HU228961B1 - Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions - Google Patents

Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU228961B1
HU228961B1 HU0302508A HUP0302508A HU228961B1 HU 228961 B1 HU228961 B1 HU 228961B1 HU 0302508 A HU0302508 A HU 0302508A HU P0302508 A HUP0302508 A HU P0302508A HU 228961 B1 HU228961 B1 HU 228961B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
groups
dihydro
group
pyridyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU0302508A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Nagato
Koki Kawano
Koichi Ito
Yoshihiko Norimine
Kohshi Ueno
Takahisa Hanada
Hiroyuki Amino
Makoto Ogo
Shinji Hatakeyama
Masataka Ueno
Anthony John Groom
Leanne Rivers
Terence Smith
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0102824A external-priority patent/GB0102824D0/en
Priority claimed from GB0102822A external-priority patent/GB0102822D0/en
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of HUP0302508A2 publication Critical patent/HUP0302508A2/hu
Publication of HUP0302508A3 publication Critical patent/HUP0302508A3/hu
Publication of HU228961B1 publication Critical patent/HU228961B1/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

TRIAZINON-SZÁRMAZÉKOK ÉS GYÓGYÁSZATI ALKALMAZÁSUK
MEGADÁS ALAFIÁÜL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
A találmány új paidázmon- és triazinon-származékokra·, ezek sóira és hidrátjaira, ilyen vegyüietek elő-:*.»:, ♦
állítására, valamint ilyen vegyületeknek gyógyászati készítmények előállításánál való alkateazásüra vomtkozik.♦* ♦ ♦ »x
Közelebbről a találmány szerinti piridazinon- és ttá^non-származékok jaint úgynevezett nem-MMDA receptor»··, « * inhibitorok, különösen rolni AMPA-receptor Inhibitorok hasznosíthatok. ♦ « X
A glutaminsav és az aszparaginsav fontos antinosavak, amelyek részt vesznek a 'sejtánnkciókban,. Igy “ ‘ * · például az emlékezésben, felismerésbe», mozgásban, légzésben,, karoáovaszköiárís szabályozásija» és az érzéke- *«*·· **' X' «
X * X lésben. Ezért ezeket az aminosavakst serkentő· úeorottansznüttereknek Is nevezik. Fiziológiai aktivitásuk kifej- J' ·*♦* tése során fontos a kötosönbatás ögy speelSktís receptorral. Általában kétféle típusú receptor ismeretes, éspedig 5 · í az: ioncsatoroa típusú és az úgynevezett G-íehésjöhez: kapcsolódó típusú recemor. Az előbb említett típusú receptorokat továbbá úgynevezett N-roeíll-D-aszpartát (NMDA) receptorok, «-amino-3-hidrox3-5mietil-4izoxazolpropionav (AMPA) receptorok, kainát-rseeptotok stb. osztályokba sorolják. Másrészt ismeretes, hogy az: aminosav mint serkentő srearoirortszroútor »eürosoxicúást, igy például a központi idegek abaottoábs izgalmát váltja ki. Azt is bírták, hogy ez a toxicitás olyan súlyos,. hogy együtt jár az: jdégsejiek elpnsziülásaval, miáltal különböző idegrendszeri megbetegedések jelentkeznek. A legfontosabb Ismert idegrendszeri megbetegedések, közé tartozik például az agyi iscbémra (helyi vértolenség), fejsérülés, a gerincvelő sérülése, Aízherotor-Rór, P.arklsson-kór, amfoteSús. egyoldalú szklerózis (angolszász rövidítéssel:· AtS), Htiatingfön-fois: chorea, az: AIDS által okozott idegrendszeri .zavar, epilepszia, hipoxia,. azaz oxigénhiány után megfigyelhető neurodegeneráeió, mentális rendellenességek, mozgási rendellenességek,. fájdalom, görcsös állapotok, élelmiszerben lévő toxln áltat okozott idegrendszeri zavarok, különböző nearodegeaerativ megbetegedések, különböző mentális betegségek, krónikus fájdalom, migrén, rák által okozott fájdalom és diabetikus Idegrendszert zavarok által okozott fájdalom. Ezek súlyos megbetegedések,. amelyeknél például, a: kialakulás számos mechanizmusát a mai napig nem tisztázták, illetve amelyeknél terápiás célokra alkalmazható gyógyhatású anyagokat a mai napig nem találtak, de esetükben feltételezik, hogy szoros kapcsolatba» vannak serkentő neurotranszmitterek túlzott mértéké felszabadulásával, illetve akkumulálódásával, továbbá receptorok viselkedésformáiban bekövetkező- változásokkal. így például a szakirodalomban ismertetésre kérőit, hogy a cerebrospináiis, azaz agyi-gerincvelői folyadékban és a vérplazmában a glutaminsav koncentrálódása sztróitoí, agyi íseaémíát, fejsérülést és a gerincvelő sérüléséi okozza [lásd péidáui Castüfe, J., Dazalos, A, és Noya, M.: Láncét, 34ő, 79-8.3 (1997)]. Az is ismertetésre kerillt, hogy neuropáiia lép fel, ha az idegsebeket túlzóit mértékben gluiammsav, NMBA, .AMPA vagy kutsát hatása éri [Meldrtjjö, B.; Beáin.Rés, Rcvfews, U, 293 (1993)), Ismertetésre kerüli továbbá, hogy AlZhelator-kór esetén a fü-amiloid fehérje fokozza a glutaminsav nearotoxíeítását, ugyanakkor serkents a glutaminsav felszabadulásai [Arías, €.. Arrieta, I. és Tapia. R,: .L Neurosel. Rés., 41, 5Ó1-5Ő6 (1995)), Patkinson-kór esőiében ismertetésre került, hogy az L-dopa-hldtoxid aktiválja az AMPA-receptorokat [Cha, J. .1, és. munkatársai: Neurosel. Lett., .132, 55-58 (1991)] és fokozza a neurotoxieitást [Ofosy, J. W. és munkatársai: llki. 269-272 (1990): Rosesberg,
P, A. és munkatársai·: Proc, Natl. Aead. Sei. USA, §S, 4865-4869 (199])]. Smith, T. .S, és munkatársai a Neurorepori, 5. 1009-1011 (1994) szakirodáit»! helyen azt ismertetik, hogy az L-dopa serkenti a szabad gyökök
95525-9902 Λ7Ρ **. »*
Φ ΦΦΧ» ««»» ΦΦ»* **
X* Φ Φ X * ·* * * -ν 9 Φ * φ *
.. Λ .. Φ Φ * X Φ * * * * ·χ· ΦΦΦ Φ» ΚΧ Φ ΦΧ képződését, rmá&afi az oxidativ stresszhatás· megnövekszik.. Hustington-féle chorea esetében Ismertetésre kérőit hogy a szimptómák: enyhítésére alkalmas olyan anyag, amely gátolja a glutaminsav felszabadulását. ALS esetében számos olyan szabadalmi publikáció -jelent meg, amelyek utalnak a glutaminsav részvételére az ALS patológiájában. Számos olyan eset ís Ismert, amikor .AlÖS-es betegek felismerési idegiünkül® elégtelenségben szenveditek és ennél az. idegrendszeri állapotnál is feltételezhető a glötaminsav részvétele-. így például a. szakirodalomban ismertetésre keiül, bogy a gp-12ö (ez a HÍV-vírus sejthurokjábau előforduló glükoprofein) visszaszorít- i»«í. ja az asztroctták áítal a. glutaminsav felvételét (Eheyer, E. B.: Eur. 1 Mentősei,, ?, 251)2-2507 (1995); üshijíma, »\ ·
X Φ Φ
H, és nunfeatársai: Eur. J. Neurosei-., 7, 1355-1359 (1995)], ugyanakkor a glutasninsav .felszabadulását: gátló ,···, anyag visszaszorítja a gp-120 által okozott neuredegeueráé-iót (S-ináou, P. és munkatársai;· J. Neuroscl., 126,
133-13? (1994); Multen W. E, <3. és munkatársai: Eur. 1. Pharmacol. Molec. Plxannacol.,, 226, 209-214 (1992); ,
Liptoo, S. A.: Neurology, 42, 1403-1495 (1:992)]. Ami az afletgífcm· emtephaiornyélitis-í liléd, a szakirodalom- ‘
ΦΦ * bán ismertetésre került, bogy ilyen gyulladástól szenvedő egerekben a-sejtek külső falában· lévő gl utam insavat Ϊ *.*
Φ lebontani képes enzim nem hatékony [Haráln-Poazet, il.: Óba., 29, 79-85 (1997)]. Az úgynevezett »,*,» olxvopoRtoeerebeilátis attóSa olyan megbetegedés, amely néha együtt jelentkezik a. Patkín-son-kotral, és ennél a megbetegedésnél megtalálható· egy olyan, a GluR2 .anyag vonatkozásában antitestként viselkedő anyag, amely az AMPA-receptort alkotó egyik alegység fGahring, L. Neurology, 48, 494-500 (1997)]. Ez a tény az olivopontoceréhellám atrófíá és az: AMPA-receptor közötti összefüggésre utal. Egy, epilepsziával kapcsolatos publikáció szerint sz AMPA-teeeptotban a GluR2 .anyag képzésére képtelen egereknél az AMPA-receptor Cíte^-peruíoabilliás nő, aminek következtében olyan: hírtele» alakul ki a 'betegség, ami elpusztuláshoz vezet (Bm-sa, 'R.: Science, 270, 1677-1680 (1995)]:. A 'fentieken, túlmenően az is ismertetésre keddi, hogy az NBQX, azaz 2,3-dtfeídfote-6-nilrí>7-szuifemoilfcenzffJkÍHOxaiis (Sheardown és munkatársak Science, 297. 571 (1990)] és más, az AMPÁ-receptoxok vonatkozásában inhibisáló hatású vegyületek szorongás elleni és görcsoldó hatást fejtenek ki te. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 742 (1992); Pharmacol. Biochem. Behavior, 6Ö, 119-124 (1998)].
Olyan publikációk is ismeretesek, amelyek beszámolnak az AMPA-receptorékainát-receptor és például vizelési elégtelenség, kábítószerrel való visszaélés vagy íájdalóm közötti összefüggésekről te. Pharmacol. Exp. Ther.,
280. 894-904 (1997); Neuroseience Lettem. 268. 127-1.30 (1999).
feltételezhető, hogy serkentő· neurotranstsniUer receptorok vonatkozásában antagonlsta hatást mutató anyagok Iwzmslíhatók a korábbiakban felsorolt idegrendszeri megbetegedés· terápiájában, Jelenleg különösen várható az, hogy a nem-HMDA receptorok, így például AMEA-rcceptórek és kamat-receptorok vonatkozásába® aniagonista hatást mutató anyagok h&sztroshhatók. így például a szakirodalomban ismertetésre kerüli, hogy az AMPA és/vagy kamát-ree-eptor komplex es glutaminsav közötti: kölcsönhatást ibhibkálá anyagok felhasználhatók. nayelinvesztéses megbetegedések, Így például eacepbaíitis (agyvelőgyylíadas), akut disszeminált eneeph&kusyelitls (agy-gerincvelő gyulladás), akar myelinvesztéses pollneuropátia (Guillais Batre szindrómsK krónikus gyulladásos myehnveszteses pofeeuropátiá, szkíerőzis multiplex, Mamhuava-Bignatni megbetegedés, központi idegreodszerí híd (nyóhagyí) myelmolysis, Devic-szintbótsa, Balb-megbetegedés, HÍV- vagy HTLVmyelopathia, progresszív muliifokalis leucoencephalopaíia, szekunder nyelinvesztéses rendellenességek,. Így például CMS lopás eryibemaícdes {bőrfarkas), polyartenít-s sxídosa, Sjógren-szindrőma, sasceidosis, izolált ce~ rebrális vasculitb stb., mint szekunder ínyeiinvesztéses rendellenességek kezelésére (lásd a WO 00/01376 .számú nemzetközi közrebocsátásr iratot). ÁMPA-reeeptorokés kainát-receptorok vonatkozásában ínhibiüd® hatású φφ φ φ ♦ »>
vegyületeket:a szakirodalomban számos helyen ismertetnek, a kővetkezőkben ilyen vegyi·letekre adunk néhány példát.
(I) Az alábbi képietü, kompetitív AMPA-receptort inhibitáló vegyületek,.
(2) Az alábbi képlete, nem-kompetídv AMPÁ-xeeeptort. inhibiiáió vegyöletek.
(3) A fentiekben· említeti vegyületeken túlmenően kompetitív AMPA-mceptort iiáiibááiő vegyietekként ismertetésre kerültek például a WO 94/25469 vagy WO 96/10023 számú nemzetközi közrebocsátást iratban vagy az 5 356 902 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kinoxalindion-váaú vegyietek, illetve a WO 95/91357, WO -97/28135·, Wö §7/28163, WO §7/43276, WO 97/34878 és WO 98/38173 számú nemzetközi. közrebocsátás! iratba?; vagy a 802: 195 számú európai -szabadalmi leírásban- vagy a 19 643 -037 számú német közrebocsátást iratban nem-feompeö-tiv AMPA-reeepíort iahíbítáló vegyületek.
A. WO 97/17970 számú -nemzetközt feőzrebeesátási Hatban olynn piridotiazín-származékokat ismertetnek, amelyek iabifeitáló hatásúak a kainát által kifej tett neurocitotoxieitással szemben, és ez. a hatás az AMPAreceptor válasszal szembeni sem-kompetitív antagontzmoson alapul. A WO 00/2735 i számú nemzetközi közrebocsátás! iratban olyan kondenzált piridazinon-szártnazékokat ismertetnék, amelyek serkentik a memorizálást, ez a hatásuk az NMDA vonatkozásában kifejtett serkentő hatáson- és az AMPA vonatkozásában kifejtett gátló β* ΦΦ X * X Φ .< * X X φ « X Φ
- '·}· - φ φ X X « φ « Φ » »Φ + «» ΦΦ « Φ Φ ΦΦΧ hatáson alapul. Λ WÖ 00/47567 számú aemjtotkö-si közrebocsátást Iratban hetcrodiazinon-szármszékkést olysa vegyületeket ismertetnek, amelyek antagonizmast mutatnak a nem-NMDA receptorok vonatkozásában, Ezek a vegyüleíek a
általános képlettel - ebben a képletben A jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR-’ általános képleté csoport
Φ (sz utóbbi képletben S-· jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláueú aUdlesoport); R! és R/ egymástól fhggeí- » * *
Φ X lenül adott esetben sznhsztitóált (líeserróarilcsíporíot jelentenek; továbbá R4 és R? egymástól függetlenül híd- / ‘ « « regén- vagy hatogénatómot vagy hidroxi-, cíeao-, rőtre-, rövid szénláncú alkil- vagy (heterojarilcsoportot jelen- “
Φ X tenek - j el! emezheiök , * · · ♦
A WO 99/1(1331, WO 99/10332 és WO 00/24719 szántó nemzetközi közrebocsátást iratokban.
clkteoxigenáz-2 iahibiterokkéat olyan piridazínon-íszármazékokat, illetve ezek sóit, észtereit vagy proáragiai! ismertetik, amelyek ..az
általános képlettel jellemezhetők. Ebben az általános képletben X jelentése példáéi oxigén- vagy kénatom; k jé~ leütése- például árucsoport valamint R1, R2 és R3 közöl legalább egy példán! egy adott .specifikus csoporttól szubsztituáit lénílcsöportot, mig. a másik kettő például árucsoportot jelent. A WO 99/2569?,. WO 99/44995 és WO 00/50408 szántó iíemzcíközi közrebocsátást iratokban az interfeukin-1Ú termelését gátló plndazinoaszáísmazékokat ismertetnek. A W-0 00/09488 számú nsmzetköz! kózreboesátási iratban a sejt-adhézíóra iíthíhüálö hatásé piridazinon-szánnazékot ismertetnek. A WO 97/07104 és WÖ 00/34249 számú oemzettöd, a 0 860 435 es 0 963 978 szántó európai, az A 5-25164 számú japán és a 4 423 934 szántó német közrebocsátást iratokban, valamint a 6 .1.07 250 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan piridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek anttmikrobiális aktivitásiak és berbíciá aktivitásnak, így felhasználhatók agrokétríiai célokra, ugyanakkor nem tesznek ezekben az .iratokban említést arról, 'hogy ezek a vegyületek az AMPA-reeeptorokka! vagy kasaát-receptorokkal. kölcsönhatási létesítenének. ismeretes továbbá, hogy htiazinoa·· származékok mint agrokémiai. hatóanyagok hasznosíthatók, azonban nem került ismertetésre az, hogy ezek a vegyületek kölcsönhatásba lépnének AMPA-receptorokkal vagy kmnát-recsptorekkal. A 2-, 4- és 6-helyzeíek·· ben gyűrűs szobszthaemÍ-csopörtokaí hordozó piridazm-3-on-származékok,. illetve l,2,4-trtazis-3.-onszármazékok .ΜίΡΆ-mceptorokkaI vagy kain&t-reeeptorokkal való kölcsönhatása sem ismeretes.
Célul tűztük ki olyan vegyületek kidolgozását, amelyek kiváló gátló hatást fejtenek ki AMPAreceptorokon. és/vagy kainát-receptorófeon, így igen jó eredményekkel hatómosíthatók. a klinikai gyakorlatban gyógyászat! készítmények hatóanyagaiként. Célul tűztük ki továbbá azt Is, hogy az AMPA-receptotok és/vagy 'fcaiaát-receptorok gátlása mellett a kidolgozandó vegyületek a serkentő nenrotranszmítterek neurotoxieítását.
«Μ
4>»Χ« «« « β ♦ ♦ * « X * * ♦ « « « · ♦ .· · * χ « 9 * ♦ »:»* χ* ♦ ♦ * κ» β««χ szorítsák vissza és kiváló waroptoíektiv hatást fejtsenek ki abban az esetben, ha kslonböző idegrendszeri megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkab\aa gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülnek felhasználásra.
A fenti cáíkítözéseket figyelembe véve intenzív katatómankát folytattok és e kutatómunka eredményeképpen sikerűit előállítanunk az tlj (Vili)
általános képle-tü vegyüieteket és ezek sóit, vatelint hidrásjaíkat, továbbá sikerűit kidolgoznunk e vegyüietek előáll kására egy rendkívül előnyös eljárást. Felismertük továbbá, hogy az új (Vili) általános kspietü vegyítetek és ezek sói, valamint itiárátjaík.kíváló AMPA-receptor és/vagy kainát-reeeptor antagonizmust-matatnak.
A (Vili): általános képletben
A-, A2 és A- jelentése egymástól függetlenül 6-14 szénatomos aromás gyűrűs- szdnbidrogéncseport vagy 5-14tagú aromás heterociklusos- csoport és ezek a csoportok mindegyike helyettesített lehet; azzal a megkötéssel, hogy a következő (a) - (e) esetekben a vegyüietek oltalmi körön kívüliek:
(a) ha A’, A2 és A-'jelentése egyaránt feml-caoport;
(b) ha A5 jelentése 2y4-dimetilfeníteoport, A2 jelentése 2--meŐíen0csoport és A2 .jelentése rendcsoport; és (ej ha A5 jelentése 2-metilíeni.icsoport, ..A2 jelentése á-metoxifemlesoport és· Á5 jelentése teniiesoport.
A találmány tehát a következükre vonatkozik: (1) (Vili) általános képletű vegyüietek, ezek sói, valamint mindezek hidrátjai; (2) a fenti (Ij pont szerinti vegyüietek, -ezek sói, valamint mindezek hidtátjai, ahol A*„ Αώ és A·5 egymástól függetlenül fcml-, pirrolil-, píridtl-, piridazknl-, pirtHÓdinií-, pirazinil-, tteníl-, tiazoiil-, íuril-, nartil-. kiíróid-, izokisohl-, indolil-, heozimidazolh··, henziiazolil-, benzoxazolíl-, iraidazopírldil- vagy. kartjazdlilospportot jelentenek, és ezek mindegyike adott esetben -szuhsztihiáivs lehet; (3) a fenti (1) porti szerinti vegyüietek, ezek sói, valamint mindezek hidrádat ahol A ’, A2 és A- egymástól függetlenül
vagy
képletű csoportot jelentenek, és ezek ntisdegyike szubsztituált tehet.
A1, A2 és A5 adott esetben szuhsztitaálva lehet az alábbiakban defmiák “b” szuswtiímmsrcsoportba Sartozó -csoportok közül eggyel vagy többel:
a b szabszthuens-csoport a kővetkező csoportokból áll: (aj bidroxilesoport, (b) haíogénat-om, (e) nitrilcsopoit, (d) niírocsoposrt, (.ej í -6 szénatómos alkilcsoport, 2-6 szénátomos- alkerdlcsopori vagy 2-6 szénΦ««« «6 ΦΦΦ* Φ«»« «»
ΦΦΧ Φ Φ Φ «
ΦΦΦ Φ X X
Φ X Φ Φ * Φ Φ Φ «Φ ΦΦ » *φ φφφ«
- 6 atomos alkiniicsoport, amelyek mindegyike· adott esetbe» szubsztituálva lehet hidroxtlcsoportok, aitrilcsoportok. balogémtomok, (1-6 szénatoniosjalkilmninocsoportok, dili-6 szénaiemostaikilamiríocsoptn-lök, (2-6 szésatomos)aiímmlam-inocsí>portok, di(2-6 szóastomoslaikenilmmnocsoportok, (2-6 szénatomoslaiki-mlam-moesoportok, dí(2-6 szértatomos)alkinilammoesoportok, N-í I -ő szésstomes ísIkil-N-i'2-6· széaatoísoslaíkenilsnunocsopertok, N-(l-6 széaatomos}sl:kil-N-(2.-6 -szénaiomoslalkimbmjaocsoportok, N-(2-6 szénatomos}· alkesil-N-(2-6· szénatomoslatkinílammocsopcsrt-ok, amlLoxicscportok, IBDMS-exicsop<;rt<ík, (1-6 szémítomos;}alfcilszaífomiaminocsopom^, (1-6 sz^satonmsJalkiikarbonÜoxÍ.csoportokg (2-6 szénatonxosialkemítehoniloxícscportok, (2-6 szémtonuxiaikinilkarbonilcxicsoportok, N~(l -6 szénatornasJalkdkarbatsoifesoporEok, N-(2-6 szénatomo-s)alkenilkatbamoibsoportok és N-(2-ö szénatomos/alkínílfarijamo-ilcsoportok közöl megválasztott legalább egy csoporttal,. (í) 1-6 szénatomos alkexiesepört, 2-6 szénátonros ítlkeníloxicsoport vagy 2-6 sxéGatentes alkirííkjxiesoport, amelyek mindegyike adott esetben. helyettesítve lehet (1-6 szénatomos)alkílamiaocsoporíok, amlfóloxiesoportok és hidroxilcaoportösk- közül megválasztott legalább egy csoporttal, (g) 1 -6 szénatomos aikiluocsoport, 2-6 szénatotnos álkeailtiocseport vagy 2-6 szémtpmos alkimltíocsoport, amelyek mindegyike. adott esetben sssubsztóíuálva lehet hidroxilcsoportok, nitrilcsoportok, batogécatomofe, (t-6 szénaíomos)altólammocsoportok, aralkiloxlcsoportok, TBDMS-oxicsopörtok, (1-6 szénatomos/alfcüszsaltbmlaníihocsoportok, (1-6 széaatomos;)ialkilk<aboniloxicsoportok és (Ί-6 szénatot)M)s>alki.lkarh<amoilCsoportok közül megválasztott legalább egy csoporttal. ib) katbosilesoport, amely szubsztiarálva van 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, amótcsöportok, (1-6 szénaEottioslalkílanHtiocsöpmtok, <11(1-6 széaatoís;t»)aíkilaminoesoportok. (2-6 szénatomos)álkemtandsöcsoportök, ái(2-6 szénatosnos^alkemlaminocsoportok, (2-6 szénaíonKfs'tolkioilamíaocsoportok, 61(2-6 szénatomos)alkiailaminoc-soportok, N-(l-6 -széaatomos}alkíl-N-(2-6 -szénatomos)alkenilansinocsoportok, N~(l~6 szesatomoszalkíl-N-íS-é széísatom©s)alkimiamiaoe80portok és N-(2-6 .szénato-
Φ Φ X
Φ * * φβ * mos)alkenil-N-(2~6 szénatomm)alkmílaminöesöpor?ok: közül megválasztott csoporttal, (i) aminocsoport·,. amely .adott -esetben szubszüteáiva lehet a következőkben felsorolt csoportba tartozó csoportok közül eggyel vagy kettővel: 1-6 szénatomos aikilosoport, 2-6 szénatonms alkeoilesoport, 2-6 szénatomos aíkini-lcsoport, 1-6 széoatomos a1k:Isztjifomlcsoport, 2-6 szénatomos dkeaíísznilbmissoport, 2-6 szénatomos alkinílszullbnitcss^ort, (1 -6 szénatomosjalkslkarbomksoport, (2-6 szésatonsoskíiketijlkarbonilesöport és (2-6 s-zénatomoslalkiml.·karbomlesoport (i) 1-6 szénatomos alkxiszaKbtalcsoport, (k) 2-6 szénatomos· alkeaiiszulforálcsoport. (1) 2-6 szénatomos alkímls^ílfeaifesojwrt, (m) 1-6 szénatomos alkílszulimilcsoport, (a) 2-6 .szénatomé» alkenilszulfinílcsoport (o) '2-6 szénatomos alkisiiszulSmlesoport, (p) fonnilcsopert, (¾) 3-8 szénatomos ciktoalkilesoport vagy 3-8 szénatomos eikloaikenilesoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztimálva lehet hidroxitcsoportofc, halogénatomok, «itriicsoporiok, 1-6- szénatomos aikfeeportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, (1-6 széaatom.os}aíkoxi-(i -6 .szénatomos)alkilcsoportok és araikik söpörtök közül megválasztott legalább egy csoporttal, (r) 5-14-tagú nem-aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet Imfeoxilcsoportnk, -halogénatonmk,. nitrilcsoportok,. 1-6 szénatomos alkilcsoportok., 1-6 szénatomos alkoxicsoportok. (1-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos) Alcsoportok és araSdiesoportok közül megválasztott legalább egy csoporttal, (s) 6-14 szénatomos aromás- gyűrűs széabkbogén-csoport, amely adóit esetben szubsztituálva lehet híriroxiiesoportok, halogéísatomok, nür Élcsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 •szénatomos alkoxtcsoportok, (1-6 szérsaientosialkoxl-ll-ó szénatomos}sikilcsoportok és aralktlesoportok közöl megválasztott legalább egy csoporttal, (t) 5-14-tagü aromás heterociklusos- -csoport, amely adott esetben szatetitoáiva lehet Ihdroxilcsoportok, halogéíatomok, nitrilcsoportok, 1-6 szénatomos slkllesoporíok. 1-6 * ΦΦΦ* 4Φ «♦»* ♦««« 9* «X Φ Φ χ Φ X ♦ ν-ί β > « φ « » Φ
«. / - ΦΦΧΦφΦΦΧΦ φφφ. «φ «4 φ «« »«Χ szmatotnos alfcoxtesopostok, (Ί -6 szénatotoosjalkoxHl-ő széaatomoa)alkjlcsopöítok és aralkfaoportok közöl megválasztott legalább egy-csoporttal, és (a) ísotesoport.
