FI57407C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma i 2-staellningen substituerade 4(5)-pyridyl-5(4)-fenyl-imidazoler - Google Patents

Description

E2BrS] ΓΒΐ mx^uuLUTusjULKAisu 57407 flgjA (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0 f H U ' (51) Kv.ik.3/Int.ci.3 C 07 D 401/04 // C 07 D 233/64 SUOM I — FI N LAN D (21) Pttenttlhtkemut —P*t»nt*n»6linlnf 1087/72 (22) HaktmispilYl—Amöknlngtdig 18.0U.72 ^^ (23) Alkupllv·—Glttlghutfdtg l8.OU.72 (41) Tullut lulklsaksi — Bllvlt offmtllg ]_2 11 72

PtrnttU J* rekisterihallitus n·*·**™. f. ku-yuikshun pvm._

Patent· ocn registerstyrelsen ' ' Arattktn utltgd och utUkrlfun publlcerad 30.0U.80 (32)(33)(31) Prr**«r «tuolkuu* —B«glrd prlorltet n. 0 5.71 22.03.72 Sveitsi-Schveiz(CH) 6967/71, U250/72 (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Konrad Fitzi, Neuallschwil/Bl, Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Analogiamenetelmä uusien farmakologisesti tehokkaiden 2-asemassa substituoitujen U(5)-pyridyyli-5(U)-fenyyli-imidatsolien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya farmakologiskt verksamma i 2-ställningen substituerade U(5)-pyridyl-5(U)-fenyl-imid-azoler Tämä keksintö koskee menetelmä uusien imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja joiden yleinen kaava on

H

R —f VRi

R3--N

jossa R^ tarkoittaa tert.-butyyliä tai p-kloorifenyyliä, ja toinen ryhmistä R£ ja R^ tarkoittaa metoksilla mahdollisesti substituoitua fenyyliä ja toinen pyridyyliä, sekä niiden N-oksidien ja tällaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi. Metoksilla substituoitu fenyyli on o-, m- ja erityisesti ρ-fenyyli. Pyridyyli on 3-tai 4-pyridyyli.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti tulehdusta estävä, antinosiseptiivinen ja antipyreettinen vaikutus, sekä edullinen terapeuttinen indeksi.

Jäljempänä mainittujen koeyhdisteiden 1-16 analgeettinen aktiviteetti määritettiin fenyyli-p-bentsokinoni-Writhing-kokeen mukaisesti (E.Siegmund, R.Cadmus 2 57407 ja G.Lu, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 95, 729 (1957)).

Yhdisteiden 1-16 fenyyli-p-bentsokinoni-Writhing-kokeessa Writhing-syndroo- 3 ...

ma aikaansaatiin ruiskuttamalla l.p. 0,25 cm 0,02 %:sta fenyyli-p-bentsokinom-suspensiota, jossa oli arabikumia (20 mg fenyyli-p-bentsokinonia, 1,3 g arabikumia, 3 ....

tislattua vettä ad 100 cm ) valkoisiin koirashiirun, joiden paino oli 17-23 g.

5 minuuttia myöhemmin laskettiin 10 minuutin aikana Writhing-liikkeiden lukumäärä. Koeyhdisteitä annettiin 20 minuuttia ennen fenyyli-p-bentsokinoni-suspension ruiskuttamista peroraalisesti ja niitä annettiin vähintäin 3:na erisuuruisena annoksena vähintäin 10 eläimelle. Analgeettinen vaikutus esiintyi kun koe-eläimet tarkkailun aikana suorittivat vähemmin kuin 4 Writhing-liikettä. Kullekin koeyh-disteelle määritettiin se annos (ED^q mg/kg:na p.o.) jolla 50 %:lla eläimistä oli analgeettinen vaikutus.

Koeyhdisteiden 1-15 tulehdusta estävän aktiviteetin osoittamiseksi käytetään koesysteeminä "Bolus alba-ödeemaa" rottien käpälissä (Kirj.: Japan.J.Pharmacol.

15, 187, 1965). Ruiskuttamalla jalkapohjaan 0,1 ml 10 %:sta Bolus alba-suspensiota aikaansaadaan ödeema, jonka intensiteetti määritetään volumetrisesti 5:n tunnin jälkeen. Valmisteet annostetaan p.o. 1 tunti ennen ärsyttävän aineen ruiskuttamista. Vaikutus ilmenee ödeeman prosentuaalisena pienentymisenä verrattuna käsittelemättömään tarkastusryhmään. Määritetään annos, jolla statistisesti varmistettu (Dunnettin menetelmä) vähintään 30 %:n estovaikutus on osoitettavissa.

Koeyhdisteen 16 tulehdusta estävän aktiviteetin osoittamiseksi käytetään koesysteeminä kaoliini-käpälä-ödeemaa rotissa (Kirj.: Helv.Physiol.Acta 25, 156, 1967). Ruiskuttamalla jalkapohjaan 0,05 ml 25 %:sta kaoliinisuspensiota aikaansaadaan paikallinen ödeema toiseen takakäpälään, jonka intensiteetti määritetään volumetrisesti 4:n ja 24:n tunnin jälkeen. Koesubstanssin turvotusta estävän vaikutuksen mittana toimii käsittelyn aikana esiintyvän käpäläturvotuksen aleneminen verrattuna tarkastusryhmään. Koeyhdisteet annetaan 60 minuuttia ennen kaoliini-ruiskutusta.

