JP2013523652A - キナーゼ阻害に役立つ複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
Qは、OまたはSであり、
Wは、1−3のヘテロ原子を有する、C6−C12アリールまたはC3−C12ヘテロアリールであり、
XおよびYの各々は、独立して存在しないか、あるいは、NHであり、
Z1およびZ2の各々は、CH、N、および、NR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換された1つのアルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−−OH、NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から選択され、R6とR7は水素からなる群から独立して選択され、p=0−4であり、nは1または2である。
ここで、
Z1およびZ2の各々は、CH、N、および、NR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素でまたは低級アルキルであり、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−−OH、NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6)、−−SO2NHR6、−−NHCOR6、−−NH2、−−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルから独立して選択され、ここで、R6とR7は水素からなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R8とR9は、水素、ハロゲン、随意に置換されたC1−C6アルキル、−CF3、−OH、随意に置換されたC1−C6アルコキシ、−NR10R11、および、−SOmR12からなる群から独立して選択され、ここで、R10とR11は、水素、随意に置換されたC1−C6アルキル、−SO2R12、−S(O)R12、および、−COR12からなる群から独立して選択され、R12は随意に置換されたアルキルであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリールであり、mは0−2である。
Z1およびZ2の各々は、CH、N、または、NR5からな群から独立して選択され、ここでR5は水素または低級アルキルであり、および、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または非置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−−OH、NO2、−CNおよびC1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素からなる群から独立して選択され、p=0−4であり、nは1または2である。
ここで、
Z1およびZ2の各々は、CH、NおよびNR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、
Z3は、O、S、またはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルがあり、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、ここでR6とR7は水素からなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R13は、随意に置換されたN−(C1−C6アルキル)ピラゾリル、または、以下の構造からなる群から選択される。
ここで、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、および、−CONR6R7からなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素および随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R14は、随意に置換されたC1−C12アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、および、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリールからなる群から選択される。
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の出版物、特許、または、特許出願が、特異的にかつ個別に参照することによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
当業者に周知のように、一般的に、1H−1,2,4−トリアゾールは、とりわけ、アミノ置換基が環に付けられる場合、もっとも一般的な互変異性型である。たとえ、3つのすべての互変異性構造が存在し、相互交換することができるとしても、1,2,4−トリアゾール部分を有するすべての一般的な構造とすべての例は、分かりやすくするために、かつ、1,3,4−オキサジアゾール部分を含有する例などのその直接的なアナログと比較するために、4H−1,2,4−トリアゾールといった1つの互変異性型で本明細書では示されている。分かりやすくする目的で、構造を描くために4H−互変異性型のみを使用することは、本明細書で提供される化合物が、とりわけその互変異性型に存在することを示唆するわけではない。
ここで、
Qは、OまたはSであり、
Wは、1−3のヘテロ原子を有する、C6−C12アリールまたは、C3−C12ヘテロアリールであり、
XおよびYの各々は、独立して存在しないか、あるいは、NHであり、
Z1およびZ2の各々は、CH、NおよびNR5からなる群から独立して選択され、R5は水素でまたは低級アルキルであり、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は水素からなる群から独立して選択され、p=0−4であり、nは1または2である。
ここで、
Z1およびZ2の各々は、CH、N、または、NR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−−OH、NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−−SO2NHR6、−−NHCOR6、−−NH2、−−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R6およびR7は水素からなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R8とR9は、水素、ハロゲン、随意に置換されたC1−C6アルキル、−CF3、−OH、随意に置換されたC1−C6アルコキシ、−NR10R11、および、−SOmR12からなる群から独立して選択され、ここで、R10とR11は、水素、随意に置換されたC1−C6アルキル、−SO2R12、−S(O)R12、および、−COR12からなる群から独立して選択され、および、R12は、随意に置換されたアルキルであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリールであり、mは0ー2である。
