JP7315483B2 - 置換キノリニルシクロヘキシルプロパンアミド化合物および改良されたその製造方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第62/527,821号(2017年6月30日出願)米国仮出願第62/527,835号(2017年6月30日出願)、米国仮出願第62/649,155号(2018年3月28日出願)の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
[式中、R1はC1-6アルキル、アリール、またはC1-6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその立体異性体を、C1-6アルコキシド塩およびマロン酸ジC1-6アルキルの混合物と、適切な有機溶媒中で、スルホネート部位を置換するのに十分な時間および温度で接触させて、式III:
[式中、R1はC1-6アルキル、アリール、またはC1-6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその立体異性体を製造すること、および
式IIIの化合物、またはその立体異性体を、適切な有機酸と、適切な水性溶媒中で、加水分解および脱炭酸に十分な時間および温度で接触させて、式Iの化合物、またはその立体異性体を製造することを含む、
式I:
で示される化合物、またはその立体異性体の合成方法に関する。
以下の頭字語および略語が本開示において用いられる:
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
PEPPSI(登録商標)-IPr=[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II) ジクロライド
Ms=メシル(-S(O)2-O-CH3)
MsCl=メシルクロライド(Cl-S(O)2-O-CH3)
DME=ジメトキシエタン
dr=ジアステレオマー比
PivCl=ピバロイルクロライド(トリメチルアセチル クロライド)
AcOH=酢酸
NaHMDS=ヘキサメチルジシラザン ナトリウム塩(ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド)
T3P(登録商標)=プロピルホスホン無水物(2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド溶液)
DMAC=ジメチルアセトアミド
MeCN=アセトニトリル(ACN)
NMP=N-メチル-2-ピロリドン
Pyr=ピリジン
TCFH=N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート
N-Me-Imid=N-メチルイミダゾール
KF=カール・フィッシャー滴定分析、サンプル中の水の分量を決定するための滴定方法。
[式中、R10およびR11は独立して、水素、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、-SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2である]
を製造することができることが当業者に容易に理解されるであろう。
[式中、R1はC1-6アルキル、アリール、またはC1-6ハロアルキルである]
で表される化合物、またはその立体異性体を、C1-6アルコキシド塩およびマロン酸ジC1-6アルキルの混合物と、適切な有機溶媒中で、スルホン酸部位を置換するのに十分な時間および温度で接触させて、式III:
で表される化合物、またはその立体異性体を製造することによって、式Iの化合物、またはその立体異性体、またはその塩が製造される。
式IIの化合物は、式IV:
の化合物をルイス酸およびハイドライド源と、適切なアルコール性有機溶媒中で、カルボニルを還元し、式V:
の化合物、またはその立体異性体を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、製造することができる。
[式中、nは1または2である]
の化合物を、式VII:
[式中、Yはハロである]
の化合物と、適切なC1-6アルキルシリルアミン塩基の存在下、適切な有機溶媒中で、Yを置換して式VIII-AまたはVIII-B:
の化合物を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、式IVの化合物を製造することができる。
[式中、Y、R10、およびR11は前記で定義された通りである]
の化合物で置換することによって、式I-Cの化合物および立体異性体を製造することができることを容易に理解することができる。
の化合物を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、製造することができる。
に記載されるように、化合物1またはその立体異性体に変換することができる。
である。[18F]-化合物1の薬学的に許容可能な塩もまた、本開示の範囲内である。[18F]-化合物1の製造方法の例を、以下のスキームに表す。
実施例1
4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキサン-1-オン ((1R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メタンスルホネート
