ES2959007T3 - Procedimientos para preparar inhibidores de ask1 - Google Patents

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ES2959007T3 ES20167420T ES20167420T ES2959007T3 ES 2959007 T3 ES2959007 T3 ES 2959007T3 ES 20167420 T ES20167420 T ES 20167420T ES 20167420 T ES20167420 T ES 20167420T ES 2959007 T3 ES2959007 T3 ES 2959007T3
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Brenda J Burke Chan
Anna Chiu
Nolan Griggs
Lars V Heumann
Stephan P Lathrop
Troy Evan Reynolds
Keshab Sarma
David Allen Siler
Andrew S Thompson
Tao Wang
Gregory Notte
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Abstract

La presente divulgación proporciona procesos para la preparación de un compuesto de fórmula: que exhibe actividad inhibidora de la quinasa reguladora de señales de apoptosis ("ASK1") y, por lo tanto, es útil en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad renal, nefropatía diabética y fibrosis renal. La divulgación también proporciona compuestos que son intermedios sintéticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos para preparar inhibidores de askl
CAMPO DE LA INVENCION
La presente descripción se refiere en términos generales al campo de metodología de síntesis orgánica para la preparación de compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (“ASK1”) y los intermediarios de síntesis preparados de esta manera.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los agentes terapéuticos que funcionan como inhibidores de señalización de ASK1 tienen el potencial de remediar o mejorar las vidas de los pacientes en necesidad de tratamiento para enfermedades o condiciones tales como trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes, y metabólicos. En particular, los inhibidores de ASK1 tienen el potencial para tratar enfermedades cardio-renales, incluyendo enfermedad renal, enfermedad de riñón diabético, enfermedad renal crónica, enfermedades fibróticas (incluyendo fibrosis pulmonar y renal), enfermedades respiratorias (incluyendo hipertensión arterial pulmonar (PAH), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lesión pulmonar aguda), enfermedades hepáticas agudas y crónicas. Existe una necesidad de procedimientos mejorados o alternativos para preparar compuestos que sean potentes y exhiban perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de ASK1.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida, también conocida como 5-((4-ciclopropil-1H-imdazol-1-il)-2-fluoro-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida (Compuesto de la fórmula (A)), tiene la fórmula:
Este compuesto ha demostrado exhibir actividad inhibidora de ASK-1 (patente E.U.A. No. 8,742,126). La presente descripción provee procedimientos para elaborar un compuesto de la fórmula (A) o una sal o solvato del mismo.
La presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (A) o una sal o solvato del mismo:
(a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (K) o una sal del mismo:
con un compuesto de la fórmula (L):
bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
(b) clorar un compuesto de la fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (B) o una sal del mismo:
y
(c) poner en contacto un compuesto de la fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula (C) o una sal del mismo:
bajo condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de la fórmula (A). en el cual Z es un grupo saliente.
Las invenciones de esta descripción se describen a lo largo de la misma. Además, las modalidades específicas de la invención de la invención son como se describen en la presente solicitud.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma I del compuesto de la fórmula (D-a). La figura 2 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I del compuesto de la fórmula (D-a).
La figura 3 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I del compuesto de la fórmula (D-a).
La figura 4 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma II del compuesto de la fórmula (D-a). La figura 5 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma II del compuesto de la fórmula (D-a).
La figura 6 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II del compuesto de la fórmula (D-a).
La figura 7 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D).
La figura 8 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D).
La figura 9 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D). La figura 10 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma I del compuesto de la fórmula (D). La figura 11 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I del compuesto de la fórmula (D).
La figura 12 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I del compuesto de la fórmula (D).
La figura 13 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma III del compuesto de la fórmula (D). La figura 14 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma III del compuesto de la fórmula (D).
La figura 15 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma III del compuesto de la fórmula (D).
La figura 16 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y de la forma I del compuesto de la fórmula (D).
La figura 17 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y de la forma I del compuesto de la fórmula (D).
La figura 18 muestra una difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y de la forma I del compuesto de la fórmula (D).
DESCRIPCION DETALLADA
Definiciones y parámetros generales
Tal como se utilizan en la presente especificación, las siguientes palabras y frases generalmente tienen el significado que se establece a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.
El término “alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada mono-radical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 15 átomos de carbono, o de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares.
El término “alquilo sustituido” se refiere a:
1) un grupo alquilo como se definió anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, (en algunas modalidades, 1,2 ó 3 sustituyentes) que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se eligen a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
2) un grupo alquilo como se definió anteriormente que está interrumpido por 1-10 átomos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos) que se eligen de manera independiente a partir de oxígeno, azufre y NRa, en el cual Ra se elige a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
3) un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene tanto 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes como se definió anteriormente y que también está interrumpido por 1-10 átomos (por ejemplo 1,2, 3, 4 ó 5 átomos) como se definió anteriormente.
El término “alquilo inferior” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada monoradical que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.
El término “alquilo inferior sustituido” se refiere a alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (en algunas modalidades, 1,2 ó 3 sustituyentes), como se definió para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se definió para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene tanto 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes como se definió anteriormente y que también está interrumpido por 1,2, 3, 4 o 5 átomos como se definió anteriormente.
El término “alquileno” se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, en algunas modalidades, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo 1-10 átomos de carbono ó 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono). Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-), y similares.
El término “alquileno sustituido” se refiere a un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (en algunas modalidades, 1, 2 ó 3 sustituyentes) como se definió para alquilo sustituido.
El término “alquenilo” se refiere a un mono-radical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas modalidades, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces dobles carbono-carbono, por ejemplo 1, 2 ó 3 enlaces dobles carbono-carbono. En algunas modalidades, los grupos alquenilo incluyen etenilo (o vinilo, es decir -CH=CH2), 1-propileno (o alilo, es decir -CH2CH=CH2), isopropileno (-C(Ch 3)=CH2), y similares.
El término “alquenilo sustituido” se refiere a un grupo alquenilo como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (en algunas modalidades, 1, 2 ó 3 sustituyentes) como se definió para alquilo sustituido.
El término “alcoxi” se refiere al grupo R-O-, en el cual R es alquilo o -Y-Z, en el cual Y es alquileno y Z es alquenilo o alquinilo, en los cuales alquilo, alquenilo y alquinilo son como se definen en la presente solicitud. En algunas modalidades, los grupos alcoxi son alquil-O- e incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado, en algunas modalidades, que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas modalidades, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces triples carbono-carbono por ejemplo 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono. En algunas modalidades, los grupos alquinilo incluyen etinilo (-CECH), propargilo (o propinilo, es decir -CECCH3), y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono, o de 3 a 10 átomos de carbono, que tienen un anillo cíclico individual o anillos condensados múltiples. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo individual tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares o estructuras de anillo múltiple tales como adamantanilo y biciclo[2.2.1]heptanilo o grupos alquilo cíclicos a los cuales está fusionado un grupo arilo, por ejemplo indanilo, y similares, con la condición que el punto de unión sea a través del grupo alquilo cíclico.
El término “cicloalquenilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico individual o anillos condensados múltiples y que tienen por lo menos un enlace doble y en algunas modalidades, de 1 a 2 enlaces dobles.
Los términos “cicloalquilo sustituido” y “cicloalquenilo sustituido” se refieren a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (en algunas modalidades, 1, 2 ó 3 sustituyentes), que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo,-S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. El término “cicloalquilo sustituido” también incluye grupos cicloalquilo en los cuales uno o más de los átomos de carbono de anillo del grupo cicloalquilo tienen un grupo oxo unido a los mismos. Además, un sustituyente en el cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar unido al mismo átomo de carbono que, o es geminal a, la unión del cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido al sistema 6,7 de anillo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se eligen a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “cicloalcoxi” se refiere al grupo cicloalquil-O-.
El término “cicloalqueniloxi” se refiere al grupo cicloalquenil-O-.
El término “arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) o anillos múltiples condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo, fluorenilo y antrilo). En algunas modalidades, los arilos incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, y similares.
A menos que sea restringido de otra manera por la definición para el sustituyente arilo, dichos grupos ácido pueden estar opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (en algunas modalidades, 1,2 ó 3 sustituyentes), que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino,nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo,-S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1,2 ó 3 sustituyentes que se eligen a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “ariloxi” se refiere al grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente.
El término “heterociclilo”, “heterociclo”, o “heterocíclico” se refiere a un grupo mono-radical saturado que tiene un anillo individual o anillos condensados múltiples, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, y de 1 a 4 heteroátomos, que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno dentro del anillo. En algunas modalidades, el grupo heterociclilo”, “heterociclo”, o “heterocíclico” está ligado al resto de la molécula a través de uno de los heteroátomos dentro del anillo.
A menos que sea restringido de otra manera por la definición para el sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas modalidades, 1, 2 ó 3 sustituyentes), que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo,-S(O)-heteroarilo,-S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. Además, un sustituyente en el grupo heterocíclico puede estar unido al mismo átomo de carbono que, o es geminal a, la unión del grupo heterocíclico sustituido al sistema 6,7 de anillo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se eligen a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los ejemplos de heterocíclicos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares.
El término “heterociclooxi” se refiere al grupo -O-heterociclilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un grupo que comprende anillos individuales o múltiples que comprenden 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo. El término “heteroarilo” es genérico para los términos “heteroarilo aromático” y “heteroarilo parcialmente saturado”. El término “heteroarilo aromático” se refiere a un heteroarilo en el cual por lo menos un anillo es aromático, independientemente del punto de unión. Los ejemplos de heteroarilos aromáticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina.
El término “heteroarilo parcialmente saturado” se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromático subyacente el cual ha tenido uno o más enlaces dobles en un anillo aromático del heteroarilo aromático saturado subyacente. Los ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, y similares.
A menos que sea restringido de otra manera por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas modalidades, 1, 2 ó 3 sustituyentes) que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo,-S(O)-heteroarilo,-S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se eligen a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un anillo individual (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Los ejemplos de heterociclilos y heteroarilos nitrogenados incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares así como compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término “heteroariloxi” se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término “bencilo” se refiere al grupo -CH2-C6H5.
El término “amino” se refiere al grupo -NH2.
El término “amina” se refiere a grupos amino, alquilamina, dialquilamina, o trialquilamina sustituidos.
El término “amino sustituido” se refiere al grupo -NRR en el cual cada R se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno o un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1,2 ó 3 sustituyentes que se eligen a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “alquilamina” se refiere a R-NH2en el cual R es alquilo opcionalmente sustituido.
El término “dialquilamina” se refiere a R-NHR en el cual cada R es de manera independiente un alquilo opcionalmente sustituido.
El término “trialquilamina” se refiere a NR3 en el cual cada R es de manera independiente un alquilo opcionalmente sustituido.
El término “ciano” se refiere al grupo -CN.
El término “azido” se refiere a un grupo
El término “nitro” se refiere a un grupo -N O 2.
El término “ceto” u “oxo” se refiere a un grupo =O.
El término “carboxi” se refiere a un grupo -C(O)-OH.
El término “éster” se refiere al grupo -C(O)OR, en el cual R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “acilo” denota el grupo -C(O)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “carboxialquilo” se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, en los cuales alquilo y cicloalquilo son como se definen en la presente solicitud, y pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “aminocarbonilo” se refiere al grupo -C(O)NRR en el cual cada R es de manera independiente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o en el cual ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “aciloxi” se refiere al grupo -OC(O)-R, en el cual R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “acNamino” se refiere al grupo -NRC(O)R en el cual cada R es de manera independiente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “alcoxicarbonilamino” se refiere al grupo -N(Rd)C(O)OR en el cual R es alquilo y Rd es hidrógeno o alquilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “aminocarbonilamino” se refiere al grupo -NRcC(O)NRR, en el cual Rc es hidrógeno o alquilo y cada R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “tiol” se refiere al grupo -SH.
El término “tiocarbonilo” se refiere a un grupo =S.
El término “alquiltio” se refiere al grupo -S-alquilo
El término “heterocicliltio” se refiere al grupo -S-heterociclilo.
El término “ariltio” se refiere al grupo -S-arilo.
El término “heteroariltio” se refiere al grupo -S-heteroarilo en el cual el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se definió anteriormente.
El término “aminosulfonilo” se refiere al grupo -S(O)2NRR, en el cual cada R es de manera independiente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que sea restringido de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1,2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el cual Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término “hidroxi” o “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
El término “hidroxiamino” se refiere al grupo -NHOH.
El término “alcoxiamino” se refiere al grupo -NHOR en el cual R es alquilo opcionalmente sustituido.
El término “halógeno” se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo.
Un “grupo saliente” incluye un fragmento molecular que se puede separar con un par de electrones a partir de un enlace covalente hacia el átomo de carbono que reacciona durante una reacción química.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrita subsecuentemente puede o puede no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los cuales dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no.
