ES2842749T3 - Procesos para preparar inhibidores de ASK1 - Google Patents

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Brandon Heath Brown
Brenda J Burke Chan
Anna Chiu
Nolan Griggs
Lars V Heumann
Stephen P Lathrop
Troy Evan Reynolds
Keshab Sarma
David Allen Siler
Andrew S Thompson
Tao Wang
Gregory Notte
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Abstract

Un método para preparar un compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** o una sal o solvato del mismo, que comprende los pasos de: (a) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo: **(Ver fórmula)** (b) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o un sal del mismo: **(Ver fórmula)** y (c) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).

Description

DESCRIPCIÓN
Procesos para preparar inhibidores de ASK1
REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de 35 USC §119(e) de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 62/096,391, presentada el 23 de diciembre de 2014, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 62/269,064, presentada el 17 de diciembre de 2015.
CAMPO
[0002] La presente descripción se refiere en general al campo de la metodología de síntesis orgánica para la preparación de compuestos para el tratamiento de la apoptosis de la señal de regulación de quinasa 1 ("ASK1") mediada por enfermedades y los intermedios sintéticos preparados de este modo.
ANTECEDENTES
[0003] Los agentes terapéuticos que funcionan como inhibidores de la señalización ASK1 tienen el potencial de remediar o mejorar las vidas de pacientes que necesitan tratamiento para enfermedades o afecciones tales como trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes y metabólicos. En particular, los inhibidores de ASK1 tienen el potencial de tratar enfermedades cardio-renales, incluyendo enfermedad renal, enfermedad renal diabética, enfermedad renal crónica, enfermedades fibróticas (incluyendo fibrosis pulmonar y renal), enfermedades respiratorias (incluida hipertensión arterial pulmonar (HAP), enfermedad obstructiva crónica enfermedad pulmonar (EPOC) y lesión pulmonar aguda), enfermedades hepáticas agudas y crónicas. Existe la necesidad de procesos mejorados o alternativos para preparar compuestos que sean potentes y exhiban perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de ASK1.
RESUMEN
[0004] 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-ilo)-N-(6-(4-isopropilo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)piridina-2-ilo)-2-fluoro-4-metilbenzamida, también conocida como 5-((4-ciclopropilo-1H-imdazol-1-ilo)-2-fluoro-N-(6-(4-isopropilo-4H-1,2,4)triazol-3-ilo)piridina-2-ilo)-4-metilbenzamida (compuesto de fórmula (A)), tiene la fórmula:
Figure imgf000002_0001
[0005] Este compuesto se ha demostrado que presentan actividad inhibidora de ASK-1 (patente de EE. UU. n° 8.742.126, la cual se incorpora por referencia en su totalidad). La presente divulgación proporciona procedimientos para preparar un compuesto de fórmula (A) o una sal o solvato del mismo.
[0006] La invención es tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas.
[0007] Se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (A), una sal del mismo o un solvato del mismo:
Figure imgf000002_0002
que comprende los pasos de:
(a) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000003_0001
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000003_0002
(b) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo;
Figure imgf000003_0003
y
(c) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000003_0004
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0008] En otra realización, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A) o una sal o solvato del mismo:
Figure imgf000003_0005
que comprende los pasos de:
(a) ciclar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000004_0001
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0002
(b) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000004_0003
(c) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0004
y (d) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0005
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0009] En otra realización, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A) o una sal o solvato del mismo:
Figure imgf000005_0001
comprende las etapas de:
(a) formular un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000005_0002
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000005_0003
(b) ciclar un compuesto de fórmula (F) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o un sal del mismo:
Figure imgf000005_0004
(c) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o una sal del mismo:
Figure imgf000005_0005
(d) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000006_0001
y
(e) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000006_0002
en condiciones de reacción suficientes para producir un co libra de fórmula (A).
[0010] En otra realización, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A) o una sal o solvato del mismo:
Figure imgf000006_0003
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (H):
Figure imgf000006_0004
con un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000006_0005
en virtud de la reacción condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000007_0001
(b) formar un compuesto de fórmula (G) bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000007_0002
(c) ciclar un compuesto de fórmula (F) bajo reacción condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000007_0003
(d) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000007_0004
(e) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000007_0005
y
(f) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000008_0001
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0011] En otra realización, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A) o una sal o solvato del mismo:
Figure imgf000008_0002
(a) tosiloxilar un compuesto de fórmula (J):
Figure imgf000008_0003
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (H):
Figure imgf000008_0004
(b) poner en contacto un compuesto de fórmula (H) con un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0005
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000008_0006
(c) formar un compuesto de fórmula (G) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000009_0001
(d) ciclar un compuesto de fórmula (F) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000009_0002
(e) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000009_0003
(f) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000009_0004
y
(g) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o un sal del mismo:
Figure imgf000009_0005
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0012] También se describe aquí clorhidrato de ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D-a) Forma I) caracterizado por un difractograma de polvo de rayos X que comprende los siguientes picos: 7,3, 22,3, 23,4, 23,9, y 26,8 °20 ± 0,2 °20, como se determina en un difractómetro usando radiación de Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A.
[0013] También se describe aquí clorhidrato de ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D-a) Forma II) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 8,7, 12,1, 25,7, y 26,3 °20 ± 0,2 °20, como se determina en un difractómetro usando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A.
[0014] También se describe aquí hidrato de ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I) caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 9,5, 20,4, 24,3, 26,5 y 28,7 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro que utiliza radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A.
[0015] También se describe aquí ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (Compuesto de fórmula (D) Forma I) caracterizado por un difractograma de polvo de rayos X que comprende los siguientes picos: 8,7, 15,2, 21,5, y 23,8 °20 ± 0,2 °20, según lo determinado en un difractómetro usando radiación de Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A.
[0016] También se describen en el presente documento es ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (Compuesto de fórmula (D) Forma II) caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo calculado que comprende los siguientes picos: 8,4, 13,6 y 15,5 °20 ± 0,2 °20, como se determina en un difractómetro usando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A.
[0017] También se describe aquí ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D) Forma III) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 10,3, 17,1, 18,0 y 25,7 °20 ± 0,2 °20, según se determine en un difractómetro usando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A.
[0018] Las invenciones de esta descripción se describen a lo largo de este documento. Además, las realizaciones específicas de la invención se describen en el presente documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0019]
La FIG. 1 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (D-a) Forma I. La FIG. 2 muestra una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (D-a) Forma I.
La FIG. 3 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto de fórmula (D-a) Forma I.
La FIG. 4 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (D-a) Forma II. La FIG. 5 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) del compuesto de fórmula (D-a) Forma II.
La FIG. 6 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto de fórmula (D-a) Forma II.
La FIG. 7 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I.
La FIG.8 muestra una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I.
La FIG. 9 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I. La FIG. 10 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (D) Forma I. La FIG. 11 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) del compuesto de fórmula (D) Forma I.
La FIG. 12 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto de fórmula (D) Forma I.
La FIG. 13 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (D) Forma III. La FIG. 14 muestra una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (D) Forma III.
La FIG. 15 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto de fórmula (D) Forma III.
La FIG 16 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto de fórmula (D) Forma II y el compuesto de fórmula (D) Forma I.
La FIG 17 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) del compuesto de fórmula (D) Forma II y el compuesto de fórmula (D) Forma I.
La FIG. 18 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del compuesto de fórmula (D) la Forma II y el compuesto de fórmula (D) Forma I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones y parámetros generales
[0020] Tal como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras y en general, se pretende que las frases tengan los significados que se establecen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.
[0021] El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada monorradical ramificada o no ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 15 átomos de carbono, o de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
[0022] El término "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxialcarboxio, carboxi heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
2) un grupo alquilo como se define anteriormente que está interrumpido por 1-10 átomos (p. ej. 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos) elegido independientemente entre oxígeno, azufre y NRa , donde Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 3) un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y también está interrumpido por 1-10 átomos (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) como se definió anteriormente.
[0023] El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada monorradical ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
[0024] El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), como se definió para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se define para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se define anteriormente y también está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se definió anteriormente.
[0025] El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, en algunas formas de realización, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (p. ej. 1-10 átomos de carbono o 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono). Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (p. ej., -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-), y similares.
[0026] El término "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) tal como se definen para alquilo sustituido.
[0027] El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo incluyen etenilo (o vinilo, es decir -CH=CH2), 1-propileno (o alilo, es decir -CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), y similares.
[0028] El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) tal como se definen para alquilo sustituido.
[0029] El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo o -Y-Z, en donde Y es alquileno y Z es alquenilo o alquinilo, donde el alquilo, alquenilo y alquinilo son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi son alquilo-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, nhexiloxi, 1, 2-dimetilbutoxi y similares.
[0030] El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, en algunas realizaciones, que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 triples enlaces carbono-carbono, por ejemplo, 1,2 o 3 triples enlaces carbonocarbono. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen etinilo (-CeCh ), propargilo (o propinilo, es decir, -CECCH3), y similares.
[0031] El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono, o de 3 a 10 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo y biciclo[2.2.1]heptanilo o grupos alquilo cíclicos a los que se fusiona un arilo grupo, por ejemplo indanilo, y similares, siempre que el punto de unión sea a través del grupo alquilo cíclico.
[0032] El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados y que tiene al menos un doble enlace y en algunas realizaciones, de 1 a 2 dobles enlaces.
[0033] Los términos "cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refieren a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen de 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1,2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-cicloalquilo heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. El término "cicloalquilo sustituido" también incluye grupos cicloalquilo en los que uno o más de los átomos de carbono anulares del grupo cicloalquilo tiene un grupo oxo unido al mismo. Además, un sustituyente del cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar unido al mismo átomo de carbono que, o es geminal a la unión del cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido al sistema de anillo 6,7. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0034] el término "cicloalcoxi" se refiere al grupo cicloalquilo-O-.
[0035] El término "cicloalqueniloxi" se refiere al grupo cicloalquenilo-O-.
[0036] El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo, fluorenilo y antrilo). En algunas realizaciones, los arilos incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo y similares.
[0037] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1,2 o 3 sustituyentes), seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0038] El término "ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definieron anteriormente.
[0039] El término "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, y desde 1 a 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. En algunas realizaciones, el "heterociclilo”, "heterociclo" o grupo "heterocíclico" se vincula con el resto de la molécula a través de uno de los heteroátomos dentro del anillo.
[0040] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosarilonilamilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, - S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. Además, un sustituyente del grupo heterocíclico puede estar unido al mismo átomo de carbono que, o es geminal a, la unión del grupo heterocíclico sustituido al sistema de anillo 6,7. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Ejemplos de heterocíclicos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares.
[0041] El término "heterociclooxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
[0042] El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende anillos individuales o múltiples que comprenden de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. El término "heteroarilo" es genérico para los términos "heteroarilo aromático" y "heteroarilo parcialmente saturado". El término "heteroarilo aromático" se refiere a un heteroarilo en donde al menos un anillo es aromático, independientemente del punto de unión. Los ejemplos de heteroarilos aromáticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina.
[0043] El término "heteroarilo parcialmente saturado" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo subyacente aromático que ha tenido uno o más dobles enlaces en un anillo aromático del heteroarilo aromático subyacente saturado. Los ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano, 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo y similares.
[0044] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, heterocilamino, tiocilitio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, - S(O)2-arilo y - S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalaxalidina, nafinopiridina. quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares, así como compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
[0045] El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
[0046] El término "bencilo" se refiere al grupo -CH2-C6H5.
[0047] El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
[0048] El término "amina" se refiere a amino sustituido, alquilamina, dialquilamina, o grupos amina de trialquilo.
[0049] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que de otro modo restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0050] El término "alquilamina" se refiere a R-NH2 en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
[0051] El término "dialquilamina" se refiere a R-NHR en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
[0052] El término "trialquilamina" se refiere a NR 3 en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
[0053] El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
[0054] El término "azido" se refiere a un grupo
© ©
N=N=N
[0055] El término "nitro" se refiere a un grupo -NO2.
[0056] El término "ceto" o "oxo" se refiere a un grupo =O.
[0057] El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
[0058] El término "éster" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0059] el término "acilo" significa el grupo -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0060] El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se define en el presente documento, y pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0061] El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o cuando ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (p. ej., morfolino). A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0062] El término "aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)-R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0063] El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0064] El término "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -N(Rd)C(O)OR en donde R es alquilo y Rd es hidrógeno o alquilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0065] El término "aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRcC(O)NRR, en donde Rc es hidrógeno o alquilo y cada R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0066] El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
[0067] El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo =S.
[0068] El término "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
[0069] El término "heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.
[0070] El término "ariltio" se refiere al grupo -S-arilo.
[0071] El término "heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
[0072] El término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2NRR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0073] El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
[0074] El término "hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH.
[0075] El término "alcoxiamino" se refiere al grupo -NHOR en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
[0076] El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo.
[0077] Un "grupo saliente" incluye un fragmento molecular que puede salir con un par de electrones de un enlace covalente al átomo de carbono reaccionar durante una reacción química.
[0078] "Opcional" u "opcionalmente" significa que puede o no ocurrir el evento o circunstancia descrita a continuación, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace.
