KR100764330B1 - 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료를 위한ｍＧｌｕＲ2 길항제 및 ＡＣｈＥ 억제제의 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방 방법, 아세틸콜린에스터라아제(AchE 억제제) 및 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 2 길항제(mGluR2 길항제)를 포함하는 약학 조성물, 약제의 제조에서의 AChE 억제제 및 mGluR2 길항제의 용도, AChE 억제제 및 mGluR2 길항제를 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료를 위한 ｍＧｌｕＲ2 길항제 및 ＡＣｈＥ 억제제의 조합물{COMBINATION OF MGLUR2 ANTAGONIST AND ACHE INHIBITOR FOR TREATMENT OF ACUTE AND/OR CHRONIC NEUROLOGICAL DISORDERS}
본 발명은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방 방법, 아세틸콜린에스터라아제(AchE 억제제) 및 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체 2 길항제(mGluR2 길항제)를 포함하는 약학 조성물, 약제의 제조에서의 AChE 억제제 및 mGluR2 길항제의 용도, AChE 억제제 및 mGluR2 길항제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류에게 AChE 억제제 및 mGluR2 길항제를 투여하는 것을 포함하는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류에게 AChE 억제제 및 다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 유도체를 투여하는 것을 포함하는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류에게 AChE 억제제 및 하기의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가 염을 투여하는 것을 포함하는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다:
Figure 112006005893038-pct00001
상기 식에서,
X가 단일 결합 또는 에타인다이일 그룹이고;
Y가 -CH= 또는 =N-이고;
R1이, X가 단일 결합인 경우, 수소, 사이아노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 피롤-1-일 또는 페닐이되, 이는 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나,
R1이, X가 에타인다이일 그룹인 경우, 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 또는 비치환된 페닐이고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시-(에톡시)m(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R3이 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 피리딘-N-옥사이드이되, 이들 고리는 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시-(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시-(C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된다.
AChE 억제제의 비제한적 예는 도네페질(아리셉트), 리바스티그민(엑셀론), 메트리포네이트(프로멤), 갈란타민(레미닐), 파이소스티그민, 타크린(코그넥스), 포딘(후퍼진), 펜세린, 시티콜린(뉴록스) 또는 갠스티그민을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, AChE 억제제는 도네페질(아리셉트) 또는 이것의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
AChE 억제제 및 mGluR2 길항제는 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. AChE 억제제 및 mGluR2 길항제가 동시에 투여되는 경우, 이들은 동일한 조성물로 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있다.
급성 및/또는 만성 신경학적 장애는 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 인지 장애 및 기억 손실, 예컨대 경증 인지 손상, 노화-관련 인지 감퇴, 혈관 치매, 파킨슨씨 병, 우울증 또는 불안증과 관련된 기억 장애, 다운 신드롬, 중풍, 외상성 뇌 손상 및 주의력 결핍 장애를 포함한다. 다른 치료가능한 증상은 우회 수술 또는 이식에 기인한 뇌 기능 제한, 뇌로의 혈액 공급 부족, 척수 손상, 머리 손상, 임신에 기인한 저산소증, 심장 정지 및 하이포글라이캐미아(hypoglycaemia)이다. 추가의 치료가능한 증상은 만성 통증, 헌팅턴 무도병, ALS, AIDS에 의한 치매, 눈 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 글루타메이트-결핍 기능을 초래하는 약제 뿐만 아니라 질병에 기인한 파킨슨병, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병 에피소드, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이 있다.
바람직한 실시양태에서, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애는 알츠하이머병이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애는 경증 인지 장애이다.
본원에 사용된 "급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료가 필요한 포유류"는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애를 겪고 있는 또는 겪을 위험성에 처해 있는 포유류, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에 사용된, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애에 적용된 바와 같은 용어 "치료하는", "치료하는 것" 및 "치료" 등은 현재 환자를 괴롭히는 이런 장애 또는 상기 장애와 관련된 임의의 증상을 저속화, 개선, 감소 또는 역전시키는 방법 뿐만 아니라 이런 장애 또는 임의의 증상이 발병하는 것을 예방하는 방법을 의미한다.
또한 본 발명은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 AChE 억제제 및 mGluR2 길항제의 용도를 제공한다. mGluR2 길항제 및 AChE 억제제는 단일 약제로 조합되거나, 또는 별개의 약제로 유지된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 AChE 억제제 및 mGluR2 길항제, 예컨대 다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 AChE 억제제 및 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 이들의 전구약물 형태로 사용될 수 있다. 예로는 에스터, N-옥사이드, 포스페이트 에스터, 글라이콜아미드 에스터, 글라이세리드 공액체 등이 있다. 전구약물은 뇌로의 수송 및 분배에서의 약동학 및 흡수에서의 활성 화합물의 장점의 가치를 증가시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이체 형태가 이에 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 기술에 사용되는 다음의 용어는 이후에 주어지는 정의를 갖는다. 용어 "(C1-C7)-알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 의미한다.
용어 "(C2-C7)-알케닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소 잔기, 예컨대 에텐일 또는 프로펜일을 의미한다.
용어 "(C1-C7)-알콕시"는 상기 정의된 의미의 (C1-C7)-알킬 잔기에 산소 원자가 결합된 잔기를 의미한다. "(C1-C7)-알콕시" 잔기는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "플루오로-(C1-C7)-알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소에 의해 대체된 (C1-C7)-알킬 잔기(예, 트라이플루오로메틸)를 의미한다. 따라서, 용어 "플루오로-(C1-C7)-알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 불소에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C7)-알콕시 잔기를 의미한다.
"(C1-C7)-알콕시-(에톡시)m"(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)는 1 내지 4개의 -CH2-CH2-O-그룹을 통해 결합된, 상기 정의된 의미의 (C1-C7)-알콕시 잔기(예, 2-메 톡시-에톡시)를 의미한다.
용어 "C3-C7-사이클로알킬"는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹(예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)을 의미한다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 결합된, 상기 정의된 의미의 (C1-C7)-알킬 잔기(예, 메틸설판일)를 의미한다.
상기 잔기는 치환기(예, 알킬)를 함유할 수 있다[예컨대 R2의 의미에서 알킬은 OH에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고; R2의 의미에서 알콕시는 사이클로알킬(예, 사이클로프로필)에 의해 또는 알콕시(예, 메톡시)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다]는 것을 이해할 것이다.
"카바모일옥시"는 그룹 -O-CO-NH2을 의미한다.
