JP2010070514A - ピラゾール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピラゾール誘導体及びその医薬用途に関する。
糖尿病とは、インスリン作用不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝性疾患群であり、1型と2型に大別される。1型糖尿病は、インスリンを合成及び分泌する膵ランゲルハンス島β細胞の破壊や消失によるインスリン分泌量の低下を主要な原因として発症するのに対して、2型糖尿病は、インスリン分泌量の低下やインスリン抵抗性をきたす素因を含む複数の遺伝因子に、過食(特に高脂肪食)、運動不足、肥満、ストレスなどの環境因子及び加齢が加わり発症する。
また、糖尿病による長期間の高血糖状態の持続は、いわゆる糖尿病三大合併症、すなわち、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び糖尿病性神経障害の他にも、失明、心血管障害などにつながる危険性が高い。したがって、糖尿病発症時に認められる耐糖能異常、食後高血糖、空腹時高血糖などの症状の抑制を含めた血糖の適切なコントロールが、QOL(quality of life;生活の質)の観点から、極めて重要である(非特許文献1)。
現在用いられている糖尿病治療剤としては、インスリン製剤、トルブタミドなどのスルホニルウレア剤、メトホルミン(ビグアナイド剤)、ボグリボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類が挙げられる。
インスリン製剤は、強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖又は体重増加を引き起こす。さらには、インスリン製剤は注射による投与が必要であるため、患者への負担も大きい。
スルホニルウレア剤は、強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖や体重増加を引き起こす。さらには、いわゆる2次無効、すなわち長期間投与による血糖コントロールの悪化が起こることがある。メトホルミンは、血糖低下作用及びインスリン抵抗性改善作用などを有するが、しばしば下痢、膨満などの胃腸管障害を引き起こす。また、頻度は低いが、重篤な乳酸アシドーシスを引き起こすことがあり、腎障害、うっ血性心疾患又は肝機能障害のある患者には禁忌である。α−グルコシダーゼ阻害剤は、腹痛、下痢、膨満などの胃腸障害を引き起こすことがある。チアゾリジンジオン類は、メトホルミンと同様、血糖低下作用及びインスリン抵抗性改善作用を有するが、しばしば体重増加、浮腫を引き起こし、心不全患者や心不全の既往者には適さない。また、重篤な肝障害による死亡例が報告されているため、治療期間中には定期的な肝機能検査が必要である。
上記のように、現在用いられている糖尿病治療剤のいずれもが血糖低下作用を示すが、種々の欠点や副作用を有していることから、より効果的で使い勝手の良い糖尿病治療薬が望まれている(非特許文献1〜5)。
肥満とは、過食や運動不足によりエネルギーが脂肪組織に異常蓄積された状態であり、2型糖尿病の一因となる上、高血圧、心疾患など、いわゆるメタボリックシンドロームの原因にもなる。
現在用いられている肥満治療薬としては、マジンドール、オルリスタットなどが挙げられる。マジンドールは、中枢性摂食抑制作用、及び末梢組織における熱産生促進が主薬効であるが、しばしば吐き気、頭痛、めまいなどの中枢性副作用を引き起こし、その使用には厳重な管理が必要である。オルリスタットは、リパーゼを阻害することで脂肪吸収を抑制し、体重を減少させるが、脂溶性ビタミンの吸収も阻害するので、必要に応じてビタミンの補給が必要となる。
上記のように、現在用いられている肥満治療薬はいずれも体重減少作用を示すが、種々の欠点、副作用を有している。
現在開発中の肥満治療薬としては、例えば、メラノコルチン4受容体作動薬、ニューロペプチドY拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬などが挙げられるが、いずれも上市には至らず、より有効で安全性が高い肥満治療薬が望まれている。
近年、糖尿病治療薬及び肥満治療薬の新たな標的分子の1つとして、カンナビノイド受容体−1(Cannabinoid receptor−1;以下、CB−1)が注目されている。CB−1は、7回膜貫通Gタンパク質(Gi/Go)共役型の受容体であり、脳、神経、脂肪組織、消化器官に多く発現しており、神経伝達の抑制的制御に関与している。CB−1の外因性リガンドとしては、マリファナ(大麻)の生理活性成分であるΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−Tetrahydrocannabinol;以下、Δ9−THC)が知られており、時間感覚・空間感覚の混乱、食欲の増進、多幸感、記憶の障害などを引き起こす。CB−1の内因性のリガンドとしては、アナンダミド、2−アラキドノイルグリセロールが知られており、痛覚の低下、幻覚など多彩な精神神経反応がみられる。これらCB−1内因性リガンドが作動性を有するのに対し、CB−1拮抗作用を持つ薬剤が、糖尿病治療薬及び肥満治療薬として注目されている(非特許文献6〜11)。
リモナバンは、欧州などにおいて既に肥満治療薬として販売されており、CB−1受容体へ拮抗的に作用し、食欲を減退させることで体重減少を実現する。さらに、体重減少に付随して、複数の心血管代謝リスク因子に好影響を及ぼす。
CB−1受容体は、中枢だけではなく、脂肪組織、肝臓、筋肉、消化管などの末梢でも摂食、代謝、エネルギー消費に関わっていることから、抗肥満効果のみならず、脂質改善や抗糖尿病効果も期待されるが(非特許文献12〜13)、リモナバンの臨床試験においても、体重低下作用に加え、脂質改善、血糖改善、脂質又は血糖改善と関係するホルモンであるアディポネクチンの増加、糖尿病の指標であるHbA1cレベルの有意な低減及びインスリン抵抗性の改善が報告されている。
しかしながら、リモナバンの中枢作用に由来する悪心、鬱などの症状は、臨床上の問題となっている(非特許文献14〜17)。
ピラゾール骨格を有するCB−1拮抗薬としては、リモナバン以外にも多数の化合物が知られている(例えば、非特許文献18及び19など)。
しかしながら、これらの化合物については、末梢作用が具体的に示されたものではなく、中枢性副作用や毒性といった副作用についても改善されたものではないため、CB−1拮抗性糖尿病又は肥満に対する有用性は低いことが示唆されている。なお、三重結合置換基の置換位置がピラゾールの5位で、3位置換基が環状構造を有するピラゾール誘導体についての報告はあるが(特許文献2)、ピラゾールの1位に結合したフェニル基の4位にヘテロ原子を含む三重結合置換基を有するピラゾール誘導体は知られていない。
本発明の目的は、経口投与が可能であり、顕著な薬効を保持しながら、中枢作用の分離又は毒性の軽減により副作用を抑制した、糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤を提供することにある。
本発明者らは上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、新規なピラゾール誘導体が抗肥満作用、抗糖尿病作用、インスリン抵抗性改善作用を示し、中でも顕著な抗糖尿病作用、中枢作用の分離若しくは分離又は毒性の軽減という有利な効果を示すことを見出した。さらに、上記の新規なピラゾール誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤として特に有用であることを立証し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式(I)
[式中、R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)、炭素数3〜8のシクロアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)、R5O-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5S(O)2O-又は(R5)2N-を表し、Xは、少なくとも一つのヘテロ原子を含むA-B-で表される置換基を表し、Aは、水素、R5O-、R5C(O)-、R5C(O)O-、R5OC(O)-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5OS(O)2-、(R5)2NS(O)-、(R5)2NS(O)2-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-、R5C(O)N(R5)-、炭素数3〜8のシクロアルキル又は環構成原子数3〜8の環状アミノ(1〜3個のR4で置換されていてもよく、環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-N(C(O)R5)-又は-N(S(O)2R5)-に置き換わっていてもよい)、炭素数6〜12のアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)又は環構成原子数5〜12のヘテロアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)を表し、Bは、原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1〜3個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表し、Y1は、A1-B1-で表される置換基を表し、A1は、水素、R5O-、R5C(O)-、R5C(O)O-、R5OC(O)-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5OS(O)2-、(R5)2NS(O)-、(R5)2NS(O)2-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-、R5C(O)N(R5)-、炭素数3〜8のシクロアルキル又は環構成原子数3〜8の環状アミノ(1〜3個のR4で置換されていてもよく、環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-N(C(O)R5)-又は-N(S(O)2R5)-に置き換わっていてもよい)、炭素数6〜12のアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)又は環構成原子数5〜12のヘテロアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)を表し、B1は、原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1〜3個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表し、Y2は、A2-B2-で表される置換基を表し、A2は、水素、R5O-、R5C(O)-、R5C(O)O-、R5OC(O)-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5OS(O)2-、(R5)2NS(O)-、(R5)2NS(O)2-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-又はR5C(O)N(R5)-を表し、B2は、原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1〜3個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表し、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)、炭素数3〜8のシクロアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)、R5O-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5S(O)2O-又は(R5)2N-を表し、R5は、水素、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)又は炭素数3〜8のシクロアルキル(1〜3個の、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)又はヒドロキシ、で置換されていてもよい)を表す。]
で表される、ピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤を提供する。
で表される、ピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤を提供する。
本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、顕著な経口活性を有し、体重減少作用及びインスリン抵抗性改善作用を示す。さらに、既存のCB−1拮抗性化合物に比べ中枢作用が分離、又は毒性が軽減されている。このため、本発明の新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、経口投与可能で、中枢性副作用を抑制した安全性の高い糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤として、極めて有用である。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
「炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)」とは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表し、例えば、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル(t−ブチル)、2−メチル−1−プロピル、2,2−ジメチル−1−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル、トリクロロエチルなどが挙げられる。
「炭素数3〜8のシクロアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)」とは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい炭素数3〜8個からなる単環又は多環の飽和環状炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチルなどが挙げられる。また、「環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-N(C(O)R5)-又は-N(S(O)2R5)-に置き換わっていてもよい」炭素数3〜8のシクロアルキルの具体例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1−(メチル)アゼチジニル、1−(メチル)ピロリジニル、1−(メチル)ピペリジニル、1−(メチルスルホニル)アゼチジニル、1−(メチルスルホニル)ピロリジニル、1−(メチルスルホニル)ピペリジニルなどが挙げられる。
「少なくとも一つのヘテロ原子を含む置換基」とは、単純アルキルなどを除く置換基であり、その構造中に窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される1又は複数の原子を含む置換基を意味する。
「環構成原子数3〜8の環状アミノ(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)」とは、窒素原子を介して結合した3〜8員の飽和環状アミノ基を意味し、具体的に例えれば、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、フルオロピロリジノ、フルオロピペリジノなどが挙げられる。また、「環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-N(C(O)R5)-又は-N(S(O)2R5)-に置き換わっていてもよい」環構成原子数3〜8の環状アミノの具体例としては、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、1,1−ジオキソ−チオモルホリノ、3−オキソピペラジノなどが挙げられる。
「炭素数6〜12のアリール」とは、炭素数が6〜12個からなる炭化水素系芳香環を意味し、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
「環構成原子数5〜12のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される1又は複数の原子を1〜4個を含む、環構成原子数が5〜12個からなる芳香環を意味し、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、1H−インドール−3−オールイル、イサチノイル、フタルイミジル、3−インドリノイル、キノリル、イソキノリル、4−アザインドリル、5−アザインドリル、6−アザインドリル、7−アザインドリル、4−アザベンズイミダゾリル、5−アザベンズイミダゾリル、6−アザベンズイミダゾリル、7−アザベンズイミダゾリル、プリニルなどが挙げられる。
「炭素数1〜8のアルキレン鎖」とは、直鎖の飽和炭化水素鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどが挙げられる。また、「アルキレン鎖を構成する1〜3個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい」炭素数1〜8のアルキレン鎖の具体例としては、-CH2NHCH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-NHCH2-、-CH2C(O)NHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH(CF3)CH2OCH2-、-CH2CH(CF3)OCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH2C(O)NH-、-C(CH3)2NHC(O)-、-CH2C(CH3)2NHC(O)-、-C(O)NH-、-NH-などが挙げられる。
また、「治療剤又は予防剤」には、治療又は予防の一方に用いられるもののみならず、治療及び予防の双方の目的に対して同時に用いられるものも包含される。
一般式(I)中、R1、R2及びR3としては、水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキル(1〜5のハロゲンで置換されていてもよい)又はR5S(O)2-が好ましいが、水素、ハロゲンがより好ましく、R1がフルオロ又はクロロ、R2がクロロであって、全てのR3が水素である場合が、さらに好ましい。
X、すなわちA-B-で表される置換基中のAとしては、例えば、H2N-、CH3S(O)2NH-、フェニル、CH3NH-、モルホリノ、HO-、4−ヒドロキシピペリジノ、CH3O-、3−オキソピペラジノ、トリアゾール、H2NC(O)-、ピリジル、アゼチジニル、(メチルスルホニル)アゼチジニル、メチルアゼチジニル、メトキシピロリジニル、メトキシピペリジニル、メチルイミダゾール、(CH3)2N-、メトキシアゼチジニル、HOC(O)-、MeNHC(O)-、4−メチルピペラジノ、(C2H5)2N-、イミダゾリル、1,1−ジオキソチオモルホリノ、アセチルなどが挙げられるが、R5O-、R5OC(O)-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-、R5C(O)N(R5)-、炭素数3〜8のシクロアルキル又は環構成原子数3〜8の環状アミノ(1〜3個のR4で置換されていてもよく、環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-C(O)-、-S(O)2-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)、炭素数6〜12のアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)又は環構成原子数5〜12のヘテロアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)が好ましく、R5O-、(R5)2N-、R5C(O)N(R5)-、環構成原子数5若しくは6の環状アミノ(環構成原子は、それぞれ独立に、-O-又は-S(O)2-に置き換わっていてもよい)又は環構成原子数5若しくは6のヘテロアリールがより好ましい。
X、すなわちA-B-で表される置換基中のBとしては、例えば、-CH2-、-CH2NHCH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-NHCH2-、-CH2C(O)NHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2-、原子価結合、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CF3)CH2OCH2-、-CH2CH(CF3)OCH2-、CH2N(CH3)CH2-、-CH2CH2OCH2-などが挙げられるが、原子価結合又は炭素数1〜4のアルキレン鎖(1又は2個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1又は2個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)が好ましく、-CH2-、-CH(CF3)CH2OCH2-、-CH2CH2N(R5)CH2-又は-CH2C(O)N(R5)CH2-がより好ましい。 以下に、好ましいXの具体構造を示す。
Y1、すなわちA1-B1-中のA1としては、例えば、水素、NH2-、CH3O-、CH3C(O)NH-、CH3S-、CH3S(O)-、CH3S(O)2-、HO-、イミダゾリル、(CH3)2N-などが挙げられるが、水素、R5O-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、(R5)2N-、R5C(O)N(R5)-又は環構成原子数5〜12のヘテロアリールが好ましく、水素、R5O-又はR5S(O)2-がより好ましい。
Y1、すなわちA1-B1-中のB1としては、原子価結合又は炭素数1〜3のアルキレン鎖(該アルキレン鎖を構成する1又は2個の-CH2-は、それぞれ独立に、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)が好ましく、原子価結合、-CH2-、-CH2C(O)NH-がより好ましく、原子価結合又はCH2-がさらに好ましい。
好ましいY1としては、例えば、メチル、CH3S(O)2-、HO-、又はCH3O-が挙げられる。
Y2、すなわちA2-B2-中のA2としては、R5O-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-又はR5C(O)N(R5)-が好ましく、(R5)2NC(O)-がより好ましく、t-BuNHC(O)がさらに好ましい。
Y2、すなわちA2-B2-中のB2としては、原子価結合又は炭素数1〜4のアルキレン鎖(1又は2個の炭素数1又は2のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1又は2個-CH2-は、それぞれ独立に、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)が好ましく、原子価結合がより好ましい。
しかしながら、一般式(A)で表されるピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式(I)で表されるピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩と比較して、毒性面で不利な場合が多い。
なお、一般式(A)で表されるピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、下記スキームに示す如く、特許文献1記載の方法により得られる4位無置換ピラゾール誘導体(B)を、文献(Tetrahendron Lett.、2001年、42巻、p.863-865)記載の方法でヨウ素化し、後記する一般式(V)で表される化合物から一般式(I-a)で表される化合物を合成する際に用いる、Sonogashiraカップリング条件下反応させることにより、合成が可能である。
[式中R1、R2、R3、Y2及びXは、一般式(I)におけるものと同じ]
一般式(I)で表されるピラゾール誘導体の薬理学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩として塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩などの有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸塩などが挙げられるが、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが好ましい。
また、一般式(I)で表されるピラゾール誘導体がカルボキシルなどの酸性置換基を有する場合には、塩基との塩であってもよく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、さらにはトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられるが、ナトリウム塩、カリウム塩、エタノールアミン塩が好ましい。
一般式(I)で表されるピラゾール誘導体は、具体的には下記スキームに示す方法によって合成することができる。なおスキーム中、R’は適当なアルキル基を表す。
スキーム1に示すように、一般式(I)においてY2が(R5)2NC(O)-(A2が(R5)2NC(O)-であり、B2が原子価結合)で表される化合物(I-a)は、後記するエステル化合物(II)のエステル基を加水分解して得られるカルボン酸(III)と、アミン(IV)を縮合して得られる合成中間体(V)の芳香環上のハロゲン(ここではブロモ又はヨード)を、アセチレン化合物(VI)で置換することにより合成することができる。
なお、加水分解、縮合反応の一連の合成手順とアセチレン化合物(VI)の置換反応の順序を逆にしても、多くの場合、問題なく化合物(I-a)を得ることができる。また、加水分解、縮合時に、Y1やXに適宜保護基を使用することにより、良好な収率で化合物(I-a)を得られることがある。
エステル化合物(II)からカルボン酸化合物(III)への変換、すなわち加水分解反応は、Green、Protective Groups in Organic Synthesis (5th)、1999年、John Wieley & Sons.又は実験化学講座(第4版)、22巻、p.271-309などに記載の方法に準じて実施可能である。
カルボン酸化合物(III)とアミン(IV)からアミドへの縮合は、実験化学講座(第4版)、22巻、p.259-265などに記載の方法に準じて、縮合剤を用いて実施可能である。
上記の縮合剤としては、シクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、N,N−カルボジイミダゾール、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(以下、HATU)が好ましく、HATUがより好ましい。
上記の縮合剤の量としては、カルボン酸化合物(III)に対して1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
上記の縮合剤の種類により、反応に適する溶媒は異なるが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMF)、ジメチルスルホキシド(以下、DMSO)などの非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン(以下、THF)、ジメトキシエタン(以下、DME)、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を用いることができる。なお、上記の縮合剤としてHATUを用いる場合には、DMF、DMSOなどの極性溶媒が好ましく、DMFがより好ましい。
上記の縮合反応の温度は−20℃〜100℃が好ましく、0℃〜50℃がより好ましい。
上記の縮合反応は、基質、反応条件により異なるが、1〜72時間、通常は24時間以内に完結することが多い。
上記の縮合反応液中のカルボン酸(III)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。また、このときカルボン酸化合物(III)に対してジイソプロピルエチルアミン(以下、DIPEA)、トリエチルアミン、メチルピペリジンなどの3級アミンを1〜10当量、より好ましくは1〜5当量反応系内に加えることにより、良好な結果を得られることがある。
上記の縮合反応により得られたアミド体(V)とアセチレン化合物(VI)とのパラジウムカップリング反応は、Tsuji、Palladium Reagents and Catalysts、2004年、p.201-231、WILEY又はDiederichら、Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions、1998年、p.203-229、WILEYなどに記載の方法に準じて実施可能である。
上記のアセチレン化合物(VI)の量は、アミド体(V)に対して1〜10当量が好ましく、1〜2当量がより好ましい。
上記のカップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムが好ましい。
上記のパラジウム触媒の量としては、アミド体(V)に対して0.1〜50mol%が好ましく、1〜10mol%がより好ましい。また、反応系内にアミド体(V)に対して0.1〜20mol%、好ましくは1〜20mol%のヨウ化第一銅を加えることにより、反応が迅速に進行することがある。
上記のカップリング反応に用いる溶媒としては、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの有機塩基性溶媒が好ましいが、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの有機塩基の存在下で、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒を用いてもよい。
上記の有機塩基の量としては、アミド体(V)に対して1〜100当量が好ましく、3〜20当量がより好ましい。
上記のカップリング反応の温度は、0℃〜150℃が好ましく、70℃〜110℃がより好ましく、80℃〜100℃がさらに好ましい。
上記のカップリング反応は、基質、反応条件により異なるが、1〜72時間、通常は24時間以内に完結することが多い。
上記のカップリング反応液中のアミド体(V)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
アセチレン化合物(VI)は、市販品又はプロパルギルブロミドへの、1級アミン、2級アミン若しくはアルキルアルコールの付加反応により合成したものを使用した。
プロパルギルブロミドへの1級アミン又は2級アミンの付加反応は、塩基存在下で行われるが、塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの有機酸塩、トリエチルアミン、DIPEAなどの3級アミンを用いることができる。なお、多くの場合、炭酸カリウムを用いることで問題なく反応は進行する。
上記の塩基の量としては、プロパルギルブロミドに対して1〜100当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
上記の1級アミン又は2級アミンの量としては、プロパルギルブロミドに対して1〜100当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
上記のアミンの付加反応に用いる溶媒としては、例えば、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSO、アセトンなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒が挙げられるが、THFが好ましい。
上記のアミンの付加反応の温度は0℃〜100℃が好ましく、10℃〜50℃がより好ましい。
上記のアミンの付加反応は、基質、反応条件により異なるが、1〜72時間、通常は24時間以内に完結することが多い。
上記のアミンの付加反応液中のプロパルギルブロミドの濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
一方、プロパルギルブロミドへのアルキルアルコールの付加反応も、塩基存在下で行われるが、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどの無機塩基、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの金属アミドをを用いることができる。なお多くの場合、水素化ナトリウムを用いることで反応は進行する。
上記の塩基の量としては、アルキルアルコールに対して1〜100当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
上記のアルキルアルコールの量としては、プロパルギルブロミドに対して1〜100当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
上記のアルキルアルコールの付加反応に用いる溶媒としては、例えば、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒が挙げられるが、THFが好ましい。
上記のアルキルアルコールの付加反応の温度は0℃〜100℃が好ましく、10℃〜80℃がより好ましい。
上記のアルキルアルコールの付加反応は、基質、反応条件により異なるが、1〜72時間、通常は24時間以内に完結することが多い。
上記のアルキルアルコールの付加反応液中のプロパルギルブロミドの濃度は特に限定されないが、通常、0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
ここで、スキーム1の出発化合物(II)は、以下に示す2つの方法などによって合成可能である。
(方法1)
Y1、すなわちA1-B1-のA1が水素又はR5S-であり、B1が原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)である化合物(II-a)は、Krishnamurthyら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2004年、12巻、p.393-404又は国際公報第07/121466号パンフレットなどに記載の方法に準じて合成可能である(スキーム2)。
Y1、すなわちA1-B1-のA1が水素又はR5S-であり、B1が原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)である化合物(II-a)は、Krishnamurthyら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2004年、12巻、p.393-404又は国際公報第07/121466号パンフレットなどに記載の方法に準じて合成可能である(スキーム2)。
化合物(II-a)は、塩基存在下、アセトフェノン誘導体(VII)とシュウ酸ジエステルを縮合させ化合物(VIII)とし、続いてヒドラジン(IX)と反応させることで得られるヒドラゾン(X)を経て、分子内環化することで合成可能である。
化合物(II-a)合成のための第1工程は、塩基の存在下、アセトフェノン誘導体とシュウ酸ジエステルを縮合させて化合物(VIII)を得る工程である。アセトフェノン誘導体(VII)は、市販品でもよく、市販品から合成した化合物を用いてもよい。市販品から合成したアセトフェノン誘導体(VII)を得る方法としては、例えば、Kooistraら、Organic Letters、2007年、9巻、p.551-554又はDonohueら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2006年、14巻、p.3712-3720.に記載の方法が挙げられる。
上記のシュウ酸ジエステルとしては、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジメチルなどの低級アルキルエステルが好ましい。
上記のシュウ酸ジエステルの量としては、アセトフェノン誘導体(VII)に対して1〜30当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
上記の塩基としては、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのメタルアルコキシドなどが好ましく、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムエトキシドがより好ましい。
上記の塩基の種類により、反応に適する溶媒は異なるが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、THF、ジエチルエーテル、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒などを用いることができる。なお、上記の塩基としてリチウムビストリメチルシリルアミドを用いる場合は、メチルシクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒が好ましく、上記の塩基としてナトリウムエトキシドなどのメタルアルコキシドを用いる場合は、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。
上記の塩基の量としては、アセトフェノン誘導体(VII)に対して1〜30当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
上記の第1工程の反応の温度は、0℃〜100℃が好ましく、10℃〜50℃がより好ましい。
上記の第1工程の反応は、基質、反応条件により異なるが、1〜72時間、通常は24時間以内に完結することが多い。
上記の第1工程の反応液中のアセトフェノン誘導体(VII)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
化合物(II-a)合成のための第2工程は、ヒドラジン化合物(IX)又はその塩(塩酸塩など)と、化合物(VIII)又はその塩(リチウム塩、ナトリウム塩など)とを反応させてヒドラゾン(X)を得る工程である。
上記の第2工程で用いるヒドラジン化合物(IX)は、市販品でもよく、市販されていない場合は、対応するアニリンに対し亜硝酸ナトリウムを作用させジアゾニウム塩とした後、塩化第一スズで還元するWestら、Journal of the American Chemical Society、1970年、92巻p.853-859などに記載の方法に準じて合成することができる。なお、ジアゾニウム塩合成に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
上記の亜硝酸ナトリウムの量としては、対応するアニリンに対して1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
ジアゾニウム塩合成反応の温度は、−50℃〜50℃が好ましく、−20℃〜30℃がより好ましい。
上記のジアゾニウム塩合成の反応液中のアニリンの濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
上記のジアゾニウム塩合成反応は基質、反応条件により異なるが、10分〜10時間、通常は2時間以内に完結することが多い。
上記のジアゾニウム塩を還元する還元剤としては、塩化第一スズ、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムが好ましく、塩化第一スズがより好ましい。
上記の還元剤の量としては、対応するジアゾニウム塩に対し1〜30当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
上記のヒドラジン化合物(IX)の量としては、化合物(VIII)に対し1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
上記の第2工程に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、酢酸、水などのプロトン性溶媒、若しくはDMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒などが好ましい。
上記の第2工程の反応の温度は、0℃〜120℃が好ましく、20℃〜100℃がより好ましい。
上記の第2工程の反応は、基質、反応条件により異なるが、1〜48時間、通常は24時間以内に完結することが多い。
上記の第2工程の反応液中の化合物(VIII)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
化合物(II-a)合成のための第3工程は、ヒドラゾン(X)を分子内環化させ、化合物(II-a)を得る反応である。通常、第2工程の反応終了後、溶媒を減圧留去した後、酢酸、硫酸などの酸性溶媒中で加熱することにより、化合物(II-a)を合成することが可能である。なお、上記の第2工程後、固体として沈殿しているヒドラゾン(X)を必要に応じて単離した後、酢酸、硫酸などの酸性溶媒中で加熱することにより、化合物(II-a)を良好な結果で得られることがある。
第2工程後、溶媒を減圧留去し、そのまま次の環化反応を行う場合も、一度単離してから環化反応を行う場合のどちらも、ヒドラゾン(X)の酸性溶媒中での加熱温度は、20℃〜200℃が好ましく、70℃〜120℃がより好ましい。ヒドラゾン(X)の酸性溶媒中での加熱時間は、基質、反応条件により異なるが、1〜48時間が好ましく、24時間以内がより好ましい。ヒドラゾン(X)の酸性溶媒中濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
(方法2)
Y1、すなわちA1-B1-のA1がHO-であり、B1が原子価結合である化合物(II-b)は国際公開05/044822号パンフレット又は国際公開07/046550号パンフレット記載の方法に準じて合成することができる(スキーム3)。すなわち、ピラゾール(II-b)は、β-ケトエステル(XIII)をヒドラゾン(XV)へと変換した後、ベンジル位を臭素化、続いて分子内環化することにより合成することができる。
Y1、すなわちA1-B1-のA1がHO-であり、B1が原子価結合である化合物(II-b)は国際公開05/044822号パンフレット又は国際公開07/046550号パンフレット記載の方法に準じて合成することができる(スキーム3)。すなわち、ピラゾール(II-b)は、β-ケトエステル(XIII)をヒドラゾン(XV)へと変換した後、ベンジル位を臭素化、続いて分子内環化することにより合成することができる。
ケトエステル化合物(XIII)は、フェニル酢酸誘導体(XI)のカルボキシル部分をいずれかの方法で活性化させ、塩基、ハロゲン化メタル存在下、アルキルマロン酸カリウム塩(XII)と縮合させ、続いて加熱し、脱炭酸させることにより合成することができる。フェニル酢酸誘導体(XI)の活性化方法としては、カルボニルジイミダゾール(以後、CDIと略すことがある)を用いる方法の他に、オキザリルクロリドなどを用いて酸クロリドへ変換する方法などもあるが、CDIを用いる方法好ましい。
上記のCDIの量はとしては、化合物(XI)に対して1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
上記のフェニル酢酸誘導体(XI)とアルキルマロン酸カリウム塩(XII)との縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられるが、アセトニトリルが好ましい。
上記の塩基としては、トリエチルアミン、DIPEA、メチルピペリジンなどの3級アミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
上記の塩基の量としては、フェニル酢酸誘導体(XI)に対して1〜100当量が好ましく、1〜10当量がより好ましい。
上記のアルキルマロン酸カリウム塩(XII)としては、モノエチルマロン酸カリウム塩などのモノ低級アルキルマロン酸カリウム塩が好ましい。
上記のアルキルマロン酸カリウム塩の量としては、フェニル酢酸誘導体(XI)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
添加剤として用いる上記のハロゲン化メタルとしては、ヨウ化マグネシウム、塩化マグネシウムなどのマグネシウム塩が好ましい。
上記のハロゲン化メタルの量としては、フェニル酢酸誘導体(XI)に対して1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
上記のフェニル酢酸誘導体(XI)とアルキルマロン酸カリウム塩(XII)との縮合反応温度は、−30℃〜100℃が好ましく、0℃〜40℃がより好ましい。
また、上記の脱炭酸反応は、20℃〜溶媒還流で実施可能であるが、60℃〜溶媒還流温度がより好ましい。
上記のフェニル酢酸誘導体(XI)とアルキルマロン酸カリウム塩(XII)との縮合反応液中のフェニル酢酸誘導体(XI)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
上記のフェニル酢酸誘導体(XI)とアルキルマロン酸カリウム塩(XII)との縮合反応は、基質、反応条件により異なるが、活性化を含めて、通常40分〜6時間で完結することが多い。
また、上記の脱炭酸反応は、20分〜24時間、通常は3時間以内に完結することが多い。
ヒドラゾン化合物(XV)は、市販のアニリン(XIV)より合成したジアゾニウム塩と化合物(XIII)をエタノールなどのアルコール系溶媒下、反応させることにより合成することができる。
上記のジアゾニウム塩は、アニリン(XIV)を酸性溶媒中で亜硝酸ナトリウムと作用させることにより合成することができる。酸性溶媒を調製するための酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
上記の亜硝酸ナトリウムの量としては、アニリン(XIV)に対して1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。なお、アニリン(XIV)の量としては、化合物(XIII)に対して1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
ジアゾニウム塩合成反応の温度は、−50℃〜50℃が好ましく、−20℃〜30℃がより好ましい。
上記のジアゾニウム塩合成の反応液中のアニリン(XIV)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
上記のジアゾニウム塩合成反応は、基質、反応条件により異なるが、10分〜10時間、通常は2時間以内に完結することが多い。
上記のジアゾニウム塩と化合物(XIII)との反応に用いる溶媒としては、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMSO、アセトンなどの極性溶媒などを用いることができるが、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。
上記のジアゾニウム塩と化合物(XIII)との反応温度は、−30℃〜100℃が好ましく、0℃〜40℃がより好ましい。
上記のジアゾニウム塩と化合物(XIII)との反応液中の化合物(XIII)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
上記のジアゾニウム塩と化合物(XIII)との反応は、基質、反応条件により異なるが、20分〜24時間、通常3時間以内で完結することが多い。なお、反応液に酢酸ナトリウムなどの有機酸塩を化合物(XIII)に対して1〜30当量、好ましくは1〜5当量加えることにより、反応が促進されることがある。
ブロモ化合物(XVI)は、化合物(XV)の臭素化により合成することができる。化合物(XV)の臭素化は、臭素化剤として臭化第二銅、臭素、臭素酸ナトリウム、NBSなどを用いることにより達成可能であるが、臭化第二銅を用いることが好ましい。
上記の臭素化剤の当量としては、化合物(XV)に対して1〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
臭素化反応に用いる溶媒としては、クロロホルムやジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒などを用いることができるが、クロロホルム若しくは酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が好ましい。
臭素化反応に用いる溶媒としては、クロロホルムやジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒などを用いることができるが、クロロホルム若しくは酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が好ましい。
上記の臭素化反応の温度は、0℃〜120℃が好ましく、40℃〜100℃がより好ましい。
上記の臭素化反応液中の化合物(XV)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。
上記の臭素化反応は、基質、反応条件により異なるが、1時間〜24時間、通常6時間以内で完結することが多い。
目的化合物(II-b)は、ブロモ化合物(XVI)の分子内環化反応により合成することができる。
上記の分子内環化反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系炭化水素溶媒などを用いることが可能であるが、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。
上記の分子内環化反応の温度は、0℃〜200℃が好ましく、50℃〜120℃がより好ましい。
上記の分子内環化反応は、基質、反応条件により異なるが、1〜48時間、通常12時間以内で完結することが多い。
上記の分子内環化反応液中のブロモ化合物(XVI)の濃度は特に限定されないが、通常0.1mM〜1Mの範囲で行うことができる。なお、反応液に塩基としてトリエチルアミンやDIPEAなどの有機塩基又は酢酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの有機酸塩を化合物(XVI)に対して1〜30当量、より好ましくは酢酸ナトリウムを化合物(XVI)に対して1〜10当量加えることにより、反応が促進されることがある。
本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩の特徴の一つである、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど)のCB−1受容体の拮抗作用は、医薬用途のために好ましいものである。また、本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩が血糖低下作用、インスリン抵抗性改善作用又は体重減少作用を有することは、各種の肥満・糖尿病モデル(Nishimura、Exp.Anim.、1969年、18巻、p.147-157、Ceciliaら、Endocrinology、1992年、130巻、p.735-40、Shodaら、Yakugaku Zasshi、2002年、122巻、p.909-18、Sorhedeら、Diabetes、2004年、53巻p.215-219、Ravinetら、Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol、2003年、284巻、p.345-53、Jbiloら、FASEB J.、2005年、19巻、p.1567-1569)を用いて確認することができる。
本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤などの薬剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリー体又はその塩でもよく、さらに賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤など経口剤による経口投与の他、注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与なども可能である。
本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤などの薬剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリー体又はその塩でもよく、さらに賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤など経口剤による経口投与の他、注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与なども可能である。
上記の各投与形態の薬剤は、一般的に知られている製法によって作ることができるが、本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を0.00001〜90重量%含有することが好ましく、0.0001〜70重量%含有することがより好ましい。
上記の薬剤の使用量は、症状、年齢、体重、投与方法などに応じて適宜選択されるが、成人に対して経口剤として投与する場合、有効成分量として1日1μg〜10gが好ましく、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。
本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤は、その他の糖尿病治療剤又は抗肥満治療剤(以下、併用薬剤)と組み合わせて用いることも可能である。
本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤と、併用薬剤との投与時期は限定されず、これらを併用又は配合により同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用又は配合薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤と、併用薬剤との併用用量比あるいは配合比は、投与対象、投与形態、症状、各薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
上記の併用薬剤としては、例えば、インスリン製剤(超速効型インスリン製剤、速効型インスリン製剤、混合型インスリン製剤、中間型インスリン製剤、持続型インスリン製剤、持効型溶解インスリン製剤など)、インスリン抵抗性改善剤(ピオグリタゾン(Pioglitazone)、ロシグリタゾン(Rosiglitazone)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)など)、α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース(Acarbose)、ボグリボース(Voglibose)、ミグリトール(Miglitol)など)、ビグアナイド剤(メトホルミン(Metformin)、ブホルミン(Buformin)など)、スルホニルウレア剤(トルブタミド(Tolbutamide)、アセトヘキサミド(Acetohexamide)、クロルプロパミド(Chlorpropamide)、トラザミド(Tolazamide)、グリクロピラミド(Glyclopyramide)、グリブゾール(Glybuzole)、グリベンクラミド(Glibenclamide)、グリクラジド(Gliclazide)、グリメピリド(Glimepiride)など)、速効型インスリン分泌促進剤(ナテグリニド(Nateglinide)、ラパグリニド(Rapaglinide)、ミチグリニド(Mitiglinide)など)、GLP−1作動薬(エグゼナチド(Exenatide)、リラグルチド(Liraglutide)など)、アミリン作動薬(プラムリンチド(Pramlintide)など)、DPP−IV阻害剤(ビルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)など)、β3作動薬(SR−58611、GW−427353、N−5948、YM−178など)、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤(MB−05032、MB−6322など)、SGLT2(sodium−dependent renal glucose transporter Type 2)阻害剤(KGT−1251、AVE−2268、T−1095、KGA−2727など)、11β−HSD1(11R−hydroxysteroid dehydrogenase 1)阻害剤(BVT−3498など)、PTP−1B(protein tyrosine phosphatase−1B)阻害剤(ISIS−113715など)、GSK3β(glycogen synthase kinase 3β)阻害剤(SAR−502250など)、リパーゼ阻害剤(オルリスタット(Orlistat)など)、中枢性食欲抑制剤(マジンドール(Mazindol)、フェンフルラミン(Fenfluramine)、デクスフェンフルラミン(Dexfenfluramine)、シブトラミン(Sibutramine)、フェンターミン(Phentermine)など)、などが挙げられる。
以下、参考例及び実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)の合成
〔ステップ1〕