[0079] Un grupo "sustituido" incluye realizaciones en las que un sustituyente monorradical está unido a un solo átomo del grupo sustituido (p. ej. la formación de una rama), y también incluye realizaciones en las que el sustituyente puede ser un grupo dirradical puente unido a dos adyacentes átomos del grupo sustituido, formando así un anillo condensado en el grupo sustituido.
[0080] Cuando un grupo dado (fracción) se describe en el presente documento como estando unido a un segundo grupo y el sitio de unión no es explícita, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del grupo segundo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con alquilo inferior", donde los sitios de unión no son explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en donde un hidrógeno del grupo puede reemplazarse con un sustituyente.
[0081] Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros obtenidos mediante la definición de sustituyentes con sustituyentes adicionales a sí mismos (p. ej., arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que es en sí mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están pensados para su inclusión en este documento. Tampoco se incluye un número infinito de sustituyentes, independientemente de que los sustituyentes sean iguales o diferentes. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Por tanto, cada una de las definiciones anteriores está restringida por una limitación de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
[0082] Un compuesto de una fórmula dada pretende abarcar los compuestos de la divulgación, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres aceptables, isómeros, tautómeros, solvatos, isótopos, hidratos, polimorfos, y profármacos farmacéuticamente de dichos compuestos. Además, los compuestos de la divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante la resolución del compuesto por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluidos los enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están englobados dentro del alcance de la presente divulgación, todos los cuales pretenden ser representados por las estructuras de esta especificación a menos que se indique específicamente lo contrario.
[0083] "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
[0084] "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
[0085] "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
[0086] "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0087] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn Ingold Prelog R S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o laevorotario) en que giran el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio.
[0088] Algunos de los compuestos existen como "isómeros tautómeros" o "tautómeros". Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amidas pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Con independientemente del tautómero que se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por tanto, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida. Ejemplos no limitantes de tautómeros que comprenden amida y que comprenden ácido imídico se muestran a continuación:
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[0089] El término "polimorfo" se refiere a diferentes estructuras cristalinas de un compuesto cristalino. Los diferentes polimorfos pueden resultar de diferencias en el empaquetamiento de cristales (polimorfismo de empaquetamiento) o diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional).
[0090] El término "solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de un compuesto y un disolvente.
[0091] El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto y agua.
[0092] El término "profármaco" se refiere a compuestos que incluyen grupos químicos que, in vivo, pueden ser convertidos y/o se pueden separar del resto de la molécula para proporcionar el fármaco activo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito biológicamente activo del mismo.
[0093] Cualquier fórmula o estructura dada en este documento también pretende representar formas no etiquetadas, así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I.
Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C se incorporan. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0094] La divulgación también incluye compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono es/son reemplazado(s) por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de fórmula I cuando se administra a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0095] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación puede haber mejorado propiedades DMPK (metabolismo farmacéutico y farmacocinética), relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto.
[0096] La concentración de un isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede ser definido por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente deuterio.
[0097] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar "sales" de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a la misma. En algunos casos, la "sal" de un compuesto dado es una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables.
[0098] Las sales de adición de base se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquilaminas sustituidas), tri(alquilaminas sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenilaminas sustituidas), tri(alquenilaminas sustituidas), cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilamina sustituida, cicloalquenilamina sustituida, cicloalquenilamina sustituida, cicloalquenilamina sustituida, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterociclicas, aminas diheterociclicas, aminas triheterociclicas, di- y tri-aminas mixtas donde en al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las aminas son de estructura general N(R30) (R31) (R32), en donde las aminas monosustituidas tienen 2 de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen 1 de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno. R30, R31 y R32 se seleccionan de una variedad de sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo, arilo, heteroayilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo opcionalmente sustituidos y similares. Las aminas mencionadas anteriormente se refieren a los compuestos en los que uno, dos o tres sustituyentes en el nitrógeno se enumeran en el nombre. Por ejemplo, el término "cicloalquenilamina" se refiere a cicloalquenilo-NH2, en donde "cicloalquenilo" es como se define aquí. El término "diheteroarilamina" se refiere a NH(heteroarilo)2, en donde "heteroarilo" es como se define en este documento y así sucesivamente. Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropilo)amina, tri(npropilo)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Las sales de adición de ácido se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
[0099] El término "condiciones de reacción" pretende referirse a las condiciones físicas y/o ambientales en las que una sustancia química transcurre la reacción. El término "en condiciones suficientes para" o "en condiciones de reacción suficientes para" pretende referirse a las condiciones de reacción en las que puede desarrollarse la reacción química deseada. Los ejemplos de condiciones de reacción incluyen, pero no se limitan a uno o más de los siguientes: temperatura de reacción, disolvente, pH, presión, tiempo de reacción, relación molar de reactivos, presencia de una base o ácido, o catalizador, radiación, etc. Las condiciones de reacción se pueden nombrar después de la reacción química particular en donde se emplean las condiciones, tales como, condiciones de acoplamiento, condiciones de hidrogenación, condiciones de acilación, condiciones de reducción, etc. Las condiciones de reacción para la mayoría de las reacciones son generalmente conocidas por los expertos en la técnica o se pueden obtener fácilmente de la literatura. Se pueden encontrar condiciones de reacción ejemplares suficientes para realizar las transformaciones químicas proporcionadas en este documento, y en particular, en los ejemplos siguientes. También se contempla que las condiciones de reacción pueden incluir reactivos además de los enumerados en la reacción específica.
[0100] El término "reactivo" se refiere a una sustancia o compuesto que puede ser añadido para provocar una reacción química.
[0101] El término "reactivo de cloración" se refiere a un compuesto que puede ser añadido para llevar a cabo una reacción de cloración.
[0102] El término "reactivo de amonio" se refiere a un compuesto de amonio, incluyendo pero no limitado a amonio de etilo, formiato de amonio, o hidróxido de amonio.
[0103] El término "reactivo de cobre" se refiere a un compuesto de cobre, incluyendo, pero no limitado a, Cu(OAc)2 , Cu(OTf)2 , Cu2O, y CuBr.
[0104] El término "aditivo" puede referirse a un compuesto que se puede añadir a una reacción química.
[0105] El término "reactivo de acoplamiento" o "agente de acoplamiento" se refiere a un compuesto que ayuda a provocar una reacción para acoplar un compuesto a otro compuesto.
[0106] Los términos "reactivo de organolitio" o "base de organolitio" se refieren a un compuesto organometálico que contiene un enlace carbono-litio.
[0107] El término "reactivo de Grignard" se refiere a un compuesto que tiene magnesio con un radical orgánico y un halógeno.
[0108] El término "ligando" se refiere a un ion o molécula que se une a un átomo metálico central para formar un complejo de coordinación.
[0109] El término "base orgánica" es un compuesto orgánico que actúa como base.
[0110] El término "ácido orgánico" es un compuesto orgánico que actúa como un ácido.
[0111] El término "catalizador" se refiere a una sustancia química que permite que una reacción química se desarrolle a una velocidad normalmente más rápida o en diferentes condiciones (como a una temperatura más baja) de lo que sería posible de otro modo.
[0112] El término "cocatalizador" se refiere a una sustancia química que mejora la actividad catalítica.
[0113] Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" se usa en el contexto de medidas cuantitativas significa la cantidad indicada ± 10%, o alternativamente la cantidad indicada ± 5% o ± 1%.
[0114] Además, las abreviaturas como se usan en este documento tienen los significados respectivos como sigue:
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(Continuación)
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_ _____________
(Continuación)
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Procesos
[0115] Los presentes procesos se pueden realizar usando métodos descritos en este documento y modificaciones de rutina de los mismos que serán evidentes dada la divulgación aquí y métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de compuestos típicos descritos en este documento, por ejemplo, compuestos que tienen estructuras descritas por una o más de Fórmula A, B, C, D, D-a, E, F, G, H, I, J, K, L, L-a, L-b, M, N,N-a, O, P, P-a, P-b, Q, R, u otras fórmulas o compuestos descritos en este documento (p. ej., compuestos numerados 2-1, 2-2, etc.), se pueden lograr como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores químicos.
[0116] Las realizaciones típicas de los compuestos de acuerdo con la presente descripción se pueden sintetizar usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente se pueden determinar mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones de la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en este documento.
[0117] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
[0118] Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en TW Greene y GM Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley, Nueva York, y las referencias allí citadas.
[0119] Además, los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta descripción, a menos que se indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de dichos compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0120] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por conocidos procedimientos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), EmkaChemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley, and Sons, 5a Edición, 2001), y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).
[0121] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen conjuntamente con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0122] En cada uno de los esquemas ejemplares puede ser ventajoso separar los productos de reacción el uno del otro y/o a partir de materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o purifican (en lo sucesivo separados) hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la técnica. Normalmente, tales separaciones implican extracción multifásica, cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; lecho móvil simulado (SMB) y cromatografía preparativa de capa fina o gruesa, así como técnicas de cromatografía de capa fina y flash a pequeña escala.
[0123] Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse o hacer que un producto deseado sea de otra manera separable, material de partida sin reaccionar, reacción por producto, o similares. Dichos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico o similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos como éteres corona, reactivos de extracción de iones líquido/líquido (LIX), o similar.
[0124] La selección de métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, punto de ebullición y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción multifase y similares. Un experto en la materia aplicará las técnicas más probables para lograr la separación deseada.
[0125] Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede obtener mediante resolución de la mezcla racémica usando un procedimiento tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la divulgación pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quirales, separación de los diastereoisómeros y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales.
[0126] Bajo método (1), las sales diastereoméricas se pueden formar mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metilo-p-feniletilamina (anfetamina), y similares, con asimétricos compuestos que llevan funcionalidad ácida, como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se puede inducir la separación de las sales diastereoisómeras mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede resultar en la formación de las sales diastereoméricas.
[0127] Alternativamente, por el método (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pág. 322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de separación de los diastereómeros e hidrólisis para producir el sustrato libre enriquecido enantioméricamente. Un método para determinar la pureza óptica implica la fabricación de ésteres quirales, como un éster de mentilo, por ejemplo, (-) cloroformiato de mentilo en presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometilo)fenilo (Jacob III. 1982) J. Org. Chem. 47: 4165), de la mezcla racémica, y analizando el espectro de RMN para la presencia de los dos diastereómeros atropisoméricos. Los diastereoisómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía en fase normal y en fase inversa siguiendo métodos para la separación de naftilisoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., WO 96/15111). Mediante el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) WJ Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr 513: 375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
[0128] Como se describe en general anteriormente, la descripción proporciona en algunos procesos realizaciones para preparar un compuesto de fórmula (A).
[0129] El esquema 1 representa una síntesis ejemplar de un compuesto de fórmula (A) y se puede llevar a cabo de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento. Se contempla que la síntesis ejemplar mostrada en el Esquema 1 puede ser particularmente ventajosa. Por ejemplo, la síntesis emplea materiales de partida menos tóxicos (es decir, usando el Compuesto (H) en lugar de su correspondiente análogo que tiene bromuro en la posición tosilato), evita los reactivos tóxicos (es decir, CuCN) y emplea solventes menos tóxicos (es decir, usando diclorometano en lugar de dicloroetano), incluso en el paso final de la síntesis. La síntesis también puede utilizar condiciones de reacción más suaves (es decir, evita las altas temperaturas necesarias para la cianación, etc.), puede evitar el uso de metales pesados y puede requerir menos pasos de purificación (p. ej., evitar la cromatografía en columna). Las condiciones de reacción particulares y los reactivos empleados en el Esquema 1 se analizan a continuación.
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[0130] En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A), una sal del mismo, o un solvato del mismo:
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que comprende los pasos de:
(a) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
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en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
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(b) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
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y
(c) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
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en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0131] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (E) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (B) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es un hidrato. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (C) puede ser una sal de trifluoroacetato.
[0132] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una base. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de organolitio, tal como MeLi, n-BuLi, í-BuLi, y sec-BuLi. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de Grignard (p. ej., MeMgCl, /'-PrMgCl, n-BuMgCl y PhMgCl). En algunas realizaciones, la base puede ser cloruro de isopropilo magnesio.
[0133] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo-íerc-butilo éter, y éter dietílico.
[0134] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una metalación que se produce a una primera temperatura y una reacción con CO2 a una segunda temperatura. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C.
[0135] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un reactivo de cloración. En algunas realizaciones, el reactivo de cloración puede ser cloruro de oxalilo con o sin DMF, cloruro de tionilo, PCl5 o PCl3.
[0136] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un aditivo seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trimetilsililo, agua, HCl y cloruro de tetrabutilamonio.
[0137] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilo-terc-butilo éter, y cloroformo.
[0138] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0139] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una base orgánica. La base orgánica puede ser W,A/-diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina.
[0140] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno 2-metiltetrahidrofurano, metilo-íerc-butilo éter, y cloroformo. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0141] En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A), una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000024_0001
que comprende los pasos de:
(a) ciclar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000024_0002
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000025_0001
(b) carboxilar un compuesto de formula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000025_0002
(c) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000025_0003
y
(d) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000025_0004
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0142] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (E) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (B) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es un hidrato. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (C) puede ser una sal de trifluoroacetato.
[0143] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un reactivo de amonio. El reactivo de amonio puede ser acetato de amonio, formiato de amonio o hidróxido de amonio. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, tolueno, benceno e isopropanol. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C.