A talúlfnány továbbá a következő vegyületekíc von3tkozik:(4 i a festi {11 pont szerinti vegyületek, ezek.
sói, valamint odndezek hktótiax, ahol az: A·, A·· és A- mindegyike helyettesítve tehet legalább egy, halogénatom, mirilcsopoit, .bldroxllcsoport, annnocsoport, ionxálesopoít és nitrocsoport alkotta csoportból megválasztott., azonos vagy ekérő szabsztímeosset; (5) a festi (I) pont szerinti vegyületek, ezek sói, valamim mindezek U.U , « . •‘T* β Φ hidrátj&l, ahol az A1, A~ és/vagy A' helyettesítőkhöz kapcsolódó szubsztteeas-csoportokkapcsolódási helyzete ; » ί ' ·ν ··· ♦** « A\ AA és/vagy A-’ helyettesítőkön a szénatomokhoz képest α-heiyzető; (öl a tetei (1) pont szerinti vegyüie- ί Ϊ tek közül a következőkben felsorolt vegyületek, ezek sói, vaiaímni mindezek hidrátsai: 2-(2feőmfemí).-4-{2-· ··* «
Φ Φ metefefems>~e~{2-piridd}~4.5-díhídro·-1,2,4 ·ΐΕΊζΑη·Α-{2Η>-οη, 2-f2-ferómíeoil}-4-(2-hídroxí:fe!Íli-6-(2-piríóhl- .«· ’ ' ' « 4 Φ
ΦΦ
4,5-dih!dro-I,2,4-íriazÍÍr-2(2H)-<st, 2-(2CÍasofénll)-4-(2-metoxifesál>6-<2-pÍ3fkSl)-4,5~dihidro-1,2,4-trtaztn- ♦ ♦. 3(2H)~oa, 2-(2'brótnletHl)-i'-tenil-6-(2“pindih-4,5-diliidro-l,2,4-tnazio-3(2H)-<ín, 2-(2-bróm:íetiil)-ő-(2-metoxi- “ ζ
X * X te:flil)-4-íűóií-4,5-drhldro-l,2,4-Íriazls-3-f22i)~on, 2-(2-bró}nfeHjl)~6f2-bidrosiféníl)-4-fen5Í-4,5-dihtdK>-l,2,4- ··♦ trizzm-3(2H)-on, 2-(2--bí'ómfetel)~6-(2~dimehiaminoetoxifeníl)-4~femM.5-díhröro-l,2,4-triazm-3(2.Hi-ot:, 2-(2hri>mfetels-ő-(2“metoxiteml)-4-(2-piridií)-4,5~ddridro-l,2,i-ftiazia-3(2H}-oa, 2-(2-cia!toiení.l)-ő-(2-hidí<:.xi·· febÍ}-4-feriii-4,5-dlhídro-l,2,4-íriazin-3(2ii)-on, 2-(2-bfetefeml!-4-(2,5-dihidroxi.tenil}-b-(2'-SiidiOxífet!Íl)-4,5difedro-1.2,4-tríazin-3-(2Jdl-ea, 4-(2,5teíhídr;íxífeiii)-e-(2-hidroxiíéml}-2-Íeml-4,5~dihidro-l,2.4-tri;rzin-j(2te“ on, 2-(2-cianoteoi3>-4-(2-hídrozhéidt}-6-(2-ptridii:!-4,5'dihídro-l,2,4.-trls2Ít5-3(2H}-on, 2-(2-ckamfeöÍl-ő-(2teetc«ifetel}-4-feffiM,5-dihidro-l ,2,4-t'riazin-3<2H}-o», 4-(2-ciartofeml)-ó-(2-ineto:xi(eni])-2“fersil-4,5-dibiáro1,2:,4-triazín-3(2Hl-on. 2-{2-<:}οηο·&η11)-6-(2-ϊη«{οχί1«{3ΐ)-4^(2-ρ1πό'ί1)-4,5·^ϊΐΗ{0ο-Μ,4-5ή8ζ.ΐη-3!ί'2//>·0β, 2-(2clanofe3Íí)-4-feííi~6-(2-piridil)-4,5-dihidro-l,2,4-t!'iazm-3(2.ffj-«te, 2-(2-oÍ3nolfe3Íi}-6-{2-piridü)~4-(tíofen-3-il)4,5~díhidíö-l,2,4--triazin-3 (2//}-on, .2-(2-tásnofeml>ö-(2-píiidíl>4'-(2-pmd3)-4í5-d&tdrorl,2,4-tóazbr>3(2/?)?’ on, 2-(2-clan,ofenlÍ}-6-(2-pirldn}-4-(3-pirídil}-4,5-dihidro-l,2,4-tríazm“3(2h'}-om 4-(2-eianofemi)-2-íenil-ö-(2pirtdllM.SteihidKfertA-tnazm-oÖ/dl-teb 2-fe»il-ő(2-pindjÍ}-4-(tioíén-3-il)-4,5-dthidro-l,2,4-iríazín-3(2//)on,, 2-(2-brófflfenil}-ő-{2-plriddi-4-(tíoíex3-3-ill-4,5-tlihidro-l,2,4-ír;azín-3(2á3)-fö«, 4-(2,4~dmtetoxlfeídl)-2:Seníl-!5-(2-piriddi-4,5xiil3Íife-d,2,4-íriazin-3(2/i)-on, 2-(2-brómiesill-ó-(2-!t!etoxiteíril)-4-(tioten-3-ill-4,5díhídro-l,2,4->nazin-3(2/21-oa, 2-íémI'ő-(2-píndíil-4-(3-:piridíi}-4,S-dihidro-i,2,4“feazin-3(2/''/l-oa, 2-(2-bíónsfm.il>-ó“(2“pindíi>-4-(3-piri<Si)-4^-dibidrO’l,2,4-triazÍn-l('2/0-<>«> 2-í2-brót»íénll)-4-f2-eiat3ofexií}-ő-(2pirídii)-4,5-dihidro-1,2,4-iriazm-3(2Ar;-on, 2-(2-hrói!rren.i:l)--4,6-difenil-4,5-diiiidfo-l,2,4-tríazí«-3(23/y-oo, 4-{2brőmfeíiil}-2,ó-difenil-4,S-dlbidr<s-lv2,4-!ríazín-3(22/)-or!, 2~(2-brómiteit)-4-(2-bfómfetí.!}-ő--fetel-4,5~dlhídsO~
1,2,.4-triazia-3{2Z/yO0,4-(2-hróinten}l)-6-(2-!netoxifend}-2-femh4,5-d.íbídro~i,2,4-triazín-3(2r/)-otr, 2-(2-brömteí3Íl)-4-(2,5-tli:seítíxjfej3Íl)-ó-(2-!seíoxifenilM,5'dihídro-i,2.4-tri&zín-3(2//)-oö, 4-(2,5-dimetoxiSenil)-b-(2í3tetoxifeúi}-2-íéRÍÍ-4,5-dlhidro-1.2,4-ttiazin-3(2íOOtk 2-(2-bíónifeníil-ö-(2-piridil)-4-(2-pindil)-4,5~dihidiO~
1.2.4- tri<:zim3(222)-on, 2-ftnih4-feníi-6~(2--p!riteí<hnil:}'4,5-ái}ddrOL2,4-triaxh5~3-(2j^~öR, 2-(2-hrómieml)--4~ (4~bitetíii)-d-(2-plridili“4,5-dibidre-l,2,4-triazite3<2/3)-oo, 2-(2-fcrómfeinl}~4-(3-nürolemn)--fe(2-pirfdli}-4,5dihídro--1,2,4-trlszjn-3(2/(}-oo, 2-{2-brómfenil}-4-(4-flnoífenil}-ö42-ptridll)-4,5-dihidro-1,2,4-iriszÍn-3(2d/)-om
2-(2-brótefeni;)-4~(3-formíitem!)-6-(2~pirídílM.5-díhidro-l,2,4-tríaz!n-3 (2/3)-<te, 2-:(2-brómienil)-4-(3-telil)-öí2-piridíl)-4,5-dün:dro--1,2,4-triazin-3(2«l-oo,2-(2-fo:Ornfe:ii}-4-(4-t!omeloxiteirH|-ö-(2-píriílili-4,5-dihidro··
1.2.4- iriazin-3(2fe)-oíi, 2-(2-bróíntenil)-4-(2-klórpirid:in-5-ilhb-(2-píridd}-4v5-díhiárO“I,2,4-trtazin-3<2/í)-e/t,
2-(2-eiaHoteml)-4-(3-nítroteníl)-ó-í2-piridl!i-9,5-dlhidiO-l,2,4-ö'iazí>i-.3(222}-tte,, .2.-(2.-ciooÍenil)-4-(3-aíniaoβ- ♦ >* * X X Φ * :5 ‘· « φ « χ φ Φ <
φφ» φ« φ* φ fe3Íl!-6-(2-piridil)-4,5-drhidro-l ,2,4-íri3zia-X2ri)--on, és 2-(2-ldórfeniÍ>-4-fem1~ő-í2-piriffiidinil)-4, 5-díbidroí,2Atriazin-3£2/f)-oa; (?) gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a fenti £1) pontban, defeiált valamelyik (VIH) általános képlető vegyületet vagy ennek sóját vagy ezek valamelyikének hiárátjáí tartalmazza hatőauyagkeat; £8| a fenti £1) pont szerinti vegyületek alkalmazása szklerőzis multiplex és epilepszia közti! megválasztott megbetegedés megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók tehát gyógyászatiiag -elfogadható sók vagy mindezek «
öS'&gvászatiUa elfogadható hídtósjai fomíáidfeaa. ♦* i * * *
Φ « «
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak a gyógyszergyár- ♦»»
Φ táskán szokásosan használt hordozóanyagokat. * * *, «Φ X
A találmány szerinti: gyógyászati készteéayekkel AMPA-receptor vagy kainát-reeeptor részvételével ♦·
Φ Φ jelentkező megbetegedések kezelése vagy soegelőzése során ezeket a készítményeket olyan dózisban .adjuk he, *,·»?
Φ Φ hogy az farmak-ológiailag hatásos legyen. ;*«.*
A találmány továbbá a (VHI) általános képletű vegyületek, ezek sói, valamint mindezek hidráíjai olyan ü i í gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyekkel egy AMPA-reeéptot vagy egy kainát-reeeptor részvételével kialakuló megbetegedés, éspedig szklerézts multiplex és epilepszia kezelhető vagy megelőzhető.
A. kővetkezőkben először a leírásban használt kifejezések és szimbólumok. magyarázatát .adjuk meg, majd ezt követőm találmányunkat részletesen ismertetjük.
Az akut nearodegeneraíiv megbetegedés kifejezés alatt például akut állapotban lévő oerebrovaszkuláris rendellenességeket (igy például atachnoidea alatt vérzéseket vagy agyi infarktust), fejsérülést, a gerincvelő sérülését, valaimnt hipóxia vagy hipogltikétnia következtében: fellépő nenropátlákat értünk, A krónikus neurodegenex&tiv megbetegedés kifejezés alatt például az Alzheuner-kórt, Parkinson-kőrt,. lis-Kítfegtöíi-fefc ehorea-t, egyoldali smtotröfíás szhierózist vagy spinocerebelláris- degenerációt értjük. A fertőző agygeríncveiőgyuiladás” kifejezés alatt például a HÍV által okozott agy-gsrincveiőgyuliadást értjük, A myelínvesztéses megbetegedés kifejezés alatt például az agyvelögyuiladást, akut disszeraiuált agy-geriacvelőgyui-adást, szklerőzis multiplexet, akut tnyellnvesztéseá polmeuropátiáí, Gulllá-m-Barre-szi-ndmmú-t, krónikus gyulladásos myélmvesztéses potineuropátiát, Marcbifáva-BigRanti megbetegedési, központi idegrendszeri pmrtioe mvelinolysíst, neurotnyeíitis opüea-t, Devic-körí, Balo-kóri, HÍV által okozott rnyeiopatlha-t, HTLV által okozott myeiopathía-t, progresszív multifolsáíís leukoencepbalepathia-'t és szekunder myeíi-avesztéses; meghetegedéseket értünk. A ''szekunder myelfevesztéses megbetegedés kifejezés- alatt például, a központi idegrendszeri hspus eryrfeematodes-í, pölyarteritls nodosa-i., Sjoegren-szindrömát, sarcoidosis-t vagy az izolált eerebrális vaszácuütiszt ért lük.
Szakember számára érthető, hogy bár a leírásban alkalmazod szerkezeti képletek egy adott Izomerre malfeaötak, a. találmány oltalmi körébe tartozéknak. tekbdj.Sk. az összes izomereket, így például a. vegyület kémiai szerkezetéből .adódó geometriai izomereket,. aszimmetrikus szénatom -jelenléte következtében fellépő optikai •izomereket,, rotaraereket. sztereoizometekef és tsutomerekeí, valamint az ilyen izomerek keverékeit, így a találatáay oltalmi köréi nem korlátozzuk az adott esetben eél szerűségből alkalmazott képlet által meghatározott vegyületekre, hanem mindén egyes vegyület esetében beszélhetünk egy izomerről vagy izomerek keverékéről így tehát bár lehetséges, hogy a molekulában egy aszimmetrikus szénatom van jelen és igy ez a vegyület leltet, optikailag. aktív anyag vagy rácéra anyag tormájában, a találmány oltalmi körébe tartozik ezek bármelyike. Továbbá * Φφ «ΦΦΧ Φ ΧΦ »»
ΦΦ Φ * * » « Φ
Ω * X X Φ Λ X » ~ ·’ * Φ Φ X * Φ * Φ * β φφ* φφ φ* φ «φ φφφ ά találmány szerinti vegyületek esetében jefeatkezbet a kristályok poiijmrflznwának jelensége, igy a találmány oltalmi körét netn korlátozzuk .abban a tekintetben, hogy az csak egyetlen knstályformára vagy több kristálytorma keverékére terjedőé ki, A találmány szerárt (VOI) általános képletü vegyületek vagy sóik iehetoek aobídrtdek vagy hidrátok formájában, ezek mindegyike a találmány oltalmi körébe -tartozik. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóknak íekimtök a (Vili) általános képletü vegyületek m vívó lebomlása következtében képződő metabolítokat, illetve azokat a prodrugökat, amelyekből a találmány szerinti (VUÍ) általános képied! ve- ♦
X gyöleíek vagy sóik képződitek. ,» ♦ « * K y »#
A balogénatom kifejezés alatt a fínnr-, klór-, brém- vagy jódaromot, előnyösen a fluor-, klót- vagy «««.
« 9 brómatoi«ot értjük. * * ’ .
*» »
Az 1-6 szénatornos alkiiesoport” kifejezés alatt egyenes, vagy elágazó láncú,. 1-6 szénatomot -tartalma- *» ·** ··'* - φ Φ
Φ zó alkilcsoportokat,.előnyösen a kővetkező csoportok valamelyikét értlök: metil-. etil-, η-propil-, izopropd-, n- *.♦,?
Φ * batil-, izobrstil-, szek-bctil-, íere-botil-, a-persttl-, í,!-dimetílpropíi--, 1,2-dímetilpropll-, 2,2-diníCtilpropíl-, 1- !\í etilpropil-^ 2-etripropil·,-n-hex'il-, I ~mötiI-2-etíipropil··, l-etil-2'-metilpropil-, 1,1,2-dimetilpropik l-proptlpropil- * ;*:
♦ -#x , l-meíilbréil-, 2-íneíilb5.5til-, Lk-dlmetilbutil-, 1,2-dinteíilbmil-, 2.,2-dinieídbatil-, 1,3-diíastilbfeil-, 2,3-dlmeíilöutil-, 2-etifeattl-, 2-metílpentil- vagy 3--metíipeatifesopo«.
Λ 2-6 szénatornos alkenilesoport kifejezés· alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkonllesoportokag előnyösen, a következő csoportok valamelyikét értjük: víoí!··, albl--, l-propeml-,
2-propeaU-, izopropeml.-,. 2-metíl-i-propeml-, 3-mottl-1 -propenö-, 2-mstí!-2-propem!-, 2-meíib2-propeml-,
1-buteuib, 2'butoö.il-, i-baíenil-, í-penteni-l-, 1-feexenib, 1 J-hexándleml- és 1,6-texándienilcsopott.
A 2-6 szénatornos alklailcsoport'’ kifejezés alatt, egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot íartalmazó alklrsilcsoportokat, előnyösen a következő csoportok, valamelyikéi értjük; ettttil-, l-propmil-, 2-propimi-, i-butiml-, 2-butissil-, Sfeutinil-, 3-medl-l-ptopini!-, 1-eünil-2-prepinii-, 2-mstsí-3-pföplml-, I-pontiéi!·,
1-beximl-, 1,3-h.exúadiinil- vagy l.ó-hexándiinilcsoport;
Az 1-6 szénatomos alkoxiosopott” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó álkoxicsoportokaí, előnyösen a kővetkező csoportok valamelyikét értjük: meíoxi-, etoxi-,. tr-propex!-, izopropoxí-, szek-propoxi-, η-batoxi-, izobntoxi-, szek-hatoxi-, terc-bntoxi-, n-nenüloxi-, Izopendtoxi-, székpentiloxi-, n-bexoxi-, izofeesoxi-, 1,1-dbneíllpropoxi-, 1,2-áimetilpropoxi-, 2,2-dmtotilpropexi-, 2-etiipropexl-,
1- meíil-2-etilpropoxl-, 1 ,-etjl-2:-melilpro.poxi ·, 1, l J-írtmetilpropoxi-, 1,1,2-írimeí llpropoxi--, 1,1 -dimetilbatoxl-, l,2-üimetiihutoxí-, 2,2-dimeiilbulöxi-. 2,3-dimetilbatoxi-, 1,3-dbnetilbutoxi-, 2-etilbui.oxi-·, 1,3-ditseíilbatexi-,
2- m.etilpentoxí-, S-medlpentoxi- vagy hexiloxicsoporti
A. “2-6 szénatornos alkeaifoxicsoporf kifejts Balt egyenes vagy elágazó Ifetcó, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenifexíesoportökat, előnyösen példán! a következő csoportok valamelyikét értjük: vialloxi-. a-lliloxí.·» l-píopentloxi-, 2-propeOÍ!exí-, izopropeniloxl-, 2-snetií--l-propeniíoxi-, 3-metil-l-propeniloxi-, 2-.metil-2propemllosi-. 3--netil-2-píopiariloxl-, l-buleaifesi-, .2-buíemloxi-, 3-butemtoxi-, i-pestemloxi-, l-hexeniloxi-, .,3-hexándienitó- es 1 ,6-hexártdicsiloxfesoport,
A 3-8 szérratomos cikioalkikseport alatt 3-8 széaatotnot tmxalmaző cíkloalkiksoportokal, előnyösen példán! a kővetkező csoportok valamelyikét érijük: cikiopropil-, cikiobutil-, ciítiopenti-1-, eiklohexi!-, cikloheptil-- vagy csklookíifcsopori. A 3-8 szénatornos cikloalkán” kifejezés alatt a testi 3-8 szénatornos cíkteikilcsoportnak megfelelő gyűrűs szerkezeteket értünk, előnyös példaként ugyanazokat említhetjük, mint a
3- 8 szénatornos cikloalkilesoportokoál.
Φ Χ*ΦΦ ,-Ο X *Φ XX ** X- ς, φ * X *
Φ * φ Φ * Φ Φ * V * X X 4 V Φ φ
Φ*Χ ΧΦ ΦΦ Φ: *« 4SX
Α ”3-8 -szénatomos ciJdoalkenileaoport” kifejezés aí-fe. 3-8 szénatomot tartahnazo cikioalkenücsoportokat értőnk, előnyös példaképpen megemlíthetjük a kővetkező csoportokat: ciklopropea-l-íl·, ciklopropén-3-ίϊ-, cikíobtílés-l-i!-, eiklohutén-3-íl-·, IJ-eikíobuíadien-l-i!-, ciklcpeinen-i-íl-, cikiopeníén-S-ii-, cikíopeatéa-á-ili-, 1,3-ciklopeníadién-1-il-, t,3<iklope«iaáiés-2~il~, 1,3-ciklopentadiéa-5-il-, cikiohexéa-í-íl-, eikJoteén-3-íi”, eikfehexén-4-ií-, 1 J-cíklohesadién-l-il·, l,3-tíMűhex-adíétt-2-il-, IJ-cikfehöxaíbéa-ö-i!-, 1,4<:ikk;hex.<idiéíi--3~it-, f,4-eíklöhexadién-l-ü-> cíkíetlteptérs-l-b-, eÍkÍüheptén-3-ΙΙ-, cik!o.bepíén-4-il-, cíklohepiés5-11-, l,3-elkfohsptérsi-2-d-, íj-cskleheptéri-i-jl-, i,3<íkloheptatüén-5-il~, ;..S-cíkloheptad^n-ő-ií-y 1,4-cikloh.eptadién-3«iÍ-> i,4-eik!«heptodiérÍ--2--il-, 1,4-ciklohsptadién-l-11-, 1,4~eikidbeptadtén-ő-if-, 1{3,5-eikíöheptatrién-3-ii’, i,3,5-cikloheptatríén-2-il-, U^-cddoheptatrién-lA'l·, 1 J.S-cíklohepíatnén-?-:!-, cikíooktén-l-jl-, eiklööktéa-3-ií--, cíklmtktén-4-ii-, ciklooktéa-5-tl-, l,3-ciklooktaíbérs-2-i!-, ij-ciklookííídlén-l-il-, 1,3-ciklooktadiéo-5-íi-, i ,,3-«'iklöoktadjés-6-íi-, l,4-cíkíooktodiéa-3-iÍ-, I ,4«eikíooktadién-2-ii-, 1,4-cikleoktadiéa-l-il-, l,4-cikbokrstíié«-&-!5-, l,4-cíkiCifefedtén-7-í!-, L5-cifcteokíadien-3-íl-, 1,5~ciklookí&diés5~2-ii-, 1,3,5-cikiooktasrién-3-il-,. 1 ,3,5~cik!ookíatríén-2--il-, 1 ,.3-,5-cikiooktatnén-141-, 1 JJ-elkiooktairfen-?-;!-, 1,3 •^ő-eádeofeairiéa-2-ΙΙ-, I,3,6-cildeokfetriep-i~il-, I,3,6-cikteokíatriéK-5-i!- és IJ.ő-eiklooktaírién-b-iksopoí'L .A 3-8 szénatomos clkloalkcs” kifejezés alatt a fenti 3-8 szénatomos clkloalkenilcsoportnak megfelelő gyűrűs szerkezeteket értünk, előnyös példaképpen ezekre a 3-8 szésatemos cíkloáikeniícsoportokra említett előnyös példákat említhetjük.
» «« ΦΦΦ
Φ*»»
Ϊ
A ”5- 14-íagú nem-aromás· heterociklusos csoport kifejezés alatt' moaoctklúsos típusa, hicildasos típusú vagy trieifcfosos típusú, 5-14-tagú sem-aromás beteroelkiasos csoportokat értünk, amelyek egy -vagy több heteroatotnot, éspedig aíttogéaatoaiok, kétsrtotnok és oxigénatomok közöl megválasztott hetefoatomot tartalmaznak. Áz ilyen csoportokra előnyös példaképpen megemlíthetjük a kővetkező csoportokat: pürobdííbl-, phrokniK pípcridib, pipefazmű-, ímidazőlídíail-, pirazoiidiail-, awrfoínúl-, tenakislraferii-, teíraJudropiratill-, dihidroíúril-, díhídrqbraml-, imidszoM- és oxa2oliatlcsopork A aem-arcm-ás heterociklusos- csoportok közé tartoznak egy piridoo-gylirúbői és egy nem-aromás kondenzált gyűrűből feszármaztathatő csoportok, igy -például egy búlinbd-gyúröbőí vagy egy szttkcínímid-györííbői leszárcnaztatható- csoportok.
A ”6-14 szénatomos-aromás gyűrűs szénhidrogén-csoport” és az arilcsoporf kifejezések alatt 6-14 szénatomot tartalmazd,, aromás, gyűrűs,. éspedig monoeikiasos,. feiciklusos vagy tricíklusos esrsportokat, i! telve hasonló szénhidrogén-csoportokat ériünk. Az ilyen csoportokra specifikus: példaképpen megemlíthetjük a fenti-, mdéail-, 1 -naftái-, 2-öafeil-, azulenil-, heptaíeeíl-, bitem!-, indsteuíh·, seenafíil-, fluoreail-, íesaleml-, fe:ra«trersí.i-, antracenil·, ciklopentaeikiooktenii- vagy henzocáklooktöa-ilcsoportot A. 6-14 szénatomos aromás --szén·· hidrogén-györö alatt a fentiekben definiált ”6-14 'szénatomos aromás gyúrás szénhidrog&Msoport kifejezésnek megfelelő .gyűrűs szerkezeteket értjük, előnyős példaképpen megemUthstiük a fentiekben felsorolt -csoportokat.
Az ”8-i4-te:gá aromás heterociklusos csoport” és ‘'beteroarifesopor;” kifejezések alatt monocikfusos·, bisiklnsos vagy trícikíasos típusú, 5 és 14 közötti tagszámú aromás heterociklusos csoportokat értőnk, amelyek egy vagy több betetoatomot, éspedig mftogén-·, kén- és oxigénatomok közül megválasztott betematomof tartalmazhatnak. A nitrogéatmaímú aromás heterociklusos -csoportba tartozó csoportok közül előnyős példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: pitrolil-, pítidil-, piridaziul!-, pirlmsdini!-, pirazinil-, triazolü-, tetrazolíl-, benztriazolii-, píxazolál-, úniáazolií-, benzimidazoíil-, íadöítl-·, ízoindoáil-, .indolizímí-, preml-, indazol.il-, kínobi-, ízokiaolil-, fcinoliziaif-, flaiazil-, nafUlidss 11-, kinoxalií-, kísazölíníl-, -ctmoliml-, pteridiml·, * ·:* <«α\ ·ι »* φφ ** Φ « « * Φ φ η * * α * ·* α χ ~ ί ί - Φ * * * φ * Φ Κ Λ «ΑΦ φφ «χ » φφ φφφ imidazotnazisil», pirazíaepnidazíníl-, akriditűl-, fesamridiail-, ksrbazolií-, kaibazolinil-, perimidiml-, fenantroiiml~, fenaeiml-, imidazopüiéinii-, imidazopitómidinii- vagy piíazolopirtdintjcsopcrt, A kénstomol tartalmazó aromás heteroelkmsos csoportokra előnyös -példaképpen megemlithetfük a tienil- -vagy benzotiemlcsoportot; az oxigénatötnot tartalmazó smnás feetsrocikinsos csoportokra a furil-, piram!-, eíkfopentapiranü-, benzobtrll- vagy izobenzoferilcsscportot; és a kenő vagy több eltérő beteroatomot tartalmazó aro.taás heterociklusos csoportokra tsazoHl-, izeüaaolil.-,. beszliazoKk, benzbadiazolil·, fenotiazmii-, izoxazolil··, furazanil-, fenoxazinil-, oxazoiil-, Izoxazoil-, benzoxazolil··, oxadiazolil-, pfeazoiojcadiazőlil-, tmidazotiazolil-, tienoforaoü-, lűropirrolíl- vagy pindoxadinilcsi^ortní, Az 5~l4~tagú aromás: heterociklusos gyűrű*' kifejezés alatt az előzőekben defeniáft ‘’5-14-tagü aromás heterociklusos csoport” kifejezésnek megfelelő gy&rős szerkezetet értőnk, előnyős példaképpen az előzőekben felsorolt:: csoportoknak megfelelő, szerkezeteket említhetünk.