Kaavan 1 mukaisten koeyhdisteiden analgeettisen vast, tulehdusta estävän vaikutuksen koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Koeyhdisteet 1-6 ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä, joita on verrattu yhdisteisiin 7-15, jotka ovat patenttihakemuksen 3460/70 mukaisia, ja yhdisteeseen 16 FI-patentista 56 174. 0 tarkoittaa: tehoton mainittuna annoksena annettuna.

57407

Yhd. Ri R3 R2 ED30-50 LD50 N°~_mg/kg p.o. mg/kg p.o.

1 tert-butyyli 3-pyridyyli C^H,. 3-10 1,28 2 " 4-pyridyyli C6H5 5-10 3 ρ-kloorifenyyli 3-pyridyyli C6^5 10 24,1 4 tert.-butyyli 3-pyridyyli p-C^H^OCH^ 25 0,98 5 " 4-pyridyyli p-C^H^OCH^ 10 3,1 6 p-kloorifenyyli 3-pyridyyli p-C^H^OCH^ 10 17,4 7 tert.-butyyli p-mesyylifenyyli 10 ® 200 8 i-propyyli " 0 100 9 tert.-butyyli p-tolyyli ^ 100 17,7 10 " p-hydroksifenyyli 25 11,6 11 i-propyyli p-tolyyli ^6H5 ^0 76 12 " fenyyli p-C^H^OCH^ 50 22 13 " m-kloorifenyyli p-C6H4OCH3 0 100 200 14 tert.-butyyli p-anisyyli p-C^H^OCH^ 25 77 15 1-propyyli " p-C^H^OCH^ 50 25 16 trifluorimetyyli 3-pyridyyli ^6H5 30 ^ 100

Kokeillulla keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1-6, lukuunottamatta yhdisteitä 3 ja 6, on huomattavasti parempi analgeettinen vaikutus kuin yhdisteillä 7-16. Yhdiste 7 on jopa analgeettisesti tehoton.

Keksinnön mukaiset yhdisteet 1-6 ovat tulehdusta estävältä vaikutukseltaan samanarvoisia yhdisteiden 7-16 kanssa tai niihin nähden ylivoimaisia. Yhdisteillä 8, 9 ja 13 ei ole lainkaan tulehdusta estävää vaikutusta.

Antipyreettisen vaikutuksen määrittämiseksi annetaan uudet yhdisteet sopivina annoksina peroraalisesti ryhmille rottia, joille 16-18 tuntia aikaisemmin on ruiskutettu lihakseen 1 ml 100 g kehonpainoa kohti suspensiota, jossa on 15 % lei-purinhiivaa ja 1 % traganttia ja 1 % natriumkloridia. Hiivalla aikaansaatu kuume mitataan rektaalisesti tunti sekä 1/2 tuntia ennen koeyhdisteiden annostamista ja 1/2-5 tunnin aikana koeyhdisteiden annostamisen jälkeen aina puolentunnin väliajoin ja määritetään lämpötilan maksimaalinen aleneminen sekä lämpötilan keskimääräinen aritmeettinen aleneminen näiden 5 tunnin aikana koeyhdisteiden annostamisen jälkeen verrattuna ennen yhdisteiden annostamista suoritettujen molempien mittausten keskiarvoon.

4 57407

Uusia imiHat-soli johdannaisia voidaan käyttää tehoaineina oraalisesti, rek-taalisesti tai parenteraalisesti käytettävissä lääkeaineissa, erilaista syntyperää olevien tuskien lieventämiseksi ja poistamiseksi sekä reumaattisten, art-riittisten ja muiden tulehdusperäisten sairauksien hoitoon.

Esimerkkeinä farmakologisesti arvokkaista yhdisteistä, joilla on edellämainitut ominaisuudet, mainittakoon erityisesti: 2-tert.-butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sekä 2-tert.-butyyli-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, 2-(p-kloorifenyyli)-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, 2-(p-kloorifenyyli)-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli ja 2-tert.-butyyli-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(4-pyridyyli)-imidatsoli, sekä niiden suolat, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.

Uudet yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla; niipä voidaan esim. substituoidun diketonin, jonka yleinen kaava on R, - C = 0

' II

R3 - C = 0 vastaavan mono-oksiimin tai N-oksidin antaa reagoida ammoniakin ja yleisen kaavan R^-CHO (III) mukaisen aldehydin kanssa, ja saatu yhdiste haluttaessa muuttaa N-oksidiksi, tai saatu N-oksidi vapaaksi yhdisteeksi ja/tai saatu yhdiste haluttaessa muuttaa suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.

Edellämainitussa reaktiossa käytetään ammoniakkia (myös ammoniakkia luovuttavan aineen muodossa) mieluimmin ylimäärin, jolloin käytettäessä diketonia lisätään mieluimmin vähintään kaksimolaarista ja käytettäessä vastaavaa mono-oksiimia, joista saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen N-oksidi, vähintään ekvi-molaarista määrää.