[0144] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una base. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de organolitio, tal como MeLi, n-BuLi, f-BuLi, y sec-BuLi. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de Grignard (p. ej., MeMgCl, iPrMgCl, n-BuMgCl y PhMgCl). En algunas realizaciones, la base puede ser cloruro de isopropilo magnesio.
[0145] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y éter dietílico.
[0146] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una metalación que se produce a una primera temperatura y una reacción con CO2 a una segunda temperatura. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C.
[0147] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un reactivo de cloración. En algunas realizaciones, el reactivo de cloración puede ser cloruro de oxalilo con o sin DMF, cloruro de tionilo, PCl5 o PCl3.
[0148] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un aditivo seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trimetilsililo, agua, HCl y cloruro de tetrabutilamonio.
[0149] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y cloroformo.
[0150] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0151] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una base orgánica. La base orgánica puede ser W,A/-diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina.
[0152] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno 2-metiltetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y cloroformo. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0153] En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A), una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000026_0001
que comprende los pasos de:
(a) formilación de un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000026_0002
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000026_0003
(b) ciclar un compuesto de fórmula (F) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000027_0001
(c) carboxilación de un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000027_0002
(d) cloración un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000027_0003
y
(e) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000027_0004
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0154] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (E) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (B) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es un hidrato. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (C) puede ser una sal de trifluoroacetato.
[0155] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un reactivo seleccionado del grupo que consiste de anhídrido acético y ácido fórmico, y monoanhídrido de ácido acético y ácido carbónico, y anhídrido de ácido trifluoroacético y ácido fórmico.
[0156] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, y tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
[0157] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un reactivo de amonio. El reactivo de amonio puede ser acetato de amonio, formiato de amonio o hidróxido de amonio. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, tolueno, benceno e isopropanol. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C.
[0158] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una base. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de organolitio, tal como MeLi, n-BuLi, í-BuLi, y sec-BuLi. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de Grignard (p. ej., MeMgCl, iPrMgCl, n-BuMgCl y PhMgCl). En algunas realizaciones, la base puede ser cloruro de isopropilo magnesio.
[0159] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo-terc-butilo éter, y éter dietílico.
[0160] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una metalación que se produce a una primera temperatura y una reacción con CO2 a una segunda temperatura. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C.
[0161] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un reactivo de cloración. En algunas realizaciones, el reactivo de cloración puede ser cloruro de oxalilo con o sin DMF, cloruro de tionilo, PCl5 o PCl3.
[0162] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un aditivo seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trimetilsililo, agua, HCl y cloruro de tetrabutilamonio.
[0163] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilo-terc-butilo éter, y cloroformo.
[0164] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0165] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una base orgánica. La base orgánica puede ser W,W-diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina.
[0166] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno 2-metiltetrahidrofurano, metilo-íerc-butilo éter, y cloroformo. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0167] En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A), una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000028_0001
que comprende los pasos de:
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (H):
Figure imgf000028_0002
con un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000029_0001
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000029_0002
(b) formilar un compuesto de fórmula (G)) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000029_0003
(c) ciclar un compuesto de fórmula (F) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000029_0004
(d) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000029_0005
(e) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000029_0006
y
(f) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo
Figure imgf000030_0001
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0168] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (E) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (B) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es un hidrato. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (C) puede ser una sal de trifluoroacetato.
[0169] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una base. La base puede ser una base orgánica (p. ej., W,W-diisopropiletilamina, DBU y DMAP), una base de metal alcalino (p. ej., NaH), una base de hexametildisilazano (p. ej., hexametildisilazida de sodio, potasio y litio), una base de carbonato (por ejemplo, Cs2COa, Na2CO3), o un grupo terc-butóxido de potasio (p. ej., litio ferc-butóxido, sodio ferc-butóxido, potasio terc-butóxido, o magnesio di-terc-butóxido). En algunas realizaciones, la base puede ser W,W-diisopropiletilamina.
[0170] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) las condiciones de reacción del paso (a) comprender un disolvente seleccionado del grupo que consiste en tolueno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo terc-butilo éter, acetonitrilo, dioxano, benceno, dimetilformamida, dimetilacetamida y n-metilo-2-pirrolidona. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100°C.
[0171] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un reactivo seleccionado del grupo que consiste de anhídrido acético y ácido fórmico, anhídrido de ácido acético y ácido carbónico, y anhídrido de ácido trifluoroacético y ácido fórmico.
[0172] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, y tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
[0173] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un reactivo de amonio. El reactivo de amonio puede ser acetato de amonio, formiato de amonio o hidróxido de amonio. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, tolueno, benceno e isopropanol. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C.
[0174] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una base. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de organolitio, tal como MeLi, n-BuLi, f-BuLi, y sec-BuLi. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de Grignard (p. ej., MeMgCl, /-PrMgCl, n-BuMgCl y PhMgCl). En algunas realizaciones, la base puede ser cloruro de isopropilo magnesio.
[0175] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y éter dietílico.
[0176] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una metalación que ocurre a una primera temperatura y una reacción con CO2 a una segunda temperatura. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C.
[0177] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un reactivo clorante. En algunas realizaciones, el reactivo de cloración puede ser cloruro de oxalilo con o sin DMF, cloruro de tionilo, PCl5 o PCl3.
[0178] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un aditivo seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trimetiisililo, agua, HCl y tetrabutilo amonio cloruro.
[0179] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y cloroformo.
[0180] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0181] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden una base orgánica. La base orgánica puede ser W,W-diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina.
[0182] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno 2-metiltetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y cloroformo. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0183] En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A), una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000031_0001
que comprende los pasos de:
(a) tosilooxilar un compuesto de fórmula (J):
Figure imgf000031_0002
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (H):
Figure imgf000031_0003
(b) poner en contacto un compuesto de fórmula (H) con un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000031_0004
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000032_0001
(c) formilar un compuesto de fórmula (G) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000032_0002
(d) ciclar un compuesto de fórmula (F) en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000032_0003
(e) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000032_0004
(f) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo bajo condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000032_0005
y
(g) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000033_0001
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
[0184] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (E) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (B) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) es un hidrato. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (C) puede ser una sal de trifluoroacetato.
[0185] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden la adición de reactivo de Koser. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un reactivo seleccionado del grupo que consiste en ácido (diacetoxiyodo)benceno organosulfónico, (diacetoxiyodo)benceno y ácido p-toluenosulfónico, yodosilbenceno/ácido p-toluenosulfónico, ácido m-cloroperbenzoico/ácido p-toluensulfónico, poli(4-hidroxi tosiloxiyodo)estirenos, n-metilo-O-tosilhidroxilamina, Peridinano de Dess-Martin/ácido p-toluensulfónico, HIO3/ácido ptoluensulfónico y ácido o-yodoxibenzoico/ácido p-toluensulfónico.
[0186] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de acetonitrilo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano y cloroformo. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 80°C.
[0187] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una base. La base puede ser una base orgánica (p. ej., W,W-diisopropiletilamina, DBU y DMAP), una base de metal alcalino (p. ej., NaH), una base de hexametildisilazano (p. ej., hexametildisilazida de sodio, potasio y litio), una base de carbonato (por ejemplo, Cs2CO3, Na2CO3) y ferc-butóxido de potasio. En algunas realizaciones, la base puede ser W,W-diisopropiletilamina.
[0188] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en tolueno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo ferc-butilo éter, acetonitrilo, dioxano, benceno, dimetilformamida, dimetilacetamida y n-metilo-2-pirrolidona. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (b) comprenden una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100°C.
[0189] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un reactivo seleccionado del grupo que consiste de anhídrido acético y ácido fórmico, y monoanhídrido de ácido acético y ácido carbónico, y anhídrido de ácido trifluoroacético y ácido fórmico.
[0190] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, y tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (c) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
[0191] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un reactivo de amonio. El reactivo de amonio puede ser acetato de amonio, formiato de amonio o hidróxido de amonio. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, tolueno, benceno e isopropanol. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C.
[0192] En determinadas formas de realización, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una base. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de organolitio, tal como MeLi, n-BuLi, f-BuLi, y sec-BuLi. En algunas realizaciones, la base puede ser una base de Grignard (p. ej., MeMgCl, /-PrMgCl, n-BuMgCl y PhMgCl). En algunas realizaciones, la base puede ser cloruro de isopropilo magnesio.
[0193] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y éter dietílico.
[0194] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (e) comprenden una metalación que se produce a una primera temperatura y una reacción con CO2 a una segunda temperatura. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, y la segunda temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C.
[0195] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden un reactivo de cloración. En algunas realizaciones, el reactivo de cloración puede ser cloruro de oxalilo con o sin DMF, cloruro de tionilo, PCl5 o PCl3.
[0196] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden un aditivo seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trimetilsililo, agua, HCl y cloruro de tetrabutilamonio.
[0197] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter, y cloroformo.
[0198] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (f) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C.
[0199] En ciertas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (g) comprenden una base orgánica. La base orgánica puede ser W,A/-diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina.
[0200] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (g) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, metilo ferc-butilo éter y cloroformo. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (g) comprenden una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (g) comprenden una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C. En determinadas realizaciones, el proceso para preparar un compuesto de fórmula (A) comprende además formar el compuesto de fórmula (C), o una sal del mismo, mediante:
(d) poniendo en contacto un compuesto de fórmula (O):
Figure imgf000034_0001
con un compuesto de fórmula (P):
Figure imgf000034_0002
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (C), en donde Y es un halógeno, triflato o trifluorometanosulfonato. En algunas realizaciones, Y puede ser cloro o bromo.
[0201] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un catalizador, tal como PdCh(PPh3) u otros complejos de Pd (II) o Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un cocatalizador. El cocatalizador puede ser CuI. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una base. La base puede ser una base de carbonato, como Cs2CO3, K2CO3 y Na2CO3. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, butironitrilo y N-metilo-2-pirrolidona. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una temperatura de aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C.
[0202] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una etapa de metalación seguida de un acoplamiento de paso. En tales realizaciones, durante la metalación, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un reactivo seleccionado del grupo que consiste en un reactivo de organolitio (tal como n-BuLi, f-BuLi, MeLi y s -BuLi) y un reactivo de Grignard. (como iPrMgCl y PhMgCl). En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden ZnCh, ZnCh con LiCl, ZnBr2 o Znl2. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 2 metiltetrahidrofurano, metilo-ferc-butiléter y dietiléter. En algunas realizaciones, durante la etapa de acoplamiento, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un catalizador. El catalizador puede ser Pd(PPh3)4 u otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd (0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en dioxano, n-metilo-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, butironitrilo y tolueno.
[0203] En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una primera temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente -40°C y una segunda temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción del paso (d) comprenden una primera temperatura de aproximadamente -55°C a aproximadamente -60°C y una segunda temperatura de aproximadamente 115°C a aproximadamente 125°C. En tales realizaciones, la metalación se produce a la primera temperatura y la reacción de acoplamiento se produce a la segunda temperatura.
Los compuestos
[0204] La descripción proporciona compuestos intermedios que son útiles en los procedimientos descritos en el presente documento. Así, por ejemplo, una realización es un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo:
Figure imgf000035_0001
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (B) puede ser una sal de hidrocloruro.
[0205] También se proporcionan en el presente documento compuestos de fórmula (M):
Figure imgf000035_0002
[0206] También se proporcionan en el presente documento compuestos de fórmula (Q):
Figure imgf000035_0003
[0207] También se proporcionan en este documento compuestos de fórmula (G):
Figure imgf000035_0004
[0208] También se proporcionan en este documento compuestos de fórmula (F):
Figure imgf000035_0005
[0209] También se proporcionan en este documento compuestos de fórmula (E):
Figure imgf000036_0001
[0210] También se proporcionan en este documento compuestos de fórmula (D):
Figure imgf000036_0002
[0211] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) puede ser una sal de hidrocloruro. También se proporciona en el presente documento clorhidrato de ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D-a) Forma I) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 7,3, 22,3, 23,4, 23,9 y 26,8 °20 ± 0,2 °20, según lo determinado en un difractómetro con radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 11,5, 13,4, 20,9, y 22,0 °20 ± 0,2 °20. El compuesto de fórmula (D-a) Forma I también se caracteriza por su difractograma de polvo de rayos X completo como se muestra sustancialmente en la Figura 1. Como se proporciona en el presente documento, el difractograma de un compuesto de fórmula (D-a) Forma I comprende los siguientes picos: 7,3, 8,9, 11,5, 13,4, 17,1, 17,8, 18,6, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 23,9, 26,8, 27,5, 29,6, 31,1, 32,0 y 35,4 °20 ± 0,2 °20. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D-a) Forma I se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 210°C. El compuesto de fórmula (D-a) Forma I se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la Figura 2.
[0212] También se proporciona en el presente documento un clorhidrato de ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D-a) Forma II) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 8,7, 12,1, 25,7 y 26,3 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro usando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A. El difractograma comprende picos adicionales en 17,3, 19,0, 22,4, 28,6 y 29,7 °20 ± 0,2 °20. El compuesto de fórmula (D-a) Forma II también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X en polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 4. Como se proporciona en el presente documento, el difractograma de un compuesto de fórmula (D-a) Forma II comprende los siguientes picos: 8,7, 9,2, 12,1, 17,3, 18,3, 18,6, 19,0, 20,9, 21,1,21,5, 22,4, 24,2, 25,7, 26,3, 26,7, 28,6 y 29,7 °20 ± 0,2 °20. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D-a) Forma II se caracteriza mediante una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 217°C. El compuesto de fórmula (D-a) Forma II se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la Figura 5.