Az 5-8 szénatomos szénlridrogén-gyűrű” kifejezés alatt 5-8 szénatomot .tartalmazó ciklealkánok, 5-8 szénatomot cikfoalkéaek és 6-8 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogéír-gyűrük közül megválasztott gyűrűt értőnk. Az előnyös gyűrűt illetően nincs különösebb megkötés, előnyös .példaképpen megemlíthetjük a korábbiakban felsorolt 5-8 szénatomot tartalmazó cikloaikánokai, 5-8 szénatomot tartalmazó clkloalkeoeket és 6-8 $ A ΦΦΦ« > Φ
Φ % * » Φ Φ » < ♦ «
Α.ΦΦ♦ « <
t
A Φ «Φ φ Φ *
* Φ » Λ ♦♦ « X «·* * szénatomot tartalmazó aromás ^sénhidrogén-gySrűket.
Az 5-8-tagü heterociklusos gyűrű” kifejezés alap 5-8-tagá nem-oromás heterociklusos győrük és aromás. feeíeroclklnsos. gyűrök közül megválasztott gyűrűket értünk, az előnyös, gyűrűt illetően nincs különösebb megkötés, ide tartoznak az: 5-8-tagá nem-aromás heterociklusos gyűrűkre és aromás heterociklusos gyűrűkre korábbiakban említett előnyös: példák.
A (VILI) általános képletben A!, A- és A- szimbólumokkal jelölt csoportok egymástól függetlenül adott esetben szubszdtualt 6-14 szénatomos aromás· gyűrűs szén hidrogén-csoportokat vagy adott esetben szubsztltuált 5-14-tagá aromás heterociklusos csoportokat jelentenek, és közelebbről. az említett csoportok mindegyike a korábban megadott definícióknak felel meg. Af, A3 és A3 előnyös jelentéseit illetően nincs különösebb korlátozüs, azonban a leginkább előnyős csoportok közé tartozik a fenil-, pirrolil-, pindil-, plrldaziml-, pirimidiml-, pirazimi-, berni-, liazolil-, fnril-, oafeik, ktnolil-, izolanolik, ixtdolif*·, benzlmidazolll-, benztiazokl-, benzoxazolil-, imidszopiridil- vagy karhazohksoport, amelyek mindegyike adott esetben szuhszti&tálva. lehet. Méginkább előnyösek a
képletü csoportok, amelyek mindegyike adott esetben szubsztítuálva lehet, leginkább előnyösek a «««««*»« ír χ «« « ♦ tt 4 X X »
9 X 4 449
4 4 .4 X 4
X * #♦ ♦ *-*» «»
kepletö csoportok, amelyek ugyancsak adott esetben szubszdtuáiva lehetnek.
A -(VHF) általános képletben Á{, A-4 és A* helyettesítők vonatkozásában a szubszdtuemek közé tartozó előnyös csoportként megemlíthetjük a halogénotomot, továbbá a. következő csoportok valamelyikét: hidroxil-, uiíril-, ökre?-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos aikenii-, 2-6 .szénatomos alkmil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szétjaíofnos alfceatloxi-, 2-6 vzésaíomos sikiniloxi-, 1-6 szénatomos alkiltó-, 2-6 szénatomos alkenütío-, 2-6 szénatomos alkiniltio-, atnino-, helyettesített karbonií-, 1-6-szénatomos aikííszulfonil-, 2-6 szánatomos alkenilsssulfonil-, 2-6 szénatomos aitónilszulfeníi-, 1-6 szénatomon alkiiSKuiiiríil-, 2-6 szénatomos alkenüs2adfinil··, 2-6 szénatomos aikinilsztdfifeb, feriKil-, araitól-, larteroarilaltól-, aralkexi-, heteroarílaScoxi-, 3-S szénatomon cikloalkil-, 3 -S szénatomos cödoalfcenií-, 5-14-iagú nem-aromás feeteroesklosos, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén- vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztítoálva fehet.
A', zk2 és A- jelentésében a korábbiakban említett szuhszütuensekm előnyős példaképpen megemlíthetjük a fhíOí'-, kíór-, few- és jódatomot, még előnyösebb példaként a fiaor-, klór- és brómatomot. Áz adott esetben sznbsztítaált 1-6 szénatomos alkíleseport” kifejezés· tekintetében előnyös csoportként· említhetjük: meg a következőket: meíil-, etil-, «-propii-, izoprepil-, -«-hutíl-, ízofeutíl-, letc-butíl-, n-penttt-, izopenöl-, aeopentil-, a-hexil-, ϊ-metílpropü-, 1,2-dimeüipropil-, 2-etílprepib, l-mcíjb2-eíiiprepik l-eül-2-mettípropil-, 1,1,2-tsimeülpropib, i~metilbutíl-, 2-metilhutil-, Id-dimetílfentii-, 2,2-dimeíilfemü-, 2-ealbutil-,. 1,3-d:imetillmtil-,
2-meíiipemíl- vagy 3-tnetilpentifesoport, amelyek mindegyike adott esetben· szahsztítaálva lehet Az adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos aíkesilcsopotí kifejezés vonatkozásában előnyös példaképpen eadítfeetjük a kővetkező csoportokat: vinil-, add-, Ι-propeníl-, ízopropeail-, I-batéa-l-il-, l-butén-2-il-, I -bmért-j-il-, 2-bnté'a-1 -il- vagy 2-buién-2-ilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben, szubsztittsáíva lehet. Az. adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos altóníicsoport kifejezés vonatkozásában előnyös példaképpen megemlíthetjük az etíníl-, l-proptníl-, 2-píopiniI-, hutinil-, peatmii- vagy hexioi lesöpörtök amelyek mindegyike szafosztitaált lehet Az adott esetben jelen lévő szubsztituensekre előnyös példaképpen megemlíthetünk egy vagy több csoportot a indroxilcsoporítsk, rútrilcsoportok, halogétsatömok, N-( 1 -6 szénatomos}altófemmocsosx>rtok, N,N-dl{l-6 szénatomos)nlki!ammocsoportok,. N-(2-6 sz«natomös)alkmltó3iinoesoport<^E, N,N-di{2-6 szétuttomoájalkemtaittöcsoponok, N-{2-6 szémtomos)alkmüammocsoportok, N,N-di{2-6 szénafe>mos)alkim.iamisocsopnrtok, 6-14 szénatomos aromás gyűrűs szénhidrogén-csoportok (igy példáid fesilcsoport), 5-14-tagú. aromás heterociklusos csoportok ügy például úenil··, feril-, piridil-, pirídazinil-, pirimidiuil- vagy pirazinilcsoport), atalkdexíesöportok, heterosrilexícsoportok, TSDMS-öxi-csoporíok, (1-6 szé«aíosnos)alkilszulíbsilatninocs<^ortok, (2-6 széíjaíoraoslalkendszulibsiilaminocsoporíok, (2-6 rónatomosialtónilsznlfemlami-nocsoportok, (1-6 széaatomosjalkilkatbonlloxicsoportok, (2-6 szénatem0S>lketülkarbouiloxicsoportok,. (2-6 széaatomos)aikinilkarboniioxicsopörtofc, (1-6 szémtomosjaltólkarbamoilcsoportofe, (2-6 széoatomoslalkeniikarbatoöifesoportok és (2-6 szénatomosjalkíniíkatbamoíicsoportok közül.
φ ΦΦΦ» φφ ΦΦΦΦ *φφφ Χφ φφ ** Φ Φ Φ φ χ φ Φ β φ * * ♦ * » * ♦ ΦΦΦ ; χ ****ΦΦΦΦΦ Φ
- ί '· ** * *♦ ** * ** φ*χφ «»
Az adott esetben szöbsztifoáli 1-6 szánafemos alkoxicsoport kifejezés vonatkozásában előnyös példaképpen megemlíthetjük a következő· csoportokat: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, szek-propoxi-, n-butoxi-, izohutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxs-, η-pemoxi-, ízopentoxi-, .szek-pentoxi-·, tere-pentoxj-, n-hexoxí-, tzófcexoxí.-, Ld-dintetilpropoxi-, 2-etilpropaxi-, Í-ntetii-2-ötdpropoxi-, 1 -etife2-tnetilpwpoxi-, 1,1,2-ttiísetil~ propoxi-, f ,ί-dimeiílbotoxí-, 2Adimetiö?utoxi-, 2-etöbatoxk. 1,3-di.meulbnioxfe 2~HietiI:pentoxi-, 3-tnetilpentoxi- vagy hexiíoxfesoport. Az “adott esetben szubsztituált 2-6 szénatom alkeníloxiesopoft” kifejezés vonatkozásában előnyős példaképpen tnegetnlítheijltít a· következő csoportokat: vlailoxi-, glisloxi-, 1-propenüoxi-, ízopropeniloxi-, l-fcutón-l-sfoxi-, l-butéa-2-Moxi-s. l-butáa-3-ifexi-, 2-bnttAl-iloxi- vagy 2-butw-2-ifoxiesoport. Az “adod esetben szubsztituált 2-6 szénatomot; alkfoiloxlesoport kifejezés vonatkozásában előnyös Aktaképpen megemlithetjük az etiniloxi-, 1-pmplndox!-, 2-propituloxi-, buíiniloxi-, peatmíloxi- vagy fcextóloxícsoporiot. Továbbá az itt említett, adott esetben előforduló· szubsztituensekm példaképpen megemlíthetünk egy vagy több csoportot, például 1-6 szénatomot tsrtabsazó aikliamlnocsoportok. fcidroxílesoportOk vagy és sralfciloxicsoportok közül megválasztva.
Az “adott esőiben szubsztituált 1-6 szénatomos: aUdltiocsoport”, “adott esetben szabsztituáb 2-6 szénatomos alkeniltioesopon” és “adott esetben szubsztituált .2-6 szénatomot; aitónilöocsoport kifejezések vonatkozásában előnyős példaképpen megemlíthetünk rendre i-6 szénatomos aSklltfocsoportokat.(igy például metihio-, •etíltio·, n-propiltfo-, izopropikio-, η-bntiltio-, izobutiltio, terc-buntíio-, s-pestiitfo- izopentiltio-, neopemiltfova-gy n-hexiltiocsoportot), 2-6 szénatom alkeniltiocsoponokat (így például vtóltio-, allíltio-, 1 -propeniltio-» izopropenikfo-, 1-botén-l-lllío-, l-butén-2-iítio-, l.-btoén-3-iltio-, 2-buto-l-iltio- vagy 2-butéH-.2-!.iíioesoportní) és 2-6 szénatomos aikíníítiocsoportokat (igy például etiailtio-, l-proplnihio-, 2-propiniÉtio~, butimlífo-, peotíndtio- vagy hexiniltíocsoptsttoy, amelyek mindegyike rendre adott esetben szobsztitoáiva lehet egy vagy •több helyettesítővel, éspedig tetogénatomok, hldroxiíesoportok, nitrücsoportok és nítrocsoportok közül megválasztott helyettesítővel.
A szubsztituált fautonücsopoít kifejezés vonatkozásában előnyős példaképpen megemlíthetjük a -CO-W általános képlettel jellemezhető csoportokat, mely képletben W jelenthet például 1-6 szénatomos aljái-,
2-6 szénatomos álként!-, 2-6 szénatomos· alkjai!-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amíso-, N-(t-6 szémfomos)alfcilanbno-, N,N-di(l-6 szénatomos alkíl)ammo-, 4-(2-6 szénatomesjalkeadammo-, N,N-dt(2-Ő szénatomosjalkmnía-nino-, N-(2-ó szénatomosjalkinilamsso-, RN-di(2-6 .széna.tontos);dkinilamino-, 4-(1-6 szénatomos)alkíl-4-(2-6· szémtoms^lkenilanans-, N-(l-ó szét!atomos)alltil-N-(2-6 szénafemos)alkt«ílamíiBo- vagy
4-(2-6 szériatoínos)afenil-N-(2-6 szésatomosjalknálaminocsoportot
Az adott esetben szubsztituált aminocsoport” kifejezés vonatkozásában a szóba jövő sztjósztitttensekre példaképpen megemlíthetünk -egy vagy kettő csoportot a kővetkezőkben megválasztott csoportok közöl: 1-6 szénatomos aikll-, 2-6 sssénafomos alkosd-, 2-6 szenatomos alkinil-, i-6 szénatom alkdszuífonil-, 2-6 szénatomos alkeniiszalfoml-, 2-6 szénatomos aikíadsznllbnil-, (1-6 szénatomos):alki&axboni!-, (2-6 szénafemos)alkenil karbon! 1- és (2-6 szénsíoniosíaíkinilkarbonifesoportok, amelyek mindegyike adott esetben sxubsxíitoáiva lehet Az 1-6 szénatomos alkil-, .2-6 szénatom alkenil-, 2-6 szénafensos alkinil-, 1-6 szénatomos alkiiszidibnii, 2-6 szénatomos alkenilszulfonil-, 2-6 szénatomos alkiííilsznlfonii-, (1-6 széustotnosfoiktikarböoii-, (2-6 széustomösjalkenilkamosii- és (2-6 szénatomos)alkínökadxmilcsoportok. szubsztttueasei vonatkozásában előnyös példaképpen megemifihetank halogémtoiokat, továbbá a hidroxll-, aiirík 1-6 szésatonsos alkoxi- és 1-6 szénatomos ídkilttocsoportokat. Az adott esetben szubsztituált aasínoesoport kifejezés vonatkozásában *«*« «« *«♦« XX
- 14 * * ♦«« * « * « *♦ «»Μ Φ* specifikus előnyös példaként g következő csoportokat említhetjük:: nsetílamino-. eulamino-, a-propilaaajno-., feopropilamino-,. η-budtoűno-, ízobotilamioo-, terc-bsttilaíHittö-·. n-pentilamiso-, fecpeatiianuno-, seopenfilaínino-, n-hexiíanúao-. 1 -metilpropilaötta©-,. 1.2-dmtofilpropiíamíno-, ^-etüpfppíteutiö-, 1 -ötéül-2-etilpfoprlasifijo-, í-etlW-ntedlpiopsíamtsos. fi,fi2-tóstodlpropd&nőno~5 I-rmtilbittílamifio-·, 2-metllbuuiammo;·,. fi .MiroetíjbtttíiajaKSö-, 2,2-dtmetiíhutilasttBO-. 2-eiilbötöamÍRO-, 1 ,3-dimetdbuíilajmao-, z-metslpeaíílambo-,
3-metOpenttl-atnmo-i Ν,Ν-dímettlamino-, N,N-dietdamátio-.> N,N-di(o-propll)amlno-, N.N-diífi’opropifiamioo-, 'NyN-dt(n-butil:)amiíío-5 .N,N~dífizobunl)ammi>-;. KN-d^tere-butiljaiame-, N,:N-di(a-pendl};in5Ín<í-, NsN-di{jzopentiljammo-, N-N-ői(Reopgní:l)<ímsnö-, N,N-difii-uexil)ammo~, Ν5Ν-0}(3-8ϊβ0ρη·ψί1)ίίήι«50-.,. Ν,Ν-φΟ»2áltoetüpropíöamiao-, N-metíl-N-eíilamiao-, N-edfiN^n-propíljaaúao-;, N-metií-N-Cizopropiljanáno-., vinüaimac-·. allSan-nao-, (í-propsaiijami&o-,. feopmpeaüatamo-, (1 -fenién-I-ífiamino-, (I -Wén~2-iÍ}ammo\ {l-buíén-3-il)am:mO“, {2-b»téa-{-d)smiao-j í2-bntéK-2~it)and!to-, N,N«dívá»iaaaao-, Ν,Ν-djaiUÍamáao-., M,N·· di(I-propemljanano-, N,N-di(izepropeníl}ammo-, N-vinií-N-aílíIaajino-, ettatlamato·-, l-propíaSaniítio-,. 2-propiattosíno-, butinfiammo-, petttbfűaínia©-, hextatlamtao-, J^N-dietiaíiam-iao-, N,N~íb( I -propmiljasuno-. N,Nái{2-propind)as'dfit5-, Ν,Ν-dibatlöllaiaíao-, 'RN-dipeamilamiao-j. N,Ntojhexindammo-, hldfoxímedilamino-, í-nidroxietilamino-, 2-indr<ni.iefiS:ammo-, 3-lndroxi-n-pröpilsínsno-, fnetilszsílfmiiamino-, etiíszulíbtúiammo-, R-propiiszulfenilamino-, izoprepüszulfotalaadao^ a-tetifealföaOatóao’, terc-badbzuifonílamioo-, vímteaítbaibmíno-, anilszulfonilasnino--, ízopropenilszuíiönilaafino-, izopentenilszultbaílamino-, etiaiiszKlfonílamiao-, metükadjoaílamino-, etjlkarbontlaiaia©-, n-propsikarboröamino-, izopropilkarixnidamfito-, ö-fattülkarbotulamiao-, terc-btifilkarboídlsraiao-, vladtebotátemo,. aMUkarbomíaraino-·, Ízoptopesslkarbondanifeo-, j38>peateai&atboailarajsK>- és etfetlkarheaiíaininocsoport.
A2.adott esetben szabszöíaáit 1-6 szénatomos·alkíteulfonücsopottfi adod esetben szubsztituáh 2-6 széaatomes aikendszmlonilcsoporífi “adott cselben szabsztttaál-t 2-6 szénatomos alkimlsznlfontlcsoport, adod esetben sznbsztítsA 1-6 szénatomom alkdszalfatdesoport, adott esetben szubsztimák 2-6 szénsatanos alkeoílsadfiajicsoport és adott esetben sxtibsztiuíák 2-6 szénatomos alidnüsztdfiBsfcsoport'' kifejezések vonatkozásában előnyös példaképpen rendre .raegendhhetjlík a következő csoportokat: metilszttlfoníl-, etilszndbsál··, n-propüszwl&oifi,, Izopröpllszulfonil-, n-hatiísztdíottíí-, terc-butitadfoatl-, wúlszulfonil-, affilszul&msk izopropemlsmlfonil-, izopentoailszullőnd-, etmílszulfonil-, metüszulfin-il-, eiilszulfinsí-, n-propilsznfiíaifi, ízoptcspilszulfinífi, η-botiíszaífmil-, tórc-buulszutnnil-, vsndszulfínd-, aHilszulfíaH-, izopropctnlsznífed-, izopentenílszulfínö- és etiaüszolfiniksopoft.
Az araiklíesopon* és beteroariialkilesöpört kifejezés vonatkozásában előnyös példaképpen megemlíthetjük a feeazil-, íenetiK saftibseüi-, nafiilsbfi, pdiditaebfi, piddikífi-, fienlbiefil- és ttetaleáicsoporiöt. Az aratkiloxícsoport” kifejezés vonatkozásában előnyős .példaképpen megemlíthetjük a benzitoxi-, íenetlloxl-, féaftpropoxi-, aa-fbteedtoxi-, natüfedloxl- vagy aaíHlpn^soxics5>po«ot. A toerearilálkálceúesoport” kifejezés vonatkozásában előnyös példaképpen megemlíthetjük a plrfiklaietosfi, pírazindntetoxí-,. pírímidíhiímetoxl-, pároKknetoxi-, iniidazoliimetoxi-, pirazolitoetoxi-, kmolilmetoxt-, izokiaoliknctoxi-, lőríufiloxí-, tlemimetoxivaagy tlazobimetosicsopofiot.
Az adott -esetben szubsztitaáíí 3-8 szénatomom· otkioalkílcsoport és adott esetben szubszdtnátt 3-8 szénatomos ctkloalkemiesoport kifejezések •vonatkozásában -előnyös példaképpen megemlíthetünk 3-8 szénatomos oikiosikdcaoportokaí. (igy például a cifóbpropifi, oifclobütil-, cikfepeníifi, citóohexil- és eikloheptilcsoportot) és 3-8 szénatomos elkloaikenifesoportokat úgy például a ciklopropenü-,. cifiíehatenlfi, ciklopettteail-x ·♦*»>
** eiklohexenil- és cíklohepleaifesoportot), amelyek mmáegyike- adott esetbe» szubsztituálva lehet egy vagy több csoporttal, éspedig haiogénatomok, hidroxílcsoporiok, mtrilesoportok, b-ö szénatornos alkiícsoportok (például metil-, etil-, n-proplí-, izopropil·, a-butil·» izobutil-, serc-batU-, a-pmjbl-, hsopentíl-, aeopemil- vagy s-hexilcsopcrí), 1-6 szémtomos· alkoxicsoportok (sgy például metoxi-, etoxi-, a-propoxi-, izopropoxí-, szek-propoxi-, a-butoxi-, izobutqxi-, .szek-butoxi-, terc-butoxi-, a-peatoxi-, izopstsfoxl·, szek-pentoxi··, tere-pentoxi- vagy ahexoxicsoporí}, az álkérészekben egyaránt í-6 szénatomot tartalmazó dkoxíal'fetlesoportok és arslkilosoportok (igy például beüsd!-, fenetil-, naftiteetíl- vagy mfeöetifcsoport} közül megválasztott csoportokat.
Az adott esetben szubsztituált 5-14-tagó. nem-aromás heteroeiklwos csoport”, ”sdott esetbe» szubsztituált 6-14 szénatornos aromás gyűrűs szénhidrogéncsoport és adob esetben -szubsztitaált 5-14-tagó aromás heterociklusos csoport kifejezések vonatkozásában. az 5-1.4-tagó nem-aromás heterociklusos csoport, él· 14 szénatomos aromás gyűrűs xzénbfdrogén-cseport”' és 5-H-tagú. aromás heterociklusos csoport vonatkozásában az előnyös példák tekintetében nincs különösebb megkötés, de különösen -előnyösen az 5-14-tagó nemaromás ImieK-íoiklusos csoportokra megemlíthetjük a pirrolidmil·, pirrolíail-. pipendinil-, psperaztm-i·-, roiidíízoIiHÍl·. pirazobl-, mnáazolidmii-, roorfbiíoil-, fWimidoil- és xzukemimsdoilcsoportok ”a 6-14 szénstlomos aromás gyűrűs szénhidrogén-csoportok vonatkozásában külöuösen előnyösen a létül-, iádéról-, naftil-, azulenil-, hepíafeml- és bifenilcsoportot; míg az 5-14-tagá aromás heterociklusos csoport vonatkozásában különösen: előnyösen a pirrolil-, pirtáil·, púitíazínil-. pirmúdirni-, plrazia.il-, pirazolíl-, itnidazolil-, tfeail-, furil-, tiazoljl·, tzottazoiil-, khíolil·, isökisolii-, hróolik beszinüáazolil·, benztiazolil·, benzoxaxobl··, karfeazolö- és dioxmilesoportot. Az említett csoportoknál adott esetben jelenlévő szubsztkuensekre előnyős példaképpen megemlíthetünk egy vagy több csoportot a következők. közül megválasztva: haiogénatomok (Így például fluor-, klór-, bróm- és jődatomX hidroxilcsoport, mtrilesoport, 1-6 szénatonms alkilcsoport (így például metil·, etil·, »propi;-, iíxspropil·, tr-buíil-, izobutil-, tcrc-butíl·, í5~pe:ml··, izopeiítil-, seopentii- és n-hexilcsoport), 1-6 szénatomos alkoxicsoport (így például metoxi-, etoxi-, li-prcpoxi-, izöpropoxi-, szek-propoxi-, n-butoxl-,. izobntoxi-·, szek-butoxi-, terc-hutoxi-, n-pentoxi-, izopeatoxi-. szek-petrtox·-, terc-perdoxl· és o-lroxoxicsoport}, az alkilrészekben egyaránt 1-6 szénatomot íartabtasó alkoxialkilcsoport (így például metoximetil-, metoxietil-, etoximeiíl· vagy etoxitttilcsoport), és· aralkileseportok (igy például benzii-, fenet-il-, naftümetil- és rssfhietilcsoport). Szuhsztiíuenskéat előnyösek továbbá az aminocsoportok, gyűrűs aminocsoportok és alkoxíammöcsopörtok, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet.
A jelen leírásban a só kifejezést illetően oííícs különösebb megkötés, feltéve, hogy sz a :ró gyógyászati Iag elfogadható. A találmány szerinti, vegyüíetek előnyös· sói közé tartoznak halogén-hidrogénekkel képzett: •sók (így például hldroílooíhfok. hídrokloridok, hidrobromidok vagy hiifeojodiáok), -szervetlen savakkal képzett sók (igy például szulfátok, nitrátok, perklorátok, foszfátok, karbonátok vagy bikarbónátok), szerves karbonsavakkal képzett sók (igy példás! acetátok, ttíftuoraeetátok, oxalátok, maleátok, íartarátok, fbmarátok vagy csírátok), szerves szalfonsavakkal képzett sok (így például meíáuszulfonátok, tr'iftuorojetáaszaBxnátök, etánszui&nátok, benzolsztdfonátofc, tolaobtad-foaátok vagy kámíór-szuifoaárók), aminosavakkal képzett sók (igy például aszpartátok vagy glutamátokX kvatemer arofeokkal képzett sók, alkálifémekkel képzett sók (nátriumsók vagy kálrtímsók) és alkáiiioldfémekkei képzett sók (igy például magnéziumsók vagy kalcitmisók). A gyógyászatiiag elfogadható sók kifejezésre még előnyösebb példaképpen a hldroklóridokat és oxalátokat erűüthetjük.
ifi
A találmány szerinti (VUI) .általános ifepletü vegyületek ismert módszerekkel vagy az ismert módszerekkel analóg módszerekkel áliükaiók sió. A következőkben néhány ilyen jellegzetes eiöálbfesi módszert ismertetőnk. Az ezek ismertetése során használt 'szobahőmérséklet kifejezés alatt - a referenciapéléákbaa és & példákban is - ö CC és mintegy 4ő X közötti hőmérsékleteket értőnk.
A Z helyén nltrogétudcmot hordozó (Vili) általános képletö vegyületek, azaz: az (1-4) általános képletö. vegyöletek előállíthatok. az R reakelóvázíaíban
vS .X. A . R2 R*
M,
0 0 xs NH í
(vii) (vtti) . Α» X* |
A*
(ii) Cis)
a3
V. yS .X.
ΜΗ Μ'μΆο
NH
X2
(x) Á3 (xi) A2
&Λ—-tz vagy
Ar-L vagy
Ar-SCÖW'k
bemutatott módszerrel őgy. hogy valamely évii) általános képletö a-hálogénkemn-származákot egy megfelelő •(víii) általános képletö α-ksíon-származék-aziddá konvertáljuk, egy ilyen utóbbi vegyületet valamely (ii) általános. képletö htdrazln-számtazékkal kondenzálunk, egy így kapott (ix) általános képletö a-azid-ludmzíd-szátma·· zékot redukálunk először egy· (sj általános képletö a-amtnohldraziá-szá-nmzékká és ezután egy (xí> általános képletö tríazmon-származékká, végül egy így kapott (xi) általános képletö vegyület gyűrűjének 4-helyzetébe egy szuhsztiíuenst viszünk be.
Az F. psakeióvázlatbao A{, A- és A- jelentése a korábban megadott; Xfe X2 és X-* egyszeres kötést jelent; R2 és 'R? jelentése hidrogénatom; 1.1 jelentése hsalogénatota, például klór-, bróm- vagy jódatom, és Ar jelentése adott esetben szubsztítuált aromás gyárfi vagy -adott esetben szubsztituáít beteroc-íklas.