표현 "1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클"은 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트라이아진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
"피리딘-N-옥사이드" 또는 "피리딘-1-옥사이드"는 다음 화학식을 갖는 화합물을 의미한다:
Figure 112006005893038-pct00002
용어 "약학적으로 허용가능한 부가 염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 조성물은 X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, R1이 수소, 할로겐(예, Cl 또는 F), (C1-C7)-알킬(예, CH3), 플루오로-(C1-C7)-알킬(예, CF3), 플루오로-(C1-C7)-알콕시(예, OCF3 또는 OCH2CF3), 피롤-1-일 또는 페닐[이때, 이는 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된다(예, 2-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐과 같은 플루오로페닐)]인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 R1이 할로겐(예, Cl 또는 F), 플루오로-(C1-C7)-알킬(예, CF3), 플루오로-(C1-C7)-알콕시(예, OCF3), 또는 페닐[이때, 이는 할로겐에 의해 치환된다(예, 2-플루오로페닐과 같은 플루오로페닐)]인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 조성물은, R2가 수소, (C1-C7)-알킬(예, CH3, CH20H, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3), (C2-C7)-알케닐(예, 에텐일, (C1-C7)-알콕시(예, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2사이클로프로필 또는 OCH2CH20CH3), 할로겐(예, Cl 또는 F), 플루오로-(C1-C7)-알킬(예, CF3), 플루오로-(C1-C7)-알콕시(예, OCH2CF3), (C3-C7)-사이클로알킬(예, 사이클로프로필), 피롤리딘일(예, 피롤리딘-1-일), 모폴린인(예, 모폴린-4-일), 또는 -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬(예, 메틸, 프로필 또는 부틸이다)(예, N(CH3)2, NHCH2CH(CH3)2, N(CH3)CH2CH2(CH3)2, N(CH3)CH2(CH3)2 또는 N(CH3)CH2CH2CH3)인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 양태에서 본 발명의 조성물은 R2가 수소, (C1-C7)-알킬(예, CH3 또는 CH2CH3), (C1-C7)-알콕시(예, OCH3, OCH2CH3 또는 OCH2사이클로프로필), 할로겐(예, Cl), 플루오로-(C1-C7)-알킬(예, CF3), 플루오로-(C1-C7)-알콕시(예, OCH2CF3), 또는 -NR'R"[이때, R' 및 R"은 (C1-C7)-알킬(예, 메틸이다)](예, N(CH3)2)인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 양태에서 본 발명의 조성물은, R3이 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, [1,2,4]트라이아진일 또는 피리딘-N-옥사이드(예, 1-옥시-피리딘일)이되, 이들은 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시-(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시-(C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
피리딘일에 대한 예는 피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-사이아노피리딘-3-일, 6-아미노피리딘-3-일, 6-다이메틸아미노피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 2,6-다이메틸피리딘-3-일, 4,6-다이메틸피리딘-3-일, 2-에틸피리딘-3-일, 6-에틸피리딘-3-일, 4-메틸-6-에틸피리딘-3-일, 6-아이소프로필피리딘-3-일, 2-아이소프로필피리딘-3-일, 4-메틸-6-사이클로프로필피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-에틸피리딘-4-일, 2-아이소프로필피리딘-4-일, 2-아이소부틸피리딘-4-일, 2-하이드록시메틸피리딘-4-일, 2-하이드록시메틸-6-메틸피리딘-4-일, 2-트라이플루오로메틸피리딘-4-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 2,6-다이메틸피리딘-4-일, 3,6-다이메틸피리딘-4-일, 2-에틸-6-메틸피리딘-4-일, 3-에틸-6-메틸피리딘-4-일, 2-사이아노피리딘-4-일, 2-사이클로프로필피리딘-4-일, 2-사이클로펜틸피리딘-4-일, 2-사이클로프로필-6-메틸피리딘-4-일, 2-모폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일, 2-[(아이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-4-일, 2-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-피리딘-4-일, 2-사이클로프로필아미노메틸-피리딘-4-일, 2-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-4-일, 2-아제티딘-1-일메틸-피리딘-4-일, 2-메톡시메틸-피리딘-4-일이 있다.
피리다진일에 대한 예는 피리다진-3-일, 6-메틸-피리다진-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일 및 피리다진-4-일이 있다.
피리미딘일에 대한 예는 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일, 2-메틸아미노-6-메틸피리미딘-4-일, 2-다이메틸아미노-6-메틸피리미딘-4-일, 2-하이드록시에틸아미노-6-메틸피리미딘-4-일, 2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일, 2-모폴린-4-일-6-메틸-피리미딘-4-일, 6-아미노피리미딘-4-일, 6-메틸아미노피리미딘-4-일, 6-다이메틸아미노피리미딘-4-일, 6-(2-메톡시에틸아미노)-피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일이 있다.
피라진일에 대한 예는 피라진일-2-일 및 6-메틸-피라진-2-일이 있다.
[1,2,4]트라이아진일에 대한 예는 [1,2,4]트라이아진-3-일, (5,6-다이메틸-[1,2,4]트라이아진-3-일), 3-메틸-[1,2,4]트라이아진-6-일 및 [1,2,4]트라이아진-6-일이 있다.
피리딘-N-옥사이드에 대한 예는 1-옥시-피리딘일, 예컨대 1-옥시-피리딘-3-일, 1-옥시-피리딘-3-일, 1-옥시-피리딘-4-일, 2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일, 2-하이드록시메틸-1-옥시-피리딘-4-일 및 2,6-다이메틸-1-옥시-피리딘-4-일이 있다.
