ES2677356T3 - Compuestos heterocíclicos útiles para la inhibición de quinasas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:**Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Compuestos heterodclicos utiles para la inhibicion de quinasas Antecedentes de la invencion
Las quinasas regulan procesos fundamentales en el cancer y otros trastornos hiperproliferativos, que incluyen 5 aspectos tales como la proliferacion, migracion y metastasis, neovascularizacion, y quimiorresistencia. Por lo tanto, los inhibidores de quinasas han sido un importante foco de desarrollo de farmacos, y actualmente estan aprobados varios inhibidores de quinasas para diversas indicaciones de cancer. En general, los inhibidores de quinasas se seleccionan por medio del cribado de alto rendimiento mediante el uso de dominios cataliticos de quinasas a una concentracion baja de ATP, y este proceso a menudo produce moleculas mimeticas de ATP que carecen de 10 especificidad y/o funcionan mal en celulas en las que los niveles de ATP son elevados. El documento WO 2006/024034 describe compuestos de heteroaril-O-fenil-heteroarilo.
La invencion
La presente invencion proporciona compuestos, sus composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento del cancer, reestenosis, hiperplasia de la mtima, enfermedades fibroticas y trastornos dependientes de la angiogenesis, 15 cuyos compuestos se seleccionan de las formulas:
imagen1
5
imagen2
Se describe un compuesto que tiene la estructura (I) o un N-oxido, N,N'-dioxido, N,N',N"-trioxido, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen3
Q es O o S;
W es arilo C6-C12 o heteroarilo C3-C12 que tiene 1-3 heteroatomos; cada X e Y independientemente no esta presente o es un NH;
cada Z1 y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en CH, N, y NR5, en el que R5 es hidrogeno o alquilo inferior;
Z3 es O, S, N, o NR5, en el que R5 es hidrogeno o alquilo inferior;
5
10
15
20
25
30
35
40
Ri es un heteroarilo C3-C12 sin sustituir o sustituido que tiene 1-3 heteroatomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sin sustituir o sustituido que tiene 1-3 heteroatomos;
cada R2 y R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en un hidrogeno, un alcoxi C1-C6, un alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, un cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente, un heterociclo C3-C10 sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroatomos, un arilo C6-C12 sustituido opcionalmente, un heteroarilo C3-C12 sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroatomos, CF3, halogeno, CN, CONHR6 y CO2R' en el que R' es hidrogeno o alquilo C1-C6; o, opcionalmente, R2 y R3 estan unidos para formar un carbociclo de cinco a siete miembros;
R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, -OH, NO2, - CN, alcoxi C1-C6, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6,-S(O)R6, -S(O)2R6, CO2R6, -CONR6R7, en
los que R6 y R7 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en hidrogeno, y un alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente; p = 0 - 4; y n es 1 o 2.
Se describen metodos para la supresion, prevention o inhibition de la linfangiogenesis, neovascularization, reclutamiento de celulas periendoteliales, angiogenesis, trastorno hiperproliferativo, lesion fibrotica, trastorno ocular y/o crecimiento de un tumor. Los metodos comprenden poner en contacto el tumor con un compuesto de estructura I o una composition farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I.
Tambien se describen metodos para tratar el cancer, reestenosis, hiperplasia de la mtima, enfermedades fibroticas o trastorno dependiente de la angiogenesis en un sujeto humano. Los metodos comprenden administrar a un paciente que necesita un compuesto de estructura I o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I.
Se describen metodos para impedir la inhibicion de la apoptosis mediada por ASK1 en una celula, sensibilizar a una celula hacia un estres extrmseco o inhibir la proliferation o migration celular mediada por MEK1/2 y/o ERK1/2. Los metodos comprenden poner en contacto el tumor con un compuesto de estructura I o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I.
Se describen metodos para inhibir una protema quinasa, que comprenden poner en contacto la protema quinasa con una concentration inhibitoria de un compuesto de estructura I o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I.
Description detallada
En el caso de los 1,2,4-triazoles, existen tres estructuras tautomericas, como se muestra a continuation:
imagen4
4H-1,2,4-triazol 1H-1,2,4-triazol 1H-1,2,4-triazol
La estructura tautomerica predominante dependera de los sustituyentes del resto triazol y de las condiciones de reaction. Como conocen las personas que tienen una experiencia habitual en la tecnica, en general, 7H-1,2,4-triazol es la forma tautomerica mas habitual, especialmente si hay unido un sustituyente amino al anillo. Aunque las tres estructuras tautomericas pueden estar presentes e interconvertirse, todas las estructuras genericas y todos los ejemplos que tienen el resto 1,2,4-triazol se muestran en la presente memoria en una forma tautomerica, tal como 4H-1,2,4-triazol, por simplicidad y como comparacion con sus analogos directos, tal como los ejemplos que contienen el resto 1,3,4-oxadiazol. El uso solamente de la forma tautomerica 4H para dibujar las estructuras por simplicidad no implica que los compuestos descritos en la presente memoria existan en esa forma tautomerica particular.
De acuerdo con la presente invention, se describen sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
En ciertos casos, el compuesto que tiene la estructura (I) se selecciona del grupo que consiste en
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En ciertos casos, se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto que tiene la estructura (I)-(V) o (Ia)-(Va), en un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otros casos, se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto que tiene la estructura 5 (I)-(V) o (Ia)-(Va), y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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En ciertos casos, se describen metodos para la supresion, prevencion o inhibicion de la linfangiogenesis, angiogenesis y/o crecimiento de un tumor. Los metodos comprenden poner en contacto el tumor con un compuesto de estructuras I-V, la-Va o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I del mismo.
Debido a las interacciones hidrofobas y la formacion de enlaces de hidrogeno espedficos necesarios para la inhibicion de tipo II, se puede utilizar el sitio alosterico adyacente al sitio activo de la quinasa para mejorar la especificidad respecto de los inhibidores de tipo I, que interaccionan unicamente con la conformacion de quinasa activa en la region bisagra que esta muy conservada. En ciertos casos, el compuesto descrito en la presente memoria es un inhibidor de tipo II selectivo de un receptor de PDGF o una quinasa RAF. En ciertos casos, el compuesto descrito en la presente memoria es un inhibidor alosterico de PDGFRa, PDGFRp, Flt3, A-RAF, B-RAF, C-RAF y/o c-Kit.
Ejemplos de Metodos de Dosificacion y Regfmenes de Tratamiento
En un aspecto, las composiciones que contienen los compuestos de estructura I se administran para tratamientos profilacticos y/o terapeuticos. En las aplicaciones terapeuticas, las composiciones se administran a un sujeto humano (paciente) que ya padece una enfermedad, trastorno, o afeccion, en una cantidad suficiente para curar o al menos frenar parcialmente los smtomas de la enfermedad, trastorno, o afeccion. Las cantidades eficaces para este uso dependeran de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno, o afeccion, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso, y la respuesta a los farmacos, y el juicio del medico que aplica el tratamiento.
En las aplicaciones profilacticas, las composiciones que contienen los compuestos de estructura I se administran a un paciente susceptible o con riesgo de otra manera hacia una enfermedad, trastorno o afeccion particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilacticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas tambien dependen del estado de salud del paciente, el peso, y similares. En ciertos casos, cuando se usan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependeran de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno, o afeccion, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los farmacos, y el juicio del medico que aplica el tratamiento.
En ciertos casos, en caso de que la afeccion del paciente no mejore, basandose en el criterio del doctor, la administracion de los compuestos de estructura I se realiza de manera cronica, es decir, durante un periodo prolongado de tiempo, lo que incluye a lo largo de toda la vida del paciente, para mejorar o controlar o limitar de otra manera los smtomas de la enfermedad, trastorno, o afeccion del paciente.
En caso de que el estado del paciente no mejore, basandose en el criterio del doctor, la administracion de los compuestos de estructura I se proporciona continuamente; de manera alternativa, la dosis de farmaco a administrar se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto periodo de tiempo (es decir, un "descanso farmacologico"). En otros casos, el periodo del descanso farmacologico vana entre 2 dfas y 1 ano, lo que incluye, a modo de ejemplo solamente, alrededor de 2 dfas, alrededor de 3 dfas, alrededor de 4 dfas, alrededor de 5 dfas, alrededor de 6 dfas, alrededor de 7 dfas, alrededor de 10 dfas, alrededor de 12 dfas, alrededor de 15 dfas, alrededor de 20 dfas, alrededor de 28 dfas, alrededor de 35 dfas, alrededor de 50 dfas, alrededor de 70 dfas, alrededor de 100 dfas, alrededor de 120 dfas, alrededor de 150 dfas, alrededor de 180 dfas, alrededor de 200 dfas, alrededor de 250 dfas, alrededor de 280 dfas, alrededor de 300 dfas, alrededor de 320 dfas, alrededor de 350 dfas, o alrededor de 365 dfas. En otros casos, la reduccion de la dosis durante un descanso farmacologico es de alrededor del 10% a alrededor del 100%, lo que incluye, a modo de ejemplo solamente, alrededor del 10%, alrededor del 15%, alrededor del 20%, alrededor del 25%, alrededor del 30%, alrededor del 35%, alrededor del 40%, alrededor del 45%, alrededor del 50%, alrededor del 55%, alrededor del 60%, alrededor del 65%, alrededor del 70%, alrededor del 75%, alrededor del 80%, alrededor del 85%, alrededor del 90%, alrededor del 95%, o alrededor del 100%.
Una vez que se ha alcanzado una mejora de la afeccion del paciente, si es necesario se administra una dosis de mantenimiento. Posteriormente, en otros casos, la dosis o la frecuencia de la administracion, o ambas, se reducen, en funcion de los smtomas, hasta un nivel en el que se mantiene la enfermedad, trastorno o afeccion mejorada. En otros casos, los pacientes requeriran, sin embargo, un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recidiva de los smtomas.
En otros casos, la cantidad de un agente concreto que corresponde a tal cantidad vana dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la enfermedad, trastorno, o afeccion y su gravedad, la identidad (p.ej., peso) del sujeto u hospedador que necesita el tratamiento, pero no obstante se determina de forma rutinaria segun las circunstancias particulares del caso, que incluyen, p.ej., el agente espedfico a administrar, la via de administracion, la afeccion a tratar, y el sujeto u hospedador a tratar. En ciertos casos, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos estan en general en el intervalo de alrededor de 0,02 a alrededor de 5000 mg al dfa, o alrededor de 1 a alrededor de 1500 mg al dfa. En casos adicionales, la dosis deseada se presenta de manera conveniente en una dosis individual o como dosis divididas administradas de manera simultanea (o a lo largo de un periodo corto de tiempo) o a intervalos adecuados, por ejemplo en forma de dos, tres, cuatro o mas subdosis al dfa.
En ciertos casos, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria estan en formas farmaceuticas unitarias adecuadas para la administracion individual de dosis precisas. En la forma farmaceutica unitaria, la
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formulacion esta dividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas de uno o mas compuestos. En otros casos, la dosis unitaria esta en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulacion. Los ejemplos no limitantes son comprimidos o capsulas envasadas, y polvos en viales o ampollas. En otra realizacion, las composiciones de suspensiones acuosas se envasan en recipientes de dosis individuales no resellables. En casos adicionales, se usan recipientes de dosis multiples resellables, en cuyo caso es tfpico incluir un conservante en la composicion. A modo de ejemplo solamente, las formulaciones para inyeccion parenteral se presentan en una forma farmaceutica unitaria, lo que incluye, pero sin limitacion, ampollas, o en recipientes multi-dosis, con un conservante anadido.
Las dosis diarias adecuadas para los compuestos de la estructura I descrita en la presente memoria son de alrededor de 0,01 a alrededor de 200 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en un mairnfero grande, que incluye, pero sin limitacion, seres humanos, esta en el intervalo de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 2000 mg, administrada de manera conveniente en dosis divididas, que incluyen, pero sin limitacion, hasta cuatro veces al dfa, o en forma de liberacion prolongada. Las formas farmaceuticas unitarias adecuadas para administracion oral incluyen de alrededor de 1 a alrededor de 200 mg de ingrediente activo. Los intervalos anteriores son meramente ilustrativos, ya que el numero de variables con respecto a un regimen de tratamiento individual es grande, y no son infrecuentes las desviaciones considerables de estos valores recomendados. En casos adicionales, tales dosis se alteran dependiendo de diversas variables, que no se limitan a la actividad del compuesto usado, la enfermedad, trastorno, o afeccion a tratar, el modo de administracion, las necesidades del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad, trastorno, o afeccion a tratar, y el criterio del medico que aplica el tratamiento.
En casos adicionales, se determina la toxicidad y la eficacia terapeutica de tales regfmenes terapeuticos mediante procedimientos farmaceuticos habituales en cultivos celulares o animales experimentales, que incluyen, pero sin limitacion, la determinacion de la DL50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion) y la DE50 (la dosis terapeuticamente eficaz en el 50% de la poblacion). La proporcion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice terapeutico, y en ciertos casos se expresa como la proporcion entre DL50 y DE50. En otros casos, los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y los estudios en animales se usan para formular un intervalo de dosis para el uso en un ser humano. En ciertos casos, la dosis de tales compuestos esta dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con una toxicidad minima. En casos adicionales, la dosis vana dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmaceutica empleada y la via de administracion utilizada.
En ciertos casos, tambien se describen metodos para tratar el cancer, reestenosis, hiperplasia de la mtima, enfermedades fibroticas o trastorno dependiente de la angiogenesis en un sujeto humano. Los metodos comprenden administrar a un paciente que necesita un compuesto de estructura I o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I. En ciertos casos, el compuesto descrito es un inhibidor alosterico de PDGFRa, PDGFRp, Flt3, A-RAF, B-RAF, C-RAF y/o c-Kit. En otra realizacion, el compuesto inhibe la heterodimerizacion de B-RAF con C-RAF o C-RAF con C-RAF. En ciertos casos, el compuesto es un inhibidor de tipo II selectivo de un receptor de PDGF o una quinasa RAF.
En ciertos casos, el cancer es resistente, insensible o no muestra respuesta a un inhibidor de tipo I de la protema quinasa. En ciertos casos, el cancer es resistente, insensible o no muestra respuesta a un farmaco de quinasa pan- RAF o un inhibidor competitivo de ATP. En ciertos casos, el cancer es resistente, insensible o no muestra respuesta a un farmaco seleccionado de Sorafenib, PLX4032, XL281, RAF265, 885-A, ZM336372, L-779450, AZ628, AAL881, LBT613, MCP110, 17-DMAG, CI1040, AZD6244/ARRY142886, PD0325901, SB590885, DP3346, y DP2514. En ciertos casos, el cancer es resistente, insensible o no muestra respuesta a una terapia selectiva de VEGF. En ciertos casos, el cancer esta asociado a una forma mutante de quinasa RAF; la forma mutante de quinasa RAF puede ser una quinasa B-RAF seleccionada de los mutantes T529I, T529N, G464A, G464E, G464V, G466A, G466E, G466V, G469A, G469E, N581S, E586K, F595L, G596R, L597V, L597R, T599I, V600E, y K601E; de manera alternativa, la forma mutante de quinasa RAF es el mutante de C-RAF de control seleccionado de T421N, y T421I. En ciertos casos, el cancer se selecciona de melanoma, cancer de mama, cancer pancreatico, cancer de pulmon, cancer de rinon, y cancer de colon. El cancer se puede caracterizar por tumores ricos en estroma. En ciertos casos, el cancer tiene una mutacion o aberracion seleccionada de N-RAS, H-RAS, K-RAS, B-RAF(V600E), B-RAF/Ras, HER1, p53, PTEN, y PI3K. En ciertos casos, el cancer exhibe la estimulacion de la ruta RAF-MEK-ERK. En otra realizacion, el compuesto de estructura I se administra de manera oral al paciente que lo necesita. En otra realizacion, al sujeto humano tambien se le prescribe una terapia seleccionada de terapia anti-angiogenica, una terapia selectiva molecularmente (tal como las dirigidas hacia otras quinasas (p.ej. EGFR, HER2, HER4, MEK, VEGFR, c-MET, PI3K, AKT, etc.)), quimioterapia o radioterapia. En otra realizacion, la respuesta del sujeto humano al compuesto se monitoriza mediante la inhibicion de la fosforilacion de S338 de C-RAF.
