JP4915715B2 - フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規フェニルピリダジン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
多くの疾患、例えばリウマチ、関節炎、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病などにおいて、炎症性サイトカインであるインターロイキン−１βの産生亢進が認められる。このインターロイキン−１βは、コラーゲナーゼやＰＬＡ２のような炎症に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらす。一方、正常な生体においてインターロイキン−１βは、インターロイキン−１レセプター、可溶性インターロイキン−１レセプター、インターロイキン−１レセプターアンタゴニストによりその活性が制御されている。
各種疾患モデルに対し、それら生体活性抑制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−１β抗体及び抗レセプター抗体を用いた研究ならびにノックアウトマウスを用いた研究からインターロイキン−１βが生体内で重要な役割を演じていることが明らかにされ、インターロイキン−１βの抑制作用を有する物質はそれら疾患の治療薬として期待されるようになった。
例えば、それら多くの疾患のうち、リウマチの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがインターロイキン−１βの産生を抑制することが報告されている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイルプロピオン酸誘導体であるＫＥ２９８（日本炎症学会（１１回）、１９９０年）は免疫調整剤であるが、インターロイキン−１β産生抑制作用も有することが報告されている。また、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と言われる一群の化合物においても、例えば、フェノキシスルホンアニリド誘導体であるニメスリド（ＤＥ ２３３３６４３）や、フェノキシベンゾピラン誘導体であるＴ−６１４（ＵＳ ４９５４５１８）、また、デュアルインヒビター（ＣＯＸ−１／５−ＬＯ）であるテニダップ（オキシインドール誘導体）においてもインターロイキン−１β産生抑制作用が認められる。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、インターロイキン−１β産生抑制作用が主作用ではなく、本来の作用に比べ低い活性しか有していない。
近年、インターロイキン−１β産生抑制作用を目的にした合成研究が増大している。産生抑制剤としては、炎症シグナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳段階を抑制する化合物群と、インターロイキン−１βの前駆体をプロセッシングする酵素ＩＣＥを阻害する化合物群に分類される。前者の作用を有すると推定される化合物としては、ＳＢ２０３５８０（特表平７−５０３０１７号）、ＦＲ１６７６５３（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３２７，１９９７，１６９−１７５）、Ｅ−５０９０（ＥＰ ３７６２８８）、ＣＧＰ４７９６９Ａ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９５，１０９，８１２−８１８）、ヒドロキシインドール誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３１，１８７−１９８）、トリアリルピロール誘導体（ＷＯ ９７０５８７８）などが；後者の作用を有すると推定される化合物としては、ペプチド化合物であるＶＥ−１３，０４５（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８（５），１９９６，３７７−３８６）などが知られている。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、十分なインターロイキン−１β産生抑制効果が得られるものではなかった。
一方、種々の５，６−ジフェニルピリダジン誘導体が、鎮痛・消炎作用を有することが知られている（ＥＵＲ．Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９７９，１４，５３−６０）。しかしながら、これらの５，６−ジフェニルピリダジン誘導体は、インターロイキン−１β産生抑制作用については、まったく知られていなかった。
また、最近、インターロイキン−１β産生抑制作用を有するピリダジン誘導体（特開平７−６９８９４、ＷＯ９８４１５１１、ＷＯ９９１０３３１、ＷＯ９９１０３３２、ＷＯ９９２５６９７、ＷＯ９９４４９９５）としていくつか公開となっているが、本発明化合物とは化学構造が異なるものである。
従って、本発明の目的は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有する化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（Ｉ）で表わされるピリダジン誘導体が、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防及び治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0004915715
（式中、Ｒ１は置換基を有しても良いフェニル基又は置換基を有しても良いピリジル基を示し、Ｒ２は低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基を示し、Ｒ３は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ２及びＲ３は一緒になってアルキレンジオキシ基を構成しても良い。Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキルチオ基、置換基を有しても良い低級アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良い低級アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、置換基を有していても良い芳香族複素環式基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いフェニルチオ基、置換基を有しても良いフェニルスルフィニル基、置換基を有しても良いフェニルスルホニル基、置換基を有しても良いピリジルオキシ基、置換基を有しても良いモルホリノ基、置換基を有しても良いモルホリノカルボニル基、置換基を有しても良いピペリジノカルボニル基、置換基を有しても良い１−ピペラジニルカルボニル基又は置換基を有しても良いアミノ基を示し、ｎは０又は１を示す。
但し、Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子の場合、Ｒ１が４−メトキシフェニル基でありＲ２がメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子であるものを除く。又Ｒ１が４−（メチルスルホニル）フェニル基及び４−（アミノスルホニル）フェニル基であるものを除く）
で表わされるフェニルピリダジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とするインターロイキン−１β産生抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩を及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩を投与することを特徴とするインターロイキン−１β産生亢進に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
更に、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩の、医薬製造のための使用を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
明細書中に示される低級アルキル基及び低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基の低級アルキル基部分としては、直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜６のもの、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基等が挙げられる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示される置換基を有しても良いフェニル基及びピリジル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、低級アルコキシ基、フェニルチオ基等が挙げられ、特にハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェニルチオ基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、低級アルコキシ基としてはメトキシ基が好ましい。また、これら置換基はフェニル基の４位に置換するのが好ましい。Ｒ１としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはフェニルチオ基が置換しても良いフェニル基又はピリジル基が好ましく、特に４−メトキシフェニル基、４−ピリジル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−（フェニルチオ）フェニル基が好ましい。
Ｒ２で示される低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基の低級アルキル基部分としては、特にメチル基が好ましい。Ｒ２としては、特にメトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基が好ましい。
Ｒ３で示される低級アルコキシ基としては、特にメトキシ基が好ましい。
また、Ｒ２とＲ３が一緒になって構成するアルキレンジオキシ基としては、エチレンジオキシ基が好ましい。
Ｒ４で示される置換基を有しても良い低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、置換基を有しても良いアミノカルボニル基等が挙げられ、特にヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有しても良いアミノカルボニル基が好ましい。当該アミノカルボニル基の置換基としては、ヒドロキシ基、低級アルキル基等が挙げられる。Ｒ４で示される置換基を有しても良い低級アルケニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アリール基等が挙げられる。低級アルケニル基としては直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜６のものが挙げられ、特にアリル基が好ましい。Ｒ４で示される置換基を有しても良い低級アルキルチオ基、置換基を有しても良い低級アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良い低級アルキルスルホニル基及び置換基を有しても良い低級アルキルスルホニルオキシ基の置換基としては、芳香族炭化水素基、例えばフェニル基等が挙げられる。Ｒ４で示される置換基を有しても良い芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられ、特にハロゲン原子、低級アルキル基が好ましい。芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のものが挙げられ、特にフェニル基が好ましい。芳香族複素環式基としては、窒素含有の５又は６員環のものが挙げられ、特にピリジル基が好ましい。Ｒ４で示される置換基を有しても良いフェノキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が挙げられ、特にハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基が好ましい。Ｒ４で示される置換基を有しても良いフェニルチオ基、置換基を有しても良いフェニルスルフィニル基及び置換基を有しても良いフェニルスルホニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられ、特にハロゲン原子が好ましい。Ｒ４で示される置換基を有しても良いピリジルオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられる。Ｒ４で示される置換基を有しても良いモルホリノ基、置換基を有しても良いモルホリノカルボニル基及び置換基を有しても良いピペリジノカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。Ｒ４で示される置換基を有しても良いピペラジノカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられ、特に低級アルキル基が好ましい。Ｒ４で示される置換基を有しても良いアミノ基の置換基としては、低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、ベンジル基、アシル基等が挙げられ、特に低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、ベンジル基が好ましい。当該フェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルコキシ基等が挙げられ、特にハロゲン原子、アルコキシ基が好ましい。