反応器に、エチル 4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシレート12(129kg、1.4当量)、トルエン(1122kg)、エチレングリコール(93kg、2.1当量)、および(1R)-(-)-10-ショウノウスルホン酸(CSA)(1.6kg、0.010当量)を添加した。混合物を真空、ディーン・スターク条件下で加熱還流した(60℃)。混合物を4時間保持し、次いで25℃に冷却した。有機流を、NaHCO3の5%水溶液(2x325kg)で洗浄した。有機層を水(309kg)で洗浄し、有機層を650Lに濃縮した。混合物を4-クロロ-6-フルオロキノリン(129kg、1.0当量)およびDMF(611kg)の溶液に添加した。均一になるまで溶液を攪拌し、-20℃に冷却した。この溶液に、温度を<-20℃に維持しながら、40重量%のNaHMDS/THF溶液(719kg)、次いでTHF(92kg)を加えた。反応液を<-20℃で3時間保持した。温度を20℃未満に維持しながら、混合物を12重量%のNH4Cl水溶液(1417kg)で反応を停止させた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。混合物を12重量%のNaCl水溶液(3x662kg)で洗浄した。THF量が<10.0%であり、トルエン量が<2.0%になるまで、エタノールを繰り返し添加し、650Lの体積まで<50℃で蒸留した。混合物をエタノール(424kg)で希釈し、水酸化カリウム(200kg、5.0当量)および水(258kg)の溶液を添加した。混合物を55-60℃で10-24時間加熱した。バッチを次いで20℃に冷却した。水(338kg)および37重量%のHCl水溶液(519kg、7.0当量)の混合物を、60-65℃に加熱した。生成物/EtOHの反応流を、熱いHCl水溶液に加え、これによってガスが発生した。さらなるガスの発生が観測される間、反応を60-65℃で3時間保持した。反応混合物を35℃に冷却し、温度を<45℃に維持しながら、2時間にわたり10N 水酸化カリウム(256kg)を加えた。混合物に、EtOAc(1735kg)を加えた。混合物を25℃に冷却し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機層を12%の塩化ナトリウム水溶液(4x485kg)で洗浄した。有機層を真空、<60℃で濃縮した。KFが<0.050%になるまで、EtOAcを繰り返し加え、520Lの体積まで<60℃で蒸留した。有機流をEtOAc(360kg)で希釈した。固形物を研磨濾過によって留去して、濾紙を酢酸エチル(205kg)で洗浄した。
(1r,4r)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル メタンスルホネート
不活性化した8000Lのグラスラインニング反応器Aに、338kgの4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキサン-1-オン ((1R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メタンスルホネート(1.0当量)、および2275.2kgの酢酸エチル、および1690kgの水中の152.0kgの炭酸ナトリウム(2.0当量)の溶液を加えた。混合物を均一になるまで30分間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機層に、1487kgの水中の264.0kgの塩化ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機層を真空、<50℃で、1250Lに濃縮した。KFが<2.0%であり、残留する酢酸エチルが<2.0%になるまで、酢酸エチルをエタノールに溶媒交換した。体積をエタノールで1250Lに調節した。混合物を-5℃に冷却した。
反応器に、4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキサン-1-オン((1R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メタンスルホネート(243.6kg、1.0当量)、酢酸エチル(1747kg)、および8.3重量%の炭酸ナトリウム水溶液(1324kg)を加えた。混合物を均一になるまで30分間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させて、下層の水層を捨てた。有機流を15重量%のNaCl水溶液(1336kg)で洗浄した。KFが<2.0%であり、残留した酢酸エチルが<2.0%になるまで、エタノールを繰り返し加え、980Lの体積まで<50℃で留去した。
2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)酢酸
不活性化した5000Lのグラスライニング反応器Aに、848.8kgのトルエンおよび68.6kgのナトリウム t-アミラートを加えた。混合物を35℃に加熱し、温度を35℃で維持しながら、140.2kgのマロン酸ジtert-ブチルを加えた。混合物を1時間攪拌し、140.0kgの(1r,4r)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシルメタンスルホネートおよび364.1kgのトルエンを加えた。混合物を90℃に加熱し、反応が完全に完了するまで、12時間保持した。
反応器に、トルエン(1035kg)およびナトリウム tert-ペントキシド(115.2kg、1.70当量)を加えた。混合物を35℃に加熱して、温度を35℃に維持しながら、マロン酸ジtert-ブチル(232.9kg、1.75当量)を加えた。混合物を1時間攪拌し、(1r,4r)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル メタンスルホネート(199.0kg、1.0当量)およびトルエン(515kg)を加えた。混合物を85℃に加熱し、12時間保持した。
(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセチル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン
不活性化した5000Lのグラスライニング反応器Aに、THF(1121.7kg)および2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)酢酸(105.1kg)を加えた。反応器AをTHF(15.8kg)でゆすいだ。混合物を-5~5℃に冷却した。ピバロイルクロライド(64.0kg)を加え、温度を-5~5℃で維持した。トリエチルアミン(101.1kg)を加え、温度を-5~5℃で維持した。混合物を窒素保護下で1時間、-5~5℃で熟成させた。混合物に、-5~5℃で(R)-(-)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(68.1kg)を加えた。塩化リチウム(20.2kg、~4.6kg/ロット)を、-5~5℃で、10~15分間隔で、4回で加えた。反応器A壁をTHF(15.8kg)でゆすいだ。混合物を20-25℃に昇温させて、反応が完了するまで8時間保持した。
反応器に、THF(1138kg)および2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)酢酸(105.1kg、1.0当量)を追加した。混合物を-5~5℃に冷却した。ピバロイルクロライド(64.0kg、1.45当量)を加えた。温度を-5~5℃に維持しながら、トリエチルアミン(101.1kg、2.70当量)を加え、次いで混合物を1時間熟成させた。(R)-(-)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(68.1kg、1.15当量)および塩化リチウム(20.2kg、1.30当量)を加え、次いで反応器壁をTHF(15.8kg)でゆすいだ。混合物を25℃に昇温させ、8時間保持した。
(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン
窒素入口およびコンデンサを備えた2000Lのグラスライニング反応器(反応器A)に、94.96kgの(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセチル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンおよび838.1kgのTHFを加えた。混合物を45℃に加熱し、次いで84.6kgのTHFを加えた。2000L反応器(反応器B)に、84.7kgのTHFを加えた。反応器Aの混合物を、フィルターを介して反応器Bに移し、反応器Aを41.1kgのTHFでゆすぎ、反応器Bに移した。混合物を-20℃に冷却し、21.1kgのTHFを加えた。温度を-20℃に維持しながら、混合物に50.1kgのMeIを加えた。温度を-20℃に維持しながら、混合物に4.8kgのTHF、次いで252.3kgの1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)/THFを加えた。混合物に21.0kgのTHFを加え、出発物質が消費されるまで混合物を-20℃で保持した。
反応器に(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセチル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(95.0kg、1.0当量)およびTHF(838.1kg)を加えた。混合物を45℃に加熱し、次いでTHF(85kg)を加えた。有機流をフィルターを介して別の容器に移し、フィルターをTHF(41.1kg)でゆすいだ。混合物を-20℃に冷却し、THF(21kg)を加えた。温度を-20℃に維持しながら、THF(252.3kg、1.25当量)中のメチルアイオダイド(50.1kg、1.60当量)および1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)を加えた。反応器をTHF(25.8kg)でゆすぎ、次いで有機流を-20℃で3時間保持した。温度を-10℃未満で維持しながら、4.6重量%の酢酸水溶液(357kg)を加えて反応を停止させた。有機流を25℃に昇温させて、12.5重量%NaCl水溶液(519kg)を加えた。30分間混合した後、層を分離させて、下層の水層を捨てた。有機層を500Lに濃縮した。アセトニトリル(2x741kg)を加え、得られた混合物を2回、500Lに留去した。アセトニトリル(378kg)を加え、溶液を60℃に昇温させて、その温度を30分間保持した。水(252kg)を2.5時間にわたり加えて、温度を52℃に冷却した。温度を52℃で維持しながら、シーズ(1.0kg)を加え、スラリーを2時間保持し、水(604kg)を3時間にわたり加えた。スラリーを2.5時間にわたり20℃に冷却し、4時間保持した。スラリーを次いで、アセトニトリル(378kg)および水(475kg)のあらかじめ混合した溶液で2回洗浄し(2x424kg)、次いで水(237kg)およびn-ヘプタン(162kg)で洗浄した。ケーキを55℃で乾燥させて、83%の収率、94HPLC面積%で、灰白色の固形物として80.9kgの生成物として得た。
(R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸
窒素スイープ(nitrogen sweep)下、1800Lグラスライニング反応器(1)に、254.1kgのTHFおよび57.0kgの(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン、次いで127.0kgのTHFを加えた。混合物に、66.9kgの過酸化水素(4.6当量)の30%(w/w)水溶液、次いで2.0kgの水を加えた。混合物を25℃に加熱し、温度を25℃、酸素濃度を<2.5%に維持しながら、8.7kgのLiOH一水和物の、57.3kgの水中の溶液を、4時間にわたり加えた。反応器に、9.9kgの水および152.4kgのTHFを加えた。変換が完全に行われるまで、反応液を保持した。