4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,4−ジオキソ酪酸エチル(参考化合物1)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したエタノール(100mL)にナトリウム(1.36g、59.3mmol)を少量ずつ加えた後、室温で撹拌した。1時間後再び氷冷し、4−クロロプロピオフェノン(5.00g、29.7mmol)とシュウ酸ジエチル(6.03mL、44.5mmol)のエタノール(30mL)溶液を滴下して室温で撹拌した。17時間後、反応溶液を濃縮し、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.69g(46%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)の合成
〔ステップ1〕
4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,4−ジオキソ酪酸エチル(参考化合物1)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したエタノール(100mL)にナトリウム(1.36g、59.3mmol)を少量ずつ加えた後、室温で撹拌した。1時間後再び氷冷し、4−クロロプロピオフェノン(5.00g、29.7mmol)とシュウ酸ジエチル(6.03mL、44.5mmol)のエタノール(30mL)溶液を滴下して室温で撹拌した。17時間後、反応溶液を濃縮し、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.69g(46%)を得た。
〔ステップ2〕
2−クロロ−4−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物2)の合成
氷冷した2−クロロ−4−ヨードアニリン(6.00g、23.7mmol)の濃塩酸(16.5mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.72g、24.9mmol)の水溶液(10mL)を滴下し、氷浴中撹拌した。40分後、塩化スズ(II)二水和物(18.5g、81.9mmol)の濃塩酸(16.5mL)溶液を滴下し、さらに濃塩酸(30mL)を加えて撹拌した。3.5時間後、生じた固体を濾取し、濃塩酸及び水で洗浄し、粗生成物として表題化合物5.08g(69%)を得た。
2−クロロ−4−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物2)の合成
氷冷した2−クロロ−4−ヨードアニリン(6.00g、23.7mmol)の濃塩酸(16.5mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.72g、24.9mmol)の水溶液(10mL)を滴下し、氷浴中撹拌した。40分後、塩化スズ(II)二水和物(18.5g、81.9mmol)の濃塩酸(16.5mL)溶液を滴下し、さらに濃塩酸(30mL)を加えて撹拌した。3.5時間後、生じた固体を濾取し、濃塩酸及び水で洗浄し、粗生成物として表題化合物5.08g(69%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)の合成
4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,4−ジオキソ酪酸エチル(参考化合物1)(3.67g、13.7mmol)のエタノール(100mL)溶液に、2−クロロ−4−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物2)(4.98g、16.3mmol)を加えて室温で撹拌した。6.5時間後、生じた固体を濾別した後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.29g(47%)を得た。
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)の合成
4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,4−ジオキソ酪酸エチル(参考化合物1)(3.67g、13.7mmol)のエタノール(100mL)溶液に、2−クロロ−4−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物2)(4.98g、16.3mmol)を加えて室温で撹拌した。6.5時間後、生じた固体を濾別した後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.29g(47%)を得た。
また、濾取した固体(3.49g)を酢酸(70mL)に溶解させ100℃で撹拌した。25.5時間後放冷し、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.43g(50%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(参考化合物4)の合成
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)(19.0g、37.9mmol)のTHF(80mL)とメタノール(100mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(76.0mL、76.0mmol)を加えて40℃で撹拌した。15時間後放冷し、1規定塩酸を加え中和した。反応溶液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮して表題化合物16.5g(92%)を得た。
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(参考化合物4)の合成
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)(19.0g、37.9mmol)のTHF(80mL)とメタノール(100mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(76.0mL、76.0mmol)を加えて40℃で撹拌した。15時間後放冷し、1規定塩酸を加え中和した。反応溶液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮して表題化合物16.5g(92%)を得た。
〔ステップ5〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(参考化合物4)(8.00g、16.9mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に、DMF(1.0mL)及び二塩化オキサリル(1.85mL、21.1mmol)をゆっくり加えて室温で撹拌した。1時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物のジクロロメタン(20mL)溶液を、氷冷したtert−ブチルアミン(2.69mL、25.6mmol)及びDIPEA(5.91mL、33.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に加えて室温で攪拌した。20時間後、反応溶液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物7.50g(84%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(参考化合物4)(8.00g、16.9mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に、DMF(1.0mL)及び二塩化オキサリル(1.85mL、21.1mmol)をゆっくり加えて室温で撹拌した。1時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物のジクロロメタン(20mL)溶液を、氷冷したtert−ブチルアミン(2.69mL、25.6mmol)及びDIPEA(5.91mL、33.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に加えて室温で攪拌した。20時間後、反応溶液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物7.50g(84%)を得た。
〔ステップ6〕
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したプロパルギルアミン(10g、0.18mol)とトリエチルアミン(76mL、0.55mol)のTHF(300mL)溶液に二炭酸ジtert−ブチル(44g、0.20mol)を加えて室温で撹拌した。2時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をn−ヘキサンで洗浄し、表題化合物21g(75%)を得た。
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したプロパルギルアミン(10g、0.18mol)とトリエチルアミン(76mL、0.55mol)のTHF(300mL)溶液に二炭酸ジtert−ブチル(44g、0.20mol)を加えて室温で撹拌した。2時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をn−ヘキサンで洗浄し、表題化合物21g(75%)を得た。
〔ステップ7〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物7)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.45g、0.85mmol)、tert−ブチル−2−プロピニルカルバマート(参考化合物6)(0.26g、1.7mmol)及びヨウ化銅(I)(0.016g、0.084mmol)のトリエチルアミン(10mL)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.049g、0.042mmol)を加えて90℃で撹拌した。4.5時間後放冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.37g(79%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物7)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.45g、0.85mmol)、tert−ブチル−2−プロピニルカルバマート(参考化合物6)(0.26g、1.7mmol)及びヨウ化銅(I)(0.016g、0.084mmol)のトリエチルアミン(10mL)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.049g、0.042mmol)を加えて90℃で撹拌した。4.5時間後放冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.37g(79%)を得た。
〔ステップ8〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物7)(0.37g、0.67mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%塩化水素/メタノール溶液(50mL)を加えて室温で撹拌した。6.5時間後反応溶液を濃縮し、表題化合物0.29g(88%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物7)(0.37g、0.67mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%塩化水素/メタノール溶液(50mL)を加えて室温で撹拌した。6.5時間後反応溶液を濃縮し、表題化合物0.29g(88%)を得た。
(実施例2)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチルスルホンアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物2)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)(0.099g、0.20mmol)のクロロホルム(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム水溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。13.5時間後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物のジクロロメタン(5.0mL)溶液にトリエチルアミン(0.050mL、0.39mmol)を加えた後氷冷し、塩化メタンスルホニル(0.020mL、0.22mmol)を加えて0℃で撹拌した。3時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.045g(43%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチルスルホンアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物2)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)(0.099g、0.20mmol)のクロロホルム(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム水溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。13.5時間後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物のジクロロメタン(5.0mL)溶液にトリエチルアミン(0.050mL、0.39mmol)を加えた後氷冷し、塩化メタンスルホニル(0.020mL、0.22mmol)を加えて0℃で撹拌した。3時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.045g(43%)を得た。
(実施例3)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(3−クロロベンジルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物3)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)(0.070g、0.14mmol)のクロロホルム(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム水溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。2.5時間後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物の1,2−ジクロロエタン(5.0mL)溶液に3−クロロベンズアルデヒド(0.020mL、0.15mmol)、酢酸(0.010mL、0.15mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.093g、0.44mmol)を加えて室温で撹拌した。23.5時間後、水を加えて酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化学物0.065g(78%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(3−クロロベンジルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物3)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物1)(0.070g、0.14mmol)のクロロホルム(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム水溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。2.5時間後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物の1,2−ジクロロエタン(5.0mL)溶液に3−クロロベンズアルデヒド(0.020mL、0.15mmol)、酢酸(0.010mL、0.15mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.093g、0.44mmol)を加えて室温で撹拌した。23.5時間後、水を加えて酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化学物0.065g(78%)を得た。
(実施例4)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物4)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル メチル(プロパ−2−イニル)カルバマート(参考化合物8)の合成
N−メチル−プロピン−2−イル−1−アミン(2.0g、29mmol)を用い、実施例1〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより表題化合物3.4g(69%)を合成した。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物4)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル メチル(プロパ−2−イニル)カルバマート(参考化合物8)の合成
N−メチル−プロピン−2−イル−1−アミン(2.0g、29mmol)を用い、実施例1〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより表題化合物3.4g(69%)を合成した。
〔ステップ2〕
tert−ブチル−3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル(メチル)カルバマート(参考化合物9)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びtert−ブチル メチル(プロパ−2−イニル)カーバマート(参考化合物8)(0.064g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.084g(78%)を得た。
tert−ブチル−3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル(メチル)カルバマート(参考化合物9)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びtert−ブチル メチル(プロパ−2−イニル)カーバマート(参考化合物8)(0.064g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.084g(78%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物4)の合成
tert−ブチル−3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル(メチル)カルバマート(参考化合物9)(0.084g、0.15mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.079g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物4)の合成
tert−ブチル−3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル(メチル)カルバマート(参考化合物9)(0.084g、0.15mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.079g(定量的)を得た。
(実施例5)
1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物5)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物10)の合成
氷冷した2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(1.00g、12.0mmol)のTHF(35mL)溶液に、トリエチルアミン(5.01mL、36.1mmol)及び二炭酸ジtert−ブチル(2.89g、13.2mmol)を加えて室温で撹拌した。6時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.10g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物5)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物10)の合成
氷冷した2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(1.00g、12.0mmol)のTHF(35mL)溶液に、トリエチルアミン(5.01mL、36.1mmol)及び二炭酸ジtert−ブチル(2.89g、13.2mmol)を加えて室温で撹拌した。6時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.10g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物11)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)のトリエチルアミン(10mL)溶液に、tert−ブチル−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物10)(0.069g、0.38mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.013g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.038mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を含む粗精製物0.10gを得た。
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物11)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)のトリエチルアミン(10mL)溶液に、tert−ブチル−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物10)(0.069g、0.38mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.013g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.038mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を含む粗精製物0.10gを得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物5)の合成
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物11)を含む粗精製物(0.10g)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.068g(二段階−69%)を得た。
1−(4−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物5)の合成
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イルカルバマート(参考化合物11)を含む粗精製物(0.10g)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.068g(二段階−69%)を得た。
(実施例6)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物6)の合成
〔ステップ1〕
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)の合成
氷冷したモルホリン(3.0g、35mmol)のメタノール(30mL)溶液に炭酸カリウム(2.7g、19mmol)、3−ブロモ−1−プロピン(3.0mL、35mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、不溶物を濾別後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.5g(57%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物6)の合成
〔ステップ1〕
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)の合成
氷冷したモルホリン(3.0g、35mmol)のメタノール(30mL)溶液に炭酸カリウム(2.7g、19mmol)、3−ブロモ−1−プロピン(3.0mL、35mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、不溶物を濾別後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.5g(57%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物13)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)(1.5g、3.0mmol)のトリエチルアミン(20mL)溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.75g、6.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.21g、0.30mmol)及びヨウ化銅(I)(0.11g、0.60mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.5g(98%)を得た。
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物13)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)(1.5g、3.0mmol)のトリエチルアミン(20mL)溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.75g、6.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.21g、0.30mmol)及びヨウ化銅(I)(0.11g、0.60mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.5g(98%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物6)の合成
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物13)(1.5g、2.9mmol)のTHF(10mL)溶液に、メタノール(10mL)、水(5mL)及び水酸化リチウム一水和物(0.37g、8.7mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製した。得られた粗精製物のDMF(20mL)溶液にDIPEA(2.2mL、13mmol)、tert−ブチルアミン(0.92g、13mmol)及びHATU(1.2g、5.0mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.98g(74%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物6)の合成
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物13)(1.5g、2.9mmol)のTHF(10mL)溶液に、メタノール(10mL)、水(5mL)及び水酸化リチウム一水和物(0.37g、8.7mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製した。得られた粗精製物のDMF(20mL)溶液にDIPEA(2.2mL、13mmol)、tert−ブチルアミン(0.92g、13mmol)及びHATU(1.2g、5.0mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.98g(74%)を得た。
(実施例7)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物7)の合成
〔ステップ1〕
2−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)エタノール(参考化合物14)の合成
2−(メチルアミノ)エタノール(6.0g、80mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、トリエチルアミン(12mL、88mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(6.0mL、80mmol)を加えて室温で撹拌した。1時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.8g(37%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物7)の合成
〔ステップ1〕
2−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)エタノール(参考化合物14)の合成
2−(メチルアミノ)エタノール(6.0g、80mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、トリエチルアミン(12mL、88mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(6.0mL、80mmol)を加えて室温で撹拌した。1時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.8g(37%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物7)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び2−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)エタノール(参考化合物14)(0.043g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.064g(66%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物7)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び2−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)エタノール(参考化合物14)(0.043g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.064g(66%)を得た。
(実施例8)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物8)の合成
〔ステップ1〕
1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン−4−オール(参考化合物15)の合成
ピペリジン−4−オール(1.7g、17mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に、DIPEA(5.9mL、34mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(1.5mL、17mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.1g(45%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物8)の合成
〔ステップ1〕
1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン−4−オール(参考化合物15)の合成
ピペリジン−4−オール(1.7g、17mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に、DIPEA(5.9mL、34mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(1.5mL、17mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.1g(45%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物8)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン−4−オール(参考化合物15)(0.053g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.084g(82%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物8)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン−4−オール(参考化合物15)(0.053g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.084g(82%)を得た。
(実施例9)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物9)の合成
〔ステップ1〕
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)の合成
2−メトキシ−N−メチルエタンアミン(1.2g、13mmol)を用い、実施例8〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物1.5g(87%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物9)の合成
〔ステップ1〕
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)の合成
2−メトキシ−N−メチルエタンアミン(1.2g、13mmol)を用い、実施例8〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物1.5g(87%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物9)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びN−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.048g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.082g(82%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物9)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びN−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.048g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.082g(82%)を得た。
(実施例10)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物10)の合成
〔ステップ1〕
4−(プロパ−2−イニル)ピペラジン−2−オン(参考化合物17)の合成
ピペラジン−2−オン(2.0g、20mmol)を用い、実施例8〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物2.1g(75%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物10)の合成
〔ステップ1〕
4−(プロパ−2−イニル)ピペラジン−2−オン(参考化合物17)の合成
ピペラジン−2−オン(2.0g、20mmol)を用い、実施例8〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物2.1g(75%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物10)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)とDMF(1.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)ピペラジン−2−オン(参考化合物17)(0.052g、0.38mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.013g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.038mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.066g(65%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物10)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)とDMF(1.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)ピペラジン−2−オン(参考化合物17)(0.052g、0.38mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.013g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.038mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.066g(65%)を得た。
(実施例11)
1−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物11)の合成
〔ステップ1〕
1−(プロパ−2−イニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(参考化合物18)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.73g、30mmol)のDMF(60mL)溶液に1,2,4−トリアゾール(2.0g、29mmol)を加えて氷浴中で撹拌した。15分後、3−ブロモ−1−プロピン(2.2mL、29mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後再度氷冷し、55%水素化ナトリウム(0.14g、5.8mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(0.44mL、5.8mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.7g(54%)を得た。
1−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物11)の合成
〔ステップ1〕
1−(プロパ−2−イニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(参考化合物18)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.73g、30mmol)のDMF(60mL)溶液に1,2,4−トリアゾール(2.0g、29mmol)を加えて氷浴中で撹拌した。15分後、3−ブロモ−1−プロピン(2.2mL、29mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後再度氷冷し、55%水素化ナトリウム(0.14g、5.8mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(0.44mL、5.8mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.7g(54%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物11)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.58g、1.1mmol)及び1−(プロパ−2−イニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(参考化合物18)(0.23g、2.2mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(36%)を得た。
1−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物11)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.58g、1.1mmol)及び1−(プロパ−2−イニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(参考化合物18)(0.23g、2.2mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(36%)を得た。
(実施例12)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物12)の合成
〔ステップ1〕
N−(プロパ−2−イニル)アニリン(参考化合物19)の合成
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(5.80g、42.0mmol)のDMF(20mL)溶液にアニリン(2.11mL、23.1mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(1.58mL、21.0mmol)を加えて60℃で撹拌した。8.5時間後放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.74g(63%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物12)の合成
〔ステップ1〕
N−(プロパ−2−イニル)アニリン(参考化合物19)の合成
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(5.80g、42.0mmol)のDMF(20mL)溶液にアニリン(2.11mL、23.1mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(1.58mL、21.0mmol)を加えて60℃で撹拌した。8.5時間後放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.74g(63%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物13)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びN−(プロパ−2−イニル)アニリン(参考化合物19)(0.050g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.048g(48%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物13)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びN−(プロパ−2−イニル)アニリン(参考化合物19)(0.050g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.048g(48%)を得た。
(実施例13)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物13)の合成
〔ステップ1〕
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)の合成
氷冷したプロパルギルアミン(1.0g、18mmol)及びDIPEA(3.2mL、18mmol)のTHF(10mL)溶液に、メトキシアセチルクロリド(1.7mL、18mmol)を加えて1時間撹拌し、さらに室温で撹拌した。2時間後、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.2g(94%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物13)の合成
〔ステップ1〕
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)の合成
氷冷したプロパルギルアミン(1.0g、18mmol)及びDIPEA(3.2mL、18mmol)のTHF(10mL)溶液に、メトキシアセチルクロリド(1.7mL、18mmol)を加えて1時間撹拌し、さらに室温で撹拌した。2時間後、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.2g(94%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物13)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.048g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.079g(79%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物13)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.048g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.079g(79%)を得た。
(実施例14)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物14)の合成
〔ステップ1〕
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したプロパルギルアミン(2.0g、36mmol)及びピリジン(5.9mL、73mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に無水酢酸(3.4mL、36mmol)を加えて攪拌した。3時間後、1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.90g(9.3mmol、26%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物14)の合成
〔ステップ1〕
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したプロパルギルアミン(2.0g、36mmol)及びピリジン(5.9mL、73mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に無水酢酸(3.4mL、36mmol)を加えて攪拌した。3時間後、1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.90g(9.3mmol、26%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物14)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びN−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.037g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.041g(44%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物14)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びN−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.037g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.041g(44%)を得た。
(実施例15)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物15)の合成
〔ステップ1〕
3−(プロパ−2−イニルオキシ)ピリジン(参考化合物22)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した3−ヒドロキシピリジン(1.0g、11mmol)のDMF(40mL)溶液に55%水素化ナトリウム(0.55g、14mmol)を加えて0℃で撹拌した。10分後、3−ブロモ−1−プロピン(0.87mL、12mmol)を加えて撹拌した。1時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.98g(70%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物15)の合成
〔ステップ1〕
3−(プロパ−2−イニルオキシ)ピリジン(参考化合物22)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した3−ヒドロキシピリジン(1.0g、11mmol)のDMF(40mL)溶液に55%水素化ナトリウム(0.55g、14mmol)を加えて0℃で撹拌した。10分後、3−ブロモ−1−プロピン(0.87mL、12mmol)を加えて撹拌した。1時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.98g(70%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.50g、0.95mmol)、3−(プロパ−2−イニルオキシ)ピリジン(参考化合物22)(0.19g、1.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.060g、0.050mmol)及びヨウ化銅(I)(0.020g、0.10mmol)のDMF(20mL)溶液にトリエチルアミン(1.3mL、9.5mmol)を加えて100℃で撹拌した。12時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド0.24g(47%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.50g、0.95mmol)、3−(プロパ−2−イニルオキシ)ピリジン(参考化合物22)(0.19g、1.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.060g、0.050mmol)及びヨウ化銅(I)(0.020g、0.10mmol)のDMF(20mL)溶液にトリエチルアミン(1.3mL、9.5mmol)を加えて100℃で撹拌した。12時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド0.24g(47%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物15)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.24g、0.45mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させて室温で8時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.26g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物15)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.24g、0.45mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させて室温で8時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.26g(定量的)を得た。
(実施例16)
1−(4−(3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物16)の合成
〔ステップ1〕
2−(プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物23)の合成
アルゴン雰囲気下、グリコール酸エチル(1.0g、9.6mmol)のTHF(25mL)溶液に55%水素化ナトリウム(0.42g、11mmol)を加えて室温で撹拌した。1時間後、3−ブロモ−1−プロピン(0.87mL、12mmol)を加えて撹拌した。23時間後、反応溶液を濃縮し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.4g(定量的)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物16)の合成
〔ステップ1〕
2−(プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物23)の合成
アルゴン雰囲気下、グリコール酸エチル(1.0g、9.6mmol)のTHF(25mL)溶液に55%水素化ナトリウム(0.42g、11mmol)を加えて室温で撹拌した。1時間後、3−ブロモ−1−プロピン(0.87mL、12mmol)を加えて撹拌した。23時間後、反応溶液を濃縮し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.4g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物24)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.50g、0.95mmol)及び2−(プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物23)(0.20g、1.4mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.50g(97%)を得た。
2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物24)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.50g、0.95mmol)及び2−(プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物23)(0.20g、1.4mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.50g(97%)を得た。
〔ステップ3〕
2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸(参考化合物25)の合成
2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物24)(0.50g、0.91mmol)のメタノール(10mL)溶液に、4規定水酸化ナトリウム水溶液(0.57mL、2.3mmol)を加えて65℃で撹拌した。4時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物0.37g(78%)を得た。
2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸(参考化合物25)の合成
2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸エチル(参考化合物24)(0.50g、0.91mmol)のメタノール(10mL)溶液に、4規定水酸化ナトリウム水溶液(0.57mL、2.3mmol)を加えて65℃で撹拌した。4時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物0.37g(78%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物16)の合成
アルゴン雰囲気下、2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸(参考化合物25)(0.36g、0.70mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(0.080g、1.4mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(以下、PyBOP)(0.73g、1.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下、HOBt)(0.19g、1.4mmol)及びDIPEA(0.61mL、3.5mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.31g(86%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物16)の合成