En ciertos casos, los canceres que se tratan mediante los metodos descritos en la presente memoria incluyen, pero sin limitacion: Cardfacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogenico (de celulas escamosas, celulas microdticas no diferenciadas, celulas no microcfticas, celulas macrodticas no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinales: de esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma, estromal), de pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), del intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores
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carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), del intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma villoso, hamartoma, leiomioma); Del tracto genitourinario: de rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas de transicion, adenocarcinoma), de prostata (adenocarcinoma, sarcoma), de testmulo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepaticos: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Oseos: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas del retmulo), mieloma multiple, tumor maligno de celulas gigantes, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; Del sistema nervioso: de craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), de meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), de cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), de la medula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologicos: de utero (carcinoma endometrial), de cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), de ovarios (carcinoma ovarico, (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, tumores endometrioides, celioblastoma, carcinoma de celulas claras, carcinoma sin clasificar), tumores de celulas tecales-granulosas, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), de vulva (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), de vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario)), de tubos de Falopio (carcinoma); Hematologicos: de sangre (leucemia mieloide (aguda y cronica), leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano (linfoma maligno); Cutaneos: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevi displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y de Glandulas adrenales: neuroblastoma.
En ciertos casos, la leucemia mielodtica aguda (LMA) y/o leucemia linfodtica aguda (LLA) se tratan mediante el uso de los compuestos de estructura I en una monoterapia o terapia de combinacion.
La reestenosis significa literalmente la reaparicion de la estenosis, un estrechamiento de un vaso sangumeo, que conduce a un flujo sangumeo restringido. La reestenosis se refiere normalmente a que una arteria u otro vaso sangumeo de gran tamano se ha estrechado, ha recibido tratamiento para eliminar el bloqueo y posteriormente se ha vuelto a estrechar. Esto es normalmente la reestenosis de una arteria, u otro vaso sangumeo, o posiblemente un vaso dentro de un organo. La reestenosis resulta habitualmente de la angioplastia con globo y/o la colocacion de mallas intravasculares, lo que da como resultado la oclusion final de las arterias mediante un proceso descrito como hiperplasia de la neomtima (NIH). Tras la lesion arterial, se da una hiperproliferacion de las celulas musculares lisas vasculares que se ha demostrado que depende de PDGFRa/p (Englesbe, et al. (2004) J Vasc Surg 39, 440-6) y la activacion de la ruta MAPK (Li, et al. (2005) Circulation 111, l672-8; Pintucci, et al. (2006) Faseb J 20, 398-400). Por lo tanto, la combinacion de la inhibicion de PDGFRp/B-RAF sena un tratamiento ideal para NIH. En la presente memoria se describen compuestos de estructura I que se pueden seleccionar como inhibidores de PDGFRp/B-RAF. En ciertos casos, la reestenosis de acuerdo con los metodos de la invencion es la reestenosis provocada por la hiperplasia de la mtima tras una lesion vascular.
Las expresiones "fibrosis" o "trastorno fibrosante", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a afecciones que estan asociadas a la acumulacion anormal de celulas y/o fibronectina y/o colageno y/o el reclutamiento incrementado de fibroblastos, e incluyen, pero sin limitacion, la fibrosis de organos o tejidos individuales, tales como el corazon, rinon, tugado, articulaciones, pulmon, tejido pleural, tejido peritoneal, piel, cornea, retina, tejido musculoesqueletico y tubo digestivo.
Las enfermedades, trastornos, o afecciones ejemplares que implican fibrosis incluyen, pero sin limitacion: Enfermedades del pulmon asociadas a fibrosis, p.ej., fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis pulmonar secundaria a enfermedad inflamatoria sistemica tal como artritis reumatoide, esclerodermia, lupus, alveolitis fibrosante criptogenica, fibrosis inducida por radiacion, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), esclerodermia, asma cronica, silicosis, fibrosis pulmonar o pleural inducida por amianto, lesion pulmonar aguda y dificultad respiratoria aguda (que incluye la inducida por neumoma bacteriana, inducida por traumatismo, inducida por neumoma viral, inducida por un respirador, inducida por septicemia no pulmonar, e inducida por aspiracion); Nefropatfas cronicas asociadas a lesion/fibrosis (fibrosis renal), p.ej., glomerulonefritis secundaria a enfermedades inflamatorias sistemicas tales como lupus y esclerodermia, diabetes, nefritis glomerular, esclerosis glomerular segmentaria focal, nefropatfa por IgA, hipertension, aloinjerto y Alport; Fibrosis intestinal, p.ej., esclerodermia, y fibrosis intestinal inducida por radiacion; Fibrosis hepatica, p.ej., cirrosis, fibrosis hepatica inducida por el alcohol, esteatohepatitis no alcoholica (EHNA), lesion de las vfas biliares, cirrosis biliar primaria, fibrosis hepatica inducida por infeccion o viral (p.ej., infeccion por HCV cronica), y hepatitis autoinmunitaria; Fibrosis de cabeza y cuello, p.ej., inducida por radiacion; Cicatrizacion de la cornea, p.ej., LASIK (queratomileusis in situ asistida por laser), trasplante de cornea, y trabeculectoirna; Cicatrizacion hipertrofica y queloides, p.ej., inducidos por quemaduras o quirurgicos; y Otras enfermedades fibroticas, p.ej., sarcoidosis, esclerodermia, lesion/fibrosis de la medula espinal, mielofibrosis, reestenosis vascular, ateroesclerosis, arterioesclerosis, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido
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conectivo, y enfermedad de Peyronie. En ciertos casos, la fibrosis de acuerdo con los metodos de la invencion es fibrosis pulmonar o fibrosis hepatica.
En una realizacion, los compuestos de estructura I se administran a un sujeto humano con fibrosis de un organo o tejido, o con una predisposicion a desarrollar fibrosis de un organo o tejido, con otro u otros agentes que se usan para tratar la fibrosis. En un aspecto, el o los agentes incluyen corticosteroides. En otro aspecto, el o los agentes incluyen inmunosupresores. En un aspecto, el o los agentes incluyen antagonistas de celulas B. En otro aspecto, el o los agentes incluyen uteroglobina.
En ciertos casos, se describen metodos para impedir la inhibicion de la apoptosis mediada por ASK1 en una celula, sensibilizar a una celula hacia un estres extrrnseco o inhibir la proliferacion o migracion celular mediada por MEK1/2 y/o ERK1/2. Los metodos comprenden poner en contacto el tumor con un compuesto de estructura I o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I.
La quinasa RAF es un importante punto convergente posterior a la senalizacion de FGFR y VEGFR2 en las celulas endoteliales, y desempena un papel crucial en la supervivencia de las celulas endoteliales durante la angiogenesis. El compartimento estromal es un contribuyente importante a la angiogenesis y el crecimiento tumoral. Esto incluye los pericitos asociados al endotelio recien formado, que estabilizan la vasculatura y estimulan la vascularizacion. PDGFRp es una tirosina quinasa receptora (RTK) que es esencial para estimular la funcion adecuada de los pericitos, que estabilizan los vasos sangumeos y posibilitan la maduracion de los vasos. La senalizacion de PDGFRp potencia el reclutamiento de pericitos en los vasos recien formados y la secrecion de moleculas proangiogenicas tales como VEGFA, FGF2, y Angl en el micromedio local. Esto favorece la estabilizacion de los vasos y la remodelacion de la red vascular inmadura hasta una red muy ordenada. El mantenimiento del compartimento vascular depende de bucles paracrinos tales como la secrecion de PDGF-BB y FGF2, que conducen a la expresion incrementada de FGFR1 en VSMCs y PDGFRa/p en ECs, respectivamente. Por lo tanto, la homeostasis de los compartimentos parietales y vasculares es cntica para una angiogenesis eficaz. Asf, la inhibicion de estos dos compartimentos de manera simultanea iniciana una inhibicion potente de la angiogenesis.
En ciertos casos, el compuesto descrito es un inhibidor alosterico de PDGFRa, PDGFRp, Flt3, A-RAF, B-RAF, C- RAF y/o c-Kit. En otra realizacion, el compuesto inhibe la heterodimerizacion de B-RAF con C-RAF o C-RAF con C- RAF. En ciertos casos, el compuesto es un inhibidor de tipo II selectivo de un receptor de PDGF o una quinasa B- RAF. En ciertos casos, el estres extrrnseco se selecciona de hipoxia, quimioterapia, radioterapia o privacion de glucosa/nutrientes. En ciertos casos, el compuesto de estructura I de acuerdo con los metodos de la invencion bloquea las respuestas endoteliales estimuladas por VEGF y/o FGF en la angiogenesis tumoral.
En ciertas realizaciones, se describen metodos para inhibir una protema quinasa, que comprenden poner en contacto la protema quinasa con una concentracion inhibitoria de un compuesto de estructura I o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de estructura I.
Cierta Terminologfa Farmaceutica y Medica
El termino "aceptable" con respecto a una formulacion, composicion o ingrediente, tal como se usa en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto tratado.
El termino "antagonista", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una molecula tal como un compuesto, que disminuye, inhibe, o impide la accion de otra molecula o la actividad de un sitio receptor. Los antagonistas incluyen, pero sin limitacion, los antagonistas competitivos, antagonistas no competitivos, antagonistas acompetitivos, agonistas parciales y agonistas inversos.
Los antagonistas competitivos se unen de manera reversible a los receptores en el mismo sitio de union (sitio activo) igual que el ligando endogeno o agonista, pero sin activar el receptor.
Los inhibidores alostericos (tambien conocidos como antagonistas no competitivos) se unen en un sitio de union diferente del agonista, y ejercen su accion en ese receptor por medio del otro sitio de union. Los antagonistas no competitivos no compiten por la union con los agonistas. Los antagonistas unidos pueden dar como resultado una afinidad disminuida de un agonista por ese receptor, o de manera alternativa pueden impedir cambios conformacionales en el receptor necesarios para la activacion del receptor despues de que se una el agonista.
El termino "cancer", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un crecimiento anormal de celulas que tienden a proliferar de una manera descontrolada y, en ciertos casos, a metastatizar (propagarse). Los tipos de cancer incluyen, pero sin limitacion, los tumores solidos (tales como los de la vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazon, rinon, pulmon, tejido linfatico (linfoma), ovario, pancreas u otro organo endocrino (tiroides), prostata, piel (melanoma) o neoplasias malignas hematologicas (tales como las leucemias).
El termino "vehmulo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos qrnmicos o agentes relativamente atoxicos que facilitan la incorporacion de un compuesto a las celulas o los tejidos.
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Los terminos "coadministracion" o similares, tal como se usan en la presente memoria, pretenden abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un paciente individual, y pretenden incluir regfmenes de tratamiento en los que los agentes se administran mediante la misma v^a o diferentes v^as de administracion o en el mismo momento o en momentos diferentes.
El termino "diluyente" se refiere a compuestos qmmicos que se usan para diluir el compuesto de interes antes de la administracion. Los diluyentes se pueden usar tambien para estabilizar los compuestos, ya que pueden proporcionar un medio mas estable. Las sales disueltas en disoluciones tamponadas (que tambien pueden proporcionar un control o mantenimiento del pH) se utilizan en la tecnica como diluyentes, que incluyen, pero sin limitacion, una solucion salina tamponada con fosfato.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto a administrar que aliviara hasta cierto punto uno o mas de los smtomas de la enfermedad o afeccion a tratar. El resultado puede ser la reduccion y/o mitigacion de los signos, smtomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para uso terapeutico es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto tal como se describe en la presente memoria necesaria para proporcionar una disminucion clmicamente significativa de los smtomas de la enfermedad. Una cantidad "eficaz" adecuada, en cualquier caso individual, se puede determinar mediante el uso de tecnicas tales como un estudio de escalonamiento de la dosis.
Los terminos "aumentar" o "aumento", tal como se usan en la presente memoria, significan incrementar o prolongar en potencia o duracion un efecto deseado. Asf, con respecto a aumentar el efecto de los agentes terapeuticos, el termino "aumento" se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, en potencia o duracion, el efecto de otros agentes terapeuticos en un sistema. Una "cantidad eficaz para el aumento", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para aumentar el efecto de otro agente terapeutico en un sistema deseado.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente memoria es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. La expresion "metabolito activo" se refiere a un derivado biologicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El termino "metabolizado", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero sin limitacion, las reacciones de hidrolisis y las reacciones catalizadas por enzimas) mediante las que un organismo cambia una sustancia particular. Asf, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales espedficas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una diversidad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molecula activada de acido glucuronico a alcoholes aromaticos, alcoholes alifaticos, acidos carboxflicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente memoria se identifican opcionalmente mediante la administracion de los compuestos a un hospedador y el analisis de muestras de tejido del hospedador, o mediante la incubacion de los compuestos con celulas hepaticas in vitro y el analisis de los compuestos resultantes.
La expresion "combinacion farmaceutica", tal como se usa en la presente memoria, significa un producto que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un ingrediente activo, e incluye las combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresion "combinacion fija" significa que los ingredientes activos, p.ej. un compuesto de estructura I y un co-agente, se administran a un paciente de manera simultanea en forma de una unica entidad o dosis. La expresion "combinacion no fija" significa que los ingredientes activos, p.ej. un compuesto de estructura I y un co-agente, se administran a un paciente como entidades diferentes de manera simultanea, concurrente o secuencial sin lfmites espedficos de tiempo intermedio, en la que tal administracion proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el organismo del paciente. Esto ultimo tambien se aplica a la terapia en coctel, p.ej. la administracion de tres o mas ingredientes activos.
La expresion "composicion farmaceutica" se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) con otros componentes qmmicos, tales como vehmulos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, y/o excipientes. La composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un organismo. Existen multiples tecnicas para administrar un compuesto en la tecnica, que incluyen, pero sin limitacion: la administracion intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftalmica, pulmonar y topica.
El termino "sujeto" o "paciente" abarca los mamfferos. Los ejemplos de marnfferos incluyen, pero sin limitacion, cualquier miembro de la clase Mammalia: seres humanos, primates no humanos tales como chimpances, y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de Indias, y similares. En una realizacion, el mamffero es un ser humano.
Los terminos "tratar" o "tratamiento", tal como se usan en la presente memoria, incluyen aliviar, reducir o mejorar al menos un smtoma de una enfermedad o afeccion, prevenir smtomas adicionales, inhibir la enfermedad o afeccion, p.ej., detener el desarrollo de la enfermedad o afeccion, aliviar la enfermedad o afeccion, provocar la regresion de la enfermedad o afeccion, aliviar una afeccion provocada por la enfermedad o afeccion, o detener los smtomas de la enfermedad o afeccion profilacticamente y/o terapeuticamente.
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V^as de Administracion
Las vfas de administracion adecuadas incluyen, pero sin limitacion, la administracion oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftalmica, pulmonar, transmucosa, transdermica, vaginal, otica, nasal, y topica. Ademas, a modo de ejemplo solamente, la administracion parenteral incluye las inyecciones intramusculares, subcutaneas, intravenosas, intramedulares, asf como las inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfaticas, e intranasales.
En ciertos casos, se administra un compuesto descrito en la presente memoria de una manera local en vez de sistemica, por ejemplo, por medio de la inyeccion del compuesto directamente en un organo, a menudo en una preparacion de liberacion lenta o una formulacion de liberacion sostenida. En casos espedficos, las formulaciones de accion prolongada se administran mediante implantacion (por ejemplo, de manera subcutanea o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Ademas, en otros casos, el farmaco se administra en un sistema selectivo de administracion de farmacos, por ejemplo, en un liposoma revestido con un anticuerpo espedfico de un organo. En tales casos, los liposomas se transportan y absorben selectivamente en el organo. En otros casos, el compuesto descrito en la presente memoria se describe en forma de una formulacion de liberacion rapida, en forma de una formulacion de liberacion prolongada, o en forma de una formulacion de liberacion intermedia. En otros casos, el compuesto descrito en la presente memoria se administra de manera topica.
Composicion/Formulacion Farmaceutica
En ciertos casos, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en composiciones farmaceuticas. En casos espedficos, las composiciones farmaceuticas se formulan de manera convencional mediante el uso de uno o mas vehnculos fisiologicamente aceptables, que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos hasta preparaciones que se pueden usar farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Se usa cualquier tecnica, vehnculos, y excipientes farmaceuticamente aceptables segun sea adecuado para formular las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Septima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
En la presente memoria se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) y un/varios diluyente(s), excipiente(s), o vehnculo(s) farmaceuticamente aceptable(s). En ciertos casos, los compuestos descritos se administran como composiciones farmaceuticas en las que se mezcla un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinacion. En la presente memoria estan abarcadas todas las combinaciones de agentes activos expuestas en la siguiente seccion de terapias de combinacion, y a lo largo de esta descripcion. En los casos espedficos, las composiciones farmaceuticas incluyen uno o mas compuestos (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria).