[0213] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) puede ser un hidrato. También se proporciona en este documento hidrato de ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 9,5, 20,4, 24,3, 26,5 y 28,7 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro que usa radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 11,5, 12,8, 13,2, 15,9, 18,5 y 19,0 °20 ± 0,2 °20. El compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X en polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 7. Como se proporciona en este documento, el difractograma de un compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I comprende los siguientes picos: 9,5, 11,5, 12,8, 13,2, 14,1, 15,9, 17,1, 17,2, 18,5, 19,0, 19,8, 20,4, 22,8, 23,0, 24,3, 24,6, 25,0, 25,6, 26,5, 26,8, 28,7, 29,1 y 30,6 °20 ± 0,2 °20. Como se proporciona en el presente documento, un compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 252°C. En algunas realizaciones, la curva de DSC comprende además una endotermia a aproximadamente 89°C. El compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I se caracteriza por su curva de DSC completa como sustancialmente se muestra en la figura 8.
[0214] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) puede ser anhidro. También se proporciona en este documento ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D) Forma I) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 8,7, 15,2, 21,5 y 23,8 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro que usa radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A. El difractograma comprende picos adicionales en 12,4, 14,0, 14,1, 17,4 y 26,2 °20 ± 0,2 °20. El compuesto de fórmula (D) Forma I también se caracteriza por su difractograma de polvo de rayos X completo como se muestra sustancialmente en la Figura 10. Como se proporciona aquí, el difractograma de un compuesto de fórmula (D) Forma I comprende los siguientes picos: 8,7, 12,4, 14,0, 14,1, 15,2, 17,4, 17,9, 18,2, 20,5, 21,5, 22,3, 22,7, 23,3, 23,8, 24,4, 26.2, 28,1, 28,4 y 29,2 °20 ± 0,2 °20. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (D) Forma I se caracteriza por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 252°C. El compuesto de fórmula (D) Forma I se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la Figura 11.
[0215] También se proporciona en el presente documento un ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (Compuesto de fórmula (D) Forma II) caracterizado por un difractograma de polvo de rayos X calculado que comprende los siguientes picos: 8,4, 13,6 y 15,5 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro usando radiación Cu-Ka en una longitud de onda de 1,5406 A. El difractograma calculado comprende picos adicionales a 9,8, 13,6 y 25,4 °20 ± 0,2 °20. Una mezcla de compuesto de fórmula (D) Forma II y compuesto de fórmula (D) Forma I también se caracteriza por su difractograma de polvo de rayos X completo como se muestra sustancialmente en la Figura 18. Como se proporciona aquí, el difractograma calculado de un compuesto de fórmula (D) Forma I comprende los siguientes picos: 5,2, 8,4, 9,8, 10,4, 13,2, 13,6, 14,4, 15,5, 19,5, 25,0, 25,4 y 27,5 °20 ± 0,2 °20. Como se proporciona en el presente documento, una mezcla de un compuesto de fórmula (D) Forma I y un compuesto de fórmula (D) Forma II se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 252°C. En algunas realizaciones, la curva DSC comprende además una endotermia a aproximadamente 131°C. Una mezcla de un compuesto de fórmula (D) Forma I y el compuesto de fórmula (D) Forma II se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la Figura 17.
[0216] También se proporciona en el presente documento es un ácido 5-(4-ciclopropilo-1H-imidazol-1-1-2-fluoro-4-metilbenzoico cristalino (compuesto de fórmula (D) Forma III) caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 10,3, 17,1, 18,0 y 25,7 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1,5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 20,6, 24.2, 24,6 y 25,2 °20 ± 0,2 °20. compuesto de fórmula (D) Forma III también se caracteriza por su difractograma de polvo de rayos X completo como se muestra sustancialmente en la Figura 13. Como se proporciona en el presente documento, el difractograma de un compuesto de fórmula (D) Forma III comprende los siguientes picos: 8,6, 10,3, 13,8, 14,0, 17,1, 18,0, 20,6, 21,3, 24,2, 24,6, 25,2, 25,7, 26,3, 26,7, 28,2 y 29,6 °20 ± 0,2 °20. Como se proporciona en el presente documento, un compuesto de fórmula (D) Forma III se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 253°C. En algunas realizaciones, la curva de DSC comprende además una endotermia a aproximadamente 164°C. compuesto de fórmula (D) Forma III se caracteriza por su curva de DSC completa como se muestra sustancialmente en la Figura 14.
EJEMPLOS
[0217] Los compuestos de la descripción pueden ser preparados usando métodos descritos en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos que serán evidentes dada la descripción aquí y métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de este documento. La síntesis de los compuestos descritos en el presente documento puede realizarse como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores químicos. A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida para las siguientes reacciones pueden obtenerse de fuentes comerciales.
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto (A)
[0218]
¡)
Figure imgf000037_0001
ii)
Figure imgf000038_0001
Hidroxitosilación del compuesto (J) para formar el compuesto (H)
[0219]
Figure imgf000038_0002
,
Compuesto (J) Compuesto (H)
[0220] Se cargan en un matraz el reactivo de Koser, PhI(OH)OTs (1,0 eq.) y acetonitrilo (5 vols). Se carga ciclopropilmetilcetona (Compuesto (J), 1,2 eq.) y la mezcla se calienta de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C. Una vez que se completa la reacción, el contenido se enfría y se concentra. El residuo se diluye en diclorometano (aproximadamente 2,5 volúmenes) y se lava con agua (2 x aproximadamente 1 a 2 volúmenes). La fase orgánica se concentra hasta aproximadamente 1,5 vols y el producto se tritura con hexanos (aproximadamente 1,5 a 2 vols) y se concentra para eliminar el diclorometano y el volumen destilado se reemplaza con hexanos. La suspensión se agita durante aproximadamente dos horas, se filtra y se lava con hexanos. Los sólidos se secan al vacío a aproximadamente 40°C para producir el Compuesto (H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6): 87,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,98 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,02-2,08 (m, 1 H), 0,95-0,91 (m, 2 H), 0,89-0,82 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d 6): 202,39, 145,60, 132,76, 130,57, 128,12, 72,98, 21,52, 17,41, 11.39.
[0221] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar del reactivo de Koser, los reactivos alternativos pueden incluir, entre otros, ácido (diacetoxiyodo)benceno organosulfónico, (diacetoxiyodo)benceno y ácido p-toluensulfónico, yodosilbenceno/ácido ptoluensulfónico, ácido m-cloroperbenzoico/ácido p-toluenosulfónico, poli(4-hidroxi tosiloxiyodo, n-metilo-O-tosilhidroxilamina, periodinano de Dess-Martin/ácido p-toluenosulfónico, HlO3/ácido p-toluenosulfónico y ácido oyodoxibenzoico/ácido p-toluenosulfónico. Pueden emplearse varios disolventes, tales como tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano y cloroformo. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100°C.
Alquilación del Compuesto (H) con el Compuesto (I) para formar el Compuesto (G)
[0222]
Figure imgf000039_0001
[0223] A una mezcla del Compuesto (I) (1,0 equiv) y el Compuesto (H) (1.1 equiv) en tolueno (5 vols) se carga iPr2NEt (2,1 equiv.). La mezcla se calienta de aproximadamente 90 a aproximadamente 100°C y se envejece durante aproximadamente menos de 10 horas. Al finalizar, la mezcla se enfría y se diluye con agua (de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 vols). La mezcla bifásica se separa y la solución orgánica se lava secuencialmente con NH4Cl ac. (aproximadamente 27% en peso, aproximadamente 2 a aproximadamente 3 vols), NaHCO3 ac. (aproximadamente 9% en peso, aproximadamente 2 a aproximadamente 3 vols), y NaCl ac. (aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 1 volumen). La solución orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se lava con tolueno (aproximadamente 2 a aproximadamente 3 vols). La solución se concentra al vacío a aproximadamente 45°C y el residuo se cristaliza mediante la adición de hexano a aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C y a aproximadamente 10°C a aproximadamente 15°C. La suspensión se filtra, se lava con isopropanol enfriado (aproximadamente 1 vol) y se seca al vacío a aproximadamente 37°C hasta aproximadamente 43°C para producir el Compuesto (G). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6): 87,05 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,27 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,17 (d, 2 H, J = 4,0 Hz), 2,21-2,14 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 0,96-0,86 (m, 4 H), 13C RMN (100 MHz, DMSO- 6): 208,17, 151,63, 149,32, 143,99, 143,97, 123,81, 123,74, 118,13, 117,90, 112,87, 105,09, 104,88, 53,72, 18,33, 17,43, 17,42, 10,85.
[0224] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, bases alternativas, que incluyen pero no se limitan a bases orgánicas (p. ej., DBU y DMAP), bases de metales alcalinos (p. ej., NaH), bases de hexametildisilazano (p. ej., hexametildisilazida de sodio, potasio y litio), bases de carbonato (p. ej., Cs2CO3, Na2CO3) y ferc-butóxido de potasio. Pueden emplearse varios disolventes, tales como THF, MTBE, 2-MeTHF, acetonitrilo, dioxano, benceno, DMF, DMAc, NMP. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C.
Formilación del compuesto (G) para formar el compuesto (F)
[0225]
Figure imgf000039_0002
[0226] Anhídrido acético (4 equiv) se añade al ácido fórmico acuoso (aproximadamente 3 a aproximadamente 4 vols) a aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C y se agita la mezcla. Se carga el compuesto (G) (1,0 equiv.) en DCM (aproximadamente 3 vols). La reacción se envejece de aproximadamente 0 a aproximadamente 5°C hasta que se considera completa. Una vez completada la reacción, se carga agua (aproximadamente 4 vols) y la mezcla se ajusta a aproximadamente pH 8-9 mediante la adición de NaOH acuoso al 40-50% con la temperatura del contenido mantenida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 15°C. La mezcla bifásica se separa y la solución acuosa se extrae con diclorometano (aproximadamente 6 vols). La solución orgánica se lava con NaCl acuoso saturado (aproximadamente 4 vols), se seca sobre Na2SO4 y se filtra. El compuesto (F) se lleva a la siguiente etapa como una solución en diclorometano sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 (mezcla de rotámeros de amida) 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 0,98-0,85 (m, 4H), 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 206,68 (204,85), 163,71 (163,22), 158,95 (158,69), 156,51 (156,35), 139,09 (139,02), 138,61 (138,53), 137,58 (137,55), 133,35 (133,34), 132,45, 119,02 (118,79), 118,58 (118,36), 105,35 (105,03), 104,77 (104,55), 58,68, 55,40, 17,84 (17,77).
[0227] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de anhídrido acético y ácido fórmico, se puede usar monoanhídrido de ácido acético con ácido carbónico o anhídrido trifluoroacético con ácido fórmico. Pueden emplearse varios disolventes, tales como cloroformo, acetonitrilo, acetato de isopropilo o THF. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 40°C.
Ciclación de imidazol para formar el compuesto (E)
[0228]
Figure imgf000040_0001
[0229] A una solución de Compuesto (F) (1,0 equiv) en DCM se cargó ácido acético (alrededor de 5 vols). La solución se concentra al vacío a aproximadamente 35°C para eliminar la mayor parte de DCM y se añade acetato de amonio (3,9 equiv.). La mezcla se calienta de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C y se agita hasta que la reacción se considera completa. La reacción se enfría, se diluye con agua (aproximadamente 10 vols) e iPrOAc (aproximadamente 6 vols). La mezcla se ajusta a aproximadamente pH 8-9 mediante la adición de NaOH acuoso al 40-50%. Se separa la mezcla bifásica. Se carga cloruro de sodio (aproximadamente 0,3 equivalentes en peso de Compuesto (F)) a la capa acuosa y la capa acuosa se extrae con iPrOAc (aproximadamente 2 vols). La solución orgánica se lava con agua (aproximadamente 5 vols) y NaCl ac. (aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 4 a aproximadamente 5 vols). La solución se concentra al vacío y el disolvente se intercambia hasta aproximadamente 2-3 volúmenes de W,W-dimetilacetamida (DMAc). Se carga agua (de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 vols) para producir el Compuesto (E) como una suspensión. La suspensión se filtra y se lava secuencialmente con DMAc/agua, agua y hexanos. Los sólidos resultantes se secan al vacío a aproximadamente 55°C para producir el Compuesto (E). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,68 (d, 1H, J = 40 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 2,12 (s, 3 H), 1,85-1,79 (m, 1 H), 0,81-0,76 (m, 2 H), 0,70-0,66 (2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 159,11, 156,67, 156,67, 143,94, 137,36, 136,19, 136,11, 134,44, 134,41, 131,21, 131,20, 119,05, 118,82, 116,21, 105,56, 105,34, 17,72, 17,71, 9,26, 7,44.
[0230] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de acetato de amonio, se pueden usar fuentes alternativas de amoníaco, que incluyen pero no se limitan a formiato de amonio e hidróxido de amonio. Pueden emplearse varios disolventes, tales como tolueno, benceno e isopropanol. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 120°C.