다른 양태에서 본 발명의 조성물은, R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시-(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시- (C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 C3-C7-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 플루오로 또는 하이드록시에 의해 임의적으로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 R3이 피리딘-3-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-에틸피리딘-4-일, 2-하이드록시메 틸피리딘-4-일, 2,6-다이메틸피리딘-4-일, 2-에틸-6-메틸피리딘-4-일 또는 6-메틸피리미딘-4-일인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH= 또는 =N-이고;
R1이 수소, 사이아노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 피롤-1-일 또는 페닐이되, 이는 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시-(에톡시)m(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R3이 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 피리딘-N-옥사이드이되, 이들 고리는 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시 -(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시-(C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 =N-이고;
R1이 수소, 사이아노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 피롤-1-일 또는 페닐이되, 이는 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 피롤 리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시-(에톡시)m(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R3이 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 피리딘-N-옥사이드이되, 이들 고리는 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시-(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시-(C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 =N-이고;
R1이 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 페닐이되, 이는 할로겐에 의해 치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 (C1-C7)-알킬이다), 플루오로-(C1-C7)-알킬, 또는 플루오로-(C1-C7)-알콕시이고;
R3이 피리딘일이되, 이는 (C1-C7)-알킬(이때, 이는 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된다)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고,
R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 =N-이고;
R1이 플루오로-(C1-C7)-알킬이고;
R2가 (C1-C7)-알킬이고;
R3이 피리딘일이되, 이는 (C1-C7)-알킬(이때, 이는 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된다)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고,
R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 =N-이고;
R1이 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 또는 페닐이되, 이는 할로겐에 의해 치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 (C1-C7)-알킬이다), 플루오로-(C1-C7)-알킬, 또는 플루오로-(C1-C7)-알콕시이고;
R3이 (C1-C7)-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 피리딘일인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은, X가 단일 결합이고; Y가 =N-이고; R1이 플루오로-(C1-C7)-알킬이고; R2가 (C1-C7)-알킬이고; R3이 (C1-C7)-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 피리딘일인, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은, X가 단일 결합이고; Y가 =N-이고; R1이 CF3이고; R2가 CH3이고; R3이 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일 또는 2,6-다이메틸피리딘-4-일인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 수소, 사이아노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 피롤-1-일 또는 페닐이되, 이는 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시-(에톡시)m(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R3이 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 피리딘-N-옥사이드이되, 이들 고리는 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시-(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시-(C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오 로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 페닐이되, 이는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 (C1-C7)-알킬이다), 플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 플루오로-(C1-C7)-알콕시이고;
R3이 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 피리딘-N-옥사이드이되, 이들 고리는 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시-(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시-(C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 수소, 사이아노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 피롤-1-일 또는 페닐이되, 이는 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)- 알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시-(에톡시)m(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들 고리는 할로겐, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 사이아노, 아미노, (C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-다이알킬아미노, (C1-C7)-알콕시-(C1-C7)-알킬아미노, (C1-C7)-하이드록시-(C1-C7)-알킬아미노, -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬티오, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 플루오로, -NR'R", 하이드록시, (C1-C7)-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R' 및 R"은 전술된 의미를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 수소, 사이아노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 피롤-1-일 또는 페닐이되, 이는 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시-(에톡시)m(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬 또는 페닐이되, 이는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시 또는 (C1-C7)-알콕시-(에톡시)m(이때, m은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 수소, 사이아노, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시, 피롤-1-일 또는 페닐이되, 이는 할로겐, (C1-C7)-알킬 및 플루오로-(C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 플루오로-(C1-C7)-알킬, 또는 플루오로-(C1-C7)-알콕시이고;
R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬(이때, 이들은 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 플루오로-(C1-C7)-알킬, 플루오로-(C1-C7)-알콕시 또는 페닐이되, 이는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
R2가 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐, -NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다), 플루오로-(C1-C7)-알킬, 또는 플루오로-(C1-C7)-알콕시이고;
R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C7)-알킬( 이때, 이들은 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 조성물은,
X가 단일 결합이고;
Y가 -CH=이고;
R1이 Cl 또는 F, CH3, CF3, OCF3, 또는 페닐(이는 플루오로에 의해 치환된다);
R2가 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필메톡시, 메톡시에톡시, Cl, N(CH3)2, CF3, 또는 OCH2CF3이고;
R3이 피리딘일 또는 피리미딘일이되, 이들은 사이클로프로필, 에틸 또는 메틸(이때, 이들은 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 조성물은 다음의 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
8-메틸-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하 이드로 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-3-일-페닐)-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-메틸-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7,8-다이클로로-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7,8-다이클로로-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4] 다이아제핀-2-온,
8-클로로-7-메틸-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7,8-다이클로로-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-7-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-플루오로-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7,8-다이클로로-4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-다이메틸아미노-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-다이메틸아미노-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1, 4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-3-일-페닐)-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-에톡시-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-4-일-페닐)-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-메틸-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-클로로-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-다이메틸아미노-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸- 1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-클로로-4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-에톡시-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-에틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(6-사이클로프로필-피리딘-3-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메톡시-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-에톡시-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로- 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-사이클로프로필메톡시-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-에틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-에틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로- 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-7-메틸-4-(3-피라진-2-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-피라진-2-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-(메틸-프로필-아미노)-4-(3-피라진-2-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-7-메틸-4-(3-피리다진-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-피리다진-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-피리다진-5-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[2,3']바이피리딘일-4-일-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온, 및
7-메틸-4-(2'-메틸-[2,4']바이피리딘일-4-일)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온.
다른 실시양태에서, 본 조성물은 다음의 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
7-다이메틸아미노-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-다이메틸아미노-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-(3-피리딘-3-일-페닐)-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-에톡시-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-에톡시-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-7-메틸-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다 이아제핀-2-온,
7-클로로-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7,8-다이클로로-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-7-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-플루오로-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
8-클로로-4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-1,3-다이하이드로- 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-클로로-4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7,8-다이클로로-4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-에톡시-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-에틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(6-사이클로프로필-피리딘-3-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤 조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메톡시-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-에톡시-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-사이클로프로필메톡시-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-에틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-에틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[3-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
4-[2,3']바이피리딘일-4-일-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
7-메틸-4-(2'-메틸-[2,4']바이피리딘일-4-일)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다 이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온, 및
4-[3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 도네페질 하이드로클로라이드를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 a) 화학식 II의 화합물을 화학식 IV 또는 IVa의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고, 이어서 아미노 그룹의 탈보호 및 고리화시키고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006005893038-pct00003
Figure 112006005893038-pct00004
Figure 112006005893038-pct00005
Figure 112006005893038-pct00006
상기 식에서,
R은 에틸 또는 부틸이다.
보다 상세하게는, 반응식 A에 따르면, 화학식 I의 화합물(이때, X, Y, R1, R2 및 R3은 전술된 바와 같다)은 아실화-탈보호-고리화 순서를 통해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112006005893038-pct00007
톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 용매에서 승온, 바람직하게는 80℃ 내지 160℃에서 화학식 II의 화합물을 다이옥시논(IV)(이때, Y 및 R3은 전술된 바와 같다)과 반응시켜, 화학식 III의 화합물을 수득한다.