Una composicion farmaceutica, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) con otros componentes qmmicos, tales como vehnculos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, y/o excipientes. En ciertos casos, la composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un organismo. En ciertos casos, al poner en practica los metodos de tratamiento o uso descritos en la presente memoria, se administran cantidades terapeuticamente eficaces de los compuestos (es decir, compuestos de la estructura I descrita en la presente memoria) en una composicion farmaceutica a un mairnfero que tiene una enfermedad o afeccion a tratar. En casos espedficos, el mamffero es un ser humano. En ciertos casos, las cantidades terapeuticamente eficaces vanan dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos descritos en la presente memoria se usan individualmente o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos como componentes de mezclas.
En una realizacion, se formula un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) en una disolucion acuosa. En casos espedficos, la disolucion acuosa se selecciona, a modo de ejemplo solamente, de un tampon fisiologicamente compatible, tal como solucion de Hank, solucion de Ringer, o tampon de solucion salina fisiologica. En otros casos, se formula un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) para la administracion transmucosa. En casos espedficos, las formulaciones transmucosas incluyen agentes penetrantes que son adecuados para la barrera a penetrar. En otros casos en los que los compuestos descritos en la presente memoria se formulan para otras inyecciones parenterales, las formulaciones adecuadas incluyen disoluciones acuosas o no acuosas. En casos espedficos, tales disoluciones incluyen tampones y/o excipientes fisiologicamente compatibles.
En otra realizacion, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan para la administracion oral. Los compuestos descritos en la presente memoria, que incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria), se formulan combinando los compuestos activos, p.ej., con vehnculos o excipientes
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farmaceuticamente aceptables. En diversos casos, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en formas farmaceuticas orales que incluyen, a modo de ejemplo solamente, comprimidos, polvos, pfldoras, grageas, capsulas, Kquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones y similares.
En ciertos casos, las preparaciones farmaceuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o mas excipientes solidos con uno o mas de los compuestos descritos en la presente memoria, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azucares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica; u otras, tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato calcico. En casos espedficos, se anaden opcionalmente agentes disgregantes. Los agentes disgregantes incluyen, a modo de ejemplo solamente, croscarmelosa sodica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o acido algmico o una sal del mismo, tal como alginato sodico.
En una realizacion, son describen formas farmaceuticas, tales como nucleos de grageas y comprimidos, con uno o mas revestimientos adecuados. En casos espedficos, se usan disoluciones concentradas de carbohidratos para revestir la forma farmaceutica. Las disoluciones de carbohidratos contienen opcionalmente componentes adicionales, tales como, a modo de ejemplo solamente, goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol, y/o dioxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Tambien se anaden opcionalmente colorantes y/o pigmentos a los revestimientos para su identificacion. Ademas, los colorantes y/o pigmentos se utilizan opcionalmente para caracterizar las diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
En ciertos casos, las cantidades terapeuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en otras formas farmaceuticas orales. Las formas farmaceuticas orales incluyen las capsulas duras hechas de gelatina, asf como las capsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. En casos espedficos, las capsulas duras contienen los ingredientes activos en una mezcla con uno o mas rellenos. Los rellenos incluyen, a modo de ejemplo solamente, lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato magnesico y, opcionalmente, estabilizantes. En otros casos, las capsulas blandas contienen uno o mas compuestos activos que se disuelven o suspenden en un lfquido adecuado. Los lfquidos adecuados incluyen, a modo de ejemplo solamente, uno o mas aceites grasos, parafina lfquida, o polietilen glicol lfquido. Ademas, se pueden anadir opcionalmente estabilizantes.
En otros casos, las cantidades terapeuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria se formulan para administracion bucal o sublingual. Las formulaciones adecuadas para administracion bucal o sublingual incluyen, a modo de ejemplo solamente, comprimidos, pastillas, o geles. En otros casos, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan para inyeccion parenteral, lo que incluye las formulaciones adecuadas para inyeccion rapida o infusion continua. En casos espedficos, las formulaciones para inyeccion se presentan en una forma farmaceutica unitaria (p.ej., en ampollas) o en recipientes multi-dosis. Opcionalmente se anaden conservantes a las formulaciones de inyeccion. En otros casos, las composiciones farmaceuticas de un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) se formulan en una forma adecuada para inyeccion parenteral en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones esteriles en vehfculos oleosos o acuosos. Las formulaciones para inyeccion parenteral contienen opcionalmente agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. En casos espedficos, las formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. En casos adicionales, las suspensiones de los compuestos activos se preparan en forma de suspensiones oleosas para inyeccion adecuadas. Los disolventes o vehfculos lipofilos adecuados para el uso en las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen, a modo de ejemplo solamente, aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. En ciertos casos espedficos, las suspensiones acuosas para inyeccion contienen sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa sodica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspension contiene estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones muy concentradas. De manera alternativa, en otros casos, el ingrediente activo esta en forma de polvo para reconstitucion con un veldculo adecuado, p.ej. agua esteril apirogena, antes del uso.
En un aspecto, los compuestos (es decir, compuestos de la estructura I descrita en la presente memoria) se preparan en forma de soluciones para inyeccion parenteral como se describe en la presente memoria o como se conoce en la tecnica, y se administran con un inyector automatico. Se conocen los inyectores automaticos, tales como los descritos en las patentes de EE.UU. n°s 4.031.893, 5.358.489; 5.540.664; 5.665.071, 5.695.472 y en el documento WO/2005/087297. En general, todos los inyectores automaticos contienen un volumen de disolucion que incluye un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) a inyectar. En general, los inyectores automaticos incluyen un deposito para albergar la disolucion, que esta en comunicacion fluida con una aguja para administrar el farmaco, asf como un mecanismo para desplegar automaticamente la aguja, insertar la aguja en el paciente y administrar la dosis al paciente. Los inyectores ejemplares proporcionan alrededor de 0,3 mL de disolucion a alrededor de una concentracion de 0,5 mg a 10 mg de un compuesto (es decir, un
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compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) por 1 mL de disolucion. Cada inyector es capaz de administrar solamente una dosis del compuesto.
En otros casos, los compuestos (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) se administran de manera topica. Los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en una diversidad de composiciones administrables de manera topica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras labiales, balsamos, cremas o pomadas. Tales composiciones farmaceuticas contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizantes, agentes de aumento de la tonicidad, tampones y conservantes.
En otros casos, los compuestos (es decir, compuestos de la estructura I descrita en la presente memoria) se formulan para la administracion transdermica. En casos espedficos, las formulaciones transdermicas emplean dispositivos de administracion transdermica y parches de administracion transdermica, y pueden ser emulsiones lipofilas o tamponadas, soluciones acuosas, disueltas y/o dispersadas en un polfmero o un adhesivo. En diversos casos, tales parches se construyen para la administracion continua, pulsatil, o a voluntad de los agentes farmaceuticos. En casos adicionales, la administracion transdermica de un compuesto (es decir, compuestos de la estructura I descrita en la presente memoria) se lleva a cabo por medio de parches iontoforeticos y similares. En ciertos casos, los parches transdermicos proporcionan la administracion controlada de un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria). En casos espedficos, la velocidad de absorcion se ralentiza mediante el uso de membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polfmero o gel. En casos alternativos, se usan potenciadores de la absorcion para incrementar la absorcion. Los potenciadores de la absorcion o veldculos incluyen disolventes farmaceuticamente aceptables absorbibles que ayudan al paso a traves de la piel. Por ejemplo, en una realizacion, los dispositivos transdermicos estan en forma de un aposito que comprende un miembro de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vedculos, opcionalmente una barrera para el control de velocidad para administrar el compuesto en la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, y un medio para sujetar el dispositivo a la piel.
Las formulaciones transdermicas descritas en la presente memoria se pueden administrar mediante el uso de una diversidad de dispositivos que se han descrito en la tecnica. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero sin limitacion, las pat. de EE.UU. n°s 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144.
Las formas farmaceuticas transdermicas descritas en la presente memoria pueden incorporar ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables que son convencionales en la tecnica. En una realizacion, las formulaciones transdermicas descritas en la presente memoria incluyen al menos tres componentes: (1) una formulacion de un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria); (2) un potenciador de la penetracion; y (3) un adyuvante acuoso. Ademas, las formulaciones transdermicas pueden incluir componentes adicionales tales como, pero sin limitacion, agentes gelificantes, cremas y bases de pomada, y similares. En ciertos casos, la formulacion transdermica incluye ademas un material de soporte de tejido o sin tejer para aumentar la absorcion e impedir la retirada de la formulacion transdermica de la piel. En otros casos, las formulaciones transdermicas descritas en la presente memoria mantienen un estado saturado o supersaturado para estimular la difusion en la piel.
En otros casos, los compuestos de estructura I se formulan para la administracion mediante inhalacion. Las diversas formas adecuadas para la administracion mediante inhalacion incluyen, pero sin limitacion, aerosoles, vahos o polvos. Las composiciones farmaceuticas de un compuesto (es decir, los inhibidores alostericos de quinasas descritos en la presente memoria) se administran de manera conveniente en forma de una presentacion en espray de aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado (p.ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado). En casos espedficos, la unidad de dosis de un aerosol presurizado se determina proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida. En ciertos casos, se formulan capsulas y cartuchos, tal como, a modo de ejemplo solamente, de gelatina para el uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidon.
Las formulaciones intranasales se conocen en la tecnica, y se describen, por ejemplo, en las pat. de EE.UU. n°s 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452. Las formulaciones, que incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria), que se preparan segun estos y otros metodos muy conocidos en la tecnica, se preparan en forma de disoluciones en solucion salina, mediante el empleo de alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, fluorocarbonos, y/u otros solubilizantes o agentes dispersantes conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sexta Ed. (1995). Preferiblemente, estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes farmaceuticamente aceptables atoxicos adecuados. Estos ingredientes se hallan en fuentes tales como REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21a edicion, 2005, una referencia habitual en este campo. La eleccion de los vedculos adecuados depende en gran medida de la naturaleza exacta de la forma farmaceutica nasal deseada, p.ej., soluciones, suspensiones, pomadas, o geles. Las formas farmaceuticas nasales contienen en general grandes cantidades de agua, ademas del ingrediente activo. Tambien puede haber presentes cantidades menores de otros
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ingredientes, tales como agentes de ajuste del pH, agentes emulsionantes o dispersantes, conservantes, tensioactivos, agentes gelificantes, o tamponadores y otros agentes estabilizantes y solubilizantes. Preferiblemente, la forma farmaceutica nasal debena ser isotonica respecto de las secreciones nasales.
Para la administracion mediante inhalacion, los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de un aerosol, vaho o polvo. Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se administran de manera conveniente en forma de una presentacion en espray de aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una valvula para liberar una cantidad medida. Se pueden formular capsulas y cartuchos, tales como, a modo de ejemplo solamente, de gelatina para el uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto descrito en la presente memoria y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidon.
En otros casos, los compuestos de estructura I se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina, o enemas de retencion, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos, asf como polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de punto de fusion bajo tal como, pero sin limitacion, una mezcla de gliceridos de acidos grasos, opcionalmente en combinacion con manteca de cacao.
En ciertos casos, las composiciones farmaceuticas se formulan de cualquier manera convencional mediante el uso de uno o mas vehnculos fisiologicamente aceptables, que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos hasta preparaciones que se pueden usar farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Se usa opcionalmente cualquier tecnica, vehnculo, y excipiente farmaceuticamente aceptable segun sea adecuado, y como se entiende en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto (es decir, los inhibidores alostericos de quinasas descritos en la presente memoria) se pueden fabricar de una manera convencional, tal como, a modo de ejemplo solamente, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, produccion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o compresion.
Las composiciones farmaceuticas incluyen al menos un vehnculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable y al menos un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) descrito en la presente memoria como ingrediente activo. El ingrediente activo esta en forma de acido libre o base libre, o en forma de sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, los metodos y las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen el uso de los N-oxidos, las formas cristalinas (tambien conocidas como polimorfos), asf como los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautomeros de los compuestos descritos en la presente memoria estan incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente memoria. Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria abarcan las formas sin solvatar, asf como las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria tambien se consideran descritas en la presente memoria. Ademas, las composiciones farmaceuticas incluyen opcionalmente otros agentes medicinales o farmaceuticos, vehnculos, adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolucion, sales para regular la presion osmotica, tampones, y/u otras sustancias terapeuticamente valiosas.
Los metodos para la preparacion de las composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria incluyen formular los compuestos con uno o mas excipientes o vehnculos inertes farmaceuticamente aceptables, para formar un solido, semisolido o lfquido. Las composiciones solidas incluyen, pero sin limitacion, polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, obleas, y supositorios. Las composiciones lfquidas incluyen disoluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una disolucion que contiene liposomas, micelas, o nanopartfculas que comprenden un compuesto tal como se describe en la presente memoria. Las composiciones semisolidas incluyen, pero sin limitacion, geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen disoluciones o suspensiones lfquidas, formas solidas adecuadas para disolucion o suspension en un lfquido antes del uso, o emulsiones. Estas composiciones tambien contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares atoxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, etc.
En ciertos casos, la composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria) de manera ilustrativa toma la forma de un lfquido, en el que los agentes estan presentes en disolucion, en suspension o ambas. En general, cuando la composicion se administra en forma de una disolucion o suspension, una primera porcion del agente esta presente en la disolucion, y una segunda porcion del agente esta presente en forma particulada, en suspension en una matriz lfquida. En ciertos casos, una composicion lfquida incluye una formulacion en gel. En otros casos, la composicion lfquida es acuosa.
En ciertos casos, las suspensiones acuosas farmaceuticas incluyen uno o mas polfmeros como agentes de suspension. Los polfmeros incluyen polfmeros solubles en agua, tales como polfmeros celulosicos, p.ej., hidroxipropil
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metilcelulosa, y poKmeros insolubles en agua, tales como poKmeros que contienen carboxilo reticulado. Ciertas composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen un polfmero mucoadhesivo, seleccionado, por ejemplo, de carboximetilcelulosa, carbomero (poKmero de acido acnlico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, copoUmero de acido acnlico/acrilato de butilo, alginato sodico y dextrano.
Las composiciones farmaceuticas tambien incluyen opcionalmente agentes solubilizantes para ayudar a la solubilidad de un compuesto (es decir, un compuesto de la estructura I descrita en la presente memoria). La expresion "agente solubilizante" incluye en general los agentes que dan como resultado la formacion de una disolucion micelar o una disolucion verdadera del agente. Ciertos tensioactivos no ionicos aceptables, por ejemplo polisorbato 80, son utiles como agentes solubilizantes, al igual que los glicoles oftalmicamente aceptables, poliglicoles, p.ej., polietilen glicol 400, y eteres de glicol.
Ademas, las composiciones farmaceuticas incluyen opcionalmente uno o mas agentes de ajuste del pH o agentes tamponadores, que incluyen acidos tales como los acidos acetico, borico, cftrico, lactico, fosforico y clorhudrico; bases tales como hidroxido sodico, fosfato sodico, borato sodico, citrato sodico, acetato sodico, lactato sodico y tris- hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato sodico y cloruro amonico. Tales acidos, bases y tampones se incluyen en una cantidad necesaria para mantener el pH de la composicion en un intervalo aceptable.
Ademas, las composiciones farmaceuticas incluyen opcionalmente una o mas sales en una cantidad necesaria para llevar la osmolalidad de la composicion a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen las que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro sodico, cloruro potasico, tiosulfato sodico, bisulfito sodico y sulfato amonico.
Otras composiciones farmaceuticas incluyen opcionalmente uno o mas conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfeno y tiomersal; dioxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternarios tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
Otras composiciones farmaceuticas incluyen uno o mas tensioactivos para aumentar la estabilidad ffsica o para otros fines. Los tensioactivos no ionicos adecuados incluyen gliceridos de acidos grasos y polioxietileno, y aceites vegetales, p.ej., aceite de ricino hidrogenado y polioxietileno (60); y alquileteres de polioxietileno y eteres de alquilfenilo, p.ej., octoxinol 10, octoxinol 40.