Ｒ４としては、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；カルボキシ基；ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有しても良いアミノカルボニル基を置換基として有しても良い低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキルスルホニルオキシ基；フェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基を置換基として有しても良いフェノキシ基；ハロゲン原子を置換基として有しても良いフェニルチオ基；ピリジルオキシ基；モルホリノ基；モルホリノカルボニル基；低級アルキル基を置換基として有しても良いピペラジノカルボニル基；低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、ベンジル基を置換基として有しても良いアミノ基が好ましい。 本発明のフェニルピリダジン誘導体（Ｉ）としては、一般式（Ｉ）中、Ｒ１が置換基を有しても良いフェニル基又はピリジル基を示し、Ｒ２が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルホニル基を示し、Ｒ３が水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ２及びＲ３が一緒になってアルキレンジオキシ基を構成しても良く、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有しても良い低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いフェニルチオ基、ピリジルオキシ基、モルホリノ基、モルホリノカルボニル基、置換基を有しても良いピペラジノカルボニル基又は置換基を有しても良いアミノ基を示し、ｎが０又は１を示す（但し、Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子であって、Ｒ１が４−メトキシフェニル基でありＲ２がメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子であるものを除く。又Ｒ１が４−（メチルスルホニル）フェニル基及び４−（アミノスルホニル）フェニル基であるものを除く）ものが好ましい。
本発明のフェニルピリダジン誘導体（Ｉ）の好ましい具体例としては、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（フェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，４，５−トリクロロフェニルチオ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２−シアノフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３−シアノフェノキシ）ピリダジン、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ピリダジン、６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン、３−（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピリダジン、３−（４−メチルチオフェニル）−６−フェニルチオ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピリダジン、４−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−シアノピリダジン、６−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジンが挙げられる。
〔製造法〕
本発明のフェニルピリダジン誘導体又はその塩（Ｉ）の製造法は特に限定されず、ピリダジン誘導体の合成に従来用いられている種々の方法又はその変法を用いることができる。例えば、次の製造法１〜５の反応工程に従って製造することができる。
Figure 0004915715
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ５は置換基を有しても良いモルホリノ基、置換基を有しても良いピペリジノ基又は置換基を有しても良いピペラジノ基等を示す。Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基等を示す）
製造法１中、原料である化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、それぞれ公知の方法（ＷＯ９９２５６９７）により製造することができる。
（１）Ｒ４がハロゲン原子である化合物（Ｉ１）の製造：
化合物（ＩＩ）に、溶媒中ハロゲン化剤を反応させることにより、化合物（Ｉ１）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。ハロゲン化剤としてはオキシ塩化リン、チオニルクロリドなどが挙げられる。反応は、２０〜１５０℃で０．５〜１０時間、特に５０〜１３０℃で１〜５時間行うのが好ましい。
（２）Ｒ４が置換基を有しても良いフェノキシ基である化合物（Ｉ２）、置換基を有しても良いフェニルチオ基である化合物（Ｉ３）、置換基を有しても良いピリジルオキシ基である化合物（Ｉ４）、置換基を有しても良いモルホリノ基である化合物（Ｉ５）又は置換基を有しても良いアミノ基である化合物（Ｉ６）の製造：
化合物（Ｉ１）を溶媒中塩基の存在下、Ｒ４’Ｈ（Ｒ４’は置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いフェニルチオ基、置換基を有しても良いピリジルオキシ基、置換基を有しても良いモルホリノ基又は置換基を有しても良いアミノ基を示す）で表わされる化合物と反応させることにより、化合物（Ｉ２−Ｉ６）を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、２０〜１５０℃で１〜２０時間、特に５０〜１３０℃で２〜１０時間行うのが好ましい。
（３）Ｒ４が置換基を有しても良いアリール基である化合物（Ｉ７）の製造：
化合物（Ｉ１）を溶媒に溶解し、パラジウム系触媒及びアリールマグネシウムブロミドを順に加え、反応させることにより、化合物（Ｉ７）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。パラジウム系触媒としては、塩化パラジウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が使用できる。反応は、２０〜１００℃で０．５〜２時間、特に４０〜８０℃で１〜１．５時間攪拌して行うのが好ましい。
（４）Ｒ４がアルキルチオ基である化合物（Ｉ８）の製造：
化合物（ＩＩＩ）に溶媒中、水素化ナトリウムの存在下ハロゲン化アルキルを反応させることにより、化合物（Ｉ８）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、メチルエチルケトン等が挙げられる。反応は０〜５０℃で０．５〜２時間、特に５〜２０℃で１時間攪拌して行うのが好ましい。
（５）Ｒ４がアルキルスルホニル基である化合物（Ｉ９）の製造：
化合物（Ｉ８）を溶媒中酸化することにより、化合物（Ｉ９）を製造することができる。
本反応で使用できる酸化剤としては、四酸化オスミウム−過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロル過安息香酸等が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、アセトン、ブタノール等の他、これらの溶媒の混合溶媒等を使用することができる。反応は、−４０〜５０℃で１〜４０時間、特に−１０〜２０℃で１０〜３０時間攪拌して行うのが好ましい。
（６）Ｒ４がアルキルスルホニルオキシ基である化合物（Ｉ１０）の製造：
化合物（ＩＩ）を溶媒中、アルキルスルホニルハライドと反応させることにより、化合物（Ｉ１０）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、ピリジン、ピコリン、ルチジン等が挙げられる。反応は、１０〜４０℃で１〜１０日間、特に２０〜３０℃で３〜５日間行うのが好ましい。
（７）Ｒ４が水素原子である化合物（Ｉ１１）の製造：
化合物（Ｉ１）を溶媒中触媒の存在下、接触還元することにより化合物（Ｉ１１）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。触媒としては、１０％パラジウム−炭素等を使用することができる。反応は水素気流下、常温常圧で１〜１０時間、特に４〜５時間行うのが好ましい。
（８）Ｒ４が水素原子でありピリダジン−１−オキシドである化合物（Ｉ１２）の製造：
化合物（Ｉ１１）を溶媒中過酸化水素水と反応させることにより、化合物（Ｉ１２）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、酢酸等が挙げられる。反応は２０〜８０℃で２〜１０時間、特に４０〜６０℃で４〜６時間行うのが好ましい。
（９）Ｒ４がシアノ基である化合物（Ｉ１３）の製造：
化合物（Ｉ１２）に溶媒中、アシル化剤及びシアン化アルカリを反応させることにより、化合物（Ｉ１３）を製造することができる。
本反応で使用できるシアン化アルカリとしては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。アシル化剤としては、無水酢酸、アセチルクロリド、塩化ベンゾイル等を使用することができる。反応は１０〜４０℃で１０〜４０時間、特に２０〜３０℃で２０〜３０時間行うのが好ましい。
（１０）Ｒ４がカルボキシ基である化合物（Ｉ１４）の製造：
化合物（Ｉ１３）を溶媒中、無機酸又はアルカリの存在下加水分解することにより、化合物（Ｉ１４）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、水、エタノール、メタノール及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が使用できる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用できる。反応は、６０〜１４０℃で０．５〜２時間、特に８０〜１２０℃で攪拌して行うのが好ましい。
（１１）Ｒ４が−ＣＯＲ５である化合物（Ｉ１５）の製造：
化合物（Ｉ１４）に縮合剤の存在下、式Ｒ５Ｈ（Ｒ５は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を反応させることにより、化合物（Ｉ１５）を製造することができる。
本反応で使用できる縮合剤としては、１−プロパン燐酸環状無水物（ｎ＝３）の５０％酢酸エチル溶液等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びこれらの混合溶媒等が使用できる。反応は１０〜４０℃で１〜７時間、特に２０〜３０℃で３〜５時間攪拌して行うのが好ましい。
（１２）Ｒ４がアルケニル基である化合物（Ｉ１６）の製造：
化合物（Ｉ１）を溶媒中、不活性ガス雰囲気中パラジウム系触媒の存在下アルケニルマグネシウムブロミドを反応させることにより、化合物（Ｉ１６）を製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。パラジウム系触媒としては、塩化パラジウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が使用できる。反応は、−２０〜４０℃で０．５〜４時間、特に−１０〜１０℃で０．５〜１．５時間、更に２０〜３０℃で１〜３時間攪拌して行うのが好ましい。
（１３）Ｒ４がヒドロキシアルキル基である化合物（Ｉ１７）の製造：
化合物（Ｉ１６）のアルケニル基にハイドロボーレーション反応を行うことにより、化合物（Ｉ１７）を製造することができる。
ハイドロボーレーション反応としては、化合物（Ｉ１６）を溶媒中、不活性ガス、例えばアルゴンや窒素の雰囲気下、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）又はその塩の溶液を加え、１０〜４０℃で５〜３０時間、好ましくは２０〜３０℃で１０〜２０時間攪拌した後、反応液を氷水冷却しながら水、アルカリ水溶液、過酸化水素水を順次加え、１０〜４０℃で１〜４時間、好ましくは２０〜３０℃で１．５〜３時間攪拌する方法等が挙げられる。
（１４）Ｒ４がカルボキシアルキル基である化合物（Ｉ１８）の製造：
化合物（Ｉ１７）を溶媒中、酸化剤により酸化反応することにより、化合物（Ｉ１８）を製造することができる。
本発明で使用できる溶媒としては、アセトン、酢酸等が挙げられる。酸化剤としてはジョーンズ試薬等が使用できる。反応は１０〜４０℃で４〜１２時間、特に２０〜３０℃で６〜１０時間攪拌して行うのが好ましい。
（１５）Ｒ４が置換基を有しても良いアミノカルボニル基が置換しているアルキル基である化合物（Ｉ１９）の製造：
化合物（Ｉ１８）と式Ｒ６Ｒ７ＮＨ（Ｒ６及びＲ７は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を、化合物（Ｉ１５）の製造と同様に反応させることにより、化合物（Ｉ１９）を製造することができる。
Figure 0004915715
Ｒ２が低級アルキルスルホニル基である化合物（Ｉ２０）の製造：
化合物（ＩＶ）を溶媒中、酸化することにより、化合物（Ｉ２０）を製造することができる。
本反応は、化合物（Ｉ９）の製造と同様の反応を使用することができる。その他に、酸化剤として過酸化水素等、溶媒として、酢酸等を使用することもできる。
この場合、反応は４０〜１００℃で０．５〜６時間、特に６０〜８０℃で２〜４時間攪拌して行うのが好ましい。
Figure 0004915715
Ｒ１がフェニルチオフェニル基、Ｒ４がフェニルチオ基である化合物（Ｉ２１）の製造：
Ｒ１がハロフェニル基である化合物（Ｉ１）を溶媒中、塩基の存在下にチオフェノールと反応させることにより、化合物（Ｉ２１）を製造することができる。
本反応に使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、５０〜３００℃で５〜４０時間、特に１００〜２００℃で１０〜３０時間行うのが好ましい。
Figure 0004915715
Figure 0004915715