A (vili) általános képletö vegyöletek előállítására szolgáló azídációs reakcióban azklálőszerként alkalmazott vegyület jellege függ például a kiindulási anyagtól vagy az alkalmazott oldószertől, de· nem különösebben korlátozott mindaddig, inig a reakcióba közömbös marad. Az ilyen vegySletekre példaképpen megemlíthetjük a nátriumazídöt vagy iitiamazidol, Az: azkláiásí reakciót előnyösen egy oldószer jelenlétében bájtjuk végre, a végrehajthatóság, a követhetőség és a reakció biztonsága szempontjaiból. Az alkalmazható· oldószer jellege függ például a kiindulási anyagtól és a reagensektől, de nem különösebben korlátozott mindaddig, míg a reakcióban közömbös marad és a kiindulási anyagot legalább egy bizonyos mértékben oldja. Az előnyösen alkalmazható ** oldószerekre példaképpen megemlithetjök a dímoőlfomsamidot, kloroformíít vagy díklánaetánt A reskcióhömétséklet függ többek között az .alkalmazott reagensektől és oldószertől, rendszerint azonban a reagáltatást szobahöm-érsókleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsék leteken, előnyösen jeges hűtés közben hajtjuk végre a reakció biztonsága manpostjáből
A (ix) általános képletü vegyületek előállítására használt (»)- általános képletü hídrazinrszánsazé'k lehet egy só, és jellege nem különösebben korlátozóit mindaddig, amíg nem gátolja a reakciói, A biztonság és .hozzáférhetőség szempontjai alapján előnyős például a hidrokloridsó. A reagálíatásboz használható- oldószer jellege függ példán! a ki indulási anyagtól és a reagensektől, de nem különösebben korlátozott. tn indaddlg, míg a reakcióban közömbös marad és a kiindulási anyagot legalább egy bizonyos mértékben oldja. Előnyős példaképpen megemlíthetjük. az etanoll, íolaost és kloroformot A reakeí-éhőisérséklet változhat például az alkalmazott-reagensektől és oldószertől lüggöen, rendszerint azonban szcbííhőroérsékteten vagy visszafolyató ható alkalmazásával végzett forralás közben dolgozunk. Hasznosíthatunk továbbá érméi a reakeíóml adalékként egy savas kaíalizátort, például p-toluolszulfonsavat vagy kátnforszttlíonsavat jó eredmények, igy például a reakcióidő csökkentése vagy a hozam növelése céljából,
A <:x) általános képletü vegyületek előállítása oéfjából az azid-csoport redukálásának kőrülnrésyei vonatkozásában- nincs különösebb megkötés mméaddlg, tóig ezek a reakciókörülmények enyhék, és a redukáláshoz előnyösen difeiíiitőszünt használunk. Az alkalmazható oldószer jellege íűgg például a kiindulási anyagtól ss a .reagensektől, de írem különösebben korlátozott mindaddig, míg az oldószer a reakcióban közömbös és a kiindulási anyagot legalább egy bizonyos .mértékben oldja. Előnyös példaképpen megemlíthetjük. a tetrahsdroforárű, kloroformot -és toluolt A reakeiéhosnérsékíet függ például az alkalmazott reagensektől és- oldószertől, rendszerint azonban szobahőmérsékleten vagy visszafolyato hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, előnyösem 60 eC és 120 X közötti hőmérsékleten dolgozunk,
A (si) általános képletü vegyületek előállítása céljából a trlazlnon-gySrő eikíizálásáoáí előnyösen ógy járunk, el, hogy egy (x) általános képletü vegyülefoí egy karWmtezöszerrel, igy például trftoszgénnel, 1,1’karbonildiimídazotlal vagy- dietilkarborsáttal, előnyösen írífeszgémsel reagáltatunk egy bázis, például tríetilamin jelenlétében, A reagáífatáshoz alkalmazható oldószer jellege függ például a kiindulási anyagtól és -a reagensektől, de nem különösebben korlátozott rahidadőig, míg a reakcióban közömbös, és a kiindulási -anyagot legalább egy bizonyos mértékben oldja.. Előnyös példaképpen megemlíthetjük a tetrabíthoturánt és aesíonitrilt. A reakciöhötnérsékfel például az alkalmazott reagensektől és oldószertől függően változhat, rendszerint azonban jeges hűtés közben vagy visszatolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben dolgozunk.
A találmány szerbül ií~4) általános képletü vegyületek előállítása céljából utolsó lépésként végrehajtott a (xs) általános képletö triazioc-o-származék 4-belyzetébe szabsztítuetss bevitelére- szolgáló lépés” esetében egy jellegzetes módszer az arilcsoport bevitelére például az Ullman-reakciő egy halogénanl-származék alkalmazásával. A reakciókörülményeket illetően nincs különösebb megkötés, igy például s reagáltatást. végrehajthatjuk réz, rézbronád vagy rézjoáid jelenlétében egy bázissal, például kákamkarbönai, nátrim»kmborái.tal, ká-hntn•acetáttal vagy ntósmmeeíátt-al oídószetben keverés közben. Az e célra alkalmazható oldószer jellege változhat például a kiindulási anyagtól és a reagensektől függően, de nem különösebben korlátozott íuiudaddig, míg az oldószer a reakcióban közömbös és a kiindulási anyagot legalább egy bizonyos mértékben oldja. Az oldószerekre előnyös példaképpen megemlíthetjük a rfbuetilfonnsíoldot dikíórbeazolt, nitrobenzolt és amikdksholí. A reakcióhősnérsékleí függ többek, között az alkalmazott reagensektől és -oldószerektől, rendszerint azonban a reákA A * X *A
AA » «AA>
«X A A
X A
- IScíö rövid időn beiül befejezhető vlsszafolygtő hűtő alkalmazásával végzett forralás kézben. A (xi) általános képletü triazintm^származékok 4-helyzstébe egy szubsztituens bevitelére egy alternatív módszer abban áll, hogy egy megfelelő (xi) általános képletü vegyületet valamely. a fonti R reakcióvázlatban Ar-B(0B>2 általános képlettel jellemzett mlfeőrsav-szársaazékkal koodeazálási reakcióba viszünk egy bázis jelenlétében egy rézvegyüíeifei, Eföoyösea arilbórsav-szánaazekkéHt példán.! adott esetben sznhsztitnáíi fedlbömv-szánaazékot vagy adott esetben szubsztitaák heterociklusos bórsav-származékot hasznosítunk, .Az alkalmazott bázis jellege függ például a többi reagenstől és az oldószertől, de nem különösebben korlátozott mindaddig, míg a reakciót nem gátolja. Az Ilyen bázisokra, előnyős példaképpen megemlíthetjük a irieiilarnlm, pírídint és teírametdetiiéndiamint. Az alkalmazható rézvegyűletekre előnyös példaképpen ütegem üthetjük a rézacetátot és a dl-g-hidroxobísz[(N,N,N',N'-tetran}etiietiléndíamm-réz(Ii)3'kiöridot. Ezt a reagáitatást előnyöseit egy oldószer jelenlétében hajtják végre. Az e célra alkalmazott oldószer jellege filgg például a kiindulási anyagtól és a reagensektől, de nincs különösebb megkötés mindaddig, mig az oldószer a reakcióban közömbös marad és a kiindulási anyagot, legalább agy bizonyos mértékben oldja. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a diklórtnetánt, tetráhidroktránt, etiiaeetátot vagy dimetílformamidoi Továbbá ezt a. reagálíatásí oxigéngázaínroszférában vagy levegőársmbas hajtjuk végre kedvező eredmények, így például a reakcióidő csökkentése és a hozam növelése céljából. A hozam növelés céljából továbbá a reakciőelegyhez egy bázist, így például nátríumíudridet vagy kálium-tero-butilátot adhatunk.
A találmány szerinti i'1-4> általános képletü vegyületek előáüithaíök továbbá a <3. teakeiévázlatban bemutatott módszerrel A G. reakcibvázlatban X!, Xfe X-l, A;, A2, A-h R.2, R? és E! jelentése a korábban megadott.
(vií)
«2$ o- ¥$
?
!
A*
Ci i) t2r3
A.
(xiv) (xíii) ,xv
A G. reakeiővázlat első lépésében tehát egy {xöi) általános képletü ot-amlnokefon-származékot állítunk elő mini köAiíerméket ágy, hogy valamely ívű) u-halogéttketos-származákoí valamely ixíi) általános képletü amin-származékkal kondenzálunk. A reagáltatás végrehajthatósága és a keverés biztosítósa céljából ezt a reagál·· tatást előnyösen egy oldószerben egy szerves bázis, igy például ttletslamio, egy szervetlen bázis, igy például kálium karbonát vagy a (xo) általános képletü asnin-származék fölöslege jelenlétében hajtjuk végre, A reagáltasáshoz alkalmazott oldószer jellege függ például a. kiindulási anyagtól és a reagensektől, de nincs különösebb ** * * « Φ * Φ JÍ Μ φ ♦ Χ * » * ♦ * φ Φφφ ~ 1^·} -· *** ** ** φ *Φ ΦΦΧ* Jt«* megkötés ebben a tekintetben mindaddig, míg -az oldószer a reakcióban közömbös- és legalább egy bizonyos mértékben oldja a kiindulási vegyüíetet. Előnyös -oldószerként megemlíthetjük példáid az etanolt, acetent vagy tetrahidrofüránt. Ha a reakcióeiegyitez például káliamjodidot vagy nátriumjodidot adunk, akkor a reakcióidő esökkeothetö, illetve a hozam növelhető.
Egy (xiii) a-anuaoketon-származekoí valamely («) általános képietü bídj-azin-szánnazéldcál kondenzálva egy (xi.v) általános képietü -a-ammobidrazid- származékot kapunk mint köztirennéket, A szubsztituált iddrszín-szánnazék lehet például egy só, ilyen tekintetben nincs különösebb megkötés, föltéve, hogy a reakció nem kéről gátlásra, A stabilitás és a hozzáférhetőség szempontjából előnyős hidrokloddok használata. A. -reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellege lügg például a kiindulási anyagtól és a reagensekről, de nincs különösebb megkötés mindaddig, nag az oldószer a reakcióba!? közömbös es legalább egy bizonyos mértékben- képes- oldani a kiindulási anyagot, Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen inegemhthetjük az. ciánéit, tolunk és kloroformot A reakeiófeőmáí'séklet függ például az alkalmazott reagens, oldószer és katalizátor típusától, rendszerint azonban szobahőmérséklete» vagy vísszsfelvatő hűtő alkalmazásával végzett forralás közben dolgozunk, A reakcióelegyhez. tehát jó eredmények, igy például a reakcióidő csökkentése és a hozam növelése biztosítása céljából egy savas- katalizátort, így például p-tolwlssailfoosavat vagy kámforszulfonsavat adhatunk.
Egy (vív) általános képietü közti-terméket ezután úgynevezett trkodnongyarü eiklízálásuak vetünk alá az (1-4} általános képietü eéívegynlet előállítása céljából, e reagá'ltatáshoz makciópartnerként előnyösen egy karbon iiszőszert, így például trifoszgént vagy EV-karbonildiimidazolt vagy diedlksrhooáiöi használva egy bázis, például írletiinrain jelenlétében. A reagáltatást előnyösebbet! trifoszgént használva hajtjuk végre, A reagáltatáshoz használt oldószer jellege függ például a küridolásí anyagtól és a reagensektől, de nincs különösebb megkötés mindaddig, míg sz a reakcióban közömbös marad és -a kiindulási anyagot legalább egy bizonyos mértékben -oldani képes. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a te&uhidWbrám és az acetonhrtlu A reakcióhötnérséktet függ például az alkalmazott reagestsekíől és az oldószertől, rendszerint azonban jeges hűtés vagy vjsszafoiyató ható alkalmazásával végzett forralás közben dolgozunk.
Az. (1-4) általános képietü találmány szerinti vegyületek elóállithatök továbbá a H. reakciovázlathan bemutatott módszerrel is.
W
ArA' vacry
Ar-8{ÖH}2
A H. reakcióvázlaíban X:}, X. X-\ A{, A/:, A-\ R.2, XL’ és Ar jelentése a korábban megadott, .míg R* jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy beozilosoport.
· 20 * Α««« ♦ ♦ » « X « ΧΧΑ« ««.
XX * A A « A A A X
A X * * * « «
A ♦ X * X » X Φ « *-*♦ *♦ ♦ ♦» «Α«χ
A H. reakcíővázlat értelmében az első lépésben tehát úgy járunk eí, hogy valamely,. a korábbi G. reakelóvázíatbao bemutatott -előállítási módszerrel elöállftott (xiii) általános képletó amlnoketen-szárraazékol valamely NIGNHCCGík' általános képleté hiárszlnoksrboxiiáószárínazékbd kondenzálunk egy (xv) általános képleté triazm-származék előállítása céljából, majd egy így kapott fxv) általános képletű vegyüiet 2-helyzetébe egy szufesztltuemí viszünk be.
A (xüí) általános képleté vegyületek NHóNHCCGR' általános képleté hsdmtodcasboxilát-származékokkal végzett koudenzálásáí előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre a reakció könnyű végbemenőtől®· és a keverés· biztosítása céljából. Az e óéba alkalmazható oldószer jellege fiigg többek között a. kiindulási anyagtól és a reagensektől, de nincs különösebb megkötés mindaddig, míg az oldószer a reakcióban közömbös marad és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagot. Áz előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük as etanolt,. toluok és. silóit A reakcíőhömérséklet függ többek között a reagensektől, az oldószertől és a katalizátortól, de nincs különösebb megkötés, általában· azonban szobahőmérsékleten; vagy visszafoíyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, előnyösen 40 -'C és 120 C közötti bőm é rsekiéi en dolgozunk.
Áz (1-4) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló végső lépésben, azaz egy (xv) általános képletű triazínon-származék 2-helysetébe egy szubsxtéuens bevitelére szolgáló lépés során jellegzetesen egy árucsoportot viszünk be például egy tédogéuaril-szármaxékkal végrehajtott llltaan-reakeiöfezrs. A reakció körülményei vonatkozásában nincs különösebb megkötés, így például a reagáltatást végrehajthatjuk réz, rézbromlá vagy rézjodid jelenlétében egy bázissal, például káltemkarbcRáiial, náftmmkarbonáttal, káltumacetáttal. vagy nátrmmacetáttal oldószerben keverés közben. Az e célra alkalmazott oldószer jellege függ például a kiindulási anyagtól és a reagensektől, de nincs különösebb megkötés· mindaddig, míg az oldószer a reakcióban kőzömlsös marad és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagot. Az előnyösen alkalmazható· oldószerekre példaképpen megemlíthetjük 3 ditHetlhomunnidoí, áiklórbcnzölt, aftróbenzolt és amitalkohols. A nsakeióhőmérséklet változhat például .az alkalmazott. reagensek és az oldószer jellegétől függően, általában azonban a reakció gyorsas befejezhető, ha vlsszafólyato hűtő alkalmazásával forralást végzünk. A (xv) általános képleté triazinon-szármszék 2-helyzetébö egy szabsztítoens-bevitelére szolgáló alternatív módszer az, ha a (xv) általános képletű vegyületet valamely Ar-BfOH)? általános képletű arilbőrsav-szsnnazékkaí reagábatjuk egy kondenzáíási reakcióban bázis jelesilétébea egy rézvegyűlettel, Az. arllbórsav-száísnazékokra előnyős példaképpen megemlíthetünk adott esetben szubsztituált fenilbórsav-származékokat vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos bórsav-származékokat. A reagáhatáshoz használható bázis jellege változhat például a kiindulási anyagtól és az alkalmazott oldószertől függően, de nincs különösebb megkötés mindaddig, míg 3 bázis a reakcióban közömbös marad. A bázisokra előnyös példaképpen megemlíthetjük a trietiiamist, piridint vagy teíramstiietíléadlamínt. A. rőz.vegye letekre előnyős példaképpen megemlíthetjük a rézaeetátot vagy a di-p.-hidroxo-hlsz((N,N,N',N:-íetrametii«héudiamin)réz(ll)jkloridot. A reagáltatást előnyösen egy oldószer jelenlétében hajijuk végre, az oldószer jellege fuga például a kiindulási anyagtól és a reagensektől, de nincs különösebb megkötés mindaddig, míg az oldószer a reakcióba» közömbös murád és a kiindulási anyagot legalább egy bízoxiyos mértékben oldja. Az oldószerekre előnyös példaképpen megemlíthetjük a.dxklőneetáat, teírahídrolurúnt, etilacefátoí vagy dimetilfórínamjdöt. Továbbá ezt a reagáltatást oxigéngáz-atmoszférában vagy levegőáramban hajtjuk, végre jó eredmények, például, a reakcióidő csökkentése és a hozam növelése céljából.
** „ 0 ; . iv!
* *X*« «κ κβΦ, ,ψ * * ****** χ. χ * * * * * * * , ***** X * * * ♦♦’« ** *» * «X »Χ4» ,
Ha a találmány szerinti (VHI) általános képfetü vegyüfeteknéi A*, A2 és/vagy A- szubsztitnesst hordoz, ez a szubsztítirem egyszerűen átalakítható egy másik szubsztituenssó ismert módszerekkel vagy az ismert módszerekkel analóg módszerekké}, így például fen (1) a szubsztituens egy miwcsopon, akkor ez a csoport - bár semmiféle korlátozás nlnss az átalakítás módszeréi és a keletkező anyagot illetően ·· .ammoesoporttá alakítható példáid redukálással, Sár a redukálást illetöee sincs különösebb megkötés, előnyösen például vasat, cinket vagy ónt használunk savas körülmények között, vagy pedig hidrogénezési végzünk úgy, hogy katalizátorként palládiumot, ródiumot, xtúéuiureot, platinát vagy ezek valamelyikének komplexét használjuk. Ha az emtitei redukálás! módszerekkel kapott amis-származékot íövábbhaszttosítiuk, akkor ebből előállíthatók például amidok, karbamátok, sztdfonamidOk, halogénezett származékok vagy szubsztituált amiu-származékok egyszerű módon.
(2) Ha a szubsztituens egy alkoxicsoport:, akkor óbból az alko-xiesoporfbói kialakítható egy hidroxilesoport az alkilcsoport -eltávolítása útján. Egy így kapott hídroxil-származék azután egyszerűen átalakítható egy megfelelő észter-származékká egy karborssav-származélikal dehiáratálás! körülmények között végrehajtott koudenzáiás útján vagy egy savkloriddal végzett reagáítatás útján» illetve egy hidrexil-származék egyszerűen átalak írható egy megfelelő éter-származékká Mnammbn-reakeféha-a vagy egy halogén-származékkal végzett komlenzálási reakcióban. ( 3) Ha a szuhszíííiuens egy aldéhidesoport, akkor végrehajthatok különböző, aidehidesoportbó! kííndulóan egy másik fnakefe csoport kialakítására alkalmas, reakciókat,, és bár az ilyen reakciók és· a képződő- anyagot jellegét illetően nincs különösebb megkötés, példaképpen megemlítjük a tsegfelelö karhonsav-származékokká történő átalakítási egy oxidációs reakcióban. Egy így kapott karbonsav-származék azután ísxsrcrt módon egyszerűen átalakítható egy megfelelő észter-származékká vagy keton-szúnnszékká. Továbbá egy ilyen karbonsav-származékból kiindulva egyszerűen előállítható egy megfelelő alkohol-származék redukálása reakcióban., egy amin-származék reduktív awaálási reakcióban, egy szekunder aíkohoi-száonazék egy leittoígatsikus reagenssel végzett addsciös reakcióban és különböző slkü-szánuszekok Wlhíg-reakcxőbaií.. (4) Ha a szubsztituensegy halőgénatotn, akkor egy ilyen haíogéuatom egy másik funkciós csoporttá átalakítható, példaképpen a nírrtiszánttazekká való átalakítást említhetjük egy szufeszistúciós reakcióban. Egy halogén-származék továbbá egyszerűen átalakítható különböző típusú vegyületekké például egy szerves litiumvegyülettel, szerves magnézium.vegyüleítei, szerves őnvegyaíeitel vagy egy szerves bórsav-származékkal végzett re&gáitatás útján.
A föntiekben tehát a. találmány szerinti (Vlllj áltaíános képletű vegyüietek előáll húsára néhány jellegzetes példát mulattunk be. A. találmány szerinti vegyüietek előállításánál a ki indulási vegy üietek és a különbözőreagensek fehetnek a legkülönbözőbb sók vagy hidrátok, formájában, a kiindulási anyagtól és az alkalmazott oldószertől függően, de Ilyen tekintetben nincs különösebb megkötés, mindaddig, amíg a só s reakcióban közömbös, Szakember számára érthető, hogy a különböző reagáitatásokhoz: használt oldószerek jellege iugg például a kiindulási anyagtól és a reagenséktől, de nincs különösebb megkötés mindaddig, míg.az alkalmazott oldószer a reakcióban kösöntixis marad és legalább egy bizonyos mértékben oldja a k-íindulá&i anyagot. Ha valamely (Vili) általános képfetü vegyüietet mint szabad anyagot. kapjuk, akkor ez átalakítható: egy sóvá hagyományos módon.
Továbbá ha a találmány szerinti (Vili)-.általános képletS vegyüietet különböző izomerek (így például geometriai Izomerek, egy aszimmetrikus szénatom jelenlétére tekintettel különböző- ensutíomerek, roíamerek, sztereoizomerek vagy tautomerek) formájában kaptuk, akkor ezek az izomerek elkülöníthetők és tisztíthatok szokásos elválasztási módszereket, így például áíkrístályosítást, diasztereomersók elválasztásán alapuló módszereket, eazímollzísr. Illetve különböző kronaatográfiás módszereket, igy például Yékonyréiegkrematogralalást, oszlopkroma-tografálást vagy gázkromatografálást használva.
φφ *Φ ΧΦΦΦ ΦΦ** .*.* * * * * β φ φ φ * * φ * 9 » *Λ «**«♦. Φ » V «X φφ χ φφ φφφφ φφ
A találmány szerinti (Vili) általános képleté vegyületek. ezek sói, valamint mindezek hidrádat a .szakirodalomból jól ismert módszerekkel gyógyászati, készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok, felhasználásával. Az ilyen gyógyászait készítményekre előnyös példaképpen megemlíthetjük a tablettákat, hígított porokat, fcotnszemcsés granulákat, granulákat, bevonatos tablettákat, kapszulákat, szirupokat, osíyás készítményeket, inhalálásra aihattnas készítményeket, kúpokat, injektálható készítményeket, kenőcsöket, szemkenőcsőket, .szemeseppeket, nazális készítményeket, föleseppeket, meleg pépes borogatásokat és borogatővizeket. A gyógyászati készítmények előállítása során tehát szokásos töltőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő- anyagokat, csósztatókat, színezékeket és ízesítőszereket használunk, továbbá kívánt esetben staibdizátorokat, emolgeálószereket, abszorpciót elősegítő szereket, felületaktív anyagokat, pli-érték beállítására alkalmas anyagokat, amiszeptíkomokai és antíozidáasokat. Mintán a hatóanyagot a lentiekben említett hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekevertük, a gyógyászati készítményt szokásos módon állíthatjuk elő.
A fontiekben említett hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokra példaképpen megemlíthetünk állati és növényi eredetű -olajokat, Így például szójabahölaiat, marhafoggyút vagy szirstóikus glíceridekeí; szénhidrogéneket, így például cseppfolyós paraffint, szkvaláat vagy szilárd halmazállapotú paraffint; észter-olajokat, így például oktildodecifaurisztá-tot vagy Izoproplhrürisztáiet; hosszabb szénláncú alkoholokat, például ketosztemklkohoh vagy behemilalkoholk szilitoa-gyasttakat; sziíjkoa-olajokak felületaktív anyagokat, így például poífo-xierilóa-zsímv-észtersácet, .szerfeitáa-zsl-rsav-észtemket, gltcerín-zsirsav-ésxíereket, políoxietüéaszorbíxán-zsirsa',---észtereket, polietoxilezett hidrogénezett tőrökvőrösolajat vagy polioxietíléa-polioxspropíléa blokk kopolitnerq vizoídható nagy -rao-tekuíasüiyü anyagokat, így például hidroxiedléellulózt, .poliakrihsavai, karbpxiyiml-polímert, poliettíéngltkolí, poíivtniipírrolktoth vagy metilceöuló-zt;' rövid széaláncű -alkoholokat, például etanolt vagy izopropanoít; több-bázisú alkoholokat, például glicerint, proptíéjigíikoit, dípropdénglíkoh vagy szorbitot; szacharidofcat, például glükózt vagy szacharózt; szervetlen porszerü anyagokat, így például ko~ vasavanhídridet. aiomínútmmagnéziurasziíikátot vagy nlum-íninmszilikátot; és tiszta vizet. Töltőanyagként hasznosíthatunk például laktózt, kukoricakéntényítót, tiszta cukrot, glukózt, mannhot, szorin-tot, kristályos esllaíózt vagy sziliéiumdioxidot; kötőanyagkést hasznosíthatunk. -például polivinilaikofeok, poli-vimléttat, metílceikdozt, etdceliulózt, gurnktiúóikurnot, bagakaxugyantát, zselatint, seilakot, hídfoxiptopí.lmetileellulózt, hídroxipropilcellulőzt, pohvinilpirrolidoat, polipwpiléngiikol^políoxietj'léa blokk kopoiitner·, megiumíst, kaí-cíumeitrátöt, dextrint vagy pektint; szétesést elősegítő anyagként hasznosíthatunk például keményítőt, agaragart, zseíatinport, kristályos cellulózt, Irakiumkaabonátot, nátríumlddrogénkatbonát-of, kalciumcitrátot, dexí-rin-t, pektint vagy karboximetilceilulóz-kateímnsót;· csúsztatőként- hasznosíthatunk például magnéziumsztsarátot, talkumot, poiietiléngiikolt, szdlciurndísíxtdot vagy hidrogénezett növényi olajat; szürezékkérú basznosíthstuak a gyógyszergyártáshoz engedélyezett színezékeket; Ízesítőszerként hasznosíthatunk például kakaóport, mentolt, aromás port, me«laoíajaí, bomeolt.és Éthéiport; és antioxldánsként hasznosíthatunk a gyógyszergyártásban engedélyezett anúoxidártsokat, Így például aszkotfemsavsí vagy α-íokofcrolt.
Orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítása céljából valamely találmány .szerinti vegyületet vagy gyógyászati lag eltogsAató sóját összekeverjük egy töltőanyaggal és kívánt esetben továbbá egy kötőanyaggal, szétesést elősegítő- anyaggal, császtatóval, .színezékkel és. egy ízesítőszerrel, majd az így kapott keveréket szokásos- «tódon például híg porrá, finomszemc-sés granuiákká, gtaordáfcká, tablettákká, bevonatos tablettákká vagy kapszulákká alakítjuk.
* Φ«χ φφ ***# φ* '\·Χ * ♦ * Φ » X
- - *»φ φφ «« ♦
A tabletták és· bevonatos tabletták esetében természetesen wa jelent gondot az ilyen tabletták, illetve a granulák bevonása például cukorral: vagy zselatinnal vagy nás alkalmas bevonóanyaggat
Folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények, Így például szirupok, injektálható készítmények és szemeseppek előállítása során haszuoskhatank például s pH beállítására alkalmas ágenseket, szélűéiSizálószereket és izötőma beállítására alkalmas ágenseket, továbbá kívánt esetben szohthilizáíási segédanyagokat, stabllfeátorokat, puííewiőanyagokat, szuszpeodálőszereket és antíoxídánsokat, majd a hatóanyag és az említett segédanyagok keverékét szokásos, módon alakíthatjuk gyógyászati készítménnyé. Előúllhbatnuk továbbá az említett folyékony halmazállapotú· készítményekből fagyasztva szárított termékeket Az injektálható készítmények beadhatók Intravénásán, szubkután és íusramuszkulárisan. A hasznosíthatók szuszpendálószerekre előnyős példaképpen megemlíthfejük a metüöelháózt, SO-as molekulatőmegű poliszorbátot, hidroxfeíílcellulözt, gumtarábitamet, íragakaatgyanta-port, náttiumkafooxímetíkellulózt vagy polioxíetiién-s2orbitán-monoiaurát<tt. Az oldódást elősegítő anyagokra előnyös példaképpen megemlíthetjük a pofiétoxtlezstt keményített törökvösösoíajat, a 8Ő-as rBolekulstömegii poliszorbátet, níkotinsavamidot vagy pohoxietiiéji-szotbítán-nmno-burátot. Á stabilizátorokra előnyös példaképpen megemlíthetjük a. nátriumszuffiíot, sneteuáíriumszulíiíol vagy dietilétert. A konzcrváíöszerskre előnyös példaképpen megemlíthetjük a 4-hífo»xíbemoesav-metílésztM, é-hidroxibenzoesavetilésztert, szondásává!, fenolt, koszolt vagy kJótkrezolt.