Ammoniakkia luovuttava aine on esim. orgaanisen karbonihapon ammonium-suola, kuten ammoniumalempialkanoaatti, mieluimmin ammoniumasetaatti, sekä ammoniumformiaatti, lisäksi sopiva karbonihappoamidi, erityisesti muurahais- 5 57407 hapon amidi, kuten formamidi. Käytetään yleensä suurempaa ylimäärää ammonium-suolaa, hapon, kuten alempialkaanikarbonihapon, esim. muurahais- tai etikka-hapon tai jonkun muun kaavan R^-C(*0)-0H (IV) mukaisen hapon läsnäollessa, jossa kaavassa R^ mieluimmin on alifaatiista luonnetta oleva tähde, jolloin tällainen happo samanaikaisesti voittamia liuottimena. Formamidi, jota mieluimmin käytetään ylimäärin, kuten 5-25-kertaista ylimäärää, voi samanaikaisesti toimia myös liuottimena. Reaktio voidaan suorittaa vielä jonkun muun liuottimen, esimerkiksi dimetyyliformamidin läsnäollessa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, esim. reaktioseoksen kiehumalämpötilassa, käytettäessä formamidia noin 180 - noin 200°C:seä (jossa lämpötilassa formamidi hajoaa), ja haluttaessa suljetussa astiassa, mahdollisesti paineen alaisena ja/tai inerttikaasu-, kuten typpikaasuatmosfäärissä.

Edellämainitussa reaktiossa voidaan kaavan II mukaista diketonia käyttää myös tällaiseksi yhdisteeksi muutettavissa olevana yhdisteenä, esim. suorittamalla reaktio käyttäen α-hydroksiketonia, jonka kaava on R0-C - 0

2 I

R3-CH - OH Ila tai tämän mono-oksiimia tämän muuttamiseksi kaavan II mukaiseksi diketoniksi käyttökelpoisen hapetusaineen, kuten hapettavan raskasmetallisuolan, mieluimmin orgaanisen kupari-II-suolan, kuten kupari-II-asetaatin tai -sitraatin läsnäollessa, jolloin muodostuva, yleisen kaavan I mukainen imidatsolijohdannainen tunnettuun tapaan saadaan kuparisuolana. Reaktio suoritetaan muuten kuten edellä on selitetty, ts. käytetään mieluimmin suurempaa ylimäärää ammoniakkia tai ammoniakkia luovuttavaa ainetta; hapetus ja samanaikaisesti tapahtuva kondensaatio suoritetaan mieluimmin alempialkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, esim. noin 30 - noin 100°C:ssa. Saadusta kuparisuolasta voidaan vapaa imidatsolijohdannainen vapauttaa tunnettuun tapaan, esimerkiksi reaktiolla rikkivedyn kanssa alemmassa alkanolissa ja lämmössä.

Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset diketonit, tai kaavan Ila mukaiset α-hydroksiketönit, ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan II mukaisten yhdisteiden mono-oksiimit voidaan valmistaa esim. siten, että esim. R^-karbonihappoesterin, jossa R^ tarkoittaa heterosyklistä tähdettä R^ ja R^, kuten vastaavan alempialkyyli-, esim. etyyliesterin, tai mahdollisesti sen N-oksidin sinänsä tunnetulla tavalla annetaan reagoida R^-etikkahappoesterin, kuten alempialkyyli-, esim. etyyli-esterin kanssa vastaavaksi ketoniksi, jonka kaava on R2-ch2

Ilb R3-C - 0 6 57407 ja tämän annetaan reagoida typpihapokkeen kanssa alkoholisessa liuottimessa.

Yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa esim. myös siten, että amidia, jonka yleinen kaava on R2-CO CO--Rj

V

R3-CH -NH

käsitellään ammoniakilla, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan N-oksidiksi, ja/tai saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.

Ammoniakki voi olla myös ammoniakkia luovuttavan aineen muodossa, jolloin tällaisena käytetään esim. kaavan IV mukaisten karbonihappojen edellämainittuja ammoniumsuoloja, erityisesti alempialkaanikarbonihapon ammoniumsuolaa, kuten ammoniumasetaattia, lisäksi formamidia, tavalliseen tapaan alempialkaanikarbonihapon, kuten etikka- tai muurahaishapon läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mieluimmin korotetussa lämpötilassa.

Yleisen kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan myös valmistaa esim. asy-loimalla 2-amino-l-okso-l-R2-2-R3-etaania kaavan IV mukaisten karbonihappojen halogenideilla, kuten klorideilla, vast, vastaavilla anhydrideillä.

Lisäksi voidaan uusia, yleisen kaavan 1 mukaisia imidatsolijohdannaisia ja niiden suoloja valmistaa antamalla yleisen kaavan Ila mukaisen a-hydroksi-ketonin reaktiokykyisen esterin reagoida amidiinin, jonka yleinen kaava on

H2N

HN^ tai sen suolan kanssa, ja haluttaessa muuttamalla saatu yhdiste N-oksidiksi, ja/tai haluttaessa muuttamalla saatu yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.

Reaktiokykyinen esteri on esim. vastaava esteri halogeenivetyhapon kanssa, erityisesti vastaava kloridi tai bromidi, lisäksi vahvan orgaanisen sulfoni-hapon, kuten alempialkaani- tai areenisulfonihapon, esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Kondensaatio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan lämmittämällä reaktiokomponentit inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, tarvittaessa sopivan kondensaatioaineen, kuten emäksen läsnäollessa.

Kaavan VI mukaisten amidiinien suoloja ovat esim. niiden pysyvät hydrokloridit, jotka ennen käyttöä mieluimnin muutetaan vapaiksi amidiineiksi, 7 57407 esim. suorittamalle reaktio edullisesti kaksifaasisysteemissä, joka koostuu yleisen kaavan Ila mukaisen α-hydroksiketonin reaktiokykyisen esterin liuoksesta inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. kloroformissa, ja yleisen kaavan VI mukaisen amidiinin suolan, esim. hydrokloridin vesipitoisesta liuoksesta. Samalla lämmittäen ja voimakkaasti hänraentäen siihen lisätään tipoittain alkalimetallihydroksidin, esim. kaliumhydroksidin tai natrium-hydroksidin laimennettua vesipitoista liuosta, yhteensä kaksinkertaista mooli-määrää toisaalta amidiinin vapauttamiseksi ja toisaalta renkaansulkemisreak-tiossa vapautuvan hapon sitomiseksi.