ここで、
Z1およびZ2の各々は、CH、N、および、NR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、および、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−−OH、NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、R6とR7は、水素からなる群から独立して選択され、p=0−4であり、nは1または2である。
ここで、
R2とR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、−CF3、ハロゲン、−CN、および、−CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、および、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHCOR6、−−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、および、−CONR6R7からなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素および随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、nは1または2である。幾つかの実施形態では、R2とR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、−CF3、ハロゲン、−CN、および、−CO2Rからなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、および、R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHCOR6、−−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、S(O)2R6、−CO2R6、および、−CONR6R7からなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素および随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される。
ここで、
Z1およびZ2の各々は、CH、NおよびNR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、
Z3は、O、S、またはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素からなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R13は、随意に置換されたN−(C1−C6アルキル)ピラゾリルであるか、あるいは、以下の構造からなる群から選択される。
ここで、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、および、−CONR6R7からなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素および随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R14は、随意に置換されたC1−C12アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、および、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリールからなる群から選択される。
ここで、
R’’は、HまたはDであり、
QはOまたはSであり、
Wは、1−3のヘテロ原子を有する、C6−C12アリールまたはC3−C12ヘテロアリールであり、
XおよびYの各々は、独立して存在しないか、あるいは、NHであり、
Z1およびZ2の各々は、CH、NおよびNR5からなる群から独立して選択され、R5は水素または低級アルキルであり、
Z3は、O、S、またはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであるか、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−−OH、NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、ここでR6とR7は、水素からなる群から独立して選択され、nは1または2であり、
R8とR9は、水素、ハロゲン、随意に置換されたC1−C6アルキル、−CF3、−OH、随意に置換されたC1−C6アルコキシ、−NR10R11、および、−SOmR12からなる群から独立して選択され、ここで、R10とR11は、水素、随意に置換されたC1−C6アルキル、−SO2R12、−S(O)R12、および、−COR12からなる群から独立して選択され、および、R12は、随意に置換されたアルキル、または、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリールであり、mは0−2であり、
R13は、随意に置換されたN−(C1−C6アルキル)ピラゾリル、あるいは、以下の構造からなる群から選択され、
1つの態様において、構造I−VまたはIa−Vaの化合物を含有する組成物は、予防的処置および/または治療的処置のために投与される。治療適用において、組成物は、疾患、障害、または、疾病の症状を治すかまたは少なくとも部分的に進行を止めるのに十分な量で、疾患、障害、または疾病にすでに苦しんでいるヒト被検体に投与される。この使用に有効な量は、疾患、障害または疾病の重症度および経過、以前の治療、被検体の健康状態、体重、薬物への反応、および、治療に当たる医師の判断に依存する。
製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、1またはそれ以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;および、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
