层在真空下在<60℃下浓缩至810L。将混合物在真空下在<60℃下用乙酸乙酯进行溶剂交换并且达到KF<0.05％和9体积。在转移到反应器D的过程中通过精滤除去固体。将反应器C和精滤器用360L乙酸乙酯冲洗，将所述乙酸乙酯转移到反应器D中。将反应器D加热至35℃。

向反应器E中加入215kg(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(1.0当量)、2873kg乙酸乙酯，并且将混合物保持在60℃直到均匀。向反应器E中加入反应器D的内容物，连同0.8kg种子以进行结晶。将反应器D用151kg乙酸乙酯冲洗到反应器E中并且将浆料保持在60℃持续1小时。将浆料经1小时的过程冷却至20℃并且保持8小时。将固体过滤并且用973kg乙酸乙酯洗涤两次。将固体在真空下在<50℃下干燥并且获得340.2kg灰白色固体，73.8％产率。

如果希望，可以进行以下重结晶。向配备有氮气入口和顶置式搅拌器的2.5L反应器中加入50.0g 4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮((1R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐，接着添加200mL乙腈。将混合物加热至60℃直到获得均匀溶液。将混合物冷却至47℃并且加入0.20g种子。将浆料保持在45℃持续1小时并且在43℃-47℃之间经2小时加入1LMTBE。将浆料冷却至20℃并且保持3小时。将固体过滤并且用150mL 1:5乙腈:MTBE溶液洗涤，接着用150mL MTBE洗涤2次。将固体在真空下在50℃下干燥以得到46.4g产物，92.8％产率和96.0％效力。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),8.36(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),8.09-7.98(m,2H),6.68-6.58(m,4H),4.17(m,1H),2.96(d,J＝14.7Hz,1H),2.84(m,2H),2.72-2.55(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.29-2.05(m,5H),2.02-1.79(m,3H),1.38-1.25(m,2H),1.05(s,3H),0.75(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ216.0,209.4,162.5,161.8,161.8,160.0,145.1,136.0,128.3,128.2,125.9,125.8,123.8,123.5,119.6,109.3,109.1,58.1,47.1,46.9,42.2,42.1,40.3,36.8,31.8,26.3,24.1,19.9,19.5。MS(ESI)：对于游离碱C₁₅H₁₅FNO([M+H]⁺)，计算值244.11；实测值244.32。HPLC分析：柱：Waters XBridge BEH C8 3.5um，150x 4.6mm ID；溶剂A：水:含0.05％TFA的MeCN(95:5v/v)；溶剂B：水:含0.05％TFA的MeCN(5:95v/v)；梯度：％B：0min0％；22min 50％；27min100％；30min 100％；停止时间：30min；流速：1.2ml/min；柱温：50℃；波长：220nm。4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮((1R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐的保留时间是7.4min。

实施例1A

向反应器中加入4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯12(129kg，1.4当量)、甲苯(1122kg)乙二醇(93kg，2.1当量)和(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(CSA)(1.6kg，0.010当量)。在真空下在Dean-Stark条件下将混合物加热至回流(60℃)。将混合物保持4h，然后冷却至25℃。将有机流用5％NaHCO₃水溶液(2x 325kg)洗涤。将有机层用水(309kg)洗涤并且将有机层浓缩至650L。将混合物加入4-氯-6-氟喹啉(129kg，1.0当量)和DMF(611kg)的溶液中。将溶液搅拌直到均匀并且冷却至-20℃。向此溶液中加入在THF(719kg)中的40wt％NaHMDS溶液，同时维持温度<-20℃，接着加入THF(92kg)。将反应在<-20℃下保持3小时。将混合物用12wt％NH₄Cl水溶液(1417kg)淬灭，同时维持温度小于20℃。搅拌混合物，允许各相分离并且丢弃下部水层。将混合物用12wt％NaCl水溶液(3x 662kg)洗涤。重复地加入乙醇并且在≤50℃下蒸馏至650L的体积直到THF水平<10.0％并且甲苯水平<2.0％。将混合物用乙醇(424kg)稀释并且加入氢氧化钾溶液(200kg，5.0当量)和水(258kg)。将混合物加热至55℃-60℃持续10-24h。然后将批料冷却至20℃。将水(338kg)和37wt％HCl水溶液(519kg，7.0当量)的混合物加热至60℃-65℃。产物/EtOH的工艺流加入热HCl水溶液中，所述热HCl水溶液导致放气。将反应保持在60℃-65℃持续3h，在此时间内观察到另外的放气。将反应混合物冷却至35℃，并且经2小时加入10N氢氧化钾(256kg)，维持温度<45℃。向混合物中加入EtOAc(1735kg)。将混合物冷却至25℃，允许各相分离并且丢弃下部水层。将有机层用12％氯化钠水溶液(4x 485kg)洗涤。将有机层在真空下在<60℃下浓缩。重复地加入EtOAc并且在≤60℃下蒸馏至520L的体积直到KF<0.050％。将有机流用EtOAc(360kg)稀释。通过精滤除去固体并且将过滤器用乙酸乙酯(205kg)洗涤。

将(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(147kg，1.0当量)和EtOAc(2057kg)加入单独的反应器中并且加热至60℃。将45％的产物/EtOAc流加入(1R)-(-)-10-樟脑磺酸/EtOAc中。加入产物种子(0.6kg，0.005当量)并且将浆料保持在60℃持续1h。经4h加入剩余的55％的产物/EtOAc流。将浆料保持在60℃持续1h，经2h冷却至20℃，并且保持8h。将固体过滤并且用EtOAc(2x 617kg)洗涤。将固体在真空下在<50℃下干燥，得到340.2kg产物，84.8％产率和98.0HPLC面积％，呈灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),8.36(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),8.09-7.98(m,2H),6.68-6.58(m,4H),4.17(m,1H),2.96(d,J＝14.7Hz,1H),2.84(m,2H),2.72-2.55(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.29-2.05(m,5H),2.02-1.79(m,3H),1.38-1.25(m,2H),1.05(s,3H),0.75(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ216.0,209.4,162.5,161.8,161.8,160.0,145.1,136.0,128.3,128.2,125.9,125.8,123.8,123.5,119.6,109.3,109.1,58.1,47.1,46.9,42.2,42.1,40.3,36.8,31.8,26.3,24.1,19.9,19.5。HRMS(ESI)：对于游离碱C₁₅H₁₅FNO([M+H]⁺)，计算值244.1132；实测值244.1142。

