WO2010090200A1 - フェニルイミダゾール化合物 - Google Patents

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WO2010090200A1
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phenyl
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直応 澁谷
効志 岩田
智史 木戸
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株式会社大塚製薬工場
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phenylimidazole compound.
  • the modern society is said to be a satiety society, and the number of people diagnosed with hyperlipidemia, obesity, etc. is increasing rapidly. Conditions such as hyperlipidemia and obesity are extremely dangerous because they cause diabetes and cause arteriosclerosis, resulting in myocardial infarction, cerebral infarction, and the like.
  • LPL activation and arteriosclerosis J. Clin. Invest., 92, 411 (1993) LPL activation and cataract: Biol. Pharm. Bull., 19, 1570 (1996) LPL activation and cachexia: Anticancer Research, 19, 4099 (1999) LPL activity and nephrosis: Metabolism, 49, 588 (2000) LPL activation and hyperlipidemia: Diabetes, 44, 414 (1995) LPL activation and obesity: Diabetologia, 43, 875 (2000)
  • the main object of the present invention is to provide a drug (chemotherapeutic agent) effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia, obesity and the like.
  • the present inventors In order to provide a drug (chemotherapeutic agent) effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia, obesity and the like, the present inventors have an LPL activation action, particularly a skeletal muscle-specific LPL activation action. In order to develop a compound having the same, intensive studies have been made. In the research process, the inventors succeeded in synthesizing a phenylimidazole compound represented by the following general formula (1), and found that the compound has desired properties. The present invention has been completed based on such findings.
  • the present invention provides the inventions described in Items 1 to 30 below.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a phenyl lower alkyl group or a pyridyl lower alkyl group
  • the benzene ring and the pyridine ring represent a group selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent. Or you may have two.
  • One of R 2 and R 3 represents a hydrogen atom and the other represents a lower alkoxy group.
  • R 4 has 1 or 2 groups selected from a lower alkyl group, a furyl group, a thienyl group, or a substituent as a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a halogen-substituted lower alkyl group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group.
  • R 1 represents an unsubstituted phenyl lower alkyl group
  • R 2 represents a lower alkoxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents an unsubstituted phenyl group or a halogen-substituted lower alkyl group 1 or 2
  • R 6 must not be a hydrogen atom when R 5 represents a hydrogen atom.
  • Item 2 The phenylimidazole compound according to item 1, wherein R 7 and R 8 in formula (1) represent a hydrogen atom.
  • Item 3 The phenylimidazole compound according to Item 1 or 2, wherein R 4 in the general formula (1) represents a thienyl group.
  • Item 4 The phenylimidazole compound according to Item 1 or 2, wherein R 4 in the general formula (1) represents a furyl group.
  • R 4 may have one or two groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • Item 3. The phenylimidazole compound according to item 1 or 2, which represents a phenyl group.
  • Item 6 Item 1 wherein R 1 in the general formula (1) is an unsubstituted phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group having 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • R 1 in the general formula (1) is an unsubstituted phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group having 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • R 1 is benzyl group, 4-cyanobenzyl group, 3-cyanobenzyl group, 2-cyanobenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 4-trifluoromethylbenzyl group, 4-chloro-2- Item 7.
  • R 1 is a group selected from a benzyl group, a 4-cyanobenzyl group, a 3-cyanobenzyl group, a 2-cyanobenzyl group, a 4-chlorobenzyl group, and a 4-bromo-2-fluorobenzyl group.
  • Item 7. The phenylimidazole compound according to Item 6.
  • R 4 has one or two groups selected from a thienyl group, a furyl group or a substituent as a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group and a halogen-substituted lower alkyl group.
  • Item 7 The phenylimidazole compound according to Item 1, 2, or 6, which is a phenyl group.
  • R 4 is a 2-thienyl group, 3-thienyl group, 3-furyl group, phenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-fluoro-4-methylphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3 , 5-dichlorophenyl group, 3-chloro-4-fluorophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 4 From-(1,1-dimethylethyl) phenyl group, 1-methylethyl group and 4-methyl
  • R 4 represents 2-thienyl group, 3-thienyl group, 3-furyl group, phenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 4- Trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 3-chloro- A term that is a group selected from a 4-fluorophenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 4-methoxycarbonylphenyl group, a 4- (1,1-dimethylethyl) phenyl group, a 1-methylethyl group, and a 4-methylphenyl group 10.
  • R 1 is a pyridyl lower alkyl group which may have one or two groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent. Phenylimidazole compound.
  • R 1 represents a 5-trifluoromethyl-2-pyridylmethyl group, a 2-pyridylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group, a 5-chloro-2-pyridylmethyl group, and a 5-cyano-2- Item 13.
  • Item 14 The phenylimidazole compound according to Item 1 or 2, wherein R 1 in formula (1) is a pyridyl lower alkyl group that may have a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • Item 15 The phenylimidazole compound according to Item 14, wherein R 1 in the general formula (1) is a group selected from a 2-pyridylmethyl group and a 6-trifluoromethyl-3-pyridylmethyl group.
  • R 1 is a group selected from a benzyl group, a 4-chlorobenzyl group and a 4-bromo-2-fluorobenzyl group
  • R 4 is a 4-trifluoromethylphenyl group, 4-fluorophenyl.
  • Item 3 The phenylimidazole compound according to Item 1 or 2, which is a group selected from a group, 3,4-difluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, and 4-methylphenyl group.
  • Item 17. The phenylimidazole compound according to item 1, selected from the following compounds: 4- [4- (4-Bromo-2-fluorobenzyloxy) -3-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole 4- [4- (4-cyano Benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole • 4- [4- (4-bromo-2-fluorobenzyloxy) -2-methoxyphenyl]- 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole • 4- [4- (4-chlorobenzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H -Imidazole 4- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)
  • Item 18 The phenylimidazole compound according to item 1, selected from the following compounds: 4- [4- (4-Bromo-2-fluorobenzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole 4- [4- (4-chloro Benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole • 4- (4-benzyloxy-2-methoxyphenyl) -2- (4-fluorophenyl)- 1H-imidazole • 4- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-imidazole • 4- [4- (4-chlorobenzyloxy) -2- Methoxyphenyl] -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole,
  • Item 19 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 as an active ingredient.
  • Item 20 Item 19.
  • An LPL activator comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 as an active ingredient.
  • Item 21 An agent for preventing and treating hyperlipidemia, comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 as an active ingredient.
  • Item 22 Item 19. An anti-atherosclerotic agent comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 as an active ingredient.
  • Item 23 Item 19. An antiobesity agent comprising the compound according to any one of Items 1 to 18 as an active ingredient.
  • Item 24 An LPL activation method comprising administering an effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 18.
  • Item 25 Item 19. A method for preventing or treating hyperlipidemia, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 18.
  • Item 26 Item 19. A method for preventing or treating arteriosclerosis comprising administering an effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 18.
  • Item 27 A method for preventing or treating obesity comprising administering an effective effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 18.
  • Item 28 Item 19. Use of the compound according to any one of Items 1 to 18 as a medicine.
  • Item 29 Item 19. Use of the compound according to any one of Items 1 to 18 for producing an LPL activator.
  • Item 30 The compound according to any one of Items 1 to 18, which is used for activating LPL.
  • the phenylimidazole compound of the present invention has a lipoprotein lipase (LPL) activation action, and is useful as an LPL activator for the prevention and treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, obesity and the like.
  • LPL lipoprotein lipase
  • each group is as follows.
  • the term “lower” used for each group containing carbon is intended to mean “having 1 to 6 carbon atoms”.
  • lower alkyl group examples include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl and the like. Groups.
  • lower alkoxy group examples include alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • Examples of the furyl group include 2-furyl and 3-furyl.
  • Examples of the thienyl group include 2-thienyl, 3-thienyl and the like.
  • halogen-substituted lower alkyl group for example, a linear or branched alkyl group having a halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms as a substituent, and the alkyl portion having 1 to 6 carbon atoms And a halogenoalkyl group.