アルゴン雰囲気下、2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)酢酸(参考化合物25)(0.36g、0.70mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(0.080g、1.4mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(以下、PyBOP)(0.73g、1.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下、HOBt)(0.19g、1.4mmol)及びDIPEA(0.61mL、3.5mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.31g(86%)を得た。
(実施例17)
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物17)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル−2−(プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物26)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.57g、13mmol)のTHF(15mL)溶液に、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−エタノール(2.0g、12mmol)を加えて室温で撹拌した。30分後氷冷し、3−ブロモ−1−プロピン(0.93mL、12mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.3g(49%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物17)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル−2−(プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物26)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.57g、13mmol)のTHF(15mL)溶液に、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−エタノール(2.0g、12mmol)を加えて室温で撹拌した。30分後氷冷し、3−ブロモ−1−プロピン(0.93mL、12mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.3g(49%)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル−2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物27)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.12g、0.23mmol)及びtert−ブチル−2−(プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物26)(0.091g、0.45mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.12g(88%)を得た。
tert−ブチル−2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物27)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.12g、0.23mmol)及びtert−ブチル−2−(プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物26)(0.091g、0.45mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.12g(88%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物17)の合成
氷冷したtert−ブチル−2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物27)(0.12g、0.20mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え撹拌した。3.5時間後、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性としてから室温で撹拌した。20時間後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物に10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)を加え、室温で4.5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.10g(95%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物17)の合成
氷冷したtert−ブチル−2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物27)(0.12g、0.20mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え撹拌した。3.5時間後、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性としてから室温で撹拌した。20時間後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物に10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)を加え、室温で4.5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.10g(95%)を得た。
(実施例18)
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物18)の合成
〔ステップ1〕
3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物28)の合成
4−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(1.50g、13.7mmol)を用い、実施例1〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.70g(72%)を得た。
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物18)の合成
〔ステップ1〕
3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物28)の合成
4−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(1.50g、13.7mmol)を用い、実施例1〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.70g(72%)を得た。
〔ステップ2〕
3−(プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物29)の合成
3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物28)(0.30g、1.7mmol)を用い、実施例17〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.24g(66%)を得た。
3−(プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物29)の合成
3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物28)(0.30g、1.7mmol)を用い、実施例17〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.24g(66%)を得た。
〔ステップ3〕
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物30)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.25g、0.47mmol)及び3−(プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物29)(0.20g、0.95mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(90%)を得た。
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物30)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.25g、0.47mmol)及び3−(プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物29)(0.20g、0.95mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(90%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−(1−アゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物18)の合成
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物30)(0.27g、0.44mmol)のクロロホルム(3.0mL)溶液に、10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。8時間後反応溶液を濃縮し、表題化合物0.22g(91%)を得た。
1−(4−(3−(1−アゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物18)の合成
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物30)(0.27g、0.44mmol)のクロロホルム(3.0mL)溶液に、10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。8時間後反応溶液を濃縮し、表題化合物0.22g(91%)を得た。
(実施例19)
1−(4−(3−(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物19)の合成
氷冷した1−(4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物18)(0.060g、0.11mmol)及びDIPEA(0.060mL、0.33mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.010mL、0.16mmol)を加えて室温で撹拌した。3時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.051g(78%)を得た。
1−(4−(3−(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物19)の合成
氷冷した1−(4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物18)(0.060g、0.11mmol)及びDIPEA(0.060mL、0.33mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.010mL、0.16mmol)を加えて室温で撹拌した。3時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.051g(78%)を得た。
(実施例20)
1−(4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物20)の合成
1−(4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物19)(0.12g、0.22mmol)及び36%ホルムアルデヒド水溶液(0.020mL、0.26mmol)のTHF(5.0mL)溶液に酢酸(2.0mL)を加えて反応液のpHを約4とした後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.056g、0.26mmol)を加えて室温で撹拌した。8時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.082g(71%)を得た。
1−(4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物20)の合成
1−(4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物19)(0.12g、0.22mmol)及び36%ホルムアルデヒド水溶液(0.020mL、0.26mmol)のTHF(5.0mL)溶液に酢酸(2.0mL)を加えて反応液のpHを約4とした後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.056g、0.26mmol)を加えて室温で撹拌した。8時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.082g(71%)を得た。
(実施例21)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物21)の合成
〔ステップ1〕
(S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸 tert-ブチル(参考化合物31)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.0g、11mmol)のTHF(30mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.49g、11mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後氷冷し、ヨウ化メチル(2.0mL、3.0mmol)を加えて50℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.1g(98%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物21)の合成
〔ステップ1〕
(S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸 tert-ブチル(参考化合物31)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.0g、11mmol)のTHF(30mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.49g、11mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後氷冷し、ヨウ化メチル(2.0mL、3.0mmol)を加えて50℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.1g(98%)を得た。
〔ステップ2〕
(S)−3−メトキシピロリジン(参考化合物32)の合成
(S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物31)(2.1g、10mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて、室温で2時間撹拌した後濃縮した。得られた濃縮物にトリエチルアミン(5.0mL)を加えて5分間撹拌した後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.60g(57%)を得た。
(S)−3−メトキシピロリジン(参考化合物32)の合成
(S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物31)(2.1g、10mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて、室温で2時間撹拌した後濃縮した。得られた濃縮物にトリエチルアミン(5.0mL)を加えて5分間撹拌した後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.60g(57%)を得た。
〔ステップ3〕
(S)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物33)の合成
(S)−3−メトキシピロリジン(参考化合物32)(0.60g、5.9mmol)及びDIPEA(2.1mL、12mmol)のTHF(10mL)溶液に、3−ブロモ−1−プロピン(0.51mL、5.9mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.78g(95%)を得た。
(S)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物33)の合成
(S)−3−メトキシピロリジン(参考化合物32)(0.60g、5.9mmol)及びDIPEA(2.1mL、12mmol)のTHF(10mL)溶液に、3−ブロモ−1−プロピン(0.51mL、5.9mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.78g(95%)を得た。
〔ステップ4〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物21)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びトリエチルアミン(8.0mL)のTHF(4.0mL)溶液に、(S)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物33)(0.053g、0.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.022g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.038mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて室温で2時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.062g(57%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物21)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及びトリエチルアミン(8.0mL)のTHF(4.0mL)溶液に、(S)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物33)(0.053g、0.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.022g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.038mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて室温で2時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.062g(57%)を得た。
(実施例22)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物22)の合成
〔ステップ1〕
(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物34)の合成
(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、11mmol)を用い、実施例21〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物2.1g(98%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物22)の合成
〔ステップ1〕
(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物34)の合成
(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、11mmol)を用い、実施例21〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物2.1g(98%)を得た。
〔ステップ2〕
(R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(参考化合物35)の合成
(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物34)(2.1g、10mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて、室温で2時間撹拌した後濃縮し、表題化合物1.4g(定量的)を得た。
(R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(参考化合物35)の合成
(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物34)(2.1g、10mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて、室温で2時間撹拌した後濃縮し、表題化合物1.4g(定量的)を得た。
〔ステップ3〕
(R)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物36)の合成
(R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(参考化合物35)(1.4g、10mmol)、DIPEA(5.2mL、30mmol)のTHF(10mL)溶液に、3−ブロモ−1−プロピン(0.86mL、10mmol)を加えて室温で14時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.65g(47%)を得た。
(R)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物36)の合成
(R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(参考化合物35)(1.4g、10mmol)、DIPEA(5.2mL、30mmol)のTHF(10mL)溶液に、3−ブロモ−1−プロピン(0.86mL、10mmol)を加えて室温で14時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.65g(47%)を得た。
〔ステップ4〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物22)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び(R)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物36)(0.053g、0.38mmol)を用い、実施例21〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.090g(83%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物22)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び(R)−3−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピロリジン(参考化合物36)(0.053g、0.38mmol)を用い、実施例21〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.090g(83%)を得た。
(実施例23)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物23)の合成
〔ステップ1〕
4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物37)の合成
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、9.9mmol)を用い、実施例21〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物2.0g(94%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物23)の合成
〔ステップ1〕
4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物37)の合成
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、9.9mmol)を用い、実施例21〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物2.0g(94%)を得た。
〔ステップ2〕
4−メトキシピペリジン塩酸塩(参考化合物38)の合成
4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物37)(2.0g、9.3mmol)を用い、実施例22〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物1.4g(92%)を得た。
4−メトキシピペリジン塩酸塩(参考化合物38)の合成
4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物37)(2.0g、9.3mmol)を用い、実施例22〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより表題化合物1.4g(92%)を得た。
〔ステップ3〕
4−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン(参考化合物39)の合成
4−メトキシピペリジン塩酸塩(参考化合物38)(1.4g、9.0mmol)を用い、実施例22〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.80g(58%)を得た。
4−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン(参考化合物39)の合成
4−メトキシピペリジン塩酸塩(参考化合物38)(1.4g、9.0mmol)を用い、実施例22〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.80g(58%)を得た。
〔ステップ4〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物23)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び4−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン(参考化合物39)(0.058g、0.38mmol)を用い、実施例21〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.037g(33%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物23)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)及び4−メトキシ−1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン(参考化合物39)(0.058g、0.38mmol)を用い、実施例21〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.037g(33%)を得た。
(実施例24)
1−(4−(3−アミノ−3−オキソプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物24)の合成
〔ステップ1〕
3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロピオル酸エチル(参考化合物40)の合成
プロピオル酸エチル(0.074g、0.76mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.20g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.090g(48%)を得た。
1−(4−(3−アミノ−3−オキソプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物24)の合成
〔ステップ1〕
3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロピオル酸エチル(参考化合物40)の合成
プロピオル酸エチル(0.074g、0.76mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.20g、0.38mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.090g(48%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノ−3−オキソプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物24)の合成
3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロピオル酸エチル(参考化合物40)(0.090g)のエタノール(4.0mL)溶液に28%アンモニア水溶液(4.0mL)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.053g(62%)を得た。
1−(4−(3−アミノ−3−オキソプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物24)の合成
3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロピオル酸エチル(参考化合物40)(0.090g)のエタノール(4.0mL)溶液に28%アンモニア水溶液(4.0mL)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.053g(62%)を得た。
(実施例25)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物25)の合成
5−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾール(0.040g、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.10g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物25)の合成
5−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾール(0.040g、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.10g(定量的)を得た。
(実施例26)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(ピリジン−2−イルエチニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物26)の合成
2−エチニルピリジン(0.039g、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.085g(89%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(ピリジン−2−イルエチニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物26)の合成
2−エチニルピリジン(0.039g、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.085g(89%)を得た。
(実施例27)
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物27)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.066g、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例10〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.042g(39%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物27)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.066g、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例10〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.042g(39%)を得た。
(実施例28)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物28)の合成
N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.040mL、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.074g(81%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物28)の合成
N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.040mL、0.38mmol)及びN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.074g(81%)を得た。
(実施例29)
1−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)ウレア(化合物29)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.08g、0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.018g、0.015mmol)及びヨウ化銅(I)(6mg、0.032mmol)のトリエチルアミン(3.0mL)とTHF(1.0mL)の混合溶液に、1−(プロパ−2−イニル)ウレア(0.030g、0.30mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加えて抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.061g(81%)を得た。
1−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)ウレア(化合物29)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.08g、0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.018g、0.015mmol)及びヨウ化銅(I)(6mg、0.032mmol)のトリエチルアミン(3.0mL)とTHF(1.0mL)の混合溶液に、1−(プロパ−2−イニル)ウレア(0.030g、0.30mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加えて抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.061g(81%)を得た。
(実施例30)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物30)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.12g、0.23mmol)及び2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.044mL、0.45mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.096g(87%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物30)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.12g、0.23mmol)及び2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.044mL、0.45mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.096g(87%)を得た。
(実施例31)
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物31)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物41)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した4−ペンチン酸(5.0g、51mmol)及びトリエチルアミン(14mL、100mmol)のtert−ブチルアルコール(65mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(12mL、56mmol)を加えて85℃で撹拌した。18時間後放冷し、水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物8.7g(定量的)を得た。
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物31)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物41)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した4−ペンチン酸(5.0g、51mmol)及びトリエチルアミン(14mL、100mmol)のtert−ブチルアルコール(65mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(12mL、56mmol)を加えて85℃で撹拌した。18時間後放冷し、水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物8.7g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)の合成
氷冷した4−ブロモ−2−クロロアニリン(25g、0.12mol)の濃塩酸(150mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(10g、0.15mol)の水溶液(80mL)を30分かけて滴下し、氷浴中で撹拌した。2時間後、塩化スズ(II)二水和物(66g、0.23mol)の濃塩酸(80mL)溶液を15分かけて滴下して室温で撹拌した。1.5時間後、生じた固体を濾取し、濃塩酸及び蒸留水で洗浄した。得られた固体を蒸留水に懸濁させた後、4規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物を2規定塩酸/THF溶液に懸濁させ、室温で撹拌した。12時間後生じた固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物23g(75%)を得た。
4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)の合成
氷冷した4−ブロモ−2−クロロアニリン(25g、0.12mol)の濃塩酸(150mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(10g、0.15mol)の水溶液(80mL)を30分かけて滴下し、氷浴中で撹拌した。2時間後、塩化スズ(II)二水和物(66g、0.23mol)の濃塩酸(80mL)溶液を15分かけて滴下して室温で撹拌した。1.5時間後、生じた固体を濾取し、濃塩酸及び蒸留水で洗浄した。得られた固体を蒸留水に懸濁させた後、4規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物を2規定塩酸/THF溶液に懸濁させ、室温で撹拌した。12時間後生じた固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物23g(75%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したメチルシクロヘキサン(150mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1.00M、125mL、0.13mol)を加えて、内温が10℃以下になるように、1−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オン(20g、0.12mol)のメチルシクロヘキサン(50mL)溶液を1時間かけて滴下した。10℃で1時間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(18mL、0.13mol)を加えて室温で撹拌した。11時間後、生じた固体を濾取し、得られた固体をメチルシクロヘキサンに懸濁させて室温で撹拌した。2時間後固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物32g(99%)を得た。
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したメチルシクロヘキサン(150mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1.00M、125mL、0.13mol)を加えて、内温が10℃以下になるように、1−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オン(20g、0.12mol)のメチルシクロヘキサン(50mL)溶液を1時間かけて滴下した。10℃で1時間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(18mL、0.13mol)を加えて室温で撹拌した。11時間後、生じた固体を濾取し、得られた固体をメチルシクロヘキサンに懸濁させて室温で撹拌した。2時間後固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物32g(99%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(19.4g、70.5mmol)のエタノール(290mL)溶液に4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(16.3g、62.0mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、生じた固体を濾取し、得られた固体の酢酸(180mL)溶液を100℃で撹拌した。21時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物15.3g(85%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(19.4g、70.5mmol)のエタノール(290mL)溶液に4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(16.3g、62.0mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、生じた固体を濾取し、得られた固体の酢酸(180mL)溶液を100℃で撹拌した。21時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物15.3g(85%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物44)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)(6.1g、14mmol)のメタノール(110mL)溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液(8.5mL、34mmol)を加えて65℃で撹拌した。19時間後、反応溶液を濃縮し、1規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物5.2gを得た。アルゴン雰囲気下、氷冷した粗生成物(5.2g)のジクロロメタン(120mL)溶液に二塩化オキサリル(1.6mL、18mmol)及びDMF(1.0mL)を加えて室温で撹拌した。3.5時間後、反応溶液を濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン(100mL)を加え、ここにDIPEA(6.4mL、37mmol)及びtert−ブチルアミン(1.4mL、14mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.8g(64%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物44)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)(6.1g、14mmol)のメタノール(110mL)溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液(8.5mL、34mmol)を加えて65℃で撹拌した。19時間後、反応溶液を濃縮し、1規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物5.2gを得た。アルゴン雰囲気下、氷冷した粗生成物(5.2g)のジクロロメタン(120mL)溶液に二塩化オキサリル(1.6mL、18mmol)及びDMF(1.0mL)を加えて室温で撹拌した。3.5時間後、反応溶液を濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン(100mL)を加え、ここにDIPEA(6.4mL、37mmol)及びtert−ブチルアミン(1.4mL、14mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.8g(64%)を得た。
〔ステップ6〕
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物45)の合成
tert−ブチル ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物41)(0.15g、0.87mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物44)(0.21g、0.44mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(定量的)を得た。
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物45)の合成
tert−ブチル ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物41)(0.15g、0.87mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物44)(0.21g、0.44mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(定量的)を得た。
〔ステップ7〕
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物31)の合成
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物45)(0.26g、0.46mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.21g(93%)を得た。
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物31)の合成
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物45)(0.26g、0.46mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.21g(93%)を得た。
(実施例32)
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物32)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物46)の合成
5−ヘキシン酸(5.00g、44.6mmol)を用い、実施例31〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物6.16g(75%)を得た。
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物32)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物46)の合成
5−ヘキシン酸(5.00g、44.6mmol)を用い、実施例31〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物6.16g(75%)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物47)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物44)(0.19g、0.40mmol)及びtert−ブチル ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物46)(0.15g、0.79mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(89%)を得た。
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物47)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物44)(0.19g、0.40mmol)及びtert−ブチル ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物46)(0.15g、0.79mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(89%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物32)の合成
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物47)(0.20g、0.34mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(定量的)を得た。
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物32)の合成
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物47)(0.20g、0.34mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(定量的)を得た。
(実施例33)
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物33)の合成
参考化合物49及び参考化合物53は、Kudukら、Tetraheron Letters、2006年、47巻、p.2377-2381に記載の方法により合成した。以下その合成法を示す。
〔ステップ1〕
(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物48)の合成
アルゴン雰囲気下、(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.00g、8.25mmol)及びトリフルオロアセトアルデヒド エチルヘミアセタール(1.42g、7.86mmol)の混合物に、チタニウムテトラエトキシド(2.47mL、11.8mmol)を加えて70℃で撹拌した。2日後、反応溶液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水に注ぎ、5分間激しく撹拌した後濾過した。濾液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2種類のジアステレオマーを得た〔薄層クロマトグラフィー(展開層酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて低極性スポット(Rf値:0.5)0.968g(50%);高極性スポット(Rf値:0.3)(展開層酢酸エチル:ヘキサン=1:1)0.609g(31%)〕。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物33)の合成
参考化合物49及び参考化合物53は、Kudukら、Tetraheron Letters、2006年、47巻、p.2377-2381に記載の方法により合成した。以下その合成法を示す。
〔ステップ1〕
(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物48)の合成
アルゴン雰囲気下、(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.00g、8.25mmol)及びトリフルオロアセトアルデヒド エチルヘミアセタール(1.42g、7.86mmol)の混合物に、チタニウムテトラエトキシド(2.47mL、11.8mmol)を加えて70℃で撹拌した。2日後、反応溶液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水に注ぎ、5分間激しく撹拌した後濾過した。濾液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2種類のジアステレオマーを得た〔薄層クロマトグラフィー(展開層酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて低極性スポット(Rf値:0.5)0.968g(50%);高極性スポット(Rf値:0.3)(展開層酢酸エチル:ヘキサン=1:1)0.609g(31%)〕。
得られた2種類のジアステレオマーを混合し、ジクロロメタン(50mL)を加えて−65℃に冷却し、臭化ビニルマグネシウム/THF溶液(1.00M、15.7mL、15.7mmol)をゆっくりと滴下した後、2時間かけて−20℃まで昇温した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて10分間撹拌後、水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.38g(96%)を得た。
〔ステップ2〕
(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物49)の合成
−78℃に冷却した(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物48)(18.0g、79.0mmol)のメタノール(460mL)溶液にオゾンを4時間通じた。反応溶液が青色を呈したことを確認後、さらにアルゴンを20分間通じた。ここに水素化ホウ素ナトリウム(0.0120g、0.315mmol)を加え、反応溶液をゆっくりと0℃まで昇温して撹拌した。15分後、1規定塩酸を加えて弱酸性とした後飽和食塩水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。濃縮物にクロロホルムを加え、生じた不溶物を濾別した後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(ジエチルエーテル〔100mL〕−クロロホルム〔70mL〕)し、表題化合物10.6g(58%)を得た。融点:130℃、IR(KBr)νmax3230、2970,1475、1460、1390、1365、1350、1315、1270、1245、1170、1125、1080、1050、1030、950、865、845、700、635、600、550、500cm−1.