これら安定剤の例としては、限定されるものではないが、(a)約0.5%w/vから約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%w/vから約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%w/vから約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mMから約10mMのEDTA、(e)約0.01%w/vから約2%w/vのアスコルビン酸、(f)約0.003%w/vから約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)約0.001%w/vから約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、(m)マグネシウムと亜鉛のような二価カチオン;または、(n)それらの組み合わせが挙げられる。
1,2,4−トリアゾールコアの合成を、以下の模式図に示すように実行した。詳細な実験手順および分析データが続く。
工程2:ヒドロキシベンゾヒドラジドの調製
収量:95.71%
HPLC純度:98.7%
1H NMR:構造と一致。
LCMS:m/z=153(MH+)
収量:76.19%
1H NMR:構造と一致。
収量:84.94%
HPLC純度:99.75%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+:221(Mol.Wt.220)
収量:89.39%
HPLC純度:95.84%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+:235(Mol.Wt.234)
収量:42.35%
HPLC純度:98.08%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+321(Mol.Wt 320)
収量:58.84%
HPLC純度:96%
LCM:MH+321(Mol.Wt 320)
1,3,4−オキサジアゾールコアの合成を、以下の模式図に示すように実行した。
工程4:スキャフォールドの調製
収量:35.5%
HPLC純度:90.6%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+322(Mol.Wt 321)
1,3,4−チアジアゾールコアの合成を、以下の模式図に示されるように実行した。
工程2:N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−ヒドラジンカルボチオアミドの調製
収量:69.4%
LCM:MH+236(Mol.Wt.235)
生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物を得た(収量:理論上の130mg、25.9%)。
収量:25.9%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+338(Mol.Wt 337)
1,2,4−トリアゾールコアの合成を、以下の模式図に示されるように実行した。
以下の実験手順は、1,2,4−トリアゾールコアの合成に関して記載されるのと同じであった。中間物およびスキャフォールドに関する分析データを、以下に提供する。
工程1:ヒドラジド9aの調製
工程4:S−メチルイソチオ尿素ヒドロヨージド塩13aの調製
2−アミノイミダゾールコアの合成を、以下の模式図に示されるように実行した。詳細な実験手順および分析データが続く。
工程1:ジ−Bocグアニジンの調製
反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温まで暖めることを可能にし、一晩撹拌した。TLC(移動相 − n−ヘキサン中の40%の酢酸エチル、Rf.S.M.−0.3、生成物−0.5)が、反応されない出発原料による生成物の形成を示した時、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無機副産物をろ過した。有機質層を、水(2×25mL)で洗浄し、続いて、ブライン(1×25mL)で洗浄した。有機質層を、Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮し、生成物(200mg)をもたらした。
収量:89.39%
HPLC純度:95.38%
1H NMR:構造と一致
収量:72.4%
HPLC純度:84.04%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+:338(Mol.Wt 337)
収量:25%
HPLC純度:90.6%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+:338(Mol.Wt 337)
メルカプトコアの合成を、以下の模式図に示されるように実行した。詳細な実験手順および分析データが続く。
工程1:メチル4−メルカプトベンゾアートの調製
収量:97.7%
HPLC純度:97.08%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+:169(Mol.Wt.168)
反応生成量を、室温で2−3時間撹拌した。TLC(移動相 − n−ヘキサン中の40%の酢酸エチル、Rf.S.M.−0.5、生成物−0.4)は、生成物の形成および出発原料の欠如を示した。反応混合物を、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(3×30mL)で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機質層を、Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮し、所望の生成物(900mg)を与えた。
収量:60%
HPLC純度:92%
LCM:MH+:308(Mol.Wt.507).Bocを脱保護した質量(Boc deprotected mass)
収量:73.6%
LCM純度:97.89%
LCM:MH+:308(Mol.Wt.307)
収量:84%
HPLC純度:91.3%
LCM:MH+:308(Mol.Wt.307)
収量:38.96%
HPLC純度:98.71%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+:308(Mol.Wt.307)
生成の方法
スキャフォールド(K1/K2、160mg、0.5mmol)、ハロ変異体(1.2当量、0.6mmol))およびCs2CO3(196mg、0.6mmol)の混合物に、DMF(0.3mL)を加え、反応混合物を110℃一晩加熱した。その後、H2O(10mL)を、反応混合物に加え、EtOAc(4×20mL)で抽出した。混合した有機質層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去は、調製HPLCによって精製された残留物をもたらし、純生成物を与えた。