Otras composiciones farmaceuticas pueden incluir uno o mas antioxidantes para aumentar la estabilidad qrnmica cuando sea necesario. Los antioxidantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo solamente, acido ascorbico y metabisulfito sodico.
En ciertos casos, las composiciones de suspensiones acuosas farmaceuticas se envasan en recipientes de dosis individuales no resellables. De manera alternativa, se usan recipientes de dosis multiples resellables, en cuyo caso es tfpico incluir un conservante en la composicion.
En casos alternativos, se emplean otros sistemas de administracion para los compuestos farmaceuticos hidrofobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de portadores o vehfculos de administracion en la presente memoria. En ciertos casos, tambien se emplean disolventes organicos tales como A/-metilpirrolidona. En casos adicionales, los compuestos descritos en la presente memoria se administran mediante el uso de un sistema de liberacion sostenida, tal como matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el agente terapeutico. En la presente memoria son utiles diversos materiales de liberacion sostenida. En ciertos casos, las capsulas de liberacion sostenida liberan los compuestos durante unas pocas horas hasta a lo largo de 24 horas. Dependiendo de la naturaleza qrnmica y la estabilidad biologica del reactivo terapeutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilizacion de las protemas.
En ciertos casos, las formulaciones descritas en la presente memoria incluyen uno o mas antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y/u otros agentes estabilizantes generales. Los ejemplos de tales agentes estabilizantes incluyen, pero sin limitacion: (a) alrededor del 0,5% a alrededor del 2% p/v de glicerol, (b) alrededor del 0,1% a alrededor del 1% p/v de metionina, (c) alrededor del 0,1% a alrededor del 2% p/v de monotioglicerol, (d) EDTA de alrededor de 1 mM a alrededor de 10 mM, (e) alrededor del 0,01% a alrededor del 2% p/v de acido ascorbico, (f) 0,003% a alrededor del 0,02% p/v de polisorbato 80, (g) 0,001% a alrededor del 0,05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
A menos que se defina de otra manera, todas las expresiones tecnicas y cientfficas usadas en la presente memoria tienen el significado habitual que pertenece a la materia reivindicada. En caso de que haya una diversidad de definiciones para las expresiones que aparecen en la presente memoria, prevalecen las de esta seccion. Cuando se hace referencia a una URL u otro identificador o direccion, se entiende que tales identificadores pueden cambiar, y la informacion particular en Internet puede aparecer y desaparecer, pero se puede hallar una informacion equivalente buscando en Internet. La referencia a ello demuestra la disponibilidad y difusion publica de tal informacion.
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Se debe entender que la descripcion general anterior y la descripcion detallada siguiente son ejemplares y explicativas solamente, y no son restrictivas de ninguna materia reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique espedficamente de otra manera. Se debe indicar que, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una", "uno" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se indique de otra manera. Ademas, el uso de la expresion "que incluye", asf como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido", no es limitante.
A menos que se indique de otra manera, se emplean metodos convencionales de espectroscopfa de masas, RMN, HPLC, qmmica de protemas, bioqmmica, tecnicas de ADN recombinante y farmacologfa. A menos que se describan definiciones espedficas, se emplea la nomenclatura habitual con respecto a, y los procedimientos y tecnicas de laboratorio habituales de, la qmmica analftica, qmmica organica sintetica, y qmmica medica y farmaceutica. En ciertos casos, se usan tecnicas habituales para las smtesis qmmicas, los analisis qmmicos, la preparacion, formulacion, y administracion farmaceutica, y el tratamiento de los pacientes. En ciertos casos, se usan tecnicas habituales para el ADN recombinante, la smtesis de oligonucleotidos, y el cultivo y transformacion de tejidos (p.ej., electroporacion, lipofeccion). En ciertos casos, las reacciones y tecnicas de purificacion se Ilevan a cabo, p.ej., mediante el uso de kits con las especificaciones del fabricante, o tal como se llevan a cabo habitualmente o como se describe en la presente memoria.
Tal como se usa a lo largo de esta solicitud y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes terminos tienen los siguientes significados:
El termino "alquenilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada, o dclica (en cuyo caso, tambien se conocena como un "cicloalquenilo") que contiene 2-10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado mediante la extraccion de dos hidrogenos. En ciertos casos, dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo es un grupo monorradical o un grupo dirradical (es decir, un grupo alquenileno). En ciertos casos, los grupos alquenilo estan sustituidos opcionalmente. Los ejemplos ilustrativos de alquenilo incluyen, pero sin limitacion, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El termino "alcoxi", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos ilustrativos de alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El termino "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada, o dclica (en este caso, tambien se conocena como "cicloalquilo") que contiene 1-10 atomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, n-heptilo, n- octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El termino "alquilo C-i-Ca", tal como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada, o dclica (en este caso, tambien se conocena como "cicloalquilo") que contiene 1-6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, y n-hexilo.
El termino "cicloalquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un radical monodclico o polidclico que contiene solamente carbono e hidrogeno, e incluye los que estan saturados, parcialmente insaturados, o completamente insaturados. Los grupos cicloalquilo incluyen los grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo. Los ejemplos representativos de restos dclicos incluyen, pero sin limitacion, los siguientes restos:
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En ciertos casos, dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo es un grupo monorradical o un grupo dirradical (p.ej., un grupo cicloalquileno).
La expresion "grupos cicloalquilo ", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos que estan sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, oxo, -NRaRa, y (NRARB)carbonilo.
El termino "cicloalquilalquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo cicloalquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilmetilo, 2- ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.
El termino "carbodclico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que contiene una o mas estructuras de anillos cerrados de manera covalente, y todos los atomos que forman el esqueleto del anillo son atomos de carbono
El termino "carbociclo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo en el que cada uno de los atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. Los anillos carbodclicos incluyen los formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos de carbono. Los carbociclos estan sustituidos opcionalmente.
El termino "alcoxialquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa al menos un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de alcoxialquilo incluyen, pero sin limitacion, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, terc-butoxietilo y metoximetilo.
El termino "alcoxicarbonilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitacion, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El termino "alcoxicarbonilalquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria.
El termino "alquilcarbonilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitacion, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1- oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El termino "alquilcarboniloxi", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero sin limitacion, acetiloxi, etilcarboniloxi, y terc-butilcarboniloxi.
El termino "alquiltio" o "tioalcoxi", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un atomo de azufre. Los ejemplos ilustrativos de alquiltio incluyen, pero sin limitacion, metiltio, etiltio, butiltio, terc-butiltio, y hexiltio.
El termino "alquiltioalquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquiltio, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de alquiltioalquilo incluyen, pero sin limitacion, metiltiometilo, 2-(etiltio)etilo, butiltiometilo, y hexiltioetilo.
5 El termino "alquinilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 2-10 carbonos y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. En ciertos casos, los grupos alquinilo estan sustituidos opcionalmente. Los ejemplos ilustrativos de alquinilo incluyen, pero sin limitacion, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo.
El termino "aromatico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de 10 electrones n deslocalizados, que contiene 4n+2 electrones n, en el que n es un numero entero. En ciertos casos, los anillos aromaticos estan formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos. En otros casos, los anillos aromaticos estan sustituidos opcionalmente. El termino incluye los grupos monodclicos o polidclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de atomos de carbono).
El termino "arilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo aromatico en el que cada uno de los 15 atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. En ciertos casos, los anillos arilo estan formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo, e indenilo.
En ciertos casos, el termino "arilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo arilo que esta sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del 20 grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carbonilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, - NRaRa, y (NRARB)carbonilo.
El termino "arilalquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente 25 memoria. Los ejemplos ilustrativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitacion, bencilo, 2-feniletilo, -fenilpropilo, 1- metil-3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo.
El termino "carbonilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -C(O)-.
El termino "carboxi", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -COOH.
El termino "ciano", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -CN.
30 El termino "formilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -C(O)H.
El termino "halo" o "halogeno", tal como se usa en la presente memoria, significa un -Cl, -Br, -I o -F.
El termino "mercapto", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -SH.
El termino "nitro", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -NO2.
El termino "hidroxi", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo -OH.
35 El termino "oxo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo =O.
El termino "enlace" o "enlace simple", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un enlace qmmico entre dos atomos, o dos restos cuando se considera que los atomos unidos por el enlace son parte de una subestructura mayor.
Los terminos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi", tal como se usan en la presente memoria, 40 incluyen las estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las que al menos un hidrogeno esta sustituido por un atomo de halogeno. En ciertos casos en los que dos o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos por atomos de halogeno, los atomos de halogeno son iguales entre sf. En otros casos en los que dos o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos por atomos de halogeno, los atomos de halogeno no son iguales entre sf. Los terminos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen los grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halogeno 45 es fluor. En ciertos casos, los haloalquilos estan sustituidos opcionalmente.
El termino "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, en el que x e y se seleccionan de x=1, y=1 y x=2, y=0. En ciertos casos, cuando x=2, los grupos alquilo, considerados junto con el atomo de N al que estan unidos, forman opcionalmente un sistema de anillo dclico.
El termino "amida", tal como se usa en la presente memoria, es un resto qrnmico con la formula -C(O)NHR o - 50 NHC(O)R, en la que R se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (unido a traves de un carbono del anillo). En ciertos casos, un resto amida
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forma una union entre un aminoacido o una molecula peptidica y un compuesto descrito en la presente memoria, y de ese modo se forma un profarmaco. En ciertos casos, se amidifica cualquier amina, o cadena lateral de carboxilo de los compuestos descritos en la presente memoria.
El termino "ester" se refiere a un resto qmmico de formula -COOR, en la que R se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (unido a traves de un carbono del anillo). En ciertos casos, se esterifica cualquier hidroxi, o cadena lateral de carboxilo de los compuestos descritos en la presente memoria.
Los terminos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo", tal como se usan en la presente memoria, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos opcionalmente en los que uno o mas atomos de la cadena del esqueleto se seleccionan de un atomo distinto de carbono, p.ej., oxigeno, nitrogeno, azufre, silicio, fosforo o combinaciones de los mismos.
El termino "heteroatomo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un atomo distinto de carbono o hidrogeno. Los heteroatomos en general se seleccionan independientemente de oxigeno, azufre, nitrogeno, silicio y fosforo, pero sin limitarse a estos atomos. En los casos en los que hay presentes dos o mas heteroatomos, los dos o mas heteroatomos son iguales entre si, o algunos o los dos o mas heteroatomos son cada uno diferentes entre si.
El termino "anillo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier estructura cerrada de manera covalente. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (p.ej., arilos y cicloalquilos), heterociclos (p.ej., heteroarilos y heterocicloalquilos), aromaticos (p.ej. arilos y heteroarilos), y no aromaticos (p.ej., cicloalquilos y heterocicloalquilos). En ciertos casos, los anillos estan sustituidos opcionalmente. En ciertos casos, los anillos forman parte de un sistema de anillos.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "sistema de anillos" se refiere a dos o mas anillos, en los que dos o mas de los anillos estan condensados. El termino "condensado" se refiere a estructuras en las que dos o mas anillos comparten uno o mas enlaces.
Los terminos "heteroarilo" o, de manera alternativa, "heteroaromatico" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre. Un resto "heteroaromatico" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromatico en el que al menos uno de los atomos del esqueleto del anillo es un atomo de nitrogeno. En ciertos casos, el grupo heteroarilo polidclico esta condensado o sin condensar. Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen, pero sin limitacion, los siguientes restos:
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En ciertos casos, dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo es un grupo monorradical o un grupo dirradical (es decir, un grupo heteroarileno).
El termino "heteroarilo" significa grupos heteroarilo que estan sustituidos con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRaRb, y -(NRARB)carbonilo.
El termino "heteroarilalquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un heteroarilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente
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memoria. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilalquilo incluyen, pero sin limitacion, piridinilmetilo.
Las expresiones "heterocicloalquilo" o "heterociclo no aromatico", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a un anillo no aromatico en el que uno o mas de los atomos que forman el anillo es un heteroatomo. Un grupo "heterocicloalquilo" o "heterociclo no aromatico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre. En ciertos casos, los radicales estan condensados con un arilo o heteroarilo. En ciertos casos, los anillos heterocicloalquilo estan formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos. En ciertos casos, los anillos heterocicloalquilo estan sustituidos opcionalmente. En ciertos casos, los heterocicloalquilos contienen uno o mas grupos carbonilo o tiocarbonilo, tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero sin limitacion, lactamas, lactonas, imidas dclicas, tioimidas dclicas, carbamatos dclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatima, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, acido barbiturico, acido tiobarbiturico, dioxopiperazina, hidantoma, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3- dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y 1,3-oxatiolano. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, tambien denominados heterociclos no aromaticos, incluyen, pero sin limitacion
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El termino heterocicloalquilo tambien incluye todas las formas en anillo de los carbohidratos, que incluyen, pero sin limitacion, los monosacaridos, los disacaridos y los oligosacaridos.
El termino "heterociclo" se refiere a heteroarilo y heterocicloalquilo usados en la presente memoria, se refiere a grupos que contienen de uno a cuatro heteroatomos seleccionados cada uno de O, S y N, en los que cada grupo heterociclo tiene de 4 a 10 atomos en su sistema de anillos, y con la condicion de que el anillo de dicho grupo no contenga dos atomos de O o S adyacentes. En la presente memoria, cuando se indica el numero de atomos de carbono en un heterociclo (p.ej., heterociclo C1-C6), al menos debe haber presente otro atomo (el heteroatomo) en el anillo. Las denominaciones tales como "heterociclo C1-C6" se refieren solamente al numero de atomos de carbono en el anillo, y no se refieren al numero total de atomos en el anillo. En ciertos casos, se entiende que el anillo heterociclo tiene heteroatomos adicionales en el anillo. Las denominaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al numero total de atomos que estan contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros, en el que al menos un atomo es un atomo de carbono, al menos un atomo es un heteroatomo y los dos a cuatro atomos restantes son atomos de carbono o heteroatomos). En ciertos casos, en los heterociclos que tienen dos o mas heteroatomos, esos dos o mas heteroatomos son iguales o diferentes entre sl En ciertos casos, los heterociclos estan sustituidos opcionalmente. En ciertos casos, la union a un heterociclo es en un heteroatomo o a traves de un atomo de carbono. Los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos que tienen solamente 4 atomos en su sistema de anillos, pero los grupos heteroarilo deben tener al menos 5 atomos en su sistema de anillos. Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterociclo de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclo de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino,
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tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. En ciertos casos, los grupos anteriores, como derivados de los grupos enumerados anteriormente, estan unidos en C o unidos en N, si es posible. Por ejemplo, en ciertos casos, un grupo derivado de pirrol es pirrol-1-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C). Ademas, en ciertos casos, un grupo derivado de imidazol es imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos en N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos en C). Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillos benzo-condensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona. En ciertos casos, dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicleno).
Los heterociclos descritos en la presente memoria estan sustituidos con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRaRb, y -(NRARB)carbonilo.
El termino "heterocicloalcoxi" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alcoxi.
El termino "heterocicloalquiltio" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquiltio.
El termino "heterociclooxi" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un atomo de oxfgeno.
El termino "heterociclotio" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un atomo de azufre.
El termino "heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alcoxi.
El termino "heteroarilalquiltio" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo alquiltio.
El termino "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un atomo de oxfgeno.
El termino "heteroariltio" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un atomo de azufre.
En ciertos casos, la expresion "anillo de miembros" abarca cualquier estructura dclica. El termino "miembros" pretende indicar el numero de atomos del esqueleto que constituyen el anillo. Asf, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 miembros.
La expresion "heterociclo bidclico no aromatico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros", tal como se usa en la presente memoria, significa un heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, que consiste en dos anillos carbodclicos, condensados entre sf en el mismo atomo de carbono (formando una estructura espiro) o en atomos de carbono diferentes (en los que dos anillos comparten uno o mas enlaces), que tienen de 5 a 12 atomos en su sistema de anillos global, en el que uno o mas de los atomos que forman el anillo es un heteroatomo. Los ejemplos ilustrativos de anillo heterodclico bidclico no aromatico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros incluyen, pero sin limitacion, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3- azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 4-azaspiro[2.4]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 4- azaspiro[2.5]octanilo, 5-azaspiro[2.5]octanilo, 5-azaspiro[3.4]octanilo, 6-azaspiro[3.4]octanilo, 4-oxa-7- azaspiro[2.5]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 1,3-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 5-azaspiro[3.5]nonanilo, 6- azaspiro[3.5]nonanilo, 5-oxo-8-azaspiro[3.5]nonanilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidro-1 H-quinolizinilo,
2,3,4,6,7,9a-hexahidro-1 H-quinolizinilo, decahidropirido[1,2-a]azepinilo, decahidro-1 H-pirido[1,2-a]azocinilo, 1 -
azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, quinuclidinilo, y 1-azabiciclo[4.4.0]decanilo.