Carboxilación del Compuesto (E) para formar el compuesto (D)
[0231]
Figure imgf000040_0002
[0232] Una mezcla del Compuesto (E) (1,0 equiv) en THF (aproximadamente 15 volúmenes) se enfrió a aproximadamente -10 a aproximadamente 0°C y una solución de de iPrMgCl (2,0 M en THF, 1,2 equiv.) se cargó lentamente para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 5°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente -5 a aproximadamente 5°C después de lo cual CO2 se hizo burbujear lentamente en la mezcla (exotérmica). La adición continúa hasta que la exotermia cede y la temperatura interna aumenta típicamente hasta aproximadamente 15 a aproximadamente 25°C después de la adición. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentra bajo el vacío hasta aproximadamente 3 vols y se añade agua (aproximadamente 6 a aproximadamente 7 vols), seguido de aproximadamente 1 vol 6M HCl. Se agrega MTBE (aproximadamente 10 vols) y se separa la mezcla bifásica. Se añade lentamente una solución de 6 M HCl a la capa acuosa para ajustar el pH (inicialmente a >10) a aproximadamente 4,8. La mezcla se siembra con el Compuesto (D) (si es necesario), que se formó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y la suspensión resultante se enfría lentamente a aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C y se envejece. La suspensión se filtra, se lava con agua (aproximadamente 4 vols), isopropanol (aproximadamente 4 vols), seguido de n-heptano (aproximadamente 6 vols). Los sólidos se secan al vacío a aproximadamente 40°C para producir el Compuesto (D). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,69 (d, 1H, J = 20 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 80 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 80 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 20 Hz), 2,20 (s, 3 H), 1,87-1,80 (m, 1 H), 0,81-0,77 (m, 2 H), 0,71-0,67 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164,52, 164,48, 161,68, 159,12, 143,95, 141,63, 141,53, 137,34, 133,21, 133,18, 129,70, 119,85, 119,61, 118,08, 117,97, 116,25, 18,02, 9,21, 7,48.
[0233] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, bases alternativas, que incluyen pero no se limitan a bases de organolitio (p. ej., MeLi, n-BuLi, í-BuLi y sec-BuLi) y bases de Grignard (p. ej., MeMgCl, n-BuMgCl y PhMgCl). Varios disolventes, tales como 2-MeTHF, dioxano, MTBE, y Et2O, pueden ser empleados. La reacción puede tener lugar inicialmente a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C y luego continuar a una temperatura que varía entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 50°C.
Conversión del compuesto (D) para formar el compuesto (Da)
[0234]
Figure imgf000041_0001
[0235] A una mezcla de compuesto (D) (1,0 equiv) en metanol (alrededor de 4 vols) a aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C se carga concentrada HCl (1,1 equiv. En relación con el compuesto (D)). La mezcla se envejece hasta que se disuelve la mayor parte del Compuesto (D), se siembra con el Compuesto (D-a) (0,005 equiv.), Que se formó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y se prepara MTBE (aproximadamente 3 volúmenes en relación con la cantidad de semilla) cargado lentamente. La suspensión se envejece, se filtra y se aclara con MTBE (5 volúmenes) y los sólidos se secan al vacío a aproximadamente 40°C para producir el Compuesto (Da).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,34 (s, 1 H), 8,00 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 2,25 (s, 3 H), 2,08-2,01 (m, 1 H), 1,05-1,00 (m, 2 H), 0,92-0,88 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164,08, 164,05, 162,73, 160,14, 142,11, 142,01, 137,11, 135,91, 131,14, 131,11, 130,73, 120,19, 119,96, 118,78, 118,39, 118,27, 17,71, 8,24, 6,13.
Carboxilación del Compuesto (E) para formar el compuesto (D) hidrato
[0236]
Figure imgf000041_0002
[0237] Una mezcla del Compuesto (E) (1,0 equiv) en THF (unos 15 vols) se enfrió a aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C y se cargó lentamente una solución de iPrMgCl (2,0 M en THF, 1,2 equiv.) para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 5°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente -5 a aproximadamente 5°C después de lo cual CO2 se hizo burbujear lentamente en la mezcla (exotérmica). La adición continúa hasta que la exotermia cede y la temperatura interna aumenta típicamente hasta aproximadamente 15 a aproximadamente 25°C después de la adición. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentra al vacío hasta aproximadamente 3 vols y se añade agua (de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 vols), seguida de aproximadamente 1 vol de 6 M HCl. Se agrega MTBE (aproximadamente 10 vols) y se separa la mezcla bifásica. Se añade lentamente una solución de 6 M HCl a la capa acuosa para ajustar el pH (inicialmente a >10) a aproximadamente 4,8. La mezcla se siembra con el Compuesto (D) (si es necesario), que se formó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y la suspensión resultante se enfría lentamente a aproximadamente 0°C según aproximadamente 5°C y se envejece. La suspensión se filtra y se lava con agua (aproximadamente 4 vols). Los sólidos se secan al vacío a aproximadamente 40°C para producir el compuesto (D) hidratado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 2,20 (s, 3 H), 1,87-1,80 (m, 1 H), 0,81-0,77 (m, 2 H), 0,71-0,67 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164,52, 164,48, 161,68, 159,12, 143,95, 141,63, 141,53, 137,34, 133,21, 133,18, 129,70, 119,85, 119,61, 118,08, 117,97, 116,25, 18,02, 9,21, 7,48.
[0238] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, bases alternativas, que incluyen pero no se limitan a bases de organolitio (p. ej., MeLi, n-BuLi, í-BuLi y sec-BuLi) y bases de Grignard (p. ej., MeMgCl, n-BuMgCl y PhMgCl). Varios disolventes, tales como 2-MeTHF, dioxano, MTBE, y Et2O, pueden ser empleados. La reacción puede tener lugar inicialmente a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C y luego continuar a una temperatura que varía entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 50°C.
Formación de cloruro de ácido usando el compuesto (D-a) para formar el compuesto (B)
[0239]
Figure imgf000042_0001
[0240] A una mezcla de compuesto (D-a) (1,0 equiv.), DCM (aproximadamente 10 vol.) Y DMF (0,1 equiv.), se cargó lentamente una solución de oxalilo cloruro (aproximadamente 1,7 equiv.) para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 30°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20°C, tiempo después de lo cual la mezcla se destila hasta aproximadamente 4 vols de volumen total. Se carga repetidamente DCM (aproximadamente 5 vols) y la mezcla se destila hasta aproximadamente 4 vols de volumen total. Luego se carga DCM para llevar el volumen total a aproximadamente 12 vols de Compuesto (B). La solución se lleva al siguiente paso sin más purificación.
[0241] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar del compuesto (Da), se puede usar el compuesto (D). Además, en lugar de cloruro de oxalilo y DMF, se pueden usar cloruro de tionilo, PCl5 y PCh. Pueden emplearse varios disolventes, tales como MeCN, THF y MTBE. En algunas realizaciones, se pueden usar aditivos, que incluyen pero no se limitan a cloruro de trimetilsililo, agua, HCl o cloruro de tetrabutilo amonio. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C.
Formación de cloruro de ácido usando el compuesto (D) hidrato para formar el compuesto (B)
[0242]
C
Figure imgf000043_0001
[0243] A una mezcla de compuesto (D) hidrato (1,0 equiv.), DCM (aproximadamente 10 vols) y DMF (0.1 equiv), una solución de cloruro de oxalilo (1,2 equiv.) se cargó lentamente para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 30°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20°C, tiempo después de lo cual la mezcla se destila hasta aproximadamente 4 vols de volumen total. Se carga repetidamente DCM (aproximadamente 5 vols) y la mezcla se destila hasta aproximadamente 4 vols de volumen total. Luego se carga DCM para llevar el volumen total a aproximadamente 12 vols de Compuesto (B). La solución se lleva al siguiente paso sin más purificación.
[0244] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar del compuesto (D) hidrato, se puede usar el compuesto (D). Además, en lugar de cloruro de oxalilo y DMF, se pueden usar cloruro de tionilo, PCI5 y PCl3. Pueden emplearse varios disolventes, tales como MeCN, THF y MTBE. En algunas realizaciones de, se pueden usar aditivos, que incluyen pero no se limitan a cloruro de trimetilsililo, agua, HCl o cloruro de tetrabutilamonio. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C.
Formación de enlace de amida para formar el compuesto (A)
[0245]
Figure imgf000043_0002
[0246] El compuesto (C) se sintetizó como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 8.742.126, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
[0247] A una solución del Compuesto (B) (aproximadamente 1 equiv en aproximadamente 12 vols DCM) se cargó diisopropiletilamina (1,0 equiv) seguido por el compuesto (C) (1,05 equiv). Una vez completada la reacción, se añade hidróxido de sodio acuoso al 5% (aproximadamente 5 vols) y se separan las capas de la mezcla bifásica. Se carga una solución de ácido cítrico acuoso al 10% (aproximadamente 2 vols) en la capa orgánica y se separan las capas de la mezcla bifásica. Se carga agua (aproximadamente 5 vols) en la capa orgánica y se separan las capas de la mezcla bifásica. La solución orgánica se filtra y la solución se cambia de disolvente a aproximadamente 15% de DCM en EtOH al vacío a aproximadamente 45°C. La mezcla se siembra con aproximadamente 0,001 equiv. del Compuesto (A), que se sintetizó como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 8.742.126, y la suspensión resultante se envejece a aproximadamente 45°C. Se destila un disolvente adicional de 2-3 vols al vacío y luego se carga lentamente heptano (aproximadamente 10 vols) y la suspensión se envejece, se enfría a aproximadamente 20°C, se filtra y se lava con EtOH: heptano 1:2 (aproximadamente 3 vols). Los sólidos se secan al vacío a aproximadamente 40°C para producir el Compuesto (A). Los datos de caracterización del Compuesto (A) coinciden con los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 8.742.126.
[0248] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar bases alternativas, que incluyen pero no se limitan a Et3N, piridina y DMAP. Pueden emplearse varios disolventes, tales como 2-MeTHF, tolueno, MTBE y cloroformo. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C.
[0249] En lugar del Compuesto (B), el compuesto (D) o ésteres activados de los mismos pueden emplearse. También se pueden emplear reactivos de acoplamiento; los ejemplos no limitantes de tales reactivos incluyen anhídrido del ácido propano fosfónico (T3P®), 1,1'-carbonildiimidazol, EDC/HOBt u otros reactivos de acoplamiento de imida, cloroformiato de isobutilo (para generar un éster de isobutilo) y cloruro de pivoilo (para generar un pivalato ester).
Ejemplo 2: Síntesis alternativa del compuesto (D)
[0250]
Figure imgf000044_0001
Acoplamiento del compuesto (K) y el compuesto (L-a) para proporcionar el compuesto (D)
[0251]
Figure imgf000044_0002
[0252] Compuesto (L-a) (1,0 eq), Compuesto (K) (1.5 eq), fosfato de potasio (5,0 eq), óxido de cobre (I) (0,05 eq) y 8-hidroxiquinolina, Compuesto 2-2 (0,2 eq) se combinaron con DMSO desgasificado (aproximadamente 6 vols). La mezcla de reacción se calentó de aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C y se agitó durante aproximadamente 22 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (aproximadamente 6 vols) y acetato de isopropilo (aproximadamente 5 vols). La capa acuosa se lavó con acetato de isopropilo (aproximadamente 5 volúmenes) y el pH se ajustó a aproximadamente 6 mediante la adición de 8 M HCl. La solución se sembró con aproximadamente 0,003 equiv. de semilla del Compuesto (D), que se sintetizó como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 8,742,126, y el pH se ajustó adicionalmente a aproximadamente 4,8. La suspensión resultante se enfrió a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 2 h, se filtró y se lavó con HCl diluido frío (pH aproximadamente 4,8, aproximadamente 2 vols) y alcohol isopropílico frío (aproximadamente 2 vols) para proporcionar el Compuesto (D). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 2,20 (s, 3 H), 1,87-1,80 (m, 1 H), 0,81-0,77 (m, 2 H), 0,71-0,67 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164,52, 164,48, 161,68, 159,12, 143,95, 141,63, 141,53, 137,34, 133,21, 133,18, 129,70, 119,85, 119,61, 118,08, 117,97, 116,25, 18,02, 9,21, 7,48.
[0253] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar bases alternativas, que incluyen pero no se limitan a bases de carbonato (tales como Cs2CO3, K2CO3 y Na2CO3). En lugar de Cu2O, se pueden usar catalizadores alternativos, tales como CuOAc, Cul, CuBr y [(CuOTf) 2-complejo de benceno]. Los ejemplos no limitantes de ligandos alternativos incluyen ligandos de fenantrolina (como 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina (Compuesto 2-1) y 1,10-fenantrolina), aminoarenetioles (como 2-((dimetilamino)metilo)bencenetiol), óxidos de oximefospina, fosforamiditas, dioles de 2-aminopirimidina (como 2-aminopirimidina-4,6-diol) y óxidos de oxima-fosfina (como oxima de 2-hidroxibenzaldehído). En algunas realizaciones, se pueden usar aditivos, que incluyen pero no se limitan a polietilenglicol y/o agua, Et4NHCO3 y bromuro de cetriltrimetilamonio.
[0254] En lugar del Compuesto (L-a), un material de partida alternativo se puede utilizar, incluyendo pero no limitado a 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico, ácido 2-fluoro-4-metilo-5-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)benzoico y ácido 2-fluoro-4-metilo-5-(tosiloxi)benzoico. Además, en lugar de la base libre del Compuesto (K), se pueden usar varias sales del Compuesto (K), tales como la sal de besilato.