(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物49)の合成
−78℃に冷却した(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物48)(18.0g、79.0mmol)のメタノール(460mL)溶液にオゾンを4時間通じた。反応溶液が青色を呈したことを確認後、さらにアルゴンを20分間通じた。ここに水素化ホウ素ナトリウム(0.0120g、0.315mmol)を加え、反応溶液をゆっくりと0℃まで昇温して撹拌した。15分後、1規定塩酸を加えて弱酸性とした後飽和食塩水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。濃縮物にクロロホルムを加え、生じた不溶物を濾別した後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(ジエチルエーテル〔100mL〕−クロロホルム〔70mL〕)し、表題化合物10.6g(58%)を得た。融点:130℃、IR(KBr)νmax3230、2970,1475、1460、1390、1365、1350、1315、1270、1245、1170、1125、1080、1050、1030、950、865、845、700、635、600、550、500cm−1.
〔ステップ3〕
(R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物50)の合成
(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物49)(2.00g、8.57mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(8.0mL)及びクロロホルム(2.0mL)を加えて室温で撹拌した。4時間後氷冷し、ジエチルエーテル(40mL)を加えて撹拌した。20分後、生じた固体を濾取し、表題化合物の塩酸塩(1.10g)を得た。これをTHF(30mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(1.15mL、8.26mmol)を加えて室温で撹拌した。8時間後、生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた濃縮物にクロロホルムを加え濃縮する操作を二回繰り返し、表題化合物0.830g(93%)を得た。
(R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物50)の合成
(R)−2−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物49)(2.00g、8.57mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(8.0mL)及びクロロホルム(2.0mL)を加えて室温で撹拌した。4時間後氷冷し、ジエチルエーテル(40mL)を加えて撹拌した。20分後、生じた固体を濾取し、表題化合物の塩酸塩(1.10g)を得た。これをTHF(30mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(1.15mL、8.26mmol)を加えて室温で撹拌した。8時間後、生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた濃縮物にクロロホルムを加え濃縮する操作を二回繰り返し、表題化合物0.830g(93%)を得た。
〔ステップ4〕
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した(R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物50)(2.50g、19.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(1.22g、27.9mmol)を加えて撹拌した。40分後、3−ブロモプロピン(3.76g、31.6mmol)を加えて、室温で撹拌した。12時間後、メタノールを加えて、生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.16g(66%)を得た。
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した(R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物50)(2.50g、19.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(1.22g、27.9mmol)を加えて撹拌した。40分後、3−ブロモプロピン(3.76g、31.6mmol)を加えて、室温で撹拌した。12時間後、メタノールを加えて、生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.16g(66%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物33)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.43g、0.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.094g、0.081mmol)及びヨウ化銅(I)(0.031g、0.16mol)のトリエチルアミン(3.0mL)とTHF(10mL)の混合溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.20g、1.2mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.37g(80%、>99%ee)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物33)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.43g、0.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.094g、0.081mmol)及びヨウ化銅(I)(0.031g、0.16mol)のトリエチルアミン(3.0mL)とTHF(10mL)の混合溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.20g、1.2mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.37g(80%、>99%ee)を得た。
化合物33及び化合物34の保持時間は、光学純度分析[カラム(Chiralcel OD−H 4.6×250mm)、移動相(2−プロパノール/n−ヘキサン=1/9)、流量(1.0mL/min)、検出波長(240nm)、分析時間20分]により、化合物33(R−エナンチオマー)が8.3分、化合物34(S−エナンチオマー)が11.2分である。
(実施例34)
1−(4−(3−((S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物34)の合成
〔ステップ1〕
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物52)の合成
(S)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(5.0g、41mmol)を用い、実施例33〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物7.8g(83%)を得た。
1−(4−(3−((S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物34)の合成
〔ステップ1〕
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物52)の合成
(S)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(5.0g、41mmol)を用い、実施例33〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物7.8g(83%)を得た。
〔ステップ2〕
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物53)の合成
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル) プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物52)(7.00g、30.5mmol)を用い、実施例33〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.15g(44%)を得た。融点:129−131℃、IR(KBr)νmax3230、2970,1475、1460、1390、1370、1355、1315、1275、1245、1175、1125、1080、1050、1030、950、865、845、800、700、645、600、550、500cm−1.
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物53)の合成
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル) プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物52)(7.00g、30.5mmol)を用い、実施例33〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.15g(44%)を得た。融点:129−131℃、IR(KBr)νmax3230、2970,1475、1460、1390、1370、1355、1315、1275、1245、1175、1125、1080、1050、1030、950、865、845、800、700、645、600、550、500cm−1.
〔ステップ3〕
(S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物54)の合成
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物53)(1.00g、4.3mmol)を用い、実施例33〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.48g(86%)を得た。
(S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物54)の合成
(S)−2−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(参考化合物53)(1.00g、4.3mmol)を用い、実施例33〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.48g(86%)を得た。
〔ステップ4〕
(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物55)の合成
(S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物55)(0.450g、3.49mmol)を用い、実施例33〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.280g(48%)を得た。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物55)の合成
(S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物55)(0.450g、3.49mmol)を用い、実施例33〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.280g(48%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−((S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物34)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.15g、0.28mmol)及び(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物55)(0.055g、0.43mmol)を用い、実施例33〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(77%、>99%ee)を得た。
1−(4−(3−((S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物34)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(0.15g、0.28mmol)及び(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物55)(0.055g、0.43mmol)を用い、実施例33〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(77%、>99%ee)を得た。
(実施例35)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物35)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラナ−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物56)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(2.00g、3.79mmol)のトリエチルアミン(100mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(0.072g、0.38mmol)、2−(2−プロピオニルオキシ)テトラヒドロピラン(1.07mL、7.57mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.219g、0.190mmol)を加えて90℃で撹拌した。21時間後放冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.79g(87%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物35)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラナ−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物56)の合成
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物5)(2.00g、3.79mmol)のトリエチルアミン(100mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(0.072g、0.38mmol)、2−(2−プロピオニルオキシ)テトラヒドロピラン(1.07mL、7.57mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.219g、0.190mmol)を加えて90℃で撹拌した。21時間後放冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.79g(87%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物35)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラナ−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物56)(1.79g、3.31mmol)のメタノール(40mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.052g、0.27mmol)を加えて室温で撹拌した。7.5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.36g(90%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物35)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラナ−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物56)(1.79g、3.31mmol)のメタノール(40mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.052g、0.27mmol)を加えて室温で撹拌した。7.5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.36g(90%)を得た。
(実施例36)
1−(4−(3−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物36)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピルカーバマート(参考化合物57)の合成
2−(トリフルオロメチル)オキシラン(0.500g、4.46mmol)のエタノール(10mL)及び水(2.0mL)の混合溶液に、アジ化ナトリウム(0.580g、8.92mmol)及び塩化アンモニウム(0.477g、8.92mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物のエタノール(20mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(0.050g)を加えて水素雰囲気下、室温で撹拌した。5時間後反応溶液を濾過し、濾液にDIPEA(2.33mL、13.4mmol)及び二炭酸ジtert−ブチル(1.07g、4.91mmol)を加えて室温で撹拌した。8時間後、1規定塩酸を加え20分撹拌した後、反応溶液を水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.824g(81%)を得た。
1−(4−(3−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物36)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピルカーバマート(参考化合物57)の合成
2−(トリフルオロメチル)オキシラン(0.500g、4.46mmol)のエタノール(10mL)及び水(2.0mL)の混合溶液に、アジ化ナトリウム(0.580g、8.92mmol)及び塩化アンモニウム(0.477g、8.92mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物のエタノール(20mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(0.050g)を加えて水素雰囲気下、室温で撹拌した。5時間後反応溶液を濾過し、濾液にDIPEA(2.33mL、13.4mmol)及び二炭酸ジtert−ブチル(1.07g、4.91mmol)を加えて室温で撹拌した。8時間後、1規定塩酸を加え20分撹拌した後、反応溶液を水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.824g(81%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)の合成
氷冷したN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物35)(1.36g、2.98mmol)及び四臭化炭素(1.38g、4.17mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.09g、4.17mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を加えて室温で撹拌した。2.5時間後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.37g(89%)を得た。
1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)の合成
氷冷したN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物35)(1.36g、2.98mmol)及び四臭化炭素(1.38g、4.17mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.09g、4.17mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を加えて室温で撹拌した。2.5時間後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.37g(89%)を得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)−3,3,3−トリフルオロプロピルカルバマート(参考化合物59)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.017g、0.40mmol)のTHF(1.0mL)溶液にtert−ブチル 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピルカルバマート(参考化合物57)(0.088g、0.39mmol)を加えて撹拌した。20分後、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.10g、0.19mmol)のTHF(2.0mL)溶液を加えて室温で撹拌した。27.5時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.10g(79%)を得た。
tert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)−3,3,3−トリフルオロプロピルカルバマート(参考化合物59)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.017g、0.40mmol)のTHF(1.0mL)溶液にtert−ブチル 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピルカルバマート(参考化合物57)(0.088g、0.39mmol)を加えて撹拌した。20分後、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.10g、0.19mmol)のTHF(2.0mL)溶液を加えて室温で撹拌した。27.5時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.10g(79%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパ−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物36)の合成
氷冷したtert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)−3,3,3−トリフルオロプロピルカルバマート(参考化合物59)(0.10g、0.15mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えて撹拌した。5時間後、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性にして室温で撹拌した。19時間後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物に10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)を加えて室温で4.5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.086g(90%)を得た。
1−(4−(3−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパ−2−イルオキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物36)の合成
氷冷したtert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)−3,3,3−トリフルオロプロピルカルバマート(参考化合物59)(0.10g、0.15mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えて撹拌した。5時間後、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性にして室温で撹拌した。19時間後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物に10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)を加えて室温で4.5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.086g(90%)を得た。
(実施例37)
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物37)の合成
〔ステップ1〕
2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物60)の合成
トリフルオロピルビン酸エチル(5.00g、29.4mmol)のエタノール(40mL)溶液に、酢酸ナトリウム(2.65g、32.3mmol)及びメトキシアミン塩酸塩(2.70g、32.3mmol)を懸濁させて室温で撹拌した。12時間後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加えて室温で撹拌した後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物にTHF(130mL)を加えて氷冷した後、水素化リチウムアルミニウム(2.00g、45.0mml)を加えて加熱還流した。4時間後放冷し、氷冷下、水及び1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物2.25g(59%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物37)の合成
〔ステップ1〕
2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物60)の合成
トリフルオロピルビン酸エチル(5.00g、29.4mmol)のエタノール(40mL)溶液に、酢酸ナトリウム(2.65g、32.3mmol)及びメトキシアミン塩酸塩(2.70g、32.3mmol)を懸濁させて室温で撹拌した。12時間後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加えて室温で撹拌した後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物にTHF(130mL)を加えて氷冷した後、水素化リチウムアルミニウム(2.00g、45.0mml)を加えて加熱還流した。4時間後放冷し、氷冷下、水及び1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物2.25g(59%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物37)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.071g、1.6mmol)のTHF(3.0mL)溶液に2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物60)(0.21g、1.60mmol)のTHF(6.0mL)溶液を加えて室温で撹拌した。20分後、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.57g、1.1mmol)のTHF(5.0mL)溶液を加えて室温で撹拌した。4.5時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.37g(60%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物37)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した55%水素化ナトリウム(0.071g、1.6mmol)のTHF(3.0mL)溶液に2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物60)(0.21g、1.60mmol)のTHF(6.0mL)溶液を加えて室温で撹拌した。20分後、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.57g、1.1mmol)のTHF(5.0mL)溶液を加えて室温で撹拌した。4.5時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.37g(60%)を得た。
(実施例38)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ-4−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物38)の合成
〔ステップ1〕
3−メトキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物61)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物28)(0.30g、1.7mmol)のTHF(20mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.091g、2.1mmol)のTHF(10mL)懸濁液を加え、氷浴中で10分間撹拌した後、室温で撹拌した。20分後氷冷し、ヨウ化メチル(0.32g、2.3mmol)を加えて室温で撹拌した。30時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.28g(85%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ-4−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物38)の合成
〔ステップ1〕
3−メトキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物61)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物28)(0.30g、1.7mmol)のTHF(20mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.091g、2.1mmol)のTHF(10mL)懸濁液を加え、氷浴中で10分間撹拌した後、室温で撹拌した。20分後氷冷し、ヨウ化メチル(0.32g、2.3mmol)を加えて室温で撹拌した。30時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.28g(85%)を得た。
〔ステップ2〕
3−メトキシアゼチジン塩酸塩(参考化合物62)の合成
氷冷下、3−メトキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物61)(0.60g、3.2mmol)に10%塩化水素/メタノール(10mL)を加えて室温で2時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.39g(98%)を得た。
3−メトキシアゼチジン塩酸塩(参考化合物62)の合成
氷冷下、3−メトキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考化合物61)(0.60g、3.2mmol)に10%塩化水素/メタノール(10mL)を加えて室温で2時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.39g(98%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ-4−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物38)の合成
3−メトキシアゼチジン塩酸塩(参考化合物62)(0.060g、0.12mmol)及びDIPEA(0.070g、0.58mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.060g、0.12mmol)を加えて室温で撹拌した。4時間後、酢酸エチルを加えて撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.043g(61%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ-4−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物38)の合成
3−メトキシアゼチジン塩酸塩(参考化合物62)(0.060g、0.12mmol)及びDIPEA(0.070g、0.58mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.060g、0.12mmol)を加えて室温で撹拌した。4時間後、酢酸エチルを加えて撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.043g(61%)を得た。
(実施例39)
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)の合成
〔ステップ1〕
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸エチル(参考化合物63)の合成
2−(メチルアミノ)酢酸エチル塩酸塩(0.12g、0.77mmol)及びDIPEA(0.13g、0.96mmol)のTHF(10mL)溶液に、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.20g、0.39mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.21g(96%)を得た。
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)の合成
〔ステップ1〕
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸エチル(参考化合物63)の合成
2−(メチルアミノ)酢酸エチル塩酸塩(0.12g、0.77mmol)及びDIPEA(0.13g、0.96mmol)のTHF(10mL)溶液に、1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.20g、0.39mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.21g(96%)を得た。
〔ステップ2〕
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)の合成
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸エチル(参考化合物63)(0.21g、0.37mmol)のTHF(2.0mL)及びメタノール(2.0mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.92mL、0.92mmol)を加えて室温で撹拌した。4時間後、1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物0.17g(88%)を得た。
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)の合成
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸エチル(参考化合物63)(0.21g、0.37mmol)のTHF(2.0mL)及びメタノール(2.0mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.92mL、0.92mmol)を加えて室温で撹拌した。4時間後、1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物0.17g(88%)を得た。
(実施例40)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチル(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物40)の合成
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)(0.060g、0.11mmol)のDMF(3.0mL)溶液に、PyBOP(0.12g、0.23mmol)、HOBt(0.035g、0.23mmol)、DIPEA(0.074g、0.57mmol)及び塩化アンモニウム(0.012g、0.23mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.050g(84%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチル(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物40)の合成
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)(0.060g、0.11mmol)のDMF(3.0mL)溶液に、PyBOP(0.12g、0.23mmol)、HOBt(0.035g、0.23mmol)、DIPEA(0.074g、0.57mmol)及び塩化アンモニウム(0.012g、0.23mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.050g(84%)を得た。
(実施例41)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチル(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物41)の合成
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)(0.060g、0.11mmol)のDMF(3.0mL)溶液に、PyBOP(0.12g、0.23mmol)、HOBt(0.035g、0.23mmol)、DIPEA(0.074g、0.57mmol)及びメチルアミン塩酸塩(0.019g、0.28mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.055g(89%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(メチル(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物41)の合成
2−(N−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニル)−N−メチルアミノ)酢酸(化合物39)(0.060g、0.11mmol)のDMF(3.0mL)溶液に、PyBOP(0.12g、0.23mmol)、HOBt(0.035g、0.23mmol)、DIPEA(0.074g、0.57mmol)及びメチルアミン塩酸塩(0.019g、0.28mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.055g(89%)を得た。
(実施例42)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物42)の合成
1−メチルピペラジン(0.029g、0.29mmol)及び1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.050g、0.10mmol)を用い、実施例39〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.040g(77%)を合成した。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物42)の合成
1−メチルピペラジン(0.029g、0.29mmol)及び1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.050g、0.10mmol)を用い、実施例39〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.040g(77%)を合成した。
(実施例43)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジエチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物43)の合成
ジエチルアミン(0.021g、0.29mmol)及び1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.050g、0.10mmol)を用い、実施例39〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.036g(73%)を合成した。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジエチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物43)の合成
ジエチルアミン(0.021g、0.29mmol)及び1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.050g、0.10mmol)を用い、実施例39〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.036g(73%)を合成した。
(実施例44)
1−(4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物44)の合成
アルゴン雰囲気下、イミダゾール(0.016g、0.23mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、DIPEA(0.10mL、0.58mmol)及び1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.10g、0.19mmol)を加えて室温で撹拌し、24時間後、50℃に昇温して撹拌した。18時間後放冷し、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.058g(59%)を得た。
1−(4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物44)の合成
アルゴン雰囲気下、イミダゾール(0.016g、0.23mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、DIPEA(0.10mL、0.58mmol)及び1−(4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物58)(0.10g、0.19mmol)を加えて室温で撹拌し、24時間後、50℃に昇温して撹拌した。18時間後放冷し、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.058g(59%)を得た。
(実施例45)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物45)の合成
〔ステップ1〕
2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−アミン(参考化合物64)の合成
減圧下で140℃に加熱し10時間乾燥させた塩化セリウム(1.23g、4.99mmol)のTHF(20mL)懸濁液を−78℃に冷却し、メチルリチウム/ジエチルエーテル溶液(1.00M、5.00mL、5.00mmol)を加えて−78℃で撹拌した。1時間後、薄黄色になった溶液に、3−シアノピリジン(0.400g、3.84mmol)のTHF(4.0mL)溶液を加えて−78℃で撹拌した。30分後、室温まで昇温し、飽和アンモニア水溶液(3.0mL)を加えて1時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別後濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.160g(31%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物45)の合成
〔ステップ1〕
2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−アミン(参考化合物64)の合成
減圧下で140℃に加熱し10時間乾燥させた塩化セリウム(1.23g、4.99mmol)のTHF(20mL)懸濁液を−78℃に冷却し、メチルリチウム/ジエチルエーテル溶液(1.00M、5.00mL、5.00mmol)を加えて−78℃で撹拌した。1時間後、薄黄色になった溶液に、3−シアノピリジン(0.400g、3.84mmol)のTHF(4.0mL)溶液を加えて−78℃で撹拌した。30分後、室温まで昇温し、飽和アンモニア水溶液(3.0mL)を加えて1時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別後濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.160g(31%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4-クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物65)の合成
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)(1.5g、3.0mmol)及びtert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.93g、6.0mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.2g(76%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4-クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物65)の合成
1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物3)(1.5g、3.0mmol)及びtert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.93g、6.0mmol)を用い、実施例6〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.2g(76%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物65)(1.2g、2.3mmol)のTHF(10mL)溶液にメタノール(10mL)、水(5.0mL)及び水酸化リチウム一水和物(0.29g、6.8mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後濃縮し、表題化合物1.2g(定量的)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物65)(1.2g、2.3mmol)のTHF(10mL)溶液にメタノール(10mL)、水(5.0mL)及び水酸化リチウム一水和物(0.29g、6.8mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後濃縮し、表題化合物1.2g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物67)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、DIPEA(0.2mL、1.2mmol)、2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−アミン(参考化合物64)(0.049g、0.36mmol)及びHATU(0.11g、0.48mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.11g(75%)を得た。
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物67)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、DIPEA(0.2mL、1.2mmol)、2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−アミン(参考化合物64)(0.049g、0.36mmol)及びHATU(0.11g、0.48mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.11g(75%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物45)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物67)(0.11g、0.18mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて室温で2時間撹拌後濃縮し、表題化合物0.089g(83%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物45)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物67)(0.11g、0.18mmol)に10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)を加えて室温で2時間撹拌後濃縮し、表題化合物0.089g(83%)を得た。
(実施例46)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物46)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマートの合成
tert−ブチル 1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(3.0g、16mmol)を用い、実施例21〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.4g(74%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物46)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマートの合成
tert−ブチル 1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(3.0g、16mmol)を用い、実施例21〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.4g(74%)を得た。
〔ステップ2〕
1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩の合成
tert−ブチル 1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(2.4g、12mmol)を用い、実施例22〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.2g(定量的)を得た。
1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩の合成
tert−ブチル 1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(2.4g、12mmol)を用い、実施例22〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.2g(定量的)を得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物68)の合成
1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(0.025g、0.24mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.13g(95%)を得た。
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物68)の合成
1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(0.025g、0.24mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.13g(95%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物46)の合成
参考化合物68(0.13g、0.23mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.050g(42%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物46)の合成
参考化合物68(0.13g、0.23mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.050g(42%)を得た。
(実施例47)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物47)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物69)の合成
2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(0.036g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(80%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物47)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物69)の合成
2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(0.036g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(80%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物47)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物69)(0.11g、0.19mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.070g(70%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物47)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物69)(0.11g、0.19mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.070g(70%)を得た。
(実施例48)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物48)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物70)の合成
(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.041g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(85%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物48)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物70)の合成
(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.041g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(85%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物48)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物70)(0.12g、0.20mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.080g(74%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物48)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物70)(0.12g、0.20mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.080g(74%)を得た。
(実施例49)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物49)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−カルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物71)の合成
2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.032g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(84%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物49)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−カルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物71)の合成
2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.032g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(84%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物49)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−カルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物71)(0.12g、0.20mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.065g(63%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物49)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−カルバモイル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物71)(0.12g、0.20mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.065g(63%)を得た。
(実施例50)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド・塩酸塩(化合物50)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(メチルスルホニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物72)の合成
メタンスルホンアミド(0.034g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.082g(59%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド・塩酸塩(化合物50)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(メチルスルホニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物72)の合成
メタンスルホンアミド(0.034g、0.36mmol)及び1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(参考化合物66)(0.12g、0.24mmol)を用い、化合物45〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.082g(59%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド・塩酸塩(化合物50)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(メチルスルホニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物72)(0.082g、0.14mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.044g(61%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド・塩酸塩(化合物50)の合成
tert−ブチル 3−(3−クロロ−4−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(メチルスルホニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物72)(0.082g、0.14mmol)を用い、化合物45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.044g(61%)を得た。
(実施例51)
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物51)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物73)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(参考化合物4)(4.00g、8.46mmol)のtert−ブチルアルコール(50mL)溶液に、トリエチルアミン(1.30mL、9.30mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(2.19mL、10.2mmol)を加えて75℃で撹拌した。10時間後放冷し、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.86g(83%)を得た。
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物51)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物73)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(参考化合物4)(4.00g、8.46mmol)のtert−ブチルアルコール(50mL)溶液に、トリエチルアミン(1.30mL、9.30mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(2.19mL、10.2mmol)を加えて75℃で撹拌した。10時間後放冷し、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.86g(83%)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物51)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物73)(1.50g、2.76mmol)のトリエチルアミン(25mL)、トルエン(5.0mL)及びTHF(5.0mL)の混合溶液に、ヨウ化銅(I)(0.052g、0.28mmol)、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.690g、5.51mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.159g、0.138mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、生じた不溶物を濾別後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.25g(84%)を得た。
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物51)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物73)(1.50g、2.76mmol)のトリエチルアミン(25mL)、トルエン(5.0mL)及びTHF(5.0mL)の混合溶液に、ヨウ化銅(I)(0.052g、0.28mmol)、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.690g、5.51mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.159g、0.138mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、生じた不溶物を濾別後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.25g(84%)を得た。
(実施例52)
tert−ブチル 1−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物52)の合成
1−(プロパ−2−イニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(参考化合物18)(0.043g、0.40mmol)及びtert−ブチル 1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物73)(0.11g、0.20mmol)を用い、実施例51〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.065g(61%)を合成した。
tert−ブチル 1−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物52)の合成
1−(プロパ−2−イニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(参考化合物18)(0.043g、0.40mmol)及びtert−ブチル 1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物73)(0.11g、0.20mmol)を用い、実施例51〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.065g(61%)を合成した。
(実施例53)
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(化合物53)の合成
氷冷したtert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物51)(1.35g、2.49mmol)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。10時間後、50℃で30分間撹拌した後放冷し、ジエチルエーテルを加えて室温で撹拌した。10分後、生じた固体を濾取し、表題化合物1.10g(定量的)を得た。
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(化合物53)の合成
氷冷したtert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物51)(1.35g、2.49mmol)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)を加えて室温で撹拌した。10時間後、50℃で30分間撹拌した後放冷し、ジエチルエーテルを加えて室温で撹拌した。10分後、生じた固体を濾取し、表題化合物1.10g(定量的)を得た。
(実施例54)
N−(1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピバルアミド(化合物54)の合成
氷冷した1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(化合物53)(0.10g、0.19mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、DIPEA(0.075g、0.58mmol)、ピリジン(0.046g、0.58mmol)及び塩化ピバロイル(0.035g、0.29mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.078g(76%)を得た。
N−(1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピバルアミド(化合物54)の合成
氷冷した1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(化合物53)(0.10g、0.19mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、DIPEA(0.075g、0.58mmol)、ピリジン(0.046g、0.58mmol)及び塩化ピバロイル(0.035g、0.29mmol)を加えて室温で撹拌した。10時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.078g(76%)を得た。
(実施例55)
1−tert−ブチル−3−(1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレア(化合物55)の合成
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(化合物53)(0.20g、0.42mmol)のメタノール(5.0mL)溶液にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、粗生成物(0.18g)を得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(0.18g)のTHF(5.0mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.023g、0.52mmol)を加えて室温で撹拌した。30分後、p−ニトロフェニルクロロホルマート(0.11g、0.52mmol)を加え、40分間撹拌した後、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.059g、0.48mmol)及びtert−ブチルアミン(0.056mL、0.52mmol)を加えて60℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.096g(44%)を得た。
1−tert−ブチル−3−(1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレア(化合物55)の合成
1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(化合物53)(0.20g、0.42mmol)のメタノール(5.0mL)溶液にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、粗生成物(0.18g)を得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(0.18g)のTHF(5.0mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.023g、0.52mmol)を加えて室温で撹拌した。30分後、p−ニトロフェニルクロロホルマート(0.11g、0.52mmol)を加え、40分間撹拌した後、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.059g、0.48mmol)及びtert−ブチルアミン(0.056mL、0.52mmol)を加えて60℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.096g(44%)を得た。
(実施例56)
1−(4−(3−((S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物56)の合成
〔ステップ1〕
4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)の合成