製造法４中、化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）に溶媒中、塩基の存在下にアセトンを反応させることにより、製造することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、アセトン、エタノール、メタノール及びこれらの混合溶媒等が挙げられ、塩基としては、ピペリジン、モルホリン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。反応は、１０〜４０℃で１０分〜１時間、特に２０〜４０分間攪拌して行なうのが好ましい。なお、化合物（ＶＩＩ）は、Ｌａｎｃａｓｔｅｒより市販されているものを用いることもできる。
（１）Ｒ４がアルキル基である化合物（Ｉ２２）の製造：
化合物（ＶＩ）及び化合物（ＶＩＩ）を溶媒中、シアン化アルカリの存在下反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得、これに溶媒中、ヒドラジン一水和物を反応させた後、脱水素することにより、化合物（Ｉ２２）を製造することができる。
化合物（ＶＩ）及び化合物（ＶＩＩ）の反応に使用できる溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、シアン化アルカリとしては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等が挙げられる。
ヒドラジン水和物との反応に使用できる溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。反応は５０〜１００℃で４〜１０時間、特に７０〜９０℃で６〜８時間攪拌して行うのが好ましい。脱水素反応はクロロホルム等の溶媒中、空気酸化等によって行うことができる。
（２）Ｒ２がアルキルスルホニル基、Ｒ４がアルキル基である化合物（Ｉ２３）の製造：
Ｒ２がアルキルチオ基である化合物（Ｉ２２）に、（Ｉ２０）の製造と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ２３）を製造することができる。
Figure 0004915715
製造法５中、化合物（ＩＸ）は公知の方法（ＷＯ ９９２５６９７）により製造することができる。化合物（ＩＸ）のＴＨＦ溶液に−２０℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を加え、室温にて２０分反応後、ヨウ化アリルを加え室温にて３０分反応させことによって、化合物（Ｘ）を得ることができる。化合物（Ｘ）を四酸化オスミウム酸化することにより、化合物（ＸＩ）を製造することができる。
（１）Ｒ１がハロフェニル基、Ｒ４が水素原子である化合物（Ｉ２４）の製造：
化合物（ＸＩ）に、化合物（Ｉ２２）の製造と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ２４）を製造することができる。
（２）Ｒ１がハロフェニル基、Ｒ４が水素原子でありピリダジン−１−オキシドである化合物（Ｉ２５）の製造：
化合物（Ｉ２４）に、化合物（Ｉ１２）の製造と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ２５）を製造することができる。
（３）Ｒ１がハロフェニル基、Ｒ４がシアノ基である化合物（Ｉ２６）の製造：
化合物（Ｉ２５）に、化合物（Ｉ１３）の製造と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ２６）を製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
本発明のフェニルピリダジン誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩等が挙げられる。
このようにして得られる本発明のフェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、インターロイキン−１β産生亢進に起因する疾患、例えば免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症等の予防・治療剤、特に、リウマチ、免疫不全症候群、関節炎、炎症性大腸炎、虚血性心疾患、虚血性脳障害、虚血性腎炎、虚血性肝炎、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病等の予防・治療剤などの医薬あるいはインターロイキン−１β産生抑制剤として有用である。
本発明の医薬は、前記フェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とするものであり、この投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。またこのような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．０１〜１０００ｍｇ、特に０．１〜１００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−フェニルピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１４，５３−６０（１９７９）］３０９．３ｍｇ（０．９５ミリモル）をベンゼン２ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］９０．６ｍｇ（０．０８ミリモル）およびフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１．５ｍｌを順に加え、６０℃にて７５分間撹拌した。反応溶液に水−塩化メチレンを加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル（２／１）］で分離精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物１２９ｍｇ（３６．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１６０９，１５１４．１３９２，１２５２，１１７８．
実施例２
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）ピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン４４０ｍｇ（１．３５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４００ｍｇ（２．９０ミリモル）及び２，４−ジフルオロチオフェノール３００ｍｇ（２．０５ミリモル）を順に加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（８／１））で分離精製し、得られた結晶をクロロホルム−エーテル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶２１９．７ｍｇ（３７．４％）を得た。
融点：１１２．０−１１３．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９５−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７１，６．３５，８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０８，１５０９，１４８７，１３８７，１２９７，１２５１，１１７８．
実施例３
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（フェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１６０ｍｇ（０．４９０ミリモル）とフェノールを原料として、１２０℃にて２２時間反応後、後処理を行い、無色針状晶として標題化合物１３３．１ｍｇ（７０．７％）を得た。
融点：１９８．８−１９９．５℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０８，１５１２，１４８９，１４１９，１３９７，１２５１，１２１６，１１７４．
実施例４
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン３５２．５ｍｇ（１．０８ミリモル）とチオフェノールを原料として、１００℃にて７時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物５５．８ｍｇ（１２．９％）を得た。
融点：１７６．９−１７７．８℃（クロロホルム−エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０７，１５０８，１３８７，１２１９，１１７４．
実施例５
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１８０ｍｇ（０．５５１ミリモル）と２，３−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて１９時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物２０８．３ｍｇ（９０．０％）を得た。
融点：１５７．５−１５９．０℃（クロロホルム−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．０７−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０９，１５１３，１４７８，１４２０，１３９６，１３７２，１２９５，１２５１，１２０１，１１７６．
実施例６
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２００ｍｇ（０．６１３ミリモル）と２，４−ジフルオロフェノールを原料として、１２０℃にて１３時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物１３６ｍｇ（５２．５％）を得た。
融点：１４１．７−１４２．５℃（エーテル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９０−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５０６，１３９５，１２９９，１２４９，１２０８，１１７９．
実施例７
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２００ｍｇ（０．６１３ミリモル）と２，５−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて２４時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物２３５．５ｍｇ（９１．５％）を得た。
融点：１７４．４−１７５．２℃（クロロホルム−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０８，１５０７，１４１９，１３９８，１３７２，１３０１，１２５０，１２０９，１１７３．
実施例８
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２００ｍｇ（０．６１３ミリモル）と２，６−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて７２時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物１０１．０ｍｇ（３９．３％）を得た。
融点：２０４．７−２０６．４℃（クロロホルム−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０９，１５１３，１４９９，１４７９，１３９４，１２９５，１２５１，１２２１，１１７８．
実施例９
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１５０ｍｇ（０．４５９ミリモル）と３，４−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて１４時間反応後、後処理を行い、淡黄色アモルファスとして標題化合物１９０．２ｍｇ（９９．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５８７，１５７４，１５０６，１４１９，１３９４，１３７３，１２９８，１２５１，１２０９，１１７９．
実施例１０
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２５０ｍｇ（０．７６６ミリモル）と３，５−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて６時間反応後、後処理を行い、無色針状晶として標題化合物３１５．０ｍｇ（９８．０％）を得た。
融点：１３５．１−１３７．５℃（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２０，９．０３Ｈｚ），６．８０−６．９０（６Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０９，１５１４，１４６６，１３９４，１３７３，１２５３，１２１２，１１８２．
実施例１１
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２００．０ｍｇ（０．６１３ミリモル）と２，３，５，６−テトラフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて１２時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物１０５．７ｍｇ（３７．８％）を得た。
融点：１７２．５−１７４．５℃（ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０８，１０．０１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５２６，１５１５，１４８４，１３９３，１２６４，１２５０，１２０３，１１８１．
実施例１２