다르게는, 또한 화학식 III의 화합물은 예컨대 다이옥시논과의 반응에서 기술된 바와 같은 동일한 조건을 이용하여 화학식 II의 화합물과 베타-케토에스터(화학식 IVa)(이때, Y 및 R3은 전술된 바와 같다)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
이후, 화학식 III의 화합물에서 BOC(3급-부톡시카보닐) 보호기를 분리시키고, 동시에 탈보호된 화합물을 고리화시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 임의의 다른 적당한 아미노 보호 그룹, 예컨대 Fmoc(9-플루오렌일메톡시카보닐) 또는 벤질옥시카보닐(Z)가 대안적으로 BOC 그룹에 대신하여 사용될 수 있다.
탈보호-고리화 단계는 다이클로로메테인(DCM)과 같은 불활성 용매에서 화학식 III의 화합물을 예컨대 브론스테드산(예, 트라이플루오로아세트산(TFA))으로 처 리함에 의해 실시될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 실시된다. 또한, 반응 혼합물에 아니솔 또는 1,3-다이메톡시벤젠을 카보양이온(carbocation) 스캐빈저로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
Figure 112006005893038-pct00008
화학식 II의 화합물(이때, R1, R2 및 X는 전술된 바와 같다)은 반응식 B에 따라 화학식 VIa의 화합물 중의 나이트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시킴에 의해 제조될 수 있다. 이런 환원은 예컨대 라니-니켈 또는 탄소 상 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재 하에 예컨대 수소 가스를 사용하여 실시될 수 있다. 다른 가능한 환원 방법은 스태너스(II)클로라이드(SnCl2·2H2O)를 에탄올 중에서 70℃ 내지 80℃의 온도에서 사용하는 것이고(문헌[Tetrahedron: Lett. 25:839(1984)])에 기술된 바와 같다), 또는 다르게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMA 또는 NMP 등에서, 임의적으로는 염기, 예컨대 피리딘 또는 트라이에틸아민 등의 존재 하에서, 0℃ 내지 80℃의 온도에서 사용하는 것이다. 다른 적당한 방법은 양성자성 용매, 예컨대 물 또는 에탄올에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 암모늄 클로라이드의 존재 하에 아연-분말을 사용하는 것이다. 화학식 II의 각 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 파트에서 찾을 수 있다.
아미노 관능기의 보호는, 많은 시판되는 출발 물질 또는 당업자에 의해 합성된 화합물에 적용되어, 화학식 VI(이때, X는 단일 결합이고, R1 및 R2는 전술된 바와 같다)를 갖는 상응하는 2-나이트로아닐린을 제조한다.
Figure 112006005893038-pct00009
상기 식에서,
R2는 Cl, F, OR"이고, R'는 VIIa(아래의 일반적 절차, 방법 a, b 또는 c)에서는 H이고, 화학식 IXa(아래의 일반적 절차, 방법 d)에서는 Ac이다.
반응 조건은 다음과 같다:
방법 a: 다이포스겐, EtOAc, 77℃; 이후 t-BuOH
방법 b: Boc2O, Cs2CO3, 2-부탄온, 52℃
방법 c: i) Boc2O, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0℃
방법 d: i) Boc2O, DMAP, THF; ii) NH4OH, THF.
반응식 C에 기술된 바와 같이, 화학식 VIa의 화합물(이때, R1은 전술된 바와 같고, R2는 클로로, 플루오로 또는 치환된 산소이고, R'는 수소이다)은 화학식 VIIa(이때, R1은 전술된 바와 같고, R2는 클로로, 플루오로 또는 치환된 산소이고, R'는 수소이다)의 아미노 그룹을 3급-부톡시카보닐-그룹(BOC)으로 보호시켜 제조될 수 있다. 아미노 관능기의 보호에서의 하나의 가능성은 예컨대 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에 화학식 VIIa의 화합물을 다이-3급-부틸-카보네이트와 반응시키는 것이다. 반응은 극성 용매(예, 아세톤 또는 부탄온 등) 중에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 실시될 수 있다.
다르게는, 아미노 그룹의 보호는, 바람직하게는 비양성자성 용매(예, EtOAc 또는 1,4-다이옥세인) 중에서 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 VIIa(이때, R1은 전술된 바와 같고, R2는 클로로, 플루오로 또는 치환된 산소이고, R'는 수소이다)의 화합물을 다이포스겐으로 처리하여 중간체 아이소사이아네이트를 제조하고, 이어서 용매(예, 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인 등)에서 20℃ 내지 85℃의 온도에서 상기 아이소사이아네이트를 3급-부탄올로 처리하여 목적하는 화학식 VIa의 화합물을 수득함에 의해 성취될 수 있다.
이런 보호 단계를 성취하는 다른 적당한 방법은 DMAP의 존재 하에 비양성자성 용매(예, 테트라하이드로퓨란 등) 중에서 화학식 VIIa(이때, R1은 전술된 바와 같고, R2는 클로로, 플루오로 또는 치환된 산소이고, R'는 수소이다)의 화합물을 다이-3급-부틸-카보네이트로 처리하여 다이-BOC 화합물의 중간체를 형성하고, 이어서 비양성자성 용매(예, 다이클로로메테인, 클로로폼 또는 1,2-다이클로로에테인) 중 에서 0℃ 내지 20℃의 온도에서 브론스테드-산(예, TFA)으로 처리함에 의해 단일 BOC-그룹을 선택적으로 제거하여 목적하는 화학식 VIa의 화합물을 수득하는 것이다.
화학식 XIa의 화합물을 제조하는 또 다른 적당한 방법은 DMAP의 존재 하에 비양성자성 용매(예, 테트라하이드로퓨란 등) 중에서 화학식 IXa(이때, R1은 전술된 바와 같고, R2는 클로로 또는 플루오로이고, R'는 아세틸이다)의 화합물을 다이-3급-부틸-카보네이트로 처리하여 다이-BOC 화합물의 중간체를 형성하고, 이어서 비양성자성 용매(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 또는 1,4-다이옥세인 등) 중에서 0℃ 내지 20℃의 온도에서 브론스테드-염기(예, 수성 암모니아(NH4OH))로 처리함에 의해 단일 BOC-그룹을 선택적으로 제거하여 목적하는 화학식 VIa의 화합물을 수득하는 것이다.