  • a perhalogenoalkyl group preferably a perfluoroalkyl group, is preferred. Specific examples include trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, nonafluorobutyl, undecafluoropentyl, and tridecafluorohexyl groups.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include carbon such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-methylethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, 2-methylpropoxycarbonyl, 1,1-dimethylethoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like. Examples thereof include linear or branched alkoxycarbonyl groups of 1 to 6.
  • phenyl lower alkyl group which may have 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent include, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropylene.
  • Examples of the pyridyl lower alkyl group which may have one or two groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent include, for example, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, (3-trifluoromethyl-2-pyridyl) methyl, (4-trifluoromethyl-2-pyridyl) methyl, (5-trifluoromethyl-2-pyridyl) methyl, (6-trifluoromethyl-2-pyridyl) Methyl, (2-trifluoromethyl-3-pyridyl) methyl, (4-trifluoromethyl-3-pyridyl) methyl, (5-trifluoromethyl-3-pyridyl) methyl, (6-trifluoromethyl-3-pyridyl) methyl, (6-trifluoromethyl-3-pyridyl) methyl, (6-
  • phenyl group which may have one or two groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent include, for example, a phenyl group 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodophenyl, 3-iodophenyl, 4-iodophenyl, 2-fluorophenyl, 3- Fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl
  • preferable R 1 is an unsubstituted phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group having 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent. It is done. Specific examples of preferred R 1 include benzyl group, 4-cyanobenzyl group, 3-cyanobenzyl group, 2-cyanobenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 4-trifluoromethylbenzyl group, 4-chloro-2- Examples include a fluorobenzyl group and a 4-bromo-2-fluorobenzyl group.
  • R 1 Specific examples of more preferred R 1 include benzyl group, 4-cyanobenzyl group, 3-cyanobenzyl group, 2-cyanobenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 4-bromo-2-fluorobenzyl group and the like. .
  • R 1 includes a pyridyl lower alkyl group which may have 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • a pyridyl lower alkyl group which may have 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • Specific examples of preferable R 1 include, for example, 5-trifluoromethyl-2-pyridylmethyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 5-chloro-2-pyridylmethyl group, 5-cyano-2- A pyridylmethyl group etc. are mentioned.
  • R 1 includes a pyridyl lower alkyl group which may have a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • Specific examples of preferable R 1 include a 2-pyridylmethyl group and a 6-trifluoromethyl-3-pyridylmethyl group.
  • preferred R 4 is a furyl group, a thienyl group or a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • a phenyl group which may have one or two of them.
  • R 4 is more preferably a furyl group, a thienyl group or a substituent having 1 or 2 groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group and a halogen-substituted lower alkyl group.
  • a phenyl group is mentioned.
  • preferable R 4 include, for example, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 3-furyl group, phenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-fluoro-4-methylphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3 , 5-dichlorophenyl group, 3-chloro-4-fluorophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 4 -(1,1-dimethylethyl) phenyl group, 1-methylethyl group, 4-methylphenyl group
  • R 4 examples include, for example, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 3-furyl group, phenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 4 -Trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 3-chloro Examples include -4-fluorophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4- (1,1-dimethylethyl) phenyl group, 1-methylethyl group, 4-methylphenyl group and the like.
  • R 4 and R 5 are both hydrogen atoms.
  • R 7 and R 8 are both hydrogen atoms.
  • R 1 is a group selected from a benzyl group, a 4-chlorobenzyl group and a 4-bromo-2-fluorobenzyl group
  • R 4 is a 4-tribenzyl group.
  • the compound is a group selected from a fluoromethylphenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 3,4-dichlorophenyl group, and a 4-methylphenyl group.
  • phenylimidazole compound represented by the general formula (1) include the following compounds. 4- [4- (4-Bromo-2-fluorobenzyloxy) -3-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole 4- [4- (4-cyano Benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole • 4- [4- (4-bromo-2-fluorobenzyloxy) -2-methoxyphenyl]- 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole • 4- [4- (4-chlorobenzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H -Imidazole 4- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -2- [4-
  • phenylimidazole compound represented by the general formula (1) that are particularly preferred include the following compounds. 4- [4- (4-Bromo-2-fluorobenzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole 4- [4- (4-chloro Benzyloxy) -2-methoxyphenyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazole • 4- (4-benzyloxy-2-methoxyphenyl) -2- (4-fluorophenyl)- 1H-imidazole • 4- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-imidazole • 4- [4- (4-chlorobenzyloxy) -2- Methoxyphenyl] -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole • 4-
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same as above.
  • X 1 represents a halogen atom.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by cyclizing the compound (2) and the compound (3).
  • the cyclization reaction is carried out by adding approximately equimolar amounts of Compound (2) and Compound (3) to sodium hydrogen carbonate in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof.
  • an alkali such as potassium hydrogen carbonate and sodium carbonate
  • the reaction is carried out at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours.
  • the alkali is used in an amount of 1 to 5 mol per 1 mol of compound (2).
  • reaction process formula-1 the compound (2) used as a starting material can be obtained by the halogenation reaction shown in the following reaction process formula-2.
  • the target compound (2) can be obtained by reacting the compound (4) with trimethylphenylammonium trihalide (5).
  • the reaction can be performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane at 0 to 50 ° C. for 5 to 20 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • the trimethylphenylammonium trihalide (5) is used in an amount of 1 to 1.3 mol per 1 mol of the compound (4).
  • R 1 has 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent.
  • a compound having a phenyl lower alkyl group or a pyridyl lower alkyl group which may have one or two groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent, ie, the compound (4a) And (4b) can be obtained by the methods shown in the following reaction scheme-3 and reaction scheme-4, respectively.
  • R 1a is a phenyl lower alkyl group which may have one or two groups selected from a halogen atom, a cyano group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent, or a halogen atom, a cyano group as a substituent.
  • a pyridyl lower alkyl group which may have one or two groups selected from a halogen-substituted lower alkyl group, and R 2 , R 3 , R 5 , R 7 and R 8 are the same as above.
  • X 2 represents a halogen atom.
  • the known compound (6) can be converted to the compound (4a) by reacting with the halide (7).
  • reaction process formula-4 The reaction is performed at room temperature to 100 ° C. in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO) in the presence of an alkali such as potassium carbonate or sodium carbonate. Complete in 5-30 hours.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • an alkali such as potassium carbonate or sodium carbonate.
  • the halide (7) is used in an amount of 1 to 2 moles relative to 1 mole of the compound (6)
  • the alkali is used in an amount of 1 to 3 moles relative to 1 mole of the compound (6).
  • R 3b represents a lower alkoxy group
  • R 7a and R 8a are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 1a , R 2 , R 3 , R 5 , R 7 , R 8 And X 2 is the same as above.
  • the compound (4b) can be derived by reacting the known compound (6a) with the halide (7) to convert to the compound (8) and then alkylating.
  • the reaction between the compound (6a) and the halide (7) is carried out under the same reaction conditions as the reaction shown in the above reaction step formula-3.
  • the alkylation reaction of the resulting compound (8) is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • the reaction is carried out using a lower alkyl halide such as iodomethane, iodoethane, 1-iodopropane, 1-iodobutane, 1-iodopentane, 1-iodohexane and the like at 0-50 ° C. for 10-100 hours. Complete with degree.
  • the alkali is used in an amount of 1 to 3 equivalents per 1 mol of the compound (8)
  • pharmacologically acceptable acid addition salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate, hydrobromide, phosphate, carbonate, acetate, lactate, citrate, etc.
  • acid addition salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate, hydrobromide, phosphate, carbonate, acetate, lactate, citrate, etc.
  • the production of these acid addition salts can also follow conventional methods, and the present invention also includes these acid addition salts.
  • the compounds of the present invention may have optical isomers having an asymmetric center at the carbon atom.
  • the present invention includes all racemic isomers that are mixtures of such optical isomers and optically active isomers that are the respective optical isomers.