Externáhs alkalmazás, esetén nincs különösebb megkötés a gyógyászati készítmény előállítására szolgáló módszereket i lletően, de rendszerint e célra jól ismert módszereket alkalmasatok. így például hasznosíthatunk az ilyen típusú gyógyászati készítmények, gyógyászati jellegű készítmények vagy kozmetikumot előállításához szokásosan alkalmazott alapanyagokat. Az ilyen, alapanyagokra specifikus példaképpen megemlíthetjük az állati vagy növényi eredeti! olajokat, ásványolajat, észterezett olajokat, gyantákat, hosszabb szénláncü alkoholokat, zsírsavakat, szihkonohíjok<«, felafeiáktív anyagokat, foszfolipiáekeí, alkoholokat, több-bázisú alkoholokat, vszoídbatő nagy' molekulatőmegű anyagokat, agyagásványokat és a tiszta vizet továbbá a szükséges esetben alkalmazott segédanyagokat, igy .például a pH beállítására alkalmas ágenseket, aattoxidánsokat, kelátképzőket, antiszepPkuntokaf, gombaellení hatású: anyagokat, színezékeket és iliatasvagokat. Szükséges esetben hasznosíthatunk további segédanyagokat, így például differenciálódást kiváltó hatású anyagokat, a véráramot fokozó anyagokat, bakteríciáeket, gyultadásgátíókat, seixsktiváterokst, vitaminokat, aminosavakat, bömedvesítőszeréket és keratin szolubülzálő szereket
A találmány szerinti, valamely (Vili) általános képietű vegyületet' -vagy sóját vagy ezek valamelyikének bidmtját hatóanyagként teríahnazó gyógyászati készítmények felhasználhatók emlősöknél (például embernél, egérnél, patkánynál, tengeti malacnál, nyálnál, kutyánál, lónál vagy majotnaál), különösen embereknél különböző megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti gyógyászait készítményekben a hatóanyag mennyisége függ többek között a .szunptótna jellegétől és. mértékétől, a kezelendő egyed, korától, nemétől és testsúlyától, a dózísformától, a só típusától, a gyógyszerhatóanyaggal szemben mutatott érzékenységtől és az adott betegség típusútól. Embernél a gyógyászati készítmény beadható oapouta egyszer vagy megosztva felnőtt ember esetén rendszerint körülbelül 50 ug és lö a, előnyösen IÖÖ ug és lö g, még előnyösebben IÖÖ pg és 5 g közötti, dózisban orális beadás esetén, illetve mintegy 30 pg és 10 § közötti dózisban iujekiálás esetén.
A találmány szerinti (Vili) általános képietű új vegyöletek - miként említettük - kiváló gátló hatásúak az AMPA-reeeptar és/vagy kainái-receptor vonatkozásában, Így ezért használhatók fel gyógyászati készítmények. hatóanyagaiként. A találmány szerinti (Vili) általános képlcht vegyületek - miként ugyancsak említettük • 24 ·♦
Φ »» «*ΦΦ Φ *Φ «Φ Φ Φ χ Φ ΦΦφ * Φ Φ Φ X ♦ φφφ φφφ φφ Φ XX ΧΦΦ» φφ φ
φφ>* κζ izgató nourotranszmltlerek nenrotoxseitását visszaszmítják, így kiváló eredményekkel. felhasználhatók neureproíektiv hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. így a talábnány szerinti vegyületekkel szkierőzis multiplex és epilepszia kezelhetők terápiásán vagy megelőző jelleggel, illetve a körös állapotot enyhítő jelleggel.
A találmányt közelebbről a következő reförenesapéidákkul, példákkal, (ezek a találmány szerinti vegyik letekre, a iniábn&ny szerinti vegyületek győgyászatílag elfogadható sóira és ezek bidxátjaira, továbbá találmány szerinti vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkoznak) és kísérteti példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra kortátözsánk. A jelen találmány tehát egy átlagos tudású szakosítóéi· számára végrehajtható- különböző· módosításokat is alkalmazva, éspedig nem osák a példák szerinti megoldások, hanem, az igénypontok szerinti megoldások tekintetében, így az Igénypont szerinti -megoldások ilyen módosításait is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük..
g d-aeeíilpiriáin és 28 g 3-metoxibenzaldeh)d ISO ml tettahidroftsánnai készült oldatához hozzáadunk 2,4 g kálíam-terc-butiiátot, majd az igy kapott reafceióelegyet 5 percen át kevertük. Ezután a- reakcióelegyet megosztjuk erilaceiál és víz között,, majd a -szerves fázist vízzel mossuk, szadijuk és bepároljuk. A. maradékot szilikagél-oszlopoa kromatográfiás tisztításnak vetjük tóá, eluálószexként. etilacetát és hexán- elegyél használva. így 17,2 g mennyiségben a -cím szerinti: vegyületet kapjuk sárga szinti, -szilárd anyagként.
!H-NMR (400MHz, CDCI3}; ő (pp«i> 3,87 (s. 3H), 6,96-6,99 (m, Hl), 7,24-7,26 (m. ÍH), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,50 (ddd, Hí), 7,88: (dt, IH), 7,91 (d, IH), 8,.1.9 (td, Hí), 8,28 (d, IH), 8.75 (ddd, Hí), ^refejciaEélda
A cím szerinti vegyület 16,7 g mennyiségben. barna. színű olajként kapható a J. Chem. Soc,, 4193 (1958) szakirodalmi helyes ismerteted, módszeres! i?,2 g H;2-piridil)-3-(3^uetoxlfeni!)-2-pr{>pén-1-ísnMl ’ii-NMR (40öMHz, CDCH); ő(ppm) 3,80 (dd, IH), 3,82 (s, 3H). 4,00 (dd, IH), 4,50 (dd, IH), 6,86 (dd, Hí). 6,97 (t. Hí), 7,00-7,03 (m, !íí), 7,29 (t, Hí), 7,50 (ddd, Hí). 7,86 (td. Hí), 8,07 (td, Hl). 8,65 (ddd,
IH).
2-(3-MetoxifenÍl)-4-(2-pírid5lM-oxovsjsav
A cím szerinti vegyület 12,3 g mennyiségben barna .színű, szilárd anyagként állítható elő a .1. Heteroeyelic, Chem., .25, 799 (!988) szakirodalmi helyen ismertetett módon 16,7 g 2-(3-meiöxitóBi!)-4A2piridíl)’4-oxobutánnfbílbői.
(400MHz, CDO0;. ő (ppm) 3,52-3,58 (m, Hí), 3,77 iád, ÍK), 3,79 (s, 1H>, 8,55 (dd, ÍH),
6,82 (ddd, ÍH), 6.85-6,89 (m, Hl), 6,94 (t, IH), 6,98 (d. Hí), 7,47 (ddd, IH), 7,83 (dt, Hí), 8,02 (d, IH), 8,67 tddd, Ili) mcsapélda
Eril-4-(2-m£ioxifen5l)-2-(2-psndíl)-4-oxob5rtilát leges hűtés közben 5,5 g etll-2-ptridilacetát 50 mi distíetiÍKsrmanndíial. készült oldatához hozzáadtmk 1,5 g 60 tőmeg%-os nátriumhidrid-diszperziót, majd egy órán át keverést végzünk- Ezt követően 7,7 g 2-25 meto.vifenaciíbrom időt adagolunk, majd a reakciőelegyet ugyancsak jeges- hűié» közben egy órán át, ezt kővetően pedig szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reskesöeíegyet hepátolják, majd a maradékot etilacetát -és viz között megosztjuk. A szerves Smst vízzel mossuk, szárijj-uk és bepereljük. A maradékot szílikagél-oszlopöo kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, -eluálószerként etüaeetát és- hexán elegyét használva. Így 6,6 g mennyiségben a dia szerinti vegyűktet kapjuk vörösesbarna színő, sziláid anyagként lli-NMR. (400-MH'z, CHCÍ3); § (ppm) 1,20 (t, 3H), 3,59 (dd, Hí), 3,88 (s, 3H), 3,95 idd, ÍH), 4,1 I4,20 <m, 2H), 4,51 idd, 1H), ő,$4-7,00 fin, 2H), 7,15-7,18 (m, Hí), 7,36 (dt, 1H), 7,43-7,47 <m, ÍH), 7,65 (ld, IH), 7,73 (dd, Hí), 8,54-8,56 (m, IH).
5. rofeivacíapélda
4-FfeKÍS-2,3,4,4a-tetrsbÍdre-5H-(l)bea2piranoj4,3-clpirÍdazin-3-os
4,00 g, a későbbiekben ismertetésre kerülő I. példában ismertetett módszerrel, előállítható 4-oxo-4H2,3·<ϊ4ΰίΐΓο-ϊ-45θΗζορίΓ3κ-3-0εοί53ν85 fölélitek 60 mi etadban, majd a kapott -oldathoz 0,68 g hldrazmmönohidráíot adunk. Áz így kapott reakelóelegyet vísszafolyaló tótő alkalmazásával három órán ói forraljuk, majd szobahőmérsékletre vlsszahűtjők. A kivált kristályokat szőlőssel elkülönítjük. így 1,95 g (49 86) mennyiségben. a cím szerinti vegyületet kapjuk, ’H-NMR (400 MHz, í)MSO-dó); S ppm 3,65-3,84 (m, 3H), 460 idd, Hí), 6,91. (dd, IH), 7,04 (ddd. Hl), 7,27-7,41 tm, ÓH), 7,90 (dd, IH), 11,18 H. IH),
1¾¾¾¾¾
3-Kiór-6-ntetoxÍ-5-lrthtttöéB-piridazht
Ndrogéogáz-attíK'Szt&a alatt -40 3C hőmérsékleten 6,7 ml diízopropílamm 60' tnl tettabidrofaránnal készült oldatához hozzáadunk 19,4 ml '2,5 M 2,5 M batdiítium-oldatot, majd jeges hűtés közben 20 percen át. keverést: végzőnk.. Ezután -72 :'C hőmérsékleten cseppenkém beadagoljuk 5,76 g 3-klőr-6-metoxlpirida2án és. 15,56 g tributilóa-kiorhi 30 ml ie&ahktóföóanal készült- oldalát, majd .egv órán át keverést végzünk. Víz adagolása után a reakciőelegyet erilacesóttsl ex-ttafeáljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároijuk. Végül- a maradékot sziíikagéi-oszlopon kromatográfiás- tisztításnak vetjük alá, eluálószerként e-níaeetát és hexán elegyét. használva. így 12,77 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
‘H4NMR (400MHz, CPCt3): 6 (ppm) 0,89 (t, 9H'j, 1,10-1,15 (m,őH>, 1,27-1,36 (m, 6H), 1,48-1,53 (ín, 6H), 4,06 (s, Hí), 7,38 («, Ifi).
Ijsfergsdopéída
3-&lór~é-mcíexl-SHemlpírídarín ml Kilóihoz hozzáadunk 3,28 g e-klór-ó-HteíoxI-ő-íributtlóíj-piridazhü, 11,57 g bi'ómbenzolt,. 428 mg tettakisz(Sríí«nilforfh>palládiumot és 70 mg rőz(l)jodidot, majd ütrogéttgáz-atnicszfeábaí: 120 °C hőmérsékleten két órán át keverést· végzünk.. Ezután a reakelóelegyet szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etiiaeetát és hexán elegyét használva. így 1,1-0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
*H-MMR (400MHz, CDCfi); δ (ppm} 4,16 (s, 3H), 7,40 (s, IH). 7,47-7,50 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 2H>,
Kre:
ssasasa iapéída
6-KléM-fömb3(2H>piridazínon
-26X AA * * Α β» # ΦΦΦ ♦♦ ** A ΑΑ Α«ΑΑ Αφ
26? tug 3-klőr-ö-meíoxí-5-fenilplridazfe és 2 tnl tömény vizes sósavaidat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán sí forraljuk, maid bepáriás után a maradékot szüikagél-oszlopoa kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, elaálöszerkétü etilacetátot használva. így 159 mg· mennyiségben a cím. szerinti vegyületet kapjuk színtelen, szilárd anyagként.
’H-NMR (408MHz, CDCiyj; δ (ppm) 7,38 (s, i H), 7.47-7,49 (m, 3H), 7,81-7,84 (m, 2H)„ 11,34 (széles s, IH).
9. referenclapólóa.
ő-Klór~2-(2-d3í5ofeiílM-fésd~3(2Hj-piríáazisöi5 .80 tng 6-ldór-4-femi-3(2H)-páidszjao»,. 144 mg. 2-(2-cianofeml)~l,3,2-diöxaboriaáí, 35 mg réz(n)acetát, 107 ni trietilatmn és 62 pl piridin 5 ml mstilénkloriddal készült szusztpenziójáí oxigéngázatmoszférában négy napon át ke vetjük, majd megosztjuk vizes tuntttómumkidroxld-oldsá és etil acetát között A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ezután a maradékot .szihkagéi-oszíopoit. kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerkértf etilacetát és hexán elegyét használva, igy 83 mg mennyiségben a cím szeHí-NMR (400MHz, CDCfo); & íppari 7,43 (s, IH), 7,46-7,50 (m, 3H), 7,56 (át, W), 7,68 (ddd, ÍH),
7,76 (ddd, IH), 7,81 -7,84 (m, 3H).
10. reiérenciapéida
3-Metoxi-4-ieniÍ-6“(2-p5riímdisy}piríáazin
1.0 tat xllolhoz hozzáadunk 2,10 g, a Tefrahedrort, 59, 275-284 (1994) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállított 2-íributii.sztannilpírímidint, 8ÖÖ mg 3~kiör-6-rnetoxi-5-íémÍpiridszlní és 208 mg. tetr;feísz(íri&nilfószfm>palláüiumot, majd az így kapott reakolóelegyei 120 ®C hőmérsékleten tiítrogéngázatmoszférában két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet NH-szúiksgéien oszlopkromategráfiás tisztításnak vetjük alá, eüíálószerkém etíiaeetát és hexán elegyét használva. Így 40.3 mg: mennyíségberi a cím szerinti vegyöletet kapjuk barna színű, szilárd anyagként.
!H-NMR (400MHz, CDCH)·; δ (ppm) 4,28 (s, 3H), 7,37 (t, IH), 7,46-7,53 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 2H),
8,52 (s, IH), 8,94 (d, 2H>.
4-Fe:t8n-6-(2-piranndiníl)~3(2M)-piridazÍHOt}
1,07 g a-metoxiM-fömi-ó-íz-pirimidíBíljpirsdazm '15 tnl 3 mol/i koncentrációjú vizes sösavoidaííal készült oldatát vissza folyató feöfö alkalmazásával két órán át forraljuk, majd 5 mol/1 koncentrációjú vizes násriumhidroxiá-oldattal semleges ifjúk, A képződött csapadékot kiszűrtök, majd etilaeetátial mossuk, így 609 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen, szilárd anyagként.
feNMR (400MHz, CDCÍy); δ (ppm) 7,38 ít, IH), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,60 (s, IH),
8,95 (d, 2H).
.U:.reÍMSlMÍSpélda
2-iAzidacetii)piridin
2,4ü g aeerilpirídín 4 tnl ecetsavval készült oldatához 70 CC hőmérsékleten végzett melegítés közben cseppenként hozzáadunk 1.1 ml elemi örömöt, majd az adagolás· befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. A 4,8 g mennyiségben kapott nyers kristá-27 ·
X * **** Φ« Φ«<Φ Φ^ΦΦ χ, * » φ * Φ « X φ ·♦·»·«« Φ φ »« * * Φ Φ * * X X * * XX φ φφ Φ*»Φ φφ lyos anyaghoz vrzes mtrimuhidto^skatteát-cddatot adunk, majd etílacetáttal extraháíást végzünk. Az extráklumoi vízzel mossuk, vízmentes náíriumszullüt fölött szárítjuk, a szárltószert kiszórjak és a szőrlefet hepárofjuk.
A kapott 4,06 g maradék®! feloldjuk: feloldunk 58 ml dimstilíérmanEdban, majd az oldathoz 1.5 g aátrmmazidoí adunk. Az Így kapod keveréket szobahőmérsékleten kél örao. áí keverjük, majd vszet adunk hozzá és ezutáu etílacetáttal extraháljuk.. A kapott szerves tézist vízzel mossuk, vízmentes aáttiamszaífat fölött szárítjuk, a..száritőszett kiszűrjük és a szföietet bepótoljuk., így 2,74 g (83 %) mennyiségben a eün szerinti: vegyüteef kapjuk barna színű olajként.
1 H-NMR (400MHz, CDC13); ó (ppm) 4,87 (s, 2H), 7,51-7,.55 (m, IH), 7,87-7,91 (m, IH), 8.09 (d.
>8,0 Hz, ÍR),. 8,66 (dí, >4,8 Hz, 0,8 Hz, ÍR).
Idtefeíesefegéjöa
2-Ptrídll-an»aometrl-2'-hrámfentIlúdrazoa
2,7 g 2-{azídacetil}pjridtn 50 mi eíasellsi készült oldalához hozzáadunk 3,4 g 2-brómfemlnidrazíKt, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést végzőnk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, -majd a maradékot feloldjuk 40 ml tetratódrofirránbaa. A kapott oldathoz 4,94 g trifemllőszfiní adunk, majd szobahőmérsékleten három órán át keverést végzünk. Ezután I ml vizet adagolunk, majd egy órán át keverési, végzünk és ezt követően egy éjszakán át SÖ %’ hőmérsékleten melegítést, Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre vmzahütjök, majd feepároljuk. A maradékot szrtikagéí-oszfopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és ettíascetát eiegyét használva, így 2,69 g (53 %) mennyiségben a cint szerinti vegyüíetet kapjuk barna színű olajkárt, iH-NMR (400MHz, CDClj): § (ppm) 1,84 (széles s, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,74 (id, >8.4 Hz, 1,2 Hz, IH),
7,16-7,17 (m, IH), 7,25-7,30 (m, IH), 7.45 (dd, >8,0 Hz, 1,2 Hz, IH), 7,62 (tel, >8,4 Hz, 1,6 Hz, IH), 7,:67 (lö, >8,0 Hz, 0,8 Hz, IH), 8,14 (6, >8,0 Hz, ÍH), 8,50-8,51 (m, IH), 11,39 (széles s, IH).
assEs
2-<2-BrómfeBa)-M2-pMdilH,5-dihídro~t,2,4-tr«aztu-3-(2ö.>oa
2,69 g S-piriáil-atnlaometii-z'-ferőtufailhídrazon 100 ml vízmentes tefeatódro&ránnal készük oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,31 g írifesxgéní és 2,7 ml 'trteifemmt, majd a reakclóelegy hőmérsékletét 0 ’C-ról fokozatosan szobahőmérsékletre melegítve a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrtem bspzretjuk. A maradékot NH-szdikagéli tartalmazó oszlopon kromatográfiás tíszthásuak vetjük alá·, eluátószerként· hexán és stila vetet eiegyét használva. így 1,00 g (31 %) mennyiségben a eím szerinti vegyüíetet kapjuk hatna színű porként.
* H-NMR (409MHz, CDCI3); δ (ppm) 4,79 (s, 2H), 5,50 (s, IH), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,29-7,48 (tn, IH), 7,53 (dd, >7,8 Hz, 1,8 Hz, IH), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,04 (d, >8,0 Hz, Hí), 8,57 (ddd, >4,8 Hz, 1,8 Hz, 1,0 Hz, IH),
ESI-tömegspekttum: 331 [ΜΉ-Η1
Bfe.ssMt l-íJ-Brúmfenllj-d-l^-metoslfenih-'ő-tl-piridiiM.S-álbidro-HSvd-trlazín-iíílHj-on mg 2-(2-bróínfethl)-6“('2-piridi?)-4,5-dihldro-i,2,4-triazin-'3(2H)-on 10 áü vizatent.es tetrshidro&ránnal készüli oldalához hozzáadunk 77 mg tézacetátot, 25 rag sátdumhidridet és 77 mg 2nMoxifemlhórsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakció- 28 ··
Φ β φ *Φ*φ φφ Φ«4» Φ^ΦΦ 9* * X * » * Φ
ΦΦΧ· Φ Φ Χχ * « Φ Φ X Φ χ χ * ** XX * ** ΦΦΦφ ΦΦ elegyhez ezután további 25 mg aátríumiááradet: és 50 mg 2-ísetexifönöfe6rsav8f adunk, majd színhőmérsékleten hat órán át keverést végzünk. Ezután .a szerves fázist megosztjuk ögy, hogy eíilacetátot és· -vizes mmnóntamhidtoríd-oldatet adnak hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, vízrueurss nátríumszuífát fölött szárítjuk, a szárilöszért kiszűrjük és a szörfetet bepáro-ljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, elnátöszerként hexán és etilacetát elegyét használva. így 55 mg (60 %) mennyiségben- a cint szerinti vegyíttetei kapjuk .színtelen perkeni,.
(400MHz, CDCI3); ő (ppm) 3.85 (s, 3H), 5.Ö2 (s, 2H), 6,94-6,99 (ra, 2H), 7,20-7,31 (re, 3H),
7,35-7,42 (m, :2.H), 7,62 .(dd, >7,6 Hz, 1,6 Hz, IH), 7,66-7,73 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, Hl), 8,54 (ddd, >5,0 Hz, Π8 Hz, 1,6 Hz, IH).
áfLsgid»
2~(2-Erómfeuil3-4-(2-hídnsxifenÍi)-6-(2-piridit)-4,5~díhidjO-?!2,4-trmis~3(2H)-on mg 2-(2-bfömfend)-4-(2-metox!föHít>6(2“piridilA4,5-íhh!;dre-l,2,4-íriazfö-3(2Hj-on 10 ml diklőrmetánnal készüli oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,3 ml 1 M, etetilénkleriddal készült bórtribromíd-otdatet, majd öt (kán át keverést végzünk.. A szerves fázist ezután megosztjuk úgy, hegy a reakeiőelegyhez telített vizes 3rftrí.amhídrogémkarbo»át.-oidrfot és diklétmetánt adunk. Ezt követően a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriutnszuifáí fölöd szárítjuk, a szárítészert kiszűrjük és a szűrietet bepároljak. A maradékot szilikagélen «szlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluákSsssexkést hexán és etilacetát elegyet használva. így 36 mg (78 %) mennyiségben a cínx szerinti vegyüfetet kapj uk: színtelen, amorf anyagként.
hf-NMR (400MHz, CDClj); § (ppm) 5,23 (széles s, 2H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,20-7,36 íat- 4H), 7,46 (td, >8,0 Hz, 1,2 Hz, 111), 7,62 (dd, >8,6 Hz, 1,8 Hz, I H), 7,71-7,76 (m, 2H.)-, 8,09 <d, >8,0 Hz, IH), 8,59 (d, >5,2 .Hz, IH).
BSI-tőmegispekfÉsm: 423 [M>-.Hj
STjfélöa
2~(3-Cianoföníi)-4-(2-mefoxííend)-6-(2~p!ndll)~4,5-dihsdrn-l,2,4-trí53Z!!tí”3(2H)-<su mg. 2-(2-bróm&ui{)~4-(2-nreíoxtföiöl)-6-(2-pínd0)-4,3-dihldrO“I,2,4-iriazin-3(2H)-O3? 20 miidimetiiformraniddal készalt oldatához hozzáadunk 51 mg cézetanídot, majd az így kapott reakclóe-legyet 150 ’C hőmérsékleten három- órán át keverjük. Miután a reakciőeíegyet szobahőmérsékletre visszahöíőttük, a szerves fázist megosztjuk 20 ml vizes ammőniumhidroxid-oldat és etilacetát adagolása átján, A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes öátriumszulíát fölöd szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográSás tisztításnak vetjük alá, eiaáiószsrként hexán és etilacetát elegyét használva, igy 72 mg (83 %). mennyiségben a cha szerinti vegyüíetet kapjak színtelen, amorf anyagként.
(400MHz, CöCi3); 8 (ppm) 3,87 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,25-7,39 (ra, 4H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 3fí), 8,22 (d, >8,0 Hz, IH), 8,54 (dsíii >4,8 Hz, 1,6 Hz, 1,2 Hz, IH).
EST-törsegspektrum: 384
SX&élda
2~(2-BrőmfénílA4-föniÍ-6-(2-pirsdLt)-45S-dihid5-'o-li2,4-frb5Z5n-3’(2H)-oa mg 2-(2-br6:öfönif)-6-(2-p!r;<61}A,S-dilKdrű-I,2,4-Ímzin-3(2H}-os 30 ml vízmentes --dildÖnnetáattal készült oldatához hozzáadunk 0,1 mí frietiiamra-t, 13,2 rag rézacetátot és 13,3 mg fenilbórsavat, majd az igy kapott reakciéeiegyrf szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután további 3 mg nátnumhidrídet és 10 mg * 29 * «X#·» «, ♦* * X X X XXX * * X X X β χ * 94 * 9 X * X X X β χ
XX X «# χχ « χ χ «»»» χχ fenilbórsíivat adagolunk, majd a reakciós legyei szobahőmérsékleten 5 órán ál követjük. Ezt követően a szerves lazist megosztjuk vizes atnmómumbitíroxidroldat és etilacetát adagolása útján. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, vízmentes ítátrmntszuilát fölöd szárifiuk, a sxáriiőszsrt kiszűrjük és a maradékot NH-sziiikagélen -oszfopkrematográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és eólacetát «legyét használva. így 11 sttg (75 %} mennyiségben a cím szerinti. vegyüietet kapjak sziatden perként, ’H-NMR <40öMHz, CDCI3); Ó (ppm) 5,15 (széles s, 2H), 7,21-7,31 <m, 3H|, 7,36-7,46 (m, 3H), 7,477,52 (m, 2H), 7,62 (dd, >8,0 Hz, 1,8 Hz, IH), 7,68-7,74 <m, 2H), 8,10 (dí, >8J Hz, 1,4 Hz, IH), 8,57 (dód, >5,0 Hz, 1.8 Hz, 0,8 Hz, IH),
ESÍ-tömegspektram; 40? [Μ+Ή·1}
SEdfélda
2-(2-Hrómfenil)-6-(2-meíox5fe»ri)-4-fensl-4^-dihklrO“l,2,4-íríaz!»“3(2Ii)~on
Gnschtel, Horst,.Salem, Widah I. és Warotschek, kőtár által a Llebigs. Arat.· Chem., 2Ö33-2Ö43 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint jártaik: el a kővetkezőképpen: 2Ö ml «tartóiban feloldunk 1,33 g
2-bróm-2'-metoxiaeefofe!tefo és 1,-06 g aniont, majd az igy kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, Miután az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, a .szürletet bepótoljuk, A kapott maradékot szílikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eitiálószerkést hexán és. ctilacetát elegyét használva. Az ekkor 1,12 g mennyiségben kapott színtelen, olajos acetofenon-származékot: feloldjuk 20 mi efanolfean, majd a .kapott oldathoz 930 mg 2-hrömfenilb«taint adunk. Ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést végzünk, majd a reakeiőelegyet bepáreíjnk. A kapott i,84 g tömegű maradékot íelöldjgk 120 pil tetrahídroferásban, majd az oldathoz jeges hűtés közben 459 mg triföszgént és 1,4 ml tríedlammt adunk.. Az igy kapott reakeiőelegyet bárom órán át keverjük, miközben hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, A reakeiőelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot szílikagélen oszlcpkrommográfiás tisztításnak, vetjük alá, elttálőazerkéni hexán és etilaeetáf elegyét használva. Így 438 mg (17 %} mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kapjuk színtelen, amorf anyagként.
