JP2009007356A - ピリダジノンおよびトリアジノン化合物類ならびにそれらの医薬用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔式中、A1、A2およびA3はC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基または5乃至14員芳香族複素環式基、QはO、SまたはNH、ZはCまたはN、X1、X2およびX3は単結合、C1−6アルキレン基等、R1およびR2は水素原子、C1−6アルキル基等、R3は水素原子、C1−6アルキル基等を示す。〕
【選択図】なし
Description
(1)式
(3)その他、特許文献2、特許文献3および特許文献4等において、キノキサリンジオン骨格を有する競合的AMPA受容体阻害化合物に関する報告があり、また、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11および特許文献12等において、非競合的AMPA受容体阻害化合物に関する報告がある。
(3)その他、特許文献13、特許文献14、特許文献15および特許文献16等に、キノキサリンジオン骨格を有する競合的AMPA受容体阻害化合物に関する報告がある。特許文献17、特許文献18、特許文献19、特許文献20、特許文献21、特許文献22、特許文献23および特許文献24等に、非競合的AMPA受容体阻害化合物に関する報告がある。特許文献25に、AMPA受容体応答に対する非競合的拮抗作用に基づくカイニン酸神経細胞毒性阻害作用を有するピリドチアジン誘導体に関する報告がある。特許文献26には、NMDA作用増強およびAMPA阻害作用に基づく記憶増強作用を有する縮合ピリダジノン誘導体に関する報告がある。特許文献27には、非NMDA受容体拮抗作用を有するヘテロジアジノン誘導体としての式
(2)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X2が−CH2CH2CH2−で、A2が[4−(m−クロロフェニル)]ピペラジニル基で、且つ、A1およびA3がフェニル基である場合、
(3)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1、A2およびA3がフェニル基である場合、
(4)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA2がフェニル基で、且つ、A3がp−トルイル基またはp−メトキシフェニル基である場合、
(5)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A2およびA3がフェニル基で、且つ、A1がp−メトキシフェニル基、N−ピペラジニル基、N−ピペリジニル基またはN−モルフォリニル基である場合、
(6)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2がフェニル基、且つ、A3が3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(7)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、且つ、A1、A2およびA3がフェニル基である場合、
(8)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA2がフェニル基で、且つ、A3がp−トルイル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヨードフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、9−アントラセニル基、3−ブロモ−4−メトキシフェニル基または4−メチル−3−ヨードフェニル基である場合、
(9)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がフェニル基、p−ブロモフェニル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基または3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(10)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4−ジメチルフェニル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基または4−メチル−3−ブロモフェニル基である場合、
(11)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がフェニル基または3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(12)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6−トリメチルフェニル基で、A3が3,4−ジクロロフェニル基で、且つ、A2が4−ニトロフェニル基または2,4−ジニトロフェニル基である場合、
(13)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,5−ジメチルフェニル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がp−ジフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基または3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(14)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A2がフェニル基で、A3がp−ブロモフェニル基で、且つ、A1がp−トルイル基、p−エチルフェニル基またはp−イソプロピルフェニル基である場合、
(15)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A2がフェニル基で、且つ、A1およびA3がp−メトキシフェニル基または3,4−ジメチルフェニル基である場合、
(16)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1がp−トルイル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がp−クロロフェニル基である場合、
(17)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA3がフェニル基で、且つ、A2が1−メチルピペリジン−4−イル基である場合、
(18)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6(1H,3H,5H)−ピリミジントリオン−5−イル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3が3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(19)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA3が2,4−ジメチルフェニル基で、且つ、A2が2,4−ジニトロフェニル基である場合、
(20)ZがNで、X1が−NHCO−で、R2およびR3が水素原子で、X2およびX3が単結合で、A1、A2およびA3がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物(以下、「化合物(I)」と略称することがある。)もしくはその塩またはそれらの水和物の合成に初めて成功し、該化合物・その塩・水和物を製造するための優れた方法を見出すとともに、更に予想外にも、前記化合物(I)もしくはその塩またはそれらの水和物が優れたAMPA受容体および/またはカイニン酸受容体拮抗作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
(1a)X1が−CH2CH2−で、A1aがp−クロロフェニル基で、A2aがp−ブロモフェニル基で、A3aがフェニル基、p−トルイル基またはp−メトキシフェニル基である場合、
(1b)X2が−CH2CH2CH2−で、A2aが[4−(m−クロロフェニル)]ピペラジニル基で、A1aおよびA3aがフェニル基である場合、
(1c)X1、X2およびX3が単結合で、A1a、A2aおよびA3aがフェニル基である場合、
(1d)X1、X2およびX3が単結合で、A1aおよびA2aがフェニル基で、且つ、A3aがp−トルイル基もしくはp−メトキシフェニル基である場合、
(1e)X1、X2およびX3が単結合で、A2aおよびA3aがフェニル基で、且つ、A1aがp−メトキシフェニル基、N−ピペラジニル基、N−ピペリジニル基もしくはN−モルフォリニル基である場合、
(1f)X1、X2およびX3が単結合で、A1aが2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、且つ、A3aが3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(2)部分構造
(2a)A1a、A2aおよびA3aがフェニル基である場合、
(2b)A1aおよびA2aがフェニル基で、A3aがp−トルイル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヨードフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、9−アントラセニル基、3−ブロモ−4−メトキシフェニル基もしくは4−メチル−3−ヨードフェニル基である場合、
(2c)A1aが3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル基で、A2aがフェニル基で、A3aがフェニル基、p−ブロモフェニル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基もしくは3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(2d)A1aが2,4−ジメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、A3aがフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基もしくは4−メチル−3−ブロモフェニル基である場合、
(2e)A1aが2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、A3aがフェニル基もしくは3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(2f)A1aが2,4,6−トリメチルフェニル基で、A3aが3,4−ジクロロフェニル基で、A2aが4−ニトロフェニル基もしくは2,4−ジニトロフェニル基である場合、
(2g)A1aが2,5−ジメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、A3aがp−ジフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基もしくは3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(2h)A2aがフェニル基で、A3aがp−ブロモフェニル基で、A1aがp−トルイル基、p−エチルフェニル基もしくはp−イソプロピルフェニル基である場合、
(2i)A2aがフェニル基で、A1aおよびA3aがそれぞれ独立にp−メトキシフェニル基もしくは3,4−ジメチルフェニル基である場合、
(2j)A1aがp−トルイル基で、A2aがフェニル基で、A3aがp−クロロフェニル基である場合、
(2k)A1aおよびA3aがフェニル基で、A2aが1−メチルピペリジン−4−イル基である場合、
(2l)A1aが2,4,6(1H,3H,5H)−ピリミジントリオン−5−イル基で、A2aがフェニル基で、A3aが3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(2m)A1aおよびA3aが2,4−ジメチルフェニル基で、A2aが2,4−ジニトロフェニル基である場合。〕
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(16)前記(15)においてA1a、A2aおよびA3aがそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(17)前記(15)においてX1、X2およびX3が単結合である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(18)前記(1)において式
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(20)前記(19)においてA1、環A2bおよびA3がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(21)前記(1)において式
(2)X1、X2およびX3が単結合で、且つ、A1、A2およびA3がフェニル基である場合、
(3)X1、X2およびX3が単結合で、A1がo,p−ジメチルフェニル基で、A2がo−メチルフェニル基で、且つ、A3がフェニル基である場合、
(4)X1、X2およびX3が単結合で、A1がo−メチルフェニル基で、A2がp−メトキシフェニル基で、且つ、A3がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(22)前記(1)において式
(2)A1がo,p−ジメチルフェニル基で、A2がo−メチルフェニル基で、且つ、A3がフェニル基である場合、
(3)A1がo−メチルフェニル基で、A2がp−メトキシフェニル基で、且つ、A3がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(23)前記(22)においてA1、A2およびA3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環式基または5乃至14員芳香族複素環式基を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(24)前記(22)においてA1、A2およびA3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、(25)前記(22)においてA1、A2およびA3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよい式
2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ブロモ−6−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−ブロモフェニル)−2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(2−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−フェニル−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−ブロモフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−クロロフェニル)−4−(4−モルホリノエチルアミノカルボニル)−6−フェニル−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ニトロフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−トルイル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(4−ビフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ナフチル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−6−(2−メトキシフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ホルミルフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(チオフェン−3−イル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−メトキシフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−メチル−2,4,6−トリフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ピリジン 1−オキシド)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピラジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(チアゾール−2−イル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−シアノフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−ブロモフェニル)−2,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ブロモフェニル)−6−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−ビフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ホルミルフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−トルイル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−チオメトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−クロロピリジン−5−イル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、および、2−(2−クロロフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オンから選ばれるいずれか1つである化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
(29)前記(1)記載の式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有してなる医薬組成物、(30)α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(以下、「AMPA」という。)受容体および/またはカイニン酸受容体の阻害剤である前記(29)記載の医薬組成物、(31)AMPA受容体阻害剤である前記(29)記載の医薬組成物、(32)カイニン酸受容体阻害剤である前記(29)記載の医薬組成物、(33)急性神経変性疾患の治療剤または予防剤である前記(29)記載の医薬組成物、(34)脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤である前記(29)記載の医薬組成物、(35)慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤である前記(29)記載の医薬組成物、(36)アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤である前記(29)記載の医薬組成物、(37)てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤である前記(29)記載の医薬組成物、(38)感染性脳脊髄炎、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予防剤である前記(29)記載の医薬組成物、(39)感染性脳脊髄炎がHIV性脳脊髄炎である前記(38)記載の医薬組成物、(40)脱髄性疾患の治療剤または予防剤である前記(29)記載の医薬組成物、(41)脱髄性疾患が脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Marchifava-Bignami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、HIV性ミエロパシー、HTLV性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患である前記(40)記載の医薬組成物、(42)二次性脱髄性疾患がCNSエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記(41)記載の医薬組成物、等に関する。
1−(2−ピリジル)−3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペン−1−オン
2−アセチルピリジン(25g)と3−メトキシベンズアルデヒド(28g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、カリウムtert−ブトキサイド(2.4g)を加え5時間撹拌した。反応混合物は、酢酸エチルと水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン系)で精製し、黄色固体の標題化合物(17.2g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87(s, 3H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.32-7.34(m, 2H), 7.50(ddd, 1H), 7.88(dt, 1H), 7.91(d, 1H), 8.19(td, 1H), 8.28(d, 1H), 8.75(ddd, 1H).