Un grupo “sustituido” incluye modalidades en las cuales un sustituyente mono-radical está unido a un átomo individual del grupo sustituido (por ejemplo formando una ramificación), y también incluye modalidades en las cuales el sustituyente puede ser un grupo di-radical formador de puente unido a dos átomos adyacentes del grupo sustituido, formando de esta manera un anillo fusionado en el grupo sustituido.
En casos en los que un grupo (porción) dado se describe en la presente solicitud como estando unido a un segundo grupo y el sitio de unión no es explícito, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un “fenilo sustituido con alquilo inferior”, en el cual los sitios de unión no son explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. En este sentido, un “sitio disponible” es un sitio del grupo en el cual un hidrógeno del grupo puede estar reemplazado con un sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega al definir los sustituyentes con sustituyentes adicionales para sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo alquilo sustituido como sustituyente el cual está asimismo sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están pensados para inclusión en la presente solicitud. Tampoco se incluyen los números infinitos de sustituyentes, ya sea que los sustituyentes sean los mismos o sean diferentes. En tales casos, el número máximo de dichos sustituyentes es tres. Por lo tanto, cada una de las definiciones anteriores está restringida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
Un compuesto de una fórmula dada pretende abarcar los compuestos de la descripción, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, isómeros, tautómeros, solvatos, isótopos, hidratos, polimorfos, y profármacos de dichos compuestos. De manera adicional, los compuestos de la descripción pueden poseer uno o más centros asimétricos, y se pueden producir como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (existen 2n estereoisómeros posibles en el cual “n” es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales se pueden obtener resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante resolución del compuesto utilizando medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están abarcados dentro del alcance de la presente descripción, de los cuales se pretende que todos sean representados por las estructuras de esta descripción a menos que se indique específicamente lo contrario.
“Isómeros” son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
“Estereoisómeros” son isómeros que difieren solamente en la manera en la que los átomos están acomodados en el espacio.
“Enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares uno del otro que no son superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El término "(±)" se utiliza para designar una mezcla racémica en donde sea apropiado.
“Diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares uno del otro.
La estereoquímica absoluta se especifica de conformidad con el sistema R S de Cahn Ingold Prelog. Cuando el compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrorotatorio o levorotatorio) en la que éstos hacen girar el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio.
Algunos de los compuestos existen como “isómeros tautoméricos” o “tautómeros”. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio uno con respecto al otro. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con los tautómeros de ácido imídico. Independientemente de cuál tautómero se muestra, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden los tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. De igual manera, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida. A continuación se muestran ejemplos no limitativos de tautómeros que comprenden amida y tautómeros que comprende ácido imídico:
El término “polimorfo” se refiere a diferentes estructuras de cristal de un compuesto cristalino. Los diferentes polimorfos pueden resultar de diferencias en el empacamiento de cristal (polimorfismo por empacamiento) o diferencias en el empacamiento entre confórmeros diferentes de la misma molécula (polimorfismo conformacional).
El término “solvato” se refiere a un complejo que se forma por la combinación de un compuesto y solvente.
El término “hidrato” se refiere al complejo que se forma por la combinación de un compuesto y agua.
El término “profármaco” se refiere a compuestos que incluyen grupos químicos los cuales,in vivo,pueden ser convertidos y/o pueden ser separados del resto de la molécula para proveer el fármaco activo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito biológicamente activo del mismo.
Cualquier fórmula o estructura dada en la presente solicitud también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente solicitud excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la descripción incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitarse a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos de la presente descripción marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los cuales están incorporados isótopos radioactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o imagenología, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón individual (SPECT) incluyendo pruebas de distribución en tejido de fármaco o sustrato o en el tratamiento radioactivo de pacientes.
La descripción también incluye compuestos en los cuales de 1 a n hidrógenos unidos a átomo de carbono está/están reemplazado(s) con deuterio, en el cual n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben resistencia incrementada al metabolismo y por lo tanto son útiles para incrementar el tiempo de vida media de cualquier compuesto de la fórmula I cuando se administran a mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan utilizando medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando materiales de partida en los cuales uno o más hidrógenos han sido reemplazados con deuterio.
Los compuestos terapéuticos de la descripción marcados o sustituidos con deuterio pueden tener propiedades de metabolismo y farmacocinética de fármaco (DMPK) mejoradas, con relación a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio puede permitir obtener ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo tiempo de vida mediain vivoincrementado, requerimientos de dosificación reducidos y/o una mejoría en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F podría ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de esta descripción marcados isotópicamente y los profármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de reacción o en los ejemplos y preparaciones descritas más adelante sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente fácilmente asequible. Se entiende que el deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente en el compuesto.
La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede ser definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta descripción cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de dicho átomo. A menos que se indique de otra manera, cuando una posición está designada específicamente como “H” o “hidrógeno”, se entiende que la posición tiene hidrógeno como su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta descripción cualquier átomo designado específicamente como un deuterio (D) pretende representar deuterio.
En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar “sales” de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. En algunos casos, la “sal” de un compuesto dado es una sal farmacéuticamente aceptable. El término “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas del compuesto dado, y las cuales no son biológicamente o de alguna otra manera indeseables.
Las sales de adición de base se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, a manera de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquilo sustituido)aminas, tri(alquilo sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenilo sustituido)aminas, tri(alquenilo sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, di-cicloalquilo sustituido-amina, tri-cicloalquilo sustituido-aminas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)-aminas, tri(cicloalquenil)-aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, di-cicloalquenilo sustituido-amina, tricicloalquenilo sustituido-aminas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, heterociclilaminas, diheterociclilaminas, triheterociclilaminas, di- y tri-aminas mixtas en las cuales por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También se incluyen las aminas en las cuales los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las aminas son de la estructura general N(R30)(R31)(R32), en las cuales las aminas mono-sustituidas tienen 2 de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen 1 de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno. R30, R31 y R32 se seleccionan a partir de una variedad de sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y similares opcionalmente sustituidos. Las aminas antes mencionadas se refieren a los compuestos en los cuales cualquiera de uno, dos o tres de los sustituyentes en el nitrógeno son como se listan en el nombre. Por ejemplo, el término “cicloalquenilamina” se refiere a cicloalquenil-NH2, en el cual “cicloalquenilo” es como se define en la presente solicitud. El término “diheteroarilamina” se refiere a NH(heteroarilo)2, en el cual “heteroarilo” es como se define en la presente solicitud y así sucesivamente. Los ejemplos específicos de aminas apropiadas incluyen, a manera de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(npropil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Las sales de adición de ácido se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas a partir de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas a partir de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glucólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares.
El término “condiciones de reacción” pretende referirse a las condiciones físicas y/o ambientales bajo las cuales procede una reacción química. El término “bajo condiciones suficientes para” o “bajo condiciones de reacción suficientes para” pretende referirse a las condiciones de reacción bajo las cuales puede proceder la reacción química deseada. Los ejemplos de condiciones de reacción incluyen, pero no se limitan a, una o más de las siguientes: temperatura de reacción, solvente, pH, presión, tiempo de reacción, relación molar de los reactantes, la presencia de una base o ácido, o catalizador, radiación, etc. las condiciones de reacción se pueden nombrar después de la reacción química particular en la cual se utilizan dichas condiciones, tales como, condiciones de copulación, condiciones de hidrogenación, condiciones de acilación, condiciones de reducción, etc. Las condiciones de reacción para la mayoría de las reacciones generalmente son conocidas por los expertos en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de la literatura. Los ejemplos de condiciones de reacción suficientes para efectuar las transformaciones químicas provistas en la presente solicitud se pueden encontrar a lo largo de la misma, y en particular, en los ejemplos siguientes. También se contempla que las condiciones de reacción pueden incluir reactivos además de aquellos listados en la reacción específica.
El término “reactivo” se refiere a una sustancia o compuesto que se puede agregar para producir una reacción química.
El término “reactivo de cloración” se refiere a un compuesto que se puede agregar para efectuar una reacción de cloración.
El término “reactivo de amonio” se refiere a un compuesto de amonio, incluyendo, pero sin limitarse a acetato de amonio, formiato de amonio, o hidróxido de amonio.
El término “reactivo de cobre” se refiere a un compuesto de cobre, incluyendo pero sin limitarse a Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, Cu2O, y CuBr.
El término “aditivo” se puede referir a compuesto que se puede agregar a una reacción química.
El término “reactivo de copulación” o “agente de copulación” se refiere a un compuesto que ayuda a producir una reacción para copular un compuesto a otro compuesto.
Los términos “reactivo de organolitio” o “base de organolitio” se refieren a un compuesto organometálico que contiene un enlace carbono-litio.
El término “reactivo de Grignard” se refiere a un compuesto que tiene magnesio con un radical orgánico y un halógeno.
El término “ligando” se refiere a un ión o molécula que se une a un átomo metálico central para formar un complejo de coordinación.
El término “base orgánica” es un compuesto orgánico que actúa como una base.
El término “ácido orgánico” es un compuesto orgánico que actúa como un ácido.
El término “catalizador” se refiere a una sustancia química que permite que una reacción proceda a una velocidad usualmente más rápida o bajo condiciones diferentes (tal como a una temperatura más baja) que lo que sería posible de alguna otra manera.
El término “co-catalizador” se refiere a una sustancia química que mejora la actividad catalítica.
Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término “aproximadamente” utilizado en el contexto de mediciones cuantitativas significa la cantidad indicada ± 10%, o de manera alternativa la cantidad indicada ± 5% o ± 1%.
Además, las abreviaturas como las utilizadas en la presente solicitud tienen los significados respectivos como sigue:
(continuación)
____________________________
Procedimientos
Los presentes procedimientos se pueden realizar utilizando métodos descritos en la presente solicitud y modificaciones de rutina de los mismos los cuales serán evidentes dada la descripción de la presente solicitud y los métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden utilizar métodos de síntesis convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas en la presente solicitud. Las síntesis de los compuestos típicos descritos en la presente solicitud, por ejemplo compuestos que tienen las estructuras descritas por una o más de las fórmulas A, B, C, D, D-a, E, F, G, H, I, J, K, L, L-a, L-b, M, N, N-a, O, P, P-a, P-b, Q, R, u otras fórmulas o compuestos descritos en la presente solicitud (por ejemplo los compuestos numerados 2-1, 2-2, etc.), se pueden lograr como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden adquirir comercialmente, por ejemplo a partir de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Las modalidades típicas de los compuestos de conformidad con la presente descripción se pueden sintetizar utilizando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente dada la descripción en la presente solicitud que los esquemas de reacción generales se pueden alterar mediante sustitución de los materiales de partida con otros materiales que tengan estructuras similares para obtener productos que sean correspondientemente diferentes. Las descripciones de las síntesis siguen para proveer numerosos ejemplos de cómo se pueden variar los materiales de partida para proveer productos correspondientes. Dado un producto deseado para el cual están definidos los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios se pueden determinar en términos generales mediante inspección. Los materiales de partida típicamente se obtienen a partir de fuentes comerciales o se sintetizan utilizando métodos publicados. Para sintetizar los compuestos que son modalidades de la presente descripción, la inspección de la estructura del compuesto que se va sintetizar va a proveer la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final por lo general hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple procedimiento de inspección, dados los ejemplos en la presente solicitud.
Los compuestos de esta descripción se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles utilizando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en casos en los que se den condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de proceso a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica utilizando procedimientos de optimización de rutina.
De manera adicional, como será evidente para los expertos en la técnica, podrían ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores apropiados para diversos grupos funcionales así como las condiciones apropiadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts (1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,3a edición, Wiley, New York, y las referencias citadas en el mismo.
Asimismo, los compuestos de esta descripción pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Todos de dichos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta descripción, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. De manera alternativa, las mezclas racémicas de dichos compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, reactivos para resolución quiral, y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, E.U.A.), Bachem (Torrance, California, E.U.A.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, E.U.A.). Otros se pueden preparar utilizando procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5, y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Los términos “solvente”, “solvente orgánico inerte” o “solvente inerte” se refieren a un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que está siendo descrita en conjunto con los mismos (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente descripción son solventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, de preferencia nitrógeno.
En cada uno de los esquemas de reacción de ejemplo podría ser conveniente separar los productos de reacción uno del otro y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o purifican (de aquí en lo sucesivo se separan) hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en el campo. Típicamente dichas separaciones implican extracción de fases múltiples, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos incluyendo, por ejemplo: métodos y aparatos para cromatografía de fase inversa y fase normal; exclusión por tamaño; intercambio iónico; cromatografía líquida a presión alta, media y baja; cromatografía de capa delgada o gruesa analítica a escala pequeña; de lecho móvil simulado (SMB) y preparativa, así como técnicas de cromatografía de capa fina a escala pequeña y cromatografía de vaporización instantánea.