  • the optical isomers can be separated using various known resolution methods.
  • the target compound and the compound of the present invention in each step shown in the above reaction process formulas can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • the means include adsorption chromatography, preparative thin layer chromatography, recrystallization, solvent extraction and the like.
  • the compound of the present invention (including salts thereof, the same applies hereinafter) has an activating action of lipoprotein lipase (LPL), and as an LPL activator, prevention and treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, obesity and the like Useful for. Therefore, the present invention also provides a prophylactic and therapeutic agent for hyperlipidemia, an anti-atherosclerotic agent, an anti-obesity agent and the like.
  • LPL lipoprotein lipase
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention.
  • This pharmaceutical composition is practically used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier used in the pharmaceutical preparation of the present invention include, for example, the use form of the preparation such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, and a lubricant. Accordingly, diluents or excipients usually used can be exemplified. These are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the preparation to be obtained.
  • various forms can be selected according to the purpose of treatment, and typical ones are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules. Suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments and the like.
  • examples of the pharmaceutically acceptable carrier include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, and potassium phosphate.
  • Excipients water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and other binders; sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low degree of substitution Disintegrants such as hydroxypropylcellulose, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminarin powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate; polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester , Surfactants such as sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate; decay inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; absorption promoters such as quaternary ammonium base and sodium lauryl sulfate; glycerin, starch, etc.
  • Disintegrants such as hydroxypropylcellulose, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminarin powder, sodium bicarbonate, calcium carbon
  • Moisturizers such as starch, lactose, kaolin, bennite, colloidal silicic acid; lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc. can be used.
  • the tablet can be made into a tablet coated with a normal coating as necessary, for example, sugar-coated tablet, gelatin-encapsulated tablet, enteric-coated tablet, film-coated tablet or double tablet, and multilayer tablet.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; gum arabic powder, tragacanth powder, Binders such as gelatin and ethanol; disintegrants such as laminarin and agar can be used.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; gum arabic powder, tragacanth powder, Binders such as gelatin and ethanol; disintegrants such as laminarin and agar can be used.
  • polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Capsules are usually prepared by mixing the compounds of the present invention with various pharmaceutically acceptable carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft gelatin capsules and the like according to a conventional method.
  • these are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • diluents for example, water, ethanol, Macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and the like can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and usual solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. are added. May be.
  • an ointment such as paste, cream, gel, etc., white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bennite, etc. can be used as a diluent.
  • a coloring agent a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other medicines may be added as necessary to prepare a pharmaceutical preparation.
  • the amount of the compound of the present invention (active ingredient compound) to be contained in the preparation of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but is usually about 0.5 to 90% by weight, preferably about 1 in the pharmaceutical preparation. It should be contained in an amount of about 85% by weight.
  • the administration method of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, and the degree of disease.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally, and injections are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids intravenously or intramuscularly.
  • the dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected according to its usage, patient age, gender and other conditions, disease severity, etc., but the amount of the compound of the present invention, which is usually an active ingredient, per 1 kg body weight per adult per day
  • the dosage may be about 0.5 to 20 mg, preferably about 1 to 10 mg, and the preparation can be administered once a day or divided into 2 to 4 times.
  • the present invention provides a method for LPL activation in a patient in need of LPL activation treatment, comprising administering to the patient at least one effective amount of a compound of the present invention.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating hyperlipidemia in a patient in need of prevention or treatment of hyperlipidemia, wherein at least one effective amount of the compound of the present invention is administered to the patient.
  • a method comprising:
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating arteriosclerosis in a patient in need of prevention or treatment of arteriosclerosis, comprising administering to the patient at least one effective amount of the compound of the present invention.
  • I will provide a.
  • the present invention provides a method for preventing or treating obesity in a patient in need of treatment for obesity, comprising administering to the patient at least one effective amount of a compound of the present invention.
  • the present invention provides the use of a compound of the present invention for the manufacture of an LPL-activating composition; the use of a compound of the present invention for the manufacture of a composition for the prevention or treatment of hyperlipidemia; and an anti-obesity composition
  • a compound of the present invention for the preparation of
  • Examples 2 to 101 Using the compounds of Reference Examples 1 to 12, known 2-bromo-1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethanone and the like as raw materials, the compounds of the present invention were produced in the same manner as in Example 1. Table 4 shows the structure and physical properties of the obtained compound.
  • Example 102 to 139 The compound of the present invention was produced in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example or an appropriate starting material. Table 5 shows the structure and physical properties of the obtained compound.
  • Example 140 to 188 The compound of the present invention is produced in the same manner as in Example 1 using appropriate starting materials. The structure of the resulting compound is shown in Table 6.
  • LPL activity in the supernatant was measured using an LPL activity measurement kit (Roar Biomedical Inc.). LPL activity was evaluated by the amount of increase in fluorescence intensity 10 to 70 minutes after mixing the supernatant and LPL substrate. The average value of the fluorescence intensity increase of the cells exposed to the culture solution containing 0.3% DMSO was used as a control group.
  • human skeletal muscle cells were used for the compounds of Examples 18, 19, 32, 45 and 57, and mouse skeletal muscle cells were used for the other compounds.
  • LPL activity increase rate (%) [(experimental group average value) ⁇ (control group average value)] / (control group average value) ⁇ 100 The results are shown in Table 7.
  • Table 7 shows that the LPL activity is increased by the compound of the present invention.
  • the body weight was measured periodically to observe the effect of suppressing body weight gain.
  • Blood was collected from a vein 4 hours after the final administration of the test compound, plasma was separated from the collected blood, and a blood biochemical test (triglyceride, HDL-cholesterol) was performed.
  • Weight gain inhibition rate (%) [(control group average value) ⁇ (experimental group average value)] / (control group average value) ⁇ 100
  • Weight loss rate (%) [(control group average value) ⁇ (experimental group average value)] / (control group average value) ⁇ 100
  • Table 10 shows that the obesity model mice also showed a weight loss effect. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention is effective in improving obesity.
  • Example 18 the compound obtained in Example 18, lactose, corn starch and carboxymethylcellulose calcium were mixed thoroughly, the mixture was granulated with aqueous methylcellulose solution, passed through a 24 mesh sieve, and this was mixed with magnesium stearate. Then, the tablet was pressed to obtain the target tablet.
  • each component was finely powdered, mixed to form a uniform mixture, and then filled into a gelatin capsule for oral administration having a desired size to obtain a target capsule.