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２００ｍｇ（０．６１３ミリモル）と２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて２４時間反応後、後処理を行い、無色アモルファスとして標題化合物１７５．６ｍｇ（６０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１６１０，１５２０，１４７２，１３９５，１３７１，１２９８，１２５３，１２０５，１１８０．
実施例１３
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１５０ｍｇ（０．４９５ミリモル）と２，４−ジクロロフェノールを原料として、１５０℃にて１５時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物１９５．５ｍｇ（９３．９％）を得た。
融点：１５２．２−１５２．８℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０８，１５１３，１４７３，１４２０，１３９４，１３７２，１２５５，１２３１，１１７９．
実施例１４
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，４，５−トリクロロフェニルチオ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２００．０ｍｇ（０．６１３ミリモル）と３，４，５−トリクロロチオフェノール［Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ−−−２５１５６９９ １９７５１０２３（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｃｏ．，ＵＳＡ）］を原料として、１００℃にて７２時間反応後、後処理を行い、無色アモルファスとして標題化合物１２５．３ｍｇ（４０．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１６０８，１５１０，１３８５，１２９８，１２５２，１１７９．
実施例１５
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１５０ｍｇ（０．４９５ミリモル）と４−メトキシフェノールを原料として、１５０℃にて２４時間反応後、後処理を行い、無色プリズム晶として標題化合物１８０．１ｍｇ（９４．７％）を得た。
融点：１４６．７−１４８．２℃（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５１２，１５０４，１３９６，１２５２，１２１９，１１８０．
実施例１６
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１０６．９ｍｇ（０．３２７ミリモル）と３−ニトロフェノールを原料として、１５０℃にて１７時間反応後、後処理を行い、淡黄色プリズム晶として標題化合物１４０．４ｍｇ（９９．９％）を得た。
融点：１７２．２−１７４．０℃（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８２，８．３０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２２，２．２０，８．３０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２２，１．９５，７．８２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９５，２．２０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５２８，１５１４，１３９５，１３４７，１２５３，１２２７，１１７８
実施例１７
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１５０ｍｇ（０．４９５ミリモル）と４−ニトロフェノールを原料として、１５０℃にて１５時間反応後、後処理を行い、淡黄色結晶性粉末として標題化合物１４６．１ｍｇ（７４．１％）を得た。
融点：１９７．７−２０１．１℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６７５，１６０８，１５９０，１５１５，１４８８，１３４５，１２９６，１２５０ １１８１．
実施例１８
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２−シアノフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１１０ｍｇ（０．３３７ミリモル）と２−シアノフェノールを原料として、１５０℃にて２４時間反応後、後処理を行い、淡黄色アモルファスとして標題化合物１２１．４ｍｇ（８８．１％）を得た。
融点：１９７．７−２０１．１℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７１，７．５１，８．７９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９８，８．７９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５１，８．７９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．３２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２３３，１６０９，１５１４，１４８６，１３９５，１２５２，１２３５，１１７９．
実施例１９
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３−シアノフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１７５ｍｇ（０．５３６ミリモル）と３−シアノフェノールを原料として、１５０℃にて１９時間反応後、後処理を行い、無色プリズム晶として標題化合物１６５ｍｇ（７５．２％）を得た。
融点：１６９．９−１７２．７℃（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．５２−７．６１（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３６，１６０８，１５１４，１３９１，１２５５，１２４２，１１７９．
実施例２０
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−シアノフェノキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１５０ｍｇ（０．４５９ミリモル）と４−シアノフェノールを原料として、１５０℃にて１３時間反応後、後処理を行い、淡黄色結晶性粉末として標題化合物１０８．０ｍｇ（５７．５％）を得た。
融点：１６７．３−１７０．５℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２８，１６０８，１５８４，１５１３，１５０１，１４２１，１３９４，１３７２，１２９８，１２５４，１２２４，１１７７．
実施例２１
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−ピリジルオキシ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２００ｍｇ（０．６１３ミリモル）と４−ヒドロキシピリジンを原料として、１５０℃にて２２時間反応後、後処理を行い、淡黄色結晶性粉末として標題化合物２０１．６ｍｇ（８５．２％）を得た。
融点：１８６．８−１８８．８℃（ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６３７，１６０９，１５６７，１５１４，１２５４，１１９０．
実施例２２
６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ピリダジンの製造：
６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン［ＷＯ９９２５６９７］３．００ｇ（１０．８ミリモル）にオキシ塩化リン１００ｍｌを加え、９０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−エーテルから結晶化し、融点１８６．２−１８８．９℃の淡黄色プリズム晶として標題化合物２．８８ｇ（９０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０８，１５７９，１５６２，１５２０，１３８７，１２５４，１１８２．
実施例２３
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ピリダジン１５０ｍｇ（０．５０４ミリモル）と２，４−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて２５時間反応後、後処理を行い、淡黄色アモルファスとして標題化合物１５７．０ｍｇ（７９．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），６．９１−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１６１０，１５８６，１５０６，１３９９，１３７４，１２５０，１２１２，１１７８．
実施例２４
６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジンの製造：
６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン［ＷＯ９９２５６９７］２．７６ｇ（９．６０ミリモル）とオキシ塩化リン２．８ｍｌをベンゼン溶液中９０℃にて５時間撹拌した。反応液を実施例２２と同様に処理し、淡黄褐色油状物として標題化合物１．８３ｇ（６４．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１６０９，１５７９，１５５８，１５２１，１４９９，１３８６，１３３７，１２９８，１２５３，１１７７．
実施例２５
６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン２１０ｍｇ（０．７０８ミリモル）と２，３−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて２０時間反応後、後処理を行い、無色プリズム晶として標題化合物２３０．３ｍｇ（８３．４％）を得た。
融点：１５５．２−１５６．６℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０８，１５０８，１４７８，１３９９，１３７１，１３６２，１２５５，１２２４，１２０７，１１８２，１０３３，１０１４，８４９．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋）．
実施例２６
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン２１５ｍｇ（０．７２５ミリモル）と２，４−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて２０時間反応後、後処理を行い、無色針状晶として標題化合物１６９．７ｍｇ（６０．０％）を得た。
融点：１６９．０−１６９．９℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．４２（９Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１５０８，１３９６，１２４９，１２１３．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋）．
実施例２７
３−（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン２００ｍｇ（０．６７５ミリモル）と２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて４８時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物９１．２ｍｇ（３０．５％）を得た。
融点：１３３．１−１３３．９℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７８（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２４−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１２，１５１９，１３９９，１３６９，１２０７，１１７８．
実施例２８
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン５１０ｍｇ（１．６３３ミリモル）［ＷＯ９９２５６９７］とオキシ塩化リン８ｍｌを１００℃にて２時間撹拌した。反応液を実施例２２と同様に処理を行い、得られた黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、淡黄色針状晶として標題化合物３６７ｍｇ（６９．２％）を得た。
融点：１３０．９−１３１．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４９（３Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ），７．１５−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０３，１５９５，１５０３，１３８５，１２２１，１１３７，１１０９，８４３，８２８，７８４．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋），３３１（Ｍ＋），３３２（Ｍ＋），３３３（Ｍ＋），３３４（Ｍ＋）．
実施例２９
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン１９８ｍｇ（０．５９９ミリモル）と２，４−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて２０時間反応後、後処理を行い、淡黄色結晶として標題化合物１９７ｍｇ（７７．４％）を得た。