La expresion "hidroxialquileno", tal como se usa en la presente memoria, significa que al menos un grupo hidroxilo, como se define en la presente memoria, esta unido al resto molecular original a traves de un grupo alquileno, como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de hidroxialquileno incluyen, pero sin limitacion, hidroximetileno, 2-hidroxi-etileno, 3-hidroxipropileno y 4-hidroxiheptileno.
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El termino "NRaNRb", tal como se usa en la presente memoria, significa que dos grupos, Ra y Rb, estan unidos al resto molecular original a traves de un atomo de nitrogeno. Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, y alquilcarbonilo. Los ejemplos ilustrativos de NRaRb incluyen, pero sin limitacion, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino.
El termino "(NRANRB)carbonilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo RaRb, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero sin limitacion, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo.
El termino "NRcNRd", tal como se usa en la presente memoria, significa que dos grupos, Rc y Rd, estan unidos al resto molecular original a traves de un atomo de nitrogeno. Rc y Rd son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, y alquilcarbonilo. Los ejemplos ilustrativos de NRcRd incluyen, pero sin limitacion, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino.
El termino "(NRcNRD)carbonilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo RcRd, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular original a traves de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de (NRcRD)carbonilo incluyen, pero sin limitacion, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "mercaptilo" se refiere a un grupo (alquil)S-.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "resto" se refiere a un segmento espedfico o grupo funcional de una molecula. Los restos qmmicos a menudo son entidades qmmicas reconocidas insertadas o unidas a una molecula.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "sulfinilo" se refiere a un -S(=O)-R, en el que R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (unido a traves de un carbono del anillo).
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "sulfonilo" se refiere a un -S(=O)2-R, en el que R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (unido a traves de un carbono del anillo).
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "O carboxi" se refiere a un grupo de formula RC(=O)O-.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "C carboxi" se refiere a un grupo de formula -C(=O)OR.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "acetilo" se refiere a un grupo de formula -C(=O)CH3.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo de formula X3CS(=O)2-, en la que X es un halogeno.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "isocianato" se refiere a un grupo de formula -NCO.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "tiocianato" se refiere a un grupo de formula -CNS.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "isotiocianato" se refiere a un grupo de formula -NCS.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "S sulfonamido" se refiere a un grupo de formula -S(=O)2NR2.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "N sulfonamido" se refiere a un grupo de formula RS(=O)2NH-.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo de formula X3CS(=O)2NR-.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "O carbamilo" se refiere a un grupo de formula -OC(=O)NR2.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "N carbamilo" se refiere a un grupo de formula ROC(=O)NH-.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "O tiocarbamilo" se refiere a un grupo de formula -OC(=S)NR2.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "N tiocarbamilo" se refiere a un grupo de formula ROC(=S)NH-.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "C amido" se refiere a un grupo de formula -C(=O)NR2.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "N amido" se refiere a un grupo de formula RC(=O)NH-.
Tal como se usa en la presente memoria, el sustituyente "R" que aparece solo y sin una denominacion numerica se refiere a un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un carbono del
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anillo) y heterociclo no aromatico (unido a traves de un carbono del anillo).
El termino "sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia esta sustituido opcionalmente (sustituido o sin sustituir) con uno o mas grupo(s) adicional(es) individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halogeno, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, y amino, lo que incluye los grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional es LsRs, en el que cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, - S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -nHs(=0)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir), o -(alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir); y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo inferior sustituido o sin sustituir), (cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir), heteroarilo, o heteroalquilo.
El termino "grupo protector" se refiere a un grupo eliminable que modifica la reactividad de un grupo funcional, por ejemplo, un hidroxilo, cetona o amina, contra una reaccion indeseable durante los procedimientos sinteticos, y se elimina mas tarde. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen, pero sin limitacion, metiltiometilo, terc- dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, eteres tales como metoximetilo, y esteres que incluyen acetilo, benzoilo, y similares. Los ejemplos de grupos protectores de cetona incluyen, pero sin limitacion, cetales, oximas, oximas sustituidas en O, por ejemplo O-bencil oxima, O-feniltiometil oxima, 1-isopropoxiciclohexil oxima, y similares. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero sin limitacion, terc-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (Cbz).
La expresion "sustituido opcionalmente", como se define en la presente memoria, significa que el grupo al que se hace referencia esta sustituido con cero, uno o mas sustituyentes como se definen en la presente memoria.
La expresion "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxilo, como se definio anteriormente.
En ciertos casos, los compuestos descritos en la presente memoria existen en forma de estereoisomeros, en los que existen centros asimetricos o quirales. Los estereoisomeros se denominan (R) o (S) dependiendo de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos (R) y (S) usados en la presente memoria son las configuraciones tal como se definieron por la IUPAC en 1974, Recomendaciones para la Seccion E, Estereoqmmica Fundamental, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30, incorporado en la presente memoria como referencia. Los casos descritos en la presente memoria incluyen de manera espedfica los diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros, diastereomeros, y mezclas de enantiomeros o diastereomeros. En ciertos casos, los estereoisomeros individuales de los compuestos se preparan de manera sintetica a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimetricos o quirales, o mediante la preparacion de mezclas racemicas seguida de resolucion. Estos metodos de resolucion se ejemplifican mediante (1) la union de una mezcla de enantiomeros a una molecula auxiliar quiral, la separacion de la mezcla resultante de diastereomeros mediante recristalizacion o cromatograffa y la liberacion del producto opticamente puro de la molecula auxiliar o (2) la separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos en una columna cromatografica quiral.
Los metodos y formulaciones descritas en la presente memoria incluyen el uso de N-oxidos, formas cristalinas (tambien conocidas como polimorfos), o sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria, asf como de metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En ciertas situaciones, los compuestos existen en forma de tautomeros. Todos los tautomeros estan incluidos en el alcance de los compuestos presentados en la presente memoria. En ciertos casos, los compuestos descritos en la presente memoria existen en las formas sin solvatar, asf como las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria tambien se consideran descritas en la presente memoria.
A lo largo de la memoria descriptiva, se eligen grupos y sustituyentes de los mismos, en ciertos casos, para proporcionar restos y compuestos estables.
Ejemplo
Aunque pueden existir las tres estructuras tautomericas, todas las estructuras genericas y todos los ejemplos que tienen el resto 1,2,4-triazol se muestran solamente en una forma tautomerica, tal como 4H-1,2,4-triazol, por simplicidad y como comparacion con sus analogos directos, tal como los ejemplos que contienen el resto 1,3,4- oxadiazol. La estructura tautomerica predominante depende de los sustituyentes del resto triazol y de las condiciones de reaccion. Como se ha demostrado en la bibliograffa, normalmente 7H-1,2,4-triazol es la forma tautomerica mas frecuente, especialmente si hay unido un sustituyente amino al anillo. El uso solamente de la forma tautomerica 4H para dibujar las estructuras por simplicidad no implica que los compuestos de los ejemplos siguientes existan necesariamente en esa forma tautomerica particular. Mediante el uso de esta aproximacion, se proporcionan los nombres de la IUPAC para los ejemplos siguientes solamente para la forma tautomerica 4H, pero sin embargo se entiende que tras la dilucidacion de la estructura tautomerica exacta, la numeracion de los sustituyentes puede diferir de la que se proporciona.
Ejemplo 1. Smtesis de los nucleos de 1,2,4-triazol:
La smtesis de los nucleos de 1,2,4-triazol se llevo a cabo como se muestra en el siguiente esquema. A continuation se proporcionan procedimientos experimentales y datos analrticos detallados.
imagen9
5 Procedimientos experimentales:
Etapa 2: Preparation de hidroxi benzohidrazida
imagen10
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
3-Hidroxi benzoato de metilo 152 7 g 46,05
1
2
Hidrato de hidrazina 50 23 g 460,4 10
3
Etanol 150 mL
A una disolucion agitada de 3-hidroxi benzoato de metilo (7 g, 46,05 mmol) en etanol (150 mL) se le anadio hidrato 10 de hidrazina (23 g, 460,5 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaction se sometio a reflujo durante 10-12 hrs. La reaccion se monitorizo mediante CCF; tras la desaparicion del material de partida, la masa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el etanol se elimino mediante destilacion para conseguir el producto bruto. A este producto bruto se le anadio acetona (20 mL) a 10-15 °C, y esto se agito en n-hexano (100 mL) durante 30 min. El solido blanco que precipito se filtro y se seco a vatio a 55 °C para obtener el producto puro (Rendimiento: 6,9 g, 15 85,71% del teorico).
Rendimiento: 95,71 %
Pureza mediante HPLC: 98,7%
1H RMN: Coherente con la estructura.
m/z = 153 (MH+)
LCMS:
Etapa 3: Preparation de isotiocianato de 3-(trifluorometil) fenilo
imagen11
NH2 NCS
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
3-(Trifluorometil)anilina 161 20 g 124,2
1
2
Tiofosgeno 114 21,24 186,4 1,5
3
DCM 100 mL 5 Vol.
A una disolucion agitada de 3-(trifluorometil)anilina (20 g, 124,2 mmol) en DCM (100 mL) se le anadio tiofosgeno 5 (21,24 g, 186,4 mmol) a 5-10 °C, y la mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1-2 h. La reaction
se monitorizo mediante CCF (fase movil- 40% de acetato de etilo en fl-Hexano, Rf. S.M.- 0,25, producto- 0,5). Tras la desaparicion del material de partida, la masa de reaccion se diluyo con DCM, la capa organica se lavo con NaHCO3 al 10%, agua y salmuera. La capa organica se seco y se concentro a vatio a una temperatura inferior a 45 °C para proporcionar el producto en forma de un aceite amarillo (Rendimiento: 19,2 g, 76,19% del teorico).
10 Rendimiento: 76,19%
1H RMN: Coherente con la estructura.
Etapa 4: Preparacion de (3-trifluorometil) fenil tiourea
imagen12
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
1-Isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno 203 10 g 49,26
1
2
Amoniaco ac. (25%) 17 10,05 g ~35 mL 591 12
3
Metanol 100 mL 10 Vol
15 A una disolucion agitada de 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (10 g, 49,26 mmol) en Metanol (100 mL) se le anadio amoniaco ac. (6,69 g, 394 mmol) gota a gota a 5 °C - 10 °C. Tras la adicion completa del amoniaco, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2-3 h. Cuando la CCF (fase movil- 40% de acetato de etilo en fl-Hexano, Rf. S.M.- 0,80, producto- 0,2) mostro la ausencia del material de partida y la formation del producto, el metanol se concentro, se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con 20 salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el producto puro en forma de un solido blanquecino (Rendimiento: 9,2 g, 84,94% del teorico).
Rendimiento: 84,94%
Pureza mediante HPLC: 99,75%
1H RMN: Coherente con la estructura
25 LCMS: MH+: 221 (P. Mol. 220)
O
NH
MeLMeOH
o-
NH
F3C h2n
f3c
HN
.HI
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
1-(3-(Trifluorometil) fenil) tiourea 220 15 g 68
1
2
Yoduro de Metilo 148 15,13 g 102 1,5
3
Metanol 150 mL 10 Vol
A una disolucion de 1-(3-(trifluorometil) fenil) tiourea (15 g, 68 mmol) en metanol (150 mL) se le anadio yoduro de metilo (15,13 g, 102 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 7-8 5 hrs. Cuando la CCF (fase movil- 5% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,30, producto- 0,2) mostro la ausencia del material de partida y la formation del producto, el metanol se concentro para conseguir el producto puro en forma de un solido blanquecino (Rendimiento: 22 g, 89,39% del teorico).
Rendimiento: 89,39 %
Pureza mediante HPLC: 95,84 %,
10 1H RMN: Coherente con la estructura
LCMS: MH+: 235 (P. Mol. 234)
Etapa 6: Preparation del armazon - Metodo 1
imagen13
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
Hidroyoduro de S-metil-3- (trifluorometil)fenilisotiourea 362 5g 13,81
1
2
3-Hidroxi benzohidrazida 152 2,32 g 15,26 1,1
3
Piridina (anhid.) 30 mL 6 Vol
15 A una suspension de hidroyoduro de metil S-metil-3-(trifluorometil)fenilisotiourea (5 g, 13,81 mmol) en piridina anhidra (30 mL) se le anadio 3-hidroxi benzohidrazida (2,32 g, 15,26 mmol) bajo una atmosfera de N2. Tras la adicion completa de hidrazida, la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 10-12 h. Cuando la CCF (fase movil- 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,20, producto- 0,4) mostro la ausencia del material de partida, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y la piridina se concentro a vatio para conseguir el producto bruto 20 (aceite amarillo). Este se purifico mediante cromatograffa en columna para proporcionar el armazon deseado en forma pura.
Rendimiento: 42,35%
Pureza mediante HPLC: 98,08 %
1H RMN: Coherente con la estructura
25 LCMS: MH+ 321 (P. Mol. 320)
imagen14
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
Hidroyoduro de S-metil-3- (trifluorometil)fenilisotiourea 362 6g 16,57
1
2
4-hidroxi benzohidrazida 152 3,02 g 19,8 1,2
3
2,6-Lutidina 107 3,53 g 33 2
4
CH3CN 60 mL 10 Vol
A una suspension de hidroyoduro de metil S-metil-3-(trifluorometil) fenilisotiourea (6 g, 16,57 mmoles) en acetonitrilo (60 mL) se le anadio 2,6-lutidina (3,53 g,33 mmol) bajo atmosfera de N2T a temperatura ambiente, seguido de 45 hidroxi benzohidrazida (3,02 g, 19,8 mmol), y se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Tras la adicion completa de hidrazida, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 18-20 hrs. Cuando la CCF (fase movil- 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,20, producto- 0,5) mostro la ausencia del material de partida y la formation del producto, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el acetonitrilo se elimino a vatio. El residuo se resuspendio en acetato de etilo y la capa organica se lavo con agua (2 X), seguido de disolucion de acido dtrico del 10% (2 X), y 10 finalmente con salmuera. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4 (solido), y se concentro para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna para proporcionar el producto deseado (3,1 g).
Rendimiento: 58,84 %
Pureza mediante HPLC: 96%.
15 LCMS: MH+ 321 (P. Mol. 320)
Ejemplo 2. Smtesis de los nucleos de 1,3,4-oxadiazol:
La smtesis de los nucleos de 1,3,4-oxadiazol se llevo a cabo como se muestra en el esquema siguiente.
imagen15
Procedimientos experimentales Etapa 4: Preparacion del armazon
imagen16
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
3-Hidroxi benzohidrazida 152 1 g 6,5
1
2
1-Isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno 203 1,33 g 6,5 1
3
DCC 206 1,49 g 7,2 1,1
4
Tolueno 5 mL
5
THF 5 mL
6
DMF 5 mL
5
A una suspension de metil 3-hidroxi benzohidrazida (1 g, 6,5 mmol) en THF:Tolueno:DMF (5 mL) se le anadio 1- Isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (1,33 g, 6,5 mmol) bajo atmosfera de N2T a temperatura ambiente. Tras la adicion completa de isotiocianato, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 30 min. Despues se anadio DCC (1,49 g, 7,23 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 5-6 h. Cuando la CCF (fase movil- 5% de 10 metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,30, producto- 0,5) mostro la ausencia del material de partida y la formacion del
producto, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente; se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 mL). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado para proporcionar el producto bruto. Este se purifico mediante cromatograffa en columna para proporcionar el producto deseado (750 mg).