자명하게, 반응식 C에 도시된 아미노 관응기의 보호는 당업자에게 공지된 표준 전환법(예컨대, 문헌[J. Med. Chem. 37:467(1994)])에 기술된 바와 같이 질화 후, 오르토 위치에서 할라이드를 새로이 도입된 나이트로-그룹으로 선택적으로 가암모니아분해(ammonolysis)시키거나, 또는 문헌[Org. Synth. 25:78(1945) 또는 J. Med. Chem. 28:1387(1985)]에 기술된 바와 같이 아세트아닐라이드-화합물의 오르토-질화 후, 예컨대 수산화 칼륨 수용액 또는 수성 염산으로 탈아세틸화시킴]에 의해 합성되는 많은 시판되는 출발 물질 또는 화합물에 적용하여, 화학식 VIIa(이때, R1 은 전술된 바와 같고, R2는 클로로 또는 플루오로이고, R'는 수소이다)을 갖는 상응하는 2-나이트로아닐린 또는 화학식 IXa(이때, R1은 전술된 바와 같고, R2는 클로로 또는 플루오로이고, R'는 아세틸이다)을 갖는 2-나이트로아세트아닐라이드를 제조할 수 있다. 본 발명에 사용된 각 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 파트에서 찾을 수 있다.
Figure 112006005893038-pct00010
반응식 D에 따라, 화학식 II의 화합물(이때, R1은 X가 단일 결합인 화합물에 대해 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된 페닐이고, R2는 전술된 바와 같다)은 R1의 성질에 따라 상이한 경로에 의해 화학식 V의 요오도-화합물(이때, R2는 전술된 바와 같다)로부터 제조될 수 있다. 반응식 D에 도시된 바와 같이, 중요한 단계는 스즈키-형의 커플링 반응으로 화학식 VIb의 화합물을 제조하는 것이다.
화학식 V의 화합물(이때, R2는 전술된 바와 같다)은 개별적 잔기 R2에 따라 상이한 경로에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 화학식 V의 화합물(이때, R2는 Cl이다)은 20℃ 내지 80℃의 온도에서 나트륨 아세테이트의 존재 하에 아세트산에서 요오딘 모노클로라이드를 사용한 요오드화에 의해 시판되는 5-클로로-2-나이트로아닐린으로부터 5-클로로-4-요오도-2-나이트로아닐린을 수득하고, 그 다음 보호되어 화학식 V의 화합물(이때, R2는 Cl이다)을 수득하여 제조될 수 있다.
반응식 E에 따르면, 화학식 VIIb의 화합물(이때, R1은 피롤-1-일이고, X는 단일 결합이고, R은 클로라이드이다)은 문헌[J. Heterocycl. Chem. 25:1003(1988)]에 기술된 바와 같이 적당하게 치환된 화학식 VIII의 2,5-다이메톡시-테트라하이드로퓨란으로 4-아미노-그룹을 선택적으로 축합시킴에 의해 공지의 5-클로로-2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민[카스-번호 26196-45-2]으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006005893038-pct00011
상기 반응은 산성 매질(예, 아세트산 또는 프로피온산 등)에서 40℃ 내지 100℃의 온도에서 실시되는 것이 바람직하다. 각 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 파트에서 찾을 수 있다.
반응식 F에 도시된 바와 같이, 화학식 VIc의 화합물(이때, R2는 -NR'R"이되, 여기서 R' 및 R"는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 C3-C7-사이클로알킬이다)이거나, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모폴린-4-일을 형성한다)은 적당한 염기의 존재 하에 각 아민과의 친핵성 치환 반응에 의해 화학식 VIc를 갖는 중간체 화합물(개별적 합성은 실험 파트에서 찾을 수 있다)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006005893038-pct00012
상기 반응은 극성, 비양성자성 용매(예, 다이메틸 폼아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 다이메틸 설폭사이드 등)에서 실시되는 것이 바람직하다. 염기는 트라이에틸아민과 같은 입체 장애 아민 또는 휘니그 염기, 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드 및 3-급 부톡사이드, 또는 수화물, 예컨대 나트륨 하이드라이드로부터 선택될 수 있다. 반응은 합성되는 개별적 화합물에 따라 20℃ 내지 110℃의 온도에서 실시될 수 있다.
Figure 112006005893038-pct00013
반응식 G에 따르면, 화학식 II의 화합물(이때, R1은 전술된 바와 같고, 화합물에서 X는 에타인다이일 그룹이다)은 R1 및 R2의 성질에 따라 요오도-화합물(V)로부터 상이한 경로에 의해 제조될 수 있다. 반응식 F에 도시된 바와 같이, 전환은 예컨대,
a) 소노가쉬라-형 커플링을 통해 R1-알카인다이일-치환기를 화학식 V의 화합물에 직접 부착시킴에 의해 화학식 VId의 화합물을 제조한 후, 나이트로 그룹의 환원에 의해, 또는
b) 먼저 트라이메틸실릴-아세틸렌을 화학식 V의 화합물에 커플링시키고 메탄올 중에서 수산화 나트륨으로 탈실릴화시킨 후에 중간체 X를 수득하고, 이후 이를 적당한 반응물 R1-I, R1-Br 또는 R1-OSO2CF3과의 제 2 소노가쉬라-형 커플링을 통해 화학식 VId의 화합물로 변형시키고, 나이트로 그룹의 환원에 의해 목적하는 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있는, 2 단계적 소노가쉬라-형 커플링에 의해 실시될 수 있다.
각 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 파트에서 찾을 수 있다.
Figure 112006005893038-pct00014
반응식 H에 따르면, 화학식 IV 및 IVa를 갖는 다이옥시논 및 β-케토 에스터 빌딩 블록은 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 카복실산 유도체 R3-R, 즉, 유리 산, 메틸 또는 에틸 에스터, 산 클로라이드 및 나이트릴로부터 제조될 수 있다. 상응하는 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 파트에서 찾을 수 있다.
약학적으로 허용가능한 부가 염은 공지된 방법 그 자체에 따라 및 염으로 전환되는 화합물의 성질을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 기본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형성에 적당하다.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
제 1 단위 투여 형태에서의 AChE 억제제인 제 1 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제;
제 2 단위 투여 형태에서의 mGluR2 길항제인 제 2 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제; 및
상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 용기.
다른 실시양태에서 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
제 1 단위 투여 형태에서의 AChE 억제제인 제 1 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제;
제 2 단위 투여 형태에서의 다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 유도체 또는 이것의 전구약물인 제 2 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제; 및
상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 용기.
다른 실시양태에서 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
제 1 단위 투여 형태에서의 AChE 억제제인 제 1 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제;
제 2 단위 투여 형태에서의 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물, 상기 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 제 2 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제; 및
상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 용기를 포함하되,
상기 제 1 및 제 2 화합물의 양은 전술된 바와 같은 증진된 치료 효과를 가져오는 양인 키트.