实施例2

(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸盐

向惰化的8000-L玻璃衬里反应器A中加入338kg 4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮((1R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐(1.0当量)和2275.2kg乙酸乙酯以及152.0kg碳酸钠(2.0当量)在1690kg水中的溶液。将混合物搅拌30分钟直到均匀。停止搅拌，允许各相分离并且丢弃下部水层。向有机相中加入在1487kg水中的264.0kg氯化钠。搅拌混合物，允许各相分离并且丢弃下部水层。将有机层在真空下在≤50℃下浓缩至1250L。将乙酸乙酯用乙醇进行溶剂交换直到KF≤2.0％并且残余乙酸乙酯≤2.0％。将体积用乙醇调节至1250L。将混合物冷却至-5℃。

向惰化的8000-L玻璃衬里反应器B中加入1071.2kg乙醇和54kg三氯化铈七水合物。将混合物保持在25℃持续1小时直到其均匀并且然后冷却至5℃。将内容物转移到反应器A中，维持温度<5℃。将转移器用68.7kg乙醇冲洗。将混合物冷却至-5℃并且保持30分钟。向混合物中分4部分加入0.08kg硼氢化钠(1.0当量)，确保批料温度不超过0℃。将混合物保持在-5℃持续1小时直到反应转化完成。向混合物中加入在1879.0kg水中的213.1kg柠檬酸一水合物，同时维持温度<20℃，接着是68.7kg乙醇冲洗。

通过加入在1626kg水中的142.1kg碳酸氢钠将pH调节在pH 4-6之间，同时将温度维持在20℃。

向溶液中加入2238kg二氯甲烷。搅拌混合物，允许各相分离并且将下部有机层转移到反应器C中。向溶液中加入2238kg二氯甲烷。搅拌混合物，允许各相分离并且将下部有机层转移到反应器C中。

向反应器C中加入在1879kg中的213.0kg柠檬酸一水合物。然后加入在1626kg水中的1420.0kg碳酸氢钠。搅拌混合物，允许各相分离并且将下部有机层转移到反应器D中。向反应器D中加入在1627kg水中的142.1kg碳酸氢钠。搅拌混合物，允许各相分离并且将下部有机层转移到反应器E中。向反应器E中加入在1530kg水中的169.0kg氯化钠。搅拌混合物，允许各相分离并且将下部有机层转移到反应器F中。向反应器F中重复地加入1798.0kg二氯甲烷并且在<50℃下蒸馏至1250L的体积直到KF<0.05％并且残余乙醇<0.50％。将溶液冷却至20℃并且加入122.4kg三乙胺。将混合物冷却至-5℃并且加入98.6kg甲磺酰氯，温度维持在<0℃。将批料保持在-5℃持续1小时直到达到完全反应转化。向反应器E中加入在1047.0kg水中的143.0kg氯化铵，维持温度<20℃，并且将混合物加温至20℃。向混合物中加入1802kg二氯甲烷。搅拌混合物，允许各相分离并且将下部有机层转移到反应器G中。向混合物中加入1190.0kg水。搅拌混合物，允许各相分离并且将下部有机层转移到反应器H中。将混合物在真空下在<45℃下蒸馏至875L。向此混合物中加入1800kg四氢呋喃并且将混合物蒸馏至875L。将蒸馏和四氢呋喃的加入重复三次直到KF<0.05％并且DCM<0.50％。

将混合物精滤到反应器H中，用156.0kg THF洗涤并且在真空下在<45℃下蒸馏至875L的体积。将批料冷却至20℃并且加入0.9kg种子。经6.5小时向浆料中加入1161.0kg正庚烷。将浆料保持在20℃持续3小时并且过滤。将滤饼用201.1kg THF:307.0kg正庚烷的混合物洗涤，接着是462.0kg正庚烷洗涤。将滤饼在真空下在<50℃下干燥以获得156.4kg，67.6％产率，呈灰白色固体。

可以进行重结晶。向反应器A中加入20.13g(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸盐和200mL四氢呋喃。将混合物加热至45℃并且精滤到配备有顶置式搅拌器、热电偶和氮气入口的反应器B中。将溶液在45℃下浓缩至140mL(7体积)并且冷却至20℃。将混合物接种并且保持1小时。经4小时加入200mL(10体积)正庚烷并且将浆料保持过夜。将固体过滤并且用40mL(2体积)正庚烷洗涤。将固体在真空下在<50℃下干燥以得到17.73g，89.6％产率和99.38HPLC面积％。

¹H NMR(601MHz,DMSO-d₆)δ8.80(d,J＝4.5Hz,1H),8.08(t,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝10.4Hz,1H),7.65(m,1H),7.40(d,J＝4.7Hz,1H),4.77-4.68(m,1H),3.40-3.30(m,1H),2.19(m,2H),1.95-1.81(m,4H),1.76-1.64(m,2H)。¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ160.8,159.1,151.1,149.8,145.1,132.6,127.2,119.1,118.9,118.2,107.3,107.1,80.6,37.8,36.0,32.2,30.5。MS(ESI)：对于游离碱C₁₆H₁₉FNO₃S([M+H]⁺)，计算值324.11；实测值324.17。HPLC分析：柱：Zorbax Eclipse Plus C18 1.8um，50x 4.6mm ID；溶剂A：含水的10mMNH₄OAc:MeCN(90/10v/v)；溶剂B：含水的10mM NH₄OAc:MeCN(10/90v/v)；梯度：％B：0min0％；17min 55％；20min 100％；24min 100％；停止时间：24min；流速：1.3ml/min；柱温：25℃；波长：220nm。(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸盐的保留时间是12.6min。

实施例2A

向反应器中加入4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮((1R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐(243.6kg，1.0当量)、乙酸乙酯(1747kg)和8.3wt％碳酸钠水溶液(1324kg)。将混合物搅拌30分钟直到均匀。停止搅拌，允许各相分离并且丢弃下部水层。将有机流用15wt％NaCl水溶液(1336kg)洗涤。重复地加入乙醇并且在≤50℃下蒸馏至980L的体积直到KF<2.0％并且残余乙酸乙酯<2.0％。

向单独的反应器加入三氯化铈(III)七水合物(38.2kg，0.20当量)和乙醇(771kg)。将混合物保持在25℃持续1小时直到其均匀，冷却至5℃，然后转移到反应物/乙醇的溶液中。将工艺流冷却至-10℃。分4部分加入硼氢化钠(19.4kg)，确保批料温度不超过0℃。将混合物保持在-10℃至0℃持续1小时。将反应用10wt％柠檬酸水溶液(1508kg)淬灭，同时维持温度<20℃。将温度调节至20℃并且将混合物搅拌4h。通过加入7.9wt％碳酸氢钠水溶液(1156kg)将pH调节在4-6之间。加入二氯甲烷(1617kg)。将混合物搅拌30分钟，允许各相分离并且将上部水层转移到单独的反应器中。将水层用二氯甲烷(1617kg)反萃。将有机层合并，并且加入10wt％柠檬酸水溶液(1508kg)，然后加入7.9wt％碳酸氢钠水溶液(1156kg)。搅拌混合物，允许各相分离并且丢弃上部水层。将有机层用4.9wt％碳酸氢钠水溶液(1276kg)洗涤，并且进一步用10wt％NaCl水溶液(1348kg)洗涤。