5 Rendimiento: 35,5 %
Pureza mediante HPLC: 90,6%
1H RMN: Coherente con la estructura
LCMS: MH+ 322 (P. Mol. 321)
Ejemplo 3. Smtesis de los nucleos de 1,3,4-tiadiazol:
10 La smtesis de los nucleos de 1,3,4-tiadiazol se llevo a cabo como se muestra en el esquema siguiente.
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Etapa 2: Preparation de N-(3-(trifluorometil)fenil)hidrazincarbotioamida
imagen18
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
1-Isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno 203 250 mg 1,23
1
2
Hidrato de hidrazina 50 308 mg 6,16 5
3
Metanol 5 mL
15
A una disolucion agitada de 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (250 mg, 1,23 mmol) en metanol (5 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (307 mg, 6,16 mmol) gota a gota a 5 °C-10 °C. Tras la adicion completa del hidrato de hidrazina, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2-3 h. Cuando la CCF (fase movil- 30% de acetato de etilo en n-Hexano, Rf. S.M.- 0,80, producto- 0,2) mostro la ausencia del material de partida, el metanol se 20 concentro, se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el producto puro en forma de un solido blanquecino (Rendimiento: 200 mg, 69,4% del teorico).
Rendimiento: 69,4%
LCMS: MH+ 236 (P. Mol. 235)
Etapa 3: Preparation del armazon
imagen19
S. N°
Producto qufmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
N-(3-(trifluorometil) fenil)hidrazincarbotioamida 235 350 mg 1,5
1
2
Acido 4-hidroxi benzoico 138 246 mg 1,78 1,2
3
POCl3 2 mL
5 Una disolucion de N-(3-(trifluorometil) fenil)hidrazincarbotioamida (350 mg, 1,5 mmol), acido 4-hidroxi benzoico (246 mg, 1,78 mmol) en POCh (2 mL) se agito durante 5-6 hrs a 80 °C. Cuando la CCF (fase movil- 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,20, producto- 0,5) muestra la ausencia del material de partida y la formation del producto, la mezcla de reaction se enfrio a 10-15 °C y se paro con agua helada; el solido que precipito se filtro y se seco en una estufa a 50 °C. El producto se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener un solido blanquecino 10 (Rendimiento: 130 mg, 25,9% del teorico).
Rendimiento: 25,9 %
1H RMN: Coherente con la estructura
LCMS: MH+ 338 (P. Mol. 337)
Ejemplo 3. Smtesis de los nucleos de aminotriazol invertidos:
15 La smtesis de los nucleos de 1,2,4-triazol se llevo a cabo como se muestra en el siguiente esquema.
imagen20
10
Procedimientos experimentales:
Los procedimientos experimentales seguidos fueron los mismos que se describieron para la smtesis de los nucleos de 1,2,4-triazol. Los datos analrticos para los intermedios y los armazones se proporcionan mas adelante.
(I) Preparacion del armazon K43:
Etapa 1: Preparacion de la hidrazida 9a
Etapas 2 y 3: Preparacion
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imagen22
Etapa 4: Preparacion de la sal de hidroyoduro de S-metil isotiourea 6a
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Etapa 5: Preparacion del armazon 15a
imagen24
(II) Preparacion del armazon K36:
Etapa 4: Preparacion de la sal de hidroyoduro de S-metil isotiourea 6b
imagen25
5
imagen26
Ejemplo 4. Smtesis de los nucleos de 2-amino imidazol
La smtesis de los nucleos de 2-amino imidazol se llevo a cabo como se muestra en el esquema siguiente. A continuation se proporcionan procedimientos experimentales y datos analrticos detallados.
imagen27
Procedimientos experimentales para la smtesis del nucleo de 2-amino imidazol K38: Etapa 1: Preparation de la di-Boc guanidina
imagen28
S. N°
Producto qufmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
3-Trifluoro metil anilina 161 81 mg 0,5
1
2
Bis Boc tiourea 276 138 mg 0,5 1
3
Cloruro de Mercurio(II) 270 150 mg 0,55 1,1
4
TEA 101 152 mg 1,5 3
5
DCM 5 mL
A una suspension de 3-trifluorometil anilina (81 mg, 0,5 mmol), bis boc tiourea (138 mg, 0,5 mmol) y Et3N (152 mg, 1,5 mmol) en DCM se le anadio cloruro de mercurio(II) (150 mg, 055 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaction se agito a 0 °C durante 1 h y despues se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Cuando la CCF (fase movil- 40% de acetato de etilo en n-Hexano, Rf. S.M.- 0,3, producto- 0,5) muestra la formation del producto con cierto material de partida sin reaccionar, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y el subproducto
5
10
15
20
25
inorganico se elimino mediante filtracion. La capa organica se lavo con agua (2 x 25 mL) seguido de salmuera (1 x 25 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado para producir el producto (200 mg).
Rendimiento: 89,39 %
Pureza mediante HPLC: 95,38 %
1H RMN: Coherente con la estructura
Etapa 2: Preparacion de 1-(3-(trifluorometil)fenil)guanidina
imagen29
S. N°
Producto qufmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
Compuesto 18 403 806 mg 2
1
2
TFA 114 2,28 g 20 10
3
DCM 10 mL
A una suspension de compuesto 18 (806 mg, 2 mmol) en DCM (10 mL) se le anadio TFA (2,28 g, 20 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La CCF (fase movil- 40% de acetato de etilo en n-Hexano, Rf. S.M.- 0,6, producto- 0,2) mostro la ausencia del material de partida y la formacion del producto. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se agito durante 15 - 20 min. La capa acuosa se separo y se basifico con disolucion de NaHCO3 del 10% a pH ~10. El producto de base libre se extrajo con acetato de etilo; La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado para producir el producto (350 mg).
Rendimiento: 72,4 %
Pureza mediante HPLC: 84,04%
1H RMN: Coherente con la estructura
LCMS: MH+: 338 (P. Mol. 337)
Etapa 3: Preparacion del armazon K38 de 2-amino imidazol
imagen30
S. N°
Producto qufmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
1-(3-(trifluorometil) fenil) guanidina 203 456 mg 2,25 1,5
2
2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona 215 323 mg 1,5 1
3
K2CO3 138 249 mg 1,8 1,2
4
THF 20 mL
A una disolucion de 1-(3-(trifluorometil)fenil) guanidina (456 mg, 2,25 mmol) en THF (10 mL) se le anadio K2CO3 (249 mg, 1,18 mmol) seguido de 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona (323 mg, 1,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a la temperatura ambiente y se agito durante la noche. LCMS y cCf (fase movil: 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,20, producto- 0,35) mostraron la formacion del producto y la ausencia del material de partida. El producto bruto tras la resuspension acuosa se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar 120 mg del armazon K38.
Rendimiento: 25 %
Pureza mediante HPLC: 90,6 %
1H RMN: Coherente con la estructura
LCMS: MH+: 338 (P. Mol. 337)
5 Ejemplo 5. Smtesis del compuesto mercapto H2-29 ejemplar de biblioteca
La smtesis del nucleo mercapto se llevo a cabo como se muestra en el esquema siguiente. A continuacion se proporcionan procedimientos experimentales y datos analrticos detallados.
imagen31
10 Etapa 1: Preparacion de 4-mercaptobenzoato de metilo
imagen32
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
Acido 4-mercapto benzoico 154 5 g 32,4
1
2
H2SO4 Cat.
3
Metanol 25 mL
A una disolucion de acido 4-mercapto benzoico (5 g, 32,4 mmol) en metanol (25 mL) se le anadio H2SO4 catalrtico (1-2 gotas) y se sometio a reflujo durante 5-6 h. La CCF (fase movil- 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,2, 15 producto- 0,6) muestra la ausencia del material de partida y la formacion del producto; el metanol se elimino mediante destilacion a vado y el residuo se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua (2 * 25 mL) seguido de disolucion ac. de bicarbonato sodico del 10%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado para obtener el producto en forma de un solido blanquecino (Rendimiento= 5 g).
Rendimiento: 97,7 %
20 Pureza mediante HPLC: 97,08%
1H RMN: Coherente con la estructura
LCMS: MH+: 169 (P. Mol. 168)
Etapa 2: Reaccion de acoplamiento del mercapto benzoato y di-Boc clorovariante
imagen33
S. N°
Producto qdmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
4-Mercapto benzoato de metilo 168 500 mg 2,97
1
2
Di-Boc clorovariante 3 375 1,35 g 3,57 1,2
3
K2CO3 138 500 mg 3,57 1,2
4
DMF 10 mL
A una disolucion agitada del derivado de di-Boc cloro 3 (1,35 g, 3,57 mmol) en DMF (10 mL) se le anadio K2CO3 (500 mg, 3,57 mmol) y 4-mercaptobenzoato de metilo (500 mg, 2,97 mmol) a temperatura ambiente. La masa de 5 reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2-3 h. La CCF (fase movil- 40% de acetato de etilo en n-hexano, Rf. S.M.- 0,5, producto- 0,4) y LCMS mostraron la formation del producto y la ausencia del material de partida. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (25 mL) y se lavo con agua (3 x 30 mL) seguido de salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado para proporcionar el producto deseado (900 mg).
Rendimiento: 60 %
10 Pureza mediante HPLC: 92%
LCMS: MH+: 308 (P. Mol. 507) Masa desprotegida de Boc
Etapa 3: Preparation de 4-(3-amino-5-(metiltio)feniltio)benzoato de metilo
imagen34
S. N°
Producto qdmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
Compuesto 24 507 270 mg 0,53
1
2
Acido trifluoro acetico 114 364 mg 3,2 6
3
DCM 10 mL
15 A una disolucion agitada de compuesto 24 (287 mg, 0,53 mmol) en DCM (10 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (364 mg, 3,2 mmol) a 5-10 °C. La masa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La CCF (fase movil- 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,5, producto- 0,2) y LCMS mostraron la formacion del producto y la ausencia del material de partida. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se agito durante 15 - 20 min. La capa acuosa se separo y se basifico con disolucion de NaHCO3 del 10% a pH ~10. El producto de base libre se extrajo 20 con acetato de etilo; La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado para producir el producto (350 mg).
Rendimiento: 73,6%
Pureza mediante LCMS: 97,89 %
LCMS: MH+: 308 (P. Mol. 307)
Etapa 4: Preparation de 4-(3-amino-5-(metiltio)feniltio)benzohidrazida.
imagen35
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
Compuesto -25 307 250 mg 0,81
1
2
Hidrato de hidrazina 50 325 mg 6,5 8
3
Metanol 10 mL
5 A una disolucion agitada de compuesto 25 (250 mg, 0,81 mmol) en metanol (10 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (325 mg, 6,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se sometio a reflujo durante 5-6 h. La CCF (fase movil- 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,5, producto- 0,2) y LCMS muestran la formation del producto y la ausencia del material de partida. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el metanol se elimino mediante destilacion a vado para conseguir el producto bruto. Este se agito en A-hexano:acetona (95:05) 10 y el solido que precipito se filtro para conseguir el producto (210 mg).
Rendimiento: 84 %
Pureza mediante HPLC: 91,3 %
LCMS: MH+: 308 (P. Mol. 307)
15
Etapa 5: Preparacion de la molecula objetivo H2-29
imagen36
S. N°
Producto qmmico P. Mol. Cantidad mmol Proporcion Molar
1
Compuesto -26 307 100 mg 0,32
1
2
Compuesto -27 362 129 mg 0,36 1,1
3
Piridina 5 mL
Una disolucion de compuesto 26 (100 mg, 032 mmol), compuesto 27 (129 mg, 0,36 mmol) en piridina (5 mL) se agito
a 80 °C durante 6-7 h. La CCF (fase movil- 10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0,2, producto- 0,3) y LCMS
mostraron la formacion del producto y la ausencia del material de partida. La mezcla de reaccion se enfrio a 20 temperatura ambiente. La piridina se elimino mediante destilacion a vado y el residuo bruto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto mercapto H2-29 puro de biblioteca (60 mg).
Rendimiento: 38,96 %
Pureza mediante HPLC: 98,71 %
5
10
15
20
25
30
35
1H RMN: Coherente con la estructura
LCMS: MH+: 308 (P. Mol. 307)
Ejemplo 6. Preparation de la Biblioteca Metodos de generation
(A) Compuestos generados mediante una reaction de acoplamiento de nucleo y halovariante: La mayona de los objetivos se generaron mediante el acoplamiento de los armazones con diversas clorovariantes. Los metodos usados para la reaccion de acoplamiento se describen brevemente mas adelante.
El acoplamiento se intento con mas de 50 halovariantes que incluyeron derivados de piridina / pirimidina / quinolina / isoquinolina. El esquema de reaccion y los procedimientos experimentales generales se describen mas adelante.
Procedimiento general para la reaccion de acoplamiento de halovariantes con K1 / K2
imagen37
Clave: (i) Cs2CO3, DMF, 110 °C, durante la noche; (i) Cs2CO3, THF, 65 °C, durante la noche; (i) Cs2CO3, DMF, MW, 200 / 240 °C, 20 - 30 min.
Metodo A1 (condiciones (i)):
A una mezcla del armazon (K1/K2, 160 mg, 0,5 mmol), la halovariante (1,2 equiv., 0,6 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol) se le anadio DMF (0,3 mL) y la mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante la noche. Despues se anadio H2O (10 mL) a la mezcla de reaccion y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL). La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. La elimination del disolvente a presion reducida produjo un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto puro.
Rendimiento y Pureza: Como se menciona mas adelante en la Tabla.
Metodo A2 (condiciones (ii)):
A una mezcla del armazon (K1/K2, 160 mg, 0,5 mmol), la halovariante (1,2 equiv., 0,6 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol) se le anadio THF (0,3 mL) y la mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante la noche. Despues se anadio H2O (10 mL) a la mezcla de reaccion y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL). La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. La eliminacion del disolvente a presion reducida produjo un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto puro. Rendimiento y Pureza: Como se menciona en la Tabla.
Metodo A3 (condiciones (iii)):
A una mezcla del armazon (K1/K2, 160 mg, 0,5 mmol), la halovariante (1,2 equiv., 0,6 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol) se le anadio DMF (2 mL) y la mezcla de reaccion se calento a 200/240 °C en condiciones de microondas durante 20 - 30 min. Despues se anadio H2O (10 mL) a la mezcla de reaccion y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL). La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. La eliminacion del disolvente a presion reducida produjo un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto puro.
Rendimiento y Pureza: Como se menciona en la Tabla.
(B) Compuestos generados a partir del intermedio de hidrazida H3: Algunos de los compuestos se prepararon a partir del intermedio de hidrazida comun (H3, estructura mostrada mas adelante). Estos se han indicado como "ruta de hidrazida" en la columna "metodo de smtesis" de la tabla. Tambien se representa un esquema general para la smtesis de estos compuestos.
imagen38
Los procedimientos experimentales para la smtesis del hidroyoduro de S-metil isotiourea 29 (3 etapas a partir de 28 por medio del isotiocianato y tiourea correspondientes) y para la preparation del compuesto de la biblioteca (reaction de ciclacion que implica al compuesto 29 y el intermedio de hidrazida H3) son iguales a los descritos 5 anteriormente en la smtesis de los nucleos.
(C) Compuestos generados mediante una reaccion de desplazamiento en un 2-pirimidinilo (desplazamiento de sulfoxido o sulfona)
imagen39
S. N°
Producto qtimico P. Mol. Cantidad mmol Proportion Molar
1
Compuesto KG-5-SO2 491 150 mg 0,31
1
2
N-(2-mercaptoetil)acetamida 119 54,5 mg 0,46 1,5
3
K2CO3 138 51,3 mg 0,37 1,2
4
DMF 2,5 mL
10 A una disolucion agitada del compuesto KG-5-SO2 (150 mg, 0,31 mmol) en DMF (2,5 mL) se le anadio K2CO3 (51,3 mg, 0,37 mmol) y N-(2-mercaptoetil)acetamida (54,5 mg, 0,46 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 3-4 h. La CCF (fase movil- 10% de MeOH en CHCh Rf. S.M.- 0,4, producto- 0,3) mostro la ausencia del material de partida y la formation de un nuevo producto. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo; la capa organica se lavo con salmuera, se 15 seco sobre Na2SO4 y se concentro a vatio para obtener el producto bruto que se purifico mediante HPLC preparativa (cant.: 40 mg).
Rendimiento: 25%
Pureza mediante HPLC: 99,6 %
1H RMN: Coherente con la estructura
20 LCMS: MH+: 532 (P. Mol. 531)
Ejemplo 7. Viabilidad celular en celulas cancerosas A549
Ejemplo 29. Ensayos de viabilidad celular
Se colocaron celulas tumorales (A549) a 2500 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de cultivo completo (DMEM + 10% de FBS, antibiotico/antimicotico, fungizona, L-glutamina, piruvato sodico, y aminoacidos no 25 esenciales). Las celulas se dejaron crecer durante la noche y despues se anadieron 5 |jM, 1 |jM y 0,2 |jM de los
compuestos de ensayo en DMSO a un medio de cultivo completo nuevo, y se anadio a las celulas durante 72 h. Se midio la viabilidad celular anadiendo MTT (Sigma) a 5 mg/ml durante 4 h a las celulas, y despues retirando el medio y resuspendiendo cada pocillo en 50 pl de DMSO para solubilizar los cristales. Las placas de 96 pocillos se leyeron en un espectrofotometro de barrido de placas (BioTek) mediante la absorbancia a 560 nm. Los resultados se 5 resumen en la Tabla siguiente.