氷冷した4−ブロモ−2−フルオロアニリン(10g、53mmol)の濃塩酸(80mL)溶液に亜硫酸ナトリウム(4.4g、63mmol)の水溶液(50mL)を15分かけて滴下し、氷浴中撹拌した。1時間後、塩化スズ(II)二水和物(29g、130mmol)の濃塩酸(30mL)溶液を10分かけて滴下し、室温で撹拌した。1時間後、生じた固体を濾取し、濃塩酸及び蒸留水で洗浄した。得られた固体を蒸留水に懸濁させた後、4規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物を2規定塩化水素/THF溶液に懸濁させ、室温で撹拌した。12時間後生じた固体を濾取し、表題化合物9.2g(72%)を得た。
1−(4−(3−((S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物56)の合成
〔ステップ1〕
4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)の合成
氷冷した4−ブロモ−2−フルオロアニリン(10g、53mmol)の濃塩酸(80mL)溶液に亜硫酸ナトリウム(4.4g、63mmol)の水溶液(50mL)を15分かけて滴下し、氷浴中撹拌した。1時間後、塩化スズ(II)二水和物(29g、130mmol)の濃塩酸(30mL)溶液を10分かけて滴下し、室温で撹拌した。1時間後、生じた固体を濾取し、濃塩酸及び蒸留水で洗浄した。得られた固体を蒸留水に懸濁させた後、4規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物を2規定塩化水素/THF溶液に懸濁させ、室温で撹拌した。12時間後生じた固体を濾取し、表題化合物9.2g(72%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物75)の合成
アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)(5.0g、21mmol)のエタノール(95mL)溶液に、1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(4.7g、17mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸(100mL)を加えて100℃で撹拌した。7.5時間後放冷し、室温で15時間撹拌後、反応溶液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物5.7g(75%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物75)の合成
アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)(5.0g、21mmol)のエタノール(95mL)溶液に、1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(4.7g、17mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸(100mL)を加えて100℃で撹拌した。7.5時間後放冷し、室温で15時間撹拌後、反応溶液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物5.7g(75%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物75)(5.7g、13mmol)のメタノール(55mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(17mL、17mmol)を加えて65℃で撹拌した。18時間後放冷し、濃縮した。濃縮物に1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物4.1gを得た。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物(4.1g)のDMF(60mL)溶液に、DIPEA(2.6mL、15mmol)、HATU(3.7g、9.8mmol)及びtert−ブチルアミン(1.0mL、9.8mmol)を加えて室温で撹拌した。18時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4.3g(94%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物75)(5.7g、13mmol)のメタノール(55mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(17mL、17mmol)を加えて65℃で撹拌した。18時間後放冷し、濃縮した。濃縮物に1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物4.1gを得た。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物(4.1g)のDMF(60mL)溶液に、DIPEA(2.6mL、15mmol)、HATU(3.7g、9.8mmol)及びtert−ブチルアミン(1.0mL、9.8mmol)を加えて室温で撹拌した。18時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4.3g(94%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物56)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.15g、0.32mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.081g、0.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.037g、0.032mmol)及びヨウ化銅(I)(0.012g、0.063mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.088g(49%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物56)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.15g、0.32mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.081g、0.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.037g、0.032mmol)及びヨウ化銅(I)(0.012g、0.063mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.088g(49%)を得た。
(実施例57)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物57)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.06g、0.65mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例56〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.052g(50%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物57)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.06g、0.65mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例56〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.052g(50%)を得た。
(実施例58)
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物58)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.055g、0.43mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例56〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.051g(47%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物58)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.055g、0.43mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例56〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.051g(47%)を得た。
(実施例59)
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物59)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.055g、0.43mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例56〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.075g(68%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物59)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.055g、0.43mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例56〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.075g(68%)を得た。
(実施例60)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物60)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物77)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.25g、1.61mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.45g(78%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物60)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物77)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.25g、1.61mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物76)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.45g(78%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物60)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物77)(0.45g、0.84mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.40g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物60)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物77)(0.45g、0.84mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.40g(定量的)を得た。
(実施例61)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物61)の合成
〔ステップ1〕
4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩の合成
1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(5.00g、32.9mmol)を用い、実施例31〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物5.90g(69%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物61)の合成
〔ステップ1〕
4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩の合成
1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(5.00g、32.9mmol)を用い、実施例31〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物5.90g(69%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物78)の合成
4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(2.75g、10.7mmol)及び4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(2.50g、9.70mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.55g(84%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物78)の合成
4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(2.75g、10.7mmol)及び4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(2.50g、9.70mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.55g(84%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物79)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物78)(3.55g、8.11mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.81g(定量的)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物79)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物78)(3.55g、8.11mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.81g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物80)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.25g、1.6mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物79)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.46g(79%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物80)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.25g、1.6mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物79)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.46g(79%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物61)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物80)(0.46g、0.84mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.32g(80%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物61)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物80)(0.46g、0.84mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.32g(80%)を得た。
(実施例62)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物62)の合成
〔ステップ1〕
4−ブロモ−2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩の合成
4−ブロモ−2−メチルアニリン(10g、54mmol)を用い、実施例31〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物7.7g(61%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物62)の合成
〔ステップ1〕
4−ブロモ−2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩の合成
4−ブロモ−2−メチルアニリン(10g、54mmol)を用い、実施例31〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物7.7g(61%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物81)の合成
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(3.00g、10.9mmol)及び4−ブロモ−2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(2.85g、12.0mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.86g(82%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物81)の合成
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(3.00g、10.9mmol)及び4−ブロモ−2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(2.85g、12.0mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.86g(82%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物82)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.27g、1.7mmol)、1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物81)(0.50g、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.069g、0.060mmol)及びヨウ化銅(I)(0.023g、0.12mmol)のDMF(20mL)溶液にトリエチルアミン(1.6mL、12mmol)を加えて100℃で撹拌した。14時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.53g(90%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物82)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.27g、1.7mmol)、1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物81)(0.50g、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.069g、0.060mmol)及びヨウ化銅(I)(0.023g、0.12mmol)のDMF(20mL)溶液にトリエチルアミン(1.6mL、12mmol)を加えて100℃で撹拌した。14時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.53g(90%)を得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物83)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物82)(0.53g、1.0mmol)のメタノール溶液(20mL)に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.6mL、2.6mmol)を加えて65℃で撹拌した。8時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた濃縮物のDMF(20mL)溶液にDIPEA(0.53mL、3.0mmol)、HATU(0.46g、1.2mmol)及びtert−ブチルアミン(0.21mL、2.0mmol)を加えて室温で撹拌した。13時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.44g(81%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物83)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物82)(0.53g、1.0mmol)のメタノール溶液(20mL)に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.6mL、2.6mmol)を加えて65℃で撹拌した。8時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた濃縮物のDMF(20mL)溶液にDIPEA(0.53mL、3.0mmol)、HATU(0.46g、1.2mmol)及びtert−ブチルアミン(0.21mL、2.0mmol)を加えて室温で撹拌した。13時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.44g(81%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物83)(0.44g、0.81mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)に溶解させて室温で撹拌した。14時間後濃縮し、濃縮物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.35g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物83)(0.44g、0.81mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)に溶解させて室温で撹拌した。14時間後濃縮し、濃縮物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.35g(定量的)を得た。
〔ステップ6〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物62)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.35g、0.81mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.30g(78%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物62)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.35g、0.81mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.30g(78%)を得た。
(実施例63)
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物63)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物84)
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物81)(2.59g、5.97mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.65g(79%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物63)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物84)
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物81)(2.59g、5.97mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.65g(79%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.12g、0.98mmol)及び1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物84)(0.30g、0.65mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(61%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.12g、0.98mmol)及び1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物84)(0.30g、0.65mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(61%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物63)の合成
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.20g、0.40mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(92%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物63)の合成
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(2−メチル−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.20g、0.40mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(92%)を得た。
(実施例64)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物64)の合成
〔ステップ1〕
(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩の合成
(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル)アニリン(10g、42mmol)を用い、実施例31〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物4.0g(33%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物64)の合成
〔ステップ1〕
(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩の合成
(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル)アニリン(10g、42mmol)を用い、実施例31〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物4.0g(33%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物85)の合成
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(3.00g、10.9mmol)及び(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩(3.50g、12.0mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.70g(70%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物85)の合成
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(3.00g、10.9mmol)及び(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩(3.50g、12.0mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.70g(70%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物86)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.24g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物85)(0.50g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.58g(定量的)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物86)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.24g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物85)(0.50g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.58g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物87)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物86)(0.58g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.43g(71%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物87)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物86)(0.58g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.43g(71%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物87)(0.43g、0.74mmol)を用い、実施例62〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(50%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物87)(0.43g、0.74mmol)を用い、実施例62〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(50%)を得た。
〔ステップ6〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物64)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.18g、0.37mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.19g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物64)の合成
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.18g、0.37mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.19g(定量的)を得た。
(実施例65)
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物65)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物88)の合成
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物85)(2.60g、5.33mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.54g(94%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物65)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物88)の合成
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物85)(2.60g、5.33mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.54g(94%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.11g、0.87mmol)及び1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物88)(0.30g、0.58mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.15g(46%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.11g、0.87mmol)及び1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物88)(0.30g、0.58mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.15g(46%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物65)の合成
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.16g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物65)の合成
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−(4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.16g(定量的)を得た。
(実施例66)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物66)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物89)の合成
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.90g、4.0mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(1.0g、3.6mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.2g(76%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物66)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物89)の合成
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.90g、4.0mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−メチル−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(実施例31〔ステップ3〕)(1.0g、3.6mmol)を用い、実施例31〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.2g(76%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物90)の合成
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物89)(1.2g、2.7mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.89g(75%)を得た。
1−(4−ブロモフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物90)の合成
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物89)(1.2g、2.7mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.89g(75%)を得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物91)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.26g、1.68mmol)及び1−(4−ブロモフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物90)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.55g(94%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物91)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.26g、1.68mmol)及び1−(4−ブロモフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物90)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.55g(94%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物66)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物91)(0.54g、1.0mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(20mL)に溶解させて室温で撹拌した。15時間後濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、得られた粗精製物を再度10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で20時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.29g(60%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物66)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物91)(0.54g、1.0mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(20mL)に溶解させて室温で撹拌した。15時間後濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、得られた粗精製物を再度10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で20時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.29g(60%)を得た。
(実施例67)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物67)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オン(参考化合物92)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した塩化アルミニウム(5.0g、38mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化プロピオニル(2.0mL、23mmol)を加え0℃で撹拌した。15分後、チオアニソール(3.6g、29mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を20分かけて滴下して室温で撹拌した。18時間後、反応溶液を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.5g(60%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物67)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オン(参考化合物92)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した塩化アルミニウム(5.0g、38mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化プロピオニル(2.0mL、23mmol)を加え0℃で撹拌した。15分後、チオアニソール(3.6g、29mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を20分かけて滴下して室温で撹拌した。18時間後、反応溶液を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.5g(60%)を得た。
〔ステップ2〕
4−エトキシ−2−メチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物93)の合成
アルゴン雰囲気下、メチルシクロヘキサン(30mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(1.00M、14mL、14mmol)を加えて5℃で撹拌した。反応溶液を5℃以下に冷やしながら1−(4−(メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オン(参考化合物92)(2.5g、14mmol)のメチルシクロヘキサン(20mL)溶液を30分間かけて滴下した。5℃で1時間撹拌後、シュウ酸ジエチル(2.0mL、15mmol)を加えて室温で撹拌した。20時間後、生じた固体を濾取し、表題化合物3.7g(97%)を得た。
4−エトキシ−2−メチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物93)の合成
アルゴン雰囲気下、メチルシクロヘキサン(30mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(1.00M、14mL、14mmol)を加えて5℃で撹拌した。反応溶液を5℃以下に冷やしながら1−(4−(メチルチオ)フェニル)プロパン−1−オン(参考化合物92)(2.5g、14mmol)のメチルシクロヘキサン(20mL)溶液を30分間かけて滴下した。5℃で1時間撹拌後、シュウ酸ジエチル(2.0mL、15mmol)を加えて室温で撹拌した。20時間後、生じた固体を濾取し、表題化合物3.7g(97%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物94)の合成
アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(3.7g、14mmol)のエタノール(85mL)溶液に4−エトキシ−2−メチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物93)(3.7g、13mmol)を加えて室温で撹拌した。20時間後、反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物を酢酸(100mL)に溶解させて100℃で撹拌した。18時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、氷冷して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.4g(41%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物94)の合成
アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(3.7g、14mmol)のエタノール(85mL)溶液に4−エトキシ−2−メチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物93)(3.7g、13mmol)を加えて室温で撹拌した。20時間後、反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物を酢酸(100mL)に溶解させて100℃で撹拌した。18時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、氷冷して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.4g(41%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物94)(2.4g、5.2mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(2.3g、13mmol)を加えて0℃で撹拌した。2.5時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.6g(62%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物94)(2.4g、5.2mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(2.3g、13mmol)を加えて0℃で撹拌した。2.5時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.6g(62%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物96)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.23g、1.5mmol)、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)(0.50g、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.058g、0.050mmol)及びヨウ化銅(I)(0.019g、0.10mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を加えて100℃で撹拌した。12時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.67g(定量的)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物96)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.23g、1.5mmol)、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)(0.50g、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.058g、0.050mmol)及びヨウ化銅(I)(0.019g、0.10mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を加えて100℃で撹拌した。12時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.67g(定量的)を得た。
〔ステップ6〕
tert−ブチル 3−(4−(3−tert−ブチルカルバモイル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物97)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)(0.67g、1.2mmol)のメタノール(15mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL)を加え65℃で撹拌した。14時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物を得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(25mL)溶液に、DIPEA(0.6mL、3.4mmol)、HATU(0.51g、1.4mmol)及びtert−ブチルアミン(0.18mL、1.7mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.47g(70%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−tert−ブチルカルバモイル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物97)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)(0.67g、1.2mmol)のメタノール(15mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL)を加え65℃で撹拌した。14時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物を得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(25mL)溶液に、DIPEA(0.6mL、3.4mmol)、HATU(0.51g、1.4mmol)及びtert−ブチルアミン(0.18mL、1.7mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.47g(70%)を得た。
〔ステップ7〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物67)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−tert−ブチルカルバモイル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物97)(0.47g、0.78mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(20mL)に溶解させて室温で撹拌した。20時間後、反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で4時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.20g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物67)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−tert−ブチルカルバモイル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物97)(0.47g、0.78mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(20mL)に溶解させて室温で撹拌した。20時間後、反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で4時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.20g(定量的)を得た。
(実施例68)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物68)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)(1.1g、2.4mmol)のメタノール溶液(50mL)に1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.5mL、5.5mmol)を加えて65℃で撹拌した。18時間後、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物1.1gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(50mL)溶液に、DIPEA(1.3mL、7.2mmol)、HATU(1.1g、2.9mmol)及びtert−ブチルアミン(0.50mL、4.8mmol)を加えて室温で撹拌した。24時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.2g(92%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物68)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物95)(1.1g、2.4mmol)のメタノール溶液(50mL)に1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.5mL、5.5mmol)を加えて65℃で撹拌した。18時間後、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物1.1gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(50mL)溶液に、DIPEA(1.3mL、7.2mmol)、HATU(1.1g、2.9mmol)及びtert−ブチルアミン(0.50mL、4.8mmol)を加えて室温で撹拌した。24時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.2g(92%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物68)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)(0.10g、0.19mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.048g、0.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.022g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.10g(96%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物68)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)(0.10g、0.19mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.048g、0.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.022g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.10g(96%)を得た。
(実施例69)
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物69)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.10g、0.57mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)(0.15g、0.29mmol)を用い、実施例68〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.067g(38%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物69)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.10g、0.57mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)(0.15g、0.29mmol)を用い、実施例68〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.067g(38%)を得た。
(実施例70)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物70)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.049g、0.38mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例68〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(97%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物70)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.049g、0.38mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物98)(0.10g、0.19mmol)を用い、実施例68〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(97%)を得た。
(実施例71)
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物71)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラートナトリウム塩(参考化合物99)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したエタノール(15mL)にナトリウム(0.35g、15mmol)を加え、室温で撹拌した。1時間後、氷冷し、4−クロロフェニルメチルケトン(0.65mL、5.0mmol)及びシュウ酸ジエチル(2.0mL、15mmol)のエタノール(15mL)溶液を滴下し、室温で撹拌した。1時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.3g(定量的)を得た。
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物71)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラートナトリウム塩(参考化合物99)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷したエタノール(15mL)にナトリウム(0.35g、15mmol)を加え、室温で撹拌した。1時間後、氷冷し、4−クロロフェニルメチルケトン(0.65mL、5.0mmol)及びシュウ酸ジエチル(2.0mL、15mmol)のエタノール(15mL)溶液を滴下し、室温で撹拌した。1時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.3g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物100)の合成
氷冷した1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート ナトリウム塩(参考化合物99)(4.53g、16.4mmol)の酢酸(150mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.19g、17.2mmol)の飽和水溶液を加えて撹拌した。1時間後、4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(4.64g、18.0mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水(200mL)を加えて30分撹拌し、生じた固体を濾取した。得られた固体のイソプロピルアルコール(120mL)溶液に硫酸(0.640mL、12.0mmol)を加えて60℃で撹拌した。5時間後放冷し、反応溶液を氷水に注いだ。生じた固体を濾取し、水で洗浄して表題化合物5.60g(74%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物100)の合成
氷冷した1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート ナトリウム塩(参考化合物99)(4.53g、16.4mmol)の酢酸(150mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.19g、17.2mmol)の飽和水溶液を加えて撹拌した。1時間後、4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(4.64g、18.0mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水(200mL)を加えて30分撹拌し、生じた固体を濾取した。得られた固体のイソプロピルアルコール(120mL)溶液に硫酸(0.640mL、12.0mmol)を加えて60℃で撹拌した。5時間後放冷し、反応溶液を氷水に注いだ。生じた固体を濾取し、水で洗浄して表題化合物5.60g(74%)を得た。
〔ステップ3〕
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物101)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物100)(5.60g、11.9mmol)の酢酸エチル(75mL)溶液に、水(75mL)及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.08g、11.9mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、亜ジチオン酸ナトリウム(1.00g、5.74mmol)を加えさらに撹拌した。5時間後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.69g(68%)を得た。
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物101)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物100)(5.60g、11.9mmol)の酢酸エチル(75mL)溶液に、水(75mL)及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.08g、11.9mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、亜ジチオン酸ナトリウム(1.00g、5.74mmol)を加えさらに撹拌した。5時間後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.69g(68%)を得た。
〔ステップ4〕
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物101)(1.50g、3.30mmol)のTHF(10mL)及びメタノール(15mL)の混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.94mL、4.94mmol)を加えて50℃で撹拌した。16時間後放冷し、1規定塩酸を加え中和した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物を得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(30mL)溶液に、DIPEA(1.73mL、9.89mmol)、HATU(2.51g、6.59mmol)及びtert−ブチルアミン(1.05mL、9.89mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.16g(73%)を得た。
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物101)(1.50g、3.30mmol)のTHF(10mL)及びメタノール(15mL)の混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.94mL、4.94mmol)を加えて50℃で撹拌した。16時間後放冷し、1規定塩酸を加え中和した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物を得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(30mL)溶液に、DIPEA(1.73mL、9.89mmol)、HATU(2.51g、6.59mmol)及びtert−ブチルアミン(1.05mL、9.89mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.16g(73%)を得た。
〔ステップ5〕
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物71)の合成
アルゴン雰囲気下、4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.920g、1.91mmol)のトリエチルアミン(20mL)及びTHF(10mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.478g、3.82mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.220g、0.191mmol)及びヨウ化銅(I)(0.073g、0.38mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.820g(82%)を得た。
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物71)の合成
アルゴン雰囲気下、4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.920g、1.91mmol)のトリエチルアミン(20mL)及びTHF(10mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.478g、3.82mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.220g、0.191mmol)及びヨウ化銅(I)(0.073g、0.38mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.820g(82%)を得た。
(実施例72)
4−アミノ−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物72)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(4−アミノ−3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物103)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.065g、0.42mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.20g、0.42mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.27g(定量的)を得た。
4−アミノ−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物72)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(4−アミノ−3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物103)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.065g、0.42mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.20g、0.42mmol)を用い、実施例15〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.27g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
4−アミノ−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物72)の合成
tert−ブチル 3−(4−(4−アミノ−3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物103)(0.23g、0.42mmo)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.22g(定量的)を得た。
4−アミノ−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物72)の合成
tert−ブチル 3−(4−(4−アミノ−3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物103)(0.23g、0.42mmo)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.22g(定量的)を得た。
(実施例73)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物73)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.060g、0.62mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例71〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.068g(66%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物73)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.060g、0.62mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例71〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.068g(66%)を得た。
(実施例74)
4−アミノ−1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物74)の合成
〔ステップ1〕
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)の合成
2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物60)(1.7g、13mmol)を用い、実施例33〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.1g(52%)を得た。
4−アミノ−1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物74)の合成
〔ステップ1〕
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)の合成
2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(参考化合物60)(1.7g、13mmol)を用い、実施例33〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.1g(52%)を得た。
〔ステップ2〕
4−アミノ−1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物74)の合成
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.069g、0.42mmol)及び1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例71〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.038g(32%)を得た。
4−アミノ−1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物74)の合成