重复地加入二氯甲烷并且在<40℃下蒸馏至980L的体积直到KF<0.05％并且残余乙醇<0.50％。将反应混合物冷却至20℃并且加入三乙胺(88.4kg，1.7当量)。将混合物冷却至-5℃并且加入甲磺酰氯(70.5kg，1.2当量)，温度维持在<0℃。将批料保持在-10℃至0℃持续1h。将反应用12wt％氯化铵水溶液(887kg)淬灭，维持温度<20℃，并且将混合物加温至20℃。加入二氯甲烷(1293kg)。搅拌混合物，允许各相分离并且丢弃上部水层。将有机流用水(850kg)洗涤。重复地加入THF并且在<45℃下蒸馏至730L的体积直到KF<0.05％并且二氯甲烷<0.50％。

将混合物精滤，用THF(434kg)洗涤，并且在真空下在<45℃下蒸馏至850L的体积。将批料冷却至20℃并且加入0.1kg种子。经3h加入正庚烷(835kg)。将浆料保持在20℃持续3h并且过滤。将滤饼用THF(145kg)和正庚烷(223kg)的预混合溶液洗涤，接着用正庚烷(334kg)洗涤。将滤饼在真空下在<50℃下干燥以获得124.4kg产物，75.1％产率，99.0AP，呈灰白色固体。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.80(d,J＝4.5Hz,1H),8.08(t,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝10.4Hz,1H),7.65(m,1H),7.40(d,J＝4.7Hz,1H),4.77-4.68(m,1H),3.40-3.30(m,1H),2.19(m,2H),1.95-1.81(m,4H),1.76-1.64(m,2H)。¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ160.8,159.1,151.1,149.8,145.1,132.6,127.2,119.1,118.9,118.2,107.3,107.1,80.6,37.8,36.0,32.2,30.5。HRMS(ESI)对于C₁₆H₁₉FNO₃S[M+H]⁺：计算值324.1064；实测值324.1077。

实施例3

2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸

向惰化的5000-L玻璃衬里反应器A中加入848.8kg甲苯和68.6kg叔戊醇钠。将混合物加热至35℃并且加入140.2kg丙二酸二-叔丁酯，温度维持在35℃。将混合物搅拌1h并且加入140.0kg(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸盐和364.1kg甲苯。将混合物加热至90℃并且保持12小时直到达到完全反应完成。

将混合物冷却至40℃并且加入21.0kg水和883.1kg环丁砜，接着加入415.9kg甲磺酸。将混合物加温至60℃并且保持1小时。

将混合物然后加热至105℃并且保持14小时直到达到完全反应完成。将混合物冷却至60℃并且加入560.2kg水。冷却至25℃后，以在407kg水中的水溶液的形式加入330kg氢氧化钾。将混合物保持在25℃持续1小时直到所有固体溶解，停止搅拌，允许各相分离并且将下部水相转移到8000-L玻璃衬里反应器B中。使用由144.1kg乙酸和1226.6kg水制备的乙酸水溶液将pH调节至5.5。将混合物保持3小时并且过滤。将湿滤饼用700kg水洗涤两次并且用608kg甲苯洗涤两次。在真空下在<50℃下干燥后，获得109.2kg产物，87.8％产率)，呈灰白色固体。

1H NMR(601MHz,DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),8.79(d,J＝4.3Hz,1H),8.07(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.92(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.63(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝4.5Hz,1H),3.43-3.25(m,1H),2.42(d,J＝7.7Hz,2H),2.34-2.19(m,1H),1.89-1.76(m,2H),1.72-1.60(m,6H)。13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ174.2,160.7,159.1,152.3,149.8,145.1,132.7,127.2,118.6,107.2,37.5,36.2,29.5,29.1,27.4。MS(ESI)：C17H19FNO2([M+H]+)，计算值288.14；实测值288.23。HPLC分析：柱：Zorbax Eclipse Plus C18 1.8um，50x4.6mmID；溶剂A：含水的10mM NH4OAc(pH修正为7.7):MeOH(80/20v/v)；溶剂B：含MeOH的10mM NH4OAc(pH修正为7.7):水:MeCN(10/20/70v/v)；梯度：％B：0min 14％；9min 20％；19min 85％；20min 85％；20.5min 100％，停止时间：21min；流速：2.0ml/min；柱温：45℃；波长：220nm。2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸的保留时间是3.30min。

实施例3A

向反应器中加入甲苯(1035kg)和叔戊醇钠(115.2kg，1.70当量)。将混合物加热至35℃并且加入丙二酸二-叔丁酯(232.9kg，1.75当量)，温度维持在35℃。将混合物搅拌1h并且加入(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸盐(199.0kg，1.0当量)和甲苯(515kg)。将混合物加热至85℃并且保持12小时。

将混合物冷却至55℃并且加入水(40kg)和环丁砜(1255kg)，接着加入甲磺酸(532.2kg，9.0当量)。将混合物加温至60℃并且保持1小时。将混合物然后加热至105℃并且保持14小时。将混合物冷却至60℃并且加入水(792kg)。冷却至25℃后，加入氢氧化钾水溶液(442kg KOH和535kg水)。将混合物保持在25℃持续1小时直到所有固体溶解，停止搅拌，允许各相分离并且将下部水相转移到单独的反应器中。使用由88.7kg乙酸和1287kg水制备的乙酸水溶液将pH调节至5.5。将混合物保持2小时并且过滤。将湿滤饼用水(2x 990kg)和甲苯(2x 862kg)洗涤。在真空下在<50℃下干燥后，获得156.9kg产物，88.7％产率，99.5HPLC面积％，呈灰白色固体。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.07(br s,1H),8.79(d,J＝4.3Hz,1H),8.07(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.92(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.63(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝4.5Hz,1H),3.43-3.25(m,1H),2.42(d,J＝7.7Hz,2H),2.34-2.19(m,1H),1.89-1.76(m,2H),1.72-1.60(m,6H)。¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ174.2,160.7,159.1,152.3,149.8,145.1,132.7,127.2,118.6,107.2,37.5,36.2,29.5,29.1,27.4。HRMS(ESI)：对于C₁₇H₁₉FNO₂[M+H]⁺：计算值288.1394；实测值288.1406。