融点：１４０．６−１４３．４℃（アセトン−水）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４７（３Ｈ，ｓ），６．５８−７．３３（１２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６３８，１６０６，１５０５，１３９３，１２１３，１１４０，１１０１，９６５，８４９．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋），４２５（Ｍ＋），４２６（Ｍ＋）．
実施例３０
３−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−フェニルチオ−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン１９８ｍｇ（０．５９９ミリモル）とチオフェノール１６５ｍｇ（１．５ミリモル）を原料として、１５０℃にて２０時間反応後、後処理を行い、黄色油状物として標題化合物２１７ｍｇ（７３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４７（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６７４，１５９４，１４７５，１４３９，１３７９，１３３６，１１０６，８２４．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋）．
実施例３１
６−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン［ＷＯ９９２５６９７］７００ｍｇを原料とし、実施例２２と同様に１００℃で２時間反応させて、標題化合物を収率９３．４％で得た。
無色針状晶（ジクロロメタン−ヘキサン）
融点：１４５．０−１４５．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３６，１５９５，１４８９，１３８３，１１０７，１０９１，８３３，８２５．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋），３４８（Ｍ＋）．
実施例３２
３−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−フェニルチオ−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン１５０ｍｇ（０．３０３ミリモル）とチオフェノール（１１９ｍｇ）を原料とし、１５０℃で２０時間反応後、後処理を行い、淡黄色結晶性粉末として標題化合物８５．０ｍｇ（３９．８％）を得た。
淡黄色結晶性粉末
融点：５３．３−５６．２℃（エーテル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４８（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８−７．５８（１０Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１５９４，１４８９，１４７５，１４３９，１３７９，１３３６，１１０６，１０８３，８２４，７４８，６９１．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋）．
実施例３３
４−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン２３０．０ｍｇ（０．６６２ミリモル）と２，４−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃、２０時間反応後、後処理を行い、無色板状晶として標題化合物２１６．２ｍｇ（７４．０％）を得た。
無色板状晶（ジクロロメタン刧ヘキサン）
融点：１６３．２−１６４．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４７（３Ｈ，ｓ），６．８９−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１５９６，１５０６，１４９２，１４１１，１３８９，１３７２，１２４７，１２１２，１１４２，１０９６．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋），４４２（Ｍ＋）．
実施例３４
４−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジンの製造：
４−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン１０８ｍｇ（０．２４ミリモル）をクロロホルム（５ｍｌ）−アセトン（３０ｍｌ）混合溶媒に溶解し、これに過ヨウ素酸ナトリウム２１０ｍｇ（０．９８ミリモル）の水（１０ｍｌ）溶液を加えた。氷冷下、四酸化オスミウム１ｇのブタノール（２５ｍｌ）溶液を０．１６ｍｌ（０．０３ミリモル）加え、２０時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製［ヘキサン／酢酸エチル（２／１）］した後、さらに、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー［ベンゼン／酢酸エチル（４／１）］で分離精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化を行ない、無色結晶性粉末として標題化合物７１．５ｍｇ（６１．７％）を得た。
無色結晶性粉末（エーテル−ヘキサン）
融点：１１５．２−１１７．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．０６（３Ｈ，ｓ），６．９１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１５０７，１４９３，１４１１，１３９０，１３１６，１３０４，１２１０，１１５４，１０９３．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋），４７４（Ｍ＋）．
実施例３５
６−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリダジンの製造：
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン［ＷＯ９９２５６９７］２３１ｍｇ（０．６８３ミリモル）を実施例２２と同様に処理を行い、褐色アモルファスとして標題化合物１１２ｍｇ（４６．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０７，１５１１，１４１８，１３８２，１２５２，１１７６，１１４１，１０２５，８８９，８３４，７５４．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋），４５８（Ｍ＋）．
実施例３６
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）ピリダジンの製造：
６−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリダジン１１２ｍｇ（０．３１４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム８７ｍｇ（０．６２８ミリモル）とチオフェノール４２ｍｇ（０．３７７ミリモル）を加え、浴温１００℃にて８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた褐色油状物（１６２ｍｇ）を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（２／１））で分離精製し、褐色アモルファスとして標題化合物９８ｍｇ（７２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．６．７３−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．５４Ｈｚ），７．００−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６５−７０（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０５，１５１０，１３７５，１２５０，１０２４，８３２，７４９．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋），４２９（Ｍ＋−１）．
実施例３７
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリダジン２０３ｍｇ（０．５８９ミリモル）と２，４−ジフルオロフェノールを原料として、１５０℃にて２０時間反応後、後処理を行い、淡黄色アモルファスとして標題化合物２６０ｍｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），６．６６−７．０４（７Ｈ，ｍ），７．１３−７．２１（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０９，１５０６，１３９１，１２５１，１２１０，１１７８，１１４０，１０２６．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋）．
実施例３８
６−クロロ−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリダジンの製造：
６−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２０２ｍｇ（０．６０１ミリモル）を実施例２２−（１）と同様に処理を行い、淡黄色アモルファスとして標題化合物２０７ｍｇ（９７．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．２９（４Ｈ，ｍ），６．７４−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０８，１５１０，１２８６，１２４７，１０６７，８９７，８３１，７４７．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋），３５６（Ｍ＋）．
実施例３９
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、６−クロロ−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリダジン１３６ｍｇ（０．３８３ミリモル）と２，４−ジフルオロフェノールを原料として、１２０℃にて８時間反応後、後処理を行い、無色プリズム晶として標題化合物１１３ｍｇ（６５．７％）を得た。
融点：１５８．０−１５９．５℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２７（４Ｈ，ｍ），６．０７−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８３−７．０２（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５０５，１３９１，１２４４，１２１１，１０６２，８９７，８２９．
実施例４０
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１４０ｍｇ（０．４３ミリモル）と４０％ジメチルアミン水溶液（Ｗ／Ｖ）を原料として、４５℃にて３０時間反応後、後処理を行い、無色プリズム晶として標題化合物１３９ｍｇ（９６．５％）を得た。
融点：１０９．６−１１０．７℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．２３（６Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５９１，１５１７，１４０２，１２４８，１１７３，１０２３，８３０．
実施例４１
６−ベンジルアミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン３００ｍｇ（０．９１８ミリモル）とベンジルアミンを原料として、１２０℃にて１９時間反応後、後処理を行い、無色プリズム晶として標題化合物３６５ｍｇ（定量的）を得た。
融点：１２５．４−１２６．３℃（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ），５．１８−５．３２（１Ｈ，ｂｒｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２６−７．４６（７Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，３２３６，１６１１，１５１６，１２４７，１１７７，８３２．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋）
実施例４２
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン２６４．２ｍｇ（０．８０９ミリモル）と２，４−ジフルオロアニリンを原料として、１００℃にて１２時間反応後、後処理を行い、無色結晶性粉末として標題化合物３２８．８ｍｇ（９７．０％）を得た。
融点：１７７．４−１７８．０℃（クロロホルム−エーテル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１９，１６０９，１５１１，１４２９，１２５０，１１７５．
実施例４３
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−２，４−ジフルオロアニリノ］ピリダジンの製造：
（１）２’，４’−ジフルオロプロピオンアニリドの製造；
２，４−ジフルオロアニリン５．０ｇ（３８．７ミリモル）をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、プロピオン酸無水物６．０ｇ（４６．１ミリモル）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液にメタノール１０ｍｌを加えた後、減圧下濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をトルエン−ヘキサンから結晶化を行い、無色葉状晶として標題化合物７．１７ｇ（定量的）を得た。