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.069g、0.42mmol)及び1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例71〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.038g(32%)を得た。
(実施例75)
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物75)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.11g、0.83mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.20g、0.42mmol)を用い、実施例71〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(51%)を得た。
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物75)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.11g、0.83mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.20g、0.42mmol)を用い、実施例71〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(51%)を得た。
(実施例76)
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物76)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.607g、4.77mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(1.15g、2.39mmol)を用い、実施例71の〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.978g(78%)を合成した。
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物76)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.607g、4.77mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(1.15g、2.39mmol)を用い、実施例71の〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.978g(78%)を合成した。
(実施例77)
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物77)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.086g、0.50mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.12g、0.25mmol)を用い、実施例71の〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.12g(85%)を合成した。
4−アミノ−N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物77)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.086g、0.50mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.12g、0.25mmol)を用い、実施例71の〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより表題化合物0.12g(85%)を合成した。
(実施例78)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物78)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物105)の合成
氷冷した4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.30g、0.62mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.62mmol)のTHF(10mL)溶液に、メトキシアセチルクロリド(0.057mL、0.62mmol)を加えて室温まで昇温しながら撹拌した。14時間後クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.28g(81%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物78)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物105)の合成
氷冷した4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.30g、0.62mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.62mmol)のTHF(10mL)溶液に、メトキシアセチルクロリド(0.057mL、0.62mmol)を加えて室温まで昇温しながら撹拌した。14時間後クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.28g(81%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物78)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物105)(0.10g、0.18mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.045g、0.36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.021g、0.018mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.11g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物78)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシアセトアミド)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物105)(0.10g、0.18mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.045g、0.36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.021g、0.018mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.11g(定量的)を得た。
(実施例79)
4−アセトアミド1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物79)の合成
〔ステップ1〕
4−アセトアミド1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物106)の合成
アセチルクロリド(0.053g、0.67mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.25g、0.52mmol)を用い、実施例78の〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.25g(90%)を得た。
4−アセトアミド1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物79)の合成
〔ステップ1〕
4−アセトアミド1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物106)の合成
アセチルクロリド(0.053g、0.67mmol)及び4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物102)(0.25g、0.52mmol)を用い、実施例78の〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.25g(90%)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 3−(4−(4−アセトアミド3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物107)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.047g、0.31mmol)及び4−アセトアミド1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物106)(0.080g、0.15mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.033g(36%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(4−アセトアミド3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物107)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.047g、0.31mmol)及び4−アセトアミド1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物106)(0.080g、0.15mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.033g(36%)を得た。
〔ステップ3〕
4−アセトアミド1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物79)の合成
tert−ブチル 3−(4−(4−アセトアミド3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物107)(0.033g、0.056mmol)を用い、実施例45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.026g(85%)を得た。
4−アセトアミド1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物79)の合成
tert−ブチル 3−(4−(4−アセトアミド3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物107)(0.033g、0.056mmol)を用い、実施例45〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.026g(85%)を得た。
(実施例80)
4−アセトアミドN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物80)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.04g、0.31mmol)及び4−アセトアミド1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物106)(0.08g、0.15mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.03g(39%)を得た。
4−アセトアミドN−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物80)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.04g、0.31mmol)及び4−アセトアミド1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物106)(0.08g、0.15mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.03g(39%)を得た。
(実施例81)
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物81)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルの合成
4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)(4.01g、16.6mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート ナトリウム塩(参考化合物99)(4.18g、15.1mmol)を用い、実施例71〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物5.40g(72%)を合成した。
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物81)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルの合成
4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)(4.01g、16.6mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート ナトリウム塩(参考化合物99)(4.18g、15.1mmol)を用い、実施例71〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物5.40g(72%)を合成した。
〔ステップ2〕
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルの合成(参考化合物108)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(5.40g、11.9mmol)を用い、実施例71〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.44g(66%)を合成した。
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルの合成(参考化合物108)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―4−ニトロソ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(5.40g、11.9mmol)を用い、実施例71〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.44g(66%)を合成した。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物109)の合成
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルの合成(参考化合物108)(2.00g、4.56mmol)を用い、実施例71〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.54g(73%)を合成した。
N−tert−ブチル−4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物109)の合成
4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)―1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルの合成(参考化合物108)(2.00g、4.56mmol)を用い、実施例71〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.54g(73%)を合成した。
〔ステップ4〕
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物81)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.054g、0.43mmol)及びN−tert−ブチル−4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物109)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.080g(73%)を得た。
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物81)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.054g、0.43mmol)及びN−tert−ブチル−4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物109)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.080g(73%)を得た。
(実施例82)
4−アミノ−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物82)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.074g、0.43mmol)及びN−tert−ブチル−4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物109)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.10g(84%)を得た。
4−アミノ−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物82)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.074g、0.43mmol)及びN−tert−ブチル−4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物109)(0.10g、0.22mmol)を用い、実施例78〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.10g(84%)を得た。
(実施例83)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物83)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)エタノン(参考化合物110)の合成
アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン(20.1g、86.0mmol)のメタノール(250mL)溶液にナトリウムチオメトキシド(6.0g、86.0mmol)を加えて撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物17.3g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物83)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)エタノン(参考化合物110)の合成
アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン(20.1g、86.0mmol)のメタノール(250mL)溶液にナトリウムチオメトキシド(6.0g、86.0mmol)を加えて撹拌した。14時間後、反応溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物17.3g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)の合成
アルゴン雰囲気下、メチルシクロヘキサン(100mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(1.00M、94.0mL、94.0mmol)を加えて、10℃以下に冷やしながら1−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)エタノン(参考化合物110)(17.3g、86.0mmol)のメチルシクロヘキサン(50mL)溶液を30分かけて滴下した。10℃で3時間撹拌後、シュウ酸ジエチル(13.5mL、99.0mmol)を加え、室温で撹拌した。15時間後、生じた固体を濾取し、メチルシクロヘキサンに懸濁させて室温で撹拌した。2時間後固体を濾取し、表題化合物21.3g(79%)を得た。
1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)の合成
アルゴン雰囲気下、メチルシクロヘキサン(100mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(1.00M、94.0mL、94.0mmol)を加えて、10℃以下に冷やしながら1−(4−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)エタノン(参考化合物110)(17.3g、86.0mmol)のメチルシクロヘキサン(50mL)溶液を30分かけて滴下した。10℃で3時間撹拌後、シュウ酸ジエチル(13.5mL、99.0mmol)を加え、室温で撹拌した。15時間後、生じた固体を濾取し、メチルシクロヘキサンに懸濁させて室温で撹拌した。2時間後固体を濾取し、表題化合物21.3g(79%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)の合成
アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(13.9g、53.8mmol)のエタノール(300mL)溶液に、1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)(15.0g、48.9mmol)を加えて室温で撹拌した。20時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸(350mL)を加えて100℃で撹拌した。18時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物19.6g(82%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)の合成
アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物42)(13.9g、53.8mmol)のエタノール(300mL)溶液に、1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)(15.0g、48.9mmol)を加えて室温で撹拌した。20時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸(350mL)を加えて100℃で撹拌した。18時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物19.6g(82%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物113)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.24g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)(0.50g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.33g(57%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物113)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.24g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)(0.50g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.33g(57%)を得た。
〔ステップ5〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物114)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物113)(0.33g、0.59mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.34g(65%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物114)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物113)(0.33g、0.59mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.34g(65%)を得た。
〔ステップ6〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物83)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物114)(0.33g、0.56mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.29g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物83)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルチオ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物114)(0.33g、0.56mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.29g(定量的)を得た。
(実施例84)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物84)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物115)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)(0.66g、1.4mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)に、メタクロロ過安息香酸(0.26g、1.5mmol)を加えて撹拌した。1時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.43g(64%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物84)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物115)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)(0.66g、1.4mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)に、メタクロロ過安息香酸(0.26g、1.5mmol)を加えて撹拌した。1時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.43g(64%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物116)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.20g、1.3mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物115)(0.43g、0.86mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.29g(59%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物116)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.20g、1.3mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物115)(0.43g、0.86mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.29g(59%)を得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物117)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物116)(0.28g、0.49mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.33g(定量的)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物117)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物116)(0.28g、0.49mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.33g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物84)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物117)(0.33g、0.54mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.29g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物84)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルフィニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物117)(0.33g、0.54mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.29g(定量的)を得た。
(実施例85)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物85)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物118)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物115)(0.15g、0.30mmol)のTHF(2.0mL)及びメタノール(3.0mL)の混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.70mL、0.70mmol)を加えて40℃で撹拌した。16時間後放冷し、1規定塩酸を加え中和した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して粗生成物を得た。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(5.0mL)溶液に、DIPEA(0.16mL、0.90mmol)、HATU(0.23g、0.60mmol)及びtert−ブチルアミン(0.10mL、0.90mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.14g(88%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物85)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物118)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物115)(0.15g、0.30mmol)のTHF(2.0mL)及びメタノール(3.0mL)の混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.70mL、0.70mmol)を加えて40℃で撹拌した。16時間後放冷し、1規定塩酸を加え中和した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して粗生成物を得た。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(5.0mL)溶液に、DIPEA(0.16mL、0.90mmol)、HATU(0.23g、0.60mmol)及びtert−ブチルアミン(0.10mL、0.90mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.14g(88%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物85)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物118)(0.14g、1.9mmol)のトリエチルアミン(7.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.060g、0.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.028g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.05mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別して濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.089g(64%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物85)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物118)(0.14g、1.9mmol)のトリエチルアミン(7.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.060g、0.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.028g、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.05mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別して濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.089g(64%)を得た。
(実施例86)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物86)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)(3.60g、7.40mmol)のジクロロメタン(95mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(3.19g、18.5mmol)を加えて撹拌した。6時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4.45g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物86)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物112)(3.60g、7.40mmol)のジクロロメタン(95mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(3.19g、18.5mmol)を加えて撹拌した。6時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4.45g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物120)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.49g、0.95mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.22g、1.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.055g、0.050mmol)及びヨウ化銅(I)(0.018g、0.10mmol)のDMF(20mL)溶液にトリエチルアミン(1.3mL、9.5mmol)を加えて100℃で撹拌した。13時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.34g(60%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物120)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.49g、0.95mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.22g、1.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.055g、0.050mmol)及びヨウ化銅(I)(0.018g、0.10mmol)のDMF(20mL)溶液にトリエチルアミン(1.3mL、9.5mmol)を加えて100℃で撹拌した。13時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.34g(60%)を得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物121)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物120)(0.33g、0.56mmol)のメタノール(12mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL、1.4mmol)を加えて65℃で撹拌した。4.5時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。アルゴン雰囲気下、濃縮物のDMF(20mL)溶液に、DIPEA(0.40mL、2.9mmol)、HATU(0.35g、0.91mmol)及びtert−ブチルアミン(0.12mL、1.1mmol)を加え、室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.36g(77%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物121)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物120)(0.33g、0.56mmol)のメタノール(12mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL、1.4mmol)を加えて65℃で撹拌した。4.5時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。アルゴン雰囲気下、濃縮物のDMF(20mL)溶液に、DIPEA(0.40mL、2.9mmol)、HATU(0.35g、0.91mmol)及びtert−ブチルアミン(0.12mL、1.1mmol)を加え、室温で撹拌した。15時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.36g(77%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物86)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物121)(0.36g、0.58mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(16mL)に溶解させ、室温で5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.30g(92%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物86)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物121)(0.36g、0.58mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(16mL)に溶解させ、室温で5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.30g(92%)を得た。
(実施例87)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物87)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物86)(0.14g、0.27mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.066g、0.54mmol)及び無水酢酸(0.050mL、0.54mmol)を加えて室温で撹拌した。5時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.10g(69%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物87)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物86)(0.14g、0.27mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.066g、0.54mmol)及び無水酢酸(0.050mL、0.54mmol)を加えて室温で撹拌した。5時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.10g(69%)を得た。
(実施例88)
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物88)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物122)の合成
tert−ブチル ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物46)(0.18g、0.97mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.50g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.62g(定量的)を得た。
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物88)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物122)の合成
tert−ブチル ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物46)(0.18g、0.97mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.50g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.62g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物123)の合成
1−(4−(5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物122)(0.62g、0.99mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.30g(56%)を得た。
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物123)の合成
1−(4−(5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物122)(0.62g、0.99mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.30g(56%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物88)の合成
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物123)(0.30g、0.46mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.27g(定量的)を得た。
1−(4−(5−アミノペンタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物88)の合成
tert−ブチル 5−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ペンタ−4−イニルカルバマート(参考化合物123)(0.30g、0.46mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.27g(定量的)を得た。
(実施例89)
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物89)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物124)の合成
tert−ブチル ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物41)(0.16g、0.97mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.50g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.61g(定量的)を得た。
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物89)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物124)の合成
tert−ブチル ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物41)(0.16g、0.97mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.50g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.61g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物125)の合成
1−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物124)(0.60g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.36g(57%)を得た。
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物125)の合成
1−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物124)(0.60g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.36g(57%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物89)の合成
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物125)(0.36g、0.57mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(87%)を得た。
1−(4−(4−アミノブタ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物89)の合成
tert−ブチル 4−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)ブタ−3−イニルカルバマート(参考化合物125)(0.36g、0.57mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(87%)を得た。
(実施例90)
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物90)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物126)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.24g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.50g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.45g(78%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物90)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物126)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.24g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(0.50g、0.97mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.45g(78%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物90)の合成
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物126)(0.45g、0.74mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.25g(34%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物90)の合成
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物126)(0.45g、0.74mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.25g(34%)を得た。
(実施例91)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物91)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(1.8g、3.5mmol)のメタノール(40mL)溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL、8.8mmol)を加えて65℃で撹拌した。12時間後放冷し、濃縮した。濃縮物に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物2.1gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(65mL)溶液に、DIPEA(2.2mL、13mmol)、HATU(1.9g、5.1mmol)及びtert−ブチルアミン(0.67mL、6.3mmol)を加えて室温で撹拌した。18時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.1g(93%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物91)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(1.8g、3.5mmol)のメタノール(40mL)溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL、8.8mmol)を加えて65℃で撹拌した。12時間後放冷し、濃縮した。濃縮物に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物2.1gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(65mL)溶液に、DIPEA(2.2mL、13mmol)、HATU(1.9g、5.1mmol)及びtert−ブチルアミン(0.67mL、6.3mmol)を加えて室温で撹拌した。18時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.1g(93%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物91)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(1.30g、2.38mmol)のトリエチルアミン(40mL)及びTHF(40mL)の混合溶液に、N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.51mL、4.77mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.275g、0.238mmol)及びヨウ化銅(I)(0.091g、0.478mmol)を加えて90℃で撹拌した。4時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.970g(74%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物91)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(1.30g、2.38mmol)のトリエチルアミン(40mL)及びTHF(40mL)の混合溶液に、N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.51mL、4.77mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.275g、0.238mmol)及びヨウ化銅(I)(0.091g、0.478mmol)を加えて90℃で撹拌した。4時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.970g(74%)を得た。
(実施例92)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物92)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.060g、0.48mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.14g、0.26mmol)を用い、実施例91〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.091g(62%)を合成した。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物92)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.060g、0.48mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.14g、0.26mmol)を用い、実施例91〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.091g(62%)を合成した。
(実施例93)
1−(4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物93)の合成
〔ステップ1〕
1−(プロパ−2−イニル)−1H−イミダゾール(参考化合物128)の合成
イミダゾール(2.0g、29mmol)のアセトン(60mL)溶液に炭酸カリウム(6.1g、44mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(2.2mL、29mmol)を加えて加熱還流した。14時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.4g(46%)を得た。
1−(4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物93)の合成
〔ステップ1〕
1−(プロパ−2−イニル)−1H−イミダゾール(参考化合物128)の合成
イミダゾール(2.0g、29mmol)のアセトン(60mL)溶液に炭酸カリウム(6.1g、44mmol)及び3−ブロモ−1−プロピン(2.2mL、29mmol)を加えて加熱還流した。14時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.4g(46%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物93)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.50g、0.92mmol)のトリエチルアミン(20mL)及びTHF(8.0mL)の混合溶液に、1−(プロパ−2−イニル)−1H−イミダゾール(参考化合物128)(0.20g、1.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.11g、0.092mmol)及びヨウ化銅(I)(0.035g、0.18mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.38g(73%)を得た。
1−(4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物93)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.50g、0.92mmol)のトリエチルアミン(20mL)及びTHF(8.0mL)の混合溶液に、1−(プロパ−2−イニル)−1H−イミダゾール(参考化合物128)(0.20g、1.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.11g、0.092mmol)及びヨウ化銅(I)(0.035g、0.18mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.38g(73%)を得た。
(実施例94)
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物94)
〔ステップ1〕
tert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物129)の合成
tert−ブチル−2−(プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物26)(0.073g、0.37mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.10g、0.18mmol)を用い、実施例91〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.10g(84%)を合成した。
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物94)
〔ステップ1〕
tert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物129)の合成
tert−ブチル−2−(プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物26)(0.073g、0.37mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.10g、0.18mmol)を用い、実施例91〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.10g(84%)を合成した。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物94)の合成
氷冷したtert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物129)(0.10g、0.15mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で撹拌した。3時間後反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン(3.0mL)に溶解させ、氷冷下、希炭酸カリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温で激しく撹拌した。1時間後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.070g(82%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノエトキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物94)の合成
氷冷したtert−ブチル 2−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(参考化合物129)(0.10g、0.15mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で撹拌した。3時間後反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン(3.0mL)に溶解させ、氷冷下、希炭酸カリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温で激しく撹拌した。1時間後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.070g(82%)を得た。
(実施例95)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物95)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.047g、0.37mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.10g、0.18mmol)を用い、実施例22〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.056g(49%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物95)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.047g、0.37mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.10g、0.18mmol)を用い、実施例22〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.056g(49%)を得た。
(実施例96)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物96)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.047g、0.37mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.10g、0.18mmol)を用い、実施例93〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.072g(66%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物96)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.047g、0.37mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.10g、0.18mmol)を用い、実施例93〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.072g(66%)を得た。
(実施例97)
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物97)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.23g、1.4mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.50g、0.92mmol)を用い、実施例93〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.50g(86%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物97)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.23g、1.4mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物127)(0.50g、0.92mmol)を用い、実施例93〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.50g(86%)を得た。
(実施例98)
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物98)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物130)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(1.10g、2.13mmol)のメタノール(8.0mL)及びTHF(5.0mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL、2.9mmol)を加えて40℃で撹拌した。14時間後放冷し、水を加えて1規定塩酸で中和した。生じた固体を濾取することにより、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸0.99g(95%)を得た。この1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.70g、1.4mmol)のtert−ブチルアルコール(12mL)溶液に、トリエチルアミン(0.22mL、1.6mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.37mL、1.7mmol)を加えて75℃で撹拌した。15時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.52g(65%)を得た。
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物98)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物130)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物119)(1.10g、2.13mmol)のメタノール(8.0mL)及びTHF(5.0mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL、2.9mmol)を加えて40℃で撹拌した。14時間後放冷し、水を加えて1規定塩酸で中和した。生じた固体を濾取することにより、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸0.99g(95%)を得た。この1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.70g、1.4mmol)のtert−ブチルアルコール(12mL)溶液に、トリエチルアミン(0.22mL、1.6mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.37mL、1.7mmol)を加えて75℃で撹拌した。15時間後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.52g(65%)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物98)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル 1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物130)(0.22g、0.39mmol)のトリエチルアミン(5.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.098g、0.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.045g、0.039mmol)及びヨウ化銅(I)(0.015g、0.078mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.18g(76%)を得た。
tert−ブチル 1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(化合物98)の合成
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル 1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート(参考化合物130)(0.22g、0.39mmol)のトリエチルアミン(5.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.098g、0.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.045g、0.039mmol)及びヨウ化銅(I)(0.015g、0.078mmol)を加えて90℃で撹拌した。2時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.18g(76%)を得た。
(実施例99)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物99)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物131)の合成
4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)(2.17g、8.97mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)(2.50g、8.15mmol)を用い、実施例83〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.26g(85%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物99)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物131)の合成
4−ブロモ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(参考化合物74)(2.17g、8.97mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)(2.50g、8.15mmol)を用い、実施例83〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物3.26g(85%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物131)(3.25g、6.92mmol)を用い、実施例86〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.91g(84%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物131)(3.25g、6.92mmol)を用い、実施例86〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物2.91g(84%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物133)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.14g、0.90mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(0.30g、0.60mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.21g(60%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物133)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.14g、0.90mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(0.30g、0.60mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.21g(60%)を得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物134)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物133)(0.20g、0.35mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.13g(63%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物134)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物133)(0.20g、0.35mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.13g(63%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物99)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物134)(0.13g、0.22mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物99)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物134)(0.13g、0.22mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(定量的)を得た。