实施例4

(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮

向惰化的5000-L玻璃衬里反应器A中加入THF(1121.7kg)和2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(105.1kg)。将反应器A用THF(15.8kg)冲洗。将混合物冷却至-5℃-5℃。加入新戊酰氯(64.0kg)，维持温度-5℃-5℃。加入三乙胺(101.1kg)，维持温度-5℃-5℃。将混合物在-5℃-5℃下在氮气保护下老化1h。在-5℃-5℃下将(R)-(-)-4-苯基-2-恶唑烷酮(68.1kg)添加到混合物中。在-5℃-5℃下分四部分添加氯化锂(20.2kg，约4.6kg/批次)，间隔为10-15min。将反应器A壁用THF(15.8kg)冲洗。将混合物加温至20℃-25℃并且保持8小时直到达到反应完成。

将水(1050.6kg)和乙酸异丙酯(825.8kg)添加到混合物中。将混合物搅拌1h。停止搅拌，允许各相分离并且丢弃下部水层。在2000L玻璃衬里反应器B中制备在纯化水(948.2kg)中的氯化钠溶液(105.0kg)，并且然后在20℃-30℃下将反应器B转移到上面的有机相中。将混合物搅拌0.5h。停止搅拌，允许各相分离并且丢弃下部水层。将有机相浓缩直到剩500L。将乙酸异丙酯(466.3kg)添加到混合物中。将有机相浓缩直到剩500L。在45℃-55℃下将乙酸异丙酯(1850.5kg)添加到混合物中并且搅拌0.5-1h。将有机流用吸滤器(nutsche filter)过滤到反应器B中。将滤饼用乙酸异丙酯(187.0kg)冲洗。将合并的滤液在减压下浓缩直到剩700L。

将有机流加热至70℃-75℃直到固体完全溶解。将混合物冷却至43℃-47℃，然后将种子(0.2kg)添加到混合物中。将混合物在43℃-47℃下搅拌1h。将正庚烷(1178.5kg)经3小时添加到混合物中，然后在43℃-47℃下老化1h。将混合物经4小时冷却至8℃-12℃，并且允许老化6小时。将浆料用离心机过滤。将固体用乙酸异丙酯(45.2kg)和正庚烷(321.5kg)的溶液通过串联过滤器冲洗。然后将固体用正庚烷冲洗两次(2x 358.2kg)。将滤饼在真空下在<50℃下干燥以获得139.6kg，88.2％产率，呈白色固体。

¹H NMR(601MHz,DMSO-d₆)δ8.80(d,J＝4.5Hz,1H),8.08(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.92(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),7.63(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.43(d,J＝4.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.34-7.27(m,3H),5.50(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.75(t,J＝8.7Hz,1H),4.16(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),3.34-3.25(m,1H),3.17(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),3.02(dd,J＝15.7,8.0Hz,1H),2.35(br s,1H),1.83-1.75(m,2H),1.73-1.56(m,6H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)d 171.6,160.7,159.1,153.7,152.2,152.1,149.8,145.1,140.0,132.6,132.6,128.7,127.9,127.1,127.1,125.7,119.0,118.8,118.4,107.1,107.0,69.9,57.0,37.4,36.5,29.6,29.0,28.7,27.4。MS(ESI)：对于游离碱C₂₆H₂₆FN₂O₃([M+H]⁺)，计算值433.19；实测值433.19。HPLC分析：柱：Kinetex C18 100A2.6um，150x 4.6mm ID；溶剂A：含水的10mMNH₄OAc:MeCN(95/5v/v)；溶剂B：含水的10mM NH₄OAc:MeCN(5/95v/v)；梯度：％B：0min 15％；1min 15％；9min 65％；12min 65％；16min 90％；19.9min 100％；23min 100％；停止时间：23min；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；波长：220nm。(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮的保留时间是14.0min。

实施例4A

向反应器中加入THF(1138kg)和2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(105.1kg，1.0当量)。将混合物冷却至-5℃至5℃。加入新戊酰氯(64.0kg，1.45当量)。加入三乙胺(101.1kg，2.70当量)，维持温度-5℃至5℃，然后将混合物老化1h。加入(R)-(-)-4-苯基-2-恶唑烷酮(68.1kg，1.15当量)和氯化锂(20.2kg，1.30当量)，然后将反应器壁用THF(15.8kg)冲洗。将混合物加温至25℃并且保持8h。

将水(1050.6kg)和乙酸异丙酯(825.8kg)添加到混合物中。混合1h后，允许各相分离并且丢弃底部水层。然后将有机流用10wt％NaCl水溶液(1050kg)洗涤。将有机流浓缩直到剩500L。添加乙酸异丙酯(466.3kg)，并且将有机流浓缩直到剩500L。将乙酸异丙酯(1850.5kg)在45℃-55℃下添加到混合物中并且搅拌1h。将有机流过滤以除去无机物并且将过滤器用乙酸异丙酯(187.0kg)冲洗。将合并的流在减压下浓缩直到剩700L。

将有机流加热至70℃-75℃直到固体完全溶解。将混合物冷却至45℃，然后将种子(0.2kg)添加到混合物中。将混合物搅拌1h。将正庚烷(1178.5kg)经3小时添加到混合物中，然后在45℃下老化1h。将混合物经4小时冷却至10℃，并且允许老化6小时。将浆料用离心机过滤。将固体用乙酸异丙酯(45.2kg)和正庚烷(321.5kg)的预混合溶液冲洗。然后将固体用正庚烷(2x 358.2kg)冲洗。将滤饼在真空下在<50℃下干燥以获得139.6kg产物，88.2％产率，99.95HPLC面积％，呈白色固体。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.80(d,J＝4.5Hz,1H),8.08(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.92(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),7.63(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.43(d,J＝4.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.34-7.27(m,3H),5.50(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.75(t,J＝8.7Hz,1H),4.16(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),3.34-3.25(m,1H),3.17(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),3.02(dd,J＝15.7,8.0Hz,1H),2.35(br s,1H),1.83-1.75(m,2H),1.73-1.56(m,6H)；¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)d171.6,160.7,159.1,153.7,152.2,152.1,149.8,145.1,140.0,132.6,132.6,128.7,127.9,127.1,127.1,125.7,119.0,118.8,118.4,107.1,107.0,69.9,57.0,37.4,36.5,29.6,29.0,28.7,27.4。HRMS(ESI)，对于C₂₆H₂₆FN₂O₃[M+H]⁺：计算值433.1922，实测值433.1936。

实施例5

(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮

向配备有氮气入口和冷凝器的2000-L玻璃衬里反应器(反应器A)中加入94.96kg(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮和838.1kgTHF。将混合物加热至45℃，然后加入84.6kg THF。向2000L反应器(反应器B)中加入84.7kgTHF。将反应器A中的混合物通过过滤器转移到反应器B中并且将反应器A用41.1kg THF冲洗到反应器B中。将混合物冷却-20℃并且加入21.1kg THF。向混合物中加入50.1kg MeI，同时将温度维持在-20℃。向混合物中加入4.8kg THF，接着加入252.3kg在THF中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)，同时维持温度-20℃。向混合物中加入21.0kg THF并且将混合物保持在-20℃直到起始材料被消耗。