収量および純度:下記の表に言及される通り。
スキャフォールド(K1/K2、160mg、0.5mmol)、ハロ変異体(1.2当量、0.6mmol))およびCs2CO3(196mg、0.6mmol)の混合物に、THF(0.3mL)を加え、反応混合物を65℃で一晩加熱した。その後、H2O(10mL)を、反応混合物に加え、EtOAc(4×20mL)で抽出した。混合した有機質層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去は、調製HPLCによって精製された残留物をもたらし、純生成物を与えた。
収量および純度:表に言及される通り。
スキャフォールド(K1/K2、160mg、0.5mmol)、ハロ変異体(1.2当量、0.6mmol)およびCs2CO3(196mg、0.6mmol)の混合物に、DMF(2mL)を加え、反応混合物を200/240℃で20−30分間マイクロ波条件下で加熱した。その後、H2O(10mL)を、反応混合物に加え、EtOAc(4×20mL)で抽出した。混合した有機質層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去は、調製HPLCによって精製された残留物をもたらし、純生成物を与えた。
収量および純度:表に言及される通り。
収量:25%
HPLC純度:99.6%
1H NMR:構造と一致
LCMS:MH+:532(Mol.Wt 531)
MTTアッセイ
細胞増殖、生細胞のパーセント、および細胞毒性を測定するために、MTTアッセイを使用する。MTT(3−[4,5−ジメチルチアゾル−2−イル]2,5−臭化ジフェニルテトラゾリウム)は、黄色染料であり、これは、生細胞によって吸収され得、ミトコンドリア中のスクシナートテトラゾリウム還元酵素によって紫色がかった青いフォルマザン結晶に還元され得る。それ故、フォルマザン形成は、細胞の生存率を評価し測定するために使用され得る。
腫瘍細胞(A549)を、完全な増殖培地において、2500細胞/ウェルの96ウェルのプレートで平板培養した(DMEM+10%のFBS、抗生物質/抗真菌剤、ファンギゾン、L−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、および非必須アミノ酸)。細胞を一晩増殖させることを可能にし、その後、DMSO中の系列希釈の典型的な化合物254−274を、新鮮で完全な増殖培地に加え、72時間細胞に加えた。5mg/mlで4時間、MTT(Sigma)を細胞に加え、その後、培地を取り除き、各ウェルを50μlのDMSO中に再懸濁することによって、細胞生存率を測定し、結晶を可溶性にした。96ウェルのプレートを、560nmの吸光度で、プレートをスキャンする分光光度計(BioTek)上で読み取った。11ptの細胞生存率の曲線を、GraphPadソフトウェアを使用して図示し、EC50を、ソフトウェアおよび非線形回帰の特徴を使用して計算した。結果を以下の表1に示す。
Claims (82)
- 構造(I)を有する化合物、あるいは、そのN−オキシド、N,N’−ジオキシド、N,N’,N’’−トリオキシド、または、薬学的に許容可能な塩であって、
Qは、OまたはSであり、
Wは、1−3のヘテロ原子を有する、C6−C12アリールまたはC3−C12ヘテロアリールであり、
XおよびYの各々は、独立して存在しないか、あるいは、NHであり、
Z1およびZ2の各々は、CH、N、および、NR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリール、CF3、ハロゲン、CN、CONHR6、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合され、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−−OH、NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から選択され、R6とR7は水素からなる群から独立して選択され、p=0−4であり、nは1または2である、化合物。 - QがSである、請求項1に記載の化合物。
- nが2である、請求項1または2に記載の化合物。
- Z3がOまたはSである、請求項1乃至3に記載の化合物。
- Wが、1−3のヘテロ原子を有するC3−C10複素環である、請求項1乃至4のいずれか1つに記載の化合物。
- Wが、C6−C12アリールである、請求項1乃至4のいずれか1つに記載の加工物。
- Z3は、OまたはSであり、
各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、CF3、ハロゲン、−CN、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合される、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物。 - Wは、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、および、ピラジンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- Wがフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- R1は、1−3のヘテロ原子を有する、非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、非置換または置換ピリジンである、請求項1乃至10のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、非置換または置換ピリミジンである、請求項1乃至10のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1乃至12のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、非置換ピリジンまたはC1−C6アルキル置換ピリジンである、請求項11に記載の化合物。
- 各々のR2およびR3が、C1−C6アルキル、−CF3、および、ハロゲンからなる群から独立して選択され、pが0、1または2であるか、あるいは、随意に、R2とR3が5〜7員の炭素環を形成するために結合される、請求項1乃至14のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物が以下からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- 構造(I)を有する化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 構造(I)を有する化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 構造(I)を有する化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 構造(II)を有し、