2−(3−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4−オキソブタンニトリル
J. Chem. Soc., (1958) 4193 に従い、1−(2−ピリジル)−3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペン−1−オン(17.2g)から、褐色油状の標題化合物(16.7g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.80(dd, 1H), 3.82(s, 3H), 4.00(dd, 1H), 4.50(dd, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.97(t, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.50(ddd, 1H), 7.86(td, 1H), 8.07(td, 1H), 8.65(ddd, 1H).
2−(3−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4−オキソ酪酸
J. Heterocyclic. Chem., 25, 799, (1988) に従い、2−(3−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4−オキソブタンニトリル(16.7g)から、褐色固体の標題化合物(12.3g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.52-3.58(m, 1H), 3.77(dd, 1H), 3.79(s, 1H), 8.55(dd, 1H), 6.82(ddd, 1H), 6.85-6.89(m, 1H), 6.94(t, 1H), 6.98(d, 1H), 7.47(ddd, 1H), 7.83(dt, 1H), 8.02(d, 1H), 8.67(ddd, 1H).
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ピリジル)−4−オキソ酪酸エチルエステル
2−ピリジル酢酸エチルエステル(5.5g)のジメチルホルムアミド溶液(50ml)に、氷冷下60%水素化ナトリウム(1.5g)を加え撹拌した。1時間後、2−メトキシフェナシルブロマイド(7.7g)を加え、氷冷下で1時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル−水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン系)で精製し、赤茶色固体の標題化合物(6.6g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 1.20(t, 3H), 3.59(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.11-4.20(m, 2H), 4.51(dd, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.36(dt, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.65(td, 1H), 7.73(dd, 1H), 8.54-8.56(m, 1H).
4−フェニル−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−(1)ベンゾピラノ[4,3−c]ピリダジン−3−オン
実施例1に記載の方法に準じて合成した4−オキソ−4H−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾピラン−3−酢酸(4.00g)をエタノール(60ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.68g)を加え3時間加熱還流した。室温に放冷後生じた結晶を濾別し、標題化合物(1.95g、49%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 3.65-3.84(m, 3H), 4.00(dd, 1H), 6.91(dd, 1H), 7.04(ddd, 1H), 7.27-7.41(m, 6H), 7.90(dd, 1H), 11.18(s, 1H).
3−クロロ−6−メトキシ−5−トリブチルチンピリダジン
ジイソプロピルアミン(6.7ml)のテトラヒドロフラン溶液(60ml)に窒素雰囲気下、−40℃で2.5Mブチルリチウム(19.4ml)を加え、氷冷下20分間撹拌後、3−クロロ−6−メトキシピリダジン(5.76g)及び塩化トリブチルすず(15.56g)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)を−72℃で滴下し、1時間撹拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン系)で精製し、薄黄色油状物の標題化合物(12.77g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 0.89(t, 9H), 1.10-1.15(m, 6H), 1.27-1.36(m, 6H), 1.48-1.53(m, 6H), 4.06(s, 3H), 7.38(s, 1H).
3−クロロ−6−メトキシ−5−フェニルピリダジン
3−クロロ−6−メトキシ−5−トリブチルチンピリダジン(3.20g),ブロモベンゼン(11.57g),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(428mg)、ヨウ化銅(I)(70mg)をキシレン(130ml)に加え、窒素雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。反応混合物はシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン系)で精製し、無色油状物の標題化合物(1.10g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.16(s, 3H), 7.40(s, 1H), 7.47-7.50(m, 3H), 7.60-7.63(m, 2H).
6−クロロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
3−クロロ−6−メトキシ−5−フェニルピリダジン(267mg)と濃塩酸(2ml)の反応混合物を2時間加熱還流した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル)で精製し、無色固体の標題化合物(159mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.38(s, 1H), 7.47-7.49(m, 3H), 7.81-7.84(m, 2H), 11.34(brs, 1H).
6−クロロ−2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
6−クロロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(80mg)、2−(2−シアノフェニル)−1,3,2−ジオキサボリネート(144mg)、酢酸銅(II)(35mg)、トリエチルアミン(107μl)、ピリジン(62μl)の塩化メチレン(5ml)懸濁液を、酸素雰囲気下、4日間撹拌した。反応混合物はアンモニア水―酢酸エチルに分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン系)で精製し、無色固体の標題化合物(83mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.43(s, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.56(dt, 1H), 7.68(ddd, 1H), 7.76(ddd, 1H), 7.81-7.84(m, 3H).
3−メトキシ−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)ピリダジン
Tetrahedron 50, 275-284, (1994)に従って調製した2−トリブチルスタニルピリミジン(2.10g)、3−クロロ−6−メトキシ−5−フェニルピリダジン(800mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(208mg)をキシレン(10ml)に加え、窒素雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。反応混合物はNH-シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン系)で精製し、薄褐色固体の標題化合物(403mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.28(s, 3H), 7.37(t, 1H), 7.46-7.53(m, 3H), 7.73-7.76(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.94(d, 2H).
4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン
3−メトキシ−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)ピリダジン(1.07g)の5N塩酸溶液(15ml)を2時間加熱還流した。5N水酸化ナトリウム溶液で中和後、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、無色固体の標題化合物(609mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.38(t, 1H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.95-7.98(m, 2H), 8.60(s, 1H), 8.95(d, 2H).
2−(アジドアセチル)ピリジン
アセチルピリジン(2.46g)を酢酸(4ml)に溶解し、70℃に加熱しながら、臭素(1.1ml)を徐々に滴下した。反応液を室温まで放冷後、析出した結晶を濾取した。粗結晶(4.8g)に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣を(4.06g)ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.5g)を加え、室温にて2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮し、褐色油状の標題化合物を得た。(2.74g、83%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.87 (s, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.66 (dt, J=4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
2−ピリジル−アミノメチル−2’−ブロモフェニルヒドラゾン
2−(アジドアセチル)ピリジン(2.7g)をエタノール(50ml)に溶解し、2−ブロモフェニルヒドラジン(3.4g)を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(4.94g)を加え室温にて3時間撹拌した。水(1ml)を加え1時間撹拌した後、一晩80℃で加熱した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、褐色油状の標題化合物(2.69g、53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 1.84 (brs, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.74 (td, J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.50-8.51 (m, 1H), 11.39 (brs, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(1H)−オン
2−ピリジル−アミノメチル−2’−ブロモフェニルヒドラゾン(2.69g)を無水テトラヒドロフラン(100ml)に溶解した。氷冷下、トリホスゲン(1.31g)とトリエチルアミン(2.7ml)を加え、0℃から徐々に室温まで昇温しながら一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、褐色粉末の標題化合物(1.00g、31%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.79 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.53 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 1.0 Hz, 1H).
ESI-Mass; 331 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
Indian J. Chem., Sect. B30 (1991) 6, 589に従い、2−(3−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4−オキソ酪酸(3g)と2−ブロモフェニルヒドラジン(2g)から、褐色固体の標題化合物(1.1g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.44-3.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.94-4.15(m, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.21-7.29(m, 3H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.65-7.69(m, 2H), 8.05(d, 1H), 8.61-8.63(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン(1.1g)のジクロロメタン溶液(20ml)に、氷冷下、1Mボロントリブロマイド塩化メチレン溶液(7ml)を加え、1時間撹拌した。氷を加え、アンモニア水−酢酸エチルに分配し、有機層は乾燥、濃縮後、エーテルに懸濁するものを濾取して、薄褐色固体の標題化合物(0.8g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.00(brs, 2H), 4.12(brs, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.13(t, 1H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.65-7.71(m, 2H), 8.04(d, 1H), 8.60-8.62(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン(173mg)のジメチルホルムアミド溶液(5ml)に氷冷下、60%水素化ナトリウム(40mg)を加え、30分撹拌後、(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(300mg)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン系)で精製した。得られた褐色油状物はテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、5N塩酸(1ml)を加え10分間撹拌後、5N水酸化ナトリムで中和して酢酸エチルで抽出、有機層は水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン系)で精製し、薄赤色アモルファスの標題化合物(111mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.94-3.99(m, 2H), 4.16(t, 2H), 7.02(dd, 1H), 7.32-7.41(m, 3H), 7.49-7.58(m, 3H), 7.68-7.79(m, 3H), 8.14(dt, 1H), 8.67-8.68(m, 2H).