融点：６６．９−６７．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），６．８２−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ），８．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２８９，１６７６，１６１３，１５４６，１５０３，１２１０．
（２）Ｎ−（ｎ−プロピル）−２，４−ジフルオロアニリンの製造；
２’，４’−ジフルオロプロピオンアニリド７．１７ｇ（３８．７ミリモル）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム７ｇ（１８４ミリモル）を加え、７０℃にて７時間攪拌した。氷水冷却下、メタノール１０ｍｌを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、析出物を濾去した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ，クロロホルム）で分離精製し、淡茶渇色油状物として標題化合物５．７ｇ（８６．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｓｅｓｔｅｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）．３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：３４３１，２９６５，２９３６，２８７７，１６０３，１５２１．１４７９，１４３０，１２６４，１２０６，１１４７，１１３０，１０９２．
（３）３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−２，４−ジフルオロアニリノ］ピリダジンの製造；
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１８０ｍｇ（０．５５１ミリモル）とＮ−（ｎ−プロピル）−２，４−ジフルオロアニリンを原料として、１００℃にて１２時間撹拌し、さらに１７０℃にて１０時間反応後、後処理を行い、淡黄褐色アモルファスとして標題化合物１３７．５ｍｇ（５４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｓｅｓｔｅｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４５，８．０６Ｈｚ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１０，１５８９，１５１０，１４６０，１４２６，１２９７，１２４９，１１７８．
実施例４４
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，４、５−トリメトキシアニリノ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１５０．０ｍｇ（０．４５９ミリモル）と３，４、５−トリメトキシアニリンを原料として、１４０℃にて５時間反応後、後処理を行い、淡黄色結晶性粉末として標題化合物１５５．０ｍｇ（７１．３％）を得た。
融点：１２５．４−１２６．３℃（クロロホルム−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６（６Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４３，１６０９，１５９３，１５７４，１５０８，１４５２，１４３６，１２４９，１１２８．
実施例４５
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（モルホリノ）ピリダジンの製造：
実施例２と同様に、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１２５．５ｍｇ（０．３８４ミリモル）とモルホリンを原料として、１００℃にて１５時間反応後、後処理を行い、淡黄色結晶性粉末として標題化合物１１５．２ｍｇ（７９．５％）を得た。
融点：１８８．０−１９０．３℃（クロロホルム−エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８８（８Ｈ，ｂｒｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６２７，１６０６，１５１８，１３０３，１２５１，１１８９．
実施例４６
４−（４−フルオロフェニル）−６−メチルチオ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
５５％水素化ナトリウム４．３ｍｇ（０．０９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下氷水冷却し、５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン［ＷＯ９９２５６９７］３２ｍｇ（０．０９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、続いてヨウ化メチル１３．９ｍｇ（０．０９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加えて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２ｇ，ヘキサン／酢酸エチル（２／１）］で分離精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化を行い、粗結晶３８．１ｍｇを得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行い、黄色プリズム晶として標題化合物２０．９ｍｇ（６２．９％）を得た。
融点：１６５．８−１６５．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ）．７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．１３−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０４，１５０８，１３８６，１２２７，１１０７，８３９．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋），３４３（Ｍ＋），３４４（Ｍ＋）．
実施例４７
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（メチルスルホニル）ピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（メチルチオ）ピリダジン０．１８ｇ（０．５３ミリモル）を実施例３４と同様に処理を行い、淡褐色油状物０．２０ｇ（定量的）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、淡褐色プリズム晶として標題化合物を得た。
融点：１３７−１４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０７，１５１３，１５０１，１３２３，１２５６，１１５５．
実施例４８
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（メチルスルホニルオキシ）ピリダジンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１１１ｍｇ（０．３６ミリモル）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド１０μｌ（１．４４ミリモル）を加え、室温にて５日間撹拌した。ピリジンを留去し、得られた残渣に水−クロロホルムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（２／１））で分離精製し、無色油状物９３ｍｇ（６６．９％）を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化を行い、淡赤紫色プリズム晶として標題化合物５９ｍｇを得た。
融点：１５０．０−１５１．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０９，１５１３，１３９５，１３７２，１２５６，１１８０，１１６２，９０９，８１６．
実施例４９
４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジンの製造：
（１）４−（４−クロロフェニル）−３−ブテン−２−オンの製造；
アセトン（１．１ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）の混合溶媒にピペリジン１．５ｍｌを加え、５分間攪拌後、４−クロロベンズアルデヒド７００ｍｇ（５．０ミリモル）を添加し、室温にて３０分間攪拌した。続いて酢酸２滴（０．２ｍｌ）を加え６時間加熱還流を行なった。溶媒を留去して得られた残渣８７９ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ，ヘキサン／エーテル（１０／１）］で分離精製し、淡黄色油状物として標題化合物３７５ｍｇ（４１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．３８（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
（２）４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−ペンタン−２，５−ジオンの製造；
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド３００ｍｇ（１．９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム９０ｍｇ（１．８７ミリモル）を加え、３０〜４０℃にて攪拌しながら４−（４−クロロフェニル）−３−ブテン−２−オン３７０ｍｇ（１．９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を滴下し、同温度にて９０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた褐色油状物７６２ｍｇを分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサン／エーテル（２／１）］で分離精製し、淡黄色油状物として標題化合物３１７ｍｇ（４８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１５，１８．０７Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，１８．０７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１５，９．７６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．１９−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）．
（３）４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジンの製造；
４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−ペンタン−２，５−ジオン３１７ｍｇ（０．９５３ミリモル）のエタノール（６ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物７２ｍｇ（１．４４ミリモル）を加え、浴温８０℃にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣３２０ｍｇをクロロホルムに溶解し、室温にて７時間攪拌して空気酸化を行なった。溶媒を留去して得られた残渣２９６ｍｇを分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）で分離精製し、淡黄色油状物として標題化合物２００．５ｍｇ（６４．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋−１），３２６（Ｍ＋），３２７（Ｍ＋），３２８（Ｍ＋）．
実施例５０
４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジンの製造：
４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−ペンタン−２，５−ジオン６６１ｍｇ（２．０ミリモル）のエタノール（１２ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物２０６ｍｇ（４．１ミリモル）を加え、浴温８０℃にて３時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、室温にて時間攪拌して空気酸化を行なった。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸１０ｍｌに溶解し、３１％過酸化水素０．７ｍｌを加え、浴温７０℃にて３時間攪拌した。反応液を希苛性ソーダ水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を３％亜硫酸ソーダ水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム／メタノール（３５／１）］で分離精製し、微黄色プリズム晶として標題化合物３３０ｍｇ（４６．３％）を得た。
融点：２０５−２０９℃（酢酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１５９６，１３９１，１３１１，１３０３，１１５１，１０９１，８５６，８４０．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋−１），３５８（Ｍ＋），３５９（Ｍ＋），３６０（Ｍ＋）．