請求項1に記載の化合物、あるいは、そのN−オキシド、N,N’−ジオキシド、N,N’,N’’−トリオキシド、または、薬学的に許容可能な塩。 - 各々のR2およびR3は、水素、C1−C6アルコキシ、随意に置換されたC1−C6アルキル、CF3、ハロゲン、−CN、および、CO2R’からなる群から独立して選択され、ここで、R’は水素またはC1−C6アルキルであり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合される、請求項20に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項20または21に記載の化合物。
- R8とR9は、随意に置換されたC1−C6アルコキシ、−NR10R11、および、−SOmR12からなる群から独立して選択され、mは0−2である、請求項20乃至22のいずれか1つに記載の化合物。
- R8はC1−C6アルコキシまたは−SR12である、請求項20乃至23のいずれか1つに記載の化合物。
- 各々のR2およびR3は、C1−C6アルキル、−CF3、および、ハロゲンからなる群から独立して選択され、pは0、1または2であり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合される、請求項20乃至24のいずれか1つに記載の化合物。
- 構造(II)を有する化合物が、以下からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
- 構造(II)を有する化合物が、以下からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
- 構造(II)を有する化合物が、以下からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
- 構造(III)を有し、
Z1およびZ2の各々は、CH、N、および、NR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、および、
Z3は、O、S、NまたはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物、あるいは、そのN−オキシド、N,N’−ジオキシド、N,N’,N’’−トリオキシド、または、薬学的に許容可能な塩。 - Z3が、OまたはSである、請求項29に記載の化合物。
- 各々のR2およびR3は、C1−C6アルキル、−CF3、および、ハロゲンからなる群から独立して選択され、pが0または1または2であり、あるいは、随意に、R2とR3は、5〜7員の炭素環を形成するために結合される、請求項29または30に記載の化合物。
- R1は、1−3のヘテロ原子を有する、非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールである、請求項29乃至31のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、非置換または置換ピリジンである、請求項29乃至32のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、非置換または置換ピリミジンである、請求項29乃至32のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が水素である、請求項29乃至34のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、非置換ピリジンまたはC1−C6アルキル置換ピリジンである、請求項33に記載の化合物。
- 構造(III)を有する化合物は、以下からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- 化合物は、
- 構造(IV)を有する化合物、
ここで、
Z1およびZ2の各々は、CH、NおよびNR5からなる群から独立して選択され、ここで、R5は水素または低級アルキルであり、
Z3は、O、S、またはNR5であり、ここで、R5は、水素または低級アルキルであり、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、−CONR6R7、および、随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素からなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R13は、随意に置換されたN−(C1−C6アルキル)ピラゾリルであるか、あるいは、以下の構造からなる群から選択される化合物。
- nが2である、請求項39に記載の化合物。
- Z3がOまたはSである、請求項39または40に記載の化合物。
- 構造(IV)を有する化合物は、以下からなる群から選択される、請求項39に記載の化合物。
- 構造(V)を有する化合物、
ここで、
R1は、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールであるか、あるいは、1−3のヘテロ原子を有する非置換または置換のC3−C12ヘテロアリールによって置換されたアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、−NO2、−CN、C1−C6アルコキシ、−NHSO2R6、−SO2NHR6、−NHCOR6、−NH2、−NR6R7、−SR6、−S(O)R6、−S(O)2R6、−CO2R6、および、−CONR6R7からなる群から独立して選択され、ここで、R6とR7は、水素および随意に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され、nは1または2であり、および、
R14は、随意に置換されたC1−C12アルキル、随意に置換されたC3−C12シクロアルキル、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C10複素環、随意に置換されたC6−C12アリール、および、1−3のヘテロ原子を有する随意に置換されたC3−C12ヘテロアリールからなる群から選択される、化合物。 - nが2である、請求項43に記載の化合物。