상기 키트는 인지 장애를 치료하기 위한 조성물의 사용을 지시하는 프린트된 라벨 또는 프린트된 지시 세트를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 비독성 약학적으로 허용가능한 캐리어, 애주번트 및 비히클을 함유하는 단위 투여 제제로 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분무, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내(intrasternal) 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 하나 이상의 활성 화합물이 하나 이상의 비독성 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 애주번트, 필요한 경우, 다른 활성 성분과 결합되어 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 사용, 예컨대 정제, 구내정, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엑릭서에 적당할 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이런 조성물은 약학적 세련성 및 미감성 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹으로부터 선 택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분 및 정제 제조에 적당한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 이런 부형제는 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 탄산 나트륨 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 임의의 기법에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있으므로, 장기간에 걸친 지연된 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 시간 지연 물질, 예컨대 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다.
또한 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질 및 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제를 함유한다. 이런 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시틸렌 스테아레이트 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스터의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시페닐렌 소비톨 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 하나 이상의 감미제, 예컨대 슈크로즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 에컨대 아라키스유, 올리브유 또는 코코넛유, 또는 무기 오일, 예컨대 액체 파리핀 중에 활성 성분을 현탁시킴에 의해 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제(예컨대 전술된 것들) 및 향미제가 첨가되어 미감적 경구 제제를 제공할 수 있다. 이런 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액 제제에 적당한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분 및 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제를 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 전술된 화합물들을 들 수 있다. 부가적 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 수-중-유 에멀전의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀전화제는 천연-발생적 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연-발생적 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연-발생적 포스파티드, 예컨대 콩(soy bean), 레시틴 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스터 또는 부분적 에스터, 무수물, 예컨대 소비탄 모노 올레에이트, 및 상기 부분적 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀전은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서가 감미제, 예컨대 글라이세롤, 프로필렌 글라이세롤, 소비톨 또는 슈크로즈와 제제화될 수 있다. 또한 이런 제제는 진통제(demulcent), 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이런 현탁액은 전술된 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부테인다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글라이세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사용 제제로서의 용도로 사용된다.
또한, 본 발명의 조성물은 약물의 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이런 조성물은 보통의 온도에서 고체이지만, 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합시켜 제조될 수 있다. 이런 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글라이콜이 있다.
활성 화합물은 멸균 매질에 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라 약물은 비히클에 현탁 또는 용해될 수 있다. 유용하게는, 애주번트, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제는 비히클에 용해될 수 있다.
조합물 중의 mGluR2 길항제 및 AChE 억제제의 총 투여량은 보통 투여되는 개별적 투여량의 합보다 일반적으로 낮고, 이는 예컨대 0.01 내지 10mg/kg/일의 범위, 0.01 내지 5mg/kg/일의 범위, 또는 0.01 내지 2mg/kg/일의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 중간체는 다음의 절차에 따라 제조될 수 있다:
일반적 절차 A: 2-나이트로아닐린 또는 2-나이트로아세트아닐라이드로부터 (2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
방법 a(2- 나이트로아닐린으로부터 ): 0℃에서 EtOAc(40 mL) 중의 다이포스겐(4.1 mL, 34.1 mmol)의 용액에 EtOAc(200-500 mL) 중의 2-나이트로아닐린(45.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 헥세인(200 mL)으로 연화하였다. 고체 물질을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜, 순수한 2-나이트로페닐아이소사이아네이트를 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 2.5시간 동안 CH2Cl2 중 과량의 3급-BuOH의 혼합물에서 환류시켰다. 용매의 제거에 의해 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, (2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터를 황색 고체로서 수득하 였다.
방법 b(2- 나이트로아닐린으로부터 ): 2-부탄온(740 mL) 중 2-나이트로아닐린(142 mmol) 및 탄산 세슘(55.5 g, 170 mmol)의 혼합물에 2-부탄온(170 mL) 중 Boc2O(37.8 g, 173 mmol)의 용액을 적가하고, tlc가 완전 전환을 지시할 때까지 생성 혼합물을 50℃ 내지 80℃에서 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O(240mL) 및 MeOH(240 mL)의 혼합물로 처리하고, 헥세인(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 조합된 헥세인 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 모든 수성 층을 헥세인(300 mL)으로 재추출하였다. 모든 조합된 헥세인 층을 MgS04 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 헥세인/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, (2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다.
방법 c(2- 나이트로아닐린로부터 ): 23℃에서 THF(1000 mL) 중의 2-나이트로아닐린(550 mmol) 및 DMAP(1.22 g, 10 mmol)의 용액에 70분 내에 THF(500 mL) 중 Boc20(246 g, 1128 mmol)의 용액을 적가하고, 23℃에서 75분 동안 교반을 계속하였다. 전체 혼합물을 건조될 때가지 증발시키고, HV에서 건조시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 DCM(1100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA(84 mL, 1100 mmol)를 적가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 빙냉 포화 NaHCO3 용액으로 붓고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시켰 다. 진공에서 용매를 제거하여, 암갈색 고체를 수득하고, 실리카 겔 상에서 코팅시키고, 헥세인/EtOAc을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, (2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다.
방법 d(2- 나이트로아세트아닐라이드로부터 ): 23℃에서 THF(100 mL) 중 2-나이트로아세트아닐라이드(100 mmol) 및 DMAP(122 mg, 1 mmol)의 용액에 15분 내에 THF(100 mL) 중 Boc2O(22.92 g, 105 mmol)의 용액을 적가하고, tlc가 전환 완료를 지시할 때까지 23℃에서 교반을 계속하였다. 전체 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 및 HV에서 건조시켜, 황색 내지 암갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 THF(200 mL)에 용해시키고, 25% NH40H(77 mL, 500 mmol)을 적가하였다. tlc가 전환 완료를 지시할 때까지 그 혼합물을 23℃에서 교반하고, 1N HCl-용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 황색 내지 갈색 고체를 수득하고, 이는 일반적으로 추가적 전환에 충분하게 순수하였고, 또는 필요한 경우 실리카 겔 상에서 코팅되고, 헥세인/EtOAc을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, (2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다.