[0255] Varios disolventes se pueden utilizar, incluyendo pero no limitados a DMF, DMAc, DMSO, butironitrilo, xilenos, EtCN, dioxano, y tolueno. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 150°C.
Acoplamiento del compuesto (L-b) con el compuesto (K) para proporcionar el compuesto (D)
[0256]
Figure imgf000045_0001
Compuesto Compuesto ( K ) Compuesto (D)
[0257] Compuesto (L-b) (1 equiv.), Compuesto (K) (1,2 equiv.) y Cu(OAc)2 (1 equiv.) se añadió metanol (aproximadamente 20 volúmenes) seguido de piridina (2,2 equiv.). La mezcla se agitó luego a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 16 h, luego a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (aproximadamente 60 vols), se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío para producir el Compuesto (D). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 2,20 (s, 3 H), 1,87-1,80 (m, 1 H), 0,81-0,77 (m, 2 H), 0,71-0,67 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164,52, 164,48, 161,68, 159,12, 143,95, 141,63, 141,53, 137,34, 133,21, 133,18, 129,70, 119,85, 119,61, 118,08, 117,97, 116,25, 18,02, 9,21, 7,48.
[0258] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar del Compuesto (L-b), se puede usar ácido 2-fluoro-4-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzoico. En lugar del Compuesto (K), se puede usar la sal besilato del Compuesto (K).
[0259] Varios reactivos de cobre se pueden emplear, tal como Cu(OTf)2, Cu2O, y CuBr. Las bases alternativas incluyen, pero no se limitan a trietilamina y N,N-diisopropiletilamina. Pueden emplearse varios disolventes, tales como DCM y DMF. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 23°C y aproximadamente 100°C y bajo una atmósfera de oxígeno o nitrógeno.
Ejemplo 3: Síntesis alternativa del compuesto (C)
[0260]
Figure imgf000045_0002
Acoplamiento del compuesto (O) con el compuesto (N-a) para formar el compuesto (M)
[0261]
Figure imgf000045_0003
[0262] A una mezcla del compuesto (O) (1,0 equiv.), compuesto (N-a) (1,6 equiv.), PdCh(PPh3)2 (65% en moles), Cs2CO3 (2,0 equiv.) y Cul (4,7% en moles) se cargó dioxano (10 ml). La mezcla se desgasificó y luego se calentó de aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C. Después de un período de aproximadamente 20 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (aproximadamente 10 vols), se lavó con agua (aproximadamente 10 vols) y se separaron las capas de la mezcla bifásica. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el Compuesto (M). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,95 (s, 1H), 8,16 -8,04 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,34 (sep, 1H, J = 6,6 Hz), 1,50 (d, 6 H, 6,6 Hz), 13C RMN (100 MHz, DMSO-da): 149,90, 149,58, 148,36, 144,11, 141,62, 125,27, 122,92, 48,91, 23,42.
[0263] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina, que incluyen pero no se limitan a: Pd(PPh3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/dppe, Pd2dba3/dppf. Pueden usarse varias bases, tales como una base de carbonato (p. ej., K2CO3 o Na2CO3). Pueden emplearse varios disolventes, tales como DMF, DMAc, DMSO, butironitrilo y NMP. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 150°C.
Conversión del compuesto (M) para formar el compuesto (C)
[0264]
Figure imgf000046_0001
[0265] A una mezcla de compuesto (M) (1,0 equiv), Pd(OAc)2(2,0% mol), rac-BINAP (3,0% mol), y Cs2CO3 (1,4 equiv), se cargó dioxano, (alrededor de 9 vols) seguido de benzofenona imina (2,0 equiv). La mezcla se desgasificó, se selló y luego se calentó de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C bajo nitrógeno. Después de un período de aproximadamente 20 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cargó HCl (6 M, aproximadamente 8 vols) hasta que el pH de la mezcla de reacción fue de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos, luego se cargó NaOH (30% en peso, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 vols) hasta que el pH de la mezcla de reacción fue aproximadamente 8-9. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se suspendió en MeOH (aproximadamente 22 vols) y se filtró para eliminar los sólidos brutos, que se lavaron con MeOH (2 x aproximadamente 3 vols). La solución resultante se concentró al vacío, se adsorbió sobre celite y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto (C). LRMS [M+H]+: 204,08.
[0266] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina, que incluyen pero no se limitan a: Pd(PPh3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/dppe, Pd2dba3/dppf, Pd2dba3/CyJohnPhos, Pd2dba3/P(t-Bu)3. Se pueden utilizar diversas fuentes de amoniaco tales como LiHMDS o hidróxido de amonio. Se pueden usar varias bases de carbonato (p. ej., K2CO3 o Na2CO3) o bases de fosfato tales como K3PO4. Pueden emplearse varios disolventes, tales como THF, DMAc, DMSO y NMP. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 75°C y aproximadamente 150°C y presiones que oscilan entre aproximadamente 15 y aproximadamente 50 psig.
Ejemplo 4: Síntesis alternativa del compuesto (C)
[0267]
Figure imgf000046_0002
Acoplamiento del compuesto (O) con el compuesto (P-a) para formar el compuesto (C)
[0268]
Figure imgf000047_0001
Compues o ompues o -a
Compuesto (C)
[0269] A una mezcla del compuesto (O) (1,0 equiv.), Compuesto (P-a) (1,0 equiv.), PdCh (PPh3)2 (10% en moles), CS2CO3 (2,0 equiv.) y CuI (4,7% en moles) se cargó con dioxano (aproximadamente 20 vols). La mezcla se desgasificó y luego se calentó de aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C. Después de un período de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (aproximadamente 40 vols) y la capa orgánica se lavó con agua (aproximadamente 40 vols). Se separaron las capas de la mezcla bifásica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (aproximadamente 40 vols). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Al residuo se le cargó IPA (aproximadamente 20 vols) y la suspensión resultante se agitó a aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 1 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La suspensión se enfrió a aproximadamente 5°C, se filtró y se lavó con IPA frío (aproximadamente 4 vols). Los sólidos resultantes se secaron a aproximadamente 40°C para producir el Compuesto (C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,77 (s, 1H), 7,51 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,17 (s, 1 H), 5,53 (sep, 1H, J = 8,0 Hz), 1,42 (d, 6 H, J = 8,0 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 159,59, 151,18, 146,25, 142,97, 138,41, 111,90, 108,88, 48,12, 23,55.
[0270] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina, que incluyen pero no se limitan a: Pd(PPh3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp; Pd(OAc)2/PPh3; Pd(OAc)2/dppe; Pd2dba3/dppf, Pd(OAc)2/(m-tolilo)3P, Pd(OAc)2/JohnPhos; PdChdppf, Pd(OAc)2/(otolilo)3P; PdCl2 (Amphos)2; Pd(OAc)2/(ciclohexanililo)3P. Se pueden usar varias bases, tales como una base de carbonato (p. ej., K2CO3 o Na2CO3). Pueden emplearse varios disolventes, tales como DMF, DMAc, DMSO, butironitrilo y NMP. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 150°C.
Acoplamiento del Compuesto (O) con el Compuesto (P-b) para formar el compuesto (C)
[0271]
Figure imgf000047_0002
Compuesto (O) ompues o - -Compuesto (C)
[0272] Una solución de Compuesto (O) (1,0 equiv) en THF (alrededor de 20 vols) se desgasificó con nitrógeno. La solución se enfrió de aproximadamente -55°C a aproximadamente -70°C y se añadió una solución de n-BuLi (solución 1,6 M en hexano, 1,0 equiv.) Durante aproximadamente 15 a aproximadamente 20 minutos. La suspensión se agitó durante aproximadamente 15 a aproximadamente 25 minutos a aproximadamente -55°C a aproximadamente -60°C, seguido de la lenta adición de ZnCh (solución 0,5 M en THF, 1 equiv). La suspensión se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. En un matraz separado se cargó el Compuesto (Pb) (1,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (231 mg, 4,4% en moles) en dioxano (aproximadamente 20 vols). La mezcla se desgasificó y se transfirió al matraz que contenía el intermedio de organocinc. La mezcla se selló y se calentó a aproximadamente 115°C a aproximadamente 125°C durante aproximadamente 15 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío a temperatura ambiente y se trituró con MTBE (aproximadamente 10 ml) para producir el Compuesto (C). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6): 88,77 (s, 1 H), 7,51 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,53 (d, 1 H), J = 8,0 Hz), 6,17 (s, 1 H), 5,53 (sep, 1H, J = 8,0 Hz), 1,42 (d, 6 H, J = 8,0 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 159,59, 151,18, 146,25, 142,97, 138,41, 111,90, 108,88, 48,12, 23,55.
[0273] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, para la metalación, en lugar de n-BuLi, se pueden usar otros reactivos de organolitio (tales como í-BuLi, MeLi y s -BuLi) o reactivos de Grignard (tales como iPrMgCl y PhMgCl). En lugar de 1 equivalente de ZnCh, 0,5 equivalente de ZnCl2 o ZnCl2 con LiCl, ZnBr2, o ZnI2 puede ser utilizado. Los disolventes alternativos al THF pueden incluir 2-MeTHF, MTBE o Et2O, y esta reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -78°C y aproximadamente -40°C.
[0274] Además, durante la reacción de acoplamiento, los catalizadores alternativos pueden ser otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina, tales como Pd(PPh3)4. Pueden emplearse varios disolventes, tales como NMP, THF, butironitrilo y tolueno. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 140°C.
Ejemplo 5: Síntesis alternativa para el compuesto (D)
[0275]
Figure imgf000048_0001
Carboalcoxilación para formar el compuesto (Q)
[0276]
Figure imgf000048_0002
[0277] A un matraz de reacción se añadió 1-butanol (7 volúmenes). Se añadió el compuesto (E) (1 equiv.) seguido de K2CO3 (1,5 equiv.) y Pd(dppf)Ch (0,02 equiv.) y la reacción se colocó en una atmósfera de CO. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 90°C hasta que se completó la reacción. El contenido de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar los sólidos y luego se enjuagó con EtOAc. Las aguas madres se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el Compuesto (Q). La purificación por cromatografía de resolución rápida proporcionó el Compuesto (Q): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,77 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1 H), 4,31 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 1,73 (tt, J = 6,7, 6,6 Hz, 3 H), 1,43 (tq, J = 7,3, 7,4 Hz), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,88 (m, 2 H), 0,79 (m, 2 H); Masa exacta para C18H22N2O2F [M+H], 317,2. Encontrado [M+H], 317.
[0278] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar catalizadores alternativos. Los ejemplos no limitantes incluyen otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina, tales como PdCh(dppf)o Pd(OAc)2 con PPh3, xantphos, tBu3P-HBF4, dppe, dppb, dpcb, tBudppf y (Ad)2P(nBu). Se pueden usar bases alternativas, como otras bases de carbonato (como Cs2Co3 y Na2CO3), NaOAc, k Oac o bases orgánicas como TMEDA, Et3N e iPr2NEt. Pueden emplearse varios disolventes, tales como 1-butanol con otros codisolventes (p. ej., DMF). La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 115°C y a presiones de CO de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 psig.
Hidrólisis del compuesto (Q) a compuesto (D)
[0279]
Figure imgf000049_0001
Compuesto ( Q ) Compuesto (D)
[0280] El compuesto se añadió a un matraz de reacción (Q) (1,0 equiv) y MeOH (7 volúmenes). Luego se añadió gota a gota una solución de NaOH al 25% (5 equiv.). Se observó el consumo del compuesto (D) después de aproximadamente 1,5 horas, momento en el que el pH de la solución se ajustó cuidadosamente a aproximadamente 1 mediante la adición de 6 N HCl. Se eliminó el metanol al vacío para producir un sólido que se aisló por filtración. El producto crudo se trituró primero en THF y luego se filtró. A continuación, este sólido se trituró en C^Ch/MeOH (9: 1) y se filtró. La concentración de las aguas madres proporcionó el Compuesto (D). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,87 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,04 (m, 2 H), 0,81 (m, 2 H); LRMS: masa calculada para C14H14N2O2F [M+H], 261,1. Encontrado [M+H], 261.
[0281] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, puede usarse una base de hidróxido alternativa, que incluye pero no se limita a KOH, LiOH y CsOH, en lugar de NaOH. Pueden emplearse varios disolventes, tales como THF, EtOH y 2-propanol. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C.
Ejemplo 6: Síntesis alternativa del compuesto (A)
[0282]
Figure imgf000049_0002
[0283] El compuesto (E) (1 equiv.), el Compuesto (C) (1 equiv.), DMF (aproximadamente 16 vols), Et3N (1,5 equiv.), Pd(oAc)2 (0,02 equiv.) y Ad2P (n-Bu) (0,04 equiv.) se combinaron y los contenidos fueron purgados con N2 seguido de CO y luego presurizado con CO (20 psi). La mezcla de reacción se calentó de aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C. Después de aproximadamente 24 horas, se dejó enfriar la reacción de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C para producir el Compuesto (A).