在反应器C中，制备16.5kg乙酸在340.6kg THF中的溶液并且将其保持在-10℃。将反应器B的内容物加入反应器C中，同时将反应器C中的温度维持在<-10℃。将反应器B用21.0kg THF冲洗到反应器C中。将混合物加温至20℃。向1000-L反应器(反应器D)中加入65.0kg氯化钠和454.3kg水。将反应器C的内容物加入在反应器D中的氯化钠溶液中。混合30分钟后，允许各相分离并且丢弃底部水层。

将有机层转移到3000L反应器(反应器E)中并且在真空下蒸馏至500L，同时将温度维持在50℃。向混合物中加入741kg乙腈并且将所得混合物蒸馏至500L。向混合物中加入741kg乙腈并且将所得混合物蒸馏至500L。向混合物中加入377.7kg乙腈，将溶液加温至60℃，并且保持在60℃持续30分钟。经2.5小时向溶液中加入252.2kg水并且将温度冷却至52℃。向溶液中加入0.95kg种子，将悬浮液保持2小时并且经3小时加入603.7kg水，同时将温度维持在52℃。将浆料经2.5小时冷却至20℃并且保持4小时。将浆料分两部分过滤。将每部分用由378.3kg乙腈和475.1kg水制成的212kg乙腈水溶液洗涤两次，接着是237kg水洗涤和162kg正庚烷洗涤。将滤饼合并并且在55℃下干燥以得到80.9kg灰白色固体，83％产率。

可以进行重结晶，其中将80.9kg(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮加入反应器中，接着加入572.3kg乙腈。将混合物加热至60℃直到形成均匀混合物。将溶液保持在60℃持续30分钟。经2.5小时向溶液中加入214.4kg水并且将温度冷却至52℃。向溶液中加入0.81kg种子，将悬浮液保持2小时并且经3小时加入513.7kg水，同时将温度维持在52℃。将浆料经2.5小时冷却至20℃并且保持4小时。将浆料过滤并且用由159.0kg乙腈和202.3kg水制成的乙腈水溶液洗涤两次，接着是404.5kg水洗涤和276.7kg正庚烷洗涤。

¹H NMR(601MHz,DMSO-d₆)δ8.85(d,J＝4.5Hz,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.97(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.41-7.40(m,3H),7.32-7.30(m,3H),5.53(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.7Hz,1H),4.29(m,1H),4.15(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),2.05-2.01(dd,1H),1.83-1.58(m,1H),1.05(d,J＝8.7Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃-d)δ172.1,161.7,153.8,152.1；149.7,145.5,139.1,132.9,132.8,129.2,128.8,125.9,119.1,118.8,118.3,106.7,106.5,69.9,57.7,38.5,37.3,30.3,29.8,29.2,27.9,27.8；MS(ESI)：对于C₂₇H₂₈FN₂O₃([M+H]⁺)，计算值447.51；实测值447.40。

HPLC分析：柱：Supelco Ascentis Express C8 2.7um，150x 4.6mm PN＝USZB002789；溶剂A：在80％水和20％MeOH中的10mM乙酸铵；溶剂B：在75％乙腈和20％MeOH和5％水中的10mM乙酸铵；梯度：％B：0min 10％；2min 10％；7min 55％；20min 68％；24min100％；26min 0％，停止时间：30min；流速：1ml/min；波长：218nm；烘箱温度：30℃。(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮的保留时间是16.4min。

实施例5A

向反应器中加入(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(95.0kg，1.0当量)和THF(838.1kg)。将混合物加热至45℃，然后加入THF(85kg)。将有机流通过过滤器转移到另一个反应器中并且将过滤器用THF(41.1kg)冲洗。将混合物冷却-20℃并且加入THF(21kg)。加入在THF(252.3kg，1.25当量)中的甲基碘(50.1kg，1.60当量)和1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)，同时将温度维持在-20℃。将反应器用THF(25.8kg)冲洗，然后将有机流保持在-20℃持续3h。通过添加4.6wt％乙酸水溶液(357kg)将反应淬灭，同时将温度维持在小于-10℃。将有机流加温至25℃并且加入12.5wt％NaCl水溶液(519kg)。混合30分钟后，允许各相分离并且丢弃底部水层。将有机层浓缩至500L。加入乙腈(2x 741kg)并且将所得混合物蒸馏两次至500L。加入乙腈(378kg)并且将溶液加温至60℃并且保持在所述温度持续30分钟。经2.5h加入水(252kg)并且将温度冷却至52℃。加入种子(1.0kg)，将浆料保持2h并且经3h加入水(604kg)，同时将温度维持在52℃。将浆料经2.5h冷却至20℃并且保持4h。然后将浆料用乙腈(378kg)和水(475kg)的预混合溶液洗涤两次(2x 424kg)，接着用水(237kg)洗涤和正庚烷(162kg)进行洗涤。将滤饼在55℃下干燥以得到80.9kg产物，83％产率，99.94HPLC面积％，呈灰白色固体。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.85(d,J＝4.5Hz,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.97(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.41-7.40(m,3H),7.32-7.30(m,3H),5.53(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.7Hz,1H),4.29(m,1H),4.15(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),3.42–3.38(m,1H),2.05-2.01(dd,1H),1.83-1.58(m,1H),1.05(d,J＝8.7Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ175.9,160.7,159.1,153.6,152.3,152.3,149.8,145.2,139.9,132.7,132.6,128.8,127.9,127.2,127.1,125.5,119.0,118.9,118.3,107.2,107.0,68.8,57.0,37.1,36.0,34.7,28.4,27.9,27.5,26.1,15.8；HRMS(ESI)：对于C₂₇H₂₈FN₂O₃[M+H]⁺：计算值447.2079，实测值447.2091。

实施例6

(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸

在氮气吹扫下向1800-L玻璃衬里反应器(1)中加入254.1kg THF和57.0kg(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，接着加入127.0kg THF。向混合物中加入66.9kg 30％(w/w)过氧化氢(4.6当量)在水中的溶液，接着是2.0kg水。将混合物加热至25℃并且经4小时加入8.7kg LiOH一水合物在57.3kg水中的溶液，同时将温度维持在25℃并且将氧气含量维持在<2.5％。向反应器中加入9.9kg水和152.4kg THF。保持反应直到达到完全转化。