일반적 절차 C: 5-N-치환-(2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
tlc가 클로라이드 또는 플루오라이드의 완전 소멸을 지시할 때까지, 23℃로부터 130℃의 온도에서 (5-클로로 또는 -플루오로-2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터를 목적하는 아민과, 임의적으로는 DMSO, DMF, DMA, NMP 또는 THF 및/또 는 DIPEA 또는 Et3N과 교반하였다. 반응을 23℃로 냉각시키고, 빙수로 붓고, 침전물을 여과해 내고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물이 침전되지 않는 경우, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 위에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 진공 하에 제거시켜 조질 생성물을 수득하고, 필요한 경우, 이를 헥세인/EtOAc을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 F: 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민과 2,5-다이메톡시테트라하이드로퓨란의 축합에 의한 2-나이트로-4-피롤-1-일-페닐아민의 제조(참고, 문헌[J. Heterocycl. Chem. 25:1003-1005(1988)]
tlc가 페닐렌다이아민의 완전 전환을 지시할 때까지 60 내지 120℃에서 HOAc(150 mL) 중 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민(25 mmol) 및 2,5-다이메톡시테트라하이드로퓨란(26-32.5 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 염수(500 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 갈색 잔기를 수득하고, 이를 사이클로헥세인/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 J: (2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터의 환원에 의한 (2-아미노-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
방법 a: 촉매적 수소화: tlc가 완전 전환을 지시할 때까지, MeOH 또는 EtOH 및 THF(1:1 약 20 mL)[또는 방향족 클로라이드에 대해서 EtOAc 단독으로] 중 나이트로 화합물(1.0 mmol) 및 10% Pd/C(20 mg), 라니-Ni(20 mg) 또는 5% 탄소 상 백금의 혼합물을 23℃에서 수소 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, MeOH 또는 EtOH 및 THF(1:1)[또는 EtOAc]로 완전히 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였고, 이는 일반적으로 추가적 전환에 충분히 순수하였으나, 필요한 경우 뜨거운 헥세인 또는 사이클로헥세인으로부터 결정화시킬 수 있다.
방법 b: SnCl 2 ·2 H 2 O 를 사용한 환원: tlc가 완전 전환을 지시할 때까지, 나이트로 화합물(1.0 mmol) 및 SnCl2·2H2O(5.0 mmol)의 혼합물을 70-80℃에서 EtOH(30 mL) 중에서 교반하거나 또는 다르게는 23℃에서 피리딘(3 mL) 및 DMF(12 mL) 중에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다[참고: Tetr. Lett. 25:839(1984)]. 포화 NaHCO3-용액의 첨가에 의해 반응 혼합물을 pH8로 조정하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 황색 고체를 수득하고, 필요한 경우, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다.
방법 c: Zn 및 NH 4 Cl 을 사용한 환원: EtOH/THF/포화 NH4Cl-용액(1:1:1, 30 mL) 중 나이트로 화합물(1.0 mmol)의 혼합물에 아연 더스트(3.0 mmol)를 첨가하고, tlc가 완전 전환을 지시할 때까지 그 혼합물을 70℃에서 아르곤 분위기 하에 교반 하였다. 수성 후속처리를 방법 b에서 기술된 바와 같이 하였다.
일반적 절차 K:
방법 a): 에틸 또는 3급-부틸 3-아릴-3-옥소- 프로피오네이트의 제조: 문헌[Synthesis 290(1993)]에 따라서 0℃ 내지 23℃에서 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2을 사용하여 아릴 산 클로라이드 및 에틸 또는 3급-부틸 말로네이트 칼륨 염[CAS-번호 6148-64-7 및 75486-33-8]으로부터 에틸 또는 3급-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트를 제조하였다. 유리 아릴 카복실산이 이 반응에서 사용되는 경우, 말로네이트 염과의 반응 이전에 0℃에서 THF/CH3CN 중 에틸 클로로폼에이트 및 Et3N으로 처리하여 활성화시켰다.
방법 b): 3급-부틸 3-아릴-3-옥소- 프로피오네이트의 제조: 다르게는 문헌[Synthesis 45(1985)]에 따라서 리튬 3급-부톡사이드의 존재 하에 리튬 3급-부틸 아세테이트[-78℃에서 THF 중에서 3급-부틸 아세테이트를 리튬 다이아이소프로필아미드로 처리하여 제조]로 처리함에 의해 메틸 또는 에틸 아릴 에스터로부터 3급-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트를 제조하였다. 생성물이 후속처리 후의 잔류 출발 물질을 함유하는 경우, 이들을 23℃에서 THF/MeOH/H2O 중 LiOH로 선택적 비누화시켜 제거할 수 있다.
방법 c): 3-아릴-3-옥소-프로피온산의 제조: 문헌[Synth. Commun. 15: 1039(1985)(방법 c1)]에 따라 0℃에서 CH3CN 중 Et3N 및 LiBr을 사용하여 또는 문헌[Synthesis 787(1979)(방법 c2)]에 따라 -60℃ 내지 0℃에서 에터 중 n-BuLi을 사 용하여 3-아릴-3-옥소-프로피온산을 아릴 산 클로라이드 및 비스(트라이메틸실릴) 말로네이트로부터 제조하였다.
방법 d): 에틸 또는 3급-부틸 3-아릴-3-옥소- 프로피오네이트의 제조: 문헌[J. Org. Chem. 48: 3835(1983)]에 따라 아릴 나이트릴 및 에틸 또는 3급-부틸 브로모아세테이트[CAS-번호 105-36-2 및 5292-43-3]로부터 환류 하에 THF 중 활성화된 아연 더스트를 사용한 후, 수득된 엔아미노 에스터를 23℃에서 THF 중 10% HCl로 처리하여 에틸 또는 3급-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트를 수득하였다.
일반적 절차 M: (2-아미노-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터와 에틸 또는 3급-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트 또는 6-아릴-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥신-4-온의 반응에 의한 {2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
tlc가 소량의 구성성분의 완전 소모를 지시할 때까지 (2-아미노-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터 또는 (1.0-1.2 mmol) 및 (1.0-1.5 mmol)의 에틸 또는 3급-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트 또는 6-아릴-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥신-4-온의 혼합물을 80℃ 내지 150℃에서 톨루엔 또는 자일렌(4-8 mL) 중에서 가열하였다. 그 용액을 23℃로 냉각시키고, 이때 생성물은 일반적으로 결정화되었다(결정화가 나타나지 않는 경우, 이를 헥세인 또는 에터의 첨가에 의해 유도시키거나, 다르게는, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 처리하였다). 고체를 여과해 내고, 에터 또는 에터/헥세인의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 {2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스터를 수득하고, 이를 이후의 단계에서 직접 사용하거나, 필요한 경우, 이를 재결정화에 의해 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적 절차 N: 4-아릴-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온의 제조
0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중 {2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스터(1.0 mmol)의 용액 또는 현탁액[필요한 경우, 아니솔 또는 1,3-다이메톡시벤젠(5-15 mmol)이 첨가될 수 있다]을 TFA(0.5-5.0 mL)로 처리하고, tlc가 출발 물질의 완전 소모를 지시할 때까지 23℃에서 교반을 계속하였다.