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Abstract

高脂質血症、肥満等の予防及び治療に有効な医薬品の提供。 下記一般式（１）［式中、Ｒ1 は水素原子、フェニル低級アルキル基またはピリジル低級アルキル基を示し、Ｒ2およびＲ3 は、一方が水素原子で他方が低級アルコキシ基を示す。Ｒ4 は置換基を有することのあるフェニル基を示す。Ｒ5 およびＲ6 は、同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子または低級アルコキシ基を示す。　但し、Ｒ1 が未置換のフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ2 が低級アルコキシ基を示し、Ｒ3が水素原子を示し、Ｒ4 が置換基を有することのあるフェニル基を示し、Ｒ5 が水素原子を示す場合、Ｒ6 は水素原子であってはならない。］であらわされるフェニルイミダゾール化合物。

Description

フェニルイミダゾール化合物
　本発明は、新規なフェニルイミダゾール化合物に関する。
　現代社会は、飽食の社会といわれ、高脂質血症、肥満などと診断される人々が急増してきている。高脂質血症、肥満などの状態は、糖尿病を引き起こしたり、動脈硬化、それに起因する心筋梗塞、脳梗塞などの原因となったりするため、極めて危険である。
　従って、このような高脂質血症、肥満などの予防および治療のために、これらの状態を改善する医薬品、化学療法などに関して種々の研究がなされている。そのひとつとしてLPL（リポプロテインリパーゼ）を活性化する化学療法及びそのための化学療法剤が挙げられる。このLPL活性化は、高脂質血症、肥満等の予防及び治療に有効であると言われている。（例えば非特許文献１～６）
ＬＰＬ活性化と動脈硬化：J. Clin. Invest., 92, 411 (1993) ＬＰＬ活性化と白内障：Biol. Pharm. Bull., 19, 1570 (1996) ＬＰＬ活性化と悪液質:Anticancer Reserch, 19, 4099 (1999) ＬＰＬ活性とnephrosis: Metabolism, 49, 588 (2000) ＬＰＬ活性化と高脂質血症: Diabetes, 44, 414 (1995) ＬＰＬ活性化と肥満: Diabetologia, 43, 875 (2000)
　本発明は、高脂質血症、肥満等の予防及び治療に有効な医薬品（化学療法剤）を提供することを主な目的とする。
　本発明者らは、高脂質血症、肥満等の予防及び治療に有効な医薬品（化学療法剤）を提供することを目的として、LPL活性化作用、特に骨格筋特異的なLPL活性化作用を有する化合物を開発すべく、鋭意検討を重ねてきた。その研究過程において、下記一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物を合成することに成功し、該化合物が所望の性質を有していることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて完成されたものである。
　本発明は、下記項１～３０に記載の発明を提供する。
　項１．下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｒ1は水素原子、フェニル低級アルキル基またはピリジル低級アルキル基を示し、当該ベンゼン環およびピリジン環は、置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有してもよい。Ｒ2およびＲ3は、一方が水素原子で他方が低級アルコキシ基を示す。Ｒ4は低級アルキル基、フリル基、チエニル基または置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子または低級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ1が未置換のフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ2が低級アルコキシ基を示し、Ｒ3が水素原子を示し、Ｒ4が未置換のフェニル基またはハロゲン置換低級アルキル基を１または２個有するフェニル基を示し、Ｒ5が水素原子を示す場合、Ｒ6は水素原子であってはならない。］
であらわされるフェニルイミダゾール化合物。
　項２．一般式（１）においてＲ７およびＲ８が水素原子を示す項１に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項３．一般式（１）においてＲ４がチエニル基を示す項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項４．一般式（１）においてＲ４がフリル基を示す項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項５．一般式（１）においてＲ４が、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基を示す項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項６．一般式（１）においてＲ１が未置換のフェニル低級アルキル基または置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有するフェニル低級アルキル基である項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項７．一般式（１）においてＲ１がベンジル基、４－シアノベンジル基、３－シアノベンジル基、２－シアノベンジル基、４－クロロベンジル基、４－トリフルオロメチルベンジル基、４－クロロ－２－フルオロベンジル基および４－ブロモ－２－フルオロベンジル基から選ばれる基である項６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項８．一般式（１）においてＲ１がベンジル基、４－シアノベンジル基、３－シアノベンジル基、２－シアノベンジル基、４－クロロベンジル基および４－ブロモ－２－フルオロベンジル基から選ばれる基である項６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項９．一般式（１）においてＲ４が、チエニル基、フリル基または置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基である項１、２または６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１０．一般式（１）においてＲ４が、２－チエニル基、３－チエニル基、３－フリル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、３－フルオロ－４－メチルフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３－トリフルオロメチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３－クロロ－４－フルオロフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－カルボキシフェニル基、４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル基、１－メチルエチル基および４－メチルフェニル基から選ばれる基である項１、２または６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１１．一般式（１）においてＲ４が、２－チエニル基、３－チエニル基、３－フリル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３－トリフルオロメチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３－クロロ－４－フルオロフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル基、１－メチルエチル基および４－メチルフェニル基から選ばれる基である項１０に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１２．一般式（１）においてＲ１が、置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるピリジル低級アルキル基である項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１３．一般式（１）においてＲ１が、５－トリフルオロメチル－２－ピリジルメチル基、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、５－クロロ－２－ピリジルメチル基および５－シアノ－２－ピリジルメチル基から選ばれる基である項１２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１４．一般式（１）においてＲ１が、置換基としてハロゲン置換低級アルキル基を有することのあるピリジル低級アルキル基である項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１５．一般式（１）においてＲ１が、２－ピリジルメチル基および６－トリフルオロメチル－３－ピリジルメチル基から選ばれる基である項１４に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１６．一般式（１）においてＲ１がベンジル基、４－クロロベンジル基および４－ブロモ－２－フルオロベンジル基から選ばれる基であり、Ｒ４が、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－フルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基および４－メチルフェニル基から選ばれる基である項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
　項１７．以下の化合物から選ばれる項１に記載のフェニルイミダゾール化合物：
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（３－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－（２－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール。
　項１８．以下の化合物から選ばれる項１に記載のフェニルイミダゾール化合物：
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール。
　項１９．項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
　項２０．項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＬＰＬ活性化剤。
　項２１．項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する高脂質血症予防および治療剤。
　項２２．項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗動脈硬化剤。
　項２３．項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗肥満剤。
　項２４．項１～１８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含むＬＰＬ活性化方法。
　項２５．項１～１８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む高脂質血症予防または治療法。
　項２６．項１～１８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む動脈硬化予防または治療法。
　項２７．項１～１８のいずれかに記載の化合物の有効の有効量を投与することを含む肥満予防または治療法。
　項２８．項１～１８のいずれかに記載の化合物の医薬としての使用。
　項２９．ＬＰＬ活性化剤を製造するための、項１～１８のいずれかに記載の化合物の使用。
　項３０．ＬＰＬを活性化するために用いられる項１～１８のいずれかに記載の化合物。
　本発明のフェニルイミダゾール化合物は、リポプロテインリパーゼ(LPL)の活性化作用を有しており、LPL活性化剤として、高脂質血症、動脈硬化、肥満などの予防および治療に有用である。
　以下、本発明のフェニルイミダゾール化合物について詳述する。
　一般式（１）において、またその他の本明細書中において用いられる各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素数１～６の」なる意味で用いられるものとする。
　低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状アルキル基が挙げられる。
　低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ、ブトキシ、２－メチルプロポキシ、１，１－ジメチルエトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられる。
　ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
　フリル基としては、例えば２－フリル、３－フリル等が挙げられる。
　チエニル基としては、例えば２－チエニル、３－チエニル等が挙げられる。
　ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選ばれるハロゲン原子を置換基として有し、アルキル部分が炭素数１～６の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であるハロゲノアルキル基が挙げられる。好ましくはパーハロゲノアルキル基、特に、パーフルオロアルキル基である。具体的には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等が挙げられる。