(実施例100)
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物100)の合成
〔ステップ1〕
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物135)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.11g、0.90mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(0.30g、0.60mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.33g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物100)の合成
〔ステップ1〕
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物135)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.11g、0.90mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(0.30g、0.60mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.33g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物135)(0.32g、0.59mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(77%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物135)(0.32g、0.59mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(77%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物100)の合成
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.25g、0.43mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物100)の合成
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.25g、0.43mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.26g(定量的)を得た。
(実施例101)
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物101)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物136)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.25g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(0.50g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.50g(85%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物101)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物136)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.25g、1.5mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(0.50g、1.0mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.50g(85%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物101)の合成
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物136)(0.50g、0.85mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(38%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物101)の合成
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物136)(0.50g、0.85mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.20g(38%)を得た。
(実施例102)
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物102)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物137)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(1.61g、3.21mmol)を用い、実施例31〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.37g(78%)を合成した。
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物102)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物137)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物132)(1.61g、3.21mmol)を用い、実施例31〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.37g(78%)を合成した。
〔ステップ2〕
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物138)の合成
3−(プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物29)(0.16g、0.76mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物137)(0.20g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.24g(96%)を合成した。
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物138)の合成
3−(プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物29)(0.16g、0.76mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物137)(0.20g、0.38mmol)を用い、実施例1〔ステップ7〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.24g(96%)を合成した。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物102)の合成
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物138)(0.24g、0.36mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.149g(73%)を合成した。
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物102)の合成
3−(3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(参考化合物138)(0.24g、0.36mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.149g(73%)を合成した。
(実施例103)
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物103)の合成
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物102)(0.095g、0.17mmol)を用い、実施例20と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.089g(92%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)プロパ−1−イニル)フェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物103)の合成
1−(4−(3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物102)(0.095g、0.17mmol)を用い、実施例20と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.089g(92%)を得た。
(実施例104)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物104)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物139)の合成
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.800g、3.59mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)(1.00g、3.26mmol)を用い、実施例83〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.25g(85%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物104)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物139)の合成
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.800g、3.59mmol)及び1−(4−クロロフェニル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)−3,4−ジオキソブタ−1−エン−1−オラート リチウム塩(参考化合物111)(1.00g、3.26mmol)を用い、実施例83〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.25g(85%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物140)の合成
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物139)(1.25g、2.77mmol)を用い、実施例86〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.12g(84%)を得た。
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物140)の合成
1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物139)(1.25g、2.77mmol)を用い、実施例86〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.12g(84%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物141)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.14g、0.90mmol)及び1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物140)(0.30g、0.62mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.35g(定量的)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物141)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.14g、0.90mmol)及び1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物140)(0.30g、0.62mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.35g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物142)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物141)(0.37g、0.66mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.25g(65%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物142)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物141)(0.37g、0.66mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.25g(65%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物104)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物142)(0.25g、0.42mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.22g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)フェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物104)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物142)(0.25g、0.42mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.22g(定量的)を得た。
(実施例105)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物105)の合成
〔ステップ1〕
4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物143)の合成
アルゴン雰囲気下、マロン酸エチルカリウム(2.1g、12mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に塩化マグネシウム(1.4g、15mmol)及びトリエチルアミン(3.7mL、26mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後、4−クロロフェニル酢酸(1.0g、5.9mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に1,1‘−カルボニルビス−1H−イミダゾール(1.1g、6.5mmol)を加えて室温で1時間撹拌した混合液を加えて、90℃で撹拌した。2時間後放冷し、1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物1.4g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物105)の合成
〔ステップ1〕
4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物143)の合成
アルゴン雰囲気下、マロン酸エチルカリウム(2.1g、12mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に塩化マグネシウム(1.4g、15mmol)及びトリエチルアミン(3.7mL、26mmol)を加えて室温で撹拌した。2時間後、4−クロロフェニル酢酸(1.0g、5.9mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に1,1‘−カルボニルビス−1H−イミダゾール(1.1g、6.5mmol)を加えて室温で1時間撹拌した混合液を加えて、90℃で撹拌した。2時間後放冷し、1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物1.4g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物144)の合成
氷冷した4−ブロモ−2−クロロアニリン(1.4g、5.9mmol)の1規定塩酸(20mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(0.53g、7.7mmol)水溶液をゆっくり滴下し、15℃以下で2時間撹拌した。この反応液を氷冷した4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物143)(1.7g、7.0mmol)及び酢酸ナトリウム(1.9g、23mmol)のエタノール(30mL)溶液に加えて室温で撹拌した。3時間後、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をクロロホルムに溶解させ、飽和食塩水を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.2g(81%)を得た。
2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物144)の合成
氷冷した4−ブロモ−2−クロロアニリン(1.4g、5.9mmol)の1規定塩酸(20mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(0.53g、7.7mmol)水溶液をゆっくり滴下し、15℃以下で2時間撹拌した。この反応液を氷冷した4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物143)(1.7g、7.0mmol)及び酢酸ナトリウム(1.9g、23mmol)のエタノール(30mL)溶液に加えて室温で撹拌した。3時間後、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をクロロホルムに溶解させ、飽和食塩水を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.2g(81%)を得た。
〔ステップ3〕
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物145)の合成
アルゴン雰囲気下、2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物144)(2.2g、4.8mmol)の酢酸エチル(20mL)及びクロロホルム(20mL)の混合溶液に臭化銅(II)(2.5g、11mmol)を加えて60℃で撹拌した。4時間後放冷し、反応溶液を濾過し、得られた濾液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.8gを組成生物として得た。
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物145)の合成
アルゴン雰囲気下、2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物144)(2.2g、4.8mmol)の酢酸エチル(20mL)及びクロロホルム(20mL)の混合溶液に臭化銅(II)(2.5g、11mmol)を加えて60℃で撹拌した。4時間後放冷し、反応溶液を濾過し、得られた濾液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.8gを組成生物として得た。
〔ステップ4〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)の合成
アルゴン雰囲気下、〔ステップ3〕で得られた4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物145)(2.8g)のメタノール(50mL)溶液に、酢酸ナトリウム(2.2g、26mmol)を加えて加熱還流した。12時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた濃縮物に水及び酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.3g(二段階−59%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)の合成
アルゴン雰囲気下、〔ステップ3〕で得られた4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物145)(2.8g)のメタノール(50mL)溶液に、酢酸ナトリウム(2.2g、26mmol)を加えて加熱還流した。12時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた濃縮物に水及び酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.3g(二段階−59%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)(0.79g、1.7mmol)のメタノール(20mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.3mL、4.3mmol)を加えて65℃で撹拌した。24時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗成生物0.77gを得た。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物のDMF(15mL)溶液に、DIPEA(0.94mL、5.40mmol)、HATU(0.82g、2.2mmol)及びtert−ブチルアミン(0.28mL、2.7mmol)を加えて室温で撹拌した。6時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.45g(52%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)(0.79g、1.7mmol)のメタノール(20mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.3mL、4.3mmol)を加えて65℃で撹拌した。24時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗成生物0.77gを得た。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物のDMF(15mL)溶液に、DIPEA(0.94mL、5.40mmol)、HATU(0.82g、2.2mmol)及びtert−ブチルアミン(0.28mL、2.7mmol)を加えて室温で撹拌した。6時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.45g(52%)を得た。
〔ステップ6〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物105)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.15g、0.31mmol)、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.078g、0.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.036g、0.031mmol)及びヨウ化銅(I)(0.012g、0.062mmol)のDMF(15mL)溶液にトリエチルアミン(0.43mL、3.1mmol)を加えて100℃で撹拌した。13時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.17g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物105)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.15g、0.31mmol)、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.078g、0.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.036g、0.031mmol)及びヨウ化銅(I)(0.012g、0.062mmol)のDMF(15mL)溶液にトリエチルアミン(0.43mL、3.1mmol)を加えて100℃で撹拌した。13時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.17g(定量的)を得た。
(実施例106)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物106)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物148)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.22g、1.4mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.45g、0.93mmol)を用い、実施例105〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.39g(75%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物106)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物148)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.22g、1.4mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.45g、0.93mmol)を用い、実施例105〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.39g(75%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物106)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物148)(0.39g、0.70mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.35g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物106)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物148)(0.39g、0.70mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.35g(定量的)を得た。
(実施例107)
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物107)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.069g、0.41mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例93〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.020g(17%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物107)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.069g、0.41mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例93〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.020g(17%)を得た。
(実施例108)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物108)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(1.5g、3.1mmol)のトリエチルアミン(20mL)及びTHF(8.0mL)の混合溶液に、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.79g、6.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.36g、0.31mmol)及びヨウ化銅(I)(0.12g、0.62mmol)を加えて90℃で加熱した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.2g(71%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物108)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(1.5g、3.1mmol)のトリエチルアミン(20mL)及びTHF(8.0mL)の混合溶液に、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.79g、6.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.36g、0.31mmol)及びヨウ化銅(I)(0.12g、0.62mmol)を加えて90℃で加熱した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.2g(71%)を得た。
(実施例109)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物109)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.053g、0.41mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.024g、0.021mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.053g(48%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物109)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.053g、0.41mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.024g、0.021mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.053g(48%)を得た。
(実施例110)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物110)の合成
N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.034g、0.41mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例109と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.054g(53%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物110)の合成
N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.034g、0.41mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例109と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.054g(53%)を得た。
(実施例111)
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物111)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.069g、0.41mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.024g、0.021mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.042g(36%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物111)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(3.0mL)の混合溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.069g、0.41mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.024g、0.021mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.042g(36%)を得た。
(実施例112)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物112)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.040g、0.41mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物4mg(4%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物112)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.040g、0.41mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物147)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物4mg(4%)を得た。
(実施例113)
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物113)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物149)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.17g、0.99mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)(0.15g、0.33mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗精製物0.13gを得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物113)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物149)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.17g、0.99mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)(0.15g、0.33mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗精製物0.13gを得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物113)の合成
1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物149)を含む粗精製物(0.13g)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.080g(二段階−42%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物113)の合成
1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物149)を含む粗精製物(0.13g)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.080g(二段階−42%)を得た。
(実施例114)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物114)の合成
〔ステップ1〕
2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物150)の合成
4−ブロモ−2−フルオロアニリン(5.47g、28.8mmol)及び4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物143)(6.30g、26.2mmol)を用い、実施例105〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物11.2g(97%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物114)の合成
〔ステップ1〕
2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物150)の合成
4−ブロモ−2−フルオロアニリン(5.47g、28.8mmol)及び4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物143)(6.30g、26.2mmol)を用い、実施例105〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物11.2g(97%)を得た。
〔ステップ2〕
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチルの合成
2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物150)(11.2g、25.2mmol)を用い、実施例105〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物12.0g(92%)を得た。
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチルの合成
2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物150)(11.2g、25.2mmol)を用い、実施例105〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物12.0g(92%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)の合成
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(12g、23mmol)を用い、実施例105〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物6.0g(59%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)の合成
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ酪酸エチル(12g、23mmol)を用い、実施例105〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物6.0g(59%)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物152)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.18g、1.1mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.31g(53%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物152)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.18g、1.1mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.31g(53%)を得た。
〔ステップ5〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物153)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物152)(0.30g、0.58mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(57%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物153)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物152)(0.30g、0.58mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(57%)を得た。
〔ステップ6〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物114)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物153)(0.18g、0.32mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.15g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物114)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物153)(0.18g、0.32mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.15g(定量的)を得た。
(実施例115)
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物115)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)(1.3g、2.9mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.64g(47%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物115)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)(1.3g、2.9mmol)を用い、実施例56〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.64g(47%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物115)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.074g、0.43mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.081g(68%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物115)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.074g、0.43mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.081g(68%)を得た。
(実施例116)
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物116)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.080g、0.64mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)(0.15g、0.32mmol)を用い、実施例105〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.079g(48%)を得た。
N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物116)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.080g、0.64mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)(0.15g、0.32mmol)を用い、実施例105〔ステップ6〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.079g(48%)を得た。
(実施例117)
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物117)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.081g、0.48mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)(0.15g、0.32mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.065g(37%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物117)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.081g、0.48mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物154)(0.15g、0.32mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.065g(37%)を得た。
(実施例118)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物118)の合成
〔ステップ1〕
4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物155)の合成
2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸(5.00g、27.4mmol)及びマロン酸エチルカリウム(9.81g、57.6mmol)を用い、実施例105〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物4.94g(71%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物118)の合成
〔ステップ1〕
4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物155)の合成
2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸(5.00g、27.4mmol)及びマロン酸エチルカリウム(9.81g、57.6mmol)を用い、実施例105〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物4.94g(71%)を得た。
〔ステップ2〕
2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物156)の合成
4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物155)(3.17g、12.6mmol)を用い、実施例105〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物6.86g(定量的)を得た。
2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物156)の合成
4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物155)(3.17g、12.6mmol)を用い、実施例105〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物6.86g(定量的)を得た。
〔ステップ3〕
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチルの合成
2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物156)(6.86g、14.6mmol)を用い、実施例105〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物8.13g(定量的)を得た。
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチルの合成
2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(参考化合物156)(6.86g、14.6mmol)を用い、実施例105〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物8.13g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物157)の合成
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(8.13g、14.8mmol)を用い、実施例105〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物8.13g(定量的)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物157)の合成
4−ブロモ−2−(2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヒドラゾノ)−4−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソ酪酸エチル(8.13g、14.8mmol)を用い、実施例105〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物8.13g(定量的)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物158)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物157)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例67〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.28g(53%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物158)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物157)(0.50g、1.1mmol)を用い、実施例67〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.28g(53%)を得た。
〔ステップ6〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物159)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.13g、0.81mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物158)(0.27g、0.54mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(58%)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物159)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.13g、0.81mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物158)(0.27g、0.54mmol)を用い、実施例62〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.18g(58%)を得た。
〔ステップ7〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物160)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物159)(0.18g、0.31mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(59%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物160)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物159)(0.18g、0.31mmol)を用い、実施例62〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.11g(59%)を得た。
〔ステップ8〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物118)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物160)(0.10g、0.17mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.085g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物118)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物160)(0.10g、0.17mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.085g(定量的)を得た。
(実施例119)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物119)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物161)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)(1.0g、2.2mmol)のDMF(20mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.11g、2.6mmol)を加えて撹拌した。30分後、室温に昇温して30分撹拌後、ヨウ化メチル(0.21mL、3.3mmol)を加えて撹拌した。18時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.1g(79%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物119)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物161)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物146)(1.0g、2.2mmol)のDMF(20mL)溶液に、55%水素化ナトリウム(0.11g、2.6mmol)を加えて撹拌した。30分後、室温に昇温して30分撹拌後、ヨウ化メチル(0.21mL、3.3mmol)を加えて撹拌した。18時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.1g(79%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物161)(0.80g、1.7mmol)のメタノール(25mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.3mL、4.3mmol)を加えて65℃で撹拌した。3.5時間後、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物0.83gを得た。
1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物161)(0.80g、1.7mmol)のメタノール(25mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.3mL、4.3mmol)を加えて65℃で撹拌した。3.5時間後、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物0.83gを得た。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のDMF(30mL)溶液に、DIPEA(0.97mL、5.6mmol)、HATU(0.85g、2.2mmol)及びtert−ブチルアミン(0.29mL、2.8mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.92g(定量的)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物119)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.051g、0.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.023g、0.020mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.083g(76%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物119)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.051g、0.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.023g、0.020mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.083g(76%)を得た。
(実施例120)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物120)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物163)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.049g、0.31mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.078g、0.16mmol)を用い、実施例119〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.084g(93%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物120)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物163)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.049g、0.31mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.078g、0.16mmol)を用い、実施例119〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.084g(93%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物120)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物163)(0.084g、0.15mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.076g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物120)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物163)(0.084g、0.15mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.076g(定量的)を得た。
(実施例121)
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物121)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.067g、0.40mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.027g(23%)を得た。
1−(4−(3−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物121)の合成
1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物104)(0.067g、0.40mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例111と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.027g(23%)を得た。
(実施例122)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物122)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.050g、0.40mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例119〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.076g(70%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物122)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.050g、0.40mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例119〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.076g(70%)を得た。
(実施例123)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物123)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.039g、0.40mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例119〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.034g(33%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物123)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.039g、0.40mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例119〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.034g(33%)を得た。
(実施例124)
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物124)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.070g、0.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.023g、0.020mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.11g(96%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物124)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.070g、0.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.023g、0.020mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.11g(96%)を得た。
(実施例125)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物125)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.051g、0.40mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.067g(61%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物125)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.051g、0.40mmol)及び1−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物162)(0.10g、0.20mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.067g(61%)を得た。
(実施例126)
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物126)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物164)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)(1.0g、2.3mmol)を用い、実施例119〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.89g(86%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物126)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物164)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物151)(1.0g、2.3mmol)を用い、実施例119〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.89g(86%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物165)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物164)(0.89g、2.0mmol)を用い、実施例119〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.73g(78%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物165)の合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物164)(0.89g、2.0mmol)を用い、実施例119〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.73g(78%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物126)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.072g、0.42mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物165)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(97%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル)プロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物126)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.072g、0.42mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物165)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(97%)を得た。
(実施例127)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物127)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.040g、0.42mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物165)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.023g(22%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物127)の合成
N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.040g、0.42mmol)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物165)(0.10g、0.21mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.023g(22%)を得た。