2−(2−シアノフェニル)−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
2−(2−ブロモフェニル)−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン(70mg)のジメチルホルムアミド溶液(3ml)に、シアン化銅(I)(20mg)を加え、120℃で1時間撹拌した。酢酸エチル−アンモニア水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン系)で精製し、無色固体の標題化合物(50mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.96-4.00(m, 2H), 4.16(t, 2H), 7.04(ddd, 1H), 7.35(ddd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.52-7.61(m, 3H), 7.74-7.89(m, 4H), 8.22(dt, 1H), 8.64(s, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2ピリジル)−4−オキソ酪酸エチルエステル(1.14g)のエタノール溶液(16ml)に、2−ブロモフェニルヒドラジン(681mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、ニトロベンゼン(20ml)を加え、180℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン系)で精製し、褐色固体の標題化合物(294mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.91(s, 3H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 8.70-8.72(m, 1H), 8.74(dt, 1H), 8.78(s, 1H).
4−(4−メトキシベンジル)−6−フェニル−2−(2−トルイル)−3(2H)−ピリダジノン
3−ベンゾイルプロピオン酸(CAS No.2051−95−8)と2−トルイルヒドラジン塩酸塩(CAS No.635−26−7)から合成される6−フェニル−2−(2−トルイル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3(2H)−オン(0.54g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、−78℃に冷却後、1.5Mリチウムジイソプロピルアミド(1.2ml)を徐々に加えた後、4−アニスアルデヒド(0.27g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を徐々に加え、一夜撹拌して室温まで昇温した。反応液に酢酸エチルを加え、食塩水、水で洗浄後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物0.10gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.19(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.95(s, 2H), 6.88-6.94(m, 2H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.29-7.36(m, 4H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.82-7.85(m, 1H).
2,6−ジフェニル−4−(a−ヒドロキシ−2−ピコリル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
3−ベンゾイルプロピオン酸(CAS No.2051−95−8)とフェニルヒドラジン塩酸塩(CAS No.100−63−0)から合成される2,6−ジフェニル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3(2H)−オン(0.10g)と2−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.05g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、−78℃に冷却後、1.5Mリチウムジイソプロピルアミド(0.2ml)を徐々に加えた。1時間反応を行い、2−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.05g)と1.5Mリチウムジイソプロピルアミド(0.2ml)をさらに加え、2時間撹拌後徐々に室温まで昇温させた。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水、水で洗浄後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物23mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.75(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 3.23(ddd, 1H), 4.25(brs, 1H), 5.68(brs, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.33-7.39(m, 3H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.66-7.71(m, 2H), 7.76(dt, 1H), 8.55-8.58(m, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(4−モルホリノエチルアミノカルボニル)−6−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
2−ブロモアセトフェノンとマロン酸ジエチルから2−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−オキソ−酪酸エチルエステルを調製し、ヒドラジン一水和物と反応させて6−フェニル−4−エトキシカルボニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンを合成した後、酢酸中臭素を作用させて6−フェニル−4−エトキシカルボニル−3(2H)−ピリダジノンとした。6−フェニル−4−エトキシカルボニル−3(2H)−ピリダジノン(2.00g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、4−(2−アミノエチル)モルホリン(1.60g)を加え、2昼夜加熱還流した後、シリカゲルカラム(ジクロロメタン−メタノール系)で精製し、メタノール塩酸で定法に従い塩酸塩として4−(4−モルホリノエチルアミノカルボニル)−6−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(1.83g)を得た。4−(4−モルホリノエチルアミノカルボニル)−6−フェニル−3(2H)−ピリダジノン塩酸塩(0.36g)と2−ブロモベンゾニトリル(0.50g)を1,2−ジクロロベンゼン(15ml)に溶解させ、銅(0.2g)と酢酸カリウム(1.0g)を加え、190℃にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物13mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.48-2.66(m, 6H), 3.58-3.76(m, 6H), 7.45-7.51(m, 3H), 7.62(dt, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.80(dt, 1H), 7.86-7.94(m, 3H), 8.84(s, 1H), 9.58(brs, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.47(brs, 1H), 3.80(brs, 1H), 3.84(s, 3H), 4.29(brs, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.96-7.29(m, 3H), 7.43(td, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.65-7.71(m, 2H), 8.07(dt, 1H), 8.58(d, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.78(s, 3H), 3.79(brs, 2H), 4.04(brs, 1H), 6.86(d, 2H), 7.24-7.34(m, 4H), 7.37-7.44(m, 2H), 7.67-7.71(m, 2H), 8.04-8.08(m, 1H), 8.62-8.64(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ブロモ−6−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.36-3.46(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.82-3.90(m, 1H), 4.14-4.26(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.35-7.72(m, 4H), 7.66-7.71(m, 2H), 8.07(d, 2H), 8.58(d, 1H).
2−(2−ヨードフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.85(s, 3H), 3.86(brs, 1H), 4.30(brs, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.24-7.79(m, 3H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 8.56-8.59(m, 1H).
4−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.47(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 3.85(s, 3H), 4.28(dd, 1H), 6.91-6.95(m, 2H), 7.21(dd, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.65-7.73(m, 3H), 8.15(dt, 1H), 8.56-8.58(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.50-3.70(m, 1H), 4.00-4.20(m, 2H), 7.24-7.35(m, 5H), 7.39-7.44(m, 4H), 7.66-7.72(m, 2H), 8.06(d, 1H), 8.62-8.64(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.40-3.49(m, 2H), 4.01-4.14(m, 1H), 7.23-7.47(m, 9H), 7.67(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.62(dd, 1H), 8.95(s, 1H).
4,6−ジフェニル−2−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.42(dd, 2H), 4.05(dd, 1H), 7.22-7.40(m, 9H), 7.56(dt, 1H), 7.76-7.80(m, 1H), 8.59-8.61(m, 1H).
4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.51(dd, 1H), 3.79(dd, 1H), 3.81(s, 3H), 4.32(dd, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.60-7.69(m, 2H), 7.75-7.79(m, 1H), 8.15(dt, 1H), 8.54-8.55(m, 1H), 8.61-8.62(m, 1H).
4−(2−シアノフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.70(td, 1H), 7.75-7.83(m, 5H), 8.21(dt, 1H), 8.65(s, 1H), 8.65-8.67(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.35(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.87(s, 3H), 4.33(brs, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.44(td, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.05-8.10(m, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.89-8.93(m, 1H).
4−(2−ブロモフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.41(dd, 1H), 3.87(dd, 1H), 4.49(dd, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.60-7.74(m, 4H), 8.15(dt, 1H), 8.57-8.59(m, 1H).
2−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.58(dd, 1H), 3.77(s, 3H), 3.78-3.87(m, 1H), 4.08(t, 1H), 7.00(d, 1H), 7.03(td, 1H), 7.23-7.43(m, 8H), 7.64(ddd, 1H), 8.03(dt, 1H), 8.58-8.60(m, 1H).
4−フェニル−2−(2−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.70(dd, 1H), 3.78(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 7.26-7.39(m, 6H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.67-7.74(m, 3H), 7.97-8.02(m, 2H), 8.61-8.64(m, 1H).
2−(2−フルオロフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.64(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 4.10(dd, 1H), 7.15-7.40(m, 9H), 7.46(dd, 1H), 7.70(ddd, 1H), 8.07(dt, 1H), 8.61-8.63(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.47(brs, 1H), 4.25(brs, 1H), 4.43(brs, 1H), 6.81(td, 1H), 6.97(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.18(td, 1H), 7.25-7.44(m, 4H), 7.68(brs, 1H), 7.74(td, 1H), 8.10(dt, 1H), 8.72(d, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.60(brs, 2H), 4.02(brs, 1H), 5.20(s, 1H), 6.74(d, 2H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.67-7.72(m, 2H), 8.06(d, 1H), 8.62-8.64(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.01-7.05(m, 2H), 7.34-7.43(m, 3H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.89(d, 1H), 8.76-8.79(m, 2H), 9.08(s, 1H), 10.50(s, 1H).
4−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.05-7.10(m, 2H), 7.36-7.45(m, 2H), 7.56(dd, 1H), 7.64(ddd, 1H), 7.77-7.84(m, 3H), 7.90(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.88-8.92(m, 1H), 8.78(s, 1H), 9.05(brs, 1H).