Otra clase de métodos de separación implica tratamiento de una mezcla con un reactivo que se selecciona para que se una a o de alguna otra manera hacer separable un producto deseado, material de partida sin reaccionar, subproducto de la reacción, o similares. Dichos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, medios para intercambio iónico, o similares. De manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos para extracción iónica líquido/líquido (LIX), o similares.
La selección de los métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, punto de ebullición, y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en extracción de fases múltiples, y similares. Un experto en la técnica aplicará las técnicas que más probablemente logren la separación deseada.
Se puede obtener un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero mediante resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como formación de diastereómeros utilizando agentes para resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975)J. Chromatogr.,113, 3) 283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la descripción se pueden separar y aislar utilizando cualquier método apropiado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas, iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos para derivatización quiral, separación de los diastereómeros, y conversión hasta los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales.
De acuerdo al método (1), las sales diastereoméricas se pueden formar mediante reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina), y similares con compuestos asimétricos que tienen grupos funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se puede inducir la separación de las sales diastereoméricas mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas.
De manera alternativa, mediante el método (2), el substrato a ser resuelto se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos para derivatización quiral enantioméricamente puros, tal como los derivados de mentilo, seguido por separación de los diastereómeros e hidrólisis para producir el substrato enantioméricamente enriquecido, libre. Un método para determinar la pureza óptica implica elaborar ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-)-mentilo en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982)J. Org. Chem.47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN respecto a la presencia de los dos diastereómeros atropisómericos. Los diastereómeros estables de los compuestos atropisómericos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal y de fase inversa siguiendo los métodos para separación de naftil-isoquinolinas atropisómericas (Hoye, T., WO 96/15111). Mediante el método (3), se puede separar una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990)J. of Chromatogr.
513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tal como rotación óptica y dicroísmo circular.
Como se describió en términos generales anteriormente, la descripción provee en algunas modalidades procedimientos para elaborar un compuesto de la fórmula (A).
El esquema de reacción 2 representa una síntesis de ejemplo de un compuesto de la fórmula (A) y se puede llevar a cabo de conformidad con las modalidades descritas en la presente solicitud. Se contempla que esta síntesis de ejemplo pueda proveer un método más efectivo en cuanto al tiempo y convergente para preparar el compuesto (D). También se contempla que esta síntesis exhibe las ventajas adicionales de utilizar hidrazida más temprano en la ruta de síntesis y emplear materiales de partida menos tóxicos (es decir, utilizar el compuesto (H) en lugar de su análogo correspondiente que tiene bromuro en la posición del tosilato). Las condiciones de reacción y reactivos particulares empleados en el esquema de reacción 2 se discuten a continuación.
ESQUEMA 2
La presente descripción provee un procedimiento para preparar un compuesto de la formula (A), una sal del mismo, o un solvato del mismo:
que comprende los pasos de:
(a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (K) o una sal del mismo:
con un compuesto de la fórmula (L):
bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
(b) clorar un compuesto de la fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (B) o una sal del mismo:
bajo condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de la fórmula (A).
en la cual Z es un grupo saliente.
En algunas modalidades, la sal del compuesto (K) puede ser una sal besilato. En algunas modalidades, la sal del compuesto (B) puede ser una sal clorhidrato. En algunas modalidades, la sal del compuesto (D) puede ser una sal clorhidrato. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (C) puede ser una sal trifluoroacetato
En algunas modalidades, Z puede ser un halógeno, triflato, tosilato, éster boronato, o ácido borónico. En algunas modalidades, el éster boronato puede ser éster de pinacol del ácido alilborónico. En algunas modalidades, Z puede ser -Cl, -Br, o -I. En algunas modalidades, Z puede ser un ácido borónico.
En algunas modalidades, tales como cuando Z puede ser un halógeno, triflato, o tosilato, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una base. La base puede ser una base de carbonato (tal como Cs2CO3, K2CO3 y Na2CO3) o una base de fosfato (tal como K3PO4o Na3PO4). En dichas modalidades, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un catalizador. El catalizador puede ser Cu2O, CuOAc, CuI, CuBr, y [complejo (CuOTf)2-benceno]. En dichas modalidades, se puede incluir un ligando, tal como 8-hidroxiquinolina, ligandos de fenantrolina (tales como 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina y 1,10-fenantrolina), aminoarenotioles (tales como 2-((dimetilamino)metil)bencenotiol), oximaóxidos de fosfina, fosforamiditas, 2-aminopirimidin-dioles (tal como 2-aminopirimidin-4,6-diol), y oxima-óxidos de fosfina (tal como oxima de 2-hidroxibenzaldehído). También se pueden incluir aditivos, tales como polietilenglicol y/o agua, Et4NHCO3 y bromuro de cetriltrimetilamonio.
En algunas modalidades, tales como cuando Z puede ser un halógeno, triflato, o tosilato, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de N-metil-2-pirrolidona, dimetilforamida, W,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, butironitrilo, xilenos, propionitrilo, dioxano, y tolueno. En dichas modalidades, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 90°C hasta aproximadamente 100°C.
En algunas modalidades, tales como cuando Z puede ser un éster boronato o ácido borónico, las condiciones de reacción del paso (a) comprende un reactivo de cobre o base. El reactivo de cobre puede ser Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, Cu2O, y CuBr. La base puede ser trietilamina, piridina, o N,N-di-isopropiletilamina. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, diclorometano, y dimetilformamida. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 23°C hasta aproximadamente 100°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 23°C.
En ciertas modalidades, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un reactivo para cloración. En algunas modalidades, el reactivo para cloración puede ser cloruro de oxalilo con o sin DMF, cloruro de tionilo, PCl5, o PCl3.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un aditivo que se selecciona a partir del grupo que consiste de cloruro de trimetilsililo, agua, HCl y cloruro de tetrabutilamonio.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éter metil-ter-butílico, y cloroformo. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 25°C.
En ciertas modalidades, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una base orgánica. La base orgánica puede ser N,N-di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, y 4-dimetilaminopiridina.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, éter metil-ter-butílico, y cloroformo. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 25°C.
En algunas modalidades, el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (A) también comprende formar un compuesto de la fórmula (C), o una sal del mismo:
(d) transformando un compuesto de la fórmula (M):
bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (C):
En dichas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una base. La base puede ser carbonato de cesio. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) puede comprender Pd(0) catalítico (por ejemplo Pd(dba)2) o Pd(II) (por ejemplo Pd(OAc)2) y un ligando catalítico (por ejemplo, P(t-Bu)3y rac-BINAP). En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 90°C. El disolvente puede ser tolueno o dioxano.
En algunas modalidades, el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (A) también comprende formar un compuesto de la fórmula (M):
(e) poniendo en contacto un compuesto de la fórmula (O):
con un compuesto de la fórmula
bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (M),
en la cual X es un halógeno, triflato, o trifluorometansulfonato. En algunas modalidades, X puede ser yodo o bromo.
En dichas modalidades, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un catalizador. El catalizador puede ser PdCh(PPh3) u otro complejo de Pd(II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (e) comprende un co-catalizador. El co-catalizador puede ser CuI. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una base. La base puede ser una base de carbonato, tal como Cs2CO3, K2CO3, y Na2CO3. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, butironitrilo, yN-metil-2-p¡rro¡¡dona. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 105°C.
En algunas modalidades, el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (A) también comprende formar un compuesto de la fórmula (C), o una sal del mismo:
(d) poniendo en contacto un compuesto de la fórmula (O):
con un compuesto de la fórmula (P):
bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (C).
en la cual Y es un halógeno, triflato, o trifluorometansulfonato. En algunas modalidades, Y puede ser cloro o bromo.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un catalizador, tal como PdCh(PPh3) u otro complejo de Pd(II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o de triarilfosfina. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un co-catalizador. El co-catalizador puede ser CuI. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una base. La base puede ser una base de carbonato, tal como Cs2CO3, K2CO3, y Na2CO3. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, butironitrilo, y N-metil-2-pirrolidona. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 105°C.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un paso de metalación seguido por un paso de copulación. En dichas modalidades, durante la metalación, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un reactivo que se selecciona a partir del grupo que consiste de un reactivo de organolitio (tal como n-BuLi, í-BuLi, MeLi, y s-BuLi) y un reactivo de Grignard (tal como iPrMgCl y PhMgCl). En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden ZnCh, ZnCh con LiCl, ZnBr2, o Znl2. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter metil-ter-butílico, y éter dietílico. En algunas modalidades, durante el paso de copulación, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un catalizador. El catalizador puede ser Pd(Pph3)4 u otro complejo de Pd(II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o de triarilfosfina. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de dioxano, N-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, butironitrilo, y tolueno.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una primera temperatura de aproximadamente -78°C hasta aproximadamente -40°C y una segunda temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 140°C. En algunas modalidades, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una primera temperatura de aproximadamente -55°C hasta aproximadamente -60°C y una segunda temperatura de aproximadamente 115°C hasta aproximadamente 125°C. En dichas modalidades, la metalación ocurre a la primera temperatura, y la reacción de copulación ocurre a la segunda temperatura.
Compuestos
La descripción provee compuestos intermediarios que son útiles en los procedimientos descritos en la presente solicitud. Por lo tanto, por ejemplo, se provee un compuesto de la fórmula (B) o una sal del mismo:
Un compuesto de la fórmula (B) puede ser una sal clorhidrato.
También se provee un compuesto de la fórmula (M):
En la presente solicitud también se proveen compuestos de la fórmula (D):
Un compuesto de la fórmula (D) puede ser una sal clorhidrato. También se provee clorhidrato del ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (forma I del compuesto de la fórmula (D-a)) caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 7.3, 22.3, 23.4, 23.9, y 26.8° 20 ± 0.2° 20, según se determina en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 11.5, 13.4, 20.9, y 22.0° 20 ± 0.2° 20. La forma I del compuesto de la fórmula (D-a) también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la figura 1. El difractograma de un compuesto de la forma I de la fórmula (D-a) puede comprender los siguientes picos: 7.3, 8.9, 11.5, 13.4, 17.1, 17.8, 18.6, 20.9, 22.0, 22.3, 23.4, 23.9, 26.8, 27.5, 29.6, 31.1, 32.0, and 35.4° 20 ± 0.2° 20. La forma I de un compuesto de la fórmula (D-a) se puede caracterizar por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una endoterma aproximadamente a 210°C. La forma I del compuesto de la fórmula (D-a) se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la figura 2.
También se provee clorhidrato del ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (forma II del compuesto de la fórmula (D-a)) caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 8.7, 12.1, 25.7, y 26.3° 20 ± 0.2° 20, según se determina en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 17.3, 19.0, 22.4, 28.6, y 29.7° 20 ± 0.2° 20. La forma II del compuesto de la fórmula (D-a) también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la figura 4. El difractograma de la forma II de un compuesto de la fórmula (D-a) puede comprender los siguientes picos: 8.7, 9.2, 12.1, 17.3, 18.3, 18.6, 19.0, 20.9, 21.1, 21.5, 22.4, 24.2, 25.7, 26.3, 26.7, 28.6, y 29.7° 20 ± 0.2° 20. La forma II de un compuesto de la fórmula (D-a) se puede caracterizar por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una endoterma aproximadamente a 217°C. La forma II del compuesto de la fórmula (D-a) se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la figura 5.
Un compuesto de la fórmula (D) puede ser un hidrato. También se provee hidrato del ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D)) caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 9.5, 20.4, 24.3, 26.5, y 28.7° 20 ± 0.2° 20, según se determina en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 11.5, 12.8, 13.2, 15.9, 18.5, y 19.0° 20 ± 0.2° 20. La forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la figura 7. El difractograma de la forma I del hidrato de un compuesto de la fórmula (D) puede comprender los siguientes picos: 9.5, 11.5, 12.8, 13.2, 14.1, 15.9, 17.1, 17.2, 18.5, 19.0, 19.8, 20.4, 22.8, 23.0, 24.3, 24.6, 25.0, 25.6, 26.5, 26.8, 28.7, 29.1, and 30.6 ° 20 ± 0.2° 20. La forma I del hidrato de un compuesto de la fórmula (D) se puede caracterizar por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una endoterma aproximadamente a 252°C. La curva de DSC también puede comprender una endoterma aproximadamente a 89°C. La forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la figura 8.