　低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１－メチルエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、２－メチルプロポキシカルボニル、１，１－ジメチルエトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状アルコキシカルボニル基が挙げられる。
　置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、６－フェニルヘキシル、２－クロロベンジル、３－クロロベンジル、４－クロロベンジル、２－ブロモベンジル、３－ブロモベンジル、４－ブロモベンジル、２－ヨードベンジル、３－ヨードベンジル、４－ヨードベンジル、２－フルオロベンジル、３－フルオロベンジル、４－フルオロベンジル、２，４－ジクロロベンジル、２，３－ジクロロベンジル、３，５－ジクロロベンジル、３，４－ジクロロベンジル、２，５－ジクロロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、２，４－ジブロモベンジル、２，４－ジヨードベンジル、４－ブロモ－２－フルオロベンジル、２－ブロモ－４－フルオロベンジル、４－ブロモ－２－クロロベンジル、４－クロロ－２－フルオロベンジル、２－シアノベンジル、３－シアノベンジル、４－シアノベンジル、２，４－ジシアノベンジル、３，５－ジシアノベンジル、４－ブロモ－２－シアノベンジル、２－ブロモ－４－シアノベンジル、４－クロロ－２－シアノベンジル、２－クロロ－４－シアノベンジル、４－ブロモ－２－シアノベンジル、２－ブロモ－４－シアノベンジル、４－フルオロ－２－シアノベンジル、２－フルオロ－４－シアノベンジル、１－（４－クロロフェニル）エチル、２－（４－クロロフェニル）エチル、３－（４－クロロフェニル）プロピル、４－（４－クロロフェニル）ブチル、５－（４－クロロフェニル）ペンチル、６－（４－クロロフェニル）ヘキシル、１－（４－シアノフェニル）エチル、２－（４－シアノフェニル）エチル、３－（４－シアノフェニル）プロピル、４－（４－シアノフェニル）ブチル、５－（４－シアノフェニル）ペンチル、６－（４－シアノフェニル）ヘキシル、１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル、２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル、３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロピル、４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブチル、５－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ペンチル、６－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ヘキシル、２－トリフルオロメチルベンジル、３－トリフルオロメチルベンジル、４－トリフルオロメチルベンジル、１－（４－トリフルオロメチルフェニル）エチル、２－（４－トリフルオロメチルフェニル）エチル、３－（４－トリフルオロメチルフェニル）プロピル、４－（４－トリフルオロメチルフェニル）ブチル、５－（４－トリフルオロメチルフェニル）ペンチル、６－（４－トリフルオロメチルフェニル）ヘキシル、２－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンジル、２－シアノ－４－トリフルオロメチルベンジル基等が挙げられる。
　置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるピリジル低級アルキル基としては、例えば２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、（３－トリフルオロメチル－２－ピリジル）メチル、（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）メチル、（５－トリフルオロメチル－２－ピリジル）メチル、（６－トリフルオロメチル－２－ピリジル）メチル、（２－トリフルオロメチル－３－ピリジル）メチル、（４－トリフルオロメチル－３－ピリジル）メチル、（５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）メチル、（６－トリフルオロメチル－３－ピリジル）メチル、（２－トリフルオロメチル－４－ピリジル）メチル、（３－トリフルオロメチル－４－ピリジル）メチル、（５－ペンタフルオロエチル－２－ピリジル）メチル、（５－ヘプタフルオロプロピル－２－ピリジル）メチル、（５－ノナフルオロブチル－２－ピリジル）メチル、（５－ウンデカフルオロペンチル－２－ピリジル）メチル、（５－トリデカフルオロヘキシル－２－ピリジル）メチル、１－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジル）エチル、２－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジル）エチル、３－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジル）プロピル、４－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ブチル、５－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ペンチル、６－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ヘキシル、（３－ブロモ－２－ピリジル）メチル、（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル、（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル、（６－ブロモ－２－ピリジル）メチル、（２－ブロモ－３－ピリジル）メチル、（４－ブロモ－３－ピリジル）メチル、（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル、（６－ブロモ－３－ピリジル）メチル、（２－ブロモ－４－ピリジル）メチル、（３－ブロモ－４－ピリジル）メチル、（５－クロロ－２－ピリジル）メチル、（６－クロロ－３－ピリジル）メチル、（５－フルオロ－２－ピリジル）メチル、（６－フルオロ－３－ピリジル）メチル、（３－シアノ－２－ピリジル）メチル、（４－シアノ－２－ピリジル）メチル、（５－シアノ－２－ピリジル）メチル、（６－シアノ－２－ピリジル）メチル、（２－シアノ－３－ピリジル）メチル、（４－シアノ－３－ピリジル）メチル、（５－シアノ－３－ピリジル）メチル、（６－シアノ－３－ピリジル）メチル、（２－シアノ－４－ピリジル）メチル、（３－シアノ－４－ピリジル）メチル、１－（５－クロロ－２－ピリジル）エチル、２－（５－クロロ－２－ピリジル）エチル、３－（５－クロロ－２－ピリジル）プロピル、４－（５－クロロ－２－ピリジル）ブチル、５－（５－クロロ－２－ピリジル）ペンチル、６－（５－クロロ－２－ピリジル）ヘキシル基等が挙げられる。
　置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基としては、例えばフェニル基に加え、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－ブロモフェニル、４－ブロモフェニル、２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニル、４－ヨードフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２，４－ジヨードフェニル、４－ブロモ－２－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、４－ブロモ－２－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、４－エチルフェニル、４－プロピルフェニル、４－（１－メチルエチル）フェニル、４－ブチルフェニル、４－（２－メチルプロピル）フェニル、４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル、４－ペンチルフェニル、４－ヘキシルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、３，５－ジメチルフェニル、３，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、４－エトキシフェニル、４－プロポキシフェニル、４－（１－メチルエトキシ）フェニル、４－ブトキシフェニル、４－（２－メチルプロポキシ）フェニル、４－（１，１－ジメチルエトキシ）フェニル、４－ペンチルオキシフェニル、４－ヘキシルオキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、２，５－ジメトキシフェニル、２，６－ジメトキシフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－ペンタフルオロエチルフェニル、４－ヘプタフルオロプロピルフェニル、４－ノナフルオロブチルフェニル、４－ウンデカフルオロペンチルフェニル、４－トリデカフルオロヘキシルフェニル、２，４－ビストリフルオロメチルフェニル、２，３－ビストリフルオロメチルフェニル、３，５－ビストリフルオロメチルフェニル、３，４－ビストリフルオロメチルフェニル、２，５－ビストリフルオロメチルフェニル、２，６－ビストリフルオロメチルフェニル、４－メトキシ－２－メチルフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、３－メトキシ－５－メチルフェニル、４－クロロ－２－メチルフェニル、４－クロロ－３－メチルフェニル、３－クロロ－５－メチルフェニル、３－フルオロ－５－メチルフェニル、３－フルオロ－４－メチルフェニル、３－ブロモ－５－メチルフェニル、３－ヨード－５－メチルフェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル、３－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル、３－メチル－５－トリフルオロメチルフェニル、２－クロロ－４－メトキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－クロロ－５－メトキシフェニル、４－メトキシ－２－トリフルオロメチルフェニル、４－メトキシ－３－トリフルオロメチルフェニル、３－メトキシ－５－トリフルオロメチルフェニル、４－クロロ－２－トリフルオロメチルフェニル、４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル、３－クロロ－５－トリフルオロメチルフェニル、２－カルボキシフェニル、３－カルボキシフェニル、４－カルボキシフェニル、２－メトキシカルボニルフェニル、３－メトキシカルボニルフェニル、４－メトキシカルボニルフェニル、４－エトキシカルボニルフェニル、４－プロポキシカルボニルフェニル、４－ブトキシカルボニルフェニル、４－ペンチルオキシカルボニルフェニル、４－ヘキシルオキシカルボニルフェニル基等が挙げられる。
　一般式（１）において、好ましいＲ１として、未置換のフェニル低級アルキル基または置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有するフェニル低級アルキル基が挙げられる。好ましいＲ１の具体例として、例えばベンジル基、４－シアノベンジル基、３－シアノベンジル基、２－シアノベンジル基、４－クロロベンジル基、４－トリフルオロメチルベンジル基、４－クロロ－２－フルオロベンジル基、４－ブロモ－２－フルオロベンジル基等が挙げられる。より好ましいＲ１の具体例として、例えばベンジル基、４－シアノベンジル基、３－シアノベンジル基、２－シアノベンジル基、４－クロロベンジル基、４－ブロモ－２－フルオロベンジル基等が挙げられる。
　他の好ましいＲ１としては、置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるピリジル低級アルキル基が挙げられる。好ましいＲ１の具体例としては、例えば５－トリフルオロメチル－２－ピリジルメチル基、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、５－クロロ－２－ピリジルメチル基、５－シアノ－２－ピリジルメチル基等が挙げられる。
　他の好ましいＲ１としては、置換基としてハロゲン置換低級アルキル基を有することのあるピリジル低級アルキル基が挙げられる。好ましいＲ１の具体例としては、例えば２－ピリジルメチル基、６－トリフルオロメチル－３－ピリジルメチル基等が挙げられる。
　一般式（１）において、好ましいＲ４としては、フリル基、チエニル基または置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基が挙げられる。より好ましいＲ４としては、フリル基、チエニル基または置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基が挙げられる。