[0284] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar catalizadores alternativos. Los ejemplos no limitantes incluyen otros complejos de Pd (II) o complejos de Pd(0) con ligandos de trialquilo o triarilfosfina, como PdCh (PPh3)2, PdCh (A-Phos)2 o Pd(OAc)2 con PPh3. Se pueden utilizar bases alternativas, incluidas, entre otras, otras bases orgánicas (como iPr2NEt y TMEDA) y bases inorgánicas (como NaOAc, KOAc, Na2CO3 y Cs2CO3). Pueden emplearse varios disolventes, NMP, dioxano y tolueno. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 120°C y a presiones de CO de aproximadamente 20 psig a aproximadamente 60 psig.
Ejemplo 7: Síntesis alternativa del compuesto (A)
[0285]
Figure imgf000050_0001
Compuesto (R) Compuesto (C)
Figure imgf000050_0002
Compuesto (A)
[0286] Compuesto (D) (1,0 equiv.), Compuesto (C) (1,05 equiv.), 4-(dimetilamino)piridina (1,0 equiv.), acetato de etilo (aproximadamente 4 V) y diisopropiletilamina (1,2 equiv.) y la suspensión resultante se cargó con T3P® como una solución al 50% en peso en acetato de etilo (2,0 equiv.) Durante aproximadamente 3 min a aproximadamente 20°C. Durante la adición, se observó una pequeña exotermia. La mezcla se agitó a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 24 h. Una vez completada la reacción, se añadió ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (se añadió aproximadamente 5 vols y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 min. Luego se detuvo la agitación y se dejaron separar las fases. Luego, se reintrodujo la fase acuosa en el reactor. El pH de la solución acuosa se ajustó luego a aproximadamente 7 con una solución al 5% en peso de hidróxido de sodio acuoso (aproximadamente 12 vols). La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 12 h a aproximadamente 20°C y luego se filtró, y el reactor se enjuagó con agua (aproximadamente 3 vols). La torta del filtro se lavó con isopropanol (2 vols), y los sólidos resultantes se secaron al vacío a aproximadamente 45°C para proporcionar el Compuesto (A).
[0287] Reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de T3P®, se pueden usar otros reactivos de acoplamiento, incluidos, entre otros, 1,1-carbonildiimidazol, isobutilo clooroformiato, cloruro de pivoilo, EDC-HCl/HOBt, cloruro de tionilo y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-ilo)-4-metilmorfolinio. Se pueden usar bases alternativas, incluidas, entre otras, aminas orgánicas (como bases de trialquilamina (p. ej., trietilamina), N-metilmorfolina y similares) y carbonatos (como carbonatos de litio, carbonatos de sodio, carbonatos de cesio y similares). Se pueden emplear varios disolventes, tales como DCM, THF, DMF, acetato de etilo, MTBE, tolueno, NMP, DMAc, acetonitrilo, dicloroetano, 2-MeTHF y ciclopentilmetiléter. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60°C o entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C.
Ejemplo 8: Síntesis alternativa del compuesto (C)
[0288]
Figure imgf000050_0003
[0289] La mezcla del compuesto (8-a) y el Compuesto (8-b) se disuelve en aproximadamente 10 volúmenes de agua de proceso. La solución se calienta a aproximadamente 80°C y se deja envejecer durante aproximadamente 6 horas. Una vez completada la reacción, la solución se enfría a aproximadamente 60°C. La mezcla de reacción se siembra con 0,001 equiv. del compuesto (C), que se obtuvo por medios adecuados, y se enfrió a aproximadamente 0°C. El compuesto (C) se filtra de la solución acuosa fría para producir el producto.
[0290] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de la mezcla de compuesto (8-a) y (8-b), la reacción se puede llevar a cabo con el compuesto (8-a) o el compuesto (8-b). Además, se pueden utilizar otros ácidos orgánicos, incluidos, entre otros, ácido acético y ácido trifluoroacético. Pueden emplearse varios disolventes, tales como tolueno, dimetilacetamida, NMP y 2-MeTHF. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 9: Síntesis alternativa del compuesto (C)
[0291]
Figure imgf000051_0001
[0292] El compuesto (C) se puede sintetizar como se describe en la patente de EE. UU. N° 8,742,126, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Además, al comenzar con el compuesto (9-a), se encontró que el compuesto (C) se puede formar a través de dos intermedios adicionales, compuesto (9-b) y compuesto (9-c). EMBR para el compuesto (9-b): Masa calculada, C14H14N2O2F [M+H], 235,1; encontrado [M+H], 235,9. LRMS para el compuesto (9-c): Masa calculada, C14H14N2O2F [M+H], 207,1; encontrado [M+H], 208.
[0293] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, en lugar de ácido acético, se pueden usar otros ácidos orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a ácido trifluoroacético. Pueden emplearse varios disolventes, tales como tolueno, dimetilacetamida, NMP, 2-MeTHF, ácido acético y agua. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 10: Síntesis alternativa del compuesto (C)
[0294]
Figure imgf000051_0002
[0295] Compuesto (10-a) (1 equiv), tolueno (aproximadamente 20 volúmenes), n-isopropilformamida (3,00 equiv), isopropilamina (3,00 equiv) y ácido trifluoroacético (2,50 equiv.) Se combinaron secuencialmente. El vial se selló y se calentó a aproximadamente 100°C. Después de aproximadamente 22 h, el vial se enfrió a temperatura ambiente y el contenido se analizó mediante HPLC. El compuesto (C) se observó mediante HPLC.
[0296] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar otros ácidos orgánicos, incluidos, entre otros, el ácido acético. Pueden emplearse varios disolventes, tales como dimetilacetamida, NMP y ácido acético. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 11: Síntesis alternativa del compuesto (C)
[0297]
Figure imgf000052_0001
[0298] Compuesto (10-a) (1,0 equiv), tolueno (aproximadamente 12 volúmenes), 79% en peso de (E)-N-isopropilo-N,N-dimetilformimidamida (3,0 equiv.), isopropilamina (3,0 equiv.) y ácido trifluoroacético 2,5 equiv.) se combinaron y calentaron a aproximadamente 100°C. Después de aproximadamente 22 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se sembró con el compuesto (C), que se obtuvo por medios adecuados, y se enfrió a aproximadamente 0°C. Después de aproximadamente 30 min, se filtró la mezcla heterogénea y el vial se enjuagó con tolueno (aproximadamente 25 vols). El sólido se recogió y se secó al vacío a aproximadamente 40°C para proporcionar el compuesto (C).
[0299] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar ácidos orgánicos, que incluyen pero no se limitan a ácido acético. Pueden emplearse varios disolventes, tales como ácido acético, dimetilacetamida y NMP. También se pueden añadir aminas orgánicas alternativas. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C o entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 100°C.
Ejemplo 12: Síntesis alternativa del compuesto (C)
[0300]
Figure imgf000052_0002
[0301] Un reactor adecuado equipado con un condensador de reflujo se cargó con acil hidrazida (1 equiv), tolueno (6 volúmenes), isopropilamina (7,20 equiv) y N,N-dimetilformamida dipropilo acetal (2,70 equiv.). A la suspensión resultante se le cargó ácido acético (1,50 equiv.) Durante aproximadamente 2 min a aproximadamente 20°C. Durante la adición, se observó una exotermia. La mezcla se calentó a aproximadamente 95°C durante aproximadamente 20 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró al vacío a aproximadamente 80°C. La mezcla se diluyó con agua (10 volúmenes) y la solución bifásica resultante se concentró al vacío a aproximadamente 80°C. Se añadió agua (3 volúmenes) y la solución se calentó a aproximadamente 85°C. La solución resultante se enfrió a aproximadamente 60°C y se sembró con el compuesto (C), que se obtuvo por medios adecuados. La suspensión resultante se envejeció durante aproximadamente 30 min y luego se enfrió a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 1 h y se envejeció durante aproximadamente 15 h. La suspensión resultante se enfrió a aproximadamente 5°C y se envejeció durante aproximadamente 3 h. La suspensión fría se filtra y el reactor se enjuaga con agua fría (15 ml). Los sólidos resultantes se secaron al vacío a aproximadamente 40°C para dar el compuesto (C).
[0302] También se pueden emplear reactivos y condiciones de reacción alternativos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, pueden usarse reactivos de formamida alternativos, tales como dimetilformamida dietil acetal, dimetilformamida diisopropilacetal, dimetilformamida disec-butilo acetal, dimetilformamida diisobutilo acetal y similares. Pueden usarse otros ácidos orgánicos, incluidos, entre otros, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético y ácido metanosulfónico. Pueden emplearse varios disolventes, tales como ácido acético, dimetilacetamida, 2-MeTHF, NMP, acetato de isobutilo, isobutanol, agua y acetato de isopropilo. La reacción puede tener lugar a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 75°C y aproximadamente 110°C o aproximadamente 100°C.
Ejemplo 13: Formas del compuesto (D)
[0303] Las formas cristalinas del compuesto (D), y sales y hydates del mismo, se analizaron mediante XRPD, DSC y TGA. Los patrones de XRPD se recolectaron con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando principalmente la siguiente configuración experimental: 45 kV, 40 mA, Ka1 = 1,5406 A, rango de escaneo 2 - 40 °20, tamaño de paso 0,0167 °20. El análisis de DSC se realizó en un calorímetro de barrido diferencial TA Instruments Q2000 usando aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg de material, velocidad de calentamiento de 10°C/min en el intervalo de (-30°C)-300°C. Los datos de TGA se obtuvieron en analizadores termogravimétricos de TA Instruments 2950 y Q5000 usando aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg de material, 10°C/min de velocidad de calentamiento en el intervalo de 25-350°C.
1.1 Compuesto de fórmula (D-a) Forma I
[0304] El compuesto de fórmula (D-a) Forma I se prepara como se describe en el Ejemplo 1 y es una forma cristalina anhidra obtenida a partir del sistema disolvente MeOH/MTBE (1:4). El compuesto de fórmula (D-a) Forma I se caracterizó por XRPD, DSC y TGA. El patrón XRPD se presenta en la Figura 1. La TGA no mostró ninguna pérdida de peso por debajo de aproximadamente 150°C, se observó aproximadamente un 6% de pérdida de peso a aproximadamente 150 a aproximadamente 200°C, y aproximadamente un 6,4% de pérdida de peso a aproximadamente 200 a aproximadamente 240°C, seguida de descomposición (FIG. 3). Esta pérdida de peso podría corresponder a la pérdida de HCl (1 HCl equivalente = 12,3%). El termograma DSC mostró una posible endotermia con inicio a aproximadamente 210°C (FIG. 2). El compuesto de fórmula (D-a) Forma I es una forma cinética, que eventualmente se convierte en un compuesto de fórmula (D-a) Forma II termodinámicamente más estable después del equilibrio de la suspensión.
1.2 Compuesto de fórmula (D-a) Forma II
[0305] El compuesto de fórmula (D-a) Forma II se prepara como se describe en el Ejemplo 1 y es una forma cristalina anhidra obtenida de la mezcla de disolventes MeOH/MTBE (1: 4) después de aproximadamente 15 horas de equilibrio. El compuesto de fórmula (D-a) Forma II se caracterizó por XRPD, DSC y TGA. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 4. La TGA no mostró ninguna pérdida de peso por debajo de aproximadamente 150°C, se observó aproximadamente 7,5% de pérdida de peso a aproximadamente 150 a aproximadamente 190°C y aproximadamente 8,2% de pérdida de peso a aproximadamente 190 a aproximadamente 220°C lo más probable es que corresponda a la pérdida de HCl (un poco más de 1 equivalente), seguida de la descomposición (FIG. 6). El termograma DSC mostró una posible endotermia con inicio a aproximadamente 217°C (FIG. 5). El compuesto de fórmula (D-a) Forma II es una forma termodinámicamente más estable que el compuesto de fórmula (D-a) Forma I, que se confirmó mediante experimentos de suspensión competitiva en MeOH y en MeOH/MTBE (1:4) a temperatura ambiente.
2.1 compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I
[0306] El compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I se aisló del proceso actual compuesto de fórmula (D) zwitteriónico y se obtuvo mediante ajuste de pH a pH aproximadamente 5 en agua. La caracterización inicial de la Forma I de hidrato del compuesto de fórmula (D) se realizó usando XRPD, DSC, TGA y KF. El patrón de XRPD era cristalino con alguna orientación preferida (FIG. 7). La TGA mostró una pérdida de peso escalonada de aproximadamente un 4,0% a aproximadamente 50 a aproximadamente 110°C (FIG. 9). La DSC mostró una endotermia amplia con inicio a aproximadamente 89°C correspondiente a la pérdida de disolvente, seguida de una endotermia aguda con inicio a aproximadamente 252°C (FIG. 8). El análisis de KF mostró aproximadamente un 3,3% de agua, lo que corresponde a aproximadamente 0,5 equivalentes de agua. Este material fue designado como compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I.