Un compuesto de la fórmula (D) puede ser anhidro. También se provee ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (forma I del compuesto de la fórmula (D)) caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 8.7, 15.2, 21.5, y 23.8° 20 ± 0.2° 20, según se determina en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 12.4, 14.0, 14.1, 17.4, y 26.2° 20 ± 0.2° 20. La forma I del compuesto de la fórmula (D) también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la figura 10. El difractograma de la forma I de un compuesto de la fórmula (D) puede comprender los siguientes picos: 8.7, 12.4, 14.0, 14.1, 15.2, 17.4, 17.9, 18.2, 20.5, 21.5, 22.3, 22.7, 23.3, 23.8, 24.4, 26.2, 28.1, 28.4, y 29.2° 20 ± 0.2° 20. La forma I de un compuesto de la fórmula (D) se puede caracterizar por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una endoterma aproximadamente a 252°C. La forma I del compuesto de la fórmula (D) se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la figura 11.
También se provee ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (forma II del compuesto de la fórmula (D)) caracterizado por un difractograma calculado de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 8.4, 13.6, y 15.5° 20 ± 0.2° 20, según se determina en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A. El difractograma calculado comprende picos adicionales a 9.8, 13.6, y 25.4° 20 ± 0.2° 20. Una mezcla de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del compuesto de la fórmula (D) también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la figura 18. El difractograma calculado de la forma I de un compuesto de la fórmula (D) puede comprender los siguientes picos: 5.2, 8.4, 9.8, 10.4, 13.2, 13.6, 14.4, 15.5, 19.5, 25.0, 25.4, y 27.5° 20 ± 0.2° 20. Una mezcla de la forma I de un compuesto de la fórmula (D) y de la forma II del compuesto de la fórmula (D) se puede caracterizar por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una endoterma aproximadamente a 252°C. La curva de DSC también puede comprender una endoterma aproximadamente a 131°C. Una mezcla de la forma I de un compuesto de la fórmula (D) y de la forma II del compuesto de la fórmula (D) se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la figura 17.
También se provee ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (forma III del compuesto de la fórmula (D)) caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 10.3, 17.1, 18.0, y 25.7° 20 ± 0.2° 20, según se determina en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 20.6, 24.2, 24.6, y 25.2° 20 ± 0.2° 20. La forma III del compuesto de la fórmula (D) también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la figura 13. El difractograma de la forma III de un compuesto de la fórmula (D) puede comprender los siguientes picos: 8.6, 10.3, 13.8, 14.0, 17.1, 18.0, 20.6, 21.3, 24.2, 24.6, 25.2, 25.7, 26.3, 26.7, 28.2, y 29.6° 20 ± 0.2° 20. La forma III de un compuesto de la fórmula (D) se puede caracterizar por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una endoterma aproximadamente a 253°C. La curva de DSC también puede comprender una endoterma aproximadamente a 164°C. La forma III del compuesto de la fórmula (D) se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la figura 14.
EJEMPLOS
Los compuestos de la descripción se pueden preparar utilizando los métodos descritos en la presente solicitud y modificaciones rutinarias de los mismos las cuales serán evidentes dada la descripción en la presente solicitud y los métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden utilizar métodos de síntesis convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas en la presente solicitud. La síntesis de los compuestos descritos en la presente solicitud, se puede lograr como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden obtener comercialmente, por ejemplo a partir de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos. A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida para las siguientes reacciones se pueden obtener a partir de fuentes comerciales.
Ejemplo de Referencia 1 - síntesis del compuesto (A)
Hidroxitosilación del compuesto(J) para formar el compuesto(H)
Se cargan el reactivo de Koser, PhI(OH)OTs, (1.0 equivalentes) y acetonitrilo (5 volúmenes) a un matraz. Se carga ciclopropilmetilcetona (compuesto (J), 1.2 equivalentes) y la mezcla se calienta entre aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 75°C. Una vez que se completa la reacción, los contenidos se enfrían y se concentran. El residuo se diluye en diclorometano (aproximadamente 2.5 volúmenes) y se lava con agua (2 x aproximadamente 1 a 2 volúmenes). La fase orgánica se concentra hasta aproximadamente 1.5 volúmenes y el producto se tritura con hexanos (aproximadamente 1.5 a 2 volúmenes) y se concentra para eliminar el diclorometano y el volumen destilado se reemplaza con hexanos. La suspensión espesa se agita durante aproximadamente dos horas, se filtra y se lava con hexanos. Los sólidos se secan al vacío aproximadamente a 40°C para obtener el compuesto (H).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87.82 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 7.49 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 4.98 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 202.39, 145.60, 132.76, 130.57, 128.12, 72.98, 21.52, 17.41, 11.39.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de reactivo de Koser, los reactivos alternativos pueden incluir, pero no están limitados a, ácido (diacetoxiyodo)bencen-organosulfónico, (diacetoxiyodo)benceno y ácido p-toluensulfónico, yodosilbenceno/ácido ptoluensulfónico, ácido m-cloroperbenzoico/ácido p-toluensulfónico, poli(4-hidroxitosiloxiyodo)estirenos, N-metil-O-tosilhidroxilamina, peryodinano de Dess-Martin/ácido p-toluensulfónico, HIO3/ácido p-toluensulfónico, y ácido oyodoxibenzoico/ácido p-toluensulfónico. Se pueden emplear diversos solventes, tales como tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano, y cloroformo. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C.
A una mezcla del compuesto (I) (1.0 equivalentes) y el compuesto (H) (1.1 equivalentes) en tolueno (5 volúmenes) se carga iPr2NEt (2.1 equivalentes). La mezcla se calienta entre aproximadamente 90 hasta aproximadamente 100°C y se envejece durante aproximadamente menos de 10 horas. Después que finaliza, la mezcla se enfría y se diluye con agua (aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 volúmenes). La mezcla bifásica se separa y la solución orgánica se lava secuencialmente con NH4Cl acuoso (aproximadamente 27% en peso, aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 volúmenes), NaHCO3 acuoso (aproximadamente 9% en peso, aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 volúmenes), y NaCl acuoso (aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 1 volumen). La solución orgánica se seca con Na2SO4, se filtra, y se lava con tolueno (aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 volúmenes). La solución se concentra al vacío aproximadamente a 45°C y el residuo se cristaliza mediante la adición de hexano aproximadamente a 20°C hasta aproximadamente 25°C y aproximadamente a 10°C hasta aproximadamente 15°C. La suspensión espesa se filtra, se lava con isopropanol enfriado (aproximadamente 1 volumen) y se seca al vacío aproximadamente a 37°C hasta aproximadamente 43°C para obtener el compuesto (G).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87.05 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 6.51 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 5.27 (t, 1H,J= 4.0 Hz), 4.17 (d, 2H,J= 4.0 Hz), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.96-0.86 (m, 4H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 208.17, 151.63, 149.32, 143.99, 143.97, 123.81, 123.74, 118.13, 117.90, 112.87, 105.09, 104.88, 53.72, 18.33, 17.43, 17.42, 10.85.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, bases alternativas, incluyendo, pero sin limitarse a bases orgánicas (por ejemplo, DBU y DMAP), bases de metal alcalino (por ejemplo, NaH), bases de hexametildisilazano (por ejemplo, hexametildisilazida de sodio, de potasio y de litio), bases de carbonato (por ejemplo, Cs2CO3, Na2CO3), y ter-butóxido de potasio. Se pueden emplear diversos solventes, tales como THF, MTBE, 2-MeTHF, acetonitrilo, dioxano, benceno, DMF, DMAc, NMP. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 100°C.
Formilación del compuesto(G) para formar el compuesto(F)
Se agrega anhídrido acético (4 equivalentes) a ácido fórmico acuoso (aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4 volúmenes) aproximadamente a 0°C hasta aproximadamente 5°C y la mezcla se agita. Se carga el compuesto (G) (1.0 equivalentes) en DCM (aproximadamente 3 volúmenes). La reacción se envejece aproximadamente a 0 hasta aproximadamente 5°C hasta que se considera completa. Después que finaliza la reacción, se carga agua (aproximadamente 4 volúmenes) y la mezcla se ajusta hasta aproximadamente pH 8-9 mediante la adición de NaOH acuoso al 40-50% con la temperatura del contenido mantenida entre aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 15°C. La mezcla bifásica se separa y la solución acuosa se extrae con diclorometano (aproximadamente 6 volúmenes). La solución orgánica se lava con NaCl acuoso saturado (aproximadamente 4 volúmenes), se seca con Na<2>SO<4>, y se filtra. El compuesto (F) se lleva hacia el siguiente paso como una solución en diclorometano sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 (mezcla de rotámeros de amida) 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.45 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.42 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 7.33 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 4.87 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 2.03 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 4H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 206.68 (204.85), 163.71 (163.22), 158.95 (158.69), 156.51 (156.35), 139.09 (139.02), 138.61 (138.53), 137.58 (137.55), 133.35 (133.34), 132.45, 119.02 (118.79), 118.58 (118.36), 105.35 (105.03), 104.77 (104.55), 58.68, 55.40, 17.84 (17.77).
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de anhídrido acético y ácido fórmico, se pueden utilizar monoanhídrido de ácido acético con ácido carbónico o anhídrido trifluoroacético con ácido fórmico. Se pueden emplear diversos solventes, tales como cloroformo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, o THF. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 40°C.
A una solución del compuesto (F) (1.0 equivalentes) en DCM se carga ácido acético (aproximadamente 5 volúmenes). La solución se concentra al vacío aproximadamente a 35°C para eliminar la mayor parte del DCM y se agrega acetato de amonio (3.9 equivalentes). La mezcla se calienta entre aproximadamente 110°C hasta aproximadamente 115°C y se agita hasta que la reacción se considera completa. La reacción se enfría, se diluye con agua (aproximadamente 10 volúmenes) e iPrOAc (aproximadamente 6 volúmenes). La mezcla se ajusta hasta aproximadamente pH 8-9 mediante la adición de NaOH acuoso al 40-50%. La mezcla bifásica se separa. Se carga cloruro de sodio (aproximadamente 0.3 equivalentes en peso con respecto al compuesto (F)) a la capa acuosa y la capa acuosa se extrae con iPrOAc (aproximadamente 2 volúmenes). La solución orgánica se lava con agua (aproximadamente 5 volúmenes) y NaCl acuoso (aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 4 hasta aproximadamente 5 volúmenes). La solución se concentra al vacío y el solvente se intercambia hasta aproximadamente 2-3 volúmenes de W,N-dimetilacetamida (DMAc). Se carga agua (aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 volúmenes) para obtener el compuesto (E) como una suspensión espesa. La suspensión espesa se filtra y se lava secuencialmente con DMAc/agua, agua, y hexanos. Los sólidos resultantes se secan al vacío aproximadamente a 55°C para obtener el compuesto (E).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.68 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 1.0 Hz), 7.46 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 7.12 (d, 1H,J= 1.0 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.85 1.79 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.70-0.66 (2H).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 159.11, 156.67, 156.67, 143.94, 137.36, 136.19, 136.11, 134.44, 134.41, 131.21, 131.20, 119.05, 118.82, 116.21, 105.56, 105.34, 17.72, 17.71, 9.26, 7.44.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de acetato de amonio, se pueden utilizar fuentes alternativas de amoniaco, incluyendo, pero sin limitarse a formiato de amonio e hidróxido de amonio. Se pueden emplear diversos solventes, tales como tolueno, benceno, e isopropanol. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 120°C.
Una mezcla del compuesto (E) (1.0 equivalentes) en THF (aproximadamente 15 volúmenes) se enfría entre aproximadamente -10 hasta aproximadamente 0°C y se carga una solución de iPrMgCl (2.0 M en THF, 1.2 equivalentes) lentamente para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 5°C. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora aproximadamente a -5 hasta aproximadamente 5°C después de lo cual se burbujea CO2 lentamente en la mezcla (exotérmica). Se continúa la reacción hasta que la exoterma disminuye y la temperatura interna típicamente se incrementa entre aproximadamente 15 hasta aproximadamente 25°C después de la adición. Después que finaliza la reacción, la mezcla se concentra al vacío hasta aproximadamente 3 volúmenes y se agrega agua (aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7 volúmenes), seguido por aproximadamente 1 volumen de HCl 6 M. Se agrega MTBE (aproximadamente 10 volúmenes) y la mezcla bifásica se separa. Se agrega una solución de HCl 6 M lentamente a la capa acuosa para ajustar el pH (inicialmente a > 10) hasta aproximadamente 4.8. La mezcla se siembra con el compuesto (D) (de ser necesario), el cual se forma de conformidad con el procedimiento indicado anteriormente, y la suspensión espesa resultante se enfría lentamente entre aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C y se envejece. La suspensión espesa se filtra, se lava con agua (aproximadamente 4 volúmenes), isopropanol (aproximadamente 4 volúmenes), seguido por n-heptano (aproximadamente 6 volúmenes). Los sólidos se secan al vacío aproximadamente a 40°C para obtener el compuesto (D).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87.69 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, bases alternativas, incluyendo, pero sin limitarse a bases de organolitio (por ejemplo, MeLi, n-BuLi, t-BuLi, y sec-BuLi) y bases de Grignard (por ejemplo, MeMgCl, n-BuMgCl, y PhMgCl). Se pueden emplear diversos solventes, tales como 2-MeTHF, dioxano, MTBE, y Et2O. La reacción inicialmente puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C y después continuar a temperaturas que varían desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 50°C.