将混合物冷却至5℃并且缓慢加入在171.8kg水中的73.2kg亚硫酸氢钠，同时将温度维持在<30℃。在搅拌下将混合物保持30分钟，然后在不搅拌下保持30分钟。分离各相并且丢弃底部水层。向混合物中加入161.0kg N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和48.9kg THF，接着在130毫巴下真空蒸馏直到获得70℃的温度。在70℃下向混合物中添加26.8kg DMAC，接着经30分钟添加154.6kg水。将批料保持在70℃持续1.5小时并且经30分钟添加103.0kg水。将批料保持在70℃持续1.5小时。将混合物经6小时冷却至20℃并且保持60小时。将浆料过滤并且用167kg 1:1DMA:水洗涤两次。将滤饼用162kg 1:3乙腈:水洗涤两次并且在50℃下在真空下干燥以得到35.0kg白色固体，91.1％产率。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.95(br s,1H),8.80(d,1H),8.08(dd,1H),7.95(dd,1H),7.65(t,1H),7.50(d,1H),3.38(br 1H),2.78-2.66(m,1H),1.86-1.61(m,9H),1.09(d,3H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ177.7,159.9(d,1C),152.2(d,1C),149.8(d,1C),145.1,132.6(d,1C),127.2(d,1C),118.9(d,1C),118.7,107.1(d,1C),39.1,37.2,35.7,28.7,27.8,27.2,26.2,15.6；LCMS ESI(+)m/z 302(M+H)。

HPLC分析：柱：Ascentis Express C18 2.7um，150x 4.6mm ID；溶剂A：在水中的0.05％TFA:乙腈(95:5)；溶剂B：在水中的0.05％TFA:乙腈(5:95)；梯度：％B：0min 15％；12min 60％；14min 100％；16min 100％；停止时间：16min；流速：1ml/min；波长：218nm。(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸的保留时间是7.0min。

实施例6A

向反应器中加入THF(640kg)和(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(144kg，1.0当量)，接着加入THF(320kg)。向反应器中加入35wt％过氧化氢水溶液(144kg，4.6当量)，接着加入水(14kg)。将混合物加热至25℃并且建立氮气吹扫以控制在LiOH溶液加入过程中的氧气放气。分两部分经6h(每部分3h)加入无水LiOH(12.4kg，1.6当量)在水(144kg)中的溶液，同时将温度维持在25℃并且将在反应器顶空中的氧气含量维持在<2.5％。在第一部分LiOH溶液后，加入THF(128kg)。在第二部分LiOH溶液后，向反应器中加入水(14kg)和THF(128kg)。将反应保持3h。

将混合物冷却至10℃并且缓慢加入30wt％亚硫酸氢钠(601kg)水溶液，同时将温度维持在<35℃。混合30分钟后，允许各相分离并且丢弃底部水层。向混合物中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)(541kg)。将混合物在25℃下搅拌1h并且然后精滤到蒸馏容器中。通过精滤器用THF(128kg)冲洗并且转移到蒸馏容器中后，将批料在130毫巴下真空蒸馏直到获得70℃的温度。在70℃下向反应器中加入DMAc(68kg)，然后经30分钟添加水(389kg)。将批料保持在70℃持续1.5h，然后经2h添加另外的水(158kg)。将批料保持在70℃持续1.5h。将混合物经6h冷却至20℃并且保持至少8h。将浆料过滤并且用DMAc(203kg)和水(216kg)的预混合溶液洗涤。将固体进一步用乙腈(171kg)和水(648kg)的预混合溶液洗涤。将固体在50℃下在真空下干燥以得到86.5kg产物，89％产率，99.7HPLC面积％，呈白色固体。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.09(s,1H),8.80(d,J＝4.5Hz,1H),8.06(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.91(dd,J＝10.9,2.8Hz,1H),7.61(ddd,J＝9.1,8.2,2.8Hz,1H),7.45(d,J＝4.5Hz,1H),3.41-3.27(m,1H),2.72-2.63(m,1H),1.86-1.61(m,9H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ177.7,159.9,152.2,149.8,145.1,132.6,127.2,118.9,118.7,107.1,39.1,37.2,35.7,28.7,27.8,27.2,26.2,15.6；HRMS(ESI)，对于C₁₈H₂₁FNO₂[M+H]⁺：计算值302.1551，实测值302.1563。

实施例7

(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺

在氮气层下向50L玻璃衬里反应器加入13.75kg乙腈，然后加入2.68kg N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)并且用2.0kg乙腈冲洗。添加2.03kg N-甲基咪唑，接着添加1.95kg乙腈。添加2.48kg(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸，接着添加1.05kg乙腈。将混合物保持0.5h，然后加入1.21kg 4-氯苯胺，接着加入1.0kg乙腈。将混合物维持在20℃直到通过HPLC分析认为反应完成。将溶液然后加热至60℃并且加入9.25kg水。将溶液然后冷却至40℃，将混合物老化1h，加入种子(32g)，并且将其用1.15kg 2:1水:乙腈冲洗，并且将所得浆料维持1h。将浆料然后冷却至20℃并且加入25.75kg水。将浆料过滤并且将滤饼用6.9kg 2:1水:乙腈洗涤三次。将滤饼在真空下在50℃下干燥以产生3.33kg(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺水合物，呈白色固体，94.1％产率。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.09(s,1H),8.86(d,J＝4.5Hz,1H),8.08(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),7.95(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),7.70-7.60(m,3H),7.54(d,J＝4.5Hz,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),3.43-3.31(m,3H),2.90-2.80(m,1H),1.99-1.55(m,9H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ175.0,159.9,152.4,149.7,145.2,138.1,132.7,128.5,127.2,126.7,120.8,119.0,118.6,107.2,40.2,37.4,35.6,28.5,27.6,27.4,26.3,16.1；HRMS(ESI)；对于C₂₄H₂₄ClFN₂O([M+H]⁺)，计算值411.1619；实测值411.1649。

实施例7A

向反应器中加入N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)(95kg，1.25当量)和乙腈(237kg)。添加N-甲基咪唑(69kg，3.10当量)，接着添加乙腈(32kg)。添加(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(82.0kg，1.0当量)，接着添加乙腈(63kg)。将混合物保持0.5h，然后加入4-氯苯胺(40kg，1.15当量)溶解在乙腈(96kg)中的溶液，接着加入乙腈(63kg)。将混合物维持在20℃持续3h，然后添加乙腈(128kg)。将溶液然后加热至60℃并且加入水(303kg)。将溶液冷却至40℃，加入种子(0.8kg)，并且将所得浆料维持1h。将浆料经3h冷却至20℃。经1.5h加入水(820kg)并且将浆料老化1h。将浆料过滤并且将滤饼用水(325kg)和乙腈(130kg)的预混合溶液洗涤三次(3x 455kg)。将滤饼在50℃下干燥并且将干燥的滤饼用乙酸乙酯(1055kg)溶解。向有机流中加入种子(1.7kg)。经2h加入甲磺酸(28kg)在乙酸乙酯(453kg)中的溶液并且将浆料老化1h。将浆料然后过滤并且用乙酸乙酯(3x320kg)洗涤。将滤饼在真空下在50℃下干燥以产生124.8kg产物，90％产率，99.94HPLC面积％，呈白色固体。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),9.24(d,J＝5.7Hz,1H),8.40(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),8.33(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),8.04(t,J＝8.6Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.37–7.30(m,2H),3.64(ddt,J＝10.8,7.3,3.8Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.43(s,3H),2.05-1.60(m,9H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ175.0,162.7,161.1,145.4,138.2,136.8,128.6,128.1,126.7,126.4,123.3,120.8,119.8,109.0,39.8,39.7,38.6,35.5,28.3,27.6,27.2,26.1,16.2HRMS(ESI)：对于C₂₄H₂₅ClFN₂O[M+H]⁺：计算值410.1634；实测值410.1625。