反応器に、THF(640kg)および(R)-3-((R)-2-((1s、4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(144kg、1.0当量)、次いでTHF(320kg)を加えた。反応器に、過酸化水素の35重量%水溶液(144kg、4.6当量)、次いで水(14kg)を加えた。混合物を25℃に加熱し、LiOH溶液を加える間、酸素ガス発生を抑制するために、窒素スイープを行った。反応器上部の空間の温度を25℃、酸素濃度を<2.5%に維持しながら、無水LiOH(12.4kg、1.6当量)の水(144kg)溶液を、それぞれ3時間ずつ2回に分けて、6時間にわたり加えた。LiOH溶液の最初の分量の後、THFを加えた(128kg)。第二のLiOH溶液の分量の後、反応器に水(14kg)およびTHF(128kg)を加えた。反応液を3時間保持した。
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
窒素雰囲気生成装置下で、50Lのグラスライニング反応器に、13.75kgのアセトニトリル、次いで2.68kgのN,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート(TCFH)を加え、2.0kgのアセトニトリルでゆすいだ。2.03kgのN-メチルイミダゾール、次いで1.95kgのアセトニトリルを加えた。2.48kgの(R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸、次いで1.05kgのアセトニトリルを加えた。混合物を0.5時間保持し、次いで1.21kgの4-クロロアニリン、次いで1.0kgのアセトニトリルを加えた。HPLC分析によって反応が完了したと判断されるまで、混合物を20℃で保持した。溶液を次いで60℃に加熱し、9.25kgの水を加えた。溶液を次いで40℃に冷却し、混合物を1時間熟成させ、シーズ(32g)を加え、1.15kgの2:1 水:アセトニトリルでゆすぎ、得られたスラリーを1時間維持した。スラリーを次いで20℃に冷却し、25.75kgの水を加えた。スラリーを濾過し、ケーキを6.9kgの2:1 水:アセトニトリルで3回洗浄した。ケーキを50℃で真空乾燥させ、3.33kgの(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド水和物を、94.1%の収率で白色の固形物として得た。
反応器に、N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート(TCFH)(95kg、1.25当量)およびアセトニトリル(237kg)を加えた。N-メチルイミダゾール(69kg、3.10当量)、次いでアセトニトリル(32kg)を加えた。(R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸(82.0kg、1.0当量)、次いでアセトニトリル(63kg)を加えた。混合物を0.5時間保持し、次いでアセトニトリル(96kg)中に溶解した4-クロロアニリン(40kg、1.15当量)の溶液を加え、次いでアセトニトリル(63kg)を加えた。混合物を20℃で3時間保持し、次いでアセトニトリル(128kg)を加えた。溶液を次いで、60℃に加熱し、水(303kg)を加えた。溶液を40℃に冷却し、シーズ(0.8kg)を加え、得られたスラリーを1時間保持した。スラリーを20℃で3時間冷却した。水(820kg)を1.5時間にわたり加え、スラリーを1時間熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキを、水(325kg)およびアセトニトリル(130kg)のあらかじめ混合した溶液で、3回洗浄した(3x455kg)。ケーキを50℃で乾燥させて、乾燥させたケーキを酢酸エチル(1055kg)で溶解した。有機流にシーズ(1.7kg)を加えた。メタンスルホン酸(28kg)の酢酸エチル(453kg)中の溶液を2時間にわたり加え、スラリーを1時間熟成させた。スラリーを次いで濾過し、酢酸エチル(3x320kg)で洗浄した。ケーキを50℃で真空乾燥させて、90%の収率、99.94HPLC面積%で、124.8kgの生成物を白色の固形物として得た。
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド塩および共結晶体
窒素雰囲気生成装置下、10Lのグラスライニング反応器に、349gのN,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート(TCFH)および2Lのアセトニトリルを加えた。245gのN-メチルイミダゾールを加え、次いで0.3Lのアセトニトリルを加えた。300gの(R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸を加え、次いで0.3Lのアセトニトリルを加えた。混合物を0.5時間保持し、次いで139gの4-クロロアニリンを加え、次いで0.4Lのアセトニトリルを加えた。HPLCで解析して、反応が完了したと判断されるまで、混合物を20℃で保持した。溶液を次いで60℃に加熱し、1.2Lの水を加えた。溶液を次いで40℃に冷却し、シーズ(3g)を加え、得られたスラリーを1時間保持した。スラリーを次いで20℃に冷却し、2.7Lの水を加えた。スラリーを濾過し、ケーキを3Lの2:1 水:アセトニトリルで3回洗浄した。
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド メタンスルホネート