4−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.43(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 6.84(td, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.41-7.48(m, 3H), 7.55-7.58(m, 2H), 7.82(td, 1H), 8.20-8.22(m, 1H), 8.58(s, 1H), 8.76-8.77(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.43(dd, 1H), 3.54-3.63(m, 1H), 4.35-4.44(m, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.05(brs, 1H), 7.14(td, 1H), 7.26(td, 1H), 7.36-7.45(m, 3H), 7.66(d, 1H), 8.18(dt, 1H), 8.66(dd, 1H), 9.00(s, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.25(s, 6H), 2.72(t, 2H), 4.10-4.16(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.03(td, 1H), 7.29-7.39(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.72-7.77(m, 2H), 8.13(dt, 1H), 8.62(s, 1H), 8.63-8.65(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.24(s, 6H), 2.77-2.83(m, 2H), 4.20(t, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.30-7.41(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.69-8.71(m, 1H), 8.74-8.77(m, 1H), 8.95(s, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−[3−(2−ピコリルオキシフェニル)]−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.2(s, 2H), 7.07(dd, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.49-7.63(m, 4H), 7.70-7.79(m, 4H), 8.14(d, 1H), 8.59-8.61(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(2−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.34(dd, 1H), 4.01(dd, 1H), 4.31(dd, 1H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.36-7.48(m, 6H), 7.63(dd, 2H), 7.74(dt, 1H), 8.17(td, 1H), 8.60(ddd, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.50(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 6.92-6.98(m, 2H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.43(ddd, 1H), 7.65-7.78(m, 4H), 8.17(dt, 1H), 8.57-8.59(m, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7.04(td, 1H), 7.33(ddd, 1H), 7.41(ddd, 1H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.73(td, 1H), 7.76-7.81(m, 2H), 7.85(dd, 1H), 8.23(td, 1H), 8.54(s, 1H), 8.62-8.66(m, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.56(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 4.42(dd, 1H), 6.85(td, 1H), 6.96(dd, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.20(td, 1H), 7.38(ddd, 1H), 7.46(td, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.70(td, 1H), 7.74-7.78(m, 2H), 8.17(dt, 1H), 8.70(dt, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.05-7.11(m, 2H), 7.38(ddd, 1H), 7.43(ddd, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.64(ddd, 1H), 7.78-7.84(m, 3H), 7.89-7.92(m, 1H), 8.23(td, 1H), 8.24-8.71(m, 1H), 8.78(s, 1H), 9.04(s, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.57(ddd, 1H), 7.74-7.82(m, 3H), 7.88(dd, 1H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.23(td, 1H), 8.63(s, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ブロモ−6−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1HNMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.85(s, 3H), 6.88(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.55(td, 1H), 7.63(d, 1H), 7.72-7.81(m, 3H), 7.86(dd, 1H), 8.22(dt, 1H), 8.53(s, 1H), 8.64-8.66(m, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.37(ddd, 1H), 7.42(ddd, 1H), 7.44-7.62(m, 1H), 7.78-7.83(m, 3H), 7.88(dt, 1H), 8.22(dt, 1H), 8.35(ddd, 1H), 8.67-8.71(m, 3H), 9.12(dd, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.70-7.89(m, 7H), 8.24(d, 1H), 8.65-8.67(m, 1H), 8.71(s, 1H).
4−(2−ブロモフェニル)−2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.32-7.39(m, 2H), 7.49-7.59(m, 3H), 7.68(td, 1H), 7.74-7.82(m, 4H), 8.14(dt, 1H), 8.65-8.67(m, 1H), 8.71(s, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.04-7.09(m, 2H), 7.35-7.45(m, 3H), 7.54-7.59(m, 3H), 7.76-7.81(m, 2H), 8.17(dt, 1H), 8.67-8.71(m, 1H), 8.79(s, 1H), 9.36(s, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.86(s, 3H), 6.98(d, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.48-7.56(m, 2H), 7.73-7.78(m, 2H), 8.04(d, 2H), 8.14(dt, 1H), 8.60(s, 1H), 8.67-8.68(m, 1H).
2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(2−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.33(ddd, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.49-7.55(m, 4H), 7.65(dd, 1H), 7.73-7.55(m, 1H), 7.79(dt, 1H), 8.21(td, 1H), 8.57(s, 1H), 8.65(ddd, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.32(ddd, 1H), 7.36(ddd, 1H), 7.44-7.50(m, 4H), 7.54(td, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.99-8.01(m, 2H), 8.14(dt, 1H), 8.65(s, 1H), 8.66-8.68(m, 1H).
2−フェニル−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.40-7.48(m, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.71-7.75(m, 2H), 7.80(td, 1H), 8.20(dt, 1H), 8.37(dt, 1H), 8.67-8.69(m, 3H), 9.12(d, 1H).
4−(2−ブロモフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.27-7.53(m, 7H), 7.69(dd, 1H), 7.77-7.81(m, 3H), 8.22(dt, 1H), 8.47(s, 1H), 8.63-8.65(m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.33-7.42(m, 3H), 7.52(td, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.77(td, 2H), 8.15(dt, 1H), 8.18(dt, 1H), 8.67-8.69(m, 2H), 8.72(s, 1H), 9.15(dd, 1H).
2−(2−クロロフェニル)−4−(4−モルホリノエチルアミノカルボニル)−6−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
前記実施例8に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.45-2.64(m, 6H), 3.58-3.76(m, 6H), 7.46-7.53(m, 6H), 7.59-7.63(m, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 8.84(s, 1H), 9.64(brs, 1H).
2−(2−ニトロフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
2−(3−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4−オキソ酪酸(100mg)を1−ブタノール(5ml)に溶解し、2−ニトロフェニルヒドラジン(60mg)を加え3時間加熱還流した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸(5ml)に溶解し一晩加熱還流した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(20mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ;δ (ppm) 7.34-7.42 (m, 2H), 7.66 (ddd, 1H), 7.74-7.85 (m, 3H), 8.10 (ddd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.10 (dd, 1H).
2−(3−トルイル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
52−1)4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
2−(3−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4−オキソ酪酸(1.88g)をエタノール(40ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.37g)を加え一晩加熱還流した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール-クロロホルム)で精製し、標題化合物(1.77g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.45 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.66 (ddd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.05 (ddd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.57-8.62 (m, 2H), 8.78 (br s, 1H).
52−2)2−(3−トルイル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン(50mg)をN、N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、m−トルイルボロン酸(54mg)、トリエチルアミン(0.06ml)および酢酸銅(7mg)を加え、室温にて一昼夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、アンモニア水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、標題化合物(10mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2.46 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.80 (ddd, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 8.36 (ddd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.67-8.70 (m, 2H), 9.10-9.12 (m, 1H).
2−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.12 (s, 3H), 7.40 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.84 (ddd, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.69-8.73 (m, 3H), 9.11 (d, 1H).
2−(4−ビフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.34-7.44 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 3H), 8.24 (dd, 1H), 8.37 (ddd, 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 9.13 (d, 1H).
2−(2−ナフチル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.36 (ddd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.22-8.27 (m, 2H), 8.38 (ddd, 1H), 8.68-8.73 (m, 3H), 9.14 (d, 1H).
2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 6.07 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 9.11 (d, 1H).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.38 (ddd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.19 (ddd, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.68-8.72 (m, 2H), 9.08 (d, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン
4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン(100mg)を塩化メチレン(5ml)に溶解し、2−(2−シアノフェニル)−1,3,2−ジオキサボリネート(0.22g)、ピリジン(0.10g)および酢酸銅(0.15g)を加え、室温にて一昼夜撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、アンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、標題化合物(29mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.37(dd, 1H), 7.46-7.53(m, 3H), 7.57(ddd, 1H), 7.72-7.80(m, 2H), 7.84(dd, 1H), 7.95-8.00(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.92(d, 2H).
2−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−6−(2−メトキシフェニル)−3(2H)−ピリダジノン
前記実施例5に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.89(s, 3H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.31-7.42(m, 4H), 7.62(dd, 1H), 7.68(dt, 1H), 7.78(ddd, 1H), 7.91(ddd, 1H), 8.70-8.73(m, 3H).
2−(3−ホルミルフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.37-7.44(m, 2H), 7.72(t, 1H), 7.83(dt, 1H), 7.98(td, 1H), 8.08(ddd, 1H), 8.21(td, 1H), 8.30-8.36(m, 2H), 8.69-8.72(m, 3H), 9.10-9.12(m, 1H), 10.11(s, 1H).
2−(チオフェン−3−イル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.36-7.44(m, 3H), 7.77(dd, 1H), 7.82(ddd, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.26(td, 1H), 8.32(ddd, 1H), 8.61(s, 1H), 8.68-8.71(m, 2H), 9.08(dd, 1H).
2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.36(ddd, 1H), 7.44-7.52(m, 4H), 7.82(dt, 1H), 7.92-7.95(m, 2H), 8.18-8.22(m, 2H), 8.63(s, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.69(ddd, 1H), 9.06(d,1H).
2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.38(t, 1H), 7.44-7.52(m, 4H), 7.94-7.96(m, 2H), 8.11(ddd, 1H), 8.64(s,1H), 8.67(dd, 1H), 8.93(d, 2H), 9.02(dd, 1H).