実施例５１
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−シアノピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）ピリダジン−１−オキシド［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１４，５３−６０（１９７９）］５．０１ｇ（１６．２５ミリモル）とシアン化カリウム３．１７ｇ（４８．７５ミリモル）の水（９０ｍｌ）溶液を氷水冷却し、窒素雰囲気下激しく攪拌しながら塩化ベンゾイル７．７７ｇ（５５．２５ミリモル）を滴下後、室温にて２０時間攪拌した。反応液に水−クロロホルムを加え、アルカリ性にしたのちクロロホルムで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣（油状物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（５／１）］で分離精製し、酢酸エチル−エテル−ヘキサンから結晶化を行い、微黄色プリズム晶として標題化合物３．３０ｇ（６４．０％）を得た。
融点：１１３−１１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０（（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５２
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−カルボキシピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−シアノピリダジン１．４７ｇ（４．６３ミリモル）のエタノール（１２ｍｌ）溶液に１０％苛性ソーダ水溶液９ｍｌを加え、１００℃にて１時間攪拌した。溶媒を留去したのち、希塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル−エテルから結晶化を行い、淡黄色針状晶として標題化合物１．４８ｇ（９５．０％）を得た。
融点：１５７−１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（６Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８９（（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），
７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
実施例５３
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−メチルピペラジノカルボニル）ピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−カルボキシピリダジン０．１０ｇ（０．３０ミリモル）とＮ−メチルピペラジン０．３７５ｇ（３．７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合溶液に懸濁し、氷水冷却下に１−プロパン燐酸環状無水物（ｎ＝３）の５０％酢酸エチル溶液０．３３ｇを加えた。室温で４時間撹拌したのち、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をエーテルで洗浄し、淡褐色結晶として標題化合物４９ｍｇ（３９．４％）を得た。
微黄色粉末（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１７８−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ），３．８５（６Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３６，１７３６，１６４５，１６１０，１５１４，１４０１，１３００，１２５４．
実施例５４
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（モルホリノカルボニル）ピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−カルボキシピリダジン０．２５ｇ（０．７４ミリモル）、モルホリン０．６５ｇ（７．４ミリモル）、テトラヒドロフラン７ｍｌ及び１−プロパン燐酸環状無水物（ｎ＝３）の５０％酢酸エチル溶液（重量％；ヘキスト社製）１．２ｇを用いて実施例５３と同様に処理し、油状物０．２０８ｇ（６９．０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化を行い、無色結晶性粉末として標題化合物０．１５５ｇ（５１．４％）を得た。
融点：１２６−１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７７−３．９８（８Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４７，１６４５，１６０８，１５１４，１３８９，１２５１．
実施例５５
６−アリル−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）ピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリダジン１．２ｇ（３．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２１ｇ（０．１８ミリモル）を加え、アルゴン雰囲気下氷水にて冷却しながらアリルマグネシウムブロミドの１Ｍエーテル溶液（１１ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌後室温に戻し、さらに２時間撹拌した。反応液に水−酢酸エチルを加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を室温にて３日間放置した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（４／１）］で分離精製し、淡褐色油状物として標題化合物０．８５ｇ（６９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７６−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．２０−５．３７（２Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１６０９，１５１２，１３９７，１２５１，１１７９．
実施例５６
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピリダジンの製造：
６−アリル−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）ピリダジン０．５８ｇ（１．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下氷水にて冷却しながら９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液８．７ｍｌを滴下後室温にて１５時間撹拌した。反応液に氷水冷却下、水１ｍｌ、次いで３Ｎ苛性ソーダ３ｍｌと３１％過酸化水素３ｍｌを加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を室温にて３日間放置した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製し、淡褐色油状物として標題化合物０．５４ｇ（８８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：３３６６，１６０９，１５１３，１４００，１２９９，１２５２，１１７９．
実施例５７
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２−カルボキシエチル）ピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピリダジン０．５４ｇ（１．５ミリモル）をアセトン６ｍｌに溶解し、ジョーンズ試薬溶液４．２ｍｌを加え室温で８時間撹拌した。イソプロパノールを加えて過剰の試薬を分解した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後飽和重曹水で逆抽出した。その逆抽出液を塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（４０／１）］で分離精製し、淡褐色油状物として標題化合物０．２１ｇ（３７．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）７．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＣＤＣｌ３）ｃｍ−１：１７２７，１６１０，１５１４，１４７７．
実施例５８
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−［Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−カルバモイルエチル］ピリダジンの製造：
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２−カルボキシエチル）ピリダジン０．１３６ｇ（０．３７ミリモル）とＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．１５６ｇ（１．８７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、氷水冷却下にトリエチルアミン０．７７ｇ（７．６０８ミリモル）、次いで、１−プロパン燐酸環状無水物（ｎ＝３）の５０％酢酸エチル溶液０．３９ｇ（０．６１３ミリモル）を滴下し、１時間攪拌後室温に戻して１５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、水の順で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化を行い、淡褐色針状晶として標題化合物１７ｍｇ（１３．０％）を得た。
融点：８５−８７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８４（６Ｈ，ｓ），６．８８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３６，１７３６，１６４５，１６１０，１５１４，１４０１，１３００，１２５４．
実施例５９
６−クロロ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−フェニルピリダジンの製造：
６−［４−（メチルチオ）フェニル］−５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン［ＷＯ９９２５６９７］５００ｍｇを原料とし、実施例２２と同様に処理（１００℃，２時間反応）を行い、標題化合物を定量的に得た。
淡褐色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１５７．７−１５８．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４７（３Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１５９２，１４０１，１３８６，１３３９，１３２３，１１３６，１１０７，８３４，７８８，７０２，５８５．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋），３１４（Ｍ＋）．
実施例６０
６−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジンの製造：
６−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン２３０ｍｇを実施例３４と同様に処理を行い、無色板状晶（酢酸エチル−ヘキサン）として標題化合物を定量的に得た。
融点：１８９．６−１９０．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．０８（３Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１４９０，１３１２，１３０４，１１５２，１１３４，１０９０，８５２，８４６，７７６，５８５．
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋），３８０（Ｍ＋）．
実施例６１
４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジンの製造：
（１）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−ペンテン−１−オンの製造；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−エタノン２０ｇ（７２．３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液３６．２ｍｌ（７２．４ミリモル）を−２０℃にて加えた後、室温まで上昇させながら２０分間攪拌した。さらに−２０℃に冷却し、ヨウ化アリル６．６７ｍｌ（７２．９ミリモル）を加え、室温まで上昇させながら３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１００ｇ：ヘキサン／酢酸エチル（２／１）］で分離精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化し、無色プリズム晶として標題化合物２２．８５ｇ（９９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３２，１５．３８Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３２，１３．９２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９２，１０．２６Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９２，１７．５８Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９５，６．８３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＤＣｌ３）ｃｍ−１：１６６３，１５８８，１５５３，１３４０，１３２２，１３０６，１２８５，１２６４，１２１０，１１７２，１１１８．