　好ましいＲ４の具体例としては、例えば２－チエニル基、３－チエニル基、３－フリル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、３－フルオロ－４－メチルフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３－トリフルオロメチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３－クロロ－４－フルオロフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－カルボキシフェニル基、４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル基、１－メチルエチル基、４－メチルフェニル基等が挙げられる。より好ましいＲ４の具体例としては、例えば２－チエニル基、３－チエニル基、３－フリル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３－トリフルオロメチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３－クロロ－４－フルオロフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル基、１－メチルエチル基、４－メチルフェニル基等が挙げられる。
　一般式（１）において、好ましいＲ４及びＲ５は、ともに水素原子である。
　一般式（１）において、好ましいＲ７及びＲ８は、ともに水素原子である。
　好ましい一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物としては、Ｒ１がベンジル基、４－クロロベンジル基および４－ブロモ－２－フルオロベンジル基から選ばれる基であり、Ｒ４が、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－フルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基および４－メチルフェニル基から選ばれる基である化合物である。
　より好ましい一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物の具体例としては、次の化合物が挙げられる。
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（３－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－（２－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール。
　特に好ましい一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物の具体例としては、次の化合物が挙げられる。
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール。
　本発明化合物（１）の製造方法
　本発明のフェニルイミダゾール化合物は、種々の方法により製造される。その好ましい一例を示せば次の通りである。
［反応工程式－１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記に同じ。Ｘ１はハロゲン原子を示す。］
　上記反応工程式－１に示すように、化合物（２）と化合物（３）とを環化させることにより、本発明化合物（１）を製造することができる。
　該環化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、水、あるいはこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、略等モルの化合物（２）と化合物（３）とを、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下、室温～１００℃にて０．５～１０時間反応させることにより行われる。アルカリは、化合物（２）１モルに対して１～５モル用いられる。
　反応工程式－１において、出発原料として用いられる化合物（２）は、下記反応工程式－２に示すハロゲン化反応により得ることができる。
［反応工程式－２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸ１は前記に同じ。］
　化合物（４）とトリメチルフェニルアンモニウムトリハライド（５）とを反応させることにより、目的化合物（２）を得ることが出来る。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等の不活性溶媒中、０～５０℃にて５～２０時間反応させることが出来る。ここで、トリメチルフェニルアンモニウムトリハライド（５）は、化合物（４）１モルに対して１～１．３モル使用される。
　更に、反応工程式－２において、出発原料として用いられる化合物（４）のうち、Ｒ１が置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有してもよいフェニル低級アルキル基、または置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有してもよいピリジル低級アルキル基を示す化合物、すなわち、化合物（４ａ）および（４ｂ）は、それぞれ下記反応工程式－３、反応工程式－４に示す方法により得ることができる。
［反応工程式－３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ１aは、置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有してもよいフェニル低級アルキル基、または置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有してもよいピリジル低級アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は前記に同じ。Ｘ２はハロゲン原子を示す。］
　上記公知化合物（６）を、ハロゲン化物（７）と反応させることにより、化合物（４ａ）に変換できる。反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ存在下、室温～１００℃にて５～３０時間程度で完了する。ここで、ハロゲン化物（７）は、化合物（６）１モルに対して１～２モル使用され、アルカリは化合物（６）１モルに対して１～３モル使用される。
［反応工程式－４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ3bは、低級アルコキシ基を示し、Ｒ７ａおよびＲ８ａはそれぞれ同一または異なって水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ１a、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸ２は前記に同じ。］
　上記公知化合物（６ａ）をハロゲン化物（７）と反応させて化合物（８）に変換した後、アルキル化することにより化合物（４ｂ）に誘導できる。化合物（６ａ）とハロゲン化物（７）との反応は、上記反応工程式－３に示す反応と同様の反応条件下に行われる。
　得られる化合物（８）のアルキル化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下、ヨードメタン、ヨードエタン、１－ヨードプロパン、１－ヨードブタン、１－ヨードペンタン、１－ヨードヘキサン等のハロゲン化低級アルキルを用いて行われ、０～５０℃にて１０～１００時間程度で完了する。ここで、アルカリは、化合物（８）１モルに対して１～３当量使用され、ハロゲン化低級アルキルは化合物（８）１モルに対して１～２当量使用される。
　本発明化合物中には、例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩などの薬理的に許容される酸付加塩を形成させ得る化合物も存在する。それらの酸付加塩の製造も常法に従うことができ、本発明はこれらの酸付加塩をも包含する。
　尚、本発明化合物の一部には、炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在する場合がある。本発明はこのような光学異性体の混合物であるラセミ体およびそれぞれの光学異性体である光学活性体を全て包含する。上記光学異性体は、公知の各種の分割法を利用して分離することができる。
　前記各反応工程式に示す各工程における目的化合物および本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などを例示することができる。
　本発明化合物（その塩を含む、以下同じ）は、リポプロテインリパーゼ(LPL)の活性化作用を有しており、LPL活性化剤として、高脂質血症、動脈硬化、肥満などの予防および治療に有用である。従って、本発明は、高脂質血症予防および治療剤、抗動脈硬化剤、抗肥満剤なども提供する。
　本発明は上記本発明化合物を含む医薬組成物をも提供する。この医薬組成物は、一般的な医薬製剤の形態として実用される。本発明医薬製剤に利用される製剤学的に許容される担体としては、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤乃至賦形剤を例示できる。これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
　上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)、軟膏剤などが挙げられる。
　錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナリン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。
　坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用できる。
　カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルなどに充填して調製される。
　液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
　ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイトなどを使用できる。
　更に、本発明製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させ、医薬製剤として調製することもできる。
　本発明製剤中に含有されるべき本発明化合物(有効成分化合物)の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に、約0.5～90重量％、好ましくは約1～85重量％程度含有されるものとするのがよい。
　上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
　上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5～20mg程度、好ましくは1～10mg程度とするのがよく、該製剤は1日に1回または2～4回に分けて投与することができる。
　さらに、本発明は、LPL活性化処理を必要とする患者におけるLPL活性化方法であって、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を該患者に投与することを含む方法を提供する。
　また、本発明は、高脂質血症の予防または治療を必要とする患者における高脂質血症の予防または治療方法であって、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を該患者に投与することを含む方法を提供する。
　また、本発明は動脈硬化の予防または治療を必要とする患者における動脈硬化症の予防または治療方法であって、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を該患者に投与することを含む方法を提供する。
　さらに、本発明は肥満の治療を必要とする患者における肥満の予防または治療方法であって、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を該患者に投与することを含む方法を提供する。
　加えて、本発明はＬＰＬ活性化組成物の製造のための本発明の化合物の使用；高脂質血症予防又は治療用組成物の製造のための本発明の化合物の使用；及び抗肥満組成物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
　以下、参考例、実施例等を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
[参考例１]
　２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］エタノンの製造
　25.0 g (0.15 mol)の１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）エタノンと 15.4g（0.11 mol）の炭酸カリウムを80 mLのDMFに加えた液に、50.2 g (0.19 mol)の４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンを加え、室温下2時間、次いで60 ℃で16時間撹拌した。反応溶液に40 mLのメタノールを加え、60 ℃で1時間撹拌した後、200 mLの水を加え、析出した結晶を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。60 ℃で3時間真空乾燥し、52.7gの１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］エタノンを得た。
　次に、上記で得られた化合物52.0 gを170 mＬのTHFに溶かし、氷冷下、57.2g(0.15 mol)のトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミドを加えた。氷冷下、1時間、さらに室温下、14時間撹拌した。この溶液に200 mＬの水を加え、析出した結晶をろ過し、メタノールで洗浄し、59.7gの目的化合物を得た。得られた化合物の構造と融点を、下記表１に示す。
[参考例２～７]
　参考例１と同様にして、表１に記載の各化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
[参考例８]
　２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］エタノンの製造