A una mezcla del compuesto (D) (1.0 equivalentes) en metanol (aproximadamente 4 volúmenes) aproximadamente a 15°C hasta aproximadamente 25°C se carga HCl concentrado (1.1 equivalentes con relación al compuesto (D)). La mezcla se envejece hasta que se disuelve la mayor parte del compuesto (D), se siembra con el compuesto (D-a) (0.005 equivalentes), el cual se forma de conformidad con el procedimiento indicado anteriormente, y se carga MTBE (aproximadamente 3 volúmenes con relación a la cantidad de la semilla) lentamente. La suspensión espesa se envejece, se filtra, y se enjuaga con MTBE (5 volúmenes) y los sólidos se secan al vacío aproximadamente a 40°C para obtener el compuesto (D-a).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.34 (s, 1H), 8.00 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 7.54 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.08, 164.05, 162.73, 160.14, 142.11, 142.01, 137.11, 135.91, 131.14, 131.11, 130.73, 120.19, 119.96, 118.78, 118.39, 118.27, 17.71, 8.24, 6.13.
Carboxilación del compuesto(E) para formar el hidrato del compuesto(D)
p
Una mezcla del compuesto (E) (1.0 equivalentes) en THF (aproximadamente 15 volúmenes) se enfría entre aproximadamente -10 hasta aproximadamente 0°C y se carga una solución de iPrMgCl (2.0 M en THF, 1.2 equivalentes) lentamente para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 5°C. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora aproximadamente a -5 hasta aproximadamente 5°C después de lo cual se burbujea CO2 lentamente en la mezcla (exotérmica). Se continúa la reacción hasta que la exoterma disminuye y la temperatura interna típicamente se incrementa entre aproximadamente 15 hasta aproximadamente 25°C después de la adición. Después que finaliza la reacción, la mezcla se concentra al vacío hasta aproximadamente 3 volúmenes y se agrega agua (aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7 volúmenes), seguido por aproximadamente 1 volumen de HCl 6 M. Se agrega MTBE (aproximadamente 10 volúmenes) y la mezcla bifásica se separa. Se agrega una solución de HCl 6 M lentamente a la capa acuosa para ajustar el pH (inicialmente a > 10) hasta aproximadamente 4.8. La mezcla se siembra con el compuesto (D) (de ser necesario), el cual se forma de conformidad con el procedimiento indicado anteriormente, y la suspensión espesa resultante se enfría lentamente entre aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C y se envejece. La suspensión espesa se filtra y se lava con agua (aproximadamente 4 volúmenes). Los sólidos se secan al vacío aproximadamente a 40°C para obtener el hidrato del compuesto (D).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87.69 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, bases alternativas, incluyendo, pero sin limitarse a bases de organolitio (por ejemplo, MeLi, n-BuLi, í-BuLi, y sec-BuLi) y bases de Grignard (por ejemplo, MeMgCl, n-BuMgCl, y PhMgCl). Se pueden emplear diversos solventes, tales como 2-MeTHF, dioxano, MTBE, y Et2O. La reacción inicialmente puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C y después continuar a temperaturas que varían desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 50°C.
Formación de cloruro de ácido utilizando el compuesto(D-a) para formar el compuesto(B)
A una mezcla del compuesto (D-a) (1.0 equivalentes), DCM (aproximadamente 10 volúmenes) y DMF (0.1 equivalentes), se carga una solución de cloruro de oxalilo (aproximadamente 1.7 equivalentes) lentamente para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 30°C. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora aproximadamente a 20°C tiempo después del cual la mezcla se destila hasta aproximadamente un volumen total de 4 volúmenes. Se carga DCM (aproximadamente 5 volúmenes) repetidamente y la mezcla se destila hasta aproximadamente un volumen total de 4 volúmenes. Después se carga DCM para llevar el volumen total hasta aproximadamente 12 volúmenes del compuesto (B). La solución se lleva hacia el siguiente paso sin purificación adicional.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar del compuesto (D-a), se puede utilizar el compuesto (D). Adicionalmente, en lugar de cloruro de oxalilo y DMF, se pueden utilizar cloruro de tionilo, PCl5, y PCk. Se pueden emplear diversos solventes, tales como MeCN, THF, y MTBE. En algunas modalidades, se pueden utilizar aditivos, incluyendo, pero sin limitarse a cloruro de trimetilsililo, agua, HCl, o cloruro de tetrabutilamonio. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C.
Formación del cloruro de ácido utilizando el hidrato del compuesto(D) para formar el compuesto(B)
A una mezcla del hidrato del compuesto (D) (1.0 equivalentes), DCM (aproximadamente 10 volúmenes) y DMF (0.1 equivalentes), se carga una solución de cloruro de oxalilo (1.2 equivalentes) lentamente para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 30°C. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora aproximadamente a 20°C tiempo después del cual la mezcla se destila hasta aproximadamente un volumen total de 4 volúmenes. Se carga DCM (aproximadamente 5 volúmenes) repetidamente y la mezcla se destila hasta aproximadamente un volumen total de 4 volúmenes. Después se carga DCM para llevar el volumen total hasta aproximadamente 12 volúmenes del compuesto (B). La solución se lleva hacia el siguiente paso sin purificación adicional.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar del hidrato del compuesto (D), se puede utilizar el compuesto (D). Adicionalmente, en lugar de cloruro de oxalilo y DMF, se pueden utilizar cloruro de tionilo, PCl5, y PCh. Se pueden emplear diversos solventes, tales como MeCN, THF, y MTBE. En algunas modalidades, se pueden utilizar aditivos, incluyendo, pero sin limitarse a cloruro de trimetilsililo, agua, HCl, o cloruro de tetrabutilamonio. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C.
Formación de enlace de amida para formar el compuesto(A)
El compuesto (C) se sintetiza como se describe en la patente E.U.A. No. 8,742,126, la cual se incorpora en la presente solicitud para referencia en su totalidad.
A una solución del compuesto (B) (aproximadamente 1 equivalente en aproximadamente 12 volúmenes de DCM) se carga di-isopropiletilamina (1.0 equivalentes) seguido por el compuesto (C) (1.05 equivalentes). Después que finaliza la reacción, se agrega hidróxido de sodio acuoso al 5% (aproximadamente 5 volúmenes) y las capas de la mezcla bifásica se separan. Se carga una solución de ácido cítrico acuoso al 10% (aproximadamente 2 volúmenes) a la capa orgánica y las capas de la mezcla bifásica se separan. Se carga agua (aproximadamente 5 volúmenes) a la capa orgánica y las capas de la mezcla bifásica se separan. La solución orgánica se filtra, y la solución se intercambia en cuanto a solvente hasta aproximadamente DCM al 15% en EtOH al vacío aproximadamente a 45°C. La mezcla se siembra con aproximadamente 0.001 equivalentes del compuesto (A), el cual se sintetiza como se describe en la patente E.U.A. No.
8,742,126, y la suspensión espesa resultante se envejece aproximadamente a 45°C. Se destilan unos 2-3 volúmenes adicionales del solvente al vacío y después se carga heptano (aproximadamente 10 volúmenes) lentamente y la suspensión espesa se envejece, se enfría hasta aproximadamente 20°C, se filtra y se lava con EtOH:heptano 1:2 (aproximadamente 3 volúmenes). Los sólidos se secan al vacío aproximadamente a 40°C para obtener el compuesto (A). Los datos de caracterización para el compuesto (A) coinciden con los divulgados en la patente E.U.A. No. 8,742,126.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden utilizar bases alternativas, incluyendo, pero sin limitarse a Et3N, piridina, y DMAP. Se pueden emplear diversos solventes, tales como 2-MeTHF, tolueno, MTBE, y cloroformo. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C.
En lugar del compuesto (B), se puede emplear el compuesto (D) o ésteres activados del mismo. También se pueden emplear reactivos para copulación; los ejemplos no limitativos de dichos reactivos incluyen anhídrido de ácido propanofosfónico (T3P®), 1,1'-carbonildi-imidazol, EDC/HOBt u otros reactivos para copulación de imida, cloroformiato de isobutilo (para generar un éster isobutílico), y cloruro de pivoilo (para generar un éster pivalato).
Ejemplo 2: Síntesis Alternativa del Compuesto (D)
Copulación del compuesto (K) y el compuesto (L-a) para proveer el compuesto (D)
Se combinan el compuesto (L-a) (1.0 equivalentes), el compuesto (K) (1.5 equivalentes), fosfato de potasio (5.0 equivalentes), óxido de cobre (I) (0.05 equivalentes), y 8-hidroxiquinolina, compuesto 2-2 (0.2 equivalentes) con DMSO desgasificado (aproximadamente 6 volúmenes). La mezcla de reacción se calienta entre aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 105°C y se agita durante aproximadamente 22 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (aproximadamente 6 volúmenes) y acetato de isopropilo (aproximadamente 5 volúmenes). La capa acuosa se lava con acetato de isopropilo (aproximadamente 5 volúmenes), y el pH se ajusta hasta aproximadamente 6 mediante la adición de HCl 8 M. La solución se siembra con aproximadamente 0.003 equivalentes de semilla del compuesto (D), el cual se sintetiza como se describe en la patente E.U.A. No. 8,742,126, y el pH se ajusta adicionalmente hasta pH aproximadamente 4.8. La suspensión espesa resultante se enfría hasta aproximadamente 0°C durante aproximadamente 2 horas, se filtra y se lava con HCl diluido frío (pH aproximadamente 4.8, aproximadamente 2 volúmenes) y alcohol isopropílico frío (aproximadamente 2 volúmenes) para proveer el compuesto (D).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87.69 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden utilizar bases alternativas, incluyendo, pero sin limitarse a bases de carbonato (tales como Cs2CO3, K2CO3, y Na2CO3). En lugar de Cu2O, se pueden utilizar catalizadores alternativos, tales como CuOAc, Cul, CuBr, y [complejo (CuOTf)2-benceno]. Los ejemplos no limitativos de ligandos alternativos incluyen ligandos de fenantrolina (tales como 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina (compuesto 2-1) y 1,10-fenantrolina), aminoarenotioles (tales como 2-((dimetilamino)metil)bencenotiol), oxima-óxidos de fosfina, fosforamiditas, 2-aminopirimidin-dioles (tales como 2-aminopirimidin-4,6-diol), y oxima-óxidos de fosfina (tales como oxima de 2-hidroxibenzaldehído). En algunas modalidades, se pueden utilizar aditivos, incluyendo, pero sin limitarse a polietilenglicol y/o agua, Et4NHCO3, y bromuro de cetriltrimetilamonio.
En lugar del compuesto (L-a), se puede utilizar material de partida alternativo, incluyendo pero sin limitarse a ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico, ácido 2-fluoro-4-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoico, y ácido 2-fluoro-4-metil-5-(tosiloxi)benzoico. Adicionalmente, en lugar de la base libre del compuesto (K), se pueden utilizar diversas sales del compuesto (K), tales como la sal besilato.
Se pueden utilizar diversos solventes, incluyendo, pero sin limitarse a DMF, DMAc, DMSO, butironitrilo, xilenos, EtCN, dioxano, y tolueno. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C.
Copulación del compuesto(L-b) con el compuesto(K) para proveer el compuesto(D)
Al compuesto (L-b) (1 equivalente), compuesto (K) (1.2 equivalentes), y Cu(OAc)2(1 equivalente) se agrega metanol (aproximadamente 20 volúmenes) seguido por piridina (2.2 equivalentes). La mezcla después se agita aproximadamente a 23°C durante aproximadamente 16 horas, después aproximadamente a 45°C durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con metanol (aproximadamente 60 volúmenes), se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra al vacío para obtener el compuesto (D). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 7.69 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87 1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar del compuesto (L-b), se puede utilizar ácido 2-fluoro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico. En lugar del compuesto (K), se puede utilizar la sal besilato del compuesto (K).
Se pueden emplear diversos reactivos de cobre, tales como Cu(OTf)2, Cu2O, y CuBr. Las bases alternativas incluyen pero no están limitadas a trietilamina y N,N-di-isopropiletilamina. Se pueden emplear diversos solventes, tales como DCM y DMF. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 23°C hasta aproximadamente 100°C y bajo una atmósfera de oxígeno o nitrógeno.