Yleisen kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa siten, että oksatsolin, jonka jleinen kaava on r2 — h i Γ

Rj—-N

annetaan reagoida ammoniakin kanssa ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan oksidiksi, ja/tai saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.

Ammoniakki voi olla ammoniakkia luovuttavan aineen muodossa, jolloin käytetään esim. formamidia, mahdollisesti yhdessä atmnoniakin kanssa.

Kaavan VII mukaista oksatsolia voidaan kuumentaen esimerkiksi nestemäisen ammoniakin ja formamidin seoksen kanssa autoklaavissa noin 180 - 220°C:n lämpötilassa, tai mainitun oksatsolin seosta formamidin kanssa voidaan kuumentaa formamidin kiehuma- vast, hajoamislämpötilassa.

Lähtöaineena käytetyt, yleisen kaavan VII mukaiset uudet aksatsolit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että yleisen kaavan Ila mukaisen α-hydroksiketönin annetaan reagoida kaavan IV mukaisten karbonihappojen halo-genidien, esim. kloridien tai vastaavien anhydridien kanssa, jolloin muodostuu vastaava esteri. Viimemainitun annetaan reagoida alennan alkaanihapon ammonium-suolan kanssa lämmössä; keitetään esimerkiksi ammoniumasetaattiylimäärän kanssa jääetikassa palautusjäähdyttäen, jolloin muodostuu haluttu oksatsoli.

Erään toisen menetelmän mukaan saadaan yleisen kaavan VII mukaisia oksat-soleja dehydratoimalla yleisen kaavan V mukainen amidi, esimerkiksi keittämällä tionyylikloridilla inertin liuottimen, kuten esim. bentseenin läsnäollessa, tai ilman sitä, palautusjäähdyttäen kunnes kloorivedyn muodostus on lakannut, tai käsittelemällä väkevällä rikkihapolla noin 0°:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa.

Edellä esitetyn yleisen kaavan VII mukaisia oksatsoleja voidaan myös saada antamalla kaavan R^-CN (VIII) mukaisen nitriilin reagoida yleisen 8 57407 kaavan Ha mukaisen yhdisteen kanssa mineraalihapon läsnäollessa. Edellämainittujen lähtöaineiden ekvimolaariseen seokseen annetaan esim. väkevän rikkihapon vaikuttaa 0~30°C:n lämpötilassa, tai annetaan poly£os£orihapon vaikuttaa noin 80-120°C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan Vll mukaiset oksatsolit voidaan myös saada kondensoimalla yleisen kaavan 11a mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisiä estereitä, erityisesti halogeenivetyhappojen kanssa, kaavan R^-CC-Oj-NH^ (IX) mukaisten amidien kanssa, mieluimmin kuumentamalla noin 130 - noin 170°C:n lämpötilassa, tai antamalla niiden reagoida kaavan Vili mukaisten karbonihapponitriilien tina-IV-kloridikompleksien kanssa huoneen lämpötilan ja noin 100°C:n välisessä lämpötilassa.

Saatu yhdiste voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa N-oksidiksi, esim. käsittelemällä N-hapettavalla aineella, kuten vetyperoksidilla tai sopivalla perhapolla, kuten alempialkaaniperkarbonihapolla, esim. peretikka-hapolla, bentseeniperkarbonihapolla, esim. perbentsoehapolla, 3-kloori-per-bentsoehapolla tai monoperftaalihapolla tai orgaanisella persul£onihapolla.

Saatu N-oksidi voidaan pelkistävästi muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, esim. käsittelemällä vedyllä katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin läsnäollessa, jolloin liuottimena käytetään esim. alempialkanolia, erityisesti metanolia tai etanolia, tai N-oksidien pelkistykseen yleisesti käytetyllä kemiallisella pelkistysaineella, kuten litiumaluminiumhydridillä, fosfori-trikloridilla tai natriumditioniitilla (natriutnhyposulfiitilla), viimemainittu myös.hydraatin, kuten dihydraatin muodossa.

Käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita ja reaktio-olosuhteita että saadaan alussa erityisen hyvinä pidettyjä yhdisteitä.

Menetelmän avulla saadut, yleisen kaavan 1 mukaiset yhdisteet, sekä niiden N-oksidit, voidaan haluttaessa muuttaa tavanomaiseen tapaan suoloiksi, esim. additiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Sopivia happoja ovat ensisijaisesti sellaiset, jotka muodostavat vapaiden yhdisteiden kanssa farmaseuttisesti käyttökelpoisia myrkyttömiä suoloja, kuten esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, metaani-sulfonihappo, etaanisulfonihappo, β-hydroksietaanisulfonihappo, etikkahappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, maitohappo, oksaalihappo, meripihka-happo, fumaarihappo, maleiinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo, fenyyli-etikkahappo, mantelihappo tai embonihappo. Happoadditiosuolat voidaan \almistaa 57407 sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä hapolla sopivan liuottimen läsnäollessa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat yleisen kaavan I mukaisten uusien imidatsolijohdannaisten valmistusta lähemmin. Lämpötilat on annettu Celsiusasteina.