’H-NMR (406MHz, CDC13); δ (ppm) 3,87 (s, 3H), 4,85(s, 2H), 6,92 (d, >8,4 Hz, IH), 7,01 (t, 3=7,4
Hz, IH), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,27-7,46 öo. 6H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,71 (dl, 3=7,6 Hz, 1,6 Hz, IH).
ESl-lőmegspeteo: 436 (M>Hj 90, példa
2~(2-Brőmfenn)-6-(2-htdrtmfonsl)-4-íenii-4,5-t5íbláro-l,2,4-tmzín~3(2H>-O}5
A 86, példában Hmeríetetí módszer szerint eljárva 147 mg 2-(2-brós3foail)-6-(2-meíöxííét5?l)'4-fenil4,5-díhidro-l,2,4-triazfo-3(21-l)-oobói kiindulva 135 mg.(95 %) mennyiségben a cím szerinti vegyűfeiet kapjuk, ?H-'NMR. (400MHz, CDC13); S (ppm) 4,98 (s, 2H), 6,9i (t, 3=8,0 Hz, IHp 7,00 (dd, >8,0 Hz, 0,8 Hz,
IH), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,46-7,48 (m, 5H), 7AS (dd, 3=8,0 Hz, 1,6 Hz, IH), 7.Ó9 (dd, >7,8 Hz, 1,4 Hz, IH),
1(5.96 (s. IH).
ESl-tömegspekirmm 424 [M>-Hj gLUgéida
2-(2-Brómfenil)-6-(2-drn5etílssmÍKöetoxtí'es!l)~4-fen3l-4,5-dihíár<s-l,2,4-trkszis~3(2H>on
1(10 mg 2-{2-brömfcral)-ö-(2-hidroxlfettiÍ}-4-fen:d~4,5-díhídro-l,2,4-íri;rzm-3(2H)-on 26 ml dimeítiforatamiddal készüli oldatához hozzáadunk 66 mg káliumirarbooáíoi, majd cseppesként fölös meányiséghen * Χφφφ φφ φ -Φ* »Φ φ» * * * ♦ X * κ β φ ♦' « » « ·> » « «ί,
-· * « * * φ ΦΦΦ <
Ο* »* φΜ φ »« φΦΧ£ φ,* vett dsmetilamínoétlikioridot, Az adagolás befejezése tttá-π a reakcsóeíegyet 120 *C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahatjuk, ezt kővetően pedig a szerves fázist víz és eíliacetái adagolása útján megosztjuk, A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk, a szárítósáért kiszúrjak és a szürietet bepáraíjok. A kapott maradékot szii:ikagéleo ©szlopkrotnatográfiás tisztításnak vetjük alá, elaáíószerkéat hexán, és stilacetát «legyét használva. így 65 mg (55 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk .színtelen- kristályok alakjában.
«-NMR (400MHz,: CDCh); § (ppm) 2,26 (s, ÓH), 2,65 (t, >5,6 Hz, 2H):, 4,11 <t, >5,8 Bz, 211), 4,93 (s, 2H), 6,91 (d, >8,0 Hz, IH). 6,98 (tó, >7,6 Hz, 0,8 Hz, ÍM), 7,16-7,25 <©,. 2H), 7,33-7,39 Cm, 3.H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,66 (tó, >8.0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,72 idd, >7,8 Hz, 1,8 Hz, IH).
ESI-tSnsegspekhuai: 495 (M*+Hj itXgékh
2-(2~-RrémfenB)-6-í2-snetoxR'e»!S.i-4-(2-piríd8l)-4,5-dlbídro~l,2,4-triazm-3(2H)-ön mi dimetílformauíídban feloldunk J 93 mg, a 85-87. példák .szerinti módszerrel szintetizált 2-(2br6mfe-dÍ)-6-(2-!netoxitóml)-4,5-dihidír?-I,2,4-!riaztó-3(2H)-om, majd az igy kapott oldathoz 300 mg 2bróorpiridint, 185 mg kálmmkarboatttot és 26,4 mg rézjodídot adunk Az így kapott reakclőeiegyet 130 °C hőmérsékleten 5 óráit át melegítjük, majd -szobahőmérsékletre: vtsszahöíjük és; a szerves fázist megosztjuk úgy, hagy 26 ml vizes ammónmmhtdroxid-oldatot és etilacetátot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrí-amszoífát fölött szárijuk, a szárítoszert kiszűrjük és az szürietet. hepároíjnk. A maradékot NHszilikagélt tartalmazó oszlopos, kromatográfiásan tisztítjuk, eluáiőszerfcéöt hexán és eiilaceíát eiegvét használva, így 126 mg (54 %) merutysséghen a cím szerinti -vegyületet kapjuk színtelen perként.
«-NMR (-400MHz,, CDC1-); S (ppm) 3,84 (s, 3H), 5.10 (szeles s, 2H), 6,86-6,97 (m, 3HI, 7,14-7,18 <m, Híj, 7,29-7,38 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 4H), 7,92-7,95 (Hi, IH), 8,29-83 í (ts, IH).
ESl-tőmegspektmms 437 [MMi]
A 93-96. példák szerinti vegyületek a 86. példában ismertetett módon állíthatók élő.
93. példa
2-(2-Cűmotónií)ő-(2-hídroxlfgníl)-4-tósü-4,5-ílÍhidr«-l,2,4-trisiZ8H-3(.2H)-on «-NMR (dOOMRz, CDCl3j; S (ppm) 5,00 (s, 2H), 6,91-6,96<m, IH), 7,02 (dd, >8,4 Hz, 0,8 Hz, 11-1),
7,27-7,49(ra, 8HI, 7,70-7,73 fm, 2H), 7,73-7,77 (m, Hí), 10,83 (s, IH).
'ESí-főmegspéktrumt 369 (M>H1
94. példa
2-i2-Bróssilénll)-4-(2,S“diíóóroxHénil)-6-(2-hídroxss’esii)-4,5-d!h5dr«>-l,2,4-tóiazlii~3(2H)-en «-NMR (400MHz, CDCR); e (ppm) 4,79 is, 2H), 6,59 (dd,>8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,70-6,74 (m, 2H),
6.,89 (dd, > 13,2 Hz. 0,8 Hz, 2H). 7,28-7,37 (m, 2H), 7,49-7,5? (m, 2H), 7,66 (dd, >7,8 Hz, 1,0 Hz. IH), 7,76 (d, >8,2 Hz, IHj, 8,92.is, IHí, 9,09 (szeles s, IH), 10,52 (széles s, Hí).
ESÍ-tőmegspeteKm:: 454 [M>Hl
4-(2,5-Dlhtóroxífc»ií)-6-(2-feidre3dfen}l)-2>-femM^-dihidr«-í,2,4-trínzÍB-3<2H>-on
-31 .: ***: .**„ ·»<: * *» ,♦·.
Λ»** ? : .* . % .» ♦.
SH-NME (4Ö0 MHz, DMSOfe): δ ppm 4,78 is. 211), 6,60 fe, >8,8 Hz, 2,8 Hz, IH), 6,70-6,75 (m,
2H), 6,9i fe, >12,8 Hz, 7,6 Hz, 2H), 7,23-7,34 fe. 21-f), 7,39-7,45 fe, 2H), 7,54-7,61 fe, 3H), 8,92 is, IH),
9,04 fe IH), 10,74 (s, IH).
Sá^Hlda
2-(2-CHtK«ftínö}~4-(2-h3droxifes0)-6-(2-píHd!l}-4,5-<lihsííro-l,2,4-tríazÉs~3(2H>©H
Hí-NMR (400MHz, CDClfe § <ppm) 3,67 (s, 2H), 6,69-6,82 fe, IH), 6,94-7,1.0 fe, 2H), 7,22-7,52 fe. 5H), 7,62.-7,66 fe, IH), 7,72-7,76 (at, IH), 7,98-8,05 fe, 1 Hs, 8,54-8,67 fe, IH),
ES'l-töntegspekína»:. 370 [M>H1
A 97-103. példák szerint vegyüieteket a 87, példában ismerteted módoo állfeafek elő.
2-(2-Clano&í8Íl)-6-<2-{»döxífenil)-4-léníl-4,5-^Mdr8-3,2,4-lrlaz}B-3í2H)-ö« {H-NMR (400MHz, CDCIfe e (ppm) 3,87 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 693 fe >8,4 Hz, 1H), 7,04 (fe >7,2 Hz, 0,8 Hz, IH). 7,20-7,27fe, IH). 7,34-7,45-fe. 6H), 7,65 (td, >7,8 Hz, 1,6 Hz, ífí), 7.71 fel, >7,6 Hz, 1,6 Hz, IH). 7,77-7,81 fe,2H)
ESÍ-tömag.spektnmE 383 [MfeH]
9>.>Ma
4-(2-Ctáaofenil}~6-{2-m«toxife»íl)-2-fenil-4,5-tíüt4dF©-l,2,4-tnazía-3<2ff)-©8 5 H-NMR (400MHz, CDCH); δ (ppm) 3,85 fe, 3H), 4,85 (s. 2H), 6,90-6,94 fe, ÍH), 6,99-7,06 fe, 1Ή), 7,20-7,26 fe IH), 7,33-7,43 (at, 4H), 7,49-7,52 (m, Hí), 7,62-7,77 fe, 5H).
ESRöategspetenm:; 383 [M>H1 felfedi:
2-(2-Cfeofenil)~6-<2-meíöHíendM~(2-pirídsI}-4fedihídrö~I,2,4-trifen~.X2H:}ö$!
•H-NMR (400MHz, CDCH); δ (ppm) 3,91 (s, 3H), 5,21 fe, 2H), 6,95 (ti, >8,4 Hz, IH), 7,00-7,08 im, 2H), 7,39-7,44fe, 2H), 7,64-7,80-fe, 5H), 7.98-8,0! fe, ÍH), 8,30 (ddd, >4,8 Hz, 1,8 Hz, 0,8 Hz, IH)
ESl-íömegspeklrunt: 334
2-(2~Cíanefeníl)-4-fesll-6-(2~plrsdll)-4s5-dsh!drts-í,2,4-tríazin-3(2H}-©n 1 H-NMR (400MHz, CDCH); S (ppm) 5,17 (s, 2H), 7,24-7,33 fe, 2H), 7,38-7,44- fe 3H), 7,46-7,50 fe, 2H), 7,65-7,69 fe, IH), 7,74-7,79 fe 3H), 8,19-8,22 fe, 1H), 8,57 fedd, >4,8 Hz, 1,6Hz, 0,8 Hz, IH).
ESI-tömegspekfmm: 354 ÍM'rs-H)
JOifeMg
2-(2-C8K!5oíeitsl)-6-(2-p>lr5diIM-(tfoféa-3-5l)-4x5~d5bíd5'o-l,2,4~£rl'feH-3i2H)-ööi f H-NMR (400MHz, CDC13); δ ippfe 5,19 (s, 2H), 7,28-7,35 fe, 3H), 7,43 (Iá, >7,6 Hz, 1,2 Hz, IH),
7,47 fed,>5,2 Hz, 1,6 Hz, Hí), 7,66-7,79 fe, 4H), 8,19 (dt>8.OHz, 1,0 Hz. IH), 8,59-8,61 (m, IH).
102. példa
2-i2-6dííí8oteHll}-6-(2-p8rklíi)-4-(2-pÍridsl)~4^?-d)bidro-h2,4-tmzisi-3(2Ií)-03!í
A «
HHNMR (400MHz, CDC13); S (ppm) 5,4? (s, 2H), 7,10 (ddd, 5==7,0 Hz, 4,6 Hz, 1,0 Hz, IH), 7,30-7,34 te IH), 7,38-7,52 (m, 2H), 7,64-7,79 ím, 4H), 7,99-6,01 te, IH), 8,18 « >8,0 Hz, 0,8 Hz, iH>, 8,47-8,49 ,te, i H), 8,64-8,66 te IH).
ESI-töme-gspéktetn.: 855 (Μ>·Η)
MLtelÉi
2-(2~C5ant}fenn)-6-(2-pti'ldd)-4-(3-pdidd)M,5-íiík8dro-l,2x4-íníSzm--3(2H)-tm !H-NMR (400MHz, CDCH); 8 (ppm) 5,22 > 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,44 (td, 5-=7,6 Hz, 1,2 Hz, ÍH),
7,70 (td, >7,4 Hz, 1,6 Hz, IH), 7,74-7,80 te- 3H), 7,88 (ddd, >8,4 Hz, 2.8 Hz, 1,2 Hz, ÍH), 8,19 (d, >8,0 Hz, IH), 8,50-8,53 im, IH), S,59 (ddd, 3=4,8 Hz, 1,6 Hz, 0,8 Hz, IH), 8,78-8,82 (m, Hl)..
ESl-tömegspekirma; 355 flvf'Hí)
A 104-11 L példák szerinti vegyületeket a SS. példában ismertetett médte áliíth&tjuk elő.
.HteSSte
4-(2-€'íaHofeí3iir!-2-f€nsl~6-(2-prsrídn)-4,5-dd3Ídre~1,2,4-tria?,5í3-.3(2H3-ö:Í5 ’H-NMR (400MHz, CDCi3); δ (pite 5,15 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, IH), 7,65-7,79 (m, SH), 8,18 (d, 2==5,4 Hz, ÍH), 8,54-8,56 te, IHs,
ESÍ-íömegspektattn: 354
2-|='«η0-6-(2~ρίή051)-4~(0οίέ·η-3-0Μ,5-00ϊί<1ί·<ί-1,2,4-ΐΓΪ3ζήϊ-3(2Η)0η
Y-NMR <400MHz, CDClj); S (ppm) 5,14 is, 2H), 7,24-7,28 te, IH), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,42-7,4?
(m, 2H), 7,50 idd, 3===5,2 Hz, 1,2 Hz, ÍH), 7,52-7,65 te, 2H), 7,76 (íd, 5===7,8 Hz, 2,0 Hz, IH), 8,16 (d, >8,0 Hz, IH), 8,59-8,61 (ra, IH).
ESl-íömegspektram: 335 íM>H] )06..1>Ms
2-(2-BrÓÍ«fenjO-6-(2-pirldil)-4- (deféR-3-si)-4,5-díhid!-»-í,2,4-tríazii!!-3{lHHon SH-HMR (400MHz, OX33); δ (ppm) 5,18 (széles s, 2H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,45 (t, 5-7,6 Hz, IH), 7,52-7,54 <m:, ÍH), 7,59-7,61 (m, ÍH), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,08 (dd, >7,8 Hz, 1,0 Hz,. IH), 8,59-8,61 (m, IH).
ESÍ-tdmeg^pdktram: 415 [NF+Hj iitepáHa
4~(2,4-ösmetöHíem5}-2~fend->{2~pMdö}--4,S~díhidrö-l,2,4-tmzÍK-3(2H>3» !H-NMR (400MHz, GDCÍj);' S (ppm) 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,96 (s, 251), 6,49 (dd, >8,4 Hz, 2,8
Hz, IH), 6,53 (d, 5===2,8 Hz, IH), 7,20-7,23 (az 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,66-7,67 ím, 2H), 7,75 (td, 5===8,0 Hz, 1,6 Hz, IH), 8,18 (d, >8,4 Hz, IH), 8,54 (d. >4,8 Hz, ÍH).
.ESHömegspetónm:: 389 (M>H) lötepéte
2-(2-Brónifen!Í)~6-(2-metoxíteííI)-4-{ítoíen-3-íl)-4,S-dihídro-l,2,4-tríazin-3(2H)-en ’H-NMR (400MHz, CDCÍ3}; δ (ppm) 3,92 (s, 3H), 4.89 (s. 2H>, 6,95 (ti, 5-8,4 Hz, IH), 7,10 (t, 5===7,6 Hz, 1.H), 7,14-7.16te, IH), 7,21-7,29 (m, 3H),7,38-7,62 te, 3H), 7,62-7,64 (m, IH), 7,67-7,70 (m, SH).
« « · 33 φ φφφ
2-Feml-ó-(2-píridíl)-4-<3’pírídtl>4,S-4sfeWo-l,2,4-triazía-3(2H)-oa * H-NMR (400MHz, CDCR); 3 (ppra) 5,16 (s, 2HE 7,27-7,36 (m, 3H), 7,45 (l, >7,8 Hz, 2H), 7,637,66 (m, 2H>, 7,77 « >8,0 Hz, 1,8 Hz, IH), 7,86 (ddd, 3-3,2 Hz, 2,8 Hz, 1,6 Hz, IH), 8,19 « >8,0 Hz, 1,0 Hz, IH), 8.48 (öd,>4,§ Hz, 1,6 Hz, IH),8,58 (ddd,>4,8 Hz, 1,8 Hz,0,8Hz, IH),8,78 (d,>2,0 Hz, IH),
ESRömegspekttura; 330 [MM-Hl
Jlfejrólda
2-<2-SrÓ!íufessl)“6-(2-p5rk55J)-4-(3“piriáü)~45S“díh8dr«-l,2,4-tríazÍ3í-3(2ö>öa * H-NMR (400MHzx CDCi3); § (ppm) 5,20 (széles a, 2H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,43 -7,48 (m, 2H), 7,607,76 (ra, 3H), 7,89 (ddd, 3-7,8 Hz, 2,8 Hz, 1,4 Hz, Hí), 8,10 (d, >8,0 Hz, 1H), 8,48 (dd, >4,8 Hz, 1,6 Hz, Hl},. 8,59 (d, >4.8 Hz, IH), 8,86 íd, 3-2,4 Hz, IH).
ESI-í6;nsgspekinnn: 4 í 0 (M+'-kH]
Ili., példa
2-(2-Hs'«míeniS)-4~(2-eÍasöfes3Íl)-6-(2-plrid}i)-4,5-dBklro-l,2,4-tríazm-3(2H)~on •H-NMR (400MHz, CDCHg δ (ppm) 5,19 (s, 2H), 7.24-7,32 (ra, 2H>, 7.41 (dd, 3-7,6 Hz, 1,2 Hz, !H>, 7,45 (dd, 1-7,6 Hz, 1,2 Hz, IH), 7,57 (dd, >8,0 Hz, 0,8 Hz, IH), 7,64-7,75 (sn, 5H), 8,11 (d, >8,0 Hz, IH), 8,55 (ddd, >5,0 Hz, 1,8 Hz, 0,8 Hz, IH).
Λ. 112-117. példák szerinti vegyületeket a 89, példában ismertetett rrjcuíon állíthatjuk elő;
112:.pékfe
2-(2-Brős3rfeK0)-4.6-difesssl-4,5-dsbídro~l,2,4-d-5azra-3(2H)-íís 5H-NMR. (400MHz, CDC13); S (ppm) 4,92 (s, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,39-7,47 fns, 8H), 7,62-7,65 (m, IH), 7,67-7,70 (m, IH), 7,72-7,75 (sn, 2H),
11X4»
4-(2-BrómfeKil)-2,6~d3Íenil4,5-díiddí'8~l!2í4-5rlazin-3(2H)-on 5 H-NMR (400MHz, CDC13); 8 (ppm) 4,67 (d, >í5,4Hz, IH), 4,94 (d, >15,4 Hz, IH), 7,21-7,3; <ro, 3H), 7,36-7,46 (ra, 6H). 7,49 (dd, >8,0Hz, I,öHz, IH), 7,67 -7,71 (ra, 2H>, 7,73-7,77 (ra, 2H),
ESI-sősnsgspdnrsi®: 406
IMjséldg
2-(2-Br6infeísd)-4-<2-hr6í»íi<ni!.s6d'e«d-4,S-di!s5dri>-l,2,4-ií-ia2Ís5-3(2H)-on
Ή-NMR (400MHz, C»C13); δ (ppm) 4,74 (d, >!5,6Hz, IH), 5,44 <<>!S,6Hz, IH), 6,78-6,82 (m, ÍH). 6,95-6,98 (m, Hí), 7,12-7,30 (ra, 3H), 7,38-7,53 (sn, 4H), 7,59-7,74 (sn, 3H), 8,54-8,58 (nnlH).
ESl-íöxnsgspe&tras»:: 486 (M':’Hí)
4-(2-0^01^510)-6-(2-153610^^^0)-2-^^11-4,5^11610^0-1,2,4-1895^5^-3(211)-^55 h-l-NMR (400MHz,. €DCl3.fc Ó (ppm) 3,82 (s, 3H), 4,55-4,82 íro, 2H), 6,88-6,98 (m. IHs, ?,04 (l, >7,6 Hz, IH), 7,13-7,27 ing 3H), 7,32-7.4! (rs, 3H), 7,45 (;d, >7,8 Hz, 1,6 Hz, IH), 7,61-7,71 (ra, 3H), 7,76 (dd, >7,6 Hz, 1,6 Hz, IH).
ESí-tömegspektnun: 436 (M>H;
* *
- 34 I!fe.n§kla
2-(2-Brómfe»Íl)~4-(2í5-d3metoxlfenil)-6-(2-metosifésll)-4,5-djfeldro-l,2,4~tríazís-3í2H)-en
Hí-NMR (400MHz, CDCU); 6 (ppm) 3,75 (s, 6H), 3,82 ís, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,80 (dd, >9,0 Hz, 3,0
Hz, IH), 6,87 (d, J-8,8 Hz, IH). 6,89 (d, J-8-,4 Hz, IH), 6,96 (d, >2,8 Hz, 1B), 7,00 (td, J-7,4 Hz, -0,4 Hz. IH), 747-7,20 (m, IH), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,64 (dd, 3-4,8 Hz, 1,6 Hz, IH), 7,66 (dd, J-4,8 Hz, L6 Hz, IH), 7,73 (dd, >? ,6 Hz, 1,6 Hz, IH).
lELsÓída
4-(2,5-Dímetoxífessi)-6-(2-metoxifeaíl}~2-feail-4,S-d0!íídrO”H2,4-trbzís~3(2H3-oí3 5 H-NMR (400MHz, CDC13); 6 (ppm) 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3B), 4,66 (s, 2H), 6,83 (dd, >
9,0 Hz, 3,0 Hz, ÍH), 6,86-6,94 (m, 3H), 7,03 (t, >7,6 Hz, Ifi), 7,17 (t, J-7,4 Hz, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,677,71 (»!,. 2H), 7,75 (dá, >7,6 Hz, 1,6 Hz, IH).
ESl-tömegspektrum; 4:8 (M'---H;
IHLüélsb
2-(2-Btű.mfemí)--6(2-psr!d50--4-(2“piriáil)--4,5~díhióro-l,2,4-tr8a?dn-3(2.H)--on
A cím szerinti vegyület a 92. példában ismertetett módon állítható elő.
1 H-NMR (400MHz, CDC13); δ-íppm) 5,16 (m, IH), 5,25-5,51 (m, IH), 7,06-7,09 (m, ÍH), 7,27-7,32 <sn, IH), 7,37-7,52 ím, 2H), 7,59-7,74 (m, 4H), 8,03 (d, 1-8,4 Hz, IH), 8,08-8,11 (m, ll-l), 8,46-8,49 ím, IH), 8,63-8.66 (:n, IH).
ESi-t-őmegspeteöm: 408 (M*4-H]
Π§·.ί?έ&
2-Feail-4-f«3t}l-6^(2-pltimfáM)-4,5-dfeldr»-Mf4-t:rí«ia-3(2H)-ea >19-1} N-Mnoxikarhömi-^-pnUglicin
7,2 g N-feaiigliem 120 ml te-batii-metíl-étemíí készült oldatához hozzáadunk 105 nti 1 mol/1- konemtráciőjú vizes nátnumhidroxid-otóatot, majd az igy kapott elegyet 0 ÜC hőmérsékletre lehűtjük és Intenzív keverés közben cseppenteni 6 ml klótazénsav-mettlésatert adunk hozzá. Az: adagolás befejezése után a kapott Feakcióeiegyet szobahőmérsékleten. egv éjszakán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázishoz telített vizes nátiium<Bhídrogéafoszfet-<éd^m: adunk, majd enlaeetáítsl -extraháiást végzünk. Az így kapóst szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriummtifáí fölött szárítjtsk, a száritöszerí k (színjük és a szüHeíet bepároíjuk. A snaradékot szllikagélen oszfopkmmatográfiás tisztításnak vetjük alá, eíuálós2erké«t hexán és etil&cetát elegyét használva. így 9,1 g (92 %) mennyiségben a lépés «Imadó vegyülő tét kapjak-színtelen kristályok alakjában.
(H-NMR (40061Hz, CDCfe); Ő (ppm) 3,27 (széles s, 3H), 4,39 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 5H).
1}9-2} 19~>VeÍoxÍki!rbí>iVl-N-fofii!Íim!iw-2~eísa&!
395 mg .N-jnetoxikatbonií-N-ienílgiseia 50 ml vízmentes tetmhistin-fiimnnal készült oldatát lehűtjük: 0 'C hőmérsékletié, majd ntfregéngáz-atinoszímbas eseppeakéttt hozzáadunk 2,4 ml l.,Ö M, íetrahídroferátutal készült boráa-íetrafeidroferán-kotaplexet. 0 °C hőmérsékleteit két órán át végzett keverést: kővetően további 2,4 ml. 1,0 M, tetrahidm&ráunal készült horáa-m'tiáfei^o.furáa-konrplexet adagolunk eseppenfcént Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Ö öG hőmérsékleten négy órán át tartó keverést követően cseppenként beadagolunk 40 ml metánok, majd ugyanezen a hőmérsékleten két percen át végzett keverést kővetően a reakcióelegyet beX «>*« 4·»· 4« «4 Χ»44 «4 44 *♦ 4 4*» 4 * 4 4 4 * Μ *„ ?* * * * *44 ν~ * * * 4 *»Χ4Φ 4
- JO ~ »*4 4* 4 4 4 «· 4·**χ 99 pároljuk. A maradókhoz etifeeetáto·. adunk, majd az igy kapott oldatot telített vizes Káíriuínhidrogénkarbonátoldattal mossak, vízmentes •ttátriutRSzulfáí fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szőrietet bepároijuk. így
420 mg (100 %) mennyiségben a lépés cintaőó vegyüleíét kapjuk színtelen olajként.
’H-NMR (400MHz, CDCijk δ (ppm} 3,őS (széles s, 3H), 3,?ö (t, 2H), 3,83 (dl, 2H), 7,15-7,39 ím,
SH).