Ejemplo 3: Síntesis Alternativa del Compuesto (C)
A una mezcla del compuesto (O) (1.0 equivalentes), el compuesto (N-a) (1.6 equivalentes), PdCh(PPh3)2 (65% molar), Cs2CO3 (2.0 equivalentes), y Cul (4.7% molar) se carga dioxano (10 ml). La mezcla se desgasifica y después se calienta entre aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 105°C. Después de un periodo de aproximadamente 20 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (aproximadamente 10 volúmenes), se lava con agua (aproximadamente 10 volúmenes) y las capas de la mezcla bifásica se separan. La capa orgánica se seca con MgSO4y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice para obtener el compuesto (M).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 68.95 (s, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.67 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 5.34 (sep, 1H,J= 6.6 Hz), 1.50 (d, 6H, 6.6 Hz).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 149.90, 149.58, 148.36, 144.11, 141.62, 125.27, 122.92, 48.91, 23.42.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilfosfina o triarilfosfina, incluyendo pero sin limitarse a: Pd(Pph3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/dppe, Pd2dba3/dppf. Se pueden utilizar diversas bases, tal como una base de carbonato (por ejemplo K2CO3 o Na2CO3). Se pueden emplear diversos solventes, tales como DMF, DMAc, DMSO, butironitrilo, y n Mp . La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C.
Conversión del compuesto (M) para formar el compuesto (C)
A una mezcla del compuesto (M) (1.0 equivalentes), Pd(OAc)2 (2.0% molar), rac-BINAP (3.0% molar), y CS2CO3 (1.4 equivalentes), se carga dioxano (aproximadamente 9 volúmenes) seguido por benzofenonimina (2.0 equivalentes). La mezcla se desgasifica, se sella y después se calienta entre aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 85°C bajo nitrógeno. Después de un periodo de aproximadamente 20 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, y se carga HCl (6 M, aproximadamente 8 volúmenes) hasta que el pH de la mezcla de reacción es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2. La solución se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos, después se carga NaOH (30% en peso, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 volúmenes) hasta que el pH de la mezcla de reacción es aproximadamente 8-9. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se suspende en MeOH (aproximadamente 22 volúmenes), y se filtra para retirar los sólidos gruesos, los cuales se lavan con MeOH (2 x aproximadamente 3 volúmenes). La solución resultante se concentra al vacío, se adsorbe sobre celita y se purifica mediante cromatografía con gel de sílice para proveer el compuesto (C). LRMS [M+H]+: 204.08.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilfosfina o triarilfosfina, incluyendo pero sin limitarse a: Pd(PPh3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/dppe, Pd2dba3/dppf, Pd2dba3/CyJohnFos, Pd2dba3/P(t-Bu)3. Se pueden utilizar diversas fuentes de amoníaco tales como LiHMDS o hidróxido de amonio. Se pueden utilizar diversas bases de carbonato (por ejemplo K2CO3 o Na2CO3) o bases de fosfato tales como K3PO4. Se pueden emplear diversos solventes, tales como THF, DMAc, DMSO, y NMP. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 150°C y presiones que varían desde aproximadamente 1.0545 kg/cm2 manométricos (15 psig) hasta aproximadamente 3.515 kg/cm2 manométricos (50 psig).
Ejemplo 4: Síntesis Alternativa del Compuesto (C)
Copulación del compuesto(O) con el compuesto(P-a) para formar el compuesto(C)
A una mezcla del compuesto (O) (1.0 equivalentes), compuesto (P-a) (1.0 equivalentes), PdCh(PPh3)2 (10% molar), Cs2CO3 (2.0 equivalentes), y CuI (4.7% molar) se carga dioxano (aproximadamente 20 volúmenes). La mezcla se desgasifica y después se calienta entre aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 105°C. Después de un periodo de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (aproximadamente 40 volúmenes) y la capa orgánica se lava con agua (aproximadamente 40 volúmenes). Las capas de la mezcla bifásica se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (aproximadamente 40 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se concentran al vacío. Al residuo se carga IPA (aproximadamente 20 volúmenes), y la suspensión resultante se agita aproximadamente a 40°C hasta aproximadamente 50°C durante aproximadamente 1 hora y después se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La suspensión se enfría hasta aproximadamente 5°C, se filtra y se lava con IPA frío (aproximadamente 4 volúmenes). Los sólidos resultantes se secan aproximadamente a 40°C para obtener el compuesto (C).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.77 (s, 1H), 7.51 (t, 1H,J= 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 6.53 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 6.17 (s, 1H), 5.53 (sep, 1H,J= 8.0 Hz), 1.42 (d, 6H,J= 8.0 Hz).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 159.59, 151.18, 146.25, 142.97, 138.41, 111.90, 108.88, 48.12, 23.55.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilfosfina o triarilfosfina, incluyendo pero sin limitarse a: Pd(Pph3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp; Pd(OAc)2/PPh3; Pd(OAc)2/dppe; Pd2dba3/dppf, Pd(OAc)2/(m-tolil)3P, Pd(OAc)2/JohnFos; PdChdppf, Pd(OAc)2/(o-tolil)3P; PdCl2(AmPhos)2; Pd(OAc)2/(ciclohexanlil)3P. Se pueden utilizar diversas bases, tal como una base de carbonato (por ejemplo K2CO3 o Na2CO3). Se pueden emplear diversos solventes, tales como DMF, DMAc, DMSO, butironitrilo, y n Mp . La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C.
Copulación del compuesto(O) con el compuesto(P-b) para formar el compuesto(C)
Una solución del compuesto (O) (1.0 equivalentes) en THF (aproximadamente 20 volúmenes) se desgasifica con nitrógeno. La solución se enfría entre aproximadamente -55°C hasta aproximadamente -70°C y se agrega una solución de n-BuLi (solución 1.6 M en hexano, 1.0 equivalentes) en el transcurso de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 minutos. La suspensión se agita durante aproximadamente 15 hasta aproximadamente 25 minutos aproximadamente a -55°C hasta aproximadamente -60°C, seguido por la adición lenta de ZnCh (solución 0.5 M en THF, 1 equivalente). La suspensión se agita durante aproximadamente 30 minutos y se calienta hasta temperatura ambiente. En un matraz separado se carga el compuesto (P-b) (1.0 equivalentes) y Pd(PPh3)4 (231 mg, 4.4% molar) en dioxano (aproximadamente 20 volúmenes). La mezcla se desgasifica y se transfiere al matraz que contiene el intermediario de organozinc. La mezcla se sella y se calienta entre aproximadamente 115°C hasta aproximadamente 125°C durante aproximadamente 15 horas después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío a temperatura ambiente y se tritura con MTBE (aproximadamente 10 ml) para obtener el compuesto (C).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 68.77 (s, 1H), 7.51 (t, 1H,J= 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 6.53 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 6.17 (s, 1H), 5.53 (sep, 1H,J= 8.0 Hz), 1.42 (d, 6H,J= 8.0 Hz).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 159.59, 151.18, 146.25, 142.97, 138.41, 111.90, 108.88, 48.12, 23.55.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, para la metalación, en lugar de n-BuLi, se pueden utilizar otros reactivos de organolitio (tales como t-BuLi, MeLi, y s-BuLi) o reactivos de Grignard (tales como iPrMgCl y PhMgCl). En lugar de 1 equivalente de ZnCh, se pueden utilizar 0.5 equivalentes de ZnCh o ZnCh con LiCl, ZnBr2, o Znl2. Los solventes alternativos a THF pueden incluir 2-MeTHF, MTBE, o Et2O, y esta reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente -40°C.
Adicionalmente, durante la reacción de copulación, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilfosfina o triarilfosfina, tal como Pd(PPha)4. Se pueden emplear diversos solventes, tales como NMP, THF, butironitrilo, y tolueno. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 140°C.
Ejemplo de Referencia 5: Síntesis Alternativa para el Compuesto (D)
Carboalcoxilación para formar el compuesto(Q)
A un matraz de reacción se agrega 1-butanol (7 volúmenes). Se agrega el compuesto (E) (1 equivalente) seguido por K2CO3 (1.5 equivalentes) y Pd(dppf)Ch (0.02 equivalentes) y la reacción se coloca bajo una atmósfera de CO. La mezcla de reacción se calienta aproximadamente a 90°C hasta que finaliza la reacción. Los contenidos de la reacción se enfrían hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celita para retirar los sólidos, y después se lava con EtOAc. La solución madre se lava con agua y salmuera, y se seca con Na2SO4, se filtra, y se concentra para obtener el compuesto (Q). La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea permite obtener el compuesto (Q).1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.77 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.31 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.73 (tt,J= 6.7, 6.6 Hz, 3H), 1.43 (tq,J= 7.3, 7.4 Hz), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.79 (m, 2H). Masa exacta para C18H22N2O2F [M+H], 317.2. Encontrada [M+H], 317.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden utilizar catalizadores alternativos. Los ejemplos no limitativos incluyen otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilfosfina o triarilfosfina, tales como PdCh(dppf) o Pd(OAc)2con PPh3, xantfos, tBu3P-HBF4, dppe, dppb, dpcb, tBu-dppf, y (Ad)2P(nBu). Se pueden utilizar bases alternativas, tales como otras bases de carbonato (tales como Cs2CO3, y Na2CO3), NaOAc, KOAc, o bases orgánicas tales como TMEDA, Et3N, e iPr2NEt. Se pueden emplear diversos solventes, tales como 1-butanol con otros co-solventes (por ejemplo DMF). La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 115°C y a presiones de CO de aproximadamente 0.3515 kg/cm2 manométricos (5 psig) hasta aproximadamente 3.515 kg/cm2 manométricos (50 psig).
Hidrólisis del compuesto(Q) hasta el compuesto(D)
A un matraz de reacción se agrega el compuesto (Q) (1.0 equivalentes) y MeOH (7 volúmenes). Después se agrega una solución de NaOH al 25% (5 equivalentes) mediante goteo. Se observa el consumo del compuesto (D) después de aproximadamente 1.5 horas en cuyo punto el pH de la solución se ajusta cuidadosamente hasta aproximadamente 1 mediante la adición de HCl 6 N. El metanol se elimina al vacío para obtener un sólido el cual se aísla mediante filtración. El producto crudo primero se tritura en THF y después se filtra. Este sólido después se tritura en CH2Ch/MeOH (9:1) y se filtra. La concentración de la solución madre permite obtener el compuesto (D). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88.87 (s, 1H), 7.94 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.81 (m, 2H). LRMS: masa calculada para C14H14N2O2F [M+H], 261.1. Encontrada [M+H], 261.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se puede utilizar una base de hidróxido alternativa, incluyendo, pero sin limitarse a KOH, LiOH, y CsOH, en lugar de NaOH. Se pueden emplear diversos solventes, tales como THF, EtOH, y 2-propanol. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C.
empo e e erenca : n ess erna va e ompues o
Se combinan el compuesto (E) (1 equivalente), el compuesto (C) (1 equivalente), DMF (aproximadamente 16 volúmenes), Et3N (1.5 equivalentes), Pd(OAc)2(0.02 equivalentes), y Ad2P(n-Bu) (0.04 equivalentes) y los contenidos se purgan con N2 seguido por CO y después se presurizan con CO (1.406 kg/cm2 (20 psi)). La mezcla de reacción se calienta entre aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 105°C. Después de aproximadamente 24 horas, la reacción se deja enfriar entre aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C para obtener el compuesto (A).
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden utilizar catalizadores alternativos. Los ejemplos no limitativos incluyen otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilfosfina o triarilfosfina, tales como PdCh(PPh3)2, PdCh(A-Fos)2o Pd(OAc)2con PPh3. Se pueden utilizar bases alternativas, incluyendo, pero sin limitarse a otras bases orgánicas (tales como iPr2NEt y TMEDA) y bases inorgánicas (tales como NaOAc, KOAc, Na2CO3, y Cs2CO3). Se pueden emplear diversos solventes, NMP, dioxano, y tolueno. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 90°C hasta aproximadamente 120°C y a presiones de CO de aproximadamente 1.406 kg/cm2 manométricos (20 psig) hasta aproximadamente 4.218 kg/cm2 manométricos (60 psig).
Ejemplo de Referencia 7: Síntesis Alternativa del Compuesto (A)
Se combinan el compuesto (D) (1.0 equivalentes), el compuesto (C) (1.05 equivalentes), 4-(dimetilamino)piridina (1.0 equivalentes), acetato de etilo (aproximadamente 4 volúmenes) y di-isopropiletilamina (1.2 equivalentes) y a la suspensión espesa resultante se carga T3P® como una solución al 50% en peso en acetato de etilo (2.0 equivalentes) en el transcurso de aproximadamente 3 min aproximadamente a 20°C. Durante la adición, se observa una exoterma pequeña. La mezcla se agita aproximadamente a 20°C durante aproximadamente 24 horas. Después que finaliza la reacción, se agrega ácido clorhídrico acuoso 0.5 M (aproximadamente 5 volúmenes, y la mezcla se agita durante aproximadamente 15 min. Después se detiene la agitación, y se deja que las fases se separen. Después, la fase acuosa se reintroduce al reactor. El pH de la solución acuosa después se ajusta hasta aproximadamente 7 con una solución al 5% en peso de hidróxido de sodio acuoso (aproximadamente 12 volúmenes). La suspensión espesa resultante se agita durante aproximadamente 12 horas aproximadamente a 20°C y después se filtra, y el reactor se enjuaga con agua (aproximadamente 3 volúmenes). La torta de filtro se lava con isopropanol (2 volúmenes), y los sólidos resultantes se secan al vacío aproximadamente a 45°C para proveer el compuesto (A).