（２）３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキソブチルアルデヒドの製造；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−ペンテン−１−オン５．７ｇ（１８．０ミリモル）を実施例３４と同様に処理を行い、淡黄色アモルファスとして標題化合物４．５０ｇ（７１．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９０，１８．５５Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，１８．５５Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９０，９．７７Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１７１８，１６８９，１４９３，１３１７，１１５３．
（３）４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジンの製造；
３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキソブチルアルデヒド４．５ｇ（１２．８ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物０．８ｍｌ（１６．５ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に３１％過酸化水素水溶液６ｍｌを加え、６０℃にて１８時間攪拌した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル７０ｇ：クロロホルム／メタノール（５０／１）］で分離精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物２．６０ｇ（５８．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．０８（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１７３３，１６８４，１５９７，１４９２，１３１３，１１５３．
実施例６２
４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン−１−オキシドの製造：
４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン２．６ｇ（７．５５ミリモル）の酢酸（３０ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水溶液５．２ｍｌを加え、５０℃にて６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１００ｇ：ベンゼン／酢酸エチル（１／１）］で分離精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物１．２ｇ（４４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．０７（３Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）．
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：１６８３，１５９２，１５２５，１４９２，１３１４，１１５２．
実施例６３
４−（４−クロロフェニル）−６−シアノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジンの製造：
４−（４−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン−１−オキシド１．１ｇ（３．０５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水３０ｍｌ、シアン化カリウム１．００８ｇ（１５．５ミリモル）および塩化ベンゾイル６ｍｌ（５１．７ミリモル）を順に加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ：クロロホルム／メタノール（４０／１）］で分離精製し、酢酸エチル−エーテルから結晶化し、淡黄色プリズム晶として標題化合物３１０ｍｇ（２７．５％）を得た。
融点：２１１．４−２１２．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．０９（３Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２４８，１５９７，１４９４，１３８６，１３１３，１１５１．
実施例６４
３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジンの製造：
６−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン１．５３ｇ（５．１６ミリモル）の酢酸（２５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素１．１ｇを加え、水素気流下常温常圧にて５時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、溶媒を留去して得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をヘキサンから結晶化し、淡黄色針状晶として標題化合物１．２８ｇ（９４．７％）を得た。
融点：１１６．１−１１９．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（６Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０７，１５１４，１４２８，１３５２，１３００，１２４８，１１８１．
実施例６５
３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン−１−オキシドの製造：
３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン１．１５ｇ（４．３９ミリモル）を実施例６２と同様に処理を行い、得られた残渣をクロロホルム−エーテルから結晶化を行い、淡黄色プリズム晶として標題化合物１．０１ｇ（８２．８％）を得た。
融点：１１７．１−１１８．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１１−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６０７，１５０９，１４２８，１３７７，１３４６，１２５２，１１７３，１１５０．
実施例６６
６−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジンの製造：
３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン−１−オキシド１．１１ｇ（３．９７ミリモル）を実施例６３と同様に処理を行い、得られた残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化を行い、淡黄色針状晶として標題化合物５９３ｍｇ（５１．７％）を得た。
融点：１３１．４−１３２．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９５，８．０５Ｈｚ），７．３６−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２４５，１５７５，１４８９，１３８１，１２５９，１１８４，１１８０．
実験例１（インターロイキン−１β産生抑制作用）
本発明の一般式（１）で示される化合物のインターロイキン−１β産生抑制作用を次に示す実験例で試験した。
１０％牛胎仔血清（ＦＢＳ）加ＲＰＭＩ１６４０培地で４日間培養し、コンフルエントになったＨＬ−６０細胞を用いた。ＨＬ−６０細胞を遠心分離し、上清を除き、細胞を３％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地に１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最終濃度１０μｇ／ｍｌになるように添加して２４穴プレートに１ｍｌ／穴ずつ播種した。これに、被検化合物を１μｌ／穴添加して、３日間培養した。３日後に培養液中のインターロイキン−１β量をＥＬＩＳＡにて測定した。ＩＣ５０値は被検化合物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表的化合物についての結果を表１に示した。
Figure 0004915715
Figure 0004915715
産業上の利用可能性
本発明のフェニルピリダジン誘導体（Ｉ）又はその塩は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・治療剤などの医薬として有用である。

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004915715
    （式中、R1はピリジル基、又はハロゲン原子、Ｃ 1-6 アルコキシ基若しくはフェニルチオ基が置換しても良いフェニル基を示し、
    R2はＣ 1-6 アルコキシ基、Ｃ 1-6 アルキルチオ基、Ｃ 1-6 アルキルスルフィニル基又はＣ 1-6 アルキルスルホニル基を示し、
    R3は水素原子又はＣ 1-6 アルコキシ基を示し、R2及びR3は一緒になってエチレンジオキシ基を構成しても良い。
    R4は水素原子；シアノ基；カルボキシ基；ヒドロキシ基、カルボキシ基、若しくは置換基としてヒドロキシ基及びＣ 1-6 アルキル基から選ばれる基を有しても良いアミノカルボニル基を置換基として有しても良いＣ 1-6 アルキル基；Ｃ 2-6 アルケニル基；Ｃ 1-6 アルキルチオ基；Ｃ 1-6 アルキルスルホニル基；Ｃ 1-6 アルキルスルホニルオキシ基；フェニル基；ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、若しくはＣ 1-6 アルコキシ基を置換基として有しても良いフェノキシ基；ハロゲン原子を置換基として有しても良いフェニルチオ基；ピリジルオキシ基；モルホリノ基；モルホリノカルボニル基；Ｃ 1-6 アルキル基を置換基として有しても良いピペラジノカルボニル基；又はＣ 1-6 アルキル基、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びＣ 1-6 アルコキシ基から選ばれる基を有しても良いフェニル基、若しくはベンジル基を置換基として有するアミノ基を示し、ｎは０又は１を示す。
    但し、R4が水素原子であって、R1が４−メトキシフェニル基でありR2がメトキシ基でありR3が水素原子であるものを除く。）
    で表わされるフェニルピリダジン誘導体又はその塩。
  2. ３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（フェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３，４，５−トリクロロフェニルチオ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（２−シアノフェノキシ）ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−（３−シアノフェノキシ）ピリダジン、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ピリダジン、６−（２，３−ジフルオロフェノキシ)−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン、３−（４−メトキシフェニル）−６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピリダジン、３−（４−メチルチオフェニル）−６−フェニルチオ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピリダジン、４−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−６−シアノピリダジン又は６−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジンである請求項１記載のフェニルピリダジン誘導体又はその塩。
  3. 請求項１又は２記載のフェニルピリダジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
  4. インターロイキン−１β産生亢進に起因する疾患の予防・治療剤である請求項３記載の医薬。
  5. 免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症又は敗血症の予防・治療剤である請求項３記載の医薬。
  6. リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎の予防・治療剤である請求項３記載の医薬。
  7. 請求項１又は２記載のフェニルピリダジン誘導体又はその塩を有効成分とするインターロイキン−１β産生抑制剤。
  8. 請求項１又は２記載のフェニルピリダジン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  9. 請求項１又は２記載のフェニルピリダジン誘導体又はその塩の、医薬製造のための使用。
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