(実施例128)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物128)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)(1.2g、2.6mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(0.50g、2.8mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.031g、0.13mmol)を加えて加熱還流した。20時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.77g(56%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物128)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)(1.2g、2.6mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(0.50g、2.8mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.031g、0.13mmol)を加えて加熱還流した。20時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.77g(56%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物167)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(1.62g、3.05mmol)のメタノール(20mL)溶液に、25%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(0.77mL、3.35mmol)を加えて85℃で撹拌した。18時間後放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより、表題化合物1.37g(96%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物167)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(1.62g、3.05mmol)のメタノール(20mL)溶液に、25%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(0.77mL、3.35mmol)を加えて85℃で撹拌した。18時間後放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより、表題化合物1.37g(96%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物168)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物167)(0.40g、0.85mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(0.15g、0.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.052g、0.045mmol)及びヨウ化銅(I)(0.018g、0.094mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(1.2mL、8.5mmol)を加えて100℃で撹拌した。23時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.55g(定量的)を得た。
1−(4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物168)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物167)(0.40g、0.85mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(0.15g、0.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.052g、0.045mmol)及びヨウ化銅(I)(0.018g、0.094mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(1.2mL、8.5mmol)を加えて100℃で撹拌した。23時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.55g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物169)の合成
1−(4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物168)(0.55g、1.0mmol)のメタノール(15mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL、2.5mmol)を加えて65℃で撹拌した。9時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物0.62gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(0.62g)のDMF(10mL)溶液に、DIPEA(0.61mL、3.5mmol)、HATU(0.53g、1.4mmol)及びtert−ブチルアミン(0.18mL、1.8mmol)を加えて室温で撹拌した。17時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.30g(44%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物169)の合成
1−(4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物168)(0.55g、1.0mmol)のメタノール(15mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL、2.5mmol)を加えて65℃で撹拌した。9時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物0.62gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(0.62g)のDMF(10mL)溶液に、DIPEA(0.61mL、3.5mmol)、HATU(0.53g、1.4mmol)及びtert−ブチルアミン(0.18mL、1.8mmol)を加えて室温で撹拌した。17時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.30g(44%)を得た。
〔ステップ5〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物128)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物169)(0.30g、0.51mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で26時間撹拌した後濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で4時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.25g(93%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物128)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物169)(0.30g、0.51mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で26時間撹拌した後濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、10%塩化水素/メタノール溶液(10mL)に溶解させ、室温で4時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.25g(93%)を得た。
(実施例129)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物129)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物170)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物167)(1.4g、2.9mmol)のメタノール(35mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.1mL、7.1mmol)を加えて65℃で撹拌した。4時間後、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物1.1gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(1.1g)のDMF(35mL)溶液に、DIPEA(1.2mL、6.9mmol)、HATU(1.1g、2.8mmol)及びtert−ブチルアミン(0.36mL、3.5mmol)を加えて室温で撹拌した。17時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.2g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物129)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物170)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物167)(1.4g、2.9mmol)のメタノール(35mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.1mL、7.1mmol)を加えて65℃で撹拌した。4時間後、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物1.1gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(1.1g)のDMF(35mL)溶液に、DIPEA(1.2mL、6.9mmol)、HATU(1.1g、2.8mmol)及びtert−ブチルアミン(0.36mL、3.5mmol)を加えて室温で撹拌した。17時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.2g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.11g、0.88mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物170)(0.30g、0.59mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.28g(85%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.11g、0.88mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物170)(0.30g、0.59mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.28g(85%)を得た。
〔ステップ3〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物129)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.28g、0.50mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.30g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物129)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.28g、0.50mmol)を用い、実施例15〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.30g(定量的)を得た。
(実施例130)
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物130)の合成
〔ステップ1〕
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物171)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(0.37g、0.69mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、イミダゾール(0.14g、2.1mmol)及び炭酸カリウム(0.48g、3.5mmol)を加えて50℃で撹拌した。3時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.34g(93%)を得た。
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物130)の合成
〔ステップ1〕
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物171)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(0.37g、0.69mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、イミダゾール(0.14g、2.1mmol)及び炭酸カリウム(0.48g、3.5mmol)を加えて50℃で撹拌した。3時間後放冷し、不溶物を濾別後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.34g(93%)を得た。
〔ステップ2〕
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物172)の合成
アルゴン雰囲気下、4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物171)(0.33g、0.63mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(0.16g、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.037g、0.032mmol)及びヨウ化銅(I)(0.012g、0.063mmol)のDMF(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.88mL、6.3mmol)を加えて100℃で撹拌した。16時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.24g(64%)を得た。
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物172)の合成
アルゴン雰囲気下、4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物171)(0.33g、0.63mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(0.16g、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.037g、0.032mmol)及びヨウ化銅(I)(0.012g、0.063mmol)のDMF(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.88mL、6.3mmol)を加えて100℃で撹拌した。16時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.24g(64%)を得た。
〔ステップ3〕
tert−ブチル 3−(4−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−(tert−ブチルカルボニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物173)の合成
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物172)(0.24g、0.40mmol)のメタノール(15mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)を加えて65℃で撹拌した。4.5時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。アルゴン雰囲気下、濃縮物のDMF(13mL)溶液に、DIPEA(0.23mL、1.3mmol)、HATU(0.19g、0.49mmol)及びtert−ブチルアミン(0.070mL、0.65mmol)を加えて室温で撹拌した。13時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.16g(79%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−(tert−ブチルカルボニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物173)の合成
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物172)(0.24g、0.40mmol)のメタノール(15mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)を加えて65℃で撹拌した。4.5時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。アルゴン雰囲気下、濃縮物のDMF(13mL)溶液に、DIPEA(0.23mL、1.3mmol)、HATU(0.19g、0.49mmol)及びtert−ブチルアミン(0.070mL、0.65mmol)を加えて室温で撹拌した。13時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.16g(79%)を得た。
〔ステップ4〕
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物130)の合成
tert−ブチル 3−(4−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−(tert−ブチルカルボニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物173)を10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)に溶解させ、室温で5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.13g(88%)を得た。
4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物130)の合成
tert−ブチル 3−(4−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−3−(tert−ブチルカルボニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物173)を10%塩化水素/メタノール溶液(15mL)に溶解させ、室温で5時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.13g(88%)を得た。
(実施例131)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物131)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物174)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(2.3g、4.4mmol)のメタノール(15mL)溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.34g、4.8mmol)を加えて加熱還流した。14時間後放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.1g(97%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物131)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物174)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(2.3g、4.4mmol)のメタノール(15mL)溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.34g、4.8mmol)を加えて加熱還流した。14時間後放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物2.1g(97%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物175)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物174)(2.13g、4.38mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(1.89g、11.0mmol)を加えて0℃で撹拌した。7時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物1.75g(77%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物175)の合成
アルゴン雰囲気下、氷冷した1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルチオメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物174)(2.13g、4.38mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(1.89g、11.0mmol)を加えて0℃で撹拌した。7時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物1.75g(77%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物175)(1.6g、3.0mmol)を用い、実施例130〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.4g(82%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考化合物175)(1.6g、3.0mmol)を用い、実施例130〔ステップ3〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物1.4g(82%)を得た。
〔ステップ4〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物131)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.067g、0.54mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.053g(33%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物131)の合成
4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.067g、0.54mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.053g(33%)を得た。
(実施例132)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物132)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.068g、0.54mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.059g(37%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物132)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.068g、0.54mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.059g(37%)を得た。
(実施例133)
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物133)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.067g、0.40mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(71%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物133)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.067g、0.40mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−5−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物176)(0.15g、0.27mmol)を用い、実施例124と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.12g(71%)を得た。
(実施例134)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物134)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物177)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(0.35g、0.65mmol)のアセトン(10mL)溶液に、蒸留水(10mL)及び硝酸銀(0.78g、4.5mmol)を加えて65℃で撹拌した。15時間後放冷し、水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.33g(定量的)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物134)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物177)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物166)(0.35g、0.65mmol)のアセトン(10mL)溶液に、蒸留水(10mL)及び硝酸銀(0.78g、4.5mmol)を加えて65℃で撹拌した。15時間後放冷し、水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.33g(定量的)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物178)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物177)(0.33g、0.70mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、2,3−ジヒドロピラン(0.12mL、1.1mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.018g、0.07mmol)を加えて室温で撹拌した。4.5時間後、飽和食塩水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.38g(定量的)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物178)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物177)(0.33g、0.70mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、2,3−ジヒドロピラン(0.12mL、1.1mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.018g、0.07mmol)を加えて室温で撹拌した。4.5時間後、飽和食塩水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.38g(定量的)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物178)(0.38g、0.69mmol)のメタノール(15mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.7mL、1.7mmol)を加えて65℃で撹拌した。2.5時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物0.40gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(0.40g)のDMF(20mL)溶液に、DIPEA(0.40mL、2.3mmol)、HATU(0.35g、0.91mmol)及びtert−ブチルアミン(0.12mL、1.1mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.35g(79%)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)の合成
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物178)(0.38g、0.69mmol)のメタノール(15mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.7mL、1.7mmol)を加えて65℃で撹拌した。2.5時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗生成物0.40gを得た。アルゴン雰囲気下、粗生成物(0.40g)のDMF(20mL)溶液に、DIPEA(0.40mL、2.3mmol)、HATU(0.35g、0.91mmol)及びtert−ブチルアミン(0.12mL、1.1mmol)を加えて室温で撹拌した。14時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.35g(79%)を得た。
〔ステップ4〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物180)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.043g、0.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.020g、0.017mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.03mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.080g(74%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物180)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、4−(プロパ−2−イニル)モルホリン(参考化合物12)(0.043g、0.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.020g、0.017mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.03mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.080g(74%)を得た。
〔ステップ5〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物134)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物180)(0.080g、0.13mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)を加えて5時間撹拌した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.045g(65%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物134)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物180)(0.080g、0.13mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)を加えて5時間撹拌した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.045g(65%)を得た。
(実施例135)
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物135)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物181)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.033g、0.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.020g、0.017mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.03mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.075g(73%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物135)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物181)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)のトリエチルアミン(8.0mL)及びTHF(4.0mL)の混合溶液に、N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物21)(0.033g、0.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.020g、0.017mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.03mmol)を加えて90℃で撹拌した。14時間後放冷し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.075g(73%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物135)の合成
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物181)(0.075g、0.13mmol)のメタノール(5.0mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(2mg、0.01mmol)を加えて室温で撹拌した。5時間後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.039g(61%)を得た。
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物135)の合成
1−(4−(3−アセトアミドプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物181)(0.075g、0.13mmol)のメタノール(5.0mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(2mg、0.01mmol)を加えて室温で撹拌した。5時間後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.039g(61%)を得た。
(実施例136)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物136)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物182)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.044g、0.34mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.083g(77%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物136)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物182)の合成
2−メトキシ−N−(プロパ−2−イニル)アセトアミド(参考化合物20)(0.044g、0.34mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.083g(77%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物136)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物182)(0.083g、0.13mmol)を用い、実施例135〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.024g(34%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物136)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−(2−メトキシアセトアミド)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物182)(0.083g、0.13mmol)を用い、実施例135〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.024g(34%)を得た。
(実施例137)
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物137)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物183)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.086g、0.52mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.15g、0.26mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.095g(55%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物137)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物183)の合成
(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−(プロパ−2−イニルオキシ)プロパン−2−アミン(参考化合物51)(0.086g、0.52mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.15g、0.26mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.095g(55%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物137)の合成
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物183)(0.095g、0.14mmol)を用い、実施例135〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.031g(37%)を得た。
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物137)の合成
1−(4−(3−((R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物183)(0.095g、0.14mmol)を用い、実施例135〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.031g(37%)を得た。
(実施例138)
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物138)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物184)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.060g、0.34mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.075g(65%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物138)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物184)の合成
4−プロパ−2−イニル−1,4−チアザペルヒドロイン−1,1−ジオン(0.060g、0.34mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.10g、0.17mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.075g(65%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物138)の合成
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物184)(0.075g、0.11mmol)を用い、実施例134〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.015g(23%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物138)の合成
N−tert−ブチル−1−(4−(3−(1,1−ジオキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物184)(0.075g、0.11mmol)を用い、実施例134〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.015g(23%)を得た。
(実施例139)
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物139)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物185)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.035g、0.28mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.080g、0.14mmol)を用い、実施例134〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.062g(72%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物139)の合成
〔ステップ1〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物185)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(参考化合物16)(0.035g、0.28mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.080g、0.14mmol)を用い、実施例134〔ステップ4〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.062g(72%)を得た。
〔ステップ2〕
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物139)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物185)(0.062g、0.099mmol)を用い、実施例134〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.050g(93%)を得た。
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物139)の合成
N−tert−ブチル−1−(2−クロロ−4−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物185)(0.062g、0.099mmol)を用い、実施例134〔ステップ5〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.050g(93%)を得た。
(実施例140)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物140)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物186)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.14g、0.88mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.34g、0.59mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.32g(84%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物140)の合成
〔ステップ1〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物186)の合成
tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物6)(0.14g、0.88mmol)及び1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(参考化合物179)(0.34g、0.59mmol)を用い、実施例135〔ステップ1〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.32g(84%)を得た。
〔ステップ2〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物187)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物186)(0.31g、0.47mmol)を用い、実施例135〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.17g(63%)を得た。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物187)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物186)(0.31g、0.47mmol)を用い、実施例135〔ステップ2〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.17g(63%)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物140)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物187)(0.16g、0.28mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.14g(定量的)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物140)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物187)(0.16g、0.28mmol)を用い、実施例1〔ステップ8〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物0.14g(定量的)を得た。
(実施例141)
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物141)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物188)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)(9.50g、20.9mmol)の四塩化炭素(300mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(8.20g、46.0mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.250g、1.05mmol)を加えて加熱還流した。20時間後放冷し、不溶物を濾別した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4.08g(32%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物141)の合成
〔ステップ1〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物188)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物43)(9.50g、20.9mmol)の四塩化炭素(300mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(8.20g、46.0mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.250g、1.05mmol)を加えて加熱還流した。20時間後放冷し、不溶物を濾別した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4.08g(32%)を得た。
〔ステップ2〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物189)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物188)(0.18g、0.29mmol)のエタノール(12mL)溶液にTHF(2.0mL)、酢酸ナトリウム(0.16g、2.0mmol)及び硝酸銀(0.30g、1.8mmol)を加えて90℃で撹拌した。16時間後放冷し、不溶物を濾別して濃縮した。ジクロロメタン、1規定塩酸を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.14g(定量的)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物189)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物188)(0.18g、0.29mmol)のエタノール(12mL)溶液にTHF(2.0mL)、酢酸ナトリウム(0.16g、2.0mmol)及び硝酸銀(0.30g、1.8mmol)を加えて90℃で撹拌した。16時間後放冷し、不溶物を濾別して濃縮した。ジクロロメタン、1規定塩酸を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.14g(定量的)を得た。
〔ステップ3〕
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物190)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物189)(0.13g、0.28mmol)の1,2−ジクロロメタン(10mL)溶液に、酢酸(0.16mL、2.8mmol)及びジメチルアミン/THF溶液(2.0M、3.5mL、7.0mmol)を加えて室温で撹拌した。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、1.4mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.13g(定量的)を得た。
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物190)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物189)(0.13g、0.28mmol)の1,2−ジクロロメタン(10mL)溶液に、酢酸(0.16mL、2.8mmol)及びジメチルアミン/THF溶液(2.0M、3.5mL、7.0mmol)を加えて室温で撹拌した。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、1.4mmol)を加えて室温で撹拌した。15時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.13g(定量的)を得た。
〔ステップ4〕
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物191)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物190)(0.13g、0.26mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(0.061g、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.015g、0.013mmol)及びヨウ化銅(I)(5mg、0.03mmol)のDMF(6.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.36mL、2.6mmol)を加えて100℃で撹拌した。12時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.15g(定量的)を得た。
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物191)の合成
アルゴン雰囲気下、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物190)(0.13g、0.26mmol)、tert−ブチル プロパ−2−イニルカルバマート(0.061g、0.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.015g、0.013mmol)及びヨウ化銅(I)(5mg、0.03mmol)のDMF(6.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.36mL、2.6mmol)を加えて100℃で撹拌した。12時間後放冷し、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.15g(定量的)を得た。
〔ステップ5〕
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物192)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物191)(0.15g、0.26mmol)のメタノール(5.0mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.66mL、0.66mmol)を加えて65℃で撹拌した。3時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物192)の合成
1−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニ)プロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考化合物191)(0.15g、0.26mmol)のメタノール(5.0mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.66mL、0.66mmol)を加えて65℃で撹拌した。3時間後放冷し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
アルゴン雰囲気下、濃縮物のDMF(5.0mL)溶液に、DIPEA(0.080mL、0.45mmol)、HATU(0.069g、0.18mmol)及びtert−ブチルアミン(0.020mL、0.23mmol)を加えて室温で撹拌した。12時間後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.040g(44%)を得た。
〔ステップ6〕
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物141)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物192)(0.040g、0.067mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)に溶解させ、室温で23時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.033g(93%)を得た。
1−(4−(3−アミノプロパ−1−イニル)−2−クロロフェニル)−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物141)の合成
tert−ブチル 3−(4−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−5−(4−クロロフェニル)−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)プロパ−2−イニルカルバマート(参考化合物192)(0.040g、0.067mmol)を10%塩化水素/メタノール溶液(5.0mL)に溶解させ、室温で23時間撹拌した後濃縮し、表題化合物0.033g(93%)を得た。
以上の実施例及び参考例で挙げた本発明の化合物及び参考化合物の物性データを以下の表3〜33に示す。
なお、表中N.D.は「データなし」を表す。
(実施例142)
(肥満型2型糖尿病モデルに対する化合物の効果(2週間連続投与))
肥満型2型糖尿病モデルであるKK/Ayマウスを用いて、本願化合物の抗肥満作用及び抗糖尿病作用を評価した。また、同時に比較化合物(リモナバン)の抗肥満作用及び抗糖尿病作用を評価した。
(肥満型2型糖尿病モデルに対する化合物の効果(2週間連続投与))
肥満型2型糖尿病モデルであるKK/Ayマウスを用いて、本願化合物の抗肥満作用及び抗糖尿病作用を評価した。また、同時に比較化合物(リモナバン)の抗肥満作用及び抗糖尿病作用を評価した。
5週齢の雄性KK/Ayマウス(日本クレア)を単飼ケージで個別飼育し、繁殖用飼料CMF(オリエンタル酵母)にて給餌した。飲料水は自動給水装置を用いて自由摂取させた。上記の環境で飼育した8週齢の雄性KK/Ayマウスを用いて、非絶食下で血糖値を測定し、血糖値が群間で均等になるように無作為に群分けした。
各被験実施例化合物を含む投与液は、0.5%メチルセルロース(MC)を溶媒として用い、体重1kgあたり5mLの投与量となるよう調製した。この投与液をディスポーザブルシリンジ(1mLサイズ、テルモ)及び経口投与用ゾンデ(フチガミ機器)を用いて1日1回(夕方、15:00〜18:00)、15日間連日反復経口投与した。初回投与前日の体重と、投与開始14日後の体重を測定し、その差を体重変化量とした。また、初回投与2日前、投与開始7日後及び投与開始14日後の午前中に、自由摂食下血糖値(随時血糖値)を測定した。血糖値は、被検KK/Ayマウスの尾静脈をメス(ディスポーザブルスカルペル、FEATHER)で傷つけて血液を採取し、簡易型血糖測定装置(メディセンスプレシジョンQ・I・D、アボットジャパン)にて測定することにより得た。15日目の最終投与液を投与してから16時間以上絶食後に、被検KK/Ayマウスの空腹時血糖値及び血漿インスリン値を測定し、インスリン抵抗性の指標であるHOMA−IR(空腹時血糖値(mg/dL)×空腹時血漿インスリン値(ng/mL)÷22.5)を算出した。さらに、20時間以上絶食した条件下で、被検KK/Ayマウスの経口糖負荷試験(以下、OGTT)を実施した。OGTTでは、ブドウ糖水溶液(2g/10mL/kg)を無麻酔下強制経口投与し、ブドウ糖水溶液投与直前及びブドウ糖水溶液投与後2時間の時点で、被検KK/Ayマウスの尾静脈から採血して、血糖値を簡易型血糖測定装置にて測定した。実験は、3回に分けて行い、それぞれA、B、Cとして表記した。
結果を表34及び35に示す。実施例化合物33、37、86*、93*、105*、108*、109及び111は、体重増加抑制作用及び血糖低下作用を示した。また、実施例化合物33、37、86*、93*、105*、108*、109及び111は、HOMA−IR及びOGTT 2時間後血糖値を改善したことから、優れたインスリン抵抗性及び耐糖能改善作用を有すること、すなわち、優れた抗肥満作用及び抗糖尿病作用を有することが分かった。
また、33、37、86、93、105*、108*、109及び111をそれぞれ、ICRマウスに対し250mg/kg単回投与した場合にも、主要毒性マーカーに顕著な変動はないことから、上記の優れた作用が毒性由来のものではないことは明らかである。
実施例化合物番号に*印のついている化合物は、塩酸塩で評価した。以下の評価においても同様である。合成実施例において塩酸塩になっていないものは、化合物のジエチルエーテル、クロロホルム、もしくは酢酸エチルなどの溶液又はこれらのうち複数の溶媒を用いた溶液に、塩化水素−メタノール溶液(10%)を当量以上加え、析出した固体を濾取、乾燥させ使用した。固体が析出しない場合は、溶媒を減圧留去後、残渣を乾燥して使用した。
(比較例)
実施例142と同時に、比較化合物の抗肥満作用・抗糖尿病作用を、A、B、Cの各実験それぞれにおいて評価した。結果を表34及び35に示す。比較化合物は、30mg/kgの経口投与において体重低下作用を示したが、実施例化合物と比較した場合には、弱い作用であった。また、実施例化合物と同様に随時血糖低下作用及びインスリン抵抗性改善作用を示したが、空腹時血糖改善作用及び耐糖能改善作用は認められなかった。
実施例142と同時に、比較化合物の抗肥満作用・抗糖尿病作用を、A、B、Cの各実験それぞれにおいて評価した。結果を表34及び35に示す。比較化合物は、30mg/kgの経口投与において体重低下作用を示したが、実施例化合物と比較した場合には、弱い作用であった。また、実施例化合物と同様に随時血糖低下作用及びインスリン抵抗性改善作用を示したが、空腹時血糖改善作用及び耐糖能改善作用は認められなかった。
表34及び35の結果から、本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、特に強力な抗糖尿病作用を有することが明らかとなった。
(実施例143)
(中枢作用)
比較化合物は、マウス引っ掻き行動を測定することで中枢性副作用を観察することができる(Comptonら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1996年、277巻、p.586-594、Cookら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998年、p.285巻、p.1150-1156、Janoyanら、Pharmacol. Biochem. Behav.、2002年、71巻、p.155-162)。6週齢ddy系雄性マウス(日本エス・エル・シー)に実施例化合物又は比較化合物を10mg/kg経口投与し、引っ掻き行動を観察した。解析に先立ち、エーテル麻酔下にて両後肢の甲の皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石(株式会社西興産業、f1×3mm)を埋め込んだ。引っ掻き行動の測定日までに7又は8日間の回復期間をおいた。マウスは測定開始の1時間前に測定ケージ(透明アクリル製、直径11cm×高さ18cmの蓋付円柱型)に1匹ずつ収容し馴化させた。経口投与後ただちに引っ掻き行動自動カウント装置(MicroAct、Neuro Science Inc.)による測定を開始した。なお、測定時間は120分間とした。結果を表36に示す。値は、平均値±標準誤差(n=8)で表した。
(中枢作用)
比較化合物は、マウス引っ掻き行動を測定することで中枢性副作用を観察することができる(Comptonら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1996年、277巻、p.586-594、Cookら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998年、p.285巻、p.1150-1156、Janoyanら、Pharmacol. Biochem. Behav.、2002年、71巻、p.155-162)。6週齢ddy系雄性マウス(日本エス・エル・シー)に実施例化合物又は比較化合物を10mg/kg経口投与し、引っ掻き行動を観察した。解析に先立ち、エーテル麻酔下にて両後肢の甲の皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石(株式会社西興産業、f1×3mm)を埋め込んだ。引っ掻き行動の測定日までに7又は8日間の回復期間をおいた。マウスは測定開始の1時間前に測定ケージ(透明アクリル製、直径11cm×高さ18cmの蓋付円柱型)に1匹ずつ収容し馴化させた。経口投与後ただちに引っ掻き行動自動カウント装置(MicroAct、Neuro Science Inc.)による測定を開始した。なお、測定時間は120分間とした。結果を表36に示す。値は、平均値±標準誤差(n=8)で表した。
以上の結果から、本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩が中枢性副作用の少ない優れた抗肥満、抗糖尿病治療効果を有することは明らかである。
本発明に係る新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤として利用できる。
Claims (12)
- 一般式(I)
Xは、少なくとも一つのヘテロ原子を含むA-B-で表される置換基を表し、
Aは、水素、R5O-、R5C(O)-、R5C(O)O-、R5OC(O)-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5OS(O)2-、(R5)2NS(O)-、(R5)2NS(O)2-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-、R5C(O)N(R5)-、炭素数3〜8のシクロアルキル又は環構成原子数3〜8の環状アミノ(1〜3個のR4で置換されていてもよく、環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-N(C(O)R5)-又は-N(S(O)2R5)-に置き換わっていてもよい)、炭素数6〜12のアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)又は環構成原子数5〜12のヘテロアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)を表し、
Bは、原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1〜3個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表し、
Y1は、A1-B1-で表される置換基を表し、
A1は、水素、R5O-、R5C(O)-、R5C(O)O-、R5OC(O)-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5OS(O)2-、(R5)2NS(O)-、(R5)2NS(O)2-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-、R5C(O)N(R5)-、炭素数3〜8のシクロアルキル又は環構成原子数3〜8の環状アミノ(1〜3個のR4で置換されていてもよく、環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-N(C(O)R5)-又は-N(S(O)2R5)-に置き換わっていてもよい)、炭素数6〜12のアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)又は環構成原子数5〜12のヘテロアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)を表し、
B1は、原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1〜3個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表し、
Y2は、A2-B2-で表される置換基を表し、
A2は、水素、R5O-、R5C(O)-、R5C(O)O-、R5OC(O)-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5OS(O)2-、(R5)2NS(O)-、(R5)2NS(O)2-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-又はR5C(O)N(R5)-を表し、
B2は、原子価結合又は炭素数1〜8のアルキレン鎖(1〜4個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1〜3個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表し、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)、炭素数3〜8のシクロアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)、R5O-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5S(O)2O-又は(R5)2N-を表し、
R5は、水素、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)又は炭素数3〜8のシクロアルキル(1〜3個の、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)又はヒドロキシ、で置換されていてもよい)を表す。]
で表される、ピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)又はR5S(O)2-を表す、
請求項1記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンを表す、
請求項1記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
Aは、R5O-、R5OC(O)-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-、R5C(O)N(R5)-、炭素数3〜8のシクロアルキル又は環構成原子数3〜8の環状アミノ(1〜3個のR4で置換されていてもよく、環を構成する1〜3個の炭素原子は、それぞれ独立に、-O-、-C(O)-、-S(O)2-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)、炭素数6〜12のアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)又は環構成原子数5〜12のヘテロアリール(1〜3個のR4で置換されていてもよい)を表し、
Bは、原子価結合又は炭素数1〜4のアルキレン鎖(1又は2個の炭素数1〜6のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1又は2個の-CH2-は、それぞれ独立に、-O-、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表す、
請求項1〜3のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
Aは、R5O-、(R5)2N-、R5C(O)N(R5)-、環構成原子数5若しくは6の環状アミノ(環構成原子は、それぞれ独立に、-O-又は-S(O)2-に置き換わっていてもよい)又は環構成原子数5若しくは6のヘテロアリールを表し、
Bは、-CH2-、-CH(CF3)CH2OCH2-、-CH2CH2N(R5)CH2-又は-CH2C(O)N(R5)CH2-を表す、
請求項1〜3のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
A1は、水素、R5O-、R5S-、R5S(O)-、R5S(O)2-、(R5)2N-、R5C(O)N(R5)-又は環構成原子数5〜12のヘテロアリールを表し、
B1は、原子価結合又は炭素数1〜3のアルキレン鎖(該アルキレン鎖を構成する1又は2個の-CH2-は、それぞれ独立に、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)である、
請求項1〜5のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
A1は、水素、R5O-又はR5S(O)2-を表し、
B1は、原子価結合又は-CH2-を表す、
請求項1〜5のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
A2は、R5O-、R5S(O)2N(R5)-、(R5)2N-、(R5)2NC(O)-又はR5C(O)N(R5)-を表し、
B2は、原子価結合又は炭素数1〜4のアルキレン鎖(1又は2個の炭素数1又は2のアルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、該アルキレン鎖を構成する1又は2個-CH2-は、それぞれ独立に、-C(O)-又は-N(R5)-に置き換わっていてもよい)を表す、
請求項1〜7のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
A2は、(R5)2NC(O)-を表し、
B2は、原子価結合を表す、
請求項1〜7のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
Y2は、t-BuNHC(O)-を表す、
請求項1〜7のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載のピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病又は肥満の治療剤又は予防剤。
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