Esimerkki 1: 2-tert.-butyyli-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli a) p-metoksibentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni

Seokseen, jossa on 56,6 g (0,375 moolia) nikotiinihappo-etyyliesteriä ja 75,6 g (0,39 moolia) p-metoksifenyylietikkahappo-etyyliesteriä, lisätään typpikaasussa annoksittain 31,6 g (0,585 moolia) natriummetylaattia 20-25°:ssa. Reak-tioseosta hämmennetään 20 tuntia 60-70°:ssa, jolloin muodostunut alkoholi puhalletaan pois heikolla typpikaasuvirralla. Sen jälkeen kiinteään massaan lisätään tipoittain 118 ml väkevään suolahappoa ja keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen hapon liuos pestään eetterillä. Happamen, vesipitoisen faasi pH asetetaan sen jälkeen arvoon 5 laimennetulla ammoniakilla ja jäillä ja tehdään alkaliseksi natriumbikarbonaattiliuoksella. Suspensio uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin jäännöksenä saadaan p-metoksibentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni keltaisina kiteinä, sul.p. 86-87°.

b) l-(p-metoksifenyyli)-2-(3-pyridyyli)-glyoksaali

Seosta, jossa on 6,8 g (0,03 moolia) p-metoksibentsyyli-(3-pyridyyli)-keto-nia, 3,32 g (0,03 moolia) seleenidioksidia ja 80 ml jääetikkaa, keitetään 6 tuntia palautusjäähdyttäen ja suodatetaan sen jälkeen kuumana. Suodos haihdutetaan tyhjössä, se lisätään etyyliasetaattiin ja suodatetaan 240 g piigeeliä sisältävän pylvään läpi. Suodos haihdutetaan ja näin saatu jäännös kiteytetään uudestaan sykloheksaanista. Saadaan l-(p-metoksifenyyli)-2-(3-pyridyyli)-glyoksaali, sul.p. 70-72°.

c) 2-tert.-butyyli-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli

Seosta, jossa on 10,0 g (0,041 moolia) l-(p-metoksifenyyli)-2-(3-pyridyyli)- glyoksaalia, 3,58 g (0,0415 moolia) pivalaldehydiä, 20 g ammoniumasetaattia ja 100 ml jääetikkaa, keitetään 22 tuntia palautusjäähdyttäen ja kaadetaan sen jälkeen samalla voimakkaasti hämmentäen seokseen, jossa on 350 g jäitä ja 250 ml väkevää vesipitoista ammoniakkiliuosta. Kidekakku uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestään neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan tolueenista ja kuivataan suurtyhjössä 120°:ssa. 2-tert.-butyyli-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli saadaan valkoisina kiteinä, sul.p. 202-204°.

Vastaavalla tavalla valmistetaan 10 57407 2-(p-kloorifenyyli)-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 200-203°, lähtemällä 10,0 g:sta l-(p-metoksifenyyli)-2-(3-pyridyyli)-glyoksaalia ja 6,5 g:sta p-klooribentsaldehydiä; 2-(p-kioorifenyyli)-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 206-208°, lähtemällä 10,0 g:sta l-fenyyli-2-(3-pyridyyli)-glyoksaalista ja 6,7 g:sta p-klooribentsaldehydiä.

Esimerkki 2; 2-tert.-butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli

Seosta, jossa on 14,0 g (0,0664 moolia) l-fenyyli-2-(3-pyridyyli)-glyoksaa-lia, 5,76 g (0,067 moolia) pivalaldehydiä, 42 g ammoniumasetaattia ja 110 ml jää-etikkaa, keitetään 18 tuntia palautusjäähdyttäen ja kaadetaan sen jälkeen samalla voimakkaasti hämmentäen seokseen, jossa on 350 g jäitä ja 270 ml väkevää vesipitoista ammoniakkiliuosta. Kidekakku uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestään neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa. Jäännös kiteytetään uudestaan tolueenista ja kuivataan suurtyhjössä 120°:ssa. Saadaan 2-tert.-butyy-li-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli valkoisina kiteinä, sul.p. 188-189°. Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni

Seokseen, jossa on 27,4 g (0,2 moolia) nikotiinihappometyyliesteriä ja 30 g (0,2 moolia) fenyylietikkahappometyyliesteriä, lisätään annoksittain typpikaasussa 16,2 g (0,3 moolia) natriummetylaattia 20-25°:ssa. Reaktioseosta hämmennetään 20 tuntia 60-70°:ssa, jolloin muodostunut alkoholi puhalletaan pois heikon typpi-kaasuvirran avulla. Sen jälkeen kiinteään massaan lisätään tipoittain 60 ml väkevää suolahappoa ja keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Vielä kuumaan keltaiseen liuokseen lisätään 30 ml vettä ja jäähdytetään 50°:seen. Nyt lisätään 60 ml kloroformia ja reaktioseos jäähdytetään 5°:seen. Muodostuneet valkoiset kiteet imsuodatetaan ja pestään kloroformilla, sul.p. 225° (etanolissa).

b) l-fenyyli-2-(3-pyridyyli)-glyoksaali 23,4 g (0,1 moolia) bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni-hydrokloridia liuotetaan 180 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja siihen lisätään 20 ml 48 %:sta bromivetyhappoa. Reaktioseosta hämmennetään 18 tuntia 80-85°:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 800 g jäitä ja 1000 ml vettä. Keltainen emulsio uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:11a etyyliasetaattia. Molemmat orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Punainen liuos haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa kunnes jäljelle jää öljy, joka tislataan kuulaput-kessa 140-150°:ssa/0,1 torria, sul.p. 56-57°.