实施例8

(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺盐和共晶体

在氮气层下向10L玻璃衬里反应器中加入349g N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)和2L乙腈。添加245g N-甲基咪唑，接着添加0.3L乙腈。添加300g(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸，接着添加0.3L乙腈。将混合物保持0.5h，然后加入139g 4-氯苯胺，接着加入0.4L乙腈。将混合物维持在20℃直到通过HPLC分析认为反应完成。将溶液然后加热至60℃并且加入1.2L水。将溶液然后冷却至40℃，加入种子(3g)，并且将所得浆料维持1h。将浆料然后冷却至20℃并且加入2.7L水。将浆料过滤并且将滤饼用3L2:1水:乙腈洗涤三次。

将滤饼用约5L有机溶剂溶解并且在约40℃下在真空下将溶液蒸馏至约4L的体积。将浆料冷却至约20℃并且添加适当量的酸或共晶体形成剂在例如水或有机溶剂中的溶液。然后将浆液过滤并且洗涤并且干燥以产生约445g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺盐或共晶体。

实施例9

(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸盐

在氮气层下向10L玻璃衬里反应器中加入349g N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)和2L乙腈。添加245g N-甲基咪唑，接着添加0.3L乙腈。添加300g(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸，接着添加0.3L乙腈。将混合物保持0.5h，然后加入139g 4-氯苯胺，接着加入0.4L乙腈。将混合物维持在20℃直到通过HPLC分析认为反应完成。将溶液然后加热至60℃并且加入1.2L水。将溶液然后冷却至40℃，加入种子(3g)，并且将所得浆料维持1h。将浆料然后冷却至20℃并且加入2.7L水。将浆料过滤并且将滤饼用3L2:1水:乙腈洗涤三次。将滤饼用5.1L乙酸乙酯溶解并且在41℃下在真空下将溶液蒸馏至4.2L的体积。将浆料冷却至20℃，加入4.14g种子，并且添加95.7g甲磺酸在2.9L乙酸乙酯中的溶液。然后将浆料过滤并且用1.65L乙酸乙酯洗涤两次并且在真空下在50℃下干燥以产生445g(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲磺酸盐，呈白色固体，88％产率。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),9.24(d,J＝5.7Hz,1H),8.40(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),8.33(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),8.04(t,J＝8.6Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.37-7.30(m,2H),3.64(ddt,J＝10.8,7.3,3.8Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.43(s,3H),2.05-1.60(m,9H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO-d₆)δ175.0,162.7,161.1,145.4,138.2,136.8,128.6,128.1,126.7,126.4,123.3,120.8,119.8,109.0,39.8,39.7,38.6,35.5,28.3,27.6,27.2,26.1，16.2MS(ESI)：对于C₂₄H₂₄ClFN₂O：计算值([M+H]⁺)410.16；实测值410.15。

HPLC分析：柱：Sigma-Aldrich Supelco Ascentis Express C18 2.7um，150x4.6mm ID；溶剂A：含MeCN的0.05％TFA:水(5/95v/v)；溶剂B：含MeCN的0.05％TFA:水(95/5v/v)；梯度：％B：0min 15％；1min 15％；13min 55％；19min 65％；24min 100％；24.115％；28min 15％；停止时间：24min；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；波长：218nm。(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺峰的保留时间是12.6min。

实施例10

(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸甲酯

将甲醇(300.0mL)加入250-mL玻璃反应器中，接着在氮气保护下加入Y(OTf)₃(0.606g，1.12mmol)，然后加温至60℃持续1h。全部同时添加呈固体的(4R)-3-[(2R)-2-[4-(6-氟-4-喹啉基)环己基]丙酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(10.00g，22.40mmol)。然后将反应混合物老化3h。将反应混合物冷却至30℃并且在真空中浓缩至干。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.82(d,1H),8.12(dd,1H),7.75-7.62(m,1H),7.54-7.43(m,1H),7.35(d,1H),3.71(s,3H),3.36-3.20(m,1H),2.89-2.72(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.90-1.63(m,7H),1.21(d,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ177.2,160.5(d,1C),152.0(d,1C),149.6,145.6,132.9(d,1C),127.7(d,1C),119.0(d,1C),118.3,106.7(d,1C),51.5,39.9,38.3,36.3,29.4,27.9,27.7,26.9,15.7；LCMS ESI(+)m/z 316(M+H)。HPLC分析：柱：Ascentis Express C18 2.7um，150x 4.6mm ID；溶剂A：在水中的0.05％TFA:乙腈(95:5)；溶剂B：在水中的0.05％TFA:乙腈(5:95)；梯度：％B：0min 15％；12min 60％；14min 100％；16min 100％；停止时间：16min；流速：1ml/min；波长：218nm。(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸甲酯的保留时间是9.2min。

实施例11

(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸

在30℃下将DMAC(50.0mL)加入粗(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸甲酯，接着添加5.0M NaOH(13.0mL，65.0mmol)。允许将反应混合物搅拌20h。缓慢添加50wt％柠檬酸溶液(25.0mL)以调节pH。将反应混合物加温至70℃，接着经2h添加水(20mL)，然后老化1h。将浆料经6h冷却至20℃，然后保持过夜。将浆料过滤，用1:1DMAC/水(30mL)、1:3MeCN/水(2x 30mL)洗涤，然后在50℃烘箱中在氮气吹扫下干燥。分离呈白色固体的(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(5.52g，18.3mmol，81.8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.95(br s,1H),8.80(d,1H),8.08(dd,1H),7.95(dd,1H),7.65(t,1H),7.50(d,1H),3.38(br 1H),2.78-2.66(m,1H),1.86-1.61(m,9H),1.09(d,3H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ177.7,159.9(d,1C),152.2(d,1C),149.8(d,1C),145.1,132.6(d,1C),127.2(d,1C),118.9(d,1C),118.7,107.1(d,1C),39.1,37.2,35.7,28.7,27.8,27.2,26.2,15.6；LCMS ESI(+)m/z 302(M+H)。