2−(2−メトキシフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.56-3.88(m, 5H), 4.10(t, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.67(dt, 1H), 7.75-7.80(m, 1H), 8.05(td, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.60(ddd, 1H), 8.65-8.69(m, 1H).
4−メチル−2,4,6−トリフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 1.70(s, 3H), 3.11(d, 1H), 3.72(d, 1H), 7.22-7.30(m, 4H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.38-7.42(m, 5H), 7.53-7.57(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 1.73(s, 3H), 3.17(d, 1H), 3.75(d, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.36-7.42(m, 7H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.72-7.78(m, 2H).
2−(3−ピリジン−1−オキシド)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン(224mg)のジクロロメタン溶液(5ml)に、氷冷下、70%メタークロロ過安息香酸(1.27g)を徐々に加え、1時間撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液-酢酸エチルに分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル)で精製し、薄黄色固体の標題化合物(117mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.38-7.42(m, 2H), 7.48-7.52(m, 3H), 7.84(dt, 1H), 7.89-7.91(m, 2H), 7.99(ddd, 1H), 8.21(td, 1H), 8.25(ddd, 1H), 8.62(s, 1H), 8.69(ddd, 1H), 8.84(t, 1H).
68A)2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
68B)2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン
2−(3−ピリジン−1−オキシド)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン(52mg)のアセトニトリル(2ml)、クロロホルム(2ml)混合溶液に、シアノトリメチルシラン(0.12ml)及びトリエチルアミン(84μl)加え、一晩加熱還流した。
反応混合物は濃縮後、NH-シリカゲルカラムクロマト(クロロホルム/ヘキサン系)で精製し、無色固体の2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン(24mg)と黄色固体の2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン(12mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.40(ddd, 1H), 7.49-7.52(m, 3H), 7.83-7.92(m, 4H), 8.19(td, 1H), 8.64(s, 1H), 8.70(ddd, 1H), 9.27(dd, 1H).
68B;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.38(ddd, 1H), 7.48-7.52(m, 3H), 7.70(dd, 1H), 7.82(dt, 1H), 7.93-7.95(m, 2H), 8.22(dd, 1H), 8.26(td, 1H), 8.66(s, 1H), 8.69(ddd, 1H), 8.79(dd, 1H).
69A)2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン
69B)2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン
前記実施例68と同様にして2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノンおよび2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノンを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.42(t, 1H), 7.50-7.54(m, 3H), 7.85(dd, 1H), 7.91-7.93(m, 2H), 8.37(dd, 1H), 8.63(s, 1H), 8.94(d, 2H), 9.23(dd, 1H).
69B;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.40(t, 1H), 7.49-7.52(m, 3H), 7.71(dd, 1H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.12(dd, 1H), 8.71(s, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.93(d, 2H).
2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピラジル)−3(2H)−ピリダジノン
6−クロロ−2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(16mg)、2−トリブチルスタニルピラジン(25mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3mg)をキシレン(1ml)に加え、窒素雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。反応混合物はNH-シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン系)で精製し、薄黄色固体の標題化合物(14mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.45-7.62(m, 4H), 7.78-7.80(m, 2H), 7.88-7.96(m, 3H), 8.54(s, 1H), 8.62-8.64(m, 2H), 9.45(d,2H).
2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(チアゾール−2−イル)−3(2H)−ピリダジノン
前記実施例70に準じて標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.47-7.50(m, 4H), 7.59(ddd, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.87(ddd, 1H), 7.92-7.95(m, 3H), 8.40(s, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン
前記実施例4と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 1.75(s, 3H), 3.21(d, 1H), 3.74(d, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.37-7.45(m, 6H), 7.57(ddd, 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.73(ddd, 1H), 7.75-7.78(m, 2H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(70mg)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、酢酸銅(77mg)、水素化ナトリウム(25mg)、2−メトキシフェニルボロン酸(77mg)を加え室温にて1時間撹拌した。水素化ナトリウム(25mg)、2−メトキシフェニルボロン酸 50mg)をさらに加え室温にて6時間撹拌した後、酢酸エチル、アンモニア水を加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色粉末の標題化合物(55mg、60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.85 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.62 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.54 (ddd. J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 1.6 Hz, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(48mg)のジクロロメタン溶液(10ml)に、氷冷下、1Mボロントリブロマイド塩化メチレン溶液(0.3ml)を加え、5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色アモルファスの標題化合物(36mg、78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.23 (brs, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 4H), 7.46 (td, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H).
ESI-Mass; 423 [M++H]
2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(99mg)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、シアン化銅(51mg)を加え、150℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、アンモニア水(20ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色アモルファスの標題化合物(72mg、83%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.54 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1.2 Hz, 1H).
ESI-Mass; 384 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(12mg)を無水ジクロロメタン(30ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.1ml)、酢酸銅(13.2mg)、フェニルボロン酸(13.3mg)を加え室温にて48時間撹拌した。水素化ナトリウム(3mg)とフェニルボロン酸(10mg)をさらに加え、室温にて5時間撹拌した後、アンモニア水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色粉末の標題化合物(11mg、75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.15 (brs, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.10 (dt, J=8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 407[M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
Horst Gnichtel, Widah I. Salem und Lothar Waretschek; Liebigs Ann. Chem. (1978) 2033-2043 の方法に従い以下のように行った。2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノン(1.33g)とアニリン(1.06g)をエタノール(20ml)に溶解し、室温にて72時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル系)で精製した。得られた無色油状のアセトフェノン誘導体(1.12g)をエタノール(20ml)に溶解し、2−ブロモフェニルヒドラジン(930mg)を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣(1.84g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。氷冷下、トリホスゲン(459mg)とトリエチルアミン(1.4ml)を加え、徐々に室温に昇温しながら3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル)で精製し、無色アモルファスの標題化合物(438mg、17%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.71 (dt, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
ESI-Mass; 436 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
実施例74に記載の方法に準じて2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(147mg)から標題化合物(135mg、95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.98 (s, 2H), 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.58 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
ESI-Mass; 424 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(100 mg)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(66mg)を加え、過剰量のジメチルアミノエチルクロリドを滴下して、120℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水、酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色結晶の標題化合物(65mg、55%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.26 (s, 6H), 2.65 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.66 (td, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 495 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
実施例73乃至75に記載の方法に準じて合成される2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(193mg)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、2−ブロモピリジン(300mg)、炭酸カリウム(185mg)、ヨウ化銅 20.4mg)を加え、130℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、アンモニア水(20ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色粉末の標題化合物(126mg、54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.84 (s, 3H), 5.10 (brs, 2H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H).
ESI-Mass; 437 [M++H]
2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.00 (s, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.27-7.49 (m, 8H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 10.83 (s, 1H).
ESI-Mass; 369 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 4.79 (s, 2H), 6.59 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 13.2 Hz, 0.8 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.09 (brs, 1H), 10.52 (brs, 1H).
ESI-Mass; 454 [M++H]
4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 4.78 (s, 2H), 6.60 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.8 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87 (s, 2H), 6.69-6.82 (m, 1H), 6.94-7.10 (m, 2H), 7.22-7.52 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.54-8.67 (m, 1H).
ESI-Mass; 370 [M++H]
2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (td, J=7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.65 (td, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H).
ESI-Mass; 383 [M++H]
4−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.62-7.77 (m, 5H).
ESI-Mass; 383 [M++H]
2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.91 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.64-7.80 (m, 5H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.39 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H)
ESI-Mass; 384 [M++H]
2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.17 (s, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.57 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6Hz, 0.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 354 [M++H]
2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.19 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.43 (td, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 4H), 8.19 (dt, J=8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.47 (s, 2H), 7.10 (ddd, J=7.0 Hz, 4.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.64-7.79 (m, 4H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.18 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H).
ESI-Mass; 355 [M++H]
2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.22 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.44 (td, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J=7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.88 (ddd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.59 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.78-8.82(m, 1H).
ESI-Mass; 355 [M++H]
4−(2−シアノフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.15 (s, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.65-7.79 (m, 5H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H).
ESI-Mass; 354 [M++H]
2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.14 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.50 (dd, J=5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.76 (td, J=7.8 H,z 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
ESI-Mass; 335[M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.18 (brs, 2H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.08 (dd, J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
ESI-Mass; 415 [M++H]
4−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.49 (dd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.66-7.67 (m, 2H), 7.75 (td, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 389 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.92 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.38-7.62 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H).
2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.16 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.77 (td, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=8.2 Hz, 2.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dt, J=8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H).
ESI-Mass; 330 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.20 (brs, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 3H), 7.89 (ddd, J=7.8 Hz, 2.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H).
ESI-Mass; 410 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.19 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 5H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.55 (ddd, J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.92 (s, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 8H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H).
4−(2−ブロモフェニル)−2,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.67 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.49 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67 -7.71 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H).
ESI-Mass; 406 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ブロモフェニル)−6−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.74(d, J=15.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.12-7.30 (m, 3H), 7.38-7.53 (m, 4H), 7.59-7.74 (m, 3H), 8.54-8.58 (m, 1H).