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de T3P®, se pueden utilizar otros reactivos para copulación, incluyendo, pero sin limitarse a 1,1'-carbonildi-imidazol, cloroformiato de isobutilo, cloruro de pivoilo, EDC-HCl/HOBt, cloruro de tionilo, y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio. Se pueden utilizar bases alternativas, incluyendo, pero sin limitarse a aminas orgánicas (tales como bases de trialquilamina (por ejemplo, trietilamina), N-metilmorfolina, y similares) y carbonatos (tales como carbonatos de litio, carbonatos de sodio, carbonatos de cesio, y similares). Se pueden emplear diversos solventes, tales como DCM, THF, DMF, acetato de etilo, MTBE, tolueno, NMP, DMAc, acetonitrilo, dicloroetano, 2-MeTHF, y éter ciclopentilmetílico. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 60°C o desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 30°C.
Ejemplo 8: Síntesis Alternativa del Compuesto (C)
La mezcla del compuesto (8-a) y el compuesto (8-b) se disuelve en aproximadamente 10 volúmenes de agua de proceso. La solución se calienta aproximadamente a 80°C, y la solución se deja envejecer durante aproximadamente 6 horas. Después que finaliza la reacción, la solución se enfría hasta aproximadamente 60°C. La mezcla de reacción se siembra con 0.001 equivalentes del compuesto (C), el cual se obtiene utilizando los medios apropiados, y se enfría hasta aproximadamente 0°C. El compuesto (C) se filtra a partir de la solución acuosa fría para producir el producto.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de la mezcla del compuesto (8-a) y (8-b), la reacción se puede llevar a cabo con el compuesto (8-a) o el compuesto (8-b). Adicionalmente, se pueden utilizar otros ácidos orgánicos, incluyendo, pero sin limitarse a ácido acético y ácido trifluoroacético. Se pueden emplear diversos solventes, tales como tolueno, dimetilacetamida, NMP, y 2-MeTHF. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 9: Síntesis Alternativa del Compuesto (C)
El compuesto (C) se puede sintetizar como se describe en la patente E.U.A. No. 8,742,126, la cual se incorpora en la presente solicitud para referencia en su totalidad. Adicionalmente, cuando se inició con el compuesto (9-a), se descubrió que el compuesto (C) se puede formar a través de dos intermediarios adicionales, el compuesto (9-b) y el compuesto (9-c). LRMS para el compuesto (9-b): masa calculada, C14H14N2O2F [M+H], 235.1; encontrada [M+H], 235.9. LRMS para el compuesto (9-c): masa calculada, C14H14N2O2F [M+H], 207.1; encontrada [M+H], 208.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente.
Por ejemplo, en lugar de ácido acético, se pueden utilizar otros ácidos orgánicos, incluyendo pero sin limitarse a ácido trifluoroacético. Se pueden emplear diversos solventes, tales como tolueno, dimetilacetamida, NMP, 2-MeTHF, ácido acético, y agua. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 10: Síntesis alternativa del compuesto (C)
Se combinan secuencialmente el compuesto (10-a) (1 equivalente), tolueno (aproximadamente 20 volúmenes), N-isopropilformamida (3.00 equivalentes), isopropilamina (3.00 equivalentes) y ácido trifluoroacético (2.50 equivalentes). El vial se sella y se calienta entre aproximadamente 100°C. Después de aproximadamente 22 horas, el vial se enfría hasta temperatura ambiente y los contenidos se analizan mediante HPLC. El compuesto (C) se observa mediante HPLC.
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden utilizar otros ácidos orgánicos, incluyendo, pero sin limitarse a ácido acético. Se pueden emplear diversos solventes, tales como dimetilacetamida, NMP, y ácido acético. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 11: Síntesis alternativa del compuesto (C)
Se combinan el compuesto (10-a) (1.0 equivalentes), tolueno (aproximadamente 12 volúmenes), 79% en peso de (£)-N-isopropil-W,N-dimetilformimidamida (3.0 equivalentes), isopropilamina (3.0 equivalentes) y ácido trifluoroacético 2.5 equivalentes) y se calientan hasta aproximadamente 100°C. Después de aproximadamente 22 horas, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se siembra con el compuesto (C), el cual se obtiene utilizando los medios apropiados, y se enfría hasta aproximadamente 0°C. Después de aproximadamente 30 min, la mezcla heterogénea se filtra y el vial se enjuaga con tolueno (aproximadamente 25 volúmenes). El sólido se recolecta y se seca al vacío aproximadamente a 40°C para proveer el compuesto (C).
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden utilizar ácidos orgánicos, incluyendo, pero sin limitarse a ácido acético. Se pueden emplear diversos solventes, tales como ácido acético, dimetilacetamida, y NMP. También se pueden agregar aminas orgánicas alternativas. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 110°C o desde aproximadamente 90°C hasta aproximadamente 100°C.
Ejemplo 12: Síntesis alternativa del compuesto (C)
Un reactor apropiado equipado con un condensador de reflujo se carga con hidrazida de acilo (1 equivalente), tolueno (6 volúmenes), isopropilamina (7.20 equivalentes) y acetal dipropílico de W,N-dimetilformamida (2.70 equivalentes). A la suspensión resultante se carga ácido acético (1.50 equivalentes) en el transcurso de aproximadamente 2 min aproximadamente a 20°C. Durante la adición, se observa una exoterma. La mezcla se calienta hasta aproximadamente 95°C durante aproximadamente 20 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se concentra al vacío aproximadamente a 80°C. La mezcla se diluye con agua (10 volúmenes), y la solución bifásica resultante se concentra al vacío aproximadamente a 80°C. Se agrega agua (3 volúmenes), y la solución se calienta aproximadamente a 85°C. La solución resultante se enfría hasta aproximadamente 60°C y se siembra con el compuesto (C), el cual se obtiene utilizando los medios apropiados. La suspensión espesa resultante se envejece durante aproximadamente 30 min y después se enfría hasta aproximadamente 20°C en el transcurso de aproximadamente 1 hora y se envejece durante aproximadamente 15 horas. La suspensión espesa resultante se enfría hasta aproximadamente 5°C y se envejece durante aproximadamente 3 horas. La suspensión espesa fría se filtra y el reactor se enjuaga con agua fría (15 ml). Los sólidos resultantes se secan al vacío aproximadamente a 40°C para producir el compuesto (C).
También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden utilizar reactivos de formamida alternativos, tales como acetal dietílico de dimetilformamida, acetal di-isopropílico de dimetilformamida, acetal di-sec-butílico de dimetilformamida, acetal di-isobutílico de dimetilformamida, y similares. Se pueden utilizar otros ácidos orgánicos, incluyendo, pero sin limitarse a ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, y ácido metansulfónico. Se pueden emplear diversos solventes, tales como ácido acético, dimetilacetamida, 2-MeTHF, NMP, acetato de isobutilo, isobutanol, agua, y acetato de isopropilo. La reacción puede tomar lugar a temperaturas que varían desde aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 13: Formas del compuesto (D)
Las formas cristalinas del compuesto (D), y las sales e hidratos del mismo, se analizan mediante XRPD, DSC y TGA. Los patrones de XRPD se recolectan con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando principalmente la siguiente configuración experimental: 45 kV, 40 mA, Ka1=1.5406 A, rango de barrido 2° 2<0>- 40° 2<0>, 0.0167° 2<0>. El análisis de DSC se efectúa en un calorímetro de barrido diferencial Q2000 de TA Instruments utilizando aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 mg de material, velocidad de calentamiento de 10°C/min en el intervalo de (-30°C) - 300°C. Los datos de TGA se obtienen en los analizadores termogravimétricos 2950 y Q5000 de TA Instruments utilizando aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 mg de material, velocidad de calentamiento de 10°C/min en el intervalo de 25-350°C.
1.1 Forma I del compuesto de la fórmula (D-a)
La forma I del compuesto de la fórmula (D-a) se prepara como se describe en el ejemplo 1 y es una forma cristalina anhidra obtenida a partir del sistema de solvente de MeOH/MTBE (1:4). La forma I del compuesto de la fórmula (D-a) se caracteriza mediante XRPD, DSC y TGA. El patrón de XRPD se presenta en la figura 1. El TGA no muestra ninguna pérdida de peso por debajo de aproximadamente 150°C, se observa aproximadamente 6% de pérdida de peso aproximadamente a 150 hasta aproximadamente 200°C, y aproximadamente 6.4% de pérdida de peso aproximadamente a 200 hasta aproximadamente 240°C, seguido por descomposición (figura 3). Esta pérdida de peso podría corresponder a la pérdida de HCl (1 equivalente de HCl = 12.3%). El termograma de DSC muestra una posible endoterma con inicio aproximadamente a 210°C (figura 2). La forma I del compuesto de la fórmula (D-a) es una forma cinética, la cual eventualmente se convierte hasta la forma II del compuesto de la fórmula (D-a) termodinámicamente más estable después que se equilibra la suspensión espesa.
1.2 Forma II del compuesto de la fórmula (D-a)
La forma II del compuesto de la fórmula (D-a) se prepara como se describe en el ejemplo 1 y es una forma cristalina anhidra obtenida a partir de la mezcla de solvente de MeOH/MTBE (1:4) después de aproximadamente 15 horas de equilibrio. La forma II del compuesto de la fórmula (D-a) se caracteriza mediante XRPD, DSC y TGA. El patrón de XRPD se presenta en la figura 4. El TGA no muestra ninguna pérdida de peso por debajo de aproximadamente 150°C, se observa aproximadamente 7.5% de pérdida de peso aproximadamente a 150 hasta aproximadamente 190°C y aproximadamente 8.2% de pérdida de peso aproximadamente a 190 hasta aproximadamente 220°C que corresponde de manera más probable a la pérdida de HCl (ligeramente más de 1 equivalente), seguido por descomposición (figura 6). El termograma de DSC muestra una posible endoterma con inicio aproximadamente a 217°C (figura 5). La forma II del compuesto de la fórmula (D-a) es una forma termodinámicamente más estable que la forma I del compuesto de la fórmula (D-a), lo cual se confirma mediante experimentos en suspensión espesa competitivos en MeOH y en MeOH/MTBE (1:4) a temperatura ambiente.
2.1 Forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D)
La forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) se aísla a partir del zwitterión del compuesto de la fórmula (D) del presente procedimiento y se obtiene mediante ajuste de pH hasta pH aproximadamente 5 en agua. La caracterización inicial de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) se efectúa utilizando XRPD, DSC, TGA y KF. El patrón de XRPD es cristalino con un poco de orientación preferida (figura 7). El TGA muestra pérdida de peso progresiva de aproximadamente 4.0% entre aproximadamente 50 hasta aproximadamente 110°C (figura 9). La DSC muestra una endoterma ancha con inicio aproximadamente a 89°C que corresponde a la pérdida de solvente, seguido por una endoterma aguda con inicio aproximadamente a 252°C (figura 8). El análisis de KF muestra aproximadamente 3.3% de agua, que corresponde a aproximadamente 0.5 equivalentes de agua. Este compuesto se designa como forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D).
Se efectúa un tamizaje de forma estable de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en un intento de determinar la estabilidad de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en diferentes solventes orgánicos. La tabla 1 resume los detalles y resultados experimentales. La forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) (aproximadamente 50 hasta aproximadamente 60 mg) se convierte en suspensión espesa en aproximadamente 1 ml del solvente elegido. Los sólidos se analizan mediante XRPD después de aproximadamente 1 día y aproximadamente 2 semanas de equilibrio a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 día de agitación, todos los solventes miscibles en agua (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, acetona y THF) permiten obtener la forma I. Los sólidos en DCM son consistentes con la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D). Los patrones de XRPD de los sólidos provenientes de 2-MeTHF, EtOAc, e IPAc muestran una mezcla de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D). Después de aproximadamente 2 semanas de equilibrio, la forma I del compuesto de la fórmula (D) también se obtiene en EtOAc e IPAc además de los solventes mencionados previamente. No se observa ningún cambio de forma en DCM. Una mezcla de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) aún se observa en 2-MeTHF. Estos datos sugieren que la forma hidratada (forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D)) se podría convertir fácilmente hasta una forma anhidra (forma I del compuesto de la fórmula (D)) en solventes miscibles en agua.
2.2 Tamizaje de hidrato de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y de la forma II del compuesto de la fórmula (D)
Se efectúa un tamizaje de hidrato del compuesto de la fórmula (D) utilizando una mezcla de las formas anhidras de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y mezclas de solvente de EtOH/agua con diferentes actividades de agua (tabla 1). La forma II del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del compuesto de la fórmula (D) (aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg) se convierten en suspensión espesa en aproximadamente 1 ml de EtOH/agua o agua. Las muestras se analizan después de aproximadamente 1 día y después de aproximadamente 2 semanas de equilibrio a temperatura ambiente. La forma I del compuesto de la fórmula (D) anhidra pura se obtiene después de 1 día en mezclas con aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.4 de actividad de agua. Sin embargo, después de 2 semanas de equilibrio se obtiene una forma nueva en EtOH/agua con 0.4 de actividad de agua. Esta forma se designa como la forma III del compuesto de la fórmula (D). La forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) se obtiene en solventes con aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.0 de actividad de agua después de 1 día y después de aproximadamente 2 semanas.
Tabla 1. Tamizaje de hidrato de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del compuesto de la fórmula (D)
2.3 Tamizaje de forma estable de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D)
Se efectúa un tamizaje de forma estable de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en un intento de determinar la estabilidad de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en diferentes solventes orgánicos. La tabla 2 resume los detalles y resultados experimentales. La forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) (aproximadamente 50 hasta aproximadamente 60 mg) se convierte en suspensión espesa en 1 ml del solvente elegido. Los sólidos se analizan mediante XRPD después de 1 día y 2 semanas de equilibrio a temperatura ambiente. Después de 1 día de agitación, todos los solventes miscibles en agua (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, acetona, y THF) permiten obtener la forma I del compuesto de la fórmula (D). Los sólidos en DCM son consistentes con la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D). Los patrones de XRPD de los sólidos provenientes de 2-MeTHF, EtOAc, e IPAc muestran una mezcla de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D). Después de aproximadamente 2 semanas de equilibrio, la forma I del compuesto de la fórmula (D) también se obtiene en EtOAc e IPAc además de los solventes mencionados previamente. No se observa ningún cambio de forma en DCM. Una mezcla de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) aún se observa en 2-MeTHF. Estos datos sugieren que la forma hidratada (forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D)) se podría convertir fácilmente hasta una forma anhidra (forma I del compuesto de la fórmula (D)) en solventes miscibles en agua.
Tabla 2. Tamizaje de forma estable de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D)
2.4 Suspensiones espesas competitivas de la forma III y la forma I del compuesto de la fórmula (D)
Hasta la fecha se han observado tres formas anhidras del compuesto de la fórmula (D): La forma I del compuesto de la fórmula (D), la forma II del compuesto de la fórmula (D), y la forma III del compuesto de la fórmula (D). Se descubrió que la forma II del compuesto de la fórmula (D) es una forma menos estable que y la forma I del compuesto de la fórmula (D). La forma II del compuesto de la fórmula (D) se convierte hasta la forma I del compuesto de la fórmula (D) en EtOH/agua con aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.4 de actividad de agua como se discutió anteriormente.
Sin embargo, la forma I del compuesto de la fórmula (D), se convierte hasta otra forma anhidra - la forma III del compuesto de la fórmula (D) - en EtOH/agua con 0.4 de actividad de agua después de 2 semanas de equilibrio. En un intento de confirmar la estabilidad de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma III del compuesto de la fórmula (D), se efectúa un experimento de suspensión espesa competitiva utilizando acetona como un solvente. Los sólidos se analizan mediante XRPD después de 1 día y 8 días de agitación a temperatura ambiente. Se observa una mezcla de formas de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma III del compuesto de la fórmula (D) después de 1 día. Sin embargo, la conversión completa de la forma I del compuesto de la fórmula (D) hasta la forma III del compuesto de la fórmula (D) se observa después de 8 días lo que sugiere que la forma III del compuesto de la fórmula (D) es una forma termodinámicamente más estable que la forma I del compuesto de la fórmula (D).
2.5 Forma I del compuesto de la fórmula (D)
La forma I del compuesto de la fórmula (D) se obtiene después de la retención isotérmica de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) aproximadamente a 150°C. El patrón de XRPD se presenta en la figura 10. La forma I del compuesto de la fórmula (D) también se obtiene después de análisis de KF de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del compuesto de la fórmula (D) aproximadamente a 180°C. Las suspensiones espesas de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en solventes orgánicos miscibles en agua también permite obtener la forma I del compuesto de la fórmula (D) (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, acetona, y THF). El TGA muestra aproximadamente 0.2% de pérdida de peso continua por debajo de aproximadamente 150°C (figura 10). El termograma de DSC permite obtener una endoterma individual con inicio aproximadamente a 252°C (figura 11). El análisis de DVS muestra que la forma I es ligeramente higroscópica con tan sólo aproximadamente 0.5% de absorción de humedad a 90% de HR. No se observa ningún cambio de forma después de DVS.
La forma I del compuesto de la fórmula (D) es una forma anhidra estable y es más estable que la forma II del compuesto de la fórmula (D). Sin embargo, las suspensiones espesas competitivas con la forma III del compuesto de la fórmula (D) muestran que la forma I del compuesto de la fórmula (D) es menos estable que la forma III del compuesto de la fórmula (D). La forma I se convierte hasta la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en EtOH/agua a 0.5 1.0 de actividad de agua.
2.6 Forma I del compuesto de la fórmula (D) y forma II del compuesto de la fórmula (D)
La forma II del compuesto de la fórmula (D) se obtiene en una mezcla con la forma I del compuesto de la fórmula (D) después del secado al vacío aproximadamente a 70°C de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D). El patrón de XRPD se presenta en la figura 18. Los siguientes picos característicos de la forma II del compuesto de la fórmula (D) se detectan mediante la sustracción de los picos de la forma I del compuesto de la fórmula (D) a partir de la mezcla: 5.2, 8.4, 9.8, 10.4, 13.2, 13.6, 14.4, 15.5, 19.5, 25.0, 25.4, y 27.5 °20 ± 0.2 °20. El TGA muestra aproximadamente 0.2% de pérdida de peso continua por debajo de aproximadamente 150°C (figura 16). El termograma de DSC permite obtener una endoterma pequeña con inicio aproximadamente a 131°C que corresponde de manera más probable a la conversión de la forma, y una endoterma aguda con inicio aproximadamente a 252°C (figura 17). El análisis de KF de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del compuesto de la fórmula (D) aproximadamente a 110°C muestra 0% de agua. No se observa ninguna conversión de forma después de análisis de KF a 110°C. El análisis de KF aproximadamente a 180°C muestra 0.08% de agua. El patrón de XRPD de los sólidos después de análisis de KF a 180°C es consistente con la forma I del compuesto de la fórmula (D).
La forma II del compuesto de la fórmula (D) es una forma anhidra menos estable que la forma I del compuesto de la fórmula (D). La forma II del compuesto de la fórmula (D) se convierte completamente hasta la forma I del compuesto de la fórmula (D) después de calentar hasta >150°C, y después de la suspensión espesa en EtOH/agua a 0.2-0.4 de actividad de agua. La forma II del compuesto de la fórmula (D) se convierte hasta la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en EtOH/agua a 0.5-1.0 de actividad de agua.
2.7 Forma III del compuesto de la fórmula (D)
La forma III del compuesto de la fórmula (D) se obtiene a partir de una mezcla de EtOH/agua (0.4 de actividad de agua) después de 2 semanas en suspensión espesa de la forma II del compuesto de la fórmula (D) y la forma I del compuesto de la fórmula (D). El patrón de XRPD de la forma III se presenta en la figura 13. El TGA muestra aproximadamente 0.3% de pérdida de peso continua por debajo de aproximadamente 150°C (figura 15). El termograma de DSC permite obtener una endoterma con inicio aproximadamente a 164°C que corresponde de manera más probable a la conversión de la forma, y una endoterma aguda con inicio aproximadamente a 253°C (figura 14). El análisis de KF aproximadamente a 110°C muestra 0% de agua y ninguna conversión de forma. El análisis de KF aproximadamente a 200°C muestra 0.27% de agua y permite obtener sólidos con patrones de XRPD consistentes con la forma I del compuesto de la fórmula (D).
Sin embargo, se descubrió que la forma III del compuesto de la fórmula (D) es más estable que la forma I del compuesto de la fórmula (D) tomando como base las suspensiones espesas competitivas de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma III del compuesto de la fórmula (D) en acetona. La conversión completa de la forma I del compuesto de la fórmula (D) hasta la forma III del compuesto de la fórmula (D) se observa después de 8 días de suspensión espesa a temperatura ambiente. El experimento de suspensión espesa muestra que la forma III del compuesto de la fórmula (D) se convierte hasta la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) en EtOH/agua (0.9 de actividad de agua) durante la noche.
2.8 Estudio de secado de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D)
Tomando como base los datos de XRPD, se observa conversión de forma para la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) después de análisis de KF a 110°C. El estudio de secado con TGA se efectúa como se resume en la tabla 3. La muestra de la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) se calienta hasta 150°C a 10°C/min y se mantiene a esta temperatura durante 10 min, seguido por enfriamiento hasta temperatura ambiente y análisis de XRPD. El patrón de XRPD de este material es en su mayoría consistente con el patrón de XRPD de los sólidos obtenidos después de análisis de KF de la forma I del hidrato (a 110°C) con algunos picos faltantes, y se designa como la forma I del compuesto de la fórmula (D).
En un intento de escalar la forma I del compuesto de la fórmula (D), la forma I del hidrato del compuesto de la fórmula (D) se seca al vacío a 70°C durante 3 días (durante el fin de semana). El patrón de XRPD permite obtener una mezcla de la forma I del compuesto de la fórmula (D) y la forma II del compuesto de la fórmula (D).
Tabla 3. Estudio de secado con TGA del hidrato compuesto de la fórmula (D) Forma I
La presente descripción no debe estar limitada en alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos, los cuales se pretende que sean ilustraciones de unas cuantas modalidades de la descripción, ni esta descripción debe estar limitada por cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes dentro del alcance de esta descripción. Sin duda, diversas modificaciones de la descripción además de aquellas mostradas y descritas en la presente solicitud serán evidentes para los expertos en la técnica y se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Para este fin, cabe señalar que se pueden omitir uno o más átomos de hidrógeno o grupos metilo de las estructuras dibujadas consistentes con la notación abreviada aceptada de dichos compuestos orgánicos, y que un experto en el arte de la química orgánica apreciará fácilmente su presencia.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (A):
    o una sal o solvato del mismo, que comprende los pasos de: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (K) o una sal del mismo:
    con un compuesto de la fórmula (L):
    bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
    (b) clorar un compuesto de la fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (B) o una sal del mismo:
    y (c) poner en contacto un compuesto de la fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula (C) o una sal del mismo:
    bajo condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de la fórmula (A). en donde Z es un grupo saliente.
  2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde Z es un halógeno, triflato, tosilato, éster de boronato, o ácido borónico.
  3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una base; o las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un catalizador; o las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de N-metil-2-pirrolidona, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, butironitrilo, xilenos, propionitrilo, dioxano, y tolueno; o las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C.
  4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde Z comprende un éster de boronato o ácido borónico.
  5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un reactivo de cobre y una base; o las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de metanol, diclorometano, y dimetilformamida; o las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 23°C hasta aproximadamente 100°C.
  6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un reactivo para cloración; o las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éter metil-ter-butílico, y cloroformo; o las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C; o las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una base orgánica; o las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, éter metilter-butílico, y cloroformo; o las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C.
  7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la preparación del compuesto de la fórmula (C) comprende: (d) transformar un compuesto de la fórmula (M):
    bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (C) o una sal del mismo.
  8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde la preparación del compuesto de la fórmula (M) comprende: (e) poner en contacto un compuesto de la fórmula (O):
    con un compuesto de la fórmula (N):
    bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (M), en el cual X es un halógeno, triflato, o trifluorometansulfonato.
  9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un catalizador; o las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una base; o las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, butironitrilo, y N-metil-2-pirrolidona; o las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C.
  10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la preparación del compuesto de la fórmula (C) comprises: (d) poner en contacto un compuesto de la fórmula (O):
    con un compuesto de la fórmula (P):
    bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de la fórmula (C) o una sal del mismo, en el cual Y es un halógeno, triflato, o trifluorometansulfonato.
  11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un solvente que se selecciona a partir del grupo que consiste de dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, butironitrilo, N-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, butironitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, éter metil-ter-butílico, éter dietílico, y tolueno; o las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 150°C o una primera temperatura de aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 40°C y una segunda temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 140°C.
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