　25.3 g (0.17 mol)の１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノンと、44.6 g (0.17 mol)の４－ブロモ－１－ブロモメチル－２－フルオロベンゼンを、150　mLのDMFに溶かした溶液に、氷冷下11.8g（0.09 mol）の炭酸カリウムを加え、30分間、さらに室温で12時間撹拌した。再度、氷冷下、11.8g（0.09 mol）の炭酸カリウムを加え、30分間、さらに室温で12時間撹拌した。この反応溶液に100 mLのメタノールを加え、80 ℃で1時間撹拌下後、150 mLの水を加え、析出した結晶を濾過しメタノールで洗浄した。60 ℃で2時間真空乾燥し、43.5 gの１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－ヒドロキシフェニル］エタノンを得た。(収率75％)
　次に、上記で得られた化合物43.5 g（0.13 mol）と21.6 g（0.16 mol）の炭酸カリウムを100 mLのDMFに加え、氷冷下、27.3 g（0.19 mol）のヨードメタンを滴下し、氷冷下1時間、室温下48時間撹拌した。この反応溶液に、100 mLのメタノールを加え、80 ℃で2時間撹拌後、150 mLの水を加え、析出した結晶をろ過し、メタノールで洗浄した。60℃で1時間真空乾燥し、42.1 gの１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］エタノンを得た。(収率92％)
　得られた化合物42.0 gを100 mＬのTHFに溶かし、氷冷下、44.7 g(0.12 mol)のトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミドを加えた。氷冷下1時間、さらに室温下13時間撹拌した。この溶液に100 mLの水と100ｍL のメタノールを加え、析出した結晶をろ過し、酢酸エチル（100mＬ）とメタノール（200mＬ）から再結晶し、46.8 gの目的化合物を得た。得られた化合物の構造と融点を、下記表２に示す。
[参考例９～１２]
　参考例８と同様にして、表２に記載の各化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
[参考例１３～２７]
　適当な出発原料を用い、参考例１または８と同様にして、表３に記載の各化合物を製造する。得られる化合物の構造を、表３に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
[実施例１]
　４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール塩酸塩の製造
　2.8 g (28.0 mmol)の炭酸水素カリウム、3.0 g (6.9 mmol)の参考例１の化合物及び1.6g (6.9 mmol)のp-トリフルオロメチルベンズアミジン塩酸塩二水和物を、4 mlの水と12 mlのTHFの混合液に加え、60 ℃で16時間撹拌した。室温まで温度を下げた反応溶液に70 mlの酢酸エチルを加え、30分間撹拌した。この溶液を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ過し、70 ℃で1時間、真空乾燥し、3.0 gの目的化合物を得た。得られた化合物の構造と物性を、表４に記載する。
[実施例２～１０１]
　参考例１～１２の化合物あるいは公知の２－ブロモ－１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）エタノン等を原料に用い、実施例１と同様にして、本発明化合物を製造した。得られた化合物の構造と物性を、表４に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
[実施例１０２～１３９]
　参考例の化合物あるいは適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、本発明化合物を製造した。得られた化合物の構造と物性を、表５に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
[実施例１４０～１８８]
　適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、本発明化合物を製造する。得られる化合物の構造を、表６に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
[試験例１]
　ヒト骨格筋細胞及びマウス骨格筋細胞におけるLPL活性化効果の確認試験
　プレートに播種後、培養、分化させたヒト骨格筋細胞（human skeletal muscle myoblasts細胞）又はマウス骨格筋細胞（C2C12細胞）を、本発明化合物を溶解した0.3% dimethyl sulfoxide (DMSO)含有培養液（濃度：10μMまたは30μM）に曝露した。曝露から8時間後に培地を除去し、10 mM Tris-HCl buffer （150mM NaCl,10μ/mL； ヘパリンナトリウム含有）を細胞に添加し、37℃、5%CO2存在下で10分間インキュベートした。LPL活性測定キット（Roar Biomedical Inc.製）を用いて、上清中のLPL活性を測定した。LPL活性は、上清とLPL基質を混合してから10分後～70分後における蛍光強度増加量で評価した。0.3%DMSO含有培養液に曝露した細胞の蛍光強度増加量の平均値を対照群として用いた。なお、実施例18、19、32、45および57の化合物についてはヒト骨格筋細胞を用い、その他の化合物についてはマウス骨格筋細胞を用いた。
　対照群および実験群のLPL活性の測定値より、上昇率（％）を次式に従って算出した。
LPL活性上昇率（％）＝[（実験群平均値）－（対照群平均値）]/（対照群平均値）×100
　結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　表７より、本発明化合物によってLPL活性が上昇していることが示された。
[試験例２]
　正常ラットにおける脂質改善作用及び体重増加抑制効果の確認試験
　８週齢SDラット（日本チャールス・リバー社：平均体重約350ｇ）を用い、実験群には本発明化合物の投与量を100mg/kg体重に調製した5％アラビアゴム懸濁液を、5ml/kg体重の用量で経口投与し、対照群には5％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、5ml/kg体重の用量で経口投与した。群分けは、一群あたり５匹とし、８週齢で体重を指標に行った。被検化合物は、９週齢から毎日定時に５日あるいは２週間経口投与した。経口投与期間中に定期的に体重を測定し、体重増加抑制効果を観察した。被検化合物最終投与４時間後に静脈より血液を採取し、採取した血液から血漿を分離し、血液生化学的検査（トリグリセライド、HDL-コレステロール）を行った。
　対照群および実験群の体重の測定値より、体重増加抑制率（％）を次式に従って算出した。結果を表８に示す。
体重増加抑制率（％）＝[（対照群平均値）－（実験群平均値）]/（対照群平均値）× 100
　対照群および実験群の血液生化学的検査の測定値より、血液生化学的検査の変化率（％）をそれぞれ次式に従って算出した。結果を表８に示す。
トリグリセライド低下率（％）＝[（対照群平均値）－（実験群平均値）]/（対照群平均値）× 100
HDL-コレステロール上昇率（％）＝[（実験群平均値）－（対照群平均値）]/（対照群平均値）× 100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　表８より、本発明化合物による正常ラットの体重増加抑制効果が確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　表９より本発明化合物による血中トリグリセライドの減少効果、HDLコレステロール（善玉コレステロール）の増加効果が確認された。血中のトリグリセライドが増加しすぎると高脂質血症や動脈硬化の原因となる。一方、HDLコレステロールが増加すると高脂質血症や動脈硬化の発症を抑制するはたらきがある。従って、これらの結果より、本発明化合物は高脂質血症や動脈硬化の予防、治療に有用であることが示唆された。
[試験例３]
　食餌性肥満マウスにおける抗肥満作用の確認試験
　AKR/Jマウスを用い、60%カロリー脂肪含有高脂肪食を摂取させ、食餌性の肥満モデルを作製した肥満マウスの実験群には本発明化合物の投与量が20mg/kg体重になるように調整した5％アラビアゴム懸濁液を、5ml/kg体重の割合で経口投与した。対照群には、本発明化合物を含まない5％アラビアゴム懸濁液を、5ml/kg体重の割合で経口投与した。群分けは、体重を指標に行った。被験液は、毎日定時に4週間投与した。経口投与期間中に体重を測定し、体重増加抑制効果を確認した。対照群および実験群の体重の測定値より、体重低下率（％）を次式に従って算出した。結果を表１０に示す。
体重低下率（％）＝[（対照群平均値）－（実験群平均値）]/（対照群平均値）× 100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　表１０より、肥満モデルマウスにおいても体重減少効果 が示された。従って、本発明化合物は、肥満の改善に有効であることが確認された。
[製剤例１]
　錠剤の調製
　有効成分として実施例１８で得た化合物を用いて、1錠当たりその300mgを含有する錠剤(10000錠)を、次の処方により調製した。
実施例１８で得た化合物　　　　　　　　　　　 3000g
乳糖(日本薬局方品)　　　　　　　　　　　　　　335g
コーンスターチ(日本薬局方品)　　　　　　　　　165g
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　125g
(日本薬局方品)
メチルセルロース(日本薬局方品)　　　　　　　　 60g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品)　　　　 15g
　上記処方に従い、実施例１８で得た化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして目的の錠剤を得た。
[製剤例２]
　カプセル剤の調製
　有効成分として実施例５７で得た化合物を用いて、１カプセル当たりその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(10000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例５７で得た化合物　　　　　　　　　　　 2000g
結晶セルロース(日本薬局方品)　　　　　　　　　300g
コーンスターチ(日本薬局方品)　　　　　　　　　170g
タルク(日本薬局方品)　　　　　　　　　　　　　 20g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品)　　 　　10g
　上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混合した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。

Claims (24)

  1. 下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は水素原子、フェニル低級アルキル基またはピリジル低級アルキル基を示し、当該ベンゼン環およびピリジン環は、置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有してもよい。Ｒ2およびＲ3は、一方が水素原子で他方が低級アルコキシ基を示す。Ｒ4は低級アルキル基、フリル基、チエニル基または置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子または低級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ1が未置換のフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ2が低級アルコキシ基を示し、Ｒ3が水素原子を示し、Ｒ4が未置換のフェニル基またはハロゲン置換低級アルキル基を１または２個有するフェニル基を示し、Ｒ5が水素原子を示す場合、Ｒ6は水素原子であってはならない。］
    であらわされるフェニルイミダゾール化合物。