Los siguientes numeros de compuesto 254-259, 261-266 y 268-273 son ejemplos de la invencion. Los otros compuestos son comparativos.
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 pM
1 pM 0,2 pM
1.
n ju " Av V/'cf3 C19H14F3N7O 413,36 A1 99,30 68 76 74
2.
IM'N ^ 1 ^-NH ii i (Th m C19H14F3N7O 413,36 A1 99,97 87 90 92
3.
N'N C20H14F3N5O 397,35 A3 98,60 45 53 80
4.
. »'VnH h M C20H15F3N6O 412,37 A3 96,71 60 85 86
5.
N'N b-„, C20H13ClF3N5O 431,80 A3 97,85 103 101 93
5.
N'N b-„, C20H13ClF3N5O 431,80 A3 97,85 103 101 93
6.
N'N C20H13ClF3N50 431,80 A3 99,34 23 58 94
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
7.
N^. N-N 0£U>Vt '1 XCF C20H15F3N6O3S 476,43 A3 94,56 106 109 101
8.
n-n V^1 &-«, cf3 C21H13F6N5O 465,35 A3 98,72 66 73 88
9.
nT> n-n f\ '-vCoVir^ C22H16F3N7OS 483,47 A1 99,32 72 73 77
10.
nX> N-n f\ vCo^a C21H14F3N7O 437,38 A3 99,75 70 99 96
11.
n-n C25H18F3N5O2 477,44 A1 97,05 61 82 79
12.
N“A ~ 0^0^AF3 H H C24H16F3N5O 447,41 A3 97,85 59 82 80
13.
HVvo ,N“N f\ 1 H H H2N C19H15F3N8O 428,37 A3 99,60 70 75 75
14.
n-n MeS N'^~Nv! N^J XJJ H ^>-cF3 nh2 C20H16F3N7OS 459,50 A3 94,62 50 52 68
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
15.
N'N H2NvN YOyJiN^NH U U H ^>CPS C19H14F3N7O 413,36 A1 99,18 71 81 83
16.
N'N N^N Xj H Qp-cf3 C19H14F3N7O 413,36 A1 99,60 71 80 81
17.
n-n ^ o ^ JL X~m cr X/" C20H14F3N5O 397,35 A3 99,56 63 65 80
18.
n'N h2Nv^^ov^Xn>-nh NX WJ H \Jh-CF, C20H15F3N6O 412,37 A3 98,37 32 43 52
19.
S02NH2 N'N .W"V, C20H15F3N6O3S 476,43 A3 97,01 97 90 91
20.
.‘S’rr^b-. C21H13F6N5O 465,35 A3 95,94 55 74 84
21.
C21H14F3N7O 437,38 A3 99,36 76 97 92
22.
N\ / 0 0 ^K\XXcf o M H cf3 \ C25H18F3N5O2 477,44 A1 96,25 74 93 92
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
23.
/^V-0 N-N \ C24H16F3N5O 447,41 A3 99,28 105 109 108
24.
NH2 rs 0., H2N^0-Ci 0 H C19H14F3N7O2 429,36 A3 99,36 75 92 86
25.
SMe .. X ^^CF3 C20H15F3N6O2S 460,43 A1 99,16 26 35 44
26.
_ /xXV-NH 0 ^x V/CF3 C19H11ClF3N5O2 433,77 A3 97,08 82 97 102
27.
. /xXVnH jf^L jfj ° A\ CF3 C19H13F3N6O2 414,34 A3 96,26 70 77 82
28.
n-n A Anh h2n'J^o'^ V^CFs C19H13F3N6O2 414,34 A1 99,85 86 85 89
29.
N-N Oj3*b~ C20H13F3N4O2 398,34 A1 96,35 64 87 95
30.
n-n Jtxor^b- C20H12ClF3N4O2 432,78 A3 94,72 52 80 97
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
31.
n-n so2nh2 C20H14F3N5O4S 477,42 A3 99,67 93 90 95
32.
HN ^ N H Cp3 N—^ C21H13F3N6O2 438,36 A1 98,77 82 90 87
33.
N'"V n-n \ ;L // 7 ^=X Ji 'L CF o^Vo'O'^0 " C25H17F3N4O3 478,42 A1 99,19 86 93 93
34.
N-^\ N-N \\ C24H15F3N4O2 448,40 A3 99,44 76 93 98
35.
H2Nrr WT £X VN Xj}° H h2n C19H14F3N7O2 429,36 A3 98,93 89 91 89
36.
n-n MeS^N^O^X >-NH v ^ o~. nh2 C20H15F3N6O2S 460,43 A3 95,31 84 91 88
37.
N-n C20H13F3N4O2 398,34 A3 97,60 88 89 91
38.
N'V N^J U QS-CF3 C20H14F3N5O2 413,35 A3 90,33 81 100 95
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de srntesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
39.
so2nh2 n-n C20H14F3N5O4S 477,42 A1 96,26 98 96 105
40.
CF3 N'N C21H12F6N4O2 466,34 A3 98,90 77 90 91
41.
n LL <£ jS C25H17F3N4O3 478,42 A1 99,70 83 105 111
42.
O ^J''0 " C24H15F3N4O2 448,40 A3 94,78 72 96 98
43.
H*'^V0'V'N C19H14F3N7OS 445,42 A1 97,22 90 96 95
44.
SMe . H^N^0-O'^S H C20H15F3N6OS2 476,50 A1 99,95 88 92 92
45.
hqi;^xaf, N—^ C21H13F3N6OS 454,43 A1 98,64 40 56 95
46.
H CF C25H17F3N4O2S 494,49 A1 99,55 34 79 72
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
47.
N-V N-N \ \ C24H15F3N4OS 464,46 A1 97,69 86 92 89
48.
N-N V ^ h2n C20H15F3N6OS2 476,50 A1 98,46 75 92 91
49.
N\ P P^sXn-Ocf 0 H cf3 \ C25H17F3N4O2S 494,49 A1 98,72 69 107 104
50.
f^X^-O N-N \ \ “rt tT^s ' xJ C24H15F3N4OS 464,46 A3 98,97
51.
N'N ^ ^ A X-NH aXXT” p-c. C20H15F3N6O 412,37 A1 96,16 44 50 88
52.
N"4, N-N V \ "'CUrW'^- C21H18F3N7O2 457,41 A1 94,44 77 90 91
53.
NH2 N'N (>cF3 C22H20F3N7O3 487,43 A1 96,87 44 87 80
54.
H2VV0 N-N fl r vTa N HjC W " C20H16F3N7O 427,38 A1 99,98 36 46 72
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
55.
N'N VN 0wXn>-NH nJJ Xj h Q-CFj C20H15F3N6O 412,37 A1 98,35 46 61 68
56.
Hf^psr0 N-N V D-YtP"- ^-S C22H16F3N7OS 483,47 A1 99,98 90 92 97
57.
N'N ^Vy°yY^>'M NYN ^ V/-CF3 nh2 C21H18F3N7O2 457,41 A1 99,84 80 90 100
58.
WVvO N-N vn h/ ^ H H C22H20F3N7O3 487,43 A1 99,83 108 108 102
59.
N'N h2n'^J"o"1^ V>CF3 C20H14F3N5O2 413,35 A3 98,39 84 90 91
60.
H><^VvsJT .Oof n-n h C21H13F3N6O2 438,36 A1 99,46 99 96 98
61.
f2 ^ TVnh i 1 1fYn M ho_-nAnA0A^ ^>-cf3 C21H19F3N8O2 472,42 C 97,15 75 105 103
62.
T2 .TV nh !H >=\ h2n^sAnA0A^J Ocp3 C21H19F3N8OS 488,49 C 99,41 102 104 109
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
63.
NH2 N'N A xA K Me0S'\A0A'^ 1>~CF3 C20H16F3N7O2S 475,45 N.D. 97,98 67 79 76
64.
NH, N"n. T . 1 y~ NH Me^sW^ i_/'CF3 C20H16F3N7O3S 491,45 N.D. 94,78 78 84 82
65.
S'" n^m n-n \ \ 1 P JI \L y«=5/^CH3 C20H19N7OS 405,48 B 95,91 65 73 87
66.
nA, N_N \ X, C20H15ClF3N7OS 493,89 B 98,77 33 81 96
67.
r X nA n-n \ \\ h«n-VA fVA A 0 *\J H H CH3 C21H21N7OS 419,50 B 90,69 22 25 60
68.
JT\ _ N"N h^o-0^hx!ACFs C22H15F3N6O 436,39 A3 96,85 25 64 75
69.
NH2 |vj^-N C24H17F3N6O 462,43 A1 97,30 93 102 95
70.
rX n-n OA" C24H17F3N6O2 478,43 A1 90,14 48 80 79
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
71.
N'N jT >=\ Vj/ CFs C20H15F3N6O2 428,37 A1 96,92 64 102 101
72.
NH2 N^\ N-N \ \ C20H16F3N7O2 443,38 A1 97,47 39 96 96
73.
n'N _ Ji y-m AO^" {><* C21H16F3N5O2 427,38 A3 91,74 44 72 78
74.
N'N •XXO^1 C21H16F3N5O 411,38 A1 99,51 32 43 71
75.
Ro*H, V/~CF3 C22H16F3N7O2 467,40 A1 98,01 93 98 98
76.
n"N ^ ^~NvH n nr" r vT-cf3 C20H15F3N6O2 428,37 A2 99,37 67 75 87
77.
NH2 N'N f; rrr m i>CF3 C21H18F3N7O 441,41 A1 98,71 57 68 71
78.
NH, N'H yY'" }k t>c, C22H20F3N7O3 487,43 C 98,27 45 110 107
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
79.
NH2 nX N-N \ \ " CF3 H H C21H18F3N7O2 457,41 A1 98,21 16 37 85
80.
NH2 \/ nX N-N \ \ Jl 7 ni \\ >^CF3 H H C23H22F3N7OS 501,53 C 99,10 9 57 91
81.
NH2 .. nX N-N \ L C21H18F3N7O 441,41 A1 99,61 36 58 106
82.
nh2 nX N-N V \ -aX>a>YCFi C20H16F3N7O 427,38 A1 98,21 66 97 111
83.
Cl •^\ 1 f w N 0'XX‘ H H C19H13F3N6O 398,34 A1 99,92 77 94 91
84.
NH, N-N X. ^JL ^nh X! Xjh Xv i_XCF3 C23H20F3N7O2 483,45 A1 95,21 107 109 115
85.
9) OYT C22H15F3N6O 436,39 A3 87,43 62 97 98
86.
o ^ VVo n-n \ \v V XVXCF5 H2N C24H17F3N6O 462,43 A1 91,69 74 99 102
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
87.
/=N N\ p ^KinjOi 0 M H cf3 \ C24H17F3N6O2 478,43 A1 99,18 93 94 87
88.
M'N .0 N 0vvAn>-NH XT XJ H £>cfs C20H15F3N6O2 428,37 A1 90,36 94 100 102
89.
"Vva ,N-N A V t>V'N'J^aS h2n H H C20H16F3N7O2 443,38 A1 91,54 83 96 90
90.
O'VvTSL O r 4 Jr^N'XN>^'CF3 0^ ■' H H C21H16F3N5O2 427,38 A3 87,07 100 119 95
91.
N'N ^ ^ o ^ JL ^NH YTn B h\ vp-c f3 C21H16F3N5O 411,38 A1 91,16 63 94 108
92.
-0 HNv^/ H H C22H16F3N7O2 467,40 A1 96,78 85 87 88
93.
NP N^N XT ” P-CF, C20H15F3N6O2 428,37 A1 95,56 64 94 88
94.
N-N nyn ^ H <C/~cFs nh2 C21H18F3N7O 441,41 A1 72,97 70 80 88
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
95.
n'N nh2 C20H16F3N7O 427,38 A1 97,91 58 76 85
96.
VN\^.o n-n L . F v\ J/ \l >=^cf3 V W h2n C22H20F3N7O3 487,43 A1 98,09 94 96 98
97.
N'N viy/yy1-* T V u H (>oF3 nh2 C21H18F3N7O2 457,41 A1 88,32 105 105 111
98.
N'N nh2 C23H22F3N7OS 501,53 A1 83,21 91 86 92
99.
‘^yNvo n-n n . f y=\A jkw>^cF3 H2r h h C21H18F3N7O 441,41 A1 99,90 66 75 88
100.
H3Vv°x n^n N. f >=V-Y Xm>^Y^CF3 r v/h h H2N ---- C20H16F3N7O 427,38 A1 98,77 78 81 86
101.
C'jfrj ;)..Y).....cfs N Vi H H C19H13F3N6O 398,34 A1 96,59 91 100 112
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
102.
'"s n-n X JL s>~nh h2nA^-o vX~CF3 ch3 C21H18F3N7OS 473,47 A1 99,40 71 115 111
103.
N-N Cl lX^CF3 C20H13ClF3N5O 431,80 A1 96,29 69 104 107
104.
N-N X ^~|HH I I jTjt 11 M h2n>^'o>V V_/~~CF3 Cl C20H15ClF3N7OS 493,89 A1 96,81 14 97 90
105.
nh2 Xs^o-O^S^!1^CF3 C20H15F4N7OS 477,44 A1 98,56 24 84 101
106.
'_S">-Nx O N-N I"Y V h/ ^ » H C20H15F4N7OS 477,44 A1 96,92 88 102 97
107.
NH2 N'N AcC! b~, C20H15F4N7OS 477,44 A1 98,38 62 89 91
108.
n-n oX1 b~. C21H16F3N5O2 427,38 A1 99,04 40 92 102
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
109.
NH2 I N'N A C21H18F3N7O2S 489,47 A1 95,05 10 80 97
110.
NH2 N'N C22H20F3N7OS 487,50 A1 97,23 87 103 103
111.
Cl N'N . 11 y~ NH O^" C20H13ClF3N5O 431,80 A1 98,23 103 90 97
112.
Cl N'N n4n 0~CF3 C20H15ClF3N7OS 493,89 A1 95,02 83 80 88
113.
nh2 n-n 1 A Knh C24H24F3N7O3S 547,55 C 99,94 113 105 110
114.
NH2 N'N JL . A /■—NH 1 1 fv''" A\ H3COCHN>^^s^N^k0>%1/, CF3 C23H21F3N8O2S 530,53 C 99,58 111 102 105
115.
T2 * TVnh I 1 fj ™ A\ HO^sANA0AxiJ V>-CF3 C21H18F3N7O2S 489,47 C 99,73 95 99 119
116.
NH2 N'N A A A hYsAn/AoA vAcf3 o C21H16F3N7O3S 503,86 C 96,72 124 106 112
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
117.
5>-cF1 0 C22H19F3N8O2S 516,50 C 97,34 109 104 105
118.
SMe N-N X ^ JL /^NH Hi f|H M H —' C21H18F3N7OS 473,47 N.D. 98,43 96 98 101
119.
NH2 N-X N-N \ \ '^xyW'^' C20H16F3N7S2 475,51 N.D. 98,71 8 21 87
120.
F3C nX N-N fxL 1 ,7 ^\J \V >^CF3 C21H15F6N7OS 527,45 B 93,64 78 78 90
121.
H3C N-N Ml HiN'v\-OXX'V C20H18FN7OS 423,47 B 98,14 46 65 124
122.
s- __ nX n-n \ L ,ch3 C21H21N7OS 419,50 B 98,90 27 79 102
123.
^ h3c nA. n-n x \ C21H21N7OS 419,50 B 99,38 21 22 49
124.
nX n-n ft} C22H21N7OS 431,51 B 93,66 20 74 94
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
125.
X r ft™5 C21H21N7OS 419,50 B 95,94 29 72 105
126.
S'" N^N n-n h2n-\a mwcH3 O'VJ H H CH3 C21H21N7OS 419,50 B 92,44 1 8 12
127.
S'" _CN yN N ,N~N rl C20H16N8OS 416,46 B 94,59 53 84 90
128.