ESI-Mass; 486[M++H]
4−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.82 (s, 3H), 4.55-4.82 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.45 (td, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.76 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
ESI-Mass; 436[M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (dd, J=9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.00 (td, J=7.4 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.64 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.83 (dd, J= 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.75 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
ESI-Mass; 418 [M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
前記実施例80に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.16 (m, 1H), 5.25-5.51 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 2H), 7.59-7.74 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H).
ESI-Mass; 408[M++H]
2−フェニル−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
N−フェニルグリシン(7.2g)をt−ブチルメチルエーテル(120ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(105ml)を加えた。0℃に冷却し、激しく撹拌しながらクロロ炭酸メチル(6ml)を滴下した後、室温にて一晩撹拌した。有機層を除き、水層に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色結晶の標題化合物(9.1g、92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.27 (brs, 3H), 4.39 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H).
N−メトキシカルボニル−N−フェニルグリシン(395mg)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.0Mボラン-テトラヒドロフラン複合体テトラヒドロフラン溶液(2.4ml)を滴下した。0℃にて2時間撹拌した後に、1.0Mボラン-テトラヒドロフラン複合体テトラヒドロフラン溶液(2.4ml)をさらに滴下した。この操作2回繰り返し、0℃にて4時間撹拌したのち、メタノール(40ml)を滴下して、同温にて2分間撹拌した後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、無色油状の標題化合物(420mg、定量的)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.68 (brs, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.83 (dt, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H).
N−メトキシカルボニル−N−フェニルアミノ−2−エタノール(420mg)をジメチルスルホキシド(13ml)に溶解し、トリエチルアミン(5ml)を加え、0℃に冷却した。同温にて激しく撹拌しながら、サルファートリオキサイド(500mg)を少しづつ加え、室温にて一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、褐色油状の標題化合物(191mg、46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ(ppm) 3.72 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H), 9.70 (s, 1H).
N−メトキシカルボニル−N−フェニルアミノアセトアルデヒド(500mg)をエタノール(20ml)に溶解し、フェニルヒドラジン(280mg)を加え、窒素雰囲気下一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣として得られた N−メトキシカルボニル−N−フェニルアミノアセトアルデヒドフェニルヒドラゾンからTetrahedron Vol. 52, p661-668, 1996の方法に従い、赤褐色油状の標題化合物(158mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.75 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 7.68 (s, 1H).
N−フェニル−2−(N”−フェニル−N”−メトキシカルボニルアミノ)エタンヒドラゾノイルブロミド(158mg)をキシレン(10ml)に溶解し、2-トリノルマルブチルスタンニルピリミジン(241mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(25mg)とヨウ化銅(5mg)を加え、窒素雰囲気下110℃にて4時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、褐色結晶の標題化合物(37mg、23%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.73 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 4H), 8.81 (d, 2H), 13.30 (s, 1H).
(Z)−2’−(N−フェニル−N−メトキシカルボニルアミノ)−2−アセチルピリミジンフェニルヒドラゾン (5mg)を0℃にて4N塩酸-酢酸エチル(0.5ml)に溶解し、室温にて2分間撹拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応液を中和した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し褐色結晶の標題化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.74 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 8.49 (d, 2H), 10.45 (s, 1H).
(E)−2’−(N−フェニル−N−メトキシカルボニルアミノ)−2−アセチルピリミジンフェニルヒドラゾン (5mg)をエタノール(3ml)に溶解し、0℃にてナトリウムエチラート(1.1mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。110℃で1分間加熱した後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色結晶の標題化合物(2mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.12 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.51-7.57 (m, 4H), 8.85 (d, 2H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−ビフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.20 (brs, 2H), 7.19-7.75 (m, 15H), 8.11 (d, 1H), 8.57-8.59 (m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.23(brs, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.38 (t, 1H), 8.60 (m, 1H).
ESI-Mass; 452[M++H]
2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.12 (brs, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.30 (ddd, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ホルミルフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.20 (brs, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.46 (td, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.83 (ddd, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 10.03 (s, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−トルイル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2.37 (s, 3H), 5.13 (brs, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.44 (td, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−チオメトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2.50 (s, 3H), 5.13 (brs, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H).
2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−クロロピリジン−5−イル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.18 (brs, 2H), 6.99-8.11 (m, 10H), 8.56-8.60 (m, 1H).
2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
前記実施例75に準じ、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オンから標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.24(brs, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.69-7.81 (m, 4H), 7.90 (ddd, 1H), 8.12 (ddd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.60 (ddd, 1H).
ESI-Mass; 399[M++H]
2−(2−シアノフェニル)−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン(15mg)をメタノール(3ml)に溶解し、10%パラジウム-カーボン粉末(含水品)(21mg)を加え、水素雰囲気下4時間室温にて撹拌した。パラジウム-カーボン粉末を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、無色結晶の標題化合物(13mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ (ppm) 3.72 (brs, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.58 (ddd, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.67 (td, 1H), 7.73-7.78 (m, 3H), 8.20 (dt, 1H), 8.58 (ddd, 1H).
ESI-Mass 369 [M++H]
2−(2−クロロフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン
前記実施例107に準じ、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.18(brs, 2H), 7.25(tt, 1H), 7.28-7.44(m, 5H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.65(dd, 1H), 8.84(d, 2H).
ESI-Mass; 364 [M++H]
2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−メトキシフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−メチル−2,4,6−トリフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ピリジン−1−オキシド)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピラジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(チアゾール−2−イル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−シアノフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−ブロモフェニル)−2,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ブロモフェニル)−6−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−ビフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ホルミルフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−トルイル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−チオメトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−クロロピリジン−5−イル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−クロロフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オンである。
AMPA誘発神経細胞内カルシウム流入抑制作用
本発明にかかる化合物について、AMPA誘発による神経細胞へのカルシウム流入抑制作用をラット胎児大脳皮質神経細胞初代培養系を用いて検討した。
胎生18日のラット脳より大脳皮質を切り出し、トリプシン、DNaseで処理し、細胞を分散した。10%の血清を含むMEMにて細胞を浮遊し、培養ボトルに播種しアストロサイトを増殖させた。そのアストロサイトをさらにトリプシンで再分散し96穴のプレート上に播種した。1週間の培養後にアストロサイトが底面を覆い尽くしたのを確認し、その上に、前述の方法で分散した大脳皮質神経細胞を播種した。24時間後培地交換後、さらに1週間培養した後、1マイクロモラーのMK−801を含む培地に変更した。8日ないし10日以上培養した神経細胞を使用した。
細胞内へのカルシウム流入をカルシウム感受性の蛍光色素であるFura2−AMを使用して測定した。Fura2−AMを含む培地で1時間時間処理し、細胞内に取り込ませた後に、1μMのMK−801を含むTyrode溶液に交換し、2μMのAMPAで刺激を行った。細胞に流入したカルシウム量の変化は励起波長340/380nmにおける蛍光強度変化として測定した。被験化合物の効果は化合物を含まないTyrode溶液に添加したAMPAで生じる反応を対照として評価した。対照化合物として、GYKI52466(Le Peillet, et al.,Brain Res.,571, 115, 1992)を使用した。
本発明にかかる化合物(I)は、AMPA誘発神経細胞内カルシウム流入を有意に抑制した(表12)。なお、GYKI52466のIC50は9.02μMであった。
抗AMPA誘発痙攣作用
被験化合物を0.5%のメチルセルロース溶液あるいはセサミオイルに懸濁し、雄性ddy系統マウスに経口投与(25mg/kg)により処置した。経口投与30分または1時間後にAMPAを側脳室内に持続的に注入(2nmol/μl/min/mouse)して痙攣を惹起した。効果はAMPA持続注入により痙攣が起きるまでの時間延長作用により判定した。
本発明にかかる化合物(I)は、優れた抗AMPA誘発痙攣作用を示した。例えば、実施例24,40,47,76,85,88,90および91の標題化合物はAMPA誘発痙攣を有意に抑制した。
中大脳動脈閉塞モデル