Esimerkki 3: 2-tert.-butyyli-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(4-pyridyyli)-imidatsoli

Seosta, jossa on 3,7 g (0,015 moolia) l-(p-metoksifenyyli)-2-(4-pyridyyli)- 11 57407 glyoksaalia, 1,32 g (0,015 moolia) pivalaldehydiä, 12 g ammoniumasetaattia ja 40 ml jääetikkaa, keitetään palautusjäähdyttäen 13 tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan samalla voimakkaasti hämmentäen seokseen, jossa on 120 g jäitä ja 100 ml väkevää vesipitoista ammoniakkiliuosta. Kidekakku uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestään neutraalisti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa. Jäännös kiteytetään uudestaan tolueenista ja kuivataan suurtyhjössä 120°:ssa. Saadaan 2-tert.-butyy-li-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(4-pyridyyli)-imidatsoli valkoisina kiteinä, sul.p. 258-260°.

Vastaavalla tavalla valmistetaan: 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(4-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 266-268° lähtemällä 3,2 g:sta l-fenyyli-2-(4-pyridyyli)-glyoksaalia ja 1,3 g:sta pivalaldehydiä; 2-(p-kloorifenyyli)-4(5)-(p-metoksifenyyli)-5(4)-(4-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 286-288°, lähtemällä l-(p-metoksifenyyli)-2-(4-pyridyyli)-glyoksaalia ja 4,2 g:sta p-klooribentsaldehydiä.

Esimerkki 4: 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli 38,4 g (0,18 moolia) a-hydroksibentsyyli-3-pyridyyliketonia (valmistettu julkaisun J.Chem.Soc. 1956, 2913) mukaan) liuotetaan lämmössä 750 ml:aan metanolia, 30-35°:ssa lisätään 36,6 g (0,18 moolia) kupari-II-asetaatti-monohydraattia ja sen jälkeen 17,2 g (0,20 moolia) pivalaldehydiä. Sen jälkeen lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 375 ml väkevää vesipitoista ammoniakkiliuosta, minkä jälkeen liuosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen ja suodatetaan kuumana. Suodatus-jäännöksenä saatu halutun imidatsolin kuparisuola pestään kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a kuumaa metanolia ja suspensoidaan sen jälkeen 1000 ml:aan 80 %:sta etanolia. Etanolinen suspensio kyllästetään 80°:ssa rikkivedyllä. Hämmennetään 3 tuntia 80°:ssa, minkä jälkeen kuuma suspensio imusuodatetaan kuperisulfidin poistamiseksi. Suodos haihdutetaan, jäännös kiteytetään uudestaan tolueenista ja kuivataan suurtyhjössä 120°:ssa. Saatu 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyri-dyyli)-imidatsoli sulaa 188-189°:ssa.

Esimerkki 5: 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli 5,6 g (0,020 moolia) N-(ct-(3-pyridyyli-karbonyyli)-bentsyyli)-pivalamidia keitetään palautusjäähdyttäen 14 tuntia 13,1 g:n kanssa (0,17 moolia) ammoniumase-taattia 60 ml:ssa jääetikkaa. Sen jälkeen ruskea liuos kaadetaan 120 ml:aan väkevää ammoniakkia ja 120 g:aan jäitä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 188-189°.

12 57407

Esimerkki 6: 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli

Liuokseen, jossa on 6,90 g (0,025 moolia) 3-(a-bromi-fenasyyli)-pyridiiniä (valmistettu B.Eistert'in ja E.Endres'in, Ann. 734, 56-69 (1970) mukaan) 40 ml:ssa kloroformia, lisätään 4,10 g (0,03 moolia) pivalamidiinihydrokloridia 15 ml:ssa vettä. Samalla voimakkaasti hämmentäen ja johtamalla reaktioastiaan typpikaasua lisätään emulsioon 15-20°:ssa tipoittain liuos, jossa on 2,9 g (0,06 moolia) ka-liumhydroksidia 15 ml:ssa vettä, keitetään 4,5 tuntia palautusjäähdyttäen ja kaa-detään vielä kuumana erotussuppiloon. Alempi orgaaninen faasi erotetaan, pestään 2n natriumkarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan tolueenis-ta ja kuivataan suurtyhjössä 120°:ssa, jolloin saadaan 2-tert.butyyli-4(5)-fenyy-li-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 188-189°.

Esimerkki 7; 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli a) (ot-hydroksi-imino-bentsyyli)-(3-pyridyyli)-ketoni 9,8 g (0,05 moolia) bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketonia liuotetaan 250 ml:aan etanolia ja 88 ml:aan 2n suolahappoa. 20-25°:ssa siihen lisätään tipoittain noin 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 7,0 g natriumnitriittilä 100 ml:ssa vettä. Reaktioseosta hämmennetään 15 tuntia 20-25°:ssa ja tehdään sen jälkeen alkalisek-si 2n natriumvetykarbonaattiliuoksella. Lisätään 1000 ml vettä, minkä jälkeen imusuodatetaan. Suodatusjäännös kiteytetään uudestaan alkoholista, sul.p. 169-172°. Vastaavalla tavalla saadaan: (a-hydroksi-imino-p-metoksibentsyyli)-(3-pyridyyli)-ketonia, sul.p. 183-186°, lähtemällä 11,3 g:sta (p-metoksibentsyyli)-(3-pyridyyli)-ketonia.

b) 2-tert.butyyli-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatsoli-3-oksidi

Seosta, jossa on 11,3 g (0,05 moolia) (a-hydroksi-imino-bentsyyli)-(3-pyri-dyyli)-ketonia, sul.p. 169-172°, 5,3 g (0,05 moolia) pivalaldehydiä, 10 g ammonium-asetaattia ja 50 ml jääetikkaa, keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Vielä kuuma liuos kaadetaan jäihin ja tehdään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniak-kiliuoksella. Kidekakku uutetaan etyyliasetaatilla. Pestään neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan etyyliasetaatista ja kuivataan suurtyhjössä 150°:ssa, sul.p. 247-248°.