实施例12

制备

向干净的250mL圆底烧瓶中加入来自实施例11的化合物(9.5g，30mmol)、四羟基二硼(7.28g，78.8mmol)和磁力搅拌棒，添加100mL甲醇，接着添加N,N-二异丙基乙基胺(19.4mL，110mmol)，并且将溶液鼓泡20min。在单独的100mL圆底烧瓶(RBF)中，将硝酸镍(0.463g，1.58mmol)和在50mL甲醇中的三环己基鏻四氟硼酸盐(1.29g，3.47mmol)合并以给出浅绿色溶液，将所述浅绿色溶液鼓泡20min。鼓泡两个溶液20min后，将Ni/PCy3溶液然后插管到250mL RBF中。在室温下在磁力搅拌下将合并的混合物鼓泡另外45min。将混合物然后加热至55℃。5h和15分钟后，将混合物冷却至室温并且添加35mL TFA、170mL水和50mL甲醇。然后添加400mL庚烷，搅拌混合物，并且分离各相。然后将富水层以75mL等分试样直接装载到柱上以进行纯化。柱：Biotage Ultra C18 400g，25-μ球形颗粒。流动相A：95/5/0.2水/乙腈/TFA。流动相B：乙腈。梯度：0-3.7柱体积(CV)(1CV＝760ml)：10％-25％B(线性斜坡)，50ml/min，3.7-4.8CV：90％B(保持)，50ml/min，4.8-5.8CV：10％B(保持)，50ml/min。将含有所希望的产物的级分合并，并且用7.4L水稀释并且一次性装载到相同柱上以进行固相萃取。将装载的柱用95/5水/乙腈洗涤并且用100％THF洗脱。将含有所希望的产物的级分合并，并且通过旋转蒸发浓缩以产生5.52g呈白色固体的希望的化合物，56％产率。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.14(br s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.39(br s,2H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝4.6Hz,1H),3.63-3.44(m,2H),2.76-2.67(m,1H),1.87(br d,J＝10.3Hz,2H),1.82-1.66(m,7H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ177.8,153.4,150.8,148.8,133.8,132.1,130.2,128.4,125.7,118.0,39.1,37.2,35.7,29.0,28.1,27.4,26.5,15.7.HRMS(ESI)；对于C18H23O4NB([M+H]+)，计算值328.1715；实测值328.1718。

实施例13

制备

向干净的25mL圆底烧瓶加入实施例12的化合物(A，0.500g，1.53mmol)、频哪醇(0.190g，1.61mmol)和四氢呋喃(5.00mL，61.4mmol)。将混合物在室温下磁力搅拌90min。然后将混合物冷却至0℃，并且添加1-甲基咪唑(0.730mL，9.17mmol)，然后添加在乙酸乙酯(4.58mL，7.65mmol)中的丙基膦酸酐(1.67mol/L)、和4-氯苯胺(391.0mg，3.065mmol)。2h后反应完成，并且将全部混合物倒入25mL碳酸氢钠(1.03mol/L)和预冷却至0℃的水(15mL，832.649mmol)中。添加乙酸乙酯(5mL)并且在分液漏斗中分离各相。将水层再次用乙酸乙酯(40mL，400mmol)萃取。将富有机物合并并且用15mL 1:1饱和NaHCO₃(水溶液):水洗涤。然后将富有机物用1g MgSO₄干燥并且过滤。然后将粗流通过柱色谱法纯化。柱：Biotage Ultrasilica 25g，25-μ球形颗粒。流动相A：二氯甲烷。流动相B：乙酸乙酯。梯度：0-20CV(1CV＝33ml)：在DCM中的30％-100％EtOAc(线性斜坡)，26ml/min。将含有所希望的产物的级分合并，并且通过旋转蒸发浓缩以产生369mg呈白色固体的希望的化合物，59％产率。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.11(s,1H),8.92(d,J＝4.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.56(d,J＝4.6Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),3.46(br t,J＝10.9Hz,1H),2.89-2.83(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.87(brd,J＝12.6Hz,1H),1.78-1.59(m,6H),1.33(s,12H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ175.0,170.3,153.2,151.4,149.4,138.1,133.3,130.4,129.4,128.5,126.7,125.6,120.8,118.5,84.0,59.7,40.3,37.2,35.6,28.6,28.0,27.6,26.5,24.7,24.7,20.7,16.0,14.1.HRMS(ESI)；对于C₃₀H₃₇O₃N₂BCl([M+H]+)，计算值519.2580；实测值519.2579。

实施例14

制备

使用商业Synthera合成模块(IBA)和定制HPLC系统进行自动化合成。使用带有适当组装的用于反应的积分器流体处理器套件的盒式IBA Synthera合成模块进行[¹⁸F](R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的自动化合成。接着转移到用于HPLC纯化和重新配制的定制自动化系统。积分器流体处理器(IFP)套件和定制系统装载有用于合成的适当前体，并且总结在下表中。在Varian HPLC单元上进行纯化，其中填充通过稳定氮气流控制的注射环。

将[¹⁸F]氟化物水溶液(2.0ml，59.2GBq/1.6Ci)递送至已经预调整的Sep-Paklight 46mg QMA。转移完成后，通过将洗脱混合物(来自“V1”)添加到反应器中，从QMA Sep-Pak中释放出[¹⁸F]氟化物水溶液。在温和的氮气流和真空下蒸发溶剂。然后将前体溶液(来自“V2”)添加到干燥的氟化物-18中并且在110℃下加热30分钟。在将其用2.5mL蒸馏水和1.5mL乙腈(来自“V4”)稀释后，接着是转移到中间小瓶(至“Pre-HPLC”)中。

然后将混合物装载到5mL样品注射环中，然后装载到半制备型HPLC柱中。以4.0mL/分钟的速率将40％乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物冲过柱，压力1850PSI，UV220nm。将从22至24min的产物分离到含有30mL蒸馏水的稀释烧瓶中。将全部内容物转移至预活化的C18固相萃取柱中，然后用1mL乙醇(来自“V5”)释放到4mL盐水的产物小瓶中，以制成在注射用盐水溶液中的20％乙醇。31.2mCi(1.15GBq)[18F](R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺。

通过反相HPLC分析此产物，并且通过共注射(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的非放射性参考标准品、放射化学纯度、化学纯度和比活度来鉴定所述化学物。与非放射性参考标准品在16min时共洗脱的分离出的产物是99％放射化学纯的和95％化学纯的，具有0.38GBq/nmol(10.47mCi/nmol)的比活度。通过手性HPLC分析产物：通过共注射非放射性参考标准品(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(10min)和(S)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(11.5min)的手性纯度。分离的产物在10min时与非放射性参考标准品共洗脱，其中ee：>99.5％。