本発明にかかる化合物について、脳血管障害急性期治療における有用性は以下の試験で確認した。即ち、雄性Sprague Dawleyラットの外頸動脈より内頸動脈を経て、先端を炎にてつぶした4−0規格のナイロン縫合糸を内頸動脈分岐より17mm挿入する事により、中大脳動脈領域の脳血流を遮断し、脳梗塞を作成した(Zea Longa et al., Stroke 20:84-91, 1989)。脳梗塞の大きさは脳の2mm厚の横断切片を作成し、TTC染色により染色されない部分の面積を測定する事により評価した。被験物質の効果は、このモデルにおいて、溶媒処置群と被験物質処置群間の梗塞巣サイズを比較する事によって行った。
抗メタンフェタミン作用
被験化合物を投与したラット又はマウスに(S)−(+)−N,α−ジメチルフェネチルアミン(以下、「メタンフェタミン」という。)を腹腔内投与し、自発運動測定装置(東洋産業(株)SCANET SV-10)を用いて、自発運動量を測定した。メタンフェタミンによる自発運動の亢進作用抑制を指標として、精神分裂病治療薬としての活性を評価した(K. E. Vanover, Psychopharmacology 136:123-131, 1998)。被験物質の作用は溶媒投与群と比較して自発運動量亢進の抑制作用により確認した。
丘間切断誘発筋固縮モデル
ラットの上丘と下丘の間を電気凝固する事により、前後肢の筋緊張の亢進した動物モデルを作成した。このモデルにおける後肢を前後に動かした際に生じる筋放電の増強を抑制する作用を基に筋弛緩作用を評価した。被験物質の効果は被験物質投与前の筋放電量と投与後の筋放電量の変化によって確認した。
Light dark試験
トンネルで繋がった明暗の二つの箱からなる暗箱にマウスを入れ、その後5分間のマウスの行動に関し、以下の項目を記録した。
1.明箱内に滞留した時間
2.明箱、暗箱間を行き来した回数
3.明箱入り口まできた回数
被験化合物の抗不安作用は、溶媒投与群に対して、明箱内に滞留した時間の延長、明暗間を行き来した回数の増加、明箱入り口まできた回数の増加として検出した(Hascoeδ, Bourin M, Pharm. Biochem. Behav. 60:645-653, 1998)。
6−ヒドロキシドパミン誘発黒質線条体破壊モデル
6-Hydroxydopamine(6−OHDA)を脳室内に注入することにより片側黒質神経細胞を破壊したラットに、L-dihydroxyphenylalanine(L−DOPA)10mg/kg(一日二回)を連日腹腔内投与する事により、被脳障害反対側への回転運動の増強を引き起こした(C.Marin et al., Synapse 36(4):267-274, 2000)。このラットに溶媒、あるいは被験化合物を投与したのちにL−DOPAを投与し、惹起される回転運動に対する影響を調べた。
酢酸ライシング法
マウス腹腔内に、0.6%酢酸生理食塩液を注射する事により、下半身のよじり運動や腹部をへこませて後肢を伸展させる苦悶症状を惹起させた。被験化合物および溶媒を投与した後に、酢酸生理食塩液を腹腔内注射して、その後に生じるこれらの異常な行動の観察時間内(酢酸投与後5−15分間)での回数を比較する事により化合物の鎮痛効果を評価した(久保田和彦編 基礎薬理学実験 南江堂 45−47)。
シスプラチン誘発嘔吐モデル
フェレットに静脈注射用のカテーテルを埋込み、術後回復させた。その後、cis-diamminedichloroplatinum(cisplatin)10mg/kgを静注する事により嘔吐反応を引き起こした(A.Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137:173-177, 1992)。あらかじめ被験化合物あるいは溶媒を処置したフェレットにcisplatin(10mg/kg)を静注し、その後観察ケージにフェレットを入れ、240分間の観察期間に律動的な腹部の収縮(嘔吐と定義)が起きる間での時間(潜時)と、回数について測定した。
実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル
チャールス・リバー社から入手した雌性Lewisラット(205±10g)を環境制御条件(明暗サイクル 午前6時−午後6時;22−24℃;湿度45−55%)および自由摂食・飲水下、1ケージ当たり2匹ずつ飼育した。被験動物群は、9乃至12匹の動物により構成された。ラットは、50μgのモルモット ミエリン塩基性タンパク質(最終濃度2mg/ml)および結核菌H37Ra(最終濃度5.5mg/ml;Difco Laboratories社)を含有する完全フロイントアジュバント(シグマ-アルドリッチ社)からなる接種液20乃至50μlを後肢に免疫した。被験動物については、毎日体重測定と観察を行い、症状は(0)=症状なし;(1)=尾の弛緩と体重減少;(2)=さらなる体重減少を伴う後肢筋緊張低下;(3)=後肢の完全麻痺;(4)=前肢、後肢の対麻痺;(5)=死亡としてスコア化された。付け加えて、尾の末梢側半分の弛緩を示した動物は(0.5);後肢片側の麻痺は(2.5);前肢脱力を伴う後肢の完全麻痺は(3.5)、として計数化された。薬物投与の期間中(免疫後10ないし16日)、被験動物は症状スコアに対するいかなる急性効果を排除するため、媒体あるいは化合物を投与してから15時間後にスコア化した。被験化合物は、簡易型ホモジェナイザー(2分間)を用いて0.5%のメチルセルロースに溶解あるいは懸濁させた。メチルセルロース媒体(2.5ml/kg)又は5、10、20mg/kgの化合物を経口投与にてラットに与えた。
実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、本発明にかかる化合物(I)は、媒体投与群と比較し優れた効果を示した。
Claims (42)
- 式
(1)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1が−CH2CH2−で、A1がp−クロロフェニル基で、A2がp−ブロモフェニル基で、且つ、A3がフェニル基、p−トルイル基またはp−メトキシフェニル基である場合、
(2)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X2が−CH2CH2CH2−で、A2が[4−(m−クロロフェニル)]ピペラジニル基で、且つ、A1およびA3がフェニル基である場合、
(3)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1、A2およびA3がフェニル基である場合、
(4)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA2がフェニル基で、且つ、A3がp−トルイル基またはp−メトキシフェニル基である場合、
(5)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A2およびA3がフェニル基で、且つ、A1がp−メトキシフェニル基、N−ピペラジニル基、N−ピペリジニル基またはN−モルフォリニル基である場合、
(6)部分構造ZR1−CR2がC=Cで、R3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2がフェニル基、且つ、A3が3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(7)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、且つ、A1、A2およびA3がフェニル基である場合、
(8)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA2がフェニル基で、且つ、A3がp−トルイル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヨードフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、9−アントラセニル基、3−ブロモ−4−メトキシフェニル基または4−メチル−3−ヨードフェニル基である場合、
(9)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がフェニル基、p−ブロモフェニル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基または3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(10)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4−ジメチルフェニル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基または4−メチル−3−ブロモフェニル基である場合、
(11)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がフェニル基または3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(12)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6−トリメチルフェニル基で、A3が3,4−ジクロロフェニル基で、且つ、A2が4−ニトロフェニル基または2,4−ジニトロフェニル基である場合、
(13)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,5−ジメチルフェニル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がp−ジフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基または3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(14)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A2がフェニル基で、A3がp−ブロモフェニル基で、且つ、A1がp−トルイル基、p−エチルフェニル基またはp−イソプロピルフェニル基である場合、
(15)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A2がフェニル基で、且つ、A1およびA3がp−メトキシフェニル基または3,4−ジメチルフェニル基である場合、
(16)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1がp−トルイル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3がp−クロロフェニル基である場合、
(17)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA3がフェニル基で、且つ、A2が1−メチルピペリジン−4−イル基である場合、
(18)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1が2,4,6(1H,3H,5H)−ピリミジントリオン−5−イル基で、A2がフェニル基で、且つ、A3が3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(19)ZがCで、R1、R2およびR3が水素原子で、X1、X2およびX3が単結合で、A1およびA3が2,4−ジメチルフェニル基で、且つ、A2が2,4−ジニトロフェニル基である場合、
(20)ZがNで、X1が−NHCO−で、R2およびR3が水素原子で、X2およびX3が単結合で、A1、A2およびA3がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - A1、A2および/またはA3がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基または5乃至14員非芳香族複素環式基である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- A1、A2およびA3がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環式基または5乃至14員芳香族複素環式基である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- A1、A2およびA3がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- X1、X2およびX3がそれぞれ独立に(1)単結合、(2)下記置換基群aより選ばれる1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基もしくはC2−6アルキニレン基、(3)−NH−、(4)−O−、(5)−N(R4)CO−、(6)−CON(R5)−、(7)−N(R6)CH2−、(8)−CH2N(R7)−、(9)−CH2CO−、(10)−COCH2−、(11)−N(R8)SO0−2−、(12)−SO0−2N(R9)−、(13)−CH2SO0−2−、(14)−SO0−2CH2−、(15)−CH2O−、(16)−OCH2−、(17)−N(R10)CON(R11)−、(18)−N(R12)CS−N(R13)−または(19)−SO0−2−[式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ前記請求項1記載の定義と同意義を示す。]で、A1、A2およびA3がそれぞれ独立に、下記置換基群bから選ばれる1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基または5乃至14員芳香族複素環式基である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
<置換基群a>水酸基、ハロゲン原子およびシアノ基からなる群;
<置換基群b>(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)ニトロ基、(5)水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルケニルアミノ基、ジ(C2−6アルケニル)アミノ基、C2−6アルキニルアミノ基、ジ(C2−6アルキニル)アミノ基、N−C1−6アルキル−N−C2−6アルケニルアミノ基、N−C1−6アルキル−N−C2−6アルキニルアミノ基、N−C2−6アルケニル−N−C2−6アルキニルアミノ基、アラルキルオキシ基、TBDMSオキシ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルカルボニルオキシ基、C2−6アルケニルカルボニルオキシ基、C2−6アルキニルカルボニルオキシ基、N−C1−6アルキルカルバモイル基、N−C2−6アルケニルカルバモイル基およびN−C1−6アルキニルカルバモイル基からなる群より選ばれる1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基、(6)C1−6アルキルアミノ基、アラルキルオキシ基および水酸基からなる群より選ばれる1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基またはC2−6アルキニルオキシ基、(7)水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、C1−6アルキルアミノ基、アラルキルオキシ基、TBDMSオキシ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルカルボニルオキシ基およびC1−6アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基またはC2−6アルキニルチオ基、(8)C1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C2−6アルケニルアミノ基、ジ(C2−6アルケニル)アミノ基、C2−6アルキニルアミノ基、ジ(C2−6アルキニル)アミノ基、N−C1−6アルキル−N−C2−6アルケニルアミノ基、N−C1−6アルキル−N−C2−6アルキニルアミノ基およびN−C2−6アルケニル−N−C2−6アルキニルアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されたカルボニル基、(9)C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C2−6アルケニルスルホニル基、C2−6アルキニルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、C2−6アルケニルカルボニル基およびC2−6アルキニルカルボニル基からなる群より選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいアミノ基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C2−6アルケニルスルホニル基、(12)C2−6アルキニルスルホニル基、(13)C1−6アルキルスルフィニル基、(14)C2−6アルケニルスルフィニル基、(15)C2−6アルキニルスルフィニル基、(16)ホルミル基、(17)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基またはC3−8シクロアルケニル基、(18)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる1個以上の基で置換されていてもよい5乃至14員非芳香族複素環式基、(19)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる1個以上の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環式基、(20)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる1個以上の基で置換されていてもよい5乃至14員芳香族複素環式基、および、(21)チオール基からなる群。 - A1、A2および/またはA3の置換基がそれぞれ独立に水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基またはニトロ基である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- QがOである請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- X1、X2およびX3がそれぞれ独立に単結合、−CH2−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−CH=CH−または−C≡C−である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- X1、X2およびX3が単結合である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R1、R2および/またはR3が置換されていてもよいC1−6アルキル基である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R1、R2および/またはR3が水素原子である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R1とR2の結合により部分構造ZR1−CR2が式C=Cで表される炭素炭素二重結合を形成している請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- A1、A2および/またはA3の置換基の結合位置が、それぞれ、X1、X2およびX3と結合するA1、A2および/またはA3上の炭素原子のα位である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- 式