- 構造(V)を有する化合物は、以下からなる群から選択される、請求項43に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な単体で、請求項1乃至45のいずれかに記載される化合物を含む医薬組成物。
- リンパ管形成、血管新生、内皮周囲細胞の動員、血管形成、過剰増殖性障害、繊維性病変、眼疾患、および/または、腫瘍の成長を抑える、予防する、または、阻害するための方法であって、
前記方法は、
請求項46に記載の医薬組成物、または、請求項1乃至45のいずれかに記載の化合物に、腫瘍を接触させる工程を含む、方法。 - ヒト被験体における癌、再狭窄、内膜過形成、繊維症、または、血管形成に依存した疾患を処置するための方法であって、
前記方法は、
請求項46に記載の医薬組成物、または、請求項1乃至45のいずれかに記載の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、方法。 - 細胞中のASK1媒介性のアポトーシスの阻害を予防するか、外因性のストレスに対して細胞を感作させるか、または、MEK1/2および/またはERK1/2媒介性の細胞増殖または遊走を阻害するための方法であって、
前記方法は、
請求項46に記載の医薬組成物、または、請求項1乃至45のいずれかに記載の化合物に、細胞を接触させる工程を含む、方法。 - CRAFのS338のリン酸化および/またはRAF二量体化を阻害するための方法であって、
前記方法は、
請求項46に記載の医薬組成物、または、請求項1乃至45のいずれかに記載の化合物に、細胞を接触させる工程を含む、方法。 - プロテインキナーゼを阻害する方法であって、
前記方法は、
阻害濃度の請求項1乃至45のいずれかに記載の化合物に、プロテインキナーゼを接触させる工程を含む、方法。 - プロテインキナーゼは、A−RAF、B−RAF、および、C−RAFから選択される、請求項51に記載の方法。
- 細胞中のRAFキナーゼ媒介性のシグナル伝達を阻害する方法であって、
前記方法は、
阻害濃度の請求項1乃至45のいずれかに記載の化合物に、細胞を接触させる工程を含む、方法。 - 細胞が、非形質転換細胞と比べて、RAS−RAF−MEK−ERK経路の活性の増強により特徴づけられる、請求項53に記載の方法。
- 細胞が、非形質転換細胞と比べて、A−RAF、B−RAF、または、C−RAFの機能獲得型変異によって特徴づけられる、請求項53に記載の方法。
- 化合物がPDGF受容体またはRAFキナーゼの選択的II型インヒビターである、請求項47乃至55のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物は、C−RAFとB−RAFの、または、C−RAFとC−RAFの、ヘテロ二量体化を阻害する、請求項47乃至50のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物は、C−RAFのS338のリン酸化を阻害する、請求項47乃至50のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物は、PDGFRα、PDGFRβ、Flt3、A−RAF、B−RAF、C−RAF、および/または、c−Kitのアロステリックインヒビターである、請求項47乃至50のいずれか1つに記載の方法。
- 癌は、プロテインキナーゼのI型インヒビターに対して、耐性があるか、効果がないか、あるいは、反応しない、請求項48に記載の方法。
- 癌は、pan−RAFキナーゼ薬またはATP競合的インヒビターに対して、耐性があるか、効果がないか、あるいは、反応しない、請求項48に記載の方法。
- 癌は、ソラフェニブ、PLX4032、XL281、RAF265、885−A、ZM336372、L−779450、AZ628、AAL881、LBT613、MCP110、17−DMAG、CI1040、AZD6244/ARRY142886、PD0325901、SB590885、DP3346、および、DP2514から選択される薬物に対して、耐性があるか、効果がないか、あるいは、反応しない、請求項48に記載の方法。
- 癌は、VEGF標的治療に対して、耐性があるか、効果がないか、あるいは、反応しない、請求項48に記載の方法。
- 癌は、RAFキナーゼの変異形態に関連付けられる、請求項48に記載の方法。
- RAFキナーゼの変異形態は、変異体T529I、T529N、G464A、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、N581S、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E、および、K601Eから選択されたB−RAFキナーゼである、請求項64に記載の方法。
- RAFキナーゼの変異形態は、T421NおよびT421Iから選択されるC−RAFゲートキーパー変異である、請求項64に記載の方法。
- 癌は、メラノーマ、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、および、結腸癌から選択される、請求項48に記載の方法。
- 癌は、ストロマに富んだ腫瘍によって特徴付けられる、請求項48に記載の方法。
- 癌には、N−RAS、H−RAS、K−RAS、B−RAF(V600E)、B−RAF/Ras、HER1、p53、PTEN、および、PI3Kから選択される突然変異体または異常がある、請求項48に記載の方法。
- 癌は、RAF−MEK−ERK経路のアップレギュレーションを示す、請求項48に記載の方法。
- 化合物は、必要としている患者に経口で投与される、請求項48に記載の方法。
- ヒト被験体には、抗血管新生療法、化学療法、または、放射線治療から選択される治療も与えられる、請求項48に記載の方法。
- 化合物に対する患者の反応は、C−RAFのS338のリン酸化の阻害によってモニターされる、請求項48に記載の方法。
- ストレスは、低酸素症、化学療法、放射線療法、または、グルコース/栄養素の飢餓から選択される、請求項49に記載の方法。
- 化合物は、腫瘍血管新生におけるVEGFおよび/またはFGFに刺激された内皮の反応を遮断する、請求項49に記載の方法。
- 再狭窄は、血管損傷後に内膜過形成によって推し進められる再狭窄である、請求項48に記載の方法。
- 線維症は肺線維症である、請求項48に記載の方法。
- 線維症は肝線維症である、請求項48に記載の方法。
- 線維症は心線維症である、請求項48に記載の方法。
- 前記化合物は、少なくとも1つの水素原子を、重水素原子に取り替えることによって、重水素濃縮される、請求項1乃至45のいずれか1つに記載の化合物。
- 重水素濃縮は少なくとも約1%である、請求項80に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項80に記載の化合物。
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