窒素雰囲気生成装置下で、10Lのグラスライニング反応器に、349gのN,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート(TCFH)および2Lのアセトニトリルを加えた。245gのN-メチルイミダゾールを加え、次いで0.3Lのアセトニトリルを加えた。300gの(R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸を加え、次いで0.3Lのアセトニトリルを加えた。混合物を0.5時間保持し、次いで139gの4-クロロアニリン、次いで0.4Lのアセトニトリルを加えた。HPLC分析によって反応が完了したと判断されるまで、混合物を20℃で維持した。溶液を次いで60℃に加熱し、1.2Lの水を加えた。溶液を次いで40℃に冷却し、シーズ(3g)を加え、得られたスラリーを1時間保持した。スラリーを次いで20℃に冷却し、2.7Lの水を加えた。スラリーを濾過し、ケーキを3Lの2:1 水:アセトニトリルで3回洗浄した。ケーキを5.1Lの酢酸エチルに溶解させ、溶液を真空、41℃で4.2Lの体積に蒸留した。スラリーを20℃に冷却し、4.14gのシーズを加え、95.7gのメタンスルホン酸の2.9Lの酢酸エチル中の溶液を加えた。スラリーを次いで濾過し、1.65Lの酢酸エチルで2回洗浄し、50℃で真空乾燥させ、445gの(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド メタンスルホネートを白色の固形物として、88%の収率で得た。
メチル (R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパノエート
メタノール(300.0mL)を250-mLのガラス反応器に加え、次いで窒素保護下でY(OTf)3(0.606g、1.12mmol)を加え、次いで1時間にわたり60℃に昇温させた。(4R)-3-[(2R)-2-[4-(6-フルオロ-4-キノリル)シクロヘキシル]プロパノイル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(10.00g、22.40mmol)を全て一度に固体として加えた。反応混合物を次いで3時間熟成した。反応混合物を30℃に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮した。
(R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸
DMAC(50.0mL)を粗製メチル (R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパノエートに30℃で加え、次いで5.0M NaOH(13.0mL、65.0mmol)を加えた。反応混合物を20時間攪拌した。クエン酸の50質量%溶液をゆっくりと加え、pHを調整した。反応混合物を70℃に昇温させて、次いで2時間にわたり水(20mL)を加え、次いで1時間熟成した。スラリーを20℃で6時間にわたり冷却し、次いで一晩保持した。スラリーを濾過し、1:1 DMAC/水(30mL)、1:3 MeCN/水(2x30mL)で洗浄し、次いで窒素スイープによって50℃のオーブンで乾燥させた。(R)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸(5.52g、18.3mmol、81.8%収率)を白色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.38 (br 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 9H), 1.09 (d, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 177.7, 159.9 (d, 1C), 152.2 (d, 1C), 149.8 (d, 1C), 145.1, 132.6 (d, 1C), 127.2 (d, 1C), 118.9 (d, 1C), 118.7, 107.1 (d, 1C), 39.1, 37.2, 35.7, 28.7, 27.8, 27.2, 26.2, 15.6; LCMS ESI (+) m/z 302 (M+H)。
の合成
新たな250mLの丸底フラスコに、実施例11(9.5g、30mmol)からの化合物、テトラヒドロキシジボロン(7.28g、78.8mmol)および磁気攪拌子を加えた。100mLのメタノール、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(19.4mL、110mmol)を加え、溶液を20分間スパージした。別の100mLの丸底フラスコ(RBF)において、50mLのメタノール中の硝酸ニッケル(0.463g、1.58mmol)およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(1.29g、3.47mmol)を合わせて、淡緑色の溶液を得て、これを20分間スパージした。両方の溶液を20分間スパージした後、次いでNi/PCy3溶液を250mLのRBFに加えた(cannulate)。混合物を合わせて、室温で磁気攪拌してさらに45分間スパージした。混合物を次いで55℃に加熱した。5時間と15分後、混合物を室温に冷却し、35mLのTFA、170mLの水、および50mLのメタノールを加えた。次いで400mLのヘプタンを加え、混合物を攪拌し、層を分離した。豊富な水層を次いで、精製のために75mLの分量で、直接カラムにロードした。カラム:Biotage Ultra C18 400g、25ミクロンの球状粒子。移動相A:95/5/0.2 水/アセトニトリル/TFA。移動相B:アセトニトリル。勾配:0-3.7カラム体積(CV)(1CV=760ml):10-25%B(直線勾配)、50ml/分、3.7-4.8CV:90%B(維持)、50ml/分、4.8-5.8CV:10%B(維持)、50ml/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、7.4Lの水で希釈し、固相抽出のために同じカラムに一度にロードした。ロードしたカラムを95/5 水/アセトニトリルで洗浄し、100%のTHFで溶出した。目的の生成物を含む画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮して、5.52gの目的の生成物を56%の収率で白色の固形物として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.87 (br d、J=10.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 177.8, 153.4, 150.8, 148.8, 133.8, 132.1, 130.2, 128.4, 125.7, 118.0, 39.1, 37.2, 35.7, 29.0, 28.1, 27.4, 26.5, 15.7。HRMS (ESI); C18H23O4NB の計算値 ([M + H]+), 328.1715; 観測値 328.1718。