  2. 一般式（１）においてＲ７およびＲ８が水素原子を示す請求項１に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  3. 一般式（１）においてＲ４がチエニル基を示す請求項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  4. 一般式（１）においてＲ４がフリル基を示す請求項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  5. 一般式（１）においてＲ４が、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基を示す請求項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  6. 一般式（１）においてＲ１が未置換のフェニル低級アルキル基または置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有するフェニル低級アルキル基である請求項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  7. 一般式（１）においてＲ１がベンジル基、４－シアノベンジル基、３－シアノベンジル基、２－シアノベンジル基、４－クロロベンジル基、４－トリフルオロメチルベンジル基、４－クロロ－２－フルオロベンジル基および４－ブロモ－２－フルオロベンジル基から選ばれる基である請求項６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  8. 一般式（１）においてＲ１がベンジル基、４－シアノベンジル基、３－シアノベンジル基、２－シアノベンジル基、４－クロロベンジル基および４－ブロモ－２－フルオロベンジル基から選ばれる基である請求項６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  9. 一般式（１）においてＲ４が、チエニル基、フリル基または置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるフェニル基である請求項１、２または６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  10. 一般式（１）においてＲ４が、２－チエニル基、３－チエニル基、３－フリル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、３－フルオロ－４－メチルフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３－トリフルオロメチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３－クロロ－４－フルオロフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－カルボキシフェニル基、４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル基、１－メチルエチル基および４－メチルフェニル基から選ばれる基である請求項１、２または６に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  11. 一般式（１）においてＲ４が、２－チエニル基、３－チエニル基、３－フリル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３－トリフルオロメチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３－クロロ－４－フルオロフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル基、１－メチルエチル基および４－メチルフェニル基から選ばれる基である請求項１０に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  12. 一般式（１）においてＲ１が、置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基を１または２個有することのあるピリジル低級アルキル基である請求項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  13. 一般式（１）においてＲ１が、５－トリフルオロメチル－２－ピリジルメチル基、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、５－クロロ－２－ピリジルメチル基および５－シアノ－２－ピリジルメチル基から選ばれる基である請求項１２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  14. 一般式（１）においてＲ１が、置換基としてハロゲン置換低級アルキル基を有することのあるピリジル低級アルキル基である請求項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  15. 一般式（１）においてＲ１が、２－ピリジルメチル基および６－トリフルオロメチル－３－ピリジルメチル基から選ばれる基である請求項１４に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  16. 一般式（１）においてＲ１がベンジル基、４－クロロベンジル基および４－ブロモ－２－フルオロベンジル基から選ばれる基であり、Ｒ４が、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－フルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基および４－メチルフェニル基から選ばれる基である請求項１または２に記載のフェニルイミダゾール化合物。
  17. 以下の化合物から選ばれる請求項１に記載のフェニルイミダゾール化合物：
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（３－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－２－（２－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３－チエニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール。
  18. 以下の化合物から選ばれる請求項１に記載のフェニルイミダゾール化合物：
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
    ・４－［４－（４－シアノベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール。
  19. 請求項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  20. 請求項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＬＰＬ活性化剤。
  21. 請求項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する高脂質血症予防および治療剤。
  22. 請求項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗動脈硬化剤。
  23. 請求項１～１８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗肥満剤。
  24. ＬＰＬを活性化するために用いられる請求項１～１８のいずれかに記載の化合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523652A (ja) * 2010-03-24 2013-06-17 アミテック セラピューティック ソリューションズ，インク． キナーゼ阻害に役立つ複素環式化合物
WO2017110237A1 (ja) * 2015-12-25 2017-06-29 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物
JP2018505860A (ja) * 2014-12-19 2018-03-01 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 新規化合物、その合成方法、並びに医薬品及び化粧品におけるその使用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2280706T3 (da) * 2008-05-14 2013-02-04 Otsuka Pharma Co Ltd Lipasa-aktiverende lipoproteinsammensætninger omfattende benzenderivater
CN106946862B (zh) * 2017-03-31 2019-09-03 枣庄学院 1-烷烃-6-甲基-5-硝基-1h-苯并[d]咪唑类化合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60224677A (ja) * 1984-03-31 1985-11-09 ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング イミダゾール誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、過酸化水素又は過酸化物の作用を有する物質を検出するための試薬
WO2001027088A1 (fr) * 1999-10-12 2001-04-19 Japan Tobacco Inc. Potentialisateurs de lpl
WO2009139076A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivates

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI57407C (fi) * 1971-05-11 1980-08-11 Ciba Geigy Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma i 2-staellningen substituerade 4(5)-pyridyl-5(4)-fenyl-imidazoler
WO2008153957A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of rage antagonists for treating obesity and related diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60224677A (ja) * 1984-03-31 1985-11-09 ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング イミダゾール誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、過酸化水素又は過酸化物の作用を有する物質を検出するための試薬
WO2001027088A1 (fr) * 1999-10-12 2001-04-19 Japan Tobacco Inc. Potentialisateurs de lpl
WO2009139076A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivates

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LPL ACTIVATION AND ARTERIOSCLEROSIS: J. CLIN. INVEST., vol. 92, 1993, pages 411
LPL ACTIVATION AND CACHEXIA: ANTICANCER RESEARCH, vol. 19, 1999, pages 4099
LPL ACTIVATION AND CATARACT: BIOL. PHARM. BULL., vol. 19, 1996, pages 1570
LPL ACTIVATION AND HYPERLIPIDEMIA: DIABETES, vol. 44, 1995, pages 414
LPL ACTIVATION AND OBESITY: DIABETOLOGIA, vol. 43, 2000, pages 875
LPL ACTIVITY AND NEPHROSIS: METABOLISM, vol. 49, 2000, pages 588

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523652A (ja) * 2010-03-24 2013-06-17 アミテック セラピューティック ソリューションズ，インク． キナーゼ阻害に役立つ複素環式化合物
JP2018505860A (ja) * 2014-12-19 2018-03-01 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 新規化合物、その合成方法、並びに医薬品及び化粧品におけるその使用
US10647688B2 (en) 2014-12-19 2020-05-12 Galderma Research & Development Compounds, synthesis method thereof and use of same in medicine and in cosmetics
WO2017110237A1 (ja) * 2015-12-25 2017-06-29 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物
KR20180098285A (ko) 2015-12-25 2018-09-03 가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 코죠 페닐이미다졸 화합물
JPWO2017110237A1 (ja) * 2015-12-25 2018-10-11 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物
US10570117B2 (en) 2015-12-25 2020-02-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phenylimidazole compound
KR20200108118A (ko) 2015-12-25 2020-09-16 가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 코죠 페닐이미다졸 화합물
JP2021042250A (ja) * 2015-12-25 2021-03-18 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物
EP4023640A1 (en) 2015-12-25 2022-07-06 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phenylimidazole compound
JP7224674B2 (ja) 2015-12-25 2023-02-20 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物

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