Vastaavalla tavalla saadaan 2-tert.butyyli-4-(p-metoksifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-imidatsoli-3-oksidi, sul.p. 245-247°, lähtenällä 12,9 g:sta (a-hydroksi-imino-p-metoksi-bentsyyli)-(3-pyridyy-li)-ketonia.

c) 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli

Liuokseen, jossa on 5,0 g 2-tert.butyyli-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatso- 13 57407 li-3-oksidia 30 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain samalla jäillä jäähdyttäen, 6,5 ml fosforitrikloridia ja hämmennetään sen jälkeen 2 tuntia 100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään reaktioseokseen 20 ml vettä ja pH asetetaan arvoon 7,5 laimennetulla ammoniakilla. Etyyliasetaattiliuos pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan 11 torrissa. Jäännös kiteytetään tolueenista; 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidat-soli sulaa 188-189°:ssa kuivaamisen jälkeen suurtyhjössä 120°:ssa.

Vastaavalla tavalla saadaan 2-tert.butyyli-4-(p-metoksifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-imidatsoli, suf.p. 202-204°, lähtemällä 2-tert.butyyli-4-(p-metoksifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-imidatsoli-3-oksi-dista.

Esimerkki 8: 2-tert.-butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli a) bentsyyli-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-ketoni

Seokseen, jossa on 31,2 g nikotiinihappo-etyyliesteri-N-oksidia (0,19 moolia) ja 31 ml fenyylietikkahappo-etyyliesteriä (0,195 moolia), lisätään typpikaasussa annoksittain 15,8 g natriummetylaattia (0,291 moolia). Seosta hämmennetään sen jälkeen 1 tunti 20°:ssa ja sen jälkeen 20 tuntia 60-70°:ssa, jolloin muodostunut alkoholi poistetaan sisäänjohdetun typpikaasun avulla. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, siihen lisätään 60 ml väkevää suolahappoa ja keitetään 3 tuntia palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 40 ml vettä, tumma liuos uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a kloroformia, ja pH asetetaan arvoon 5 laimennetulla ammoniakilla ja jäillä. Sen jälkeen lisätään 2n natriumkarbonaattiliuosta alkaliseen reaktioon asti ja vesipitoinen liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pestään kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan 11 torrissa 40°:ssa. Bentsyyli-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-ketoni sulaa 123-125°:ssa.

b) l-fenyyli-2-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-glyoksaali

Seosta, jossa on 8,2 g bentsyyli-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-ketonia (0,0385 moolia), 5,0 g seleenidioksidia ja 50 ml jääetikkaa, keitetään 6 tuntia palautus-jäähdyttäen, suodatetaan kuumana ja siihen lisätään 500 ml vettä. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiliuos pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan 11 torrissa 40°:ssa. 1-bentsyy-li-2-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-glyoksaali saadaan öljynä.

c) 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-imidatsoli Seosta, jossa on 9,5 g l-fenyyli-2-(3-(pyridyyli-l-oksidi)}-glyoksaalia (0,042 moolia), 4,6 ml pivalaldehydiä, 20,0 g ammoniumasetaattia ja 150 ml jääetikkaa, keitetään 5 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja kaadetaan seokseen, jossa on 300 g jäitä ja 200 ml väkevää vesipitoista ammoniakki liuosta. Seos uute- 14 57407 taan etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattiliuos pestään kyllästetyllä keittosuola-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan 11 torrissa, jolloin saadaan 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-imidatsoli.

d) 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli—5(4)—(3-pyridyyli)-imidatsoli

Esimerkkiä 7 c) vastaavasti saadaan 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 188-189°, lähtemällä 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-(pyridyyli-l-oksidi))-imidatsolista.

Esimerkki 9:

Liuokseen, jossa on 27,8 g (0,10 moolia) 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia 900 ml:ssa asetonia, lisätään 20-25°:ssa 9,61 g (6,5 ml, 0,10 moolia) metaanisulfonihappoa ja hämmennetään sen jälkeen noin 15 tuntia. Valkoiset kiteet imusuodatetaan. Uudelleenkiteyitämisen jälkeen etanoli-eetteristä sulaa puhdas 3-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli-metaa-nisulfonaatti 238-240°:ssa.