の合成
新たな25mLの丸底フラスコに、実施例12の化合物(A、0.500g、1.53mmol)、ピナコール(0.190g、1.61mmol)、およびテトラヒドロフラン(5.00mL、61.4mmol)を加えた。混合物を室温で90分間磁気攪拌した。混合物を次いで0℃に冷却し、1-メチルイミダゾール(0.730mL、9.17mmol)、次いで酢酸エチル(4.58mL、7.65mmol)中のプロピルホスホン酸無水物(1.67mol/L)、および4-クロロアニリン(391.0mg、3.065mmol)を加えた。2時間後に反応が完了し、混合物全体を、あらかじめ0℃に冷却した25mLの重炭酸ナトリウム(1.03mol/L)および水(15mL、832.649mmol)に加えた。酢酸エチル(5mL)を加え、分液漏斗中で層を分離した。水層を再び酢酸エチル(40mL、400mmol)で抽出した。豊富な有機層を合わせて、15mLの1:1 NaHCO3飽和水溶液:水で洗浄した。豊富な有機層を次いで、1gのMgSO4で乾燥させて、濾過した。粗製流を次いでカラムクロマトグラフィーで精製した。カラム:Biotage Ultra シリカ 25g、25ミクロン球状粒子。移動相A:ジクロロメタン。移動相B:酢酸エチル。勾配:0-20CV(1CV=33ml):30-100% EtOAc/DCM(直線勾配)、26ml/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、369mgの目的の化合物を白色の固形物として、59%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.92 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 3.46 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.87 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 6H), 1.33 (s, 12H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H)。13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.0, 170.3, 153.2, 151.4, 149.4, 138.1, 133.3, 130.4, 129.4, 128.5, 126.7, 125.6, 120.8, 118.5, 84.0, 59.7, 40.3, 37.2, 35.6, 28.6, 28.0, 27.6, 26.5, 24.7, 24.7, 20.7, 16.0, 14.1。HRMS (ESI); C30H37O3N2BCl の計算値 ([M + H]+), 519.2580; 観測値 519.2579。
の合成
市販のSynthera合成モジュール(IBA)およびカスタムHPLCシステムを用いた自動化合成。[18F](R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの自動化合成は、反応のために適切に組み立てられたインテグレーター流体プロセッサーキット(integrator fluidic processor kit)を備えた、カセットタイプのIBA Synthera合成モジュールを用いて行った。その後、HPLC精製および再精製用のカスタム自動化システムに移した。インテグレーター流体プロセッサー(IFP)キットおよびカスタムシステムに、合成のための適切な前駆体を添加し、以下の表にまとめる。窒素の定常流によって制御して注入ループを充填して、Varian HPLCユニットで精製を行った。
この生成物を逆相HPLCによって解析し、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの非放射性参照標準を共注入することによって、放射化学的純度、化学的純度および特異的活性を特定した。非放射性参照標準と16分において共溶出した、単離した生成物は、99%放射化学的、95%化学的に純粋であり、0.38GBq/nmol(10.47mCi/nmol)の特異的活性を有する。生成物をキラルHPLCによって解析した:非放射性参照標準の共注入によってキラル純度を解析した、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(10分)および(S)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(11.5分)。10分において非放射性参照標準と共溶出した、単離した生成物は、ee:>99.5%を有する。
Claims (16)
- 式II:
[式中、R1はC1-6アルキル、アリール、またはC1-6ハロアルキルである]
で表される化合物、またはその立体異性体をC1-6アルコキシド塩およびマロン酸ジC1-6アルキルの混合物と、適切な有機溶媒中で、スルホン酸部位を置換するのに十分な時間および温度で接触させて式III:
で表される化合物、またはその立体異性体を製造すること、および
式IIIの化合物、またはその立体異性体を、適切な有機酸と、適切な水性有機溶媒中で、加水分解および脱炭酸するのに十分な時間および温度で接触させて、式I:
で表される化合物、またはその立体異性体を製造することを含む、
式Iで表される化合物、またはその立体異性体の製造方法であって、
式IIで表される化合物、またはその立体異性体が、式IV:
式IVで表される化合物が、式VI-AまたはVI-B:
で示される化合物を、式VII:
で示される化合物と、適切なC 1-6 アルキルシリルアミン塩基の存在下、適切な有機溶媒中で、Yを置換するのに十分な時間および温度で接触させて、式VIII-Aまたは式VIII-B:
- C1-6アルコキシド塩がナトリウム t-アミラートであり、マロン酸ジC1-6アルキルがマロン酸ジtert-ブチルである、請求項1に記載の方法。
- 有機酸がメタンスルホン酸である、請求項1または2に記載の方法。
- R1がメチルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- ルイス酸がCeCl3、またはその水和物であり、ハイドライド源がNaBH4である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- XがClであり、R1がメチルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- アルキルアミン塩基がEt3Nである、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- nが1である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- YがClである、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- C1-6アルキルシリルアミンがNaHMDSである、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- ヒドロキシド塩基がKOHまたはNaOHである、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 無機酸がHClである、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1~14のいずれか1項に従って、式Iの化合物、またはその立体異性体を製造すること、
式Iの化合物、またはその立体異性体を化合物2:
[式中、Rは、フェニルまたはベンジルである]
またはその立体異性体に変換すること、および
化合物2、またはその立体異性体を、化合物3:
またはその立体異性体に変換すること、および
化合物3、またはその立体異性体を、化合物4:
またはその立体異性体に変換すること、および
化合物4、またはその立体異性体を、化合物1、またはその立体異性体に変換すること、および
適宜、化合物1の薬学的に許容可能な塩、または共結晶体、例えばメタンスルホン酸塩を製造することを含む、
化合物1:
またはその立体異性体を製造する方法。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007519607A (ja) | 2003-09-16 | 2007-07-19 | シェーリング コーポレイション | 新規γ−セクレターゼ阻害剤 |
JP2012501314A (ja) | 2008-09-02 | 2012-01-19 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体 |
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WO2016073774A2 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53149910A (en) * | 1977-06-02 | 1978-12-27 | Sagami Chem Res Center | Preparation of 1,3-dicarbonyl compound derivatives |
JPS6034940B2 (ja) * | 1980-11-13 | 1985-08-12 | ダイキン工業株式会社 | フルオロマロン酸誘導体およびその製法 |
US6133472A (en) | 1998-01-20 | 2000-10-17 | Alliedsignal Inc. | Fluorinated oxyvinyl compounds and methods of preparing and using same |
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JP2012501314A (ja) | 2008-09-02 | 2012-01-19 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体 |
WO2012050159A1 (ja) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | アミド誘導体およびその用途 |
JP2016540728A (ja) | 2013-11-01 | 2016-12-28 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリールベンズアミド |
WO2016073770A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
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Non-Patent Citations (1)
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日本化学会編,第4版実験化学講座,20,1-10 |
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