/ /2-5} A-4/i?í<Kdiíöí7?o?íf/-;V:Am/ámrÍíío«o<ífűá/eáíd
420 mg N-metoxíkarix>nil-N-feuilamíno-2-etanol 13 mi dimetilszalfoxíddal készült oldatához hozzáadunk 5 ml tríeíilaisínt, majd az igy kapod eíegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután ugyanezen a .'hőmérsékleten intenzív keverés közbe® az oldathoz hozzáadunk kis adagokban 500 mg keniríoxidot, majd az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióé lágyhoz vizet adunk, majd etüacetáttal exírahálást végzünk. Az igy kapott szerves fázist telített vizes amnfemumkloridoldsttal, maid telített vizes nátríusniiidroxid-oídattal mossuk, vízmentes nátriomszullái tőlőtt szárítjuk, a szárítószert kiszárjuk és a szürielet hepároljuk. A kapott maradékot szíhkagéieu osziopkroraatográltás tisztításnak vetjük alá, eluáloszerként hexán és etiiacetát ©legyét. használva, így 191 mg (46 %} mennyiségben a lépés dmadó vegyületet kapjuk barna színű olajként.
;H-NMS. (400MHz, CDCfe; § (ppm) 3,72 (s, 3H), 4,40 fe 2H>, 7,24-7,39 (m, SH), 9,70 (s, ÍH).
/ í 9-9} N~Fe>ii‘-2-CN”~fsí-!Íi-N''t-metaxikefbasilafsino)stáfihÍ(Ífaz(moííbromí(l
500 mg N-meloxikarbmdi-bí-fenbuiinoacetaldebid '20 ml etanolial készült oldatához hozzáadunk 280 mg feniihidr&ZMt, majd az így kapott reakcióelegyet mEogéngáz-atmoszférsban egy éjszakán át keverjük. Ezután. a .reakcióetegyei bepároljuk, maid a maradékként kapott N-nietoxíkarbo«íl-N~ferúÍsndnoacetaldelhd~femlhídrazonfoől előállítjuk a lépés címadó vegy ületet a Tetrabedron., 52, 661-668 (1996) szakirodalmi helyen ismertetett módon.. így 158 mg. msmiyiséghen vörösesbarna színű olajként a lépés ©taaüó vegyületet kapjuk.
Ifi-HMK (400MHz, CDCH); S (ρρ·η) 3,75 is, 3H), 4,70 fe 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22-7.38 (m, 8H>, 7,68 (s, 1.11).
1/9-5)
158 mg N-ieníl-2-(bf-ten!l-:N‘’-metoxikarboniiauííj:o)etáí!-bidríízoí!oiibromid lö mi xilollal készült oldatához hozzáadunk 241 mg S-übn-huhi-szíateűlpirimid-int, 25 ml tőtraki8z(írifeuilfoszi}r:}paliádiuínoí és 5 mg rézjodídoi, majd nítrogérigás-atíuoszíerában 110 c€ hőmérsékleten négy órán át keverést végzünk. Ezután a reakeíóelegy hőmérsékletét szobabörnérsékSetre visszahűtjük, majd etilsoetáttal extraháiást végzünk. A kapott szerves fázist vízzel mossuk,, vízmentes náírfemszulfat fölött szárítjuk, a szgrítószort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen aszlöpkromaíogfáíiás tisztításnak vetjük alá, eluáloszerként hexán és edíücetát elegyét használva. így 37 mg (23 %} mennyiségben barna színű kristályok alakjában a lépés ehnaóó vegyületéí kapjuk.
'Ή-NMR (400MHz, CDClfe 0 (ppm) 3,73 fe 3lfe 5,10 fe 2H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H),
7,25-7,30 (m, 31Ü, 7,35-7,39 (m, 4H>, 8,81 (s, 2H), 33,30 fe IHj.
//9-6/ (2/-2’~(E~Feai/~N-!KeioxikciÍÍ!(}}tlÍi(}ft/tií>)G-itceiiipirielÍii-fem/hii/ftc:(jfi °C hőmérsékleten 0,5 mi 4 mohi koreeniráetójú etílaeetátos sósavoldatbas feloldunk 5 mg (Z)~2'-(Nfeníl-N-metoxíkarttouílamineO-á-aeetilpirímúhn-teníihidraz&f-t, majd szobahőmérséklete» két percen át keverést végzőnk és ezután a reakcsóeáegyet. telített vizes ná-tnumbidregénkarbonát-oiáítt adagolása htján semlegesítjük.
* φ φ
Ezt kővetően etilacetattal extraháiásx végzünk, majd a kapott szerves feist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszálfát fölött szárítjuk, a száritószert. kisz&yük és a születet bepároijuk. A maradékot szihkagélen osztöpkromaiográSás tisztításnak vetjük alá, eluálöszerkém hexán és etilacetát elegyét használva. így 5 mg. xaetmyiségbes a lépés clmadé vegyöfetéí kapjuk barna színű kristályok alakjában.
5 H-NMR. (40öMHz, €DC®: S (ppm) 3,74 (s, 3H), 5,28 (s, 2®, 6,95 (I, 1H), 7,06-7,08 fe, 2®, 7,167,21 (m? 3H), 7,26-7,30 (ra, 3®, 7,41-7,44 (m, 2®, 8,49 (d, 2H), 10,45 (s, ffl), /79-7? 2-67wif-4-fe»//-6-(2-p6áHi<idtiíi-4,.5-iááíiö'<i-7,24-ífezáí-2(2/7)-o« mg. (E)-2'-(N-féral-N~rae(oxferfo:radarajíi<í}-2-acedteinraidin'ferailhdrazon 3 ml etanoltó készült •oldatához Ö· ÖC hőmérsékleten hozzáadunk 1,1 mg nátr-iúmeíilátot, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet 1 lö ® hőmérsékleten egy percen át metegítjük, majd -szobahőmérsékletre vissz-ahüijük. Ezt követően a reakeióetegyfcez telített vizes anmkmiumklöriá-oldatot és vizet adunk, majd etilacetástal extrabáíást végzünk. Az így kapott szerves fázist vízzel mossak, vízmentes nátrinsisztdíat fölött szárítjuk, a szaritószert kiszűrjük és s szürietet bepótoljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás fiszittasnak vetjük alá, eluálószerkéra hexán és etílacetát elegyét használva. Így 2 mg mennyiségben a lépé-s és egyben a példa címadó vegyük® kapjak színtelen kristályok alakjában.
®-NMR (400MI® COC®; δ (ppm) 5,12 (s, 2®, 7,25-7,30 (ra, 2®, 7,32 (t, 1®, 7,40-7,47 (m,4®, 7,51-7,57' (ra, 4®, OS (d, 2H).
A 120-126. példák szerinti vegyöleteket a 85. péidába?? ismertetett módon állíthatjuk elő.
i20,.géida
2-(2~Brámfenil)-4-(4-felféH5!)-ő-f2-píridíi)'4,5-éi&ídro-3,2,4-tmszm-.3(2H)-oK
’.H-NMR (400MHz, CDC®; δ (ppm) 5,20 (széles- s, 2®, 7,10-7,75 fe, 15®, 8,11 (d, IH), 8,57-8,59 (ra, 3®.
2-(2-BróinfeúH)“4-(3-!ÍÜífüfeníl)~6-(2-piridn)-4,5-dfiudro-f,2,4-trsazrá-3(211j-eá ’H-NMR(400MHz, CDC®; ő {ppm.) 5.23 (szeles s, 2®, 7,22-7.35 (m,2H), 7,4? (fa, IH), 7,55 (t, IH), 7,60 (dd, IH), 7,70-7,78 (ra, 2®, 7,91 (dd, IH), 8,08-8,12 fe, 2®, 8,38 (t, IH), 8,60 (ra, IH).
ESl-íőmegspektrum: 452. [M’A·®
I22,psida
2-(2-l?rémfenO)-4-(4-flu»rfesi!l)-6-(2-p5rkiíl)-4^;-áihídro-l,2,4-triazín-3(2®-<iH ®-NMR (400MHz, CDCh); δ (ppm) 5,12 (széles s, 2®, 7,06-7,11 (ra, 2®, 7,24-7,29 fe, 1®, 7,30 (dód, I®, 7,41-7,49 (m, 3®, 7.60 (dd, 1®, 7,68-7,75 (ra, 2®, 8,10 (d. 1®, 8,56-8.58 (ra, I®.
2-(2-Br»mfé«il}-4-(3-foríBÍifeRÍ5)-6-(2-píridíS)-455-díMdro-3,2í4-tríaziB-3(2H>-on ’H-NMR (400MHz, CDCh); ö (ppm) 5,20 (széles s, 2®, 7,18-7,34 (m,: 2®, 7,46 (td, 1®, 7,57 (t. 1®, 7,63 (dd, 1®, 7,56-7,70 (m, 3®, 7,83 (ddd, 1®, 8,02 (t, 1®, 8,11 (di, 1®. 8,58-8,59 (ra, 1®, 10,03 (s, 1®.
124. példa
2-í2~Br<mríesúi)-4~(3-töli®ő-<2~píHdh)-4®dífűdn>®2,4~&riazÍB-3(2®--<ra
Φ ♦»«» χ* ψφχχ «*«* φχ χχ ** * * * * Φ ♦ χ ♦ >
* φ \ · * * * * '· <? / ~ *''** ** ·♦·♦ * ♦♦ ♦♦♦» ΦΧ* 'H-NMR <400MRz, CDÖ5); δ (ppm) 2,37 (s, 3Η), 5,3 3. (széles s, 2R), 7,94 (ί, IH), 7,23-7,33 (m, $H),
7,44· (td, 1.H), 7,62 {dd, IH), 7,68-7,7« (m, ül), 7,73 (dd, H4), 8,1-9 (d, IH), 8,5-6-8,58 (m, IH).
nteéW
2~(2-Br9mfönsl)-4-(4-íiometexifesíl)~<s-(2-p!ridU>4,5-d.{h34!r«-l!2,4-tr5axm-3(21<)-on feWR (408MHz, CDCÍj); Ő (ppm) 2,58 (s, 3H}> 5,1.3 (széles s, 2K), 7,26-7,32 isi, 3H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, IH), 7,63 idd, IH), 7,70-7,76(m, 3Ü), 8,11 id, ül), 8,57-8,601®, IH},
12^»
2-(2-Brómfeíi!lM-(7-klórpir«lÍH-5-il>-6-(2-ptrÍd9)-4,5-dtbldro-í,2,4-tríaz{íj-3(2H)-oö fH-NMR (400MHz, ÖW}); 3 (ppm) 5,18 (széles s, 211),.6,99-8,II (sa, I0H), 8,56-8,60 (m, IH).
127,..példa
2~{2-<3ianofeíSÜ)-4-(3-íiltrofeníI)-6-(2-pirIdil)-4,S-dibidro-l,2,4~tr53Z8n~3(2H}-os
A cím szerinti vegyüiet a 87. példában ismerteteti: módon állítható elő 2-i2-bré®femÍ)-4~(3~fhíroterui)~
6-{2-píridil)-4,5-<lihídi<M,2,4--írt»zÍn“3(2Hj-obból.
hl-NMR (400MHz, CDC13); § {ppm) 5,24 (széles s„ 2H), 7,36 (ddti, IH), 7,46 (íd, IH), 7,59 (í, ül),
7,69-7,81 (m, 4H>, 7,98 (ddd, ül), 8,12 (ddd, IH), 3,20 (dt, IH), 8,38 (t, ül), 8,69 {ddd, IH).
.ESf-tömegspektrwro: 331 .Ul-Séida
2-{2-CIsnofeö0)-4-(3-3;míríofe!S8l)-6-(2-píríd9)-4,5-áibídro~í,2,4-íriazm-3{2H)-O!tÍ mg 2-(2-ciaítofenil)-4<3-HÍö’©femí)-6-{2-psri<Sl>-4,5-dihidro.-l^,4-hia2so-3(2H)-<3n 3 tál metanollal készült oldalához hozzáadunk 21 mg 10 tőmeg%- íémísriairsü szénhordozös palládiumkaiadsátert (hidrát), majd az így kapott reakcióelegyei hidrögéngáz-aííaoszierábt® szobahőmérsékleten négy órán ál keverjük. Ezután a szénhordezós padádiamkataiizátort kiszűrjük, majd a sz&rletet bepároljnk. Az így kapott maradékot szilíkagélen oszlopkroötatpgráftós tisztításnak vetjük alá, elaálószerkéní hexán és etilacetót elegyét használva. így 13 mg mennyiségben a eím szerinti vegyületet kapjak színtelen kristályok alakjában..
ül-NMR. (489MHz, CIXd3);: S (ppm) 3,72 (széles s, 2Ü), 5,13 (s, 2H), 6.58 (ddd, 1.H), 6,82-6,85 On,
2H), 7,19 (t Hí), 7,32 (ddd. Ül), 7,40 (id, IH), 7,67 (íd, IH). 7,73-7,78 (ni, 3R>, 8,20 (dt, i H), 8,58 (ddd. IH). ESI-iómegspektn.ím.· 369 [M'GHj 129. példa
2-{2-Kí6rfe«tl)-4-feBil-6~<2-pírfaíldí»íl)-4t5-dthídrö-l,2,4-tnazln-3{2R)-ou
A cím szerinti vegyidet a 119. példában ismerteted módon állítható elő.
}H-NMR (409MHz, CDCH); § (ppm.) 5,18 (széles s, 2H), 7,25 (ti, Hi), 7,28-7.44 (m, 5H), 7,47-7,51 im, 3H), 7,65 (dd, ül), 8,84 (d, 2H),
ES 1-tömegspektrtim; 364 (ΑΓΑ Hl
A lenti pélthlkbass is-nertetett vegyületek kémiai szerkezetét mutatjuk be a következőkbe® A táblázatban mindegyik szimbólum megfelel a táblázat cimebes szereplő szerkezeti képletben megtalálható egyes s-zubsztituens-csoportoknak. Mindegyik s>mbszdtoeas-csoport közvetlenül egyszeres kémiai kötéssel kapcsolódik, miként ez a táblázatban látható. A táblázatban az ,.Exa~mple’' kifejezés a példa sorszámára, az “Me rövidítés ínetilesoporirs atal.
φφ «φφφ φ * φ «
χχ χ· Φ χ β Φ φ χ
L.kfeérletipélda
ItaéátfBRöfc £í2 kíbssp!íiíkbe ΛΜΡΑ áltat kiváltott. beórántlásót elnyomó huiás
A találmány szerinti vegyületek aha; a kalciumnak idegsebekbe AMPA által kiváltóét beáramlását viszszaszorttó hatását olyan printer kuhártenyészeteken vizsgáljuk, amelyeket patkány embriók agyi kortexébőí nyert iösgsejiekkel állitottunk. elő tenyésztés útján.
A megtermékenyítés után 18 nappal pafkáayembrió agyából kivágjuk a cerebrális kortexet, majd Iripszsnnel és DNase enzimmel kezeljük a sejtek díszpergálása -céljából. A sejteket ezután 10- % vámzáromét tssrtalmazo MkM-rael higítmk, majd tenyészlombtkba bemérjük és az aszínxátákat szaporítjuk, ?\z asztrecitakat trso•szinueí öjradiszpetgáljuk, majd 96-iyakü lemezbe szétosztják. Egy héten át tartó mkebálásí követően, megállapítható, hogy az aszódták a lyukak fenekének teljés: fctjedeímében beborítják a lyukakat, ezt követően beqjíást. végzünk az előzőekben ismertetett módszerrel diszpergált, cerebrális kertesből nyert idegsejtekkel. 24 érán át: tartó i-nk-ubálást követően a táptalajt kicseréljük, majd az. -iakubálást egy héten át folytatjuk. Ezt követően: a táptalajt I μΜ MK-801 jelölésű anyagéi: tartalmazó táptalajra cserél j tik. Legalább 8- l ö napon át inkuhátf idegsejtekei hasznosítunk.
A sejtekbe a kakám» beáramlását Fara 2-AM megnevezésű anyagot hasznosítva mérjük, az utóbbi kaícíumérzékeny fluoreszcens festék. A sejteket tehát először egy órán át Fara. 2-AM festékei. tartalmazó táptalajjal kezeljük, majd a táptalajt egy μΜ MK-8Ű1 jelölésű anyagot tartalmazó tiród-o-idasra cseréljük és ezután
-42*♦** «« ingerlést végzünk 2 pm AMPA felhasztratásával. Mérjük a sejtekbe a. kalcium beáramlásának mértékét mást a fluoreszcens intenzitás változását 34Ö.'38Ö nm értékű ingerlő hullámhosszon, A kísérteti vegyüiet hatását ágy értékeljük ki. hogy összehasonlítjuk a kontroliként kísérteti vegyületet nem tartalmazó tlród-oldathoz hozzáadod AMPA által kapott reakciót a kísérleti vegyületet tartalmazó- táptalajjal kapott reakcióval, összehasonlító vegynleíként le Peillet és munkatársai által a Brain Rés., 571., 115 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett: GYK.I52.456 jelölésű, vegyületet használjuk.
Eredmények
A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek 'szignifikánsan gátolják kalciumnak az AMPA hatására idegsejtekbe történő beáramlását, miként ez az fi táblázatban közölt adatokból látható. A-GYK152466 jelölésű vegyüiet ICA,-,-értéke 9,02 p.M.
I, táblázat
A példa sorszáma ÍC50 ÍOM)
85 0,2
86 O
87 0,05
38 0,1
89 5,0
90 0,9
91 0,3
92 0,1
92 0,03
94 0.9
95 0,05
96 0.6
97 0,7
98 0,4
99 0,07
109 0,05
101 0,1
102 0,1
lön 0.1
104 0,5
105 0,2
106 0,1
•07 0,3
108 4,0
109 0,3
i 10 0.1
» *
- 43 ♦ «*«♦ X* *'«' « « X * * * * * * X X « *»» X* χχ t X XX X»« X ***
A példa sorszáma IC tuM.)
111 0,4
.112 0,3
113 7,1
115 7,2
118 (703
.119 4,3
121 0,4
5 Ι^Λ. 0,2
12.3 0,3
124 0,2
125 0.6
127 0,4
128 0,1
129 3,0
2:.Ms«de?Í^.éMa
AríFA .adui krédóért görcsök etteni fta/ás
Egy kísérleti vegyüietet 0,5 %-os metilselinióz-oldatbap vagy szézámol&jban szuszpendáiunk, majd 25 mg/kg dózisban orálisan beadjak ddy törzsbe tartozó hím egérnek. Az orális beadás után 30 perccel vagy egy órával folyamatosan AMPA-t injektálunk 2 nm/5· gl/pertóegér aranyban az oldalsó .agykamrába górcsők kiváltása céljából. A hatás .megállapítása során azt az időbeli meghosszabbodást vizsgáljuk meg. amíg az AMPA folyamatos injektálásának hatására fellépő górcsők meg nem. jelennek.
EíSágtenyek .A találmány szerinti (Vili) általános- képletű vegyüietek kiváló görcsoldó hatásúak, így például a #§,,
97., WO., 102. és 103- szerinti vegyüietek szignifikáns módon gátolják az AMPA által kiváltok görcsöt.
Középagyi ére&óríWösay .>?«?<<;?//
A találmány szerinti vegyüleíeknek agyi vaszkuláris események akut állapotát gyógyító hatását a kővetkező kísérlettel igazolhatjuk. Középagyi artériában a cetebrális véráramot blokkoljuk úgy, hogy 4-6· ístereiő, nylonból készült sebkötózo fonalat iktatunk be az Internál is karctid artéria elágazásától számítolt 17 rmn-re {a sebkőtözö fonal végeit lánggal kezeljük) bins Spmnge-Dasríéy patkányok extemális ka-rotid artériájától elindulva az internálás karotid artérián át, igy agyi in&test váltónk ki (lásd Zea- Longa és munkatársai: Síroké, 20, SÁPI (1989)]. .Az agyi infaricíos méretét kiértékeljük úgy, hogy elkészítjük az -agy 2. » vastag: tnterszekciószeleiés, majd mérjük .azt a területet, amelyet nem lehet megfestem TTC festés alkalmazásával Á vizsgáit kísérteti vegyület hatásosságát ezen a modellen mérjük úgy, hogy összehasonlítjuk az infarktus méretét a. csak. oldószerrel kezelt csoport és a kísérleti vegyülettel kezelt csoport esetén.
Eredményképpen megállapítható, hogy a találmány szerinti (VHI) általános képletű vegyüietek kiváló hatékonyságot mutatnak akut állapotban lévő agy: vaszkuláris eseményeknél mint terápiás ágensek.
*· 44 -
dJöSrilstipéida áa.?d\
Patkányoknak vagy egereknek iatraperiKsrurális injekció útján, i S)-(-tj-fí,a-dimeóUen.eíiiantí»t (a továbbiakban: oieta-mfetasim) adunk be, ugyanakkor a kísérteti állatokat a vizsgálandó vegyüíettel is kezeljük, majd mérjük az aktív mozgások mértékét e célra aíkaknas, a TÖYÖ Sangyo Co., Ltd. japán cég által SCANET SV-10 márkanéven: forgalmazott berendezéssel. A skizofrénia terápiás ágenseként kifejtett aktivitást ügy értékeljük kí, hogy indexként v izsgáljak a ototomfétand® által okozott mozgásnál jelentkező hipcrdbamíktts hatás szabályozhatóságáí jlásd Vanover, K. £·.:: Psycfeephatmacology, .i.3ő, 123-131 (!998}j, A kísérleti vegyidet hatását a-csak oldószerrel kezeit: csoportnál jelentkező mozgási tevékenység mértékének csökkenéseként áiíapí-juk meg.
Eredményképpen kijelenthető, hogy a találmány szerinti (Vili) áhaláísrss képíetü vegyületeknek kiváló and-metamfeiamjn hatása van.
Ákisérfeüpéjda
snperíor és a collicttius infetior között patkányon elektromosan szekciofiálásí végzünk. Kiértékeljük a myorelaxációs hatást ögy, hogy ennél a modellnél a hátsó -végtagokat elöre-hátra mozgatjuk és ezáltal az izmok kibocsátásának növekedéséi értjük el, illetve· a kísérleti vegyület alkalmazásával: a kibocsátás szabályozását. A kísérleti vegyület hatékonysága tehát úgy igazolható, hogy ha az izmok által kibocsátott mennyiség a kísérleti vegyület beadását megelőző és követő értékei között változás van,
A találmány szerinti (Vili) általános képietű vegyüleíek kiváló izotsrelaxációs'hatásúnak bizonyulnak. tó.kriéríetí£gláa irtsgossűgkwfoíséö start
Úgynevezett sötét dobozba egeret 'helyezőnk, E sötét doboz két részből áll, az egyik megvilágított, a •másik sötét, a két részt alagár kőd össze. Az. egér behelyezése utón 5 perem át rögzítjük az egér viselkedését az alábbiak szerint:
1, a világos kamrában es a sóiét kamrában töltött idő;
2, a világos- kamra és a sötét kamra- között az egér mozgásának-szánta;
3, azon mozgások száma, amelyek sorsa az egér a világos kamra bejáratáig mozgott.
A kísérleti vegyület szorongáséi leni hatását ögy értékeljük, mint a világos kamrában töltőit Idő meghosszabbodását, illetve a sötét kamra és a világos kamra között az egér mozgásának számát, továbbá a világos kamra bejáratáig az egér által végzett mozgások számát, összehasonlításképpen -a csak oldószerrel kezelt csoporttal [lásd Hascoet hí, és Borain, M; Plsravr. B-iochem. Behav., 60, 645-653 (1993)1.
A találmány szerinti I'YIH) általános képietű vegyületek kiváló szorongáselíeni hatásúak.
Xkigértejigélda ö Pűráffísos-kdr 5-ö((ö4 által fávelíaít teni-parkínyon? »íedé/(?tt mg/kg dózisban tsaponta kétszer E-dibidroxifemlalanint (L-DO.PAJ injektálunk mtraperitoneálisaa •minden egyes napon -olyan patkánynak, amelynél a substant-xa Hígra egyik oldalai elrencsoltak 6tódroxidoparaisnak (6-öHDA) a középső elöagyl agytekercsbe injektálása Útján. Marin, C. és munkatársai által a Synapse, 36(9), 267-274 (2030) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel felváltjuk az érintetlen oldal ♦*** ΦφΧ* 8«
feontrahtísrális rotációjának növekedését. Miután a patkánynak oldószert vagy kísértet! vegyületet adtunk be, tanulmányozzuk a kiváltott rotációra kifejtett hatást.
A találmány szerinti (Vili) áhaíánes képletü vegyületek mint kísérleti vegyületek késleltetik azt az időt amíg a maximális forgási válasz megjelenik az L-.DOPA beadásit után, és növelik a forgás megjelenéséig eltelt időt amely a maximális- rotációs szám fele vagy süssél több.
fefetferietfefekfe
Írireísö v ö&«/ árvá/íott í'ó/ígrisi wt/riZ
Egér hasába ö,6 %-os, fiziológiás sóoídattal készült ecetsav-o-láal Injektálása utján olyan szenvedést állapotot váltunk tó, amelynél az egér testének alsó fele elcsavarodik, hasa behorpad és hátsó lába; kinyúlnak. Miután beadtuk a kísérleti vegyületet, illetve összehasonlításképpen- az oldószert, a hasisa injektáljuk a fiziológiás sóoldattai készült ecetsavoldatot, inaid a fájdalomcsillapító hatást kiértékeljük úgy, hogy összehasonlítjuk, a megfigyelési időszakon belül a fentiekben felsorolt abnormális reakciók idejét (az ecetsav beadása után 5-15 pert: elteltével), értelemszerűen a hatóanyag beadását követően, A módszer vonsikozásában utalunk a. Kazuhiko Kubota-szerkesztésében megjelent ''Basic Pbartuacolegy Experiment” chnű könyv 45-47. oldalain ismertetettekre, a könyv a Nankoh-dó japán kiadó gondozásában jelent tneg. Megállapítható, hogy a találmány szerinti (Vili) általános· képletü· vegyületek az abnormális reakciók ideje vonatkozásában szignifikáns eredményt mutatnak, így kiváló fájdalomcsillapító hatásúak, % Msérfejíjfekfe
CéfíÍüiífitíül kívóköír fefeyáfe meder/
Sebvarró fonalban intravénás katétert rejtünk el. patkánynak beoperáljnk, majd megvárjak, míg a patkány az operációból felépül. Ezúttal hányás: reakciót váltnak ki 10 mg/kg dózisban cisz-dianfefeikíőrplabnd? (cisplatin) injektálva f'ink-Jensen, A, és munkatársai által;; Nearoscience Letters, 137. 173-177 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módon. I0 mg/k.g dózisban tehát císplatfet injektálunk sehvarrőfoítalba, amelyek előzetesen a kísérleti vegyülettei -vagy oldószerrel kezeltünk, majd elhelyezzük ezt a sebvarró fonalai egy, megfigyelésre alkalmas ketrecben, és ügyeljük -a has ritmikus összehúzódásait (ez. a hányás), síiéivé azt az időszakot, .amíg a 240 perces megfigyelési szakaszban a hányás· bekövetkezik.
Lredményképpeu megállaphhatő, hogy-a találmány szerinti (Vlfi) általános képletü vegyületek növelik a látens időt és csökkenti a hányások számát szignifikáns módon.