Esimerkki 10: 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli a) 2-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-asetofenoni

Liuokseen, jossa on 12,6 g (60 mmoolia) l-fenyyli-2-(3-pyridyyli)-glyoksaa-lia 180 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisätään samalla hämmentäen 3-6°:ssa 30 minuutin sisällä annoksittain 970 mg (17,34 mmoolia) kaliumboorihydridiä. Reak-tioliuosta hämmennetään sitten 40 minuuttia 5-10°:ssa, siihen lisätään 50 g jäitä ja 100 ml 5N suolahappoa ja metanoli tislataan pois tyhjössä. Jäljelle jäävään, keltaiseen vesiliuokseen lisätään 100 g jäitä ja 300 ml 2N natriumkarbonaattiliuos-ta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-asetofenonia öljynä.

b) 2-pivaloyylioksi-2-(3-pyridyyli)-asetofenoni

Seokseen, jossa on 3,5 g (16,4 mmoolia) 2-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-asetofe-nonia, 2,7 ml trietyyliamiinia ja 40 ml absoluuttista bentseeniä, lisätään 22°:n alkulämpötilassa tipoittain liuos, jossa on 2,91 g (27 mmoolia) pivaliinihappo-kloridia 15 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Sisälämpötila nousee tällöin noin 30°:seen. Suspensiota hämmennetään 4 tuntia 40°:ssa, lisätään 50 ml vettä ja hämmennetään 1/2 tuntia 20-25°:ssa. Sen jälkeen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja seos pestään 2N natriumkarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-Liuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan tolueeniin ja suodatetaan 100 g piihappogeeliä sisältävän pylvään läpi. Suodos haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 2-pivaloyylioksi-2-(3-pyridyyli)-asetofenonia, sul.p. 73-76°, jota käytetään edelleen ilman enempää puhdistamista.

Claims (2)

1. 57407 c) 2-tert.butyyli-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-oksatsoli Seosta, jossa on 2,6 g (8,7 mmoolia) 2-pivaloyylioksi-2-(3-pyridyyli)-aseto-fenonia, 50 g pivaliinihappoa ja 50 g pivaliinihappo-ammoniumsuolaa, hämmennetään 1 tunti 110°:ssa. Kuuma reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 200 g jäitä ja 180 ml väkevää vesipitoista ammoniakkiliuosta ja uutetaan sitten metyleenikloridil-la. Orgaaninen faasi pestään väkevällä vesipitoisella ammoniakkiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 20-kertaisessa määrässä piihappogeeliä. Saadaan 2-tert.butyyli-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-oksatsolia öljynä. d) 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli Seosta, jossa on 2,78 g (10 mmoolia) 2-tert.butyyli-4-fenyyli-5-(3-pyridyy-li)-oksatsolia, 30 g nestemäistä ammoniakkia ja 21 g formamidia, kuumennetaan autoklaavissa 5 tuntia 200°:ssa (sisäpaine nousee noin 185 aty:n). Jäähdyttämisen jälkeen se kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan tolueenin ja etyyliasetaatin 50:50-seokseen ja suodatetaan 50 g piihappogeeliä sisältävän pylvään läpi. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudestaan tolueenista, jolloin saadaan 2-tert.butyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, sul.p. 188-189°. Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä uusien, farmakologisesti tehokkaiden, 2-asemassa substi-tuoitujen 4(5)-pyridyyli-5(4)-fenyyli-imidatsolien, joiden yleinen kaava on H *2—f V R1 jossa R^ tarkoittaa tert.-butyyliä tai p-kloorifenyyliä, ja toinen ryhmistä R2 ja R^ tarkoittaa nietoksilla mahdollisesti substituoitua fenyyliä ja toinen pyridyy-liä, sekä niiden N-oksidien ja tällaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) substituoidun diketonin, jonka yleinen kaava on R, - C - 0 ' II R3 - C - 0 16 57407 vastaavan mono-oksiimin tai N-oksidin annetaan reagoida ammoniakin ja yleisen kaavan Rj-CHO (111) mukaisen aldehydin kanssa, tai b) amidia, jonka yleinen kaava on R0 - CO CO - R. 1 » ' 1 V R3 - CH - NH käsitellään ammoniakilla tai c) α-hydroksiketönin, jonka yleinen kaava on R~ - CO ' Ha R3 - CHOH reaktiokykyisen esterin annetaan reagoida amidiinin, jonka yleinen kaava on H2N\ C - R, VI HN ^ tai sen suolan kanssa, tai d) oksatsolin, jonka yleinen kaava on RqT°VR i R3—I-N annetaan reagoida ammoniakin kanssa, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan N-oksidiksi tai N-oksidi vapaaksi yhdisteeksi, ja/tai saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi. Patentkrav; Analogiförfarande för framställning av nya, farmakologiskt verksamma, i 2-ställningen substituerade 4(5)-pyridyl-5(4)-fenyl-imidazoler med den allmänna formeIn 57407 H R2 I Π R1 R3-u-N i vilken betecknar tert.-butyl eller p-klorfenyl, och den ena av grupperna R£ och Rj betecknar fenyl eventuellt substituerad med metoxi och den andra betecknar pyridyl, samt N-oxider därav samt salter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att a) en substituerad diketon med den allmänna formeln R_ - C * 0
2. 1. II R3 - c = o en motsvarande mono-oxim eller N-oxid omsättes med ammoniak och en aldehyd med den allmänna formeln R^-CHO (III), eller b) en amid med den allmänna formeln R0 - CO CO - R, R3 - CH - NH V behandlas med ammoniak, eller c) en reaktionsduglig ester av en α-hydroxiketon med den allmänna formeln R, - CO ' Ha R3 - CHOH omsättes med amidin med den allmänna formeln H2N\ C - Rl VI m' eller med ett sait därav, eller d) en oxazol med den allmänna formeln _ R2“l f"R1 R3-J-N VI1 omsättes med ammoniak, och den erhallna föreningen, om sa önskas, överföres tili en N-oxid eller en N-oxid överföres tili den fria föreningen och/eller en erhällen förening, om sa önskas, överföres tili ett sait eller ett erhället sait överföres tili den fria föreningen.