[0307] Una pantalla de forma estable de compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I se realizó en un intento de determinar la estabilidad del compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I en diferentes disolventes orgánicos. La Tabla 1 resume los detalles y resultados experimentales. El compuesto de fórmula (D) se suspendió en Forma I hidratada (de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 mg) en aproximadamente 1 ml del disolvente elegido. Los sólidos se analizaron mediante XRPD después de aproximadamente 1 día y aproximadamente 2 semanas de equilibrio a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 día de agitación, todos los disolventes miscibles en agua (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, acetona y THF) produjeron la Forma I. Los sólidos en DCM eran consistentes con el compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I. Patrones de XRPD de los sólidos de 2-MeTHF, EtOAc e IPAc mostraron una mezcla de compuesto de fórmula (D) Forma I y compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I. Después de aproximadamente 2 semanas de equilibrio, también se obtuvo el compuesto de fórmula (D) Forma I en EtOAc e IPAc además de los disolventes mencionados anteriormente. No se observó ningún cambio en DCM. Una mezcla del compuesto de fórmula (D) Forma I y el compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I todavía se observó en 2-MeTHF. Estos datos sugieren que la forma hidratada (compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I) podría convertirse fácilmente en una forma anhidra (compuesto de Fórmula (D) Forma I) en disolventes miscibles en agua.
2.2 Cribado de hidrato de compuesto de fórmula (D) de Forma I y del compuesto de fórmula (D) de Forma II
[0308] Un cribado de hidrato del compuesto de fórmula (D) se realizó utilizando una mezcla de formas anhidras de compuesto de fórmula (D) de Forma II y del compuesto de fórmula (D) de Forma I y mezclas de disolventes de EtOH/agua con diferentes actividades de agua (Tabla 1). El compuesto de fórmula (D) de Forma II y compuesto de fórmula (D) de Forma I (de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg) se suspendieron en aproximadamente 1 ml de EtOH/agua o agua. Las muestras se analizaron después de aproximadamente 1 día y después de aproximadamente 2 semanas de equilibrio a temperatura ambiente. El Compuesto anhidro puro de Fórmula (D) Forma I se obtuvo después de 1 día en mezclas con aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 de actividad de agua. Sin embargo, después de 2 semanas de equilibrio se obtuvo una nueva forma en EtOH/agua con una actividad de agua de 0,4. Esta forma se denominó compuesto de fórmula (D) de Forma III. El compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I se obtuvo en disolventes con una actividad de agua de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 después de 1 día y después de aproximadamente 2 semanas.
Tabla 1. Cribado de hidratos del compuesto de fórmula (D) de Forma II y compuesto de fórmula (D) de Forma
I.
Figure imgf000054_0001
2.3 Cribado de forma estable de compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I
[0309] Un cribado de forma estable de compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I se realizó en un intento por determinar la estabilidad del compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I en diferentes disolventes orgánicos. La Tabla 2 resume los detalles y resultados experimentales. El compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I (de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 mg) se suspendió en 1 ml del disolvente elegido. Los sólidos se analizaron por XRPD después de 1 día y 2 semanas de equilibrio a temperatura ambiente. Después de 1 día de agitación, todos los disolventes miscibles en agua (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, acetona y THF) produjeron el compuesto de fórmula (D) Forma I. Los sólidos en DCM eran consistentes con el compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I. Los patrones de XRPD de los sólidos de 2-MeTHF, EtOAc e IPAc mostraron una mezcla de compuesto de fórmula (D) Forma I y compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I. Después de aproximadamente 2 semanas de equilibrio, compuesto de fórmula (D) Forma I también se obtuvo en EtOAc e IPAc además de los disolventes mencionados anteriormente. No se observó ningún cambio de forma en DCM. Una mezcla del compuesto de fórmula (D) Forma I y el compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I todavía se observó en 2-MeTHF. Estos datos sugieren que la forma hidratada (compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I) podría convertirse fácilmente en una forma anhidra (compuesto de fórmula (D) Forma I) en disolventes miscibles en agua.
Tabla 2 Cribado de forma estable del compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I.
Figure imgf000054_0002
2.4 Suspensiones competitivas del compuesto de fórmula (D) Forma III y Forma I
[0310] Se observaron tres formas anhidras de compuesto de fórmula (D) hasta la fecha: compuesto de fórmula (D) Forma I, compuesto de fórmula (D) Forma II y compuesto de fórmula (D) Forma III. Se encontró que el compuesto de fórmula (D) Forma II era una forma menos estable que el compuesto de fórmula (D) Forma I. El compuesto de fórmula (D) Forma II se convirtió al compuesto de fórmula (D) Forma I en EtOH/agua con aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 de actividad de agua como se discutió anteriormente.
[0311] El compuesto de fórmula (D) Forma I, sin embargo, se convirtió en otra forma anhidra - compuesto de fórmula (D) Forma III - en EtOH/agua con una actividad de agua de 0,4 después de 2 semanas de equilibrio. En un intento por confirmar la estabilidad del compuesto de fórmula (D) Forma I y el compuesto de fórmula (D) Forma III, se realizó un experimento de suspensión competitiva utilizando acetona como disolvente. Los sólidos se analizaron por XRPD después de 1 día y 8 días de agitación a temperatura ambiente. Después de 1 día se observó una mezcla de las formas de compuesto de fórmula (D) Forma I y compuesto de fórmula (D) Forma III. Sin embargo, la conversión completa de la Forma I del compuesto de fórmula (D) en la Forma III del compuesto de fórmula (D) se observó después de 8 días, lo que sugiere que la Forma III del compuesto de fórmula (D) es termodinámicamente más estable que el compuesto de fórmula (D) Forma I.
2.5 Compuesto de fórmula (D) Forma I
[0312] El compuesto de fórmula (D) Forma I se obtuvo después de la retención isotérmica del compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I a aproximadamente 150°C. El patrón XRPD se presenta en la Figura 10. El compuesto de fórmula (D) Forma I también se obtuvo después del análisis KF del compuesto de fórmula (D) Forma II y el compuesto de fórmula (D) Forma I a aproximadamente 180°C. Las suspensiones del compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I en disolventes orgánicos miscibles en agua también proporcionaron el compuesto de fórmula (D) Forma I (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, acetona y THF). La TGA mostró una pérdida de peso continua de aproximadamente un 0,2% por debajo de aproximadamente 150°C (FIG. 10). El termograma DSC proporcionó endotermia única con inicio a aproximadamente 252°C (FIG. 11). El análisis DVS mostró que la Forma I es ligeramente higroscópica con sólo aproximadamente un 0,5% de absorción de humedad al 90% de HR. No se observó ningún cambio de forma después de DVS.
[0313] El compuesto de fórmula (D) Forma I es una forma anhidra estable y es más estable que el compuesto de fórmula (D) Forma II. Sin embargo, las suspensiones competitivas con el compuesto de fórmula (D) Forma III mostraron que el compuesto de fórmula (D) Forma I es menos estable que el compuesto de fórmula (D) Forma III. La Forma I se convierte en el compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I en EtOH/agua a una actividad de agua de 0,5-1,0.
2.6 Compuesto de fórmula (D) Forma I y compuesto de fórmula (D) Forma II
[0314] El compuesto de fórmula (D) Forma II se obtuvo en una mezcla con el compuesto de fórmula (D) Forma I después de secar al vacío a aproximadamente 70°C del compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 18. Los siguientes picos característicos del compuesto de fórmula (D) Forma II se detectaron mediante la resta de los picos del compuesto de fórmula (D) Forma I de la mezcla: 5,2, 8,4, 9,8, 10,4, 13,2, 13,6, 14,4, 15,5, 19,5, 25,0, 25,4, y 27,5 °20 ± 0,2 °20. La Tg A mostró una pérdida de peso continua de aproximadamente un 0,2% por debajo de aproximadamente 150°C (FIG. 16). El termograma de DSC proporcionó una pequeña endotermia con inicio a aproximadamente 131°C que muy probablemente correspondía a la conversión de forma, y una endotermia aguda con inicio a aproximadamente 252°C (FIG. 17). El análisis de KF del compuesto de fórmula (D) Forma II y el compuesto de fórmula (D) I a aproximadamente 110°C mostró 0% de agua. No se observó conversión de forma después de KF a 110°C. El análisis de KF a aproximadamente 180°C mostró un 0,08% de agua. El patrón de XRPD de los sólidos después de KF a 180°C fue consistente con el compuesto de fórmula (D) Forma I.
[0315] El compuesto de fórmula (D) Forma II es una forma anhidra menos estable que el compuesto de fórmula (D) Forma I. El compuesto de fórmula (D) Forma II se convierte completamente en el compuesto de fórmula (D) Forma I después de calentar a >150°C, y después de la suspensión en EtOH/agua con una actividad de agua de 0,2-0,4. El compuesto de fórmula (D) Forma II se convierte en el compuesto de fórmula (D) hidrato de la Forma I en EtOH/agua a una actividad de agua de 0,5 a 1,0.
2.7 Compuesto de fórmula (D) Forma III
[0316] El compuesto de fórmula (D) Forma III se obtuvo a partir de una mezcla de EtOH/agua (actividad de agua 0,4) después de 2 semanas de suspensión del compuesto de fórmula (D) Forma II y compuesto de fórmula (D) Forma I. El patrón XRPD de la Forma III se presenta en la Figura 13. La TGA muestra aproximadamente un 0,3% de pérdida de peso continua por debajo de aproximadamente 150°C (FIG. 15). El termograma de DSC proporcionó endotermia con inicio a aproximadamente 164°C muy probablemente correspondía a la conversión de forma, y endotermia aguda con inicio a aproximadamente 253°C (FIG. 14). KF a aproximadamente 110°C mostró 0% de agua y ninguna conversión de forma. KF a aproximadamente 200°C mostró 0,27% de agua y que ofrece sólidos con el patrón de XRPD consistente con el compuesto de fórmula (D) Forma I.
[0317] Sin embargo, se encontró que el compuesto de fórmula (D) Forma III era más estable que el compuesto de fórmula (D) Forma I basada en suspensiones competitivas de compuesto de fórmula (D) Forma I y compuesto de fórmula (D) Forma III en acetona. Se observó la conversión completa del compuesto de fórmula (D) Forma I en el compuesto de fórmula (D) Forma III después de 8 días de suspensión a TA. El experimento en suspensión mostró que el compuesto de fórmula (D) Forma III se convirtió en el compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I en EtOH/agua (actividad de agua 0,9) durante la noche.
2.8 Estudio de secado del compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I
[0318] Basado en los datos de XRPD, se observó conversión de forma para el compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I después de análisis KF a 110°C. El estudio de secado por TGA se realizó como se resume en la Tabla 3. La muestra del compuesto de fórmula (D) hidrato Forma I se calentó hasta 150°C a 10°C/min y se mantuvo a esta temperatura durante 10 min, seguido de enfriamiento a T A y análisis de XRPD. El patrón de XRPD de este material fue mayormente consistente con el patrón de XRPD de los sólidos obtenidos después de KF de la Forma I hidratada (a 110°C) con algunos picos faltantes, y se designó como compuesto de fórmula (D) Forma I.
[0319] En un intento de aumentar la escala del compuesto de fórmula (D) Forma I, el compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I se secó al vacío a 70°C durante 3 días (durante el fin de semana). El patrón XRPD proporcionó una mezcla del compuesto de fórmula (D) Forma I y el compuesto de fórmula (D) Forma II.
Tabla 3. Estudio de secado por TGA del compuesto de fórmula (D) hidrato de Forma I.
Figure imgf000056_0001
[0320] La presente divulgación no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas en los ejemplos, que están destinados a ser ilustraciones de unas pocas realizaciones de la divulgación, ni la divulgación debe estar limitada por realizaciones que son funcionalmente equivalentes dentro del alcance de esta divulgación. De hecho, varias modificaciones de la divulgación además de las mostradas y descritas en el presente documento resultarán evidentes para los expertos en la técnica y se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000057_0001
o una sal o solvato del mismo,
que comprende los pasos de:
(a) carboxilar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000057_0002
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo:
Figure imgf000057_0003
(b) clorar un compuesto de fórmula (D) o un hidrato, solvato o sal del mismo en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (B) o un sal del mismo:
Figure imgf000057_0004
y
(c) poner en contacto un compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo:
Figure imgf000057_0005
en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula (A).
2. El método de la reivindicación 1, en donde las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una base.
3. El método de la reivindicación 1, en donde las condiciones de reacción del paso (a) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilo-ferc-butiléter y dietiléter.
4. El método de la reivindicación 1, en donde las condiciones de reacción del paso (a) comprenden una primera temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C y una segunda temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C.
5. El método de la reivindicación 1, en donde las condiciones de reacción del paso (b) comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilo-ferc-butilo éter y cloroformo.
6. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000058_0001
o una sal o solvato de la misma,
que comprende los pasos de:
(a) ciclar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000058_0002
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (E) o una sal del mismo:
Figure imgf000058_0003
y
(b) realizar un método según la reivindicación 1 para producir un compuesto de fórmula (A).
7. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000058_0004
o una sal o solvato del mismo,
que comprende los pasos de:
(a) formular un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000059_0001
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (F):
Figure imgf000059_0002
y
(b) realizar un método según la reivindicación 6 para producir un compuesto de fórmula (A).
8. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000059_0003
o una sal o solvato del mismo,
que comprende los pasos de:
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (H):
Figure imgf000059_0004
con un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000059_0005
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (G):
Figure imgf000060_0001
y
(b) realizar un método según la reivindicación 7 para producir un compuesto de fórmula (A).
9. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000060_0002
que comprende los pasos de:
(a) tosiloxilar un compuesto de fórmula (J):
Figure imgf000060_0003
en condiciones de reacción suficientes para formar un compuesto de fórmula (H):
Figure imgf000060_0004
y
(b) realizar un método según la reivindicación 8 para producir un compuesto de fórmula (A).
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