10. kísérleti példaA'isériezi oMroíwa?«« enee/á/ontyritós «vxfefi
A. Charles felver. Kent, Nagy-Sritartnia cégtől kapott, 205 * 10 g tömegű, nöstétty Lewis-paikásyekat párokban tértünk szabályozott környezető körülmények között (sz állatok világosban vannak reggel ö óra és délután 6 óra között, a többi időbe·', sötétben: a-hőmérséklet .22-24 °C. a páratartalom 45-55 %). Az állatoknak táplálék és víz szabadon áll rendelkezésre. Egy-egy kísérleti csoportba- 9-12 állat tartozik. Az állatokat tómmal·· zálíuk 50 pg tengerimalac myeíln házisfehérjét (m8P; végső- koncentrációja 2 mgón-l) tartalmazó oltóanyagból 2Ö-5Ö rö-ttd, amely Fmund-féle komplett adjuritósbaa (CFA; a Sigma ttagy-briő-maísi cég szállítja) van emuigeálva, illetve Mycobacterium taberculosis H37Ra anyagot (végső koncentrációja 5,5 mg/ml; a Difeo Laboratories nagy-brita-nmai cég szállítja) tartalmaz. Az állatok testtömegét naponta megmésjük, illetve az állatokat naponta megvizsgáljak és a klinikai snegbetegedéseket a következőképpen értékeljük: ö ~ nincs klinikai jel; 1 - petyhüdt tárok és tőmegveszteseg; 2 ~ hátsó lábi űypotoma további tömegveazteséggel; 3 teljes hátsó lábi paralízis; 4 » **
φ fi * ♦ φ paraplegia (az. alsó végtagok és a törzs alsó 'részének bénulása) és 5 - elpusztulás. Ugyanakkor közbenső értékelést rendelünk az egyes állatokhoz, amelyek a farok disztábs felében a ton-ici-tás elvesztését mulatják (érték -•Q>,5), az egyik hátsó végtag paraisziséí mutatják (érték ~ 2,5) vagy teljes bálsó végtagi paraíizist. mutatnak az elülső végtagok gyengeségével (érték ~ 3,5),
Az insmuoizáeió után 10-16 nappal történő hatóanyag-adagolás időszakában az állatokat a kísérleti vagyaiéi vagy a hordozóanyag injektálása után 15 órával vizsgáljuk meg abból a célból, hogy megelőzhető legyen a kezelés bármiféle akut Itatása a megbetegedés kiértékelésére. A kísérleti vegyületeket 0,5 %-os ntsóleelhilózcklntban oldjak, illetve s-zuszpendáljuk, kézzel tartott Folytam homogerazátort (Ρ'Π2ΐ)0 típusú) használva két percen áí. A patkányoknak petesálisaa vagy 2,5 ml/kg dózisban metilcellulö&-oldatot mint hordozóanyagot vagy 5, lö és 20 mg/kg dózisban kísérleti vegyületet adunk be·.
Megái lapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek' a kisérlcti autoimmun encepbalofn-yelhis vonatkozásában kedvező hatásúak, éspedig hatásuk jobb, mint a csak hordozóanyaggal kezelt csoport esetén észleli Íratás.

Claims (8)

Szabadalmi igénypontok l. Egy (Vlí?) általános Léptető vagy aki, egy sóju vagy ezek valsstelytksnek hiáráíja - a képletben (Vili) tagú aromás heterociklusos csoport és ezek a -csoportok mindegyike helyettesített lehet a 'következő csoportból megválasztott egy vagy több szubsztituenssel: (1) h-idroxilcsoport, (2í halogénatora, (3) nhrilcsoporl, (4) tntroesoport, (5) 1-ú 'szénatomos· aikílesoport, 2-ó szénatomos alkénilcsoport vagy 2-6 szénatomos alktoiicaoport, amelyek mindegyike- adott esetben szubsztituálva lehet hídro-xtlcsoportok, nitrilcscportok, halogémtomok, (í-6: .szénatotsos^tlkllam-mocsopwtok, dií'l-ö szénatomosja&ilaramocsoportok, (2-6 szénatomosjalkemfeminoesoportok, 41(2-6 szénatosnosslaikenilammocsoportok, <2-6 szénatomoajsikiaíiamÍnoesopomk, dí(2-6 -széMtomosl-alldnilamínocsííjxirtok, N-(l-6 szénatomosjalkilN-(2-6 szémtotmsjalkentlamínocstiportok, N-(i-6 szénat-omos)aíkil-N-(2--6 szénatomosjalksailaminöcsoportok, N-(2~6 szénatonjos)alkesrtl-N-(2'-ő szénatomos-)alkWamin.ocsoportok, aralkoxicsoporíok, TBDbfS-oxicsoportok, (1 -6 sz^aatomos)alkilszulfomlamiaocsoportok, (1-6 szénatoraosjúlktlkarboniloxicsífoortok, (2-6 -szénatomos).afeaítfarb<miloxicsoportok, (2-6 széruttórBösjalkinilkarbosih •OKi-csoportok, 6(-(1-6 szénatomosjaUdtebatnoilcsoporíok, N-(2-ő- szénatomos)aikesiS£ari>amoilcsoportok és N-(2-6 széaatomosjalldiütobamoílésoportok közül megválasztod legalább egy csoporttal, (6) l-ó szénatomos slkoxtesopört, 2-6 szénatomos a&eniloxícsoport vagy 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport, amelyek mindegyike adott cserben helyettesítve leltet (1-6 szénaiomoslaitólatninoesoportok, mlkiloxíesoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztoií legalább egy csoporttal, (7) 1-6 szénatomos alkí-itiocsoport, 2-6 szénatomos alkesibtocsepfttt vagy 2-6 szésalotnos alldailtiocsoport, amelyek, mindegyike adott esetben szubszíhaálva lehet biduízilcseporüA, mtrilesöpott-ok, halogénatomok. (1-6 szénatooios^a&ilsmittoesoportok, tsralklloxicsoportok, TSPMS-oxícsoportok, (1-6 .szénato.ox«5)alk»szoifonllaminocsopoítok, (4-6 s^mtotttos)Hkilkathomioxicsoportok és (1-6 szénatomosja&ilkarbamoilcsoportok közül megválasztott legalább egy csoporttal, (8) karfetntilesoport, amely szubsziitoáivs van 1 -6 szénatomos- alkozicsöportok, aminocsopoxtok, (1-6 s^ésaímnosjaSóíajnmocsopojtok, di(l~6 szésatomos)alkilammoes<^>ortok, (2-6 széttatomosHkenilaminocsoportofc, dt(2~6 szén&tomosjaíkenüatniHOcsoportok, (2-6: szénatotaosjalkinilammocsoportok, di(2-6 szésatoxttosjalkísximinoesopíxtek, N(i-6 széttotomos}slkri-N-(2-ő szénatomos)alkeail-aminocspportofc, 61--(1--6 szénatomos)»lkii-N-{2-6 szénatoumshdkujihuniaocsoportokés N-(2-6 8zén&tomos)alkenií-N-(2-.6 szénatonarsjalldnilatninocsepottek. közül megválasztott csoporttal, (9) aminocsoport, amely adott esetben szubsztitnálva lehet a következőkben felsorolt csoportba tartozó csoportok közül eggyel vagy kettővel:: 1-6 szénatoraos aödlcsopert, 2-6 szénatornos alkeoilcsoport, 2-6 szénatom©» alkmOcsotpori, 1 -6 szénatotsos alkilszulfbailcsoport, 2-6 szénatornos alkenillszolftmilcsöpört, .2-6- szénatom»» alkmilszaSfonilesoport, (1 -6 szénatomos)alkiikatbotnlc.soport, (2-6 szénatomosjaikenil.karhoailcsopori és (2-6 széaatomosMkinilkatfeQmicsoport, (16) 1 -6 szénatomé» .alkilszulfönilcsoport, (11) 2-6 szénatornos alkearlszultomicsoport, (12) 2-6 .szérxatomos attónilsaalfonilesoport, (13) 1-6 szénatomos- abdlszalfiniksoport, (14) 2-6 szétiatomos alkextxlszalímilc-soptM, (15) 2-6 szénatornos alkjnílszaifimicsoport, 116) fórmlícsoport, (17) 3-8 szénatomcs cildoalkilcsoport vagy 3-8 szénatornos cikfoalfcenilesoport, amelyek mindegyike adott esetben szabsztittiálva lehet bi-droxilcsoportok, halogénatomok, niíttk-soporiok. 1-6 -szénatornos alkiksoponok, .1-6 szénatornos-alkoxicsoportok, (4-6 szénaíomos)a(ko3£i-Cl-ő szénatomos)ai'ki}.cs<^jottok és sralkücsoportok közöl megválasztott legalább egy csoporttal, (IS) 5-14-tagá nem-aromás heterociklusos csopor;, amely adott esetben szubsztituálva lehet usdsoxilcsoportok, halogénatomok, öitrilcsoportek, 1-6 szésatemos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, (1-6 szénatomos)alkoxi-fl-6· széeatomosjaikilcsöpörtok: és araikilcsoportek közül megválasztott legalább egy csoporttal, (49) 6-14 szénatornos aromás- gyűrűs -szénhidrogén-csoport, amely adott esetben szuhsztitoáiva lehel hidrád. Csoportok, halogénatomok, aittilcsoportok, 1-6 szénatornos al-kilcsopoxíok, 1-6 szénatornos alkoxicsoportok, (1-6 -szé«aksm©s)aifcoxi-(l-6· szénatomos)niklíesepörtok és aralfci-lcsoportok közül megválasztott legalább egy csoporttal. (2Ö) 5-14-tagü aromás heterociklusos csoport, amely .adott esetben szubsztituálva lehet hiöroxöcsoportok, haiogértatomok, nitrifcsoportok, 1 -6 szénatornos alktooportok, 1-6 szénatomé» alkoxxcsoportok, (1-6 szénatom.os)a&oxi-(l-6 szénatomos)alkricsopmfok és aralkilcsoportok közöl megválasztott legalább egy csoporttal, és (21) ttolesoport; azzal a megkötéssel, hogy a következő (1) - (3) esetekben a vegyöletek oltalmi körön kívüliek:
1.2.4- ttiazin-3'('2R)Oa, 2-(2~eiteofeoit)-4-(3.-ammofétMl.)-ó-{2-piriáil)-4,5-dtÍstdr©-·! ,2,4-triazia-3(2í0- on és 2-{2-klórfeml)-4-.t«nil-ő-(2-píritnldmjí)-4.5-d'thidro-L2Aíriazái-3(2/i)-on.
2, .Az 1. igényponti szerinti vegyület, -egy sója vagy ezek valamelyikének hidrába, ahol Al A2 és A-egymástoi fíiggelfeuül fenil-, pirrolil-, piridil-, phidazmil-, pirimidinil-, pirazinil-, tsenil-, riazolil-, fufíl-. t-aílil-,
-48Α ««Αφ φ *» » « X Α ί * ·* ♦ α· ♦ * A » « W χ ** * 9 9 Λ* 9 j kiíiöiü··, izokinoltl·, indokk, bensitnidazobl-, benztiszobb, benzoxazobl-, imidaxopflridíl- vagy karbazolilcsoportot jeleni, -és-ezek mindegyike adott esetben szubsztítsélva lehet
(2) ha-A5 jelentése 2,4-tlimetílfenilcsoptsrt, A2 -jelentése · 2-metilfealícsoport és A2 jelentése fenilcsoport; és (3) ha A? jelentése 2-ruehlleníicsopcsrt, A~ jetentése 4-metoxífemlcsoport és A·5 jelentése íemlsscport.
3(2/·/)-οη, 2-(2-brön!feaii)-4-(2-cianofeíhi)-6(2-piridil)-4ri-díhidro-l ,2,4-triazfo-3(2J7)-on, 2-(2'brón)fenii)~4,6diiésil-4J-áihldro-l,2,4-tria>rin-3(2/:0-»o, 4-(2-hxómfcml)-2,.ó-difenit-4t5-dibiér©-1,2,4-triazin-3(2é0-o«, 2-(2brómfenii)~4-(2-brömÍemli-6-'foíhi--4,5-áihidrOl,2A-Íris2m-3{2/7)-ött, 4-(2-brój;!foeii)-b-(2-metoxilenil)-2feuii-4,5-dibi<köL2,4-trizzin-3(2.tt)-<!n, 2-i2-hrón)feaii)-4-i2f5-dts!tetoxífeí)il)-6-(2-n)eíOxileiril5--4J-dihidro152.4- tóaz.ín-3(2//>-<?n, 4-(2,5-dÍH58toxífer!Íi)-ó-<2^netoX:tfeni:l)-2-fe«il-4.,5 -dihidre-1,2,4-triazin-3(2//)-oo, 2-(2brós)íbKíl)-ó-(2-píridil)-4-(2-piridil)-4,5-dilridro-l,2,4-triazin-3(2f4!-oí), 2-feml-4-fenil-ó-(2-pírimidmd>4»-5dihidro- i ,2,4-iriazxn-3(2/j)-on, 2-(2-brómífeud)-4-(4-blienÍÍ)-6-i2-psridil)-4,5-dlhidro-L2,4-triazin-3(2í0-OH, 2(2-bróadsxái)~4--(3-rú.ta>fe:iS>6-(2-pb'ídil)-9,5-dihkto-L2,4-ínazm'3(2xfí)-oa, 2-(2-brs5mfeni})-4-(4-Suo.ríénil)ó-(2-pl.ridíri-4,5-íhhidro-4„2,4-ttlazit!-3í2/7!.-oa, 2~(2-b)'óm(et3Íl)-4-i3-S>rfEHlíer:ii)-ó-(2-piridil)-4,5-d!hidro~ í,2,4-íiiazin-3(2r/)-on, 2-(2-brónsfesib-4-{3-tolíl3-ó~i2-piridib-4,5-djbidi-o-1,2,4-ίΗ;ϊχ1η-3(2/ϊ)-οη, 2-i2-bró$n~ feí).ib-4-i4-Ííometoxifenil)-ó-(2-piridil)-4,5-dihídrö-l,2,4-6Í3zh)-3(2H)-on, 2-C2-brónífenri}~4-(2-feiórpsrídm-5~ sD-6-i2-piridd)-4,S-dihidí-o-l,2,4-6)3zií:-3(2H)i)xt, 2-:(2'-ciano:foml}-4-{3-nttrofesrib-ó~(2-piridil}-4,5~dihidsO~
3, Az 1. igényponti szerinti vegyület, egy sója vagy ezek valamelyikének hidrátja, ahol A}, A2 és Aegymástól függetlenül ** *Α »« • * « A képletü csoportot jelentenek, és ezek mindegyike szubsztituált lehet
4. Az: I. igényponti szerinti vegyület, egy sója vagy ezek. valamelyikének hidrátja, ahol A!, Az és A' mindegyike helyettesítve lehet legalább egy, balogénatom, mtrilcsoport, hidroxilesopoA, ammccsoport, fonnilesoporí és 'nörocsopott alkotta csoportból egymástól függetlenül megválaszol szubsztiiuenssel.
(4) ha A \ A2 és A-jelentése egyaránt íenüeseport;
5. Az 1, igényponti szerinti vegyület égy sója vagy ezek valamelyikének hidrába, ahol az A5, A2 és/vagy A.·^ csoportokhoz: kapcsolódó szubszíifusns-csoperiok kapcsolódási helyzete az Ari A~ észvagy A- csoportokon 2 szénatomokhoz képest a-helyzetil, A1, A2 és A2 mindegyike közvetlenül a iriazison-gyürüköz kapcsolódik.
6. Az 1. igényponti szerinti vegyület, egy sója vagy ezek válts melyikének hidrába, ahol a vegyület az alábbiak vahsmelyike: l^l-brómfenüyd-il-tmeloxKemiy-í-íi-piridtlH^-dttódro-LSA-aiassjsvS^íO-on, 2-(2bróm:fem:l)-4-(2-lndröxifenil)-6-(2-piridil}-4.5-dihi<iro-Í,2,4-íri;3zla-3(2m-on, 2-(2-cianoleml)-4-(2.-meíoxÍíés:iI)-6-('2-piridü}-4,5-d!lniho-is2,4-íríaKÍn-3(2ö)-on, 2-í2~brémifenll}-4-lbnii-6-(2-p3ridil)-4,5-dihidro-1.2,4íriazin-3(2//)-on, 2-í2-bíbu!fertil!-6-{2-mstöxifönri}-4-fenii~4,5-dihibro-1,2,4-triazirt-3(200-0«, 2-í2-hnóntfénil)ó-(2-bídro:xilc;nÍ!-4-ien.il-4,5-diltidro-L2,4-tríazin-3(2H’j-ím, 2-(2-brémlem.i)-ó-(2-disnetilainí;noet9xtierííl}:-4·. íé«ii-4,5-djísdro-l,2,4-triazm-3(2H)-<í4? 2-('2:-t®ómí«tiU)-6-(2-metoxl&Síl)-4-(2-piridií>4,5-díhjdro· 1,2,4triazm-3{2H)~on, 2-í2-eianote«íl)-6-<2-ltidroxífeínl}-4-feml-4,5“dihidrö~1.2,4-iriazl«-3(2.é/}~on, 2-(2-bróm:íe«íi)4-(2,5-diltidroxifenil)-ö-(2-hld’oxifeniÍ)-4,5-dilsidí-o-i,2t4-triazrn-3(2/rl-on, 4-(2,5-dihidroxife!tili-6-(2-hidtoxife'nti)-2-fend-4,5-dihidro-l.2,4-foaz.m-3(2H)-on, 2-(2~eianofe:nii)-4-(2-bid:'oxiíeri!:i)-ó-(2-plridíl)-4,5-dihidro1.2.4- ϊ··|ίΐζίη-3(22ί)-οη, 2-(2-cianofeiűí)-6-(2-metoxífesHlM-ímü-4,5-dt.h6dro-t.2,4-triazin-3(2//)-oa, 4-(2i:ianofeí5ti)-ó-(2-meíoxiíémli-2-ie«íi-455-diltidto-l,2,4-5riaz!tt-3(2t?!-i>í!, 2-(2-cia.no(enil)-ó-(2-Htetoxiieí3íl)-4(2-piridll)-4,S-dihidro-l,2,4-triazbv3(2b0-on! 2-{2-cis«cSbmlM-fenil-6-í2-!ririáíi}-4,5-diitidro-l.,2,4-;riazm3(2//}-on, 2-(2~eí£noíéni!}~ó-f2-piridilH~(tiöién-:3-$l}-4,S-oih>drö-l,2,4~íriazin-3(2.K)-o«, 2-í2-eianoiéml}-6-(2píridil)4~(2-piridiÍ)~4,5-dihidro-l,2,4~Íriazsn~3(222)-oa, 2-(2-ei2t5ofeml)-6-(2-pirfdil):-4-(3-pin<fil)-4,S-díb^ro1.2.4- ;riazi«-3(2H}-on, 4-(2-cianoíen:i)-2-fenii-6-(2-pir!d!.l)-4,.S-dihidro-I,2,4-t!'iazin-3(2/-?')-oí3, 2-10011-6-(2p:iiidil)-4-(tio:les-3-ii)-4,5'dlbidro-l,2,4-tetszií?-3{2//)-an„ 2:-(2-brémiénll)-642-pb'idll)-4-(tiofcn-3-li)-4;5diiudío-l,2,4-trisz!«-3(2f/)-o«., 4-(2,4-dimesosllenil)-2-feaii~ó-(2-piridd)-4,5-díhídro-i,2,4-trsaziK-3i2/yj-on, 2(2-brÓ!sfeíi!l)-ő-(2-!netoxilenil!-4-(tioíé!t-3-!l)-4,5-djhidro-l,2,4-t:'i;jzin-3(2.fiÓ-on,: 2-ienli-ö-(2-plrídil)-4-(3·· piridiÍ)-4,5-dihidro-l JA-triazis-elzriü-otí, 2-í2-brómföt3ilj-ó-(2-pir!ÖÍi)-4-(3-piridH}-4,5-öih!Öro-l,2,4-íri;rz«·99 * ***« ** ** * φ « « * « * » * * * * Φ $· Λ *** ** »» φ
7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az. 1. igénypontban definiált valamelyik {VHi) általános képletű vegyüíetet vagy ennek sóját vagy ezek valamelyikének hidrápaí: tartalmazza hatóanyagként gyógyászatitag el fogadható hordozóanyaggal együtt.
8. Az l. igénypont szerinti (YBI) általános képletö- vegyidet, egy sója. vagy ezek valamelyikének bidráíja alkalmazása szklerózis multiplex vagy epilepszia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas ágens elóálli-
HU0302508A 2000-09-18 2001-09-17 Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions HU228961B1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000282636 2000-09-18
JP2000289412 2000-09-22
JP2000342614 2000-11-09
GB0102824A GB0102824D0 (en) 2001-02-05 2001-02-05 Triazinone compounds process for producing the same and pharmaceuticals thereof
GB0102822A GB0102822D0 (en) 2001-02-05 2001-02-05 Pyridazinone compounds manufacturing methods thereof and pharmaceuticals thereof
PCT/JP2001/008058 WO2002022587A1 (fr) 2000-09-18 2001-09-17 Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302508A2 HUP0302508A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302508A3 HUP0302508A3 (en) 2007-03-28
HU228961B1 true HU228961B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=27516005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302508A HU228961B1 (en) 2000-09-18 2001-09-17 Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20030225081A1 (hu)
EP (1) EP1319659B1 (hu)
JP (2) JP4233868B2 (hu)
KR (1) KR100770327B1 (hu)
CN (1) CN100473647C (hu)
AT (1) ATE425148T1 (hu)
AU (2) AU9022901A (hu)
CA (2) CA2742411A1 (hu)
DE (1) DE60137948D1 (hu)
HU (1) HU228961B1 (hu)
IL (2) IL154709A0 (hu)
MX (1) MXPA03002324A (hu)
NO (1) NO327813B1 (hu)
NZ (1) NZ524745A (hu)
TW (1) TWI262915B (hu)
WO (1) WO2002022587A1 (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861428B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
CN1304379C (zh) * 2001-09-26 2007-03-14 兴和株式会社 水溶性苯基哒嗪衍生物及含有该衍生物的药物
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US20090131480A1 (en) * 2005-04-04 2009-05-21 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine Compounds for Neurodegenerative Diseases and Dementia
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
AR057986A1 (es) * 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
WO2007066601A1 (ja) 2005-12-07 2007-06-14 Sumitomo Chemical Company, Limited ピリダジン化合物及びその用途
CN101600435A (zh) * 2007-01-29 2009-12-09 兴和株式会社 多发性硬化症治疗剂
EP2131828A2 (en) * 2007-03-05 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
WO2008139984A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン, インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US10059671B2 (en) 2013-02-04 2018-08-28 Prexton Therapeutics Sa Positive allosteric modulators of mGluR3
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
JP6525437B2 (ja) 2014-04-02 2019-06-05 インターミューン, インコーポレイテッド 抗線維性ピリジノン
WO2016051799A1 (ja) * 2014-10-01 2016-04-07 学校法人同志社 2-アミノヒドロキノン誘導体及びタウ凝集阻害剤
CN111153859B (zh) * 2015-04-15 2021-09-03 江苏恩华药业股份有限公司 哒嗪酮类衍生物及其应用
CA3002930A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyranodipyridine compound
CA3025227A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-oxo-2,6-diphenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
JOP20190193A1 (ar) 2017-02-09 2019-08-08 Bayer Pharma AG ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
MX2019012380A (es) 2017-05-09 2020-01-23 Eisai R&D Man Co Ltd Cristales de compuesto piranodipiridinico.
WO2019101643A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Bayer Aktiengesellschaft 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
CA3082856A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Bayer Aktiengesellschaft Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
CA3105681A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyridazinone derivative

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3014034A (en) * 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
US3018034A (en) * 1959-11-17 1962-01-23 Gen Applied Science Lab Inc Propulsion device for vertical takeoff aircraft
IL29949A (en) * 1967-05-19 1971-08-25 Seperic Diphenyl-pyridazones and process for preparing same
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE180475T1 (de) * 1990-09-21 1999-06-15 Rohm & Haas Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide
GB9206266D0 (en) * 1992-03-23 1992-05-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5356902A (en) * 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
AU691673B2 (en) * 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
IL123340A0 (en) * 1997-02-20 1998-09-24 Sumitomo Chemical Co Pyridazin-3-one derivatives and their use
TWI241295B (en) * 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
WO2000009488A1 (fr) * 1998-08-14 2000-02-24 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives de pyridazinone
JP2000119257A (ja) * 1998-08-14 2000-04-25 Nippon Nohyaku Co Ltd ピリダジノン誘導体
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−3−オン誘導体及びこれを含有する医薬
KR100344790B1 (ko) * 1999-10-07 2002-07-19 엘지전자주식회사 마이크로 기계구조를 이용한 주파수 가변 초고주파 필터

Also Published As

Publication number Publication date
NZ524745A (en) 2006-01-27
MXPA03002324A (es) 2003-06-06
EP1319659A4 (en) 2005-08-10
IL154709A0 (en) 2003-10-31
NO20031232D0 (no) 2003-03-17
CA2742411A1 (en) 2002-03-21
JP4906790B2 (ja) 2012-03-28
EP1319659A1 (en) 2003-06-18
KR100770327B1 (ko) 2007-10-25
US20060189622A1 (en) 2006-08-24
CN1458924A (zh) 2003-11-26
IL154709A (en) 2007-09-20
AU9022901A (en) 2002-03-26
AU2001290229B2 (en) 2006-12-07
CA2422589A1 (en) 2003-03-17
WO2002022587A1 (fr) 2002-03-21
HUP0302508A3 (en) 2007-03-28
ATE425148T1 (de) 2009-03-15
JPWO2002022587A1 (ja) 2004-01-22
NO20031232L (no) 2003-05-19
EP1319659B1 (en) 2009-03-11
US20030225081A1 (en) 2003-12-04
CA2422589C (en) 2011-08-09
JP4233868B2 (ja) 2009-03-04
HUP0302508A2 (hu) 2003-12-29
CN100473647C (zh) 2009-04-01
NO327813B1 (no) 2009-09-28
DE60137948D1 (de) 2009-04-23
TWI262915B (en) 2006-10-01
JP2009007356A (ja) 2009-01-15
KR20030030007A (ko) 2003-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228961B1 (en) Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions
DE69434287T2 (de) Aryl-und heteroarylchinazolinverbindungen die das tyrosinkinase des csf-1r rezeptors hemmen
JP5820921B2 (ja) 1,2−二置換複素環式化合物
DE60316013T2 (de) Heteroaryl-pyrimidinderivate als jak-inhibitoren
RU2586974C2 (ru) Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств
CN101466676B (zh) 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂
TWI527800B (zh) 作為聚(二磷酸腺苷酸-核醣)聚合酶(parp)之抑制劑之1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其應用
CN102858742B (zh) 具有二环部分的trpv1香草酸受体拮抗剂
US20080139558A1 (en) Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
EP2235011B1 (de) Substituierte pyrrolo[2, 3-b]- und pyrazolo[3, 4-b]pyridine als adenosin rezeptor liganden
HUE029370T2 (hu) Rákellenes aktivitású vegyületek
HU228328B1 (hu) Két hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
KR100764330B1 (ko) 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료를 위한mGluR2 길항제 및 AChE 억제제의 조합물
DE102008037790A1 (de) Bicyclische Triazolderivate
DE102008019907A1 (de) Pyridazinonderivate
JP6768674B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
JP2022530097A (ja) がんを処置するためのアシルスルホンアミド類
TW201217362A (en) Heteroaryls and uses thereof
WO2021079962A1 (ja) 難聴の予防および/または治療用医薬組成物
DE102009003954A1 (de) Pyridazinonderivate
DE102007061764A1 (de) Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
JP2986920B2 (ja) 治療に有用なキノキサリン誘導体
JP2010111702A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途
WO2022253270A1 (zh) 三嗪基甲基环烷基羧酸衍生物及其药物组合物和用途
JP6257835B2 (ja) 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO., LTD., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees