JP2000119257A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents
ピリダジノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1 は（置換）フェニル、（置換）芳香族複素
環、Ｒ2 は（置換）低級アルキル、（置換）フェニル、
（置換）アラルキル、（置換）芳香族複素環、置換アミ
ノ、４〜１０員環の環状アミノ等、Ｒ3 はＨ、（置換）
低級アルキル、（置換）フェニル、（置換）アラルキ
ル、（置換）芳香族複素環等、またＲ3 はＲ 5 又はＲ6
と一緒になって(CR7 2)m、Ｒ4 はシアノ、-C(Y)R5 、-CH
(OR8)R6 、-C(R6)(OR9) OR10,（R5、R6、R8、R9、R10
は特定の基、Y はNH、O ）、Ｒ7 はＨ、（置換）低級ア
ルキル、（置換）フェニル等、ｍは２〜７、Ｘは単結
合、Ｏ、S(O)n 、ｎは０、１、２。〕で表されるピリダ
ジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。 【効果】 細胞接着阻害作用を有し、炎症、喘息、慢性
関節リウマチ、動脈硬化、アレルギー、癌転移、虚血再
灌流障害、臓器移植拒絶反応、乾癬、急性肺損傷、炎症
性腸疾患、火傷などの治療に効果を示す。
環、Ｒ2 は（置換）低級アルキル、（置換）フェニル、
（置換）アラルキル、（置換）芳香族複素環、置換アミ
ノ、４〜１０員環の環状アミノ等、Ｒ3 はＨ、（置換）
低級アルキル、（置換）フェニル、（置換）アラルキ
ル、（置換）芳香族複素環等、またＲ3 はＲ 5 又はＲ6
と一緒になって(CR7 2)m、Ｒ4 はシアノ、-C(Y)R5 、-CH
(OR8)R6 、-C(R6)(OR9) OR10,（R5、R6、R8、R9、R10
は特定の基、Y はNH、O ）、Ｒ7 はＨ、（置換）低級ア
ルキル、（置換）フェニル等、ｍは２〜７、Ｘは単結
合、Ｏ、S(O)n 、ｎは０、１、２。〕で表されるピリダ
ジノン誘導体又はその医薬上許容される塩。 【効果】 細胞接着阻害作用を有し、炎症、喘息、慢性
関節リウマチ、動脈硬化、アレルギー、癌転移、虚血再
灌流障害、臓器移植拒絶反応、乾癬、急性肺損傷、炎症
性腸疾患、火傷などの治療に効果を示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、細胞接着阻害作用
を有し、炎症、喘息、慢性関節リウマチ、動脈硬化、ア
レルギー、癌転移、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反
応、乾癬、急性肺損傷、炎症性腸疾患、火傷等に有用な
ピリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類及び
該誘導体又はその医薬上許容される塩類を有効成分とす
る医薬に関するものである。
を有し、炎症、喘息、慢性関節リウマチ、動脈硬化、ア
レルギー、癌転移、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反
応、乾癬、急性肺損傷、炎症性腸疾患、火傷等に有用な
ピリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類及び
該誘導体又はその医薬上許容される塩類を有効成分とす
る医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】炎症反応は、生体が外界からの異物ある
いは細菌感染等により刺激を受けた時におこる一種の防
御反応である。炎症部位においては血管から浸潤した白
血球が認められ、この白血球の過剰反応が組織障害の原
因となっている。白血球が血管から組織へ浸潤する過程
は、いくつもの段階を経ておこなわれている (セル：Ce
ll, 67, 1033-1036, 1991.イミュノロジー・トゥデイ：
Immunol Today, 14, 99-102, 1993. Cell, 76, 301-31
4, 1994)。例えば、炎症初期に主として認められる炎症
部位への白血球の組織浸潤は、生理的状態では血管内を
循環している白血球が、血管内皮細胞に接着を起こすこ
とに端を発する。そして、白血球の血管内皮細胞への接
着さらには組織への浸潤といった現象は慢性関節リウマ
チ、喘息、炎症性腸疾患、動脈硬化などにおいても認め
られることから、白血球と血管内皮細胞との接着はこれ
ら各種疾患の進展の重要なステップであると考えられて
いる(Arthritis Rheum., 36, 147-157, 1993. J. Clin.
Invest., 93, 1411-1421, 1994. 日内会誌 82, 1480-14
85, 1993. ネイチャー：Nature, 362, 801-809, 1993)
。
いは細菌感染等により刺激を受けた時におこる一種の防
御反応である。炎症部位においては血管から浸潤した白
血球が認められ、この白血球の過剰反応が組織障害の原
因となっている。白血球が血管から組織へ浸潤する過程
は、いくつもの段階を経ておこなわれている (セル：Ce
ll, 67, 1033-1036, 1991.イミュノロジー・トゥデイ：
Immunol Today, 14, 99-102, 1993. Cell, 76, 301-31
4, 1994)。例えば、炎症初期に主として認められる炎症
部位への白血球の組織浸潤は、生理的状態では血管内を
循環している白血球が、血管内皮細胞に接着を起こすこ
とに端を発する。そして、白血球の血管内皮細胞への接
着さらには組織への浸潤といった現象は慢性関節リウマ
チ、喘息、炎症性腸疾患、動脈硬化などにおいても認め
られることから、白血球と血管内皮細胞との接着はこれ
ら各種疾患の進展の重要なステップであると考えられて
いる(Arthritis Rheum., 36, 147-157, 1993. J. Clin.
Invest., 93, 1411-1421, 1994. 日内会誌 82, 1480-14
85, 1993. ネイチャー：Nature, 362, 801-809, 1993)
。
【０００３】そのため白血球の血管内皮細胞への接着を
抑制することにより、炎症をはじめ上記疾患の予防ある
いは治療効果が期待できる。事実、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ
−１などといった白血球の接着分子に対する抗体あるい
はそのリガンドとなる血管内皮細胞のＩＣＡＭ−１に対
する抗体等は、種々の動物実験モデルにおいて白血球の
組織浸潤を抑制することが報告されている（サイエン
ス： Science, 255, 1125-1127, 1992. アメリカンレビ
ュー・オブ・レスピラトリーディジーズ：Am. Rev. Res
pir. Dis., 147, 435-441, 1993)。又、Ｅ−セレクチン
の糖鎖リガンドであるシアリルルイスＸの類縁体が、セ
レクチン阻害剤として炎症性疾患に有効であること〔日
本胸部疾患学会（３７回）２１０（１９９７）〕が明ら
かにされている。しかしながら、これらは抗原性や経口
吸収性の低さなどから使用は制限を受けている。そこで
これらの欠点の克服を目指した低分子化合物が報告され
ている。例えば、ザイヤーズドラッグニュース：The Ye
ar's Drug News(p506, Prous Science, 1995) には、種
々の細胞接着阻害作用を示す低分子化合物が記載されて
いる。
抑制することにより、炎症をはじめ上記疾患の予防ある
いは治療効果が期待できる。事実、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ
−１などといった白血球の接着分子に対する抗体あるい
はそのリガンドとなる血管内皮細胞のＩＣＡＭ−１に対
する抗体等は、種々の動物実験モデルにおいて白血球の
組織浸潤を抑制することが報告されている（サイエン
ス： Science, 255, 1125-1127, 1992. アメリカンレビ
ュー・オブ・レスピラトリーディジーズ：Am. Rev. Res
pir. Dis., 147, 435-441, 1993)。又、Ｅ−セレクチン
の糖鎖リガンドであるシアリルルイスＸの類縁体が、セ
レクチン阻害剤として炎症性疾患に有効であること〔日
本胸部疾患学会（３７回）２１０（１９９７）〕が明ら
かにされている。しかしながら、これらは抗原性や経口
吸収性の低さなどから使用は制限を受けている。そこで
これらの欠点の克服を目指した低分子化合物が報告され
ている。例えば、ザイヤーズドラッグニュース：The Ye
ar's Drug News(p506, Prous Science, 1995) には、種
々の細胞接着阻害作用を示す低分子化合物が記載されて
いる。
【０００４】更に、癌転移においても癌細胞の接着現象
が重要であることから、細胞接着を抑制することによ
り、その改善が期待できるものと考えられている（キャ
ンサーリサーチ:Cancer Res., 82, 1120-1129, 1991. C
ancer Res., 53, 354-361, 1993)．そこで、細胞接着を
阻害する薬剤は、これまで治療に用いられている薬剤と
は異なる機序を有することにより、これまで難治性ある
いは十分な治療法が確立されていない上記疾患の治療に
有用である。
が重要であることから、細胞接着を抑制することによ
り、その改善が期待できるものと考えられている（キャ
ンサーリサーチ:Cancer Res., 82, 1120-1129, 1991. C
ancer Res., 53, 354-361, 1993)．そこで、細胞接着を
阻害する薬剤は、これまで治療に用いられている薬剤と
は異なる機序を有することにより、これまで難治性ある
いは十分な治療法が確立されていない上記疾患の治療に
有用である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎症作用、抗喘息
作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用、抗アレルギー
作用、癌転移抑制作用、虚血再灌流障害抑制作用、臓器
移植拒絶反応抑制作用、抗乾癬作用、急性肺損傷抑制作
用、炎症性腸疾患治療作用、火傷治療作用等を有するピ
リダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類及び該
誘導体又はその医薬上許容される塩類を含有することを
特徴とする医薬を提供することである。
な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎症作用、抗喘息
作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用、抗アレルギー
作用、癌転移抑制作用、虚血再灌流障害抑制作用、臓器
移植拒絶反応抑制作用、抗乾癬作用、急性肺損傷抑制作
用、炎症性腸疾患治療作用、火傷治療作用等を有するピ
リダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類及び該
誘導体又はその医薬上許容される塩類を含有することを
特徴とする医薬を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、細胞接着を阻害する薬剤の創製を目的に
研究を重ねた結果、一般式(I) で示されるピリダジノン
誘導体又はその医薬上許容される塩類が白血球の接着を
強力に阻害する作用を有することを見出し、本発明を完
成させたものである。即ち、本発明は、一般式(I)
を解決すべく、細胞接着を阻害する薬剤の創製を目的に
研究を重ねた結果、一般式(I) で示されるピリダジノン
誘導体又はその医薬上許容される塩類が白血球の接着を
強力に阻害する作用を有することを見出し、本発明を完
成させたものである。即ち、本発明は、一般式(I)
【化５】 〔式中、Ｒ1 はフェニル基、置換フェニル基、芳香族複
素環基又は置換芳香族複素環基を示し、Ｒ2 は(C1-C8)
アルキル基、置換(C1-C8) アルキル基、フェニル基、置
換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、芳香
族複素環基、置換芳香族複素環基、アミノ基、同一又は
異なっても良く、１又は２個の(C1-C8) アルキル基で置
換されたアミノ基、４〜１０員環の環状アミノ基、シア
ノ基、
素環基又は置換芳香族複素環基を示し、Ｒ2 は(C1-C8)
アルキル基、置換(C1-C8) アルキル基、フェニル基、置
換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、芳香
族複素環基、置換芳香族複素環基、アミノ基、同一又は
異なっても良く、１又は２個の(C1-C8) アルキル基で置
換されたアミノ基、４〜１０員環の環状アミノ基、シア
ノ基、
【０００７】カルボキシル基、(C1-C8) アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アミ
ノカルボニル基、同一又は異なっても良く、１又は２個
の(C1-C8) アルキル基又は置換(C1-C8) アルキル基で置
換されたアミノカルボニル基、４〜１０員環の環状アミ
ノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、置換フ
ェニルアミノカルボニル基、芳香族複素環アミノカルボ
ニル基又は置換芳香族複素環アミノカルボニル基を示
し、Ｒ3 は水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C 1-
C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族
複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。Ｒ4 はシアノ
基、
ボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アミ
ノカルボニル基、同一又は異なっても良く、１又は２個
の(C1-C8) アルキル基又は置換(C1-C8) アルキル基で置
換されたアミノカルボニル基、４〜１０員環の環状アミ
ノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、置換フ
ェニルアミノカルボニル基、芳香族複素環アミノカルボ
ニル基又は置換芳香族複素環アミノカルボニル基を示
し、Ｒ3 は水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C 1-
C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族
複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。Ｒ4 はシアノ
基、
【０００８】
【化６】 （式中、Ｒ5 は水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C
1-C8) アルキル基、(C 1-C8) アルコキシ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、同一又は異なっても良く、１又は２個
の(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノ基、４〜１０
員環の環状アミノ基、フェニル基、置換フェニル基、芳
香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。又、Ｒ5
はＲ3 と共に（ＣＲ7 2 ）ｍ（式中、Ｒ7 は同一又は異
なっても良く、水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C
1-C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香
族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、ｍは２〜７
の整数を示す。）となって環化していても良い。ＹはＮ
Ｈ、Ｏ又はＳを示す。）、
1-C8) アルキル基、(C 1-C8) アルコキシ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、同一又は異なっても良く、１又は２個
の(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノ基、４〜１０
員環の環状アミノ基、フェニル基、置換フェニル基、芳
香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。又、Ｒ5
はＲ3 と共に（ＣＲ7 2 ）ｍ（式中、Ｒ7 は同一又は異
なっても良く、水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C
1-C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香
族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、ｍは２〜７
の整数を示す。）となって環化していても良い。ＹはＮ
Ｈ、Ｏ又はＳを示す。）、
【０００９】
【化７】 （式中、Ｒ6 は水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C
1-C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香
族複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。又、Ｒ6 は
Ｒ3 と共に（ＣＲ7 2 ）ｍ（式中、Ｒ7 及びｍは前記に
同じ。）となって環化していても良く、Ｒ8 は水素原子
又は(C1-C8) アルキルカルボニル基を示す。）又は
1-C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香
族複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。又、Ｒ6 は
Ｒ3 と共に（ＣＲ7 2 ）ｍ（式中、Ｒ7 及びｍは前記に
同じ。）となって環化していても良く、Ｒ8 は水素原子
又は(C1-C8) アルキルカルボニル基を示す。）又は
【００１０】
【化８】 （式中、Ｒ6 は前記に同じくし、Ｒ9 及びＲ10は同一又
は異なっても良く、(C 1-C8) アルキル基、置換(C1-C8)
アルキル基を示す。又、Ｒ9 及びＲ10は一緒になって(C
2-C4) アルキレン鎖を形成し、これらが結合している原
子と共に環化していても良い。）を表し、Ｘは単結合、
Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１又は２の整数を示
す）を示す。〕で表されるピリダジノン誘導体又はその
医薬上許容される塩類及び該誘導体又はその医薬上許容
される塩類を有効成分とする医薬並びにその使用方法に
関するものである。本発明の一般式(I) で表されるピリ
ダジノン誘導体は、その置換基によっては光学活性体を
包含する場合があり、本発明はこれらの異性体も含むも
のであり、又これらの水和物も含むものである。
は異なっても良く、(C 1-C8) アルキル基、置換(C1-C8)
アルキル基を示す。又、Ｒ9 及びＲ10は一緒になって(C
2-C4) アルキレン鎖を形成し、これらが結合している原
子と共に環化していても良い。）を表し、Ｘは単結合、
Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１又は２の整数を示
す）を示す。〕で表されるピリダジノン誘導体又はその
医薬上許容される塩類及び該誘導体又はその医薬上許容
される塩類を有効成分とする医薬並びにその使用方法に
関するものである。本発明の一般式(I) で表されるピリ
ダジノン誘導体は、その置換基によっては光学活性体を
包含する場合があり、本発明はこれらの異性体も含むも
のであり、又これらの水和物も含むものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明における用語の説明を以下
に示す。本発明において「細胞接着阻害剤」とは、細胞
接着の過程を阻害することにより有用な薬理作用を直接
的又は間接的に示す薬剤を示す。該細胞接着阻害剤は予
防的にも治療的にも用いることができ、例えば、抗炎症
剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗アレル
ギー剤、癌転移抑制剤、手術や処置等に伴う炎症障害予
防剤、抗乾癬剤、炎症性腸疾患治療剤、火傷治療剤など
が用途として挙げられるが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
に示す。本発明において「細胞接着阻害剤」とは、細胞
接着の過程を阻害することにより有用な薬理作用を直接
的又は間接的に示す薬剤を示す。該細胞接着阻害剤は予
防的にも治療的にも用いることができ、例えば、抗炎症
剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗アレル
ギー剤、癌転移抑制剤、手術や処置等に伴う炎症障害予
防剤、抗乾癬剤、炎症性腸疾患治療剤、火傷治療剤など
が用途として挙げられるが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
【００１２】本発明の一般式(I) の各基の定義におい
て、「(C1-C8) 」とあるのは炭素原子数１〜８個を示す
ものである。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 等の
置換基のうち「置換フェニル基」とは、環上の水素原子
が、同一又は異なっても良く、(C1-C8) アルキル基、ハ
ロ(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、ハロ(C
1-C8)アルコキシ基、(C1-C8) アルキルチオ基、(C1-C8)
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ
基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロ
キシル基、アミノ基，同一又は異なっても良く、１又は
２個の(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノ基、４〜
１０員環の環状アミノ基、同一又は異なっても良く、１
又は２個の(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノカル
ボニル基、４〜１０員環の環状アミノカルボニル基、(C
1-C8) アルキルカルボニルアミノ基、(C1-C8) アルコキ
シカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｎ−アセ
チルヒドロキシアミノ基、アセトキシアミノ基、メチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基、(C1-C8) アルキル
スルホニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、
て、「(C1-C8) 」とあるのは炭素原子数１〜８個を示す
ものである。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 等の
置換基のうち「置換フェニル基」とは、環上の水素原子
が、同一又は異なっても良く、(C1-C8) アルキル基、ハ
ロ(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、ハロ(C
1-C8)アルコキシ基、(C1-C8) アルキルチオ基、(C1-C8)
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ
基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロ
キシル基、アミノ基，同一又は異なっても良く、１又は
２個の(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノ基、４〜
１０員環の環状アミノ基、同一又は異なっても良く、１
又は２個の(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノカル
ボニル基、４〜１０員環の環状アミノカルボニル基、(C
1-C8) アルキルカルボニルアミノ基、(C1-C8) アルコキ
シカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｎ−アセ
チルヒドロキシアミノ基、アセトキシアミノ基、メチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基、(C1-C8) アルキル
スルホニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、
【００１３】同一又は異なっても良く、(C1-C8) アルキ
ル基、(C1-C8) アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は
ハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基を環上に
有するフェニルカルボニルアミノ基、芳香族複素環カル
ボニルアミノ基、同一又は異なっても良く、(C1-C8) ア
ルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
又はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基を環
上に有する芳香族複素環カルボニルアミノ基、フェニル
スルホニルアミノ基、同一又は異なっても良く、(C1-
C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シアノ基、ニ
トロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換
基を環上に有するフェニルスルホニルアミノ基、芳香族
複素環スルホニルアミノ基又は同一若しくは異なっても
良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜
５個の置換基を環上に有する芳香族複素環スルホニルア
ミノ基から選択される１〜５個の置換基を有するフェニ
ル基であり、
ル基、(C1-C8) アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は
ハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基を環上に
有するフェニルカルボニルアミノ基、芳香族複素環カル
ボニルアミノ基、同一又は異なっても良く、(C1-C8) ア
ルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
又はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基を環
上に有する芳香族複素環カルボニルアミノ基、フェニル
スルホニルアミノ基、同一又は異なっても良く、(C1-
C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シアノ基、ニ
トロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換
基を環上に有するフェニルスルホニルアミノ基、芳香族
複素環スルホニルアミノ基又は同一若しくは異なっても
良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜
５個の置換基を環上に有する芳香族複素環スルホニルア
ミノ基から選択される１〜５個の置換基を有するフェニ
ル基であり、
【００１４】例えば２−メチルフェニル基、３−メチル
フェニル基、４−メチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキ
シフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメ
トキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル
基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−メチル
チオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−トリ
フルオロメチルチオフェニル基、２−メトキシカルボニ
ルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４
−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイルフ
ェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモ
イルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフ
ェニル基、４−シアノフェニル基、２−ニトロフェニル
基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２
−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−
フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、
２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−ク
ロロフェニル基、２、４−ジクロロフェニル基、３、４
−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブ
ロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−カルボキ
シフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボ
キシフェニル基、
フェニル基、４−メチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキ
シフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメ
トキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル
基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−メチル
チオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−トリ
フルオロメチルチオフェニル基、２−メトキシカルボニ
ルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４
−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイルフ
ェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモ
イルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフ
ェニル基、４−シアノフェニル基、２−ニトロフェニル
基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２
−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−
フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、
２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−ク
ロロフェニル基、２、４−ジクロロフェニル基、３、４
−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブ
ロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−カルボキ
シフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボ
キシフェニル基、
【００１５】２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキ
シフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、２−
アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノ
フェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチ
ルアミノフェニル基、４−ピロリジノフェニル基、４−
メチルアミノカルボニルフェニル基、４−ジメチルアミ
ノカルボニルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル
基、４−エトキシカルボニルアミノ基、４−ピロリジノ
カルボニルフェニル基、４−ヒドロキシアミノフェニル
基、４−アセチルヒドロキシアミノフェニル基、４−ア
セトキシアミノフェニル基、３，４−メチレンジオキシ
フェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、４
−メチルスルホニルアミノフェニル基、４−フェニルス
ルホニルアミノフェニル基、４−フェニルカルボニルア
ミノフェニル基、４−メチルフェニルカルボニルアミノ
フェニル基、４−メトキシフェニルカルボニルアミノフ
ェニル基、４−シアノフェニルカルボニルアミノフェニ
ル基、４−ニトロフェニルカルボニルアミノフェニル
基、４−フルオロフェニルカルボニルアミノフェニル
基、２−フリルカルボニルアミノフェニル基、２−チエ
ニルカルボニルアミノフェニル基等を例示することがで
きる。
シフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、２−
アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノ
フェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチ
ルアミノフェニル基、４−ピロリジノフェニル基、４−
メチルアミノカルボニルフェニル基、４−ジメチルアミ
ノカルボニルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル
基、４−エトキシカルボニルアミノ基、４−ピロリジノ
カルボニルフェニル基、４−ヒドロキシアミノフェニル
基、４−アセチルヒドロキシアミノフェニル基、４−ア
セトキシアミノフェニル基、３，４−メチレンジオキシ
フェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、４
−メチルスルホニルアミノフェニル基、４−フェニルス
ルホニルアミノフェニル基、４−フェニルカルボニルア
ミノフェニル基、４−メチルフェニルカルボニルアミノ
フェニル基、４−メトキシフェニルカルボニルアミノフ
ェニル基、４−シアノフェニルカルボニルアミノフェニ
ル基、４−ニトロフェニルカルボニルアミノフェニル
基、４−フルオロフェニルカルボニルアミノフェニル
基、２−フリルカルボニルアミノフェニル基、２−チエ
ニルカルボニルアミノフェニル基等を例示することがで
きる。
【００１６】「芳香族複素環基」としては、例えば２−
フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニ
ル基、２−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基、２−ピリジル Ｎ−オキシド基、
３−ピリジル Ｎ−オキシド基、４−ピリジル Ｎ−オ
キシド基、２−オキサゾリル基、３−イソキサゾリル
基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾ
リル基、２−イミダソリル基、３−ピラゾリル基、２−
ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、２−ピラジニル
基、２−（１，３，５−トリアジニル）基、３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾリル）基、５−（１Ｈ−テトラ
ゾリル）基、２−インドリル基、８−キノリル基、２−
プリニル基等を例示することができ、これらはベンゾ誘
導体も含むことができ、例えば２−ベンゾオキサゾリル
基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル
基等を包含する。
フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニ
ル基、２−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基、２−ピリジル Ｎ−オキシド基、
３−ピリジル Ｎ−オキシド基、４−ピリジル Ｎ−オ
キシド基、２−オキサゾリル基、３−イソキサゾリル
基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾ
リル基、２−イミダソリル基、３−ピラゾリル基、２−
ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、２−ピラジニル
基、２−（１，３，５−トリアジニル）基、３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾリル）基、５−（１Ｈ−テトラ
ゾリル）基、２−インドリル基、８−キノリル基、２−
プリニル基等を例示することができ、これらはベンゾ誘
導体も含むことができ、例えば２−ベンゾオキサゾリル
基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル
基等を包含する。
【００１７】「置換芳香族複素環基」とは、同一又は異
なっても良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキ
シ基、(C1-C8) アルキルチオ基、(C1-C8) アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、シアノ
基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個
の置換基を有する芳香族複素環基を示し、例えば４−メ
チル−５−チアゾリル基、６−メチル−２−ピリジル
基、３−メトキシ−４−ピリジル基、６−メトキシ−３
−ピリジル基、６−メチルチオ−３−ピリジル基、４−
エトキシカルボニル−２−チエニル基、４−カルボキシ
−２−チエニル基、４−クロロ−２−ピリジル基、４−
クロロ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル
基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−シアノ−４−ピ
リジル基、２−シアノ−３−ピリジル基、６−シアノ−
３−ピリジル基、３−カルボキシ−２−ピリジル基、５
−カルボキシ−２−ピリジル基、２−カルボキシ−４−
ピリジル基、２−カルボキシ−３−ピリジル基、
なっても良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキ
シ基、(C1-C8) アルキルチオ基、(C1-C8) アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、シアノ
基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個
の置換基を有する芳香族複素環基を示し、例えば４−メ
チル−５−チアゾリル基、６−メチル−２−ピリジル
基、３−メトキシ−４−ピリジル基、６−メトキシ−３
−ピリジル基、６−メチルチオ−３−ピリジル基、４−
エトキシカルボニル−２−チエニル基、４−カルボキシ
−２−チエニル基、４−クロロ−２−ピリジル基、４−
クロロ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル
基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−シアノ−４−ピ
リジル基、２−シアノ−３−ピリジル基、６−シアノ−
３−ピリジル基、３−カルボキシ−２−ピリジル基、５
−カルボキシ−２−ピリジル基、２−カルボキシ−４−
ピリジル基、２−カルボキシ−３−ピリジル基、
【００１８】６−カルボキシ−３−ピリジル基、６−メ
チル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基、４−クロロ−２
−ピリジル Ｎ−オキシド基、６−メトキシ−３−ピリ
ジルＮ−オキシド基、４−エトキシカルボニル−２−チ
アゾリル基、４−カルボキシ−２−チアゾリル基、１−
メチル−２−イミダゾリル基、５−メチル−２−（１、
３、４−チアジアゾリル）基、４−メチル−３−（４Ｈ
−１，２，４−トリアゾリル）基、１−メチル−５−
（１Ｈ−テトラゾリル）基等を例示することができる。
「(C1-C8) アルキル基」とは、炭素原子数１〜８の「直
鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキル基を示し、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シ
クロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチ
ル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、オクチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
チル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基、４−クロロ−２
−ピリジル Ｎ−オキシド基、６−メトキシ−３−ピリ
ジルＮ−オキシド基、４−エトキシカルボニル−２−チ
アゾリル基、４−カルボキシ−２−チアゾリル基、１−
メチル−２−イミダゾリル基、５−メチル−２−（１、
３、４−チアジアゾリル）基、４−メチル−３−（４Ｈ
−１，２，４−トリアゾリル）基、１−メチル−５−
（１Ｈ−テトラゾリル）基等を例示することができる。
「(C1-C8) アルキル基」とは、炭素原子数１〜８の「直
鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキル基を示し、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シ
クロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチ
ル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、オクチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１９】「置換(C1-C8) アルキル基」とは、同一又
は異なっても良く、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C
1-C8) アルコキシ基、(C1-C8) アルキルチオ基、(C1-
C8) アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、同一又
は異なっても良く、１又は２個の(C1-C8) アルキル基で
置換されたアミノ基、４〜１０員環の環状アミノ基、(C
1-C8) アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイル基、
同一又は異なっても良く、１又は２個の(C1-C8)アルキ
ル基で置換されたアミノカルボニル基、４〜１０員環の
環状アミノカルボニル基、(C1-C8) アルキルスルホニル
アミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、同一又は異な
っても良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ
基、(C1-C8) アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニト
ロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基
を環上に有するフェニルカルボニルアミノ基、芳香族複
素環カルボニルアミノ基、同一又は異なっても良く、(C
1-C8) アルキル基、(C1-C8)アルコキシ基、
は異なっても良く、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C
1-C8) アルコキシ基、(C1-C8) アルキルチオ基、(C1-
C8) アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、同一又
は異なっても良く、１又は２個の(C1-C8) アルキル基で
置換されたアミノ基、４〜１０員環の環状アミノ基、(C
1-C8) アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイル基、
同一又は異なっても良く、１又は２個の(C1-C8)アルキ
ル基で置換されたアミノカルボニル基、４〜１０員環の
環状アミノカルボニル基、(C1-C8) アルキルスルホニル
アミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、同一又は異な
っても良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ
基、(C1-C8) アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニト
ロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基
を環上に有するフェニルカルボニルアミノ基、芳香族複
素環カルボニルアミノ基、同一又は異なっても良く、(C
1-C8) アルキル基、(C1-C8)アルコキシ基、
【００２０】(C1-C8) アルコキシカルボニル基、シアノ
基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個
の置換基を環上に有する芳香族複素環カルボニルアミノ
基、フェニルスルホニルアミノ基、同一又は異なっても
良く、(C1-C8) アルキル基、(C 1-C8) アルコキシ基、(C
1-C8) アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基又
はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基を環上
に有するフェニルスルホニルアミノ基、芳香族複素環ス
ルホニルアミノ基又は同一又は異なっても良く、(C1-
C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、(C1-C8) アル
コキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン
原子から選択される１〜５個の置換基を環上に有する芳
香族複素環スルホニルアミノ基から選択される１以上の
置換基で置換されたアルキル基を示し、例えばフルオロ
メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、
基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜５個
の置換基を環上に有する芳香族複素環カルボニルアミノ
基、フェニルスルホニルアミノ基、同一又は異なっても
良く、(C1-C8) アルキル基、(C 1-C8) アルコキシ基、(C
1-C8) アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基又
はハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基を環上
に有するフェニルスルホニルアミノ基、芳香族複素環ス
ルホニルアミノ基又は同一又は異なっても良く、(C1-
C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、(C1-C8) アル
コキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン
原子から選択される１〜５個の置換基を環上に有する芳
香族複素環スルホニルアミノ基から選択される１以上の
置換基で置換されたアルキル基を示し、例えばフルオロ
メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、
【００２１】ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル
基、メトキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキ
シエチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカ
ルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エト
キシカルボニルエチル基、アミノメチル基、アミノエチ
ル基、アミノプロピル基、ヒドロキシアミノエチル基、
ヒドロキシアミノプロピル基、メチルアミノメチル基、
メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメ
チルアミノエチル基、ピロリジノエチル基、ピペリジノ
エチル基、１−メチル−４−ピペリジノ基、アセチルア
ミノエチル基、ホルムアミドエチル基、カルバモイルメ
チル基、カルバモイルエチル基、メチルアミノカルボニ
ルメチル基、ジメチルアミノカルボニルエチル基、ピペ
リジノカルボニルメチル基、メチルスルホニルアミノエ
チル基、フェニルカルボニルアミノエチル基、フェニル
スルホニルアミノエチル基等が挙げられる。
基、メトキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキ
シエチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカ
ルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エト
キシカルボニルエチル基、アミノメチル基、アミノエチ
ル基、アミノプロピル基、ヒドロキシアミノエチル基、
ヒドロキシアミノプロピル基、メチルアミノメチル基、
メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメ
チルアミノエチル基、ピロリジノエチル基、ピペリジノ
エチル基、１−メチル−４−ピペリジノ基、アセチルア
ミノエチル基、ホルムアミドエチル基、カルバモイルメ
チル基、カルバモイルエチル基、メチルアミノカルボニ
ルメチル基、ジメチルアミノカルボニルエチル基、ピペ
リジノカルボニルメチル基、メチルスルホニルアミノエ
チル基、フェニルカルボニルアミノエチル基、フェニル
スルホニルアミノエチル基等が挙げられる。
【００２２】「アラルキル基」とは、炭素原子数７〜１
５個のアリール基、芳香族複素環基で置換された炭素原
子数１〜８のアルキル基を示し、該「アリール」部分と
しては、例えばフェニル、ナフチル、アントラニル等が
挙げられ、芳香族複素環基の定義は前記と同定義であ
り、「アラルキル基」としては、例えばベンジル基、フ
ェネチル基、２−フェニルプロピル基、２−ピリジルメ
チル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル
基、２−ピリジルメチル Ｎ−オキシド基、３−ピリジ
ルメチル Ｎ−オキシド基、４−ピリジルメチル Ｎ−
オキシド基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチ
ル基、２−チエニルエチル基、３−チエニルエチル基、
２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−フリル
エチル基、３−フリルエチル基、２−キノキサリルメチ
ル基、３−インドリルエチル基等が挙げられ、
５個のアリール基、芳香族複素環基で置換された炭素原
子数１〜８のアルキル基を示し、該「アリール」部分と
しては、例えばフェニル、ナフチル、アントラニル等が
挙げられ、芳香族複素環基の定義は前記と同定義であ
り、「アラルキル基」としては、例えばベンジル基、フ
ェネチル基、２−フェニルプロピル基、２−ピリジルメ
チル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル
基、２−ピリジルメチル Ｎ−オキシド基、３−ピリジ
ルメチル Ｎ−オキシド基、４−ピリジルメチル Ｎ−
オキシド基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチ
ル基、２−チエニルエチル基、３−チエニルエチル基、
２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−フリル
エチル基、３−フリルエチル基、２−キノキサリルメチ
ル基、３−インドリルエチル基等が挙げられ、
【００２３】「置換アラルキル基」とは、同一又は異な
っても良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8)アルコキシ
基、(C1-C8) アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択され
る１〜５個の置換基で置換されたアリール環又は芳香族
複素環を有するアラルキル基を示し、例えば、４−メチ
ルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−フルオロ
ベンジル基、（４−メチル−５−チアゾリル）エチル
基、（４−クロロ−２−ピリジル）メチル基、（４−ク
ロロ−２−ピリジル）メチル Ｎ−オキシド基、（６−
メチル−２−ピリジル）メチル、（６−メチル−２−ピ
リジル）メチル Ｎ−オキシド基、（５−クロロ−２−
ピリジル）メチル基、（５−クロロ−２−ピリジル）メ
チル Ｎ−オキシド基、（２，６−ジクロロ−４−ピリ
ジル）メチル基、（２−シアノ−４−ピリジル）メチル
基、（２−カルボキシ−４−ピリジル）メチル基、（５
−メトキシ−３−インドール）メチル基、（５−ブロモ
−３−インドール）エチル基、（３，５−ジメチル−４
−ピラゾリル）メチル基、（３−メチル−２−チエニ
ル）メチル基等が挙げられる。
っても良く、(C1-C8) アルキル基、(C1-C8)アルコキシ
基、(C1-C8) アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択され
る１〜５個の置換基で置換されたアリール環又は芳香族
複素環を有するアラルキル基を示し、例えば、４−メチ
ルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−フルオロ
ベンジル基、（４−メチル−５−チアゾリル）エチル
基、（４−クロロ−２−ピリジル）メチル基、（４−ク
ロロ−２−ピリジル）メチル Ｎ−オキシド基、（６−
メチル−２−ピリジル）メチル、（６−メチル−２−ピ
リジル）メチル Ｎ−オキシド基、（５−クロロ−２−
ピリジル）メチル基、（５−クロロ−２−ピリジル）メ
チル Ｎ−オキシド基、（２，６−ジクロロ−４−ピリ
ジル）メチル基、（２−シアノ−４−ピリジル）メチル
基、（２−カルボキシ−４−ピリジル）メチル基、（５
−メトキシ−３−インドール）メチル基、（５−ブロモ
−３−インドール）エチル基、（３，５−ジメチル−４
−ピラゾリル）メチル基、（３−メチル−２−チエニ
ル）メチル基等が挙げられる。
【００２４】「同一又は異なっても良く、１又は２個の
(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノ基」とは、同一
又は異なっても良く、前記の「(C1-C8) アルキル基」と
同義であるアルキル基から選択される１又は２個で置換
されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メ
チルエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられ
る。又、(C1-C8) アルキル基から選択される２個で置換
されたアミノ基においては、更に(C1-C8) アルキル基、
置換(C1-C8) アルキル基、アラルキル基又は置換アラル
キル基等で置換されてアンモニウム塩基を形成しても良
く、例えばトリメチルアンモニウム塩基、トリエチルア
ンモニウム塩基、ベンジルジメチルアンモニウム塩基等
が挙げられる。
(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノ基」とは、同一
又は異なっても良く、前記の「(C1-C8) アルキル基」と
同義であるアルキル基から選択される１又は２個で置換
されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メ
チルエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられ
る。又、(C1-C8) アルキル基から選択される２個で置換
されたアミノ基においては、更に(C1-C8) アルキル基、
置換(C1-C8) アルキル基、アラルキル基又は置換アラル
キル基等で置換されてアンモニウム塩基を形成しても良
く、例えばトリメチルアンモニウム塩基、トリエチルア
ンモニウム塩基、ベンジルジメチルアンモニウム塩基等
が挙げられる。
【００２５】「４〜１０員環の環状アミノ基」とは、窒
素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有しても良い環状ア
ミノ基を示し、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ピ
ペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、Ｎ−フェニルピ
ペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ヘキサ
メチレンイミノ基、３，３，５−トリメチルヘキサハイ
ドロアゼピノ基等が挙げられる。又、本環状アミノ基に
おいては、更に(C1-C8) アルキル基、置換(C1-C8) アル
キル基、アラルキル基又は置換アラルキル基等で置換さ
れた４級塩基を形成しても良く、例えば、メチルピロリ
ジニウム塩基、メチルピペリジニウム塩基、メチルモル
ホリウム塩基等が挙げられる。「(C1-C8) アルコキシカ
ルボニル基」とは、炭素原子数１〜８個の「直鎖状、分
岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を有するカルボニル基
を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプ
ロピルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有しても良い環状ア
ミノ基を示し、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ピ
ペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、Ｎ−フェニルピ
ペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ヘキサ
メチレンイミノ基、３，３，５−トリメチルヘキサハイ
ドロアゼピノ基等が挙げられる。又、本環状アミノ基に
おいては、更に(C1-C8) アルキル基、置換(C1-C8) アル
キル基、アラルキル基又は置換アラルキル基等で置換さ
れた４級塩基を形成しても良く、例えば、メチルピロリ
ジニウム塩基、メチルピペリジニウム塩基、メチルモル
ホリウム塩基等が挙げられる。「(C1-C8) アルコキシカ
ルボニル基」とは、炭素原子数１〜８個の「直鎖状、分
岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を有するカルボニル基
を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプ
ロピルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２６】「同一又は異なっても良く、１又は２個の
(C1-C8) アルキル基又は置換(C1-C8) アルキル基で置換
されたアミノカルボニル基」とは、同一又は異なっても
良く、前記の「(C1-C8) アルキル基」又は「置換(C1-
C8) アルキル基」と同義であるアルキル基から選択され
る１又は２個で置換されたアミノカルボニル基を示し、
例えばメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカル
ボニル基、エチルアミノカルボニル基、エチルメチルア
ミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソ
プロピルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカ
ルボニル基、ヒドロキシメチルアミノカルボニル基、メ
トキシメチルアミノカルボニル基、カルボキシメチルア
ミノカルボニル基、カルバモイルメチルアミノカルボニ
ル基等が挙げられる。
(C1-C8) アルキル基又は置換(C1-C8) アルキル基で置換
されたアミノカルボニル基」とは、同一又は異なっても
良く、前記の「(C1-C8) アルキル基」又は「置換(C1-
C8) アルキル基」と同義であるアルキル基から選択され
る１又は２個で置換されたアミノカルボニル基を示し、
例えばメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカル
ボニル基、エチルアミノカルボニル基、エチルメチルア
ミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソ
プロピルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカ
ルボニル基、ヒドロキシメチルアミノカルボニル基、メ
トキシメチルアミノカルボニル基、カルボキシメチルア
ミノカルボニル基、カルバモイルメチルアミノカルボニ
ル基等が挙げられる。
【００２７】「４〜１０員環の環状アミノカルボニル
基」とは、前記の「４〜１０員環の環状アミノ基」と同
義である環状アミノ基を有するカルボニル基を示し、例
えばピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル
基、ピペラジノカルボニル基、Ｎ−メチル−ピペラジノ
カルボニル基、Ｎ−フェニル−ピペラジノカルボニル
基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニ
ル基等が挙げられる。「置換フェニルアミノカルボニル
基」とは、前記の「置換フェニル基」と同義であるフェ
ニル基を有するアミノカルボニル基を示し、例えばフェ
ニルアミノカルボニル基、４−メチルフェニルアミノカ
ルボニル基、４−メトキシフェニルアミノカルボニル
基、４−メチルチオフェニルアミノカルボニル基、４−
クロロフェニルアミノカルボニル基、４−シアノフェニ
ルアミノカルボニル基等が挙げられる。「芳香族複素環
アミノカルボニル基」とは、前記「置換芳香族複素環
基」と同義である芳香族複素環基を有するアミノカルボ
ニル基を示し、例えば２−ピリジルアミノカルボニル
基、３−ピリジルアミノカルボニル基、４−ピリジルア
ミノカルボニル基、２−チアゾリルアミノカルボニル基
等が挙げられる。
基」とは、前記の「４〜１０員環の環状アミノ基」と同
義である環状アミノ基を有するカルボニル基を示し、例
えばピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル
基、ピペラジノカルボニル基、Ｎ−メチル−ピペラジノ
カルボニル基、Ｎ−フェニル−ピペラジノカルボニル
基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニ
ル基等が挙げられる。「置換フェニルアミノカルボニル
基」とは、前記の「置換フェニル基」と同義であるフェ
ニル基を有するアミノカルボニル基を示し、例えばフェ
ニルアミノカルボニル基、４−メチルフェニルアミノカ
ルボニル基、４−メトキシフェニルアミノカルボニル
基、４−メチルチオフェニルアミノカルボニル基、４−
クロロフェニルアミノカルボニル基、４−シアノフェニ
ルアミノカルボニル基等が挙げられる。「芳香族複素環
アミノカルボニル基」とは、前記「置換芳香族複素環
基」と同義である芳香族複素環基を有するアミノカルボ
ニル基を示し、例えば２−ピリジルアミノカルボニル
基、３−ピリジルアミノカルボニル基、４−ピリジルア
ミノカルボニル基、２−チアゾリルアミノカルボニル基
等が挙げられる。
【００２８】「置換芳香族複素環アミノカルボニル基」
とは、前記「置換芳香族複素環基」と同義である芳香族
複素環基を有するアミノカルボニル基を示し、例えば４
−メチル−５−チアゾリルアミノカルボニル基、６−メ
チル−２−ピリジルアミノカルボニル基等が挙げられ
る。「(C1-C8) アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜８
個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を示
し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロ
プロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げら
れる。
とは、前記「置換芳香族複素環基」と同義である芳香族
複素環基を有するアミノカルボニル基を示し、例えば４
−メチル−５−チアゾリルアミノカルボニル基、６−メ
チル−２−ピリジルアミノカルボニル基等が挙げられ
る。「(C1-C8) アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜８
個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を示
し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロ
プロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げら
れる。
【００２９】「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素の各原子を示し、「(C1-C8) アルキルカルボ
ニル基」とは、前記の「(C1-C8) アルキル基」と同義で
あるアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレル基、イソバレル基、ペンチルカルボニル基、
ヘキシルカルボニル基、ヘプチルカルボニル基、オクチ
ルカルボニル基等が挙げられる。「ハロ(C1-C8) アルキ
ル基」とは、１以上の同一又は異なっても良いハロゲン
原子で置換された炭素原子数１〜８個の「直鎖状、分岐
鎖状又は環状」のアルキル基を示し、例えばクロロメチ
ル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオ
ロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ
る。「ハロ(C1-C8) アルコキシ基」とは、１以上の同一
又は異なっても良いハロゲン原子で置換された炭素原子
数１〜８個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキ
シ基を示し、例えばクロロメトキシ基、ジクロロメトキ
シ基、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジ
フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げ
られる。
素、ヨウ素の各原子を示し、「(C1-C8) アルキルカルボ
ニル基」とは、前記の「(C1-C8) アルキル基」と同義で
あるアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレル基、イソバレル基、ペンチルカルボニル基、
ヘキシルカルボニル基、ヘプチルカルボニル基、オクチ
ルカルボニル基等が挙げられる。「ハロ(C1-C8) アルキ
ル基」とは、１以上の同一又は異なっても良いハロゲン
原子で置換された炭素原子数１〜８個の「直鎖状、分岐
鎖状又は環状」のアルキル基を示し、例えばクロロメチ
ル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオ
ロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ
る。「ハロ(C1-C8) アルコキシ基」とは、１以上の同一
又は異なっても良いハロゲン原子で置換された炭素原子
数１〜８個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキ
シ基を示し、例えばクロロメトキシ基、ジクロロメトキ
シ基、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジ
フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げ
られる。
【００３０】「(C1-C8) アルキルチオ基」とは、炭素原
子数１〜８個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキ
ルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、
プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基等
が挙げられる。「(C1-C8) アルキルカルボニルアミノ
基」とは、前記の「(C1-C8) アルキルカルボニル基」と
同義であるアルキルカルボニル基を有するアミノ基を示
し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボ
ニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロ
ピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、
ペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミ
ノ基、ヘプチルカルボニルアミノ基、オクチルカルボニ
ルアミノ基等が挙げられる。「(C1-C8) アルコキシカル
ボニルアミノ基」とは、前記の「(C1-C8) アルコキシカ
ルボニル基」と同義であるアルコキシカルボニル基を有
するアミノ基を示し、例えばメトキシカルボニルアミノ
基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニ
ルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
子数１〜８個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキ
ルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、
プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基等
が挙げられる。「(C1-C8) アルキルカルボニルアミノ
基」とは、前記の「(C1-C8) アルキルカルボニル基」と
同義であるアルキルカルボニル基を有するアミノ基を示
し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボ
ニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロ
ピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、
ペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミ
ノ基、ヘプチルカルボニルアミノ基、オクチルカルボニ
ルアミノ基等が挙げられる。「(C1-C8) アルコキシカル
ボニルアミノ基」とは、前記の「(C1-C8) アルコキシカ
ルボニル基」と同義であるアルコキシカルボニル基を有
するアミノ基を示し、例えばメトキシカルボニルアミノ
基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニ
ルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００３１】「(C1-C8) アルキルスルホニルアミノ基」
とは、前記の「(C1-C8) アルキル基」と同義であるアル
キル基を有するスルホニルアミノ基を示し、例えばメチ
ルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プ
ロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルア
ミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ペンチルスルホニ
ルアミノ基、ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられ
る。「(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜
５個の置換基を環上に有する置換されたフェニルカルボ
ニルアミノ基、芳香族複素環カルボニルアミノ基、フェ
ニルスルホニルアミノ基又は芳香族複素環スルホニルア
ミノ基」とは、同一又は異なって、前記の「(C1-C8) ア
ルキル基」、「(C1-C8) アルコキシ基」並びに「ハロゲ
ン原子」と同義のアルキル基、アルコキシ基並びにハロ
ゲン原子１つから５つで置換されたフェニル基もしくは
芳香族複素環基を有するカルボニルアミノ基並びにスル
ホニルアミノ基を示し、
とは、前記の「(C1-C8) アルキル基」と同義であるアル
キル基を有するスルホニルアミノ基を示し、例えばメチ
ルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プ
ロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルア
ミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ペンチルスルホニ
ルアミノ基、ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられ
る。「(C1-C8) アルキル基、(C1-C8) アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される１〜
５個の置換基を環上に有する置換されたフェニルカルボ
ニルアミノ基、芳香族複素環カルボニルアミノ基、フェ
ニルスルホニルアミノ基又は芳香族複素環スルホニルア
ミノ基」とは、同一又は異なって、前記の「(C1-C8) ア
ルキル基」、「(C1-C8) アルコキシ基」並びに「ハロゲ
ン原子」と同義のアルキル基、アルコキシ基並びにハロ
ゲン原子１つから５つで置換されたフェニル基もしくは
芳香族複素環基を有するカルボニルアミノ基並びにスル
ホニルアミノ基を示し、
【００３２】例えば、フェニルカルボニルアミノ基、４
−メチルフェニルカルボニルアミノ基、４−メトキシフ
ェニルカルボニルアミノ基、４−フルオロフェニルカル
ボニルアミノ基、４−クロロフェニルカルボニルアミノ
基、２−メチル−３−ピリジルカルボニルアミノ基、６
−メチル−３−ピリジルカルボニルアミノ基、２−クロ
ロ−３−ピリジルカルボニルアミノ基、６−メチル−３
−ピリジルカルボニルアミノ基、４−メチルフェニルス
ルホニルアミノ基、４−メトキシフェニルスルホニルア
ミノ基、４−フルオロフェニルスルホニルアミノ基、４
−クロロフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
−メチルフェニルカルボニルアミノ基、４−メトキシフ
ェニルカルボニルアミノ基、４−フルオロフェニルカル
ボニルアミノ基、４−クロロフェニルカルボニルアミノ
基、２−メチル−３−ピリジルカルボニルアミノ基、６
−メチル−３−ピリジルカルボニルアミノ基、２−クロ
ロ−３−ピリジルカルボニルアミノ基、６−メチル−３
−ピリジルカルボニルアミノ基、４−メチルフェニルス
ルホニルアミノ基、４−メトキシフェニルスルホニルア
ミノ基、４−フルオロフェニルスルホニルアミノ基、４
−クロロフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００３３】本発明における、一般式(I) で表されるピ
リダジノン誘導体の「医薬上許容される塩」としては、
例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン等の金属イオンとの塩等が挙げられる。
リダジノン誘導体の「医薬上許容される塩」としては、
例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン等の金属イオンとの塩等が挙げられる。
【００３４】一般式(I) で表されるピリダジノン誘導体
は、例えば以下に示す製造法１〜１３によって製造する
ことができる。以下に示す製造法の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10及びＸは、前記と
同義である。Ａはハロゲン原子を示し、Ｅはハロゲン原
子又は(C1-C8) アルコキシ基を示し、Ｒ11は(C1-C8)ア
ルキル基、置換(C1-C8) アルキル基、フェニル基、置換
フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、芳香族
複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、ＧはＯ又はＳ
を示し、ＮＲ12Ｒ13はアミノ基、同一又は異なっても良
い(C1-C8) アルキル基から選択される１又は２個で置換
されたアミノ基又は４〜１０員環の環状アミノ基を示
し、Ｊは(C1-C8) アルコキシ基を示し、Ｌはヒドロキシ
ル基又は(C 1-C8) アルコキシ基を示し、Ｍは水素原子、
ヒドロキシル基、(C1-C8) アルキル基、置換(C1-C8) ア
ルキル基、(C1-C8) アルコキシ基又は置換(C1-C8) アル
コキシ基を示し、
は、例えば以下に示す製造法１〜１３によって製造する
ことができる。以下に示す製造法の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10及びＸは、前記と
同義である。Ａはハロゲン原子を示し、Ｅはハロゲン原
子又は(C1-C8) アルコキシ基を示し、Ｒ11は(C1-C8)ア
ルキル基、置換(C1-C8) アルキル基、フェニル基、置換
フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、芳香族
複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、ＧはＯ又はＳ
を示し、ＮＲ12Ｒ13はアミノ基、同一又は異なっても良
い(C1-C8) アルキル基から選択される１又は２個で置換
されたアミノ基又は４〜１０員環の環状アミノ基を示
し、Ｊは(C1-C8) アルコキシ基を示し、Ｌはヒドロキシ
ル基又は(C 1-C8) アルコキシ基を示し、Ｍは水素原子、
ヒドロキシル基、(C1-C8) アルキル基、置換(C1-C8) ア
ルキル基、(C1-C8) アルコキシ基又は置換(C1-C8) アル
コキシ基を示し、
【００３５】Ｑは(C1-C8) アルキルカルボニル基を示
す。これら各定義における、ハロゲン原子、(C1-C8) ア
ルコキシ基、(C1-C8) アルキル基、置換(C1-C8) アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置
換アラルキル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環
基、同一又は異なっても良い(C1-C8) アルキル基から選
択される１又は２個で置換されたアミノ基又は４〜１０
員環の環状アミノ基は各々前記と同定義である。Ｔはピ
リジル基又は置換ピリジル基を示し、ＵはピリジルＮ−
オキシド基又は置換ピリジル Ｎ−オキシド基を示し、
置換ピリジル基又は置換のピリジル Ｎ−オキシド基置
換基は置換芳香族複素環の置換基と同義である。Ｖはメ
チル基又はエチル基を示し、ｐは１又は２の整数を示
す。
す。これら各定義における、ハロゲン原子、(C1-C8) ア
ルコキシ基、(C1-C8) アルキル基、置換(C1-C8) アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置
換アラルキル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環
基、同一又は異なっても良い(C1-C8) アルキル基から選
択される１又は２個で置換されたアミノ基又は４〜１０
員環の環状アミノ基は各々前記と同定義である。Ｔはピ
リジル基又は置換ピリジル基を示し、ＵはピリジルＮ−
オキシド基又は置換ピリジル Ｎ−オキシド基を示し、
置換ピリジル基又は置換のピリジル Ｎ−オキシド基置
換基は置換芳香族複素環の置換基と同義である。Ｖはメ
チル基又はエチル基を示し、ｐは１又は２の整数を示
す。
【００３６】〔製造法１〕 工程Ａ
【化９】 工程Ｂ
【化１０】
【００３７】工程Ａ：化合物(IV-a)は、公知の方法〔Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ．９１（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，５１，１２７４５（１９９５）、Ｊ．Ｉｎｄ
ｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９．３１４（１９９
２）、Ｊ．Ｓｅｒｂ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７，７２
５（１９９２）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ
ｔＢ．，３１Ｂ，２７３（１９９２）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．，２１，１９３５（１９９１）、Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２１，１０２１（１９９２）、Ｌ
ｉｅｂｉｇ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１０，１００５（１
９８８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２
１，２９３９（１９８０）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１８，３３３（１９８１）〕又はこ
れらに記載の方法に準じて得られる化合物(II)と化合物
(III) とを公知の方法〔Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．
ＳｅｃｔＢ．，３１Ｂ，２７３（１９９２）〕又はこれ
に記載の方法に準じた方法を用いて製造することができ
る。化合物(III) は市販品（例えばアルドリッチ社製
等）を使用するか、又は公知の方法〔Ｂｅｉｌ．２．１
９９，２１５〕或いはこれに記載の方法に準じて製造す
ることができる。
ｙｎｔｈｅｓｉｓ．９１（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，５１，１２７４５（１９９５）、Ｊ．Ｉｎｄ
ｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９．３１４（１９９
２）、Ｊ．Ｓｅｒｂ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７，７２
５（１９９２）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ
ｔＢ．，３１Ｂ，２７３（１９９２）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．，２１，１９３５（１９９１）、Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２１，１０２１（１９９２）、Ｌ
ｉｅｂｉｇ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１０，１００５（１
９８８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２
１，２９３９（１９８０）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１８，３３３（１９８１）〕又はこ
れらに記載の方法に準じて得られる化合物(II)と化合物
(III) とを公知の方法〔Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．
ＳｅｃｔＢ．，３１Ｂ，２７３（１９９２）〕又はこれ
に記載の方法に準じた方法を用いて製造することができ
る。化合物(III) は市販品（例えばアルドリッチ社製
等）を使用するか、又は公知の方法〔Ｂｅｉｌ．２．１
９９，２１５〕或いはこれに記載の方法に準じて製造す
ることができる。
【００３８】工程Ｂ：工程Ａで得られた化合物(IV-a)と
化合物(V) を不活性溶媒の存在下又は不存在下に、塩基
の存在下、必要に応じて相間移動触媒、銅粉、ハロゲン
化第一銅等を用い、通常０℃〜室温で、１〜２４時間反
応させることにより化合物(I-a) を製造することができ
る。ここで不活性溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン，ジエ
チルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、
ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれらの混
合溶媒等である。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の含窒素
有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の
無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アン
モニウム等の有機塩基類、カリウムｔ−ブトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどのアルコラート類等である。相
間移動触媒とは、例えばベンジルトリエチルアンモニウ
ムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−
６−エーテルなどのクラウンエーテル類等である。
化合物(V) を不活性溶媒の存在下又は不存在下に、塩基
の存在下、必要に応じて相間移動触媒、銅粉、ハロゲン
化第一銅等を用い、通常０℃〜室温で、１〜２４時間反
応させることにより化合物(I-a) を製造することができ
る。ここで不活性溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン，ジエ
チルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、
ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれらの混
合溶媒等である。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の含窒素
有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の
無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アン
モニウム等の有機塩基類、カリウムｔ−ブトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどのアルコラート類等である。相
間移動触媒とは、例えばベンジルトリエチルアンモニウ
ムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−
６−エーテルなどのクラウンエーテル類等である。
【００３９】〔製造法２〕 工程Ｃ
【化１１】 工程Ｃ：化合物(II)と化合物(VI)を不活性溶媒の存在下
又は不存在下、塩基の存在下、通常０℃〜１００℃で、
１〜２４時間反応させることにより化合物(I-b) を製造
することができる。ここで不活性溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の有機極性溶媒、水又はこれらの混合溶媒な
どである。
又は不存在下、塩基の存在下、通常０℃〜１００℃で、
１〜２４時間反応させることにより化合物(I-b) を製造
することができる。ここで不活性溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の有機極性溶媒、水又はこれらの混合溶媒な
どである。
【００４０】塩基としては、例えばトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピリジン等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、金属ナトリウム等の無機塩基類、カリウムｔ−ブト
キシド、ナトリウムエトキシド等のアルコラート類、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウムなどの
有機塩基類等である。化合物(VI)は市販品（例えばアル
ドリッチ社製等）を使用するか、又は公知の方法〔Ｂｅ
ｉｌ．６．１６２〕若しくはこれに準じて製造すること
ができる。
ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピリジン等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、金属ナトリウム等の無機塩基類、カリウムｔ−ブト
キシド、ナトリウムエトキシド等のアルコラート類、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウムなどの
有機塩基類等である。化合物(VI)は市販品（例えばアル
ドリッチ社製等）を使用するか、又は公知の方法〔Ｂｅ
ｉｌ．６．１６２〕若しくはこれに準じて製造すること
ができる。
【００４１】〔製造法３〕 工程Ｄ
【化１２】 工程Ｅ
【化１３】
【００４２】工程Ｄ：工程Ａの方法に準じて製造された
化合物(IV-b)は、エチレングリコール等のアルコール類
と通常カルボニル基を保護する条件、例えばパラトルエ
ンスルホン酸等の有機酸触媒下、トルエン、ベンゼン等
の芳香族炭化水素類中で水分離装置、蒸留、三ふっ化ホ
ウ素等のルイス酸やオルトエステル等の脱水剤を使用す
る方法で、反応により生成する水を除き、通常室温〜溶
媒の沸点域で１〜４８時間反応させることにより化合物
(IV-c)を製造することができる。
化合物(IV-b)は、エチレングリコール等のアルコール類
と通常カルボニル基を保護する条件、例えばパラトルエ
ンスルホン酸等の有機酸触媒下、トルエン、ベンゼン等
の芳香族炭化水素類中で水分離装置、蒸留、三ふっ化ホ
ウ素等のルイス酸やオルトエステル等の脱水剤を使用す
る方法で、反応により生成する水を除き、通常室温〜溶
媒の沸点域で１〜４８時間反応させることにより化合物
(IV-c)を製造することができる。
【００４３】工程Ｅ：上記工程Ｄで製造された化合物(I
V-c)と化合物(V又はV') を不活性溶媒の存在下又は不存
在下、塩基の存在下、必要に応じて相間移動触媒、銅
粉、ハロゲン化第一銅等を使用し、通常０℃〜室温で、
１〜２４時間反応させることにより化合物(I-c又はI-
c') を製造することができる。ここで不活性溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル、ジオキサン等
のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン系溶
媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれら
の混合溶媒などである。塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の
含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリ
ウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
酢酸アンモニウム等の有機塩基類、カリウムｔ−ブトキ
シド、ナトリウムエトキシド等のアルコラート類等であ
る。相間移動触媒としては、例えばベンジルトリエチル
アンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−
クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類等であ
る。
V-c)と化合物(V又はV') を不活性溶媒の存在下又は不存
在下、塩基の存在下、必要に応じて相間移動触媒、銅
粉、ハロゲン化第一銅等を使用し、通常０℃〜室温で、
１〜２４時間反応させることにより化合物(I-c又はI-
c') を製造することができる。ここで不活性溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル、ジオキサン等
のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン系溶
媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれら
の混合溶媒などである。塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の
含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリ
ウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
酢酸アンモニウム等の有機塩基類、カリウムｔ−ブトキ
シド、ナトリウムエトキシド等のアルコラート類等であ
る。相間移動触媒としては、例えばベンジルトリエチル
アンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−
クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類等であ
る。
【００４４】工程Ｆ
【化１４】 工程Ｆ：工程Ｅで得られた化合物(I-c又はI-c') は通
常、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、酒石酸等の有機酸又は
過塩素酸等の存在下、メタノール、エタノール等のアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、水又はこれらの混合溶媒中、通常室温から溶媒の
沸点域までの温度で１〜２４時間反応させることにより
化合物(I-d又はI-d') を製造することができる。
常、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、酒石酸等の有機酸又は
過塩素酸等の存在下、メタノール、エタノール等のアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、水又はこれらの混合溶媒中、通常室温から溶媒の
沸点域までの温度で１〜２４時間反応させることにより
化合物(I-d又はI-d') を製造することができる。
【００４５】〔製造法４〕 工程Ｇ
【化１５】 工程Ｇ：化合物(I-f) は工程Ｂ又はＣの方法に準じて製
造された化合物(I-e) と塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム等の無機塩基とを無溶媒又はメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ト
ルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又は
これらの混合溶媒中、通常０℃から溶媒の沸点域までの
温度で１〜２４時間加水分解することにより製造するこ
とができる。
造された化合物(I-e) と塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム等の無機塩基とを無溶媒又はメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ト
ルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又は
これらの混合溶媒中、通常０℃から溶媒の沸点域までの
温度で１〜２４時間加水分解することにより製造するこ
とができる。
【００４６】〔製造法５〕 工程Ｈ
【化１６】 工程Ｈ：化合物(I-h) は、工程Ｂ、Ｃ又はＧの方法に準
じて製造された化合物(I-g) と、アミン類(V')とを無溶
媒又ははメタノール、エタノール等のアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性有
機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中でピリジン、トリエ
チルアミン等の含窒素有機塩基又はジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等の脱水剤の存在下又は不存在下、通常０
℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより製造する
ことができる。
じて製造された化合物(I-g) と、アミン類(V')とを無溶
媒又ははメタノール、エタノール等のアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性有
機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中でピリジン、トリエ
チルアミン等の含窒素有機塩基又はジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等の脱水剤の存在下又は不存在下、通常０
℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより製造する
ことができる。
【００４７】〔製造法６〕 工程Ｉ
【化１７】 工程Ｉ：化合物(I-j) は、工程Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又は
Ｈの方法に準じて製造された化合物(I-i) と１〜３当量
の過酸化水素、過酢酸、メタクロロ過安息香酸、過マン
ガン酸カリウム、Ｎ−クロロこはく酸イミド、クロム
酸、重クロム酸カリウム等の有機又は無機の酸化剤をジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、水、酢
酸、ギ酸等の単独又はこれらの混合溶媒中で、通常０℃
〜１００℃の温度で１〜２４時間反応させることにより
製造することができる。
Ｈの方法に準じて製造された化合物(I-i) と１〜３当量
の過酸化水素、過酢酸、メタクロロ過安息香酸、過マン
ガン酸カリウム、Ｎ−クロロこはく酸イミド、クロム
酸、重クロム酸カリウム等の有機又は無機の酸化剤をジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、水、酢
酸、ギ酸等の単独又はこれらの混合溶媒中で、通常０℃
〜１００℃の温度で１〜２４時間反応させることにより
製造することができる。
【００４８】〔製造法７〕 工程Ｊ
【化１８】 工程Ｊ：化合物(I-m) は、工程Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又は
Ｉの方法に準じて製造された化合物(I-k) をメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、トル
エン、ベンゼン等の炭化水素類、水、酢酸等の単独又は
これらの混合溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水
素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物、ジボラン等の
ホウ素化合物、トリエチルシラン等のケイ素化合物、水
素化トリブチルスズ等のスズ化合物等の還元剤の存在
下、通常０℃〜室温で１〜２４時間反応させることによ
り製造することができる。
Ｉの方法に準じて製造された化合物(I-k) をメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、トル
エン、ベンゼン等の炭化水素類、水、酢酸等の単独又は
これらの混合溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水
素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物、ジボラン等の
ホウ素化合物、トリエチルシラン等のケイ素化合物、水
素化トリブチルスズ等のスズ化合物等の還元剤の存在
下、通常０℃〜室温で１〜２４時間反応させることによ
り製造することができる。
【００４９】〔製造法８〕 工程Ｋ
【化１９】 工程Ｋ：化合物(I-n) は、工程Ｉで製造された化合物(I
-m) から、各種ハロゲン化アシル類、カルボン酸誘導体
と不活性溶媒の存在下又は不存在下に、塩基の存在下、
又はジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在
下、必要に応じて相間移動触媒を用い、通常０℃〜室温
で１〜２４時間反応させることにより製造することがで
きる。ここで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、アセトニト
リル、
-m) から、各種ハロゲン化アシル類、カルボン酸誘導体
と不活性溶媒の存在下又は不存在下に、塩基の存在下、
又はジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在
下、必要に応じて相間移動触媒を用い、通常０℃〜室温
で１〜２４時間反応させることにより製造することがで
きる。ここで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、アセトニト
リル、
【００５０】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の極性有機溶媒の単独又はこれらの混合
溶媒などである。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の含窒素
有機塩基類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基類、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム等の有機塩基
類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等
のアルコラート類などである。相間移動触媒としては、
例えばベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四
級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等の
クラウンエーテル類などである。
スルホキシド等の極性有機溶媒の単独又はこれらの混合
溶媒などである。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の含窒素
有機塩基類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基類、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム等の有機塩基
類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等
のアルコラート類などである。相間移動触媒としては、
例えばベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四
級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等の
クラウンエーテル類などである。
【００５１】〔製造法９〕 工程Ｌ
【化２０】 工程Ｌ：化合物(I-q) は、工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ又はＩの
方法に準じて製造された化合物(I-p) とエチレングリコ
ール等のアルコール類とを、通常カルボニル基を保護す
る条件、例えばパラトルエンスルホン酸等の有機酸触媒
の存在下、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類中
で水分離装置、蒸留、三ふっ化ホウ素等のルイス酸やオ
ルトエステル等の脱水剤を用いる方法等により、反応系
に生成する水を除き、通常室温〜溶媒の沸点域で１〜４
８時間反応させることにより製造することができる。
方法に準じて製造された化合物(I-p) とエチレングリコ
ール等のアルコール類とを、通常カルボニル基を保護す
る条件、例えばパラトルエンスルホン酸等の有機酸触媒
の存在下、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類中
で水分離装置、蒸留、三ふっ化ホウ素等のルイス酸やオ
ルトエステル等の脱水剤を用いる方法等により、反応系
に生成する水を除き、通常室温〜溶媒の沸点域で１〜４
８時間反応させることにより製造することができる。
【００５２】〔製造法１０〕 工程Ｍ
【化２１】 化合物(IV-d)は、工程Ａの方法に準じて製造された化合
物(IV-a') と１〜３当量の過酸化水素、過酢酸、メタク
ロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、Ｎ−クロロこ
はく酸イミド、クロム酸、重クロム酸カリウム等の有機
又は無機の酸化剤をジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジオキサ
ン等のエーテル類、水、酢酸、ギ酸等の単独又はこれら
の混合溶媒中において、通常０℃〜１００℃の温度で１
〜２４時間反応させることにより製造することができ
る。
物(IV-a') と１〜３当量の過酸化水素、過酢酸、メタク
ロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、Ｎ−クロロこ
はく酸イミド、クロム酸、重クロム酸カリウム等の有機
又は無機の酸化剤をジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジオキサ
ン等のエーテル類、水、酢酸、ギ酸等の単独又はこれら
の混合溶媒中において、通常０℃〜１００℃の温度で１
〜２４時間反応させることにより製造することができ
る。
【００５３】工程Ｎ
【化２２】 工程Ｎ：化合物(I-r) は、化合物(IV-d)と化合物(V) か
ら工程Ｂに準じた方法により製造することができる。
ら工程Ｂに準じた方法により製造することができる。
【００５４】〔製造法１１〕 工程Ｏ
【化２３】 工程Ｏ：化合物(I-s) は、工程Ｈで製造された化合物(I
-h')から、脱水剤として無水酢酸、無水酢酸−酢酸ナト
リウム、塩化チオニル、五酸化リン、五塩化リン、塩化
リン、ジシクロヘキシルアミド等と不活性溶媒の存在下
又は不存在下、通常室温〜３００℃で１〜２４時間反応
させることにより製造することができる。ここで不活性
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼ
ン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を単
独で又はこれらの混合溶媒等として使用できる。
-h')から、脱水剤として無水酢酸、無水酢酸−酢酸ナト
リウム、塩化チオニル、五酸化リン、五塩化リン、塩化
リン、ジシクロヘキシルアミド等と不活性溶媒の存在下
又は不存在下、通常室温〜３００℃で１〜２４時間反応
させることにより製造することができる。ここで不活性
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼ
ン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を単
独で又はこれらの混合溶媒等として使用できる。
【００５５】〔製造法１２〕 工程Ｐ
【化２４】 工程Ｐ：化合物(I-t) は、工程Ｏで製造された化合物(I
-s) から、硫化水素を不活性溶媒の存在下又は不存在下
に、場合によりピリジン、ピリジン−トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン等の触媒を用いて、通常０℃〜室温
で１〜２４時間反応させることにより製造することがで
きる。ここで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼン等どの炭化水素類を単独で又は
これらの混合溶媒として使用できる。
-s) から、硫化水素を不活性溶媒の存在下又は不存在下
に、場合によりピリジン、ピリジン−トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン等の触媒を用いて、通常０℃〜室温
で１〜２４時間反応させることにより製造することがで
きる。ここで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼン等どの炭化水素類を単独で又は
これらの混合溶媒として使用できる。
【００５６】〔製造法１３〕 工程Ｑ
【化２５】 工程Ｑ：化合物(VI-a)は、工程Ｏで製造された化合物(I
-s) から、アルコール類と塩化水素を通常０℃〜室温で
１〜２４時間反応させることにより製造することができ
る。アルコール類としては、例えばメタノール、エタノ
ール等である。
-s) から、アルコール類と塩化水素を通常０℃〜室温で
１〜２４時間反応させることにより製造することができ
る。アルコール類としては、例えばメタノール、エタノ
ール等である。
【００５７】工程Ｒ
【化２６】 工程Ｒ：化合物(I-u) は、工程Ｑで製造された化合物(V
I-a)をアルコール等の不活性溶媒中、アミン類と通常室
温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることにより製
造することができる。アルコール類としては、例えばメ
タノール、エタノール等である。
I-a)をアルコール等の不活性溶媒中、アミン類と通常室
温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることにより製
造することができる。アルコール類としては、例えばメ
タノール、エタノール等である。
【００５８】
【実施例】以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１．６−アセチル−２−（４−クロロフェニル）
−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチル−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-29）の製造。 （１） ６６％水素化ナトリウム７．６４ｇの無水テト
ラヒドロフラン３００ｍｌ懸濁液に、氷冷下ペンタン−
２，３，４−トリオン ３−（４−クロロフェニルヒド
ラゾン）２３．９０ｇを加え、室温にて３０分間攪拌し
た。次いで、ブロモアセチルクロリド９．１ｍｌの無水
テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、
室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセト
ン：ヘキサン＝１：９）にて精製し、ヘキサンから結晶
化することにより６−アセチル−４−ブロモ−２−（４
−クロロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン１１．９６ｇ得た。
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１．６−アセチル−２−（４−クロロフェニル）
−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチル−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-29）の製造。 （１） ６６％水素化ナトリウム７．６４ｇの無水テト
ラヒドロフラン３００ｍｌ懸濁液に、氷冷下ペンタン−
２，３，４−トリオン ３−（４−クロロフェニルヒド
ラゾン）２３．９０ｇを加え、室温にて３０分間攪拌し
た。次いで、ブロモアセチルクロリド９．１ｍｌの無水
テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、
室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセト
ン：ヘキサン＝１：９）にて精製し、ヘキサンから結晶
化することにより６−アセチル−４−ブロモ−２−（４
−クロロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン１１．９６ｇ得た。
【００５９】（２） ９７％水酸化ナトリルム５１ｍｇ
の水３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌ混合溶液
に、４−クロロチオフェノール０．１９ｇを加え、室温
にて３０分攪拌した。次いで、６−アセチル−４−ブロ
モ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン０．３０ｇを加え、室温にて１時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗結晶を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより目的物２
６０ｍｇを得た。
の水３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌ混合溶液
に、４−クロロチオフェノール０．１９ｇを加え、室温
にて３０分攪拌した。次いで、６−アセチル−４−ブロ
モ−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン０．３０ｇを加え、室温にて１時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗結晶を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより目的物２
６０ｍｇを得た。
【００６０】実施例２．６−アセチル−２−（３−クロ
ロフェニル）−５−メチル−４−フェニルチオ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-64）の製造。 ６６％水素化ナトリウム０．４８ｇの無水テトラヒドロ
フラン３０ｍｌ懸濁液に、氷冷下ペンタン−２，３，４
−トリオン ３−（３−クロロフェニルヒドラゾン）
１．５０ｇを加え、室温にて３０分攪拌した。次いで、
フェニルチオアセチルクロリド１．１９ｇの無水テトラ
ヒドロフラン５ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、室温にて１
２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝８：１）にて精製し、得られた粗結晶を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶することにより目的物１．６ｇ
を得た。
ロフェニル）−５−メチル−４−フェニルチオ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-64）の製造。 ６６％水素化ナトリウム０．４８ｇの無水テトラヒドロ
フラン３０ｍｌ懸濁液に、氷冷下ペンタン−２，３，４
−トリオン ３−（３−クロロフェニルヒドラゾン）
１．５０ｇを加え、室温にて３０分攪拌した。次いで、
フェニルチオアセチルクロリド１．１９ｇの無水テトラ
ヒドロフラン５ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、室温にて１
２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝８：１）にて精製し、得られた粗結晶を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶することにより目的物１．６ｇ
を得た。
【００６１】実施例３．メチル １−（３−クロロフェ
ニル）−５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチ
ル−６−オキソヒドロピリダジン−３−カルボキシレ−
ト（化合物番号1-79）の製造。 （１） ６６％水素化ナトリウム４．５０ｇの無水テト
ラヒドロフラン１８０ｍｌ懸濁液し、氷冷下ペンタン−
２，３，４−トリオン ３−（３−クロロフェニルヒド
ラゾン）１５．００ｇを加え、室温にて３０分間攪拌し
た。次いで、ブロモアセチルクロリド５．４ｍｌの無水
テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、室
温にて１２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、メチル ５−ブロ
モ−１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−オ
キソヒドロピリダジン−３−カルボキシレ−トを４．１
０ｇ得た。
ニル）−５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチ
ル−６−オキソヒドロピリダジン−３−カルボキシレ−
ト（化合物番号1-79）の製造。 （１） ６６％水素化ナトリウム４．５０ｇの無水テト
ラヒドロフラン１８０ｍｌ懸濁液し、氷冷下ペンタン−
２，３，４−トリオン ３−（３−クロロフェニルヒド
ラゾン）１５．００ｇを加え、室温にて３０分間攪拌し
た。次いで、ブロモアセチルクロリド５．４ｍｌの無水
テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、室
温にて１２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、メチル ５−ブロ
モ−１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−オ
キソヒドロピリダジン−３−カルボキシレ−トを４．１
０ｇ得た。
【００６２】（２） ６６％水素化ナトリウム０．１１
ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ懸濁液に４−フルオ
ロチオフェノール０．４８ｍｌを加え、室温にて３０分
間攪拌した。次いで、メチル ５−ブロモ−１−（３−
クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソヒドロピリ
ダジン−３−カルボキシレ−ト１．０７ｇを加え、室温
にて１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた
粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによ
り目的物０．７５ｇを得た。
ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ懸濁液に４−フルオ
ロチオフェノール０．４８ｍｌを加え、室温にて３０分
間攪拌した。次いで、メチル ５−ブロモ−１−（３−
クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソヒドロピリ
ダジン−３−カルボキシレ−ト１．０７ｇを加え、室温
にて１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた
粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによ
り目的物０．７５ｇを得た。
【００６３】実施例４．１−（３−クロロフェニル）−
５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチル−６−
オキソヒドロピリダジン−３−カルボン酸（化合物番号
1-80）の製造。 メチル １−（３−クロロフェニル）
−５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチル−６
−オキソヒドロピリダジン−３−カルボキシレート０．
１０ｇ、ギ酸１ｍｌ及び硫酸１ｍｌ混合物を加熱還流下
に３時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：メタノール＝２０：１）にて精製することにより目
的物０．０５ｇを得た。
５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチル−６−
オキソヒドロピリダジン−３−カルボン酸（化合物番号
1-80）の製造。 メチル １−（３−クロロフェニル）
−５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチル−６
−オキソヒドロピリダジン−３−カルボキシレート０．
１０ｇ、ギ酸１ｍｌ及び硫酸１ｍｌ混合物を加熱還流下
に３時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：メタノール＝２０：１）にて精製することにより目
的物０．０５ｇを得た。
【００６４】実施例５．１−（３−クロロフェニル）−
５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチル−６−
オキソヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（化合物
番号1-82）の製造。 メチル １−（３−クロロフェニル）−５−（４−フル
オロフェニルチオ）−４−メチル−６−オキソヒドロピ
リダジン−３−カルボキシレート０．５０ｇのエタノー
ル８０ｍｌ溶液に、２８％アンモニア水３０ｍｌ及び塩
化アンモニウム０．０７ｇを加え、室温にて５時間攪拌
した。溶媒を留去し得られた残留物に水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝３：１）にて精製することにより目的物０．
３５ｇを得た。
５−（４−フルオロフェニルチオ）−４−メチル−６−
オキソヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（化合物
番号1-82）の製造。 メチル １−（３−クロロフェニル）−５−（４−フル
オロフェニルチオ）−４−メチル−６−オキソヒドロピ
リダジン−３−カルボキシレート０．５０ｇのエタノー
ル８０ｍｌ溶液に、２８％アンモニア水３０ｍｌ及び塩
化アンモニウム０．０７ｇを加え、室温にて５時間攪拌
した。溶媒を留去し得られた残留物に水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝３：１）にて精製することにより目的物０．
３５ｇを得た。
【００６５】実施例６．６−アセチル−２−（３−クロ
ロフェニル）−５−メチル−４−フェニルスルホニル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-83）の製造。 ６−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−５−メチ
ル−４−フェニルチオ−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．
３７ｇの１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、メタ
クロロ過安息香酸０．６５ｇを加え、室温にて１２時間
攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え、過剰の酸化剤を分解した後、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し得られた残渣を室温にて放置後、結晶性の目的
物０．３８ｇを得た。
ロフェニル）−５−メチル−４−フェニルスルホニル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-83）の製造。 ６−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−５−メチ
ル−４−フェニルチオ−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．
３７ｇの１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、メタ
クロロ過安息香酸０．６５ｇを加え、室温にて１２時間
攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え、過剰の酸化剤を分解した後、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し得られた残渣を室温にて放置後、結晶性の目的
物０．３８ｇを得た。
【００６６】実施例７．６−アセチル−２−（３−クロ
ロフェニル）−５−メチル−４−（２−チエニル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-97）の製造。 ６６％水素化ナトリウム０．７７ｇの無水テトラヒドロ
フラン４０ｍｌ懸濁液に、氷冷下ペンタン−２，３，４
−トリオン ３−（３−クロロフェニルヒドラゾン）
２．３９ｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。次い
で、２−チオフェンアセチルクロリド１．７７ｇのテト
ラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、室温に
て２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：４）にて精製し、得られた粗結晶をヘキサン
で洗浄することにより目的物２．１９ｇを得た。
ロフェニル）−５−メチル−４−（２−チエニル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-97）の製造。 ６６％水素化ナトリウム０．７７ｇの無水テトラヒドロ
フラン４０ｍｌ懸濁液に、氷冷下ペンタン−２，３，４
−トリオン ３−（３−クロロフェニルヒドラゾン）
２．３９ｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。次い
で、２−チオフェンアセチルクロリド１．７７ｇのテト
ラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を氷冷下に滴下し、室温に
て２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：４）にて精製し、得られた粗結晶をヘキサン
で洗浄することにより目的物２．１９ｇを得た。
【００６７】実施例８．６−アセチル−２−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−４−（３−ピリジルメト
キシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（化合物番号
1-114）の製造。 （１） ６−アセチル−４−ブロモ−２−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
３．２ｇ、エチレングリコール３．１ｇ及びパラトルエ
ンスルホン酸０．２ｇのトルエン３５ｍｌ懸濁液を、加
熱還流下に生成する水を除去しながら１０時間攪拌し
た。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、得られた粗結晶
をヘキサンで洗浄することにより４−ブロモ−２−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン３．２５ｇを得た。
オロフェニル）−５−メチル−４−（３−ピリジルメト
キシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（化合物番号
1-114）の製造。 （１） ６−アセチル−４−ブロモ−２−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
３．２ｇ、エチレングリコール３．１ｇ及びパラトルエ
ンスルホン酸０．２ｇのトルエン３５ｍｌ懸濁液を、加
熱還流下に生成する水を除去しながら１０時間攪拌し
た。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、得られた粗結晶
をヘキサンで洗浄することにより４−ブロモ−２−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン３．２５ｇを得た。
【００６８】（２） ６２．５％水素化ナトリウム９２
ｍｇのジメチルホルムアミド８ｍｌ懸濁液に、氷冷下３
−ピリジルカルビノール０．２５ｍｌを加え、室温にて
２０分間攪拌した。次いで、４−ブロモ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−６−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン７３８ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結
晶化することにより２−（４−フルオロフェニル）−５
−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）−４−（３−ピリジルメトキシ）−３（２
Ｈ）−ピリダジノン３２０ｍｇを得た。
ｍｇのジメチルホルムアミド８ｍｌ懸濁液に、氷冷下３
−ピリジルカルビノール０．２５ｍｌを加え、室温にて
２０分間攪拌した。次いで、４−ブロモ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−６−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン７３８ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結
晶化することにより２−（４−フルオロフェニル）−５
−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）−４−（３−ピリジルメトキシ）−３（２
Ｈ）−ピリダジノン３２０ｍｇを得た。
【００６９】（３） ２−（４−フルオロフェニル）−
５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）−４−（３−ピリジルメトキシ）−３（２
Ｈ）−ピリダジノン３２０ｍｇのテトラヒドロフラン１
２ｍｌ溶液に、６規定塩酸１．４ｍｌを加え、室温にて
１７時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１０に調整し
た後、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し得られた残渣に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキ
サン溶液１０ｍｌを加え、室温にて１０分間攪拌した。
溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結晶化するこ
とにより目的物１９０ｍｇを得た。
５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）−４−（３−ピリジルメトキシ）−３（２
Ｈ）−ピリダジノン３２０ｍｇのテトラヒドロフラン１
２ｍｌ溶液に、６規定塩酸１．４ｍｌを加え、室温にて
１７時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１０に調整し
た後、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し得られた残渣に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキ
サン溶液１０ｍｌを加え、室温にて１０分間攪拌した。
溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結晶化するこ
とにより目的物１９０ｍｇを得た。
【００７０】実施例９．６−アセチル−２−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−４−（（４−ピリジル
Ｎ−オキシド）メトキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（化合物番号1-130 ）の製造。 （１） ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−４−（４−ピリジルメトキシ）−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン４００ｍｇの１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶
液に、メタクロロ過安息香酸４１０ｍｇを加え、室温に
て１２時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム
水溶液を加え、過剰の酸化剤を分解した後、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し得られた粗結晶をヘキサンで洗浄す
ることにより２−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−４−（（４−ピリジル Ｎ−オキシド）メトキ
シ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン３８０ｍｇを得た。
オロフェニル）−５−メチル−４−（（４−ピリジル
Ｎ−オキシド）メトキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（化合物番号1-130 ）の製造。 （１） ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−４−（４−ピリジルメトキシ）−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン４００ｍｇの１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶
液に、メタクロロ過安息香酸４１０ｍｇを加え、室温に
て１２時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム
水溶液を加え、過剰の酸化剤を分解した後、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し得られた粗結晶をヘキサンで洗浄す
ることにより２−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−４−（（４−ピリジル Ｎ−オキシド）メトキ
シ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン３８０ｍｇを得た。
【００７１】（２） ２−（４−フルオロフェニル）−
５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）−４−（（４−ピリジル Ｎ−オキシド）
メトキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン３８０ｍｇのテ
トラヒドロフラン１２ｍｌ溶液に、６規定塩酸１．４ｍ
ｌを加え、室温にて１７時間攪拌した。溶媒を留去し得
られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐ
Ｈを約１０に調整した後、クロロホルムで抽出した。有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエーテルか
ら結晶化することにより目的物２５０ｍｇを得た。
５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）−４−（（４−ピリジル Ｎ−オキシド）
メトキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン３８０ｍｇのテ
トラヒドロフラン１２ｍｌ溶液に、６規定塩酸１．４ｍ
ｌを加え、室温にて１７時間攪拌した。溶媒を留去し得
られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐ
Ｈを約１０に調整した後、クロロホルムで抽出した。有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエーテルか
ら結晶化することにより目的物２５０ｍｇを得た。
【００７２】実施例１０．６−アセチル−４−（４−フ
ルオロフェニルチオ）−５−メチル−２−（３−ピリジ
ル Ｎ−オキシド）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合
物番号1-134 ）の製造。 （１） ６−アセチル−４−クロロ−５−メチル−２−
（３−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．０ｇ
のクロロホルム２０ｍｌ溶液に、メタクロロ過安息香酸
９３０ｍｇを加え、室温にて８時間攪拌した。反応混合
物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の酸化剤を
分解した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗
結晶をヘキサンで洗浄することにより６−アセチル−４
−クロロ−５−メチル−２−（３−ピリジル Ｎ−オキ
シド）−３（２Ｈ）−ピリダジノン５９０ｍｇを得た。
ルオロフェニルチオ）−５−メチル−２−（３−ピリジ
ル Ｎ−オキシド）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合
物番号1-134 ）の製造。 （１） ６−アセチル−４−クロロ−５−メチル−２−
（３−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．０ｇ
のクロロホルム２０ｍｌ溶液に、メタクロロ過安息香酸
９３０ｍｇを加え、室温にて８時間攪拌した。反応混合
物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の酸化剤を
分解した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗
結晶をヘキサンで洗浄することにより６−アセチル−４
−クロロ−５−メチル−２−（３−ピリジル Ｎ−オキ
シド）−３（２Ｈ）−ピリダジノン５９０ｍｇを得た。
【００７３】（２） ９７％水酸化ナトリウム４５ｍｇ
の水０．５ｍｌ及びジメチルホルムアミド２．５ｍｌ混
合液に、４−フルオロチオフェノール１８０ｍｇを加
え、室温にて３０分間攪拌した。次いで、６−アセチル
−４−クロロ−５−メチル−２−（３−ピリジル Ｎ−
オキシド）−３（２Ｈ）−ピリダジノン２００ｍｇを加
え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得
られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するこ
とにより目的物２２０ｍｇを得た。
の水０．５ｍｌ及びジメチルホルムアミド２．５ｍｌ混
合液に、４−フルオロチオフェノール１８０ｍｇを加
え、室温にて３０分間攪拌した。次いで、６−アセチル
−４−クロロ−５−メチル−２−（３−ピリジル Ｎ−
オキシド）−３（２Ｈ）−ピリダジノン２００ｍｇを加
え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得
られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するこ
とにより目的物２２０ｍｇを得た。
【００７４】実施例１１．６−アセチル−４−（アミノ
チオキソメチル）−２−（３−クロロフェニル）−５−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-153
）の製造。 ６−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−５−メチ
ル−３−オキソ−２−ヒドロピリダジン−４−カルボニ
トリル１．３６ｇ及びトリエチルアミン０．８ｍｌのピ
リジン２０ｍｌ溶液に、１０℃にて硫化水素を１０分間
吹き込み、さらに同温にて１時間攪拌した。溶媒を留去
し得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する
ことにより目的物０．９０ｇを得た。
チオキソメチル）−２−（３−クロロフェニル）−５−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号1-153
）の製造。 ６−アセチル−２−（３−クロロフェニル）−５−メチ
ル−３−オキソ−２−ヒドロピリダジン−４−カルボニ
トリル１．３６ｇ及びトリエチルアミン０．８ｍｌのピ
リジン２０ｍｌ溶液に、１０℃にて硫化水素を１０分間
吹き込み、さらに同温にて１時間攪拌した。溶媒を留去
し得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する
ことにより目的物０．９０ｇを得た。
【００７５】実施例１２．６−アセチル−２−（３−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−（１，３−チアゾー
ル−２−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番
号1-155 ）の製造。 ６−アセチル−４−（アミノチオキソメチル）−２−
（３−クロロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン２００ｍｇのエタノ−ル５ｍｌ懸濁液に、ク
ロロアセトアルデヒドの５０％水溶液を加え、加熱還流
下に１０時間攪拌した。反応混合物を放冷後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製
し、得られた粗結晶をヘキサンで洗浄することにより目
的物を９０ｍｇ得た。
ロロフェニル）−５−メチル−４−（１，３−チアゾー
ル−２−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番
号1-155 ）の製造。 ６−アセチル−４−（アミノチオキソメチル）−２−
（３−クロロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン２００ｍｇのエタノ−ル５ｍｌ懸濁液に、ク
ロロアセトアルデヒドの５０％水溶液を加え、加熱還流
下に１０時間攪拌した。反応混合物を放冷後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製
し、得られた粗結晶をヘキサンで洗浄することにより目
的物を９０ｍｇ得た。
【００７６】実施例１３．４−（（６−アセチル−２−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−
２−ヒドロピリダジン−４−イルオキシ）メチル）ピリ
ジン−２−カルボニトリル（化合物番号1-163 ）の製
造。 （１） ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−４−（（４−ピリジル Ｎ−オキシド）メトキシ）−
３（２Ｈ）−ピリダジノン２００ｍｇ及びトリメチルシ
リルニトリル５３ｍｇの１，２−ジクロロメタン２ｍｌ
溶液を室温にて５分間攪拌した。次いで、ジメチルカル
バミルクロリド５１ｍｇを加え、同温にて２４時間攪拌
した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えて
１０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）にて精製し、得られた粗結晶をヘキ
サンで洗浄することにより４−（（２−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチル−６−（２−メチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）−３−オキソ−２−ヒドロピ
リダジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−カ
ルボニトリル１０６ｍｇを得た。
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−
２−ヒドロピリダジン−４−イルオキシ）メチル）ピリ
ジン−２−カルボニトリル（化合物番号1-163 ）の製
造。 （１） ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−４−（（４−ピリジル Ｎ−オキシド）メトキシ）−
３（２Ｈ）−ピリダジノン２００ｍｇ及びトリメチルシ
リルニトリル５３ｍｇの１，２−ジクロロメタン２ｍｌ
溶液を室温にて５分間攪拌した。次いで、ジメチルカル
バミルクロリド５１ｍｇを加え、同温にて２４時間攪拌
した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えて
１０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）にて精製し、得られた粗結晶をヘキ
サンで洗浄することにより４−（（２−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチル−６−（２−メチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）−３−オキソ−２−ヒドロピ
リダジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−カ
ルボニトリル１０６ｍｇを得た。
【００７７】（２） ４−（（２−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−３−オキソ−２−ヒドロピリダ
ジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−カルボ
ニトリル１００ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
に、４規定塩酸０．６ｍｌを加え，室温にて２４時間攪
拌した。溶媒を留去し得られた残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨを約１０に調整した後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をエーテルから結晶化することにより目的
物６５ｍｇを得た。
ニル）−５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−３−オキソ−２−ヒドロピリダ
ジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−カルボ
ニトリル１００ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
に、４規定塩酸０．６ｍｌを加え，室温にて２４時間攪
拌した。溶媒を留去し得られた残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨを約１０に調整した後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をエーテルから結晶化することにより目的
物６５ｍｇを得た。
【００７８】実施例１４．４−（（６−アセチル−２−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−
２−ヒドロピリダジン−４−イルオキシ）メチル）ピリ
ジン−２−カルボン酸（化合物番号1-164 ）の製造。 ４−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−３−オキソ−２−ヒドロピリダジン−４−イルオキ
シ）メチル）ピリジン−２−カルボニトリル１００ｍｇ
の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、６規定塩酸３ｍｌ
を加え、加熱還流下に２４時間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残留物に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てｐＨを３〜４に調整した後、室温にて１時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後、
乾燥することにより目的物５３ｍｇを得た。
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−
２−ヒドロピリダジン−４−イルオキシ）メチル）ピリ
ジン−２−カルボン酸（化合物番号1-164 ）の製造。 ４−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−３−オキソ−２−ヒドロピリダジン−４−イルオキ
シ）メチル）ピリジン−２−カルボニトリル１００ｍｇ
の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、６規定塩酸３ｍｌ
を加え、加熱還流下に２４時間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残留物に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てｐＨを３〜４に調整した後、室温にて１時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後、
乾燥することにより目的物５３ｍｇを得た。
【００７９】実施例１５．６−アセチル−２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−４−（４−メチルスル
ホニルアミノフェニルチオ）−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン（化合物番号4-01）の製造。 ６−アセチル−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン１８５ｍｇのピリジン２ｍｌ溶液に、５℃
にてメタンスルホニルクロリド０．１ｍｌを加え、室温
にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製
し、エーテルから結晶化することにより目的物１８０ｍ
ｇを得た。
ルオロフェニル）−５−メチル−４−（４−メチルスル
ホニルアミノフェニルチオ）−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン（化合物番号4-01）の製造。 ６−アセチル−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン１８５ｍｇのピリジン２ｍｌ溶液に、５℃
にてメタンスルホニルクロリド０．１ｍｌを加え、室温
にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製
し、エーテルから結晶化することにより目的物１８０ｍ
ｇを得た。
【００８０】実施例１６．６−アセチル−４−（４−ジ
メチルアミノフェニルチオ）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合
物番号4-04）の製造。 ６−アセチル−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン３７０ｍｇ及び２、６−ルチジン１ｍｌの
ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、５℃にてヨウ化メ
チル０．９ｍｌを滴下し、室温にて１２時間攪拌した。
反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて
精製し、エーテル／ヘキサンから結晶化することにより
目的物１２０ｍｇを得た。
メチルアミノフェニルチオ）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合
物番号4-04）の製造。 ６−アセチル−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン３７０ｍｇ及び２、６−ルチジン１ｍｌの
ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、５℃にてヨウ化メ
チル０．９ｍｌを滴下し、室温にて１２時間攪拌した。
反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて
精製し、エーテル／ヘキサンから結晶化することにより
目的物１２０ｍｇを得た。
【００８１】実施例１７．６−アセチル−２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−４−（２−モルホリン
−４−イルエチルチオ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（化合物番号5-04）の製造。 （１） ６−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）
−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５−メチル−３
（２Ｈ）−ピリダジノン２．９０ｇの１，２−ジクロロ
メタン３０ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン１．２
０ｇ及びメタンスルホニルクロリド１．２４ｇを加え、
室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加えてク
ロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化すること
により２−（６−アセチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−３−オキソ−２−ヒドロピリダジン
−４−イルチオ）エチル メチルスルホネート３．１８
ｇを得た。
ルオロフェニル）−５−メチル−４−（２−モルホリン
−４−イルエチルチオ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（化合物番号5-04）の製造。 （１） ６−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）
−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５−メチル−３
（２Ｈ）−ピリダジノン２．９０ｇの１，２−ジクロロ
メタン３０ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン１．２
０ｇ及びメタンスルホニルクロリド１．２４ｇを加え、
室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加えてク
ロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化すること
により２−（６−アセチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−３−オキソ−２−ヒドロピリダジン
−４−イルチオ）エチル メチルスルホネート３．１８
ｇを得た。
【００８２】（２） ２−（６−アセチル−２−（４−
フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−ヒ
ドロピリダジン−４−イルチオ）エチル メチルスルホ
ネート４００ｍｇ及びモルホリン８７０ｍｇの１，２−
ジクロロメタン４ｍｌ溶液を室温にて２０時間攪拌し
た。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。
有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
２：１）にて精製し、ヘキサンから結晶化することによ
り目的物１４５ｍｇを得た。
フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−ヒ
ドロピリダジン−４−イルチオ）エチル メチルスルホ
ネート４００ｍｇ及びモルホリン８７０ｍｇの１，２−
ジクロロメタン４ｍｌ溶液を室温にて２０時間攪拌し
た。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。
有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
２：１）にて精製し、ヘキサンから結晶化することによ
り目的物１４５ｍｇを得た。
【００８３】実施例１８．２−（３−クロロフェニル）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−フ
ェニルチオ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号6-
01）の製造。 ６−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−（４
−クロロフェニルチオ）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン０．５０ｇのエタノール５０ｍｌ溶液に、氷
冷下水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、５℃にて
３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルム
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣を室温にて放置後、結晶性の目的物０．４８ｇを得
た。
−６−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−フ
ェニルチオ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番号6-
01）の製造。 ６−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−（４
−クロロフェニルチオ）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン０．５０ｇのエタノール５０ｍｌ溶液に、氷
冷下水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、５℃にて
３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルム
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣を室温にて放置後、結晶性の目的物０．４８ｇを得
た。
【００８４】一般式(I)
【化２７】
【００８５】 第１表 ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-01 3-Cl-Ph S 2-Cl-Ph Me Me 136-137 1-02 3-Cl-Ph S 3-Cl-Ph Me Me 120-121 1-03 3-Cl-Ph S 4-Cl-Ph Me Me 135-136 1-04 3-Cl-Ph S 2-MeO-Ph Me Me 115-116 1-05 3-Cl-Ph S 3-MeO-Ph Me Me 76-77 1-06 3-Cl-Ph S 4-MeO-Ph Me Me 60-62 1-07 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me Me 95-96 1-08 3-Cl-Ph S 4-Me-Ph Me Me 102-103 1-09 3-Cl-Ph S 4-tBu-Ph Me Me 104-105 1-10 3-Cl-Ph S 4-NO2-Ph Me Me 158-160 1-11 3-Cl-Ph S 2-ヒ゜リシ゛ル Me Me 119-120 1-12 3-Cl-Ph S 4-ヒ゜リシ゛ル Me Me 159-160 1-13 3-Cl-Ph S 2-ヒ゜リミシ゛ニル Me Me 124-125 ───────────────────────────────
【００８６】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-14 3-Cl-Ph S 4-Me-3-(4H-1, Me Me 157-158 2,4-トリアソ゛リル) 1-15 3-Cl-Ph S Me Me Me 130-132 1-16 3-Cl-Ph S iPr Me Me 69-71 1-17 3-Cl-Ph S tBu Me Me 51-53 1-18 4-MeO-Ph S Et Me Me 110-112 1-19 3-Cl-Ph S Bn Me Me 97-99 1-20 4-F-Ph S 4-F-Ph Me Me 111-112 1-21 4-F-Ph S 2-ヒ゜リシ゛ル Me Me 128-129 1-22 4-F-Ph S 3-ヒ゜リシ゛ル Me Me 116-117 1-23 4-F-Ph S 3-ヒ゜リシ゛ル Me Me 157-159(HCl 塩) 1-24 4-F-Ph S 4-ヒ゜リシ゛ル Me Me 132-133 1-25 4-F-Ph S 4-ヒ゜リシ゛ル Me Me 109-115(HCl 塩) 1-26 3-Cl-Ph S CH2CO2Me Me Me 130-131 1-27 4-F-Ph S CH2CO2Me Me Me 129-130 1-28 4-F-Ph S CH2CH2CO2Et Me Me 47-48 1-29 4-Cl-Ph S 4-Cl-Ph Me Me 185-186 1-30 4-MeO-Ph S Ph Me Me 90-92 1-31 3-ヒ゜リシ゛ル S 4-F-Ph Me Me 81-83 1-32 3-ヒ゜リシ゛ル S 4-ヒ゜リシ゛ル Me Me 148-149 1-33 3-ヒ゜リシ゛ル O Et Me Me 148-149 1-34 4-F-Ph S CH2CH2NMe2 Me Me 188-190(HCl 塩) ───────────────────────────────
【００８７】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-35 4-F-Ph S CH2CH2NMe2 Me Me 49-51 1-36 4-F-Ph S 2-イミタ゛ソ゛リル Me Me 225-227 1-37 4-F-Ph S 2-チアソ゛リル Me Me 101-102 1-38 4-F-Ph S CH2CH2OH Me Me 122-123 1-39 4-F-Ph S CH2CH2NHAc Me Me 133-134 1-40 4-F-Ph S 5-HO2C- 2-ヒ゜リシ゛ル Me Me 230-232 1-41 4-F-Ph S 3-HO2C- 2-ヒ゜リシ゛ル Me Me 226-228 1-42 4-F-Ph S 4-OH-3,5- シ゛-tBu-Ph Me Me 119-120 1-43 4-F-Ph S 2-HO2C-Ph Me Me 238-239 1-44 4-F-Ph S 3-(1H-1,2,4- トリアソ゛リル) Me Me 180-182 1-45 4-F-Ph S 1-Me-5-(1H- テトラソ゛リル) Me Me 91-93 1-46 4-F-Ph S 5-Me-2-(1,3,4- チアシ゛アソ゛リル) Me Me 84-86 1-47 4-F-Ph S 8-キノリル Me Me 101-103 1-48 4-F-Ph S 2-チエニル Me Me 67-69 1-49 2-CN-Ph S 4-F-Ph Me Me 118-120 1-50 6-MeO-3-ヒ゜リシ゛ル S 4-F-Ph Me Me 88-89 ───────────────────────────────
【００８８】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-51 4-F-Ph S CH2CH2NH2 Me Me 104-106 1-52 3-ヒ゜リシ゛ル S 4-NH2-Ph Me Me 161-163 1-53 3-ヒ゜リシ゛ル S 2-NH2-Ph Me Me 148-150 1-54 4-F-Ph S 2-NH2-Ph Me Me 140-142 1-55 4-F-Ph S 3-NH2-Ph Me Me 132-134 1-56 4-F-Ph S 4-NH2-Ph Me Me 148-150 1-57 4-F-Ph S 4-NH2-Ph Me Me 169-174(HCl塩) 1-58 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me Me 210-212 1-59 3-ヒ゜リシ゛ル S 4-AcNH-Ph Me Me 181-183 1-60 3-ヒ゜リシ゛ル S CH2CH2NH2 Me Me 112-114 1-61 3-Cl-Ph S CH2CH2NH2 Me Me 84-86 1-62 4-F-Ph S (CH2)3OH Me Me 97-98 1-63 3-Cl-Ph S 2-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛Me Me 165-166 1-64 3-Cl-Ph S Ph Me Me 99-100 1-65 3-Cl-Ph S Ph H Me 142-144 1-66 3,4-Cl-Ph S Ph Me Me 122-127 1-67 2-Cl-Ph S Ph Me Me 77-78 1-68 3-ヒ゜リシ゛ル S Ph Me Me 63-64 1-69 4-Cl-Ph S Ph Me Me 121-122 1-70 3-Cl-Ph O Ph Me Me 139-141 1-71 3-Cl-Ph O 4-Cl-Ph Me Me 166-167 1-72 4-Cl-Ph O 4-Cl-Ph Me Me 169-170 ───────────────────────────────
【００８９】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-73 3-Cl-Ph O 4-F-Ph Me Me 147-148 1-74 3-F-Ph O 4-F-Ph Me Me 165-166 1-75 3-Cl-Ph - CN Me Me 139-141 1-76 C-Cl-Ph S Ph Ph Ph 198-199 1-77 4-F-Ph - CO2Et Me Me 96-97 1-78 3-Cl-Ph S Ph Me OMe 55-57 1-79 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me OMe 113-115 1-80 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me OH 215-225 1-81 3-Cl-Ph S Ph Me NH2 87-89 1-82 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me NH2 126-128 1-83 3-Cl-Ph SO2 Ph Me Me 175-176 1-84 3-Cl-Ph SO Ph Me Me 186-188 1-85 4-F-Ph SO2 4-ヒ゜リシ゛ル Me Me 206-208 1-86 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ SO 4-F-Ph Me Me 161-163 1-87 4-F-Ph S 4-F-Ph Me NH2 71-73 1-88 4-F-Ph S 4-F-Ph Me OH 203-204 1-89 4-F-Ph S 4-F-Ph Me OMe 106-108 1-90 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me OMe 147-148 1-91 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me OH 213-215 1-92 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me OH 260 （分解、塩酸塩） ───────────────────────────────
【００９０】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-93 4-F-Ph S 4-F-Ph Me NHOH 145-147 1-94 4-F-Ph S 4-NH2 -Ph Me OMe 128-129 1-95 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me NH2 237-238 1-96 4-F-Ph S 4-NH2 -Ph Me NH2 168-169 1-97 3-Cl-Ph - 2-チエニル Me Me 116-117 1-98 3-F-Ph - 2-チエニル Me Me 112-113 1-99 4-MeO-Ph - 2-チエニル Me Me 122-123 1-100 4-F-Ph - 2-チエニル Me Me 130-131 1-101 4-F-Ph - 3-チエニル Me Me 96-97 1-102 3-ヒ゜リシ゛ル - 2-チエニル Me Me 89-90 1-103 3-Cl-Ph - Ph Me Me 94-95 1-104 3-Cl-Ph - 2-MeO-Ph Me Me 100-102 1-105 3-Cl-Ph - 4-MeO-Ph Me Me 102-104 1-106 3-Cl-Ph - 3,4-(MeO)2-Ph Me Me 132-134 1-107 4-F-Ph O i-Pr Me Me 79-80 1-108 4-F-Ph O シクロヘ゜ンチル Me Me 95-96 1-109 4-F-Ph O CH2CH2NMe2 Me Me 175-176(HCl 塩) 1-110 4-F-Ph O 3-ヒ゜リシ゛ル Me Me 165-166 1-111 4-F-Ph O 4-ヒ゜リシ゛ル Me Me 184-185 1-112 4-F-Ph O 1-メチル-4-ヒ゜ヘ゜リシ゛ノ Me Me 183-184(HCl 塩) 1-113 4-F-Ph O 2-ヒ゜リシ゛ルメチル Me Me 153-154 1-114 4-F-Ph O 3-ヒ゜リシ゛ルメチル Me Me 153-156(HCl塩) ───────────────────────────────
【００９１】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-115 4-F-Ph O 4-ヒ゜リシ゛ルメチル Me Me 167-168 1-116 4-F-Ph O 4-F-ヘ゛ンシ゛ル Me Me 168-169 1-117 4-F-Ph O 2-チエニルメチル Me Me 146-147 1-118 4-F-Ph O 3-チエニルメチル Me Me 153-154 1-119 4-F-Ph O 2-フリルメチル Me Me 145-146 1-120 4-F-Ph O 3-フリルメチル Me Me 153-154 1-121 4-F-Ph O 2-チアソ゛リルメチル Me Me 172-173 1-122 4-F-Ph O (4-メチル-5-チアソ゛リル) Me Me 79-80 エチル 1-123 4-F-Ph O 2-チエニルエチル Me Me 67-68 1-124 4-F-Ph O 3-チエニルエチル Me Me 65-66 1-125 4-F-Ph O (4-Cl-2-ヒ゜リシ゛ル) Me Me 155-156 メチル 1-126 3-ヒ゜リシ゛ル O 4-ヒ゜リシ゛ルメチル Me Me 161-162 N-オキシト゛ 1-127 3-ヒ゜リシ゛ル O 4-F-Ph Me Me 171-173 N-オキシト゛ 1-128 4-F-Ph O 2-ヒ゜リシ゛ルメチル Me Me 218-220 N-オキシト゛ 1-129 4-F-Ph O 3-ヒ゜リシ゛ルメチル Me Me 186-188 N-オキシト゛ ───────────────────────────────
【００９２】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-130 4-F-Ph O 4-ヒ゜リシ゛ルメチル Me Me 165-167 N-オキシト゛ 1-131 4-F-Ph O (4-Cl-2-ヒ゜リシ゛ル)メチル Me Me 138-139 N-オキシト゛ 1-132 4-F-Ph O 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ Me Me 182-184 1-133 4-F-Ph O (6-Me-2-ヒ゜リシ゛ル)メチル Me Me 175-177 N-オキシト゛ 1-134 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 4-F-Ph Me Me 122-123 1-135 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 4-Cl-Ph Me Me 172-174 1-136 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 2,4-シ゛-F-Ph Me Me 152-154 1-137 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 4-Me-Ph Me Me 176-178 1-138 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 2-OMe-Ph Me Me ヘ゜ースト * 1-139 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 3-OMe-Ph Me Me 85-87 1-140 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 4-OMe-Ph Me Me 166-168 1-141 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 3,4-シ゛-OMe-Ph Me Me 106-108 1-142 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 4-OCF3 -Ph Me Me 182-184 1-143 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S Et Me Me 150-152 1-144 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S i-Pr Me Me 108-110 1-145 6-OMe-3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ S 4-F-Ph Me Me 120-122 1-146 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 2-チエニル Me Me ヘ゜ースト * 1-147 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛S 4-ヒ゜リシ゛ル Me Me 147-149 ───────────────────────────────
【００９３】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-148 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ S 4-OMe-Bn Me Me 153-155 1-149 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ S CH2CO2Et Me Me 107-109 1-150 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ S 4-NH2-Ph Me Me 187-189 1-151 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ S 4-NHAc-Ph Me Me 243-245 1-152 3-ヒ゜リシ゛ル N-オキシト゛ S CH2CH2NH2 Me Me 166-168 1-153 3-Cl-Ph - CSNH2 Me Me 195-197 1-154 3-Cl-Ph - 4-CO2Et- Me Me 172-174 2-チエニル 1-155 3-Cl-Ph - 2-チアソ゛リル Me Me 158-160 1-156 3-Cl-Ph - 4-CO2H- Me Me 264-266 2-チエニル 1-157 3-Cl-Ph S CH2CO2H Me Me 159-160 1-158 4-F-Ph S CH2CO2H Me Me 158-160 1-159 4-F-Ph S CH2CH2CO2H Me Me 103-105 1-160 4-F-Ph S CH2CONH2 Me Me 168-170 1-161 4-F-Ph O CH2CO2H Me Me 177-178 1-162 4-F-Ph - CO2H Me Me 127-128 1-163 4-F-Ph O (2-CN-4-ヒ゜リシ゛ル) Me Me 166-167 メチル 1-164 4-F-Ph O (2-CO2 H-4-ヒ゜リシ゛ル) Me Me 217(分解) メチル 1-165 2-CN-3-ヒ゜リシ゛ル S 4-F-Ph Me Me 96-97 ───────────────────────────────
【００９４】 第１表（続き） ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 1-166 6-CN-3-ヒ゜リシ゛ル S 4-F-Ph Me Me 100-101 1-167 3-Cl-Ph S 2-チエニル Me Me 106-107 1-168 3-Cl-Ph S 3-ヒ゜リシ゛ル Me Me 136-138 1-169 3-Cl-Ph S 4-NH2-Ph Me Me 1-170 3-Cl-Ph S 4-NHAc-Ph Me Me 1-171 3-Cl-Ph S (CH2)2OH Me Me 1-172 3-Cl-Ph S (CH2)3OH Me Me 1-173 3-Cl-Ph S 1-メチル-5-(1H- Me Me テトラソ゛リル) 1-174 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me OBu-t 96-97 ───────────────────────────────
【００９５】第１表中、物性がペーストの化合物のＮＭ
Ｒデータを以下に示す。 ───────────────────────────────── 化合物番号 1H-NMR[CDCl 3 /TMS、δ値(ppm) ] * ───────────────────────────────── 1-138 2.61(3H,s), 2.65(3H,s), 3.83(3H,s), 6.87-6.90(2H,m), 7.26-7.34(3H,m), 7.75(1H,d,8.4Hz), 8.19(1H,d,6.5Hz), 8.65(1H,s) 1-146 2.59(3H,S), 2.75(3H,S), 7.00(1H,dd,3.7Hz,5.1Hz), 7.34-7.41(3H,m), 7.75(1H,d,8.5Hz), 8.22(1H,d,6.2Hz), 8.65(1H,s) ─────────────────────────────────
Ｒデータを以下に示す。 ───────────────────────────────── 化合物番号 1H-NMR[CDCl 3 /TMS、δ値(ppm) ] * ───────────────────────────────── 1-138 2.61(3H,s), 2.65(3H,s), 3.83(3H,s), 6.87-6.90(2H,m), 7.26-7.34(3H,m), 7.75(1H,d,8.4Hz), 8.19(1H,d,6.5Hz), 8.65(1H,s) 1-146 2.59(3H,S), 2.75(3H,S), 7.00(1H,dd,3.7Hz,5.1Hz), 7.34-7.41(3H,m), 7.75(1H,d,8.5Hz), 8.22(1H,d,6.2Hz), 8.65(1H,s) ─────────────────────────────────
【００９６】
【化２８】
【００９７】 第２表 ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 2-01 4-F-Ph S Ph 212-213 ───────────────────────────────
【００９８】
【化２９】
【００９９】 第３表 ──────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ14 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ──────────────────────────────── 3-01 4-F-Ph - 3-ヒ゜リシ゛ル Me Me アモルファス * 3-02 4-F-Ph - CH2 CO2 Et Me Me 105-106 3-03 3-Cl-Ph - H Me Me 141-142 ────────────────────────────────
【０１００】化合物番号3-01のＮＭＲデータを以下に示
す。 ──────────────────────────────── 1H-NMR[CDCl3 /TMS 、δ値(ppm) ] ──────────────────────────────── 3-01 2.58(3H,s), 2.73(3H,s), 7.17〜7.28(3H,m), 7.56(2H,m), 8.21(1H,m), 8.31(1H,m), 8.65(1H,s) ────────────────────────────────
す。 ──────────────────────────────── 1H-NMR[CDCl3 /TMS 、δ値(ppm) ] ──────────────────────────────── 3-01 2.58(3H,s), 2.73(3H,s), 7.17〜7.28(3H,m), 7.56(2H,m), 8.21(1H,m), 8.31(1H,m), 8.65(1H,s) ────────────────────────────────
【０１０１】
【化３０】
【０１０２】 第４表 ──────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ15 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ──────────────────────────────── 4-01 4-F-Ph S NHSO2 Me Me Me 182-184 4-02 4-F-Ph S NHSO2 Ph Me Me 258-260 4-03 3-ヒ゜リシ゛ル S NHSO2 Me Me Me 139-141 4-04 4-F-Ph S NMe2 Me Me 172-174 4-05 4-F-Ph S N+ Me3 (I- ) Me Me 170-172 4-06 4-F-Ph S NHCOCO2Et Me Me 152-154 ────────────────────────────────
【０１０３】
【化３１】
【０１０４】 第５表 ──────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ16 Ｒ3 Ｒ5 融点 番号 （℃） ──────────────────────────────── 5-01 4-F-Ph S NHSO2Me Me Me ペースト 5-02 4-F-Ph S NHSO2Ph Me Me ペースト 5-03 4-F-Ph S OSO2Me Me Me 51-52 5-04 4-F-Ph S モルホリノ Me Me 92-93 5-05 4-F-Ph S 2-ヒ゜ヘ゜リシ゛ノエチル Me Me 56-57 5-06 4-F-Ph S (CH2)2NHMe Me Me 100-101 5-07 4-F-Ph S (CH2)2NHOH Me Me 103-105 ────────────────────────────────
【０１０５】化合物番号5-01及び5-02のＮＭＲデータを
以下に示す。 ──────────────────────────────── 1H-NMR[CDCl3/TMS 、δ値(ppm) ] ──────────────────────────────── 5-01 2.57(3H,s), 2.69(3H,s), 2.94(3H,s), 3.28-3.45(4H,m), 5.25(1H,bs), 7.13-7.30(2H,m), 7.54-7.65(2H,m). 5-02 2.56(3H,s), 2.64(3H,s), 3.15-3.30(4H,m), 5.43(1H, bs), 7.16-7.23(2H,m), 7.41 〜7.80(5H,m), 7.81〜7.84(2H,m) ────────────────────────────────
以下に示す。 ──────────────────────────────── 1H-NMR[CDCl3/TMS 、δ値(ppm) ] ──────────────────────────────── 5-01 2.57(3H,s), 2.69(3H,s), 2.94(3H,s), 3.28-3.45(4H,m), 5.25(1H,bs), 7.13-7.30(2H,m), 7.54-7.65(2H,m). 5-02 2.56(3H,s), 2.64(3H,s), 3.15-3.30(4H,m), 5.43(1H, bs), 7.16-7.23(2H,m), 7.41 〜7.80(5H,m), 7.81〜7.84(2H,m) ────────────────────────────────
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】 第６表 ─────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｘ Ｒ2 Ｒ3 Ｒ6 Ｒ8 融点 番号 （℃） ─────────────────────────────── 6-01 3-Cl-Ph S Ph Me Me Ｈ 180-182 6-02 4-F-Ph S 4-ピリジル Me Me Ｈ 194-196 ─────────────────────────────── 尚、表中の略号は、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」は
エチル基を、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を、「ｔＢ
ｕ」はタ−シャリーブチル基を、「Ａｃ」はアセチル基
を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「Ｂｎ」はベンジル基を
示す。
エチル基を、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を、「ｔＢ
ｕ」はタ−シャリーブチル基を、「Ａｃ」はアセチル基
を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「Ｂｎ」はベンジル基を
示す。
【０１０８】試験例（好中球接着阻害作用試験） キーホールリンペットヘモシアニンでコートした９６穴
培養プレートに、種々濃度の被験物質を含むダルペッコ
変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を２５μｌ添加した。ヒ
ト末梢血より単離した好中球を５，６−カルボキシフル
オレセインジアセテートにより蛍光標識し、１×１０6
ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度でＤＭＥＭに懸濁し、上記プレ
ートに５０μｌ播種した。次いで、ホルミルメチオニル
−ロイシル−フェニルアラニン（以下「ｆＭＬＰ」とい
う）を２５μｌ添加後（終濃度５０ｎＭ）、３７℃で一
定時間培養して、好中球のプレートへの接着を惹起し
た。培養後，プレートをリン酸緩衝生理食塩水にて洗浄
し、未接着好中球を除去した。接着した好中球を溶解
後、蛍光強度を測定した。ｆＭＬＰで刺激しない場合を
無刺激群とし、刺激した場合をｆＭＬＰ刺激群として、
下記式より、被験物質の各濃度における接着阻害率を求
めた。濃度−阻害曲線より被験物質の５０％阻害濃度
（ＩＣ50）を算出し、結果を第７表に示した。
培養プレートに、種々濃度の被験物質を含むダルペッコ
変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を２５μｌ添加した。ヒ
ト末梢血より単離した好中球を５，６−カルボキシフル
オレセインジアセテートにより蛍光標識し、１×１０6
ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度でＤＭＥＭに懸濁し、上記プレ
ートに５０μｌ播種した。次いで、ホルミルメチオニル
−ロイシル−フェニルアラニン（以下「ｆＭＬＰ」とい
う）を２５μｌ添加後（終濃度５０ｎＭ）、３７℃で一
定時間培養して、好中球のプレートへの接着を惹起し
た。培養後，プレートをリン酸緩衝生理食塩水にて洗浄
し、未接着好中球を除去した。接着した好中球を溶解
後、蛍光強度を測定した。ｆＭＬＰで刺激しない場合を
無刺激群とし、刺激した場合をｆＭＬＰ刺激群として、
下記式より、被験物質の各濃度における接着阻害率を求
めた。濃度−阻害曲線より被験物質の５０％阻害濃度
（ＩＣ50）を算出し、結果を第７表に示した。
【０１０９】 Ｆｘ ： 被験物質処理群の蛍光強度 Ｆｍａｘ ： ｆＭＬＰ刺激群の蛍光強度 Ｆｏ ： 無刺激群の蛍光強度
【０１１０】
【０１１１】
【発明の効果】本発明により強力な細胞接着阻害作用を
有し、優れた抗炎症作用、抗喘息作用、抗リウマチ作
用、抗動脈硬化作用、抗アレルギー作用、癌転移抑制作
用、虚血再灌流障害抑制作用、臓器移植拒絶反応抑制作
用、抗乾癬作用、急性肺損傷抑制作用、炎症性腸疾患治
療作用、火傷治療作用等を有するピリダジノン誘導体が
提供された。
有し、優れた抗炎症作用、抗喘息作用、抗リウマチ作
用、抗動脈硬化作用、抗アレルギー作用、癌転移抑制作
用、虚血再灌流障害抑制作用、臓器移植拒絶反応抑制作
用、抗乾癬作用、急性肺損傷抑制作用、炎症性腸疾患治
療作用、火傷治療作用等を有するピリダジノン誘導体が
提供された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/06 11/06 29/00 29/00 35/04 35/04 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 237/16 Ｃ０７Ｄ 237/16 237/24 237/24 401/04 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 409/04 409/04 409/14 409/14 (72)発明者 尾下 宜民 大阪府河内長野市向野町769−13−205 (72)発明者 永峰 政志 奈良県御所市元町10−19
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 〔式中、Ｒ1 はフェニル基、置換フェニル基、芳香族複
素環基又は置換芳香族複素環基を示し、Ｒ2 は(C1-C8)
アルキル基、置換(C1-C8) アルキル基、フェニル基、置
換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、芳香
族複素環基、置換芳香族複素環基、アミノ基、同一又は
異なっても良く、１又は２個の(C1-C8) アルキル基で置
換されたアミノ基、４〜１０員環の環状アミノ基、シア
ノ基、カルボキシル基、(C1-C8) アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アミノカル
ボニル基、同一又は異なっても良く、１又は２個の(C1-
C8)アルキル基又は置換(C1-C8) アルキル基で置換され
たアミノカルボニル基、４〜１０員環の環状アミノカル
ボニル基、フェニルアミノカルボニル基、置換フェニル
アミノカルボニル基、芳香族複素環アミノカルボニル基
又は置換芳香族複素環アミノカルボニル基を示し、Ｒ3
は水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C1-C8) アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基又
は置換芳香族複素環基を示す。Ｒ4 はシアノ基、 【化２】 （式中、Ｒ5 は水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C
1-C8) アルキル基、(C 1-C8) アルコキシ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、同一又は異なっても良く、１又は２個
の(C1-C8) アルキル基で置換されたアミノ基、４〜１０
員環の環状アミノ基、フェニル基、置換フェニル基、芳
香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。又、Ｒ5
はＲ3 と共に（ＣＲ7 2 ）ｍ（式中、Ｒ7 は同一又は異
なっても良く、水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C
1-C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香
族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、ｍは２〜７
の整数を示す。）となって環化していても良い。ＹはＮ
Ｈ、Ｏ又はＳを示す。）、 【化３】 （式中、Ｒ6 は水素原子、(C1-C8) アルキル基、置換(C
1-C8) アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香
族複素環基又は置換芳香族複素環基を示す。又、Ｒ6 は
Ｒ3 と共に（ＣＲ7 2 ）ｍ（式中、Ｒ7 及びｍは前記に
同じ。）となって環化していても良く、Ｒ8 は水素原子
又は(C1-C8) アルキルカルボニル基を示す。）又は 【化４】 （式中、Ｒ6 は前記に同じくし、Ｒ9 及びＲ10は同一又
は異なっても良く、(C 1-C8) アルキル基、置換(C1-C8)
アルキル基を示す。又、Ｒ9 及びＲ10は一緒になって(C
2-C4) アルキレン鎖を形成し、これらが結合している原
子と共に環化していても良い。）を表し、Ｘは単結合、
Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１又は２の整数を示
す）を示す。〕で表されるピリダジノン誘導体又はその
医薬上許容される塩類。 - 【請求項２】 請求項１記載のピリダジノン誘導体又は
その医薬上許容される塩類を有効成分として含有するこ
とを特徴とする医薬。 - 【請求項３】 医薬が細胞接着阻害剤である請求項２記
載の医薬。 - 【請求項４】 医薬が抗動脈硬化剤である請求項２記載
の医薬。 - 【請求項５】 医薬が癌転移抑制剤である請求項２記載
の医薬。 - 【請求項６】 医薬が抗アレルギー剤である請求項２記
載の医薬。 - 【請求項７】 医薬が免疫抑制剤である請求項２記載の
医薬。 - 【請求項８】 医薬が抗炎症剤である請求項２記載の医
薬。 - 【請求項９】 請求項２記載の医薬を製造するために、
請求項１記載のピリダジノン誘導体又はその医薬上許容
される塩類を使用する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11229303A JP2000119257A (ja) | 1998-08-14 | 1999-08-13 | ピリダジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22962398 | 1998-08-14 | ||
| JP10-229623 | 1998-08-14 | ||
| JP11229303A JP2000119257A (ja) | 1998-08-14 | 1999-08-13 | ピリダジノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000119257A true JP2000119257A (ja) | 2000-04-25 |
Family
ID=26528732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11229303A Pending JP2000119257A (ja) | 1998-08-14 | 1999-08-13 | ピリダジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000119257A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002022587A1 (fr) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Eisai Co., Ltd. | Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale |
| JP2020506946A (ja) * | 2017-02-09 | 2020-03-05 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | がん治療のための２−ヘテロアリール−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド類 |
-
1999
- 1999-08-13 JP JP11229303A patent/JP2000119257A/ja active Pending
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| JPN6010005802, ＨＡＳＳＡＮ， Ｍ． Ｅ． ｅｔ ａｌ, ＡＳＷＡＮ ＳＣＩＥＮＣＥ ＆ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＢＵＬＬＥＴＩＮ, 1992, ｖｏｌ．１３, ｐ．３３−４４ * |
| JPN6010005807, ＡＬ−ＡＷＡＤＨＩ， Ｈ． ｅｔ ａｌ, ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ, 1995, Ｖｏｌ．５１， Ｎｏ．４６, ｐ．１２７４５−１２７６２ * |
| JPN6010005811, ＤＥ ＪＯＮＧ， Ａ．Ｗ．Ｋ．, ＲＥＣＵＥＩＬ． ＴＲＡＶ． ＣＨＩＭ．, 1903, Ｖｏｌ． ２２， Ｎｏ．４−５, ｐ．２８１−２８９ * |
| JPN6010005813, ＧＨＯＺＬＡＮ， Ｓ． Ａ． Ｓ． ｅｔ ａｌ, ＧＡＺＺ． ＣＨＩＭ． ＩＴＡＬ．, 1989, Ｖｏｌ．１１９， Ｎｏ．２, ｐ．９５−９７ * |
| JPN6010005817, ＥＬＮＡＧＤＩ， Ｍ． Ｈ． ｅｔ ａｌ, Ｚ． ＮＡＴＵＲＦＯＲＳＣＨ． Ｂ, 1989, Ｖｏｌ．４４， Ｎｏ．６, ｐ．６８３−６８９ * |
| JPN6010005819, ＭＡＮＨＩ， Ｆ． Ｍ． ｅｔ ａｌ, ＣＯＬＬＥＣＴ． ＣＺＥＣＨ． ＣＨＥＭ． ＣＯＭＭＵＮ．, 1992, Ｖｏｌ．５７， Ｎｏ．８, ｐ．１７７０−１７７４ * |
| JPN6010005821, ＡＬ−ＯＭＲＡＮ， Ｆ． ｅｔ ａｌ, ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ, 1997, Ｖｏｌ．１, ｐ．９１−９４ * |
| JPN6010005823, ＧＥＷＡＬＤ， Ｋ． ｅｔ ａｌ, ＭＯＮＡＴＳＨ． ＣＨＥＭ．, 1995, Ｖｏｌ．１２６， Ｎｏ．３, ｐ．３４１−３４７ * |
| JPN6010006137, ＦＵＳＣＯ， Ｒ． ｅｔ ａｌ, ＧＡＺＺ． ＣＨＩＭ． ＩＴＡＬ, 1972, Ｖｏｌ．１０２， Ｎｏ．６, ｐ．４３１−４４４ * |
| JPN6010006140, ＥＬ−ＫＯＵＳＹ， Ｓ． ｅｔ ａｌ, ． ＣＯＬＬＥＣＴ． ＣＺＥＣＨ． ＣＨＥＭ． ＣＯＭＭＵＮ．, 1992, Ｖｏｌ．５５， Ｎｏ．２２, ｐ．２９７７−２９８６ * |
| JPN7010000324, ＥＬＮＡＧＤＩ， Ｍ． Ｈ． ｅｔ ａｌ, ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ, 1989, Ｖｏｌ．４５， Ｎｏ．１１, ｐ．３５９７−３６０４ * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002022587A1 (fr) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Eisai Co., Ltd. | Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale |
| JP2009007356A (ja) * | 2000-09-18 | 2009-01-15 | Eisai R & D Management Co Ltd | ピリダジノンおよびトリアジノン化合物類ならびにそれらの医薬用途 |
| JP2020506946A (ja) * | 2017-02-09 | 2020-03-05 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | がん治療のための２−ヘテロアリール−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド類 |
| JP7128826B2 (ja) | 2017-02-09 | 2022-08-31 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | がん治療のための２－ヘテロアリール－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド類 |
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