(1)部分構造
(1a)X1が−CH2CH2−で、A1aがp−クロロフェニル基で、A2aがp−ブロモフェニル基で、A3aがフェニル基、p−トルイル基またはp−メトキシフェニル基である場合、
(1b)X2が−CH2CH2CH2−で、A2aが[4−(m−クロロフェニル)]ピペラジニル基で、A1aおよびA3aがフェニル基である場合、
(1c)X1、X2およびX3が単結合で、A1a、A2aおよびA3aがフェニル基である場合、
(1d)X1、X2およびX3が単結合で、A1aおよびA2aがフェニル基で、且つ、A3aがp−トルイル基もしくはp−メトキシフェニル基である場合、
(1e)X1、X2およびX3が単結合で、A2aおよびA3aがフェニル基で、且つ、A1aがp−メトキシフェニル基、N−ピペラジニル基、N−ピペリジニル基もしくはN−モルフォリニル基である場合、
(1f)X1、X2およびX3が単結合で、A1aが2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、且つ、A3aが3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(2)部分構造
(2a)A1a、A2aおよびA3aがフェニル基である場合、
(2b)A1aおよびA2aがフェニル基で、A3aがp−トルイル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、3−メトキシ−4−ヨードフェニル基、3−クロロ−4−メトキシフェニル基、9−アントラセニル基、3−ブロモ−4−メトキシフェニル基もしくは4−メチル−3−ヨードフェニル基である場合、
(2c)A1aが3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル基で、A2aがフェニル基で、A3aがフェニル基、p−ブロモフェニル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基もしくは3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(2d)A1aが2,4−ジメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、A3aがフェニル基、p−トルイル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基もしくは4−メチル−3−ブロモフェニル基である場合、
(2e)A1aが2,4,6−トリメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、A3aがフェニル基もしくは3,4−ジクロロフェニル基である場合、
(2f)A1aが2,4,6−トリメチルフェニル基で、A3aが3,4−ジクロロフェニル基で、A2aが4−ニトロフェニル基もしくは2,4−ジニトロフェニル基である場合、
(2g)A1aが2,5−ジメチルフェニル基で、A2aがフェニル基で、A3aがp−ジフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基もしくは3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(2h)A2aがフェニル基で、A3aがp−ブロモフェニル基で、A1aがp−トルイル基、p−エチルフェニル基もしくはp−イソプロピルフェニル基である場合、
(2i)A2aがフェニル基で、A1aおよびA3aがそれぞれ独立にp−メトキシフェニル基もしくは3,4−ジメチルフェニル基である場合、
(2j)A1aがp−トルイル基で、A2aがフェニル基で、A3aがp−クロロフェニル基である場合、
(2k)A1aおよびA3aがフェニル基で、A2aが1−メチルピペリジン−4−イル基である場合、
(2l)A1aが2,4,6(1H,3H,5H)−ピリミジントリオン−5−イル基で、A2aがフェニル基で、A3aが3−メチル−4−クロロフェニル基である場合、
(2m)A1aおよびA3aが2,4−ジメチルフェニル基で、A2aが2,4−ジニトロフェニル基である場合。〕
で表される請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - A1a、A2aおよびA3aがそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である請求項15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- X1、X2およびX3が単結合である請求項15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- A1、環A2bおよびA3がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である請求項19記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- 式
(1)X1が−NHCO−で、X2およびX3が単結合で、且つ、A1、A2およびA3がフェニル基である場合、
(2)X1、X2およびX3が単結合で、且つ、A1、A2およびA3がフェニル基である場合、
(3)X1、X2およびX3が単結合で、A1がo,p−ジメチルフェニル基で、A2がo−メチルフェニル基で、且つ、A3がフェニル基である場合、
(4)X1、X2およびX3が単結合で、A1がo−メチルフェニル基で、A2がp−メトキシフェニル基で、且つ、A3がフェニル基である場合。〕
で表わされる請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - A1、A2およびA3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環式基または5乃至14員芳香族複素環式基を示す請求項22記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- A1、A2およびA3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基を示す請求項22記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- A1、A2およびA3がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、ホルミル基およびニトロ基からなる群より選ばれる1個以上の基で置換されていてもよい請求項22記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- A1、A2および/またはA3における置換基の結合部位が、それぞれトリアジノン環と直結するA1、A2および/またはA3上の炭素原子のα位である請求項22記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- 化合物が、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、4−(4−メトキシベンジル)−6−フェニル−2−(2−トルイル)−3(2H)−ピリダジノン、2,6−ジフェニル−4−(a−ヒドロキシ−2−ピコリル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(4−モルホリノエチルアミノカルボニル)−6−フェニル−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ブロモ−6−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ヨードフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4,6−ジフェニル−2−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−シアノフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−ブロモフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−フェニル−2−(2−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−フルオロフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−[3−(2−ピコリルオキシフェニル)]−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(2−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ブロモ−6−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−ブロモフェニル)−2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(2−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−フェニル−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、4−(2−ブロモフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−クロロフェニル)−4−(4−モルホリノエチルアミノカルボニル)−6−フェニル−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ニトロフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−トルイル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(4−ビフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ナフチル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−6−(2−メトキシフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ホルミルフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(チオフェン−3−イル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ピリジル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−メトキシフェニル)−4−(3−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、4−メチル−2,4,6−トリフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(3−ピリジン 1−オキシド)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピラジル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(チアゾール−2−イル)−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−シアノフェニル)−4−メチル−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−メトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒ
ドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−シアノフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−シアノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−ブロモフェニル)−2,6−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−ブロモフェニル)−6−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2−ブロモフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、4−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−6−(2−ピリジル)−4−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−フェニル−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−ビフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−ホルミルフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(3−トルイル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−チオメトキシフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−ブロモフェニル)−4−(2−クロロピリジン−5−イル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、2−(2−シアノフェニル)−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オン、および、2−(2−クロロフェニル)−4−フェニル−6−(2−ピリミジル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オンから選ばれるいずれか1つの化合物である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 請求項1記載の式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
- α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(以下、「AMPA」という。)受容体および/またはカイニン酸受容体の阻害剤である請求項29記載の医薬組成物。
- AMPA受容体阻害剤である請求項29記載の医薬組成物。
- カイニン酸受容体阻害剤である請求項29記載の医薬組成物。
- 急性神経変性疾患の治療剤または予防剤である請求項29記載の医薬組成物。
- 脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤である請求項29記載の医薬組成物。
- 慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤である請求項29記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤である請求項29記載の医薬組成物。
- てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤である請求項29記載の医薬組成物。
- 感染性脳脊髄炎、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予防剤である請求項29記載の医薬組成物。
- 感染性脳脊髄炎がHIV性脳脊髄炎である請求項38記載の医薬組成物。
- 脱髄性疾患の治療剤または予防剤である請求項29記載の医薬組成物。
- 脱髄性疾患が脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Marchifava-Bignami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、HIV性ミエロパシー、HTLV性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患である請求項40記載の医薬組成物。
- 二次性脱髄性疾患がCNSエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である請求項41記載の医薬組成物。
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