S'' N^n n-n '"M.PPsV'^" C20H16N8OS 416,46 B 92,45 79 86 95
129.
S" V" n-n no '"M.-G'V/" C20H22N8O2S 438,51 B 92,68 71 84 91
130.
S'" i^n /N-N\ h2n\A /Vn^N ^ 0-\J H H C21H18N8OS 430,49 B 95,70 29 91 93
131.
S'" jN^N jT« D-^ C23H22N8OS 458,54 B 98,96 44 81 82
132.
s- f- «s(1 N-N (pN H!N'VV0^XB h C20H23N9OS 437,52 B 96,36 48 89 89
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
133.
S'" N^m N-n "'H-OifY'3'" C19H16ClN7OS 425,89 B 98,27 13 29 82
134.
S'" N^N n-n C22H23N7O2S 449,53 B 96,06 17 85 84
135.
S'" N^n N-N C23H23N7OS 445,54 B 79,48 13 13 16
136.
s" rS ^j‘~i XXt) C26H21N7OS 479,56 B 96,10 40 62 112
137.
S'" n^n n-n f\ h2n"V{ m^NTcF3 0"Vi H H F C20H15F4N7OS 477,44 B 99,70 11 20 91
138.
S'" N=^N n-n UU1 / iL >==/^cooch3 0-\J H H C21H19N7O3S 449,49 B 96,82 45 105 106
139.
_ -N-N £> h2n"^ nm>'/v \==/'CH3 C27H29N9OS 527,64 B 93,44 89 89 84
140.
S'" N^m n-n C19H16ClN7OS 425,89 B 99,31 54 94 108
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
141.
NH2 N'N 1 . 1 />—NH C23H22F3N7OS 501,53 A1 93,81 20 91 100
142.
nh2 N*\l N-N v\ ?-Va rv:N^N'k>cFs C20H13D3F3N7O2 446,40 N.D. 96,51 84 120 127
143.
^n\h if]f H >=\ V/'CF3 C21H16F3N5O 411,38 Mitsunobu 93,87 123 115 106
144.
S'" \ n^n ,n~n f^Y ^VOYtT^ C23H22F3N7OS 501,53 A1 97,01 62 97 99
145.
a. ^JTVnh r x jCi h >=v V/~CF3 H --- C24H24F3N7O2S 531,55 A1 98,74 45 100 114
146.
n-n H 0^cp3 C24H16F3N5O 447,41 A3 91,30 50 97 102
147.
no2 C21H13F4N5O3 459,35 N.D. 99,29 66 101 102
148.
N_N JQ rvVr FscA^ Q-cf, C25H15F6N5O 515,41 A1 95,77 107 106 111
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
149.
N-N (PxrYTL kJl~cf3 C24H16F3N5O 447,41 A1 97,87 54 93 99
150.
XX rv-Vr ci4J^°'VJ H A Va"- cf3 C24H15ClF3N5O 481,86 A1 93,88 111 110 116
151.
XVvo n-n V h2n C23H22F3N7OS 501,53 A1 99,51 104 107 106
152.
NH2 /7 N nA N-N \ A— ^<sAX IVn^n 3 nAoV H h C24H17F3N8OS 522,50 C 99,03 106 105 108
153.
S' Xn n-n XL pAa rVN^N^cooH 0-\J H H C20H17N7O3S 435,46 B 93,41 98 92 101
154.
S'' nA N-N AA H2n\A O-VA fj H CH3 C20H19N7OS 405,48 B 94,63 18 40 55
155.
S' nA n-n (X C19H23N7OS 397,50 B 77,11 27 81 96
156.
nh2 'A-AsA"' C21H15F4N5O 429,37 Reduccion de K1-99 (Ni Raney) 98,46 60 109 112
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
157.
A n-n 0 C22H16F6N6O 494,39 A1 99,90 92 100 111
158.
ch3 / N'N X1 ryV'-p (V'oAJ h A W^CF3 C25H18F3N5O 461,44 A1 99,68 63 87 100
159.
P N-N J. I fYoAJ h >\ VV^cf3 C25H15F6N5O 515,41 A1 99,72 66 93 105
160.
n"V. N-n fV' ry^r ■ y^- C25H19F3N6O3 508,45 A1 89,18 67 98 103
161.
n N —N J3vOV&, C25H18F3N5O2 477,44 A1 70,91 49 56 93
162.
fH rxJT A y=/ ^ N'^vN^!:::/Jn'CF3 h3c h h C25H18F3N5O 461,44 A1 97,14 92 103 104
163.
N-\ y/U rvyi A --- H H C25H15F6N5O2 531,41 A1 99,14 110 113 106
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
164.
N-N cmvr u ^ 6- C24H16F3N5O 447,41 A3 93,64 66 93 92
165.
nT/-Q p A,, f3c n C25H15F6N5O 515,41 A1 93,65 99 94 98
166.
N « N'N Vfo-vr C24H16F3N5O 447,41 A1 98,49 82 87 92
167.
nQ-V n p tMINJPCF Cl H H Cp3 C24H15ClF3N5O 481,86 A1 89,33 85 93 91
168.
H3C'Or°'rPPm (S PP VP~~cf3 C25H18F3N5O 461,44 A1 99,56 64 105 105
169.
F3C VTa'-Ax,, \J/ H H C25H15F6N5O 515,41 A1 98,88 74 94 98
170.
/=N "pHvo. -O 0- H H CF3 C25H19F3N6O3 508,45 A1 96,10 100 101 98
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
171.
0 T \ /=\//n'n \=/ ^0 H H cf3 C25H18F3N5O2 477,44 A1 83,65 104 103 98
172.
n M ^/nXXcf ch3 h h cf3 C25H18F3N5O 461,44 A1 98,21 62 108 118
173.
•CK M 0 ^anXXcf F3C-0 H H Cp3 C25H15F6N5O2 531,41 A1 95,54 103 96 96
174.
VHiVCr X) f3c h h n C20H14F3N5O 397,35 A1 99,71 93 99 99
175.
Piwxi?'"' f3c h h ^ C25H18F3N5O2 477,44 A1 91,69 107 109 113
176.
Q-TX rr°r^rmi Fr « v* C20H16F3N7OS 459,45 A1 97,29 91 88 83
177.
N'N G"XjA {>, C21H16F3N5O 411,38 A1 99,67 75 88 85
178.
N'N Cfxfo C21H16F3N5O 411,38 A1 99,99 24 34 63
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
179.
n-n S N 0 ^ JL X~NH V XI H (>CF, nh2 C21H18F3N7OS 473,47 A1 95,27 70 110 99
180.
/=\ *n-n ^y°YYNH2 Cl ^-s C19H16ClN7OS 425,89 A1 97,32 63 79 85
181.
hoYX n-n H H \ cf3 C15H11F3N4O 320,27 Smtesis de nucleo 93,97 104 97 100
182.
HOY^l N-N _ H H \ Cl C14H11ClN4O 286,72 Smtesis de nucleo 97,45 84 101 108
183.
CF3 C16H13F3N4O 334,30 Smtesis de nucleo 99,74 136 125 109
184.
C25H18F3N5O2 477,44 A1 96,53 61 82 79
185.
fXX rvix XX -<T H H C25H18F3N5O2 477,44 A1 97,95 97 106 102
186.
M-N xxiy» x FXJ° 0~CFs C24H15F4N5O 465,40 A1 99,67 76 112 112
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
187.
Ca^-OHa JOi 0 « C31H22F3N5O2 553,53 A1 99,79 87 95 94
188.
fH3 n\ n-n \ 1 a C26H20F3N5O2 491,46 A1 96,96 86 90 91
189.
/a N-N \ jL JO A^n^CF3 jf H H NC 's-ss' C25H15F3N6O 472,42 A1 99,54 107 124 115
190.
\ . N^. N-N \ \L (JWyt" C26H21F3N6O 490,48 A1 97,65 56 122 125
191.
Q 0 H H °h3 / C25H18F3N5O2 477,44 A1 98,80 74 97 106
192.
F C24H15F4N5O 465,40 A1 98,96 83 121 134
193.
r°v^ n-n 6 iVa* a C31H22F3N5O2 553,53 A1 96,51 100 117 114
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
194.
H3C iTVq 0 pyx, o M \ C26H20F3N5O2 491,46 A1 98,87 77 83 83
195.
N-N \ \V j&JOrYTr'* C25H15F3N6O 472,42 A1 99,57 108 112 116
196.
\ , Jl (5Wytt^ C26H21F3N6O 490,48 A1 98,74 62 96 102
197.
FV°yvi X 5^^cf3 C26H20F3N5O2 491,46 A1 95,06 78 92 97
198.
P^^nXT0!^ C24H18ClN5O2 443,89 A1 97,88 115 101 100
199.
NS xS H2N'''\sS< / PN^ OPJ H H C21H17F3N6OS 458,46 A1 98,86 5 4 12
200.
jX pj")- iO^CF3 ^J^oXj H " C26H19F3N4O2 476,45 A1 98,05 102 114 107
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
201.
nh2 n^n n-n C19H15F3N8O 428,37
202.
NI-12 N"^n N~N C19H14F3N7O 413,36
203.
~x N~N C22H20F3N7O3 487,43
204.
A, /V^N NN {y j^yJL Xn>^cf3 S H C22H19F3N6O3 472,42
205.
< o N"^n N~N Fl C21H18F3N7O2 457,41
206.
N^N N-N K-O'Y's - C21H17F3N6O2 442,39
207.
o ,N J N N-M f^\ H H C23H22F3N7O2 485,46
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
208.
o ,N~N f\. ^■XrYr^ C23H21F3N6O2 470,45
209.
ocf3 J*^N N~N ‘:Fs C20H13F6N7O2 497,35
210.
ocf3 /V^N ,N~N WOYiT" C20H12F6N6O2 482,34
211.
C< J n^'CF’ -Vi K K C20H15F3N6O 412,37
212.
9 C? rv^ ^n^^cf3 o AX N N C23H20F3N7O 467,45
213.
l?^N N-N fV\ C21H18F3N7O 441,41
214.
O' Aj fj K C21H17F3N6O 426,39
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
215.
NH2 1 2 Us s C19H15F3N8O 428,37
216.
nh2 N '"N _ N-N xyti ' C19H14F3N7O 413,36
217.
"0—\ v"o -O'er, Os S C22H20F3N7O3 487,43
218.
V~'0 N^N N~N xrtr^- C22H19F3N6O3 472,42
219.
n^n ^^VyTx ^CFs kj"„ H C21H18F3N7O2 457,41
220.
N N O-o n-n xrt-„ C21H17F3N6O2 442,39
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
221.
-V o N^N IT; : C23H22F3N7O2 485,46
222.
-V X N N l\AQ ,N^N IT; ; C23H21F3N6O2 470,45
223.
ocf3 N '' N lv^\vn. O'** UT! C20H13F6N7O2 497,35
224.
ocf3 N '''N <VSV-|I X -Cora's Vi S H C20H12F6N6O2 482,34
225.
<i„ -- o- Xy- sx; ■ C20H15F3N6O 412,37
226.
o N N N N~N C23H20F3N7O 467,45
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
227.
n\ H2N^tyxu x C^cf3 \J h H C21H18F3N7O 441,41
228.
N^N ^^Ol. /N_N XT's’-:' C21H17F3N6O 426,39
229.
1 N-N Q~<* hnyn_^ ^/Xnh N JU10XJ " C24H18F3N7O 477,44
230.
M'N 0^CF3 h C23H16F3N7O 463,41
231.
\ /=V fl't* YY HnX / \oX H X XX n—' 0 \^_y n n^cf3 H H C24H18F3N7O 477,44
232.
/=\ X" rXi H,nX X XX N=^ °^_j/ N n ^-^CF3 H H C23H16F3N7O 463,41
233.
SMe nX HaN—(f N '-Crw-N °ji<»\XlCF XX H H cp3 C24H18F3N7OS 509,51
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
234.
SMe N~^C _/=WJ'N °>^nAnJOIcf i )> H h cf3 N 1 C23H17F3N8OS 510,49
235.
NH, HaN^f N °>f»\XjiCF V^/ H H CFa C23H17F3N8O 478,43
236.
NH2 rN ■>OfSA, (\ /) H H UF3 N— C22H16F3N9O 479,42
237.
NH2 HaN^ N S •^Xa„ H |-| CF3 C20H17F3N8OS 474,46
238.
nh2 / HaN—(' N S H h Uh3 C20H17F3N8OS 474,46
239.
NH2 F~C \ H2N—y' N O °X-xa„ H |-| CF3 C20H17F3N8O2 458,40
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
240.
nh2 / N O H |_| Uh3 C20H17F3N8O2 458,40
241.
SMe m>-(y \j_ HAyr? rT H H 1 £ C29H28N10OS 564,66
242.
SMe ri N/ HaN^ N \L_ H H r l,NH O C29H28N10O2S 580,66
243.
SMe NA , H2N—N \J “-CKX xf H N N ”—NH C28H28N10OS 552,65
244.
H N C25H19F3N6O 476,45
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
245.
C24H17F3N6O 462,43
246.
N jyo-\jw h H N C25H19F3N6O 476,45
247.
. J'V® n XT"° Tv \_j/'Cp3 C19H10D4F3N7O 417,38
248.
D D N'N 1 n A JL /~nd d iTll " TT D2N "n d D /7Cfs D D D C19D14F3N7O 427,44
249.
A D S N'N A O^K. D2N N O C20H9D7F3N7OS 466,49
250.
nd2 y-- J/T r^\Ji V ^Tcf3 C19H10D4F3N7O2 433,38
251.
D2NrV°>Aj!X -^cf= Nr\Xjn° s D2N I D D C19H5D9F3N7O2 438,41
252.
SCD3 j\ ^10-CF, C20H12D3F3N6OS2 479,52
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
253.
PC°3 ^ N-L D ? N_N Jl /N 'L. cf3 H2NVoXTs h D / D D C20H7D8F3N6OS2 484,55
254.
NH2 N^ N-N \ \ C22H23N7O2 417,46 B 99,2 0,015
255.
r* /Y ^XCrYrr C22H22FN7O2 435,45 B 100 0,174
256.
,js ft '^XcyV'ir C22H23N7O2 417,46 B 100 >10
257.
X N-N n" C22H23N7O2 417,46 B 99,7 0,633
258.
■•S' r- t£ ~°j'Xxy-(ki ~ C22H22ClN7O2 451,91 B 100 >10
259.
nh2 N-N \ L '~*^0jyY^o C24H25N7O2 443,50 B 98,5 0,078
260.
NH2 N5^ N-N \ \V '^&Yira C20H18ClN7O2 423,86 B 93,8 0,779
261.
Q C21H19N5O 357,41 B 97,8 0,013
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
262.
N^\ N-N \ \__ H H C21H18FN5O 375,40 B 96,6 0,017
263.
N^\ N-N \ ‘^CrY'i C21H19N5O 357,41 B 94,1 3,60
264.
Q ryO-,°' C21H19N5O 357,41 B 99,3 0,504
265.
J-f Q jy,ha' C21H18ClN50 391,85 B 99,1 >10
266.
N^\ N-N \ \ C\ryi-R} C23H21N5O 383,45 B 98,1 0,032
267.
N-N \ \ C19H14ClN5O 363,80 B 98,5 2,30
268.
N-N \ \ yxytec C22H21N5O 371,44 B 100 0,011
269.
N^\ N-N \ \\ yxyyrc C22H20FN5O 389,43 B 98,0 0,610
270.
N^\ N-N \ <\CrYir C22H21N5O 371,44 B 100 2,384
Entrada
Estructura Formula P. Mol. Metodo de smtesis % de Pureza (HPLC) % de Viabilidad A549
5 |jM
1 jM 0,2 jM
271.
N^\ N-N \ H.-O'Y'i C22H21N5O 371,44 B 100 0,097
272.
/ At” •X-xyt* C22H20C1N5O 405,88 B 98,1 2,465
273.
N-N \ \ WsW C154H142Cl2FN35O7 2684,91 B 96,1 0,023
274.
o ZI 1 ZI zy o -0° C20H16ClN5O 377,83 B 94,9 0,503

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
    imagen1
    5 2. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1, en un vehiculo
    farmaceuticamente aceptable.
  2. 3. Un compuesto de la reivindicacion 1 para el uso en el tratamiento del cancer, reestenosis, hiperplasia de la intima, enfermedades fibroticas o trastorno dependiente de la angiogenesis.
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