후속처리 절차 a: 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 소량의 에터로 처리하였고, 이때 이는 결정화되었다. 그 고체를 포화 NaHC03-용액 또는 1M Na2CO3-용액으로 교반하고, 여과하고, H20 및 에터 또는 에터/THF/MeOH의 혼합물로 세척하고, 건고시켜, 표제 화합물을 수득하고, 필요한 경우 이를 1,4-다이옥세인으로부터의 결정화에 의해 또는 사이클로헥세인/EtOAc 또는 EtOAc/EtOH를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다.
후속처리 절차 b: 반응 혼합물을 DCM 또는 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 또는 1M Na2CO3-용액, 염수로 세척하고, MgSO4 또는 Na2S04 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 물질을 수득하고, 이를 에터 또는 에터/THF/MeOH의 혼합물로써 연화하여 표제 화합물을 수득할 수 있거나, 또는 필요한 경우 이를 1,4- 다이옥세인으로부터의 결정화에 의해 또는 사이클로헥세인/EtOAc 또는 EtOAc/EtOH을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다.
다음의 실시예에서, 다음의 약어들이 사용되었다:
RT: 실온; TFA: 트라이플루오로아세트산; TFAA : 트라이플루오로아세트 무수물
실시예 F1: 2-나이트로-4-피롤-1-일-페닐아민(화합물 F1)
일반적 절차 F에 따라 HOAc(37 ml) 중에서 95℃에서 3시간 동안 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민[CAS-번호 5307-14-2](20 g, 131 mmol) 및 2,5-다이메톡시테트라하이드로퓨란(18.3 mL, 135 mmol)으로부터 화합물 F1을 제조하였다.
실시예 A1: (5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A1)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 CH2Cl2 중 2 당량 TFA로 처리함에 의해, 시판되는 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-번호 35375-74-7](22.61 g, 94 mmol) 및 Boc2O(42.06 g, 193 mmol)으로부터, 다이-Boc-화합물을 통해 화합물 A1을 제조하였다.
다음의 화합물을 실시예 A1에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006005893038-pct00015
실시예 A5:(5-플루오로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A5)
5-플루오로-2-나이트로-4-트라이-플루오로메틸-페닐아민[시판되는 4-아미노-2-플루오로벤조트라이플루오라이드를 23℃에서 톨루엔 중에서 Ac20로 아세틸화시킨 후, 10-23℃에서 100 % 질산으로 질화시키고, 50℃에서 THF 중에서 2N NaOH로 탈아세틸화시켜 제조됨](5.21 g, 23.2 mmol) 및 Boc2O(10.63 g, 48.7 mmol)로부터 다이-Boc-화합물을 통하여 화학물 A5를 제조하였다. 일반적 절차 A(방법 c)에 따라 CH2Cl2 중에서 2당량의 TFA으로 처리한 후에 화합물 A5를 수득하였다.
실시예 A6: (4-클로로-2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A6)
일반적 절차 A(방법 a)에 따라 CH2Cl2(60 mL) 중 3급-BuOH(30 mL)로 처리함에 의해, 시판되는 4-클로로-2-나이트로-페닐아민[CAS-번호 89-63-4](5.0 g, 29 mmol) 및 EtOAc(60 mL) 중 다이포스겐(1.75 mL, 14.5 mmol)으로부터 아이소사이아네이트를 통해 화합물 A6를 제조하였다.
실시예 A7 : [2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A7)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 CH2Cl2 중 2당량의 TFA로 처리함에 의해, 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[23℃에서 32.5일 동안 DMSO 중에서 시판되는 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸- 페닐아민[CAS-번호 35375-74-7], 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 및 KOH를 교반시켜 제조됨] 및 Boc2O으로부터 다이-Boc-화합물을 통해 화합물 A7를 제조하였다.
실시예 A8:(5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A8)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 CH2Cl2 중 2당량의 TFA로 처리함에 의해, 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[23℃에서 10일 동안 DMSO 중에서 시판되는 5-메톡시-2-나이트로-4-트라이-플루오로메틸-페닐아민[CAS-번호 35375-74-7], 메탄올 및 KOH를 교반시켜 제조됨](4.14 g, 17.5 mmol) 및 Boc2O(8.04 g, 36.8 mmol)으로부터 다이-Boc-화합물을 통해 화합물 A8을 제조하였다.
실시예 A9: (5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A9)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 CH2Cl2 중 2당량의 TFA로 처리함에 의해, 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이-플루오로메틸-페닐아민[60℃에서 7일 동안 DMSO 중에서 시판되는 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-번호 35375-74-7], 에탄올 및 KOH를 교반시켜 제조됨](4.16 g, 16.6 mmol) 및 Boc2O(7.62 g, 34.9 mmol)으로부터 다이-Boc-화합물을 통해 화합물 A9를 제조하였다.
실시예 A10:(5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부 틸 에스터(화합물 A10)
실온에서 다이옥세인/물(9:1; 50 ml) 중 (5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A1)(5.00 g, 14.7 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(1.70 g, 1.47 mmol) 및 탄산 칼륨(6.09 g, 44.1 mmol)의 현탁액에 트라이메틸보록신(2.04 ml, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류 조건 하에 교반하고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 화합물 A10을 수득하였다.
실시예 A11: (4-메틸-2-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A11)
a) N-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
실온에서 시판되는 4-메틸-3-트라이플루오로메틸-아닐린(10 g, 57.1 mmol)을 톨루엔 중 아세트산 무수물로 아세틸화시켜 N-(4-메틸-3-트라이플루오로-메틸-페닐)-아세트아미드[CAS 22957-86-4]를 수득하였다.
b) N-(4-메틸-2-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
아세트산 무수물 중의 N-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드(11.6 g, 53.5 mmol)의 질화에 의해 N-(4-메틸-2-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 및 N-(4-메틸-2-나이트로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드의 혼합물을 수득하였다. 실리카 겔(헥세인/에틸 아세테이트 2:1) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 혼합물을 분리시켜, N-(4-메틸-2-나이트로-5-트라이 플루오로메틸-페닐)-아세트아미드(5.2 g, 37%)를 수득하였다.
c) (4-메틸-2-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터
일반적 절차 A(방법 d)에 따라서 N-(4-메틸-2-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드(5.0 g, 19.1 mmol)를 Boc-무수물(4.37 g, 20.0 mmol)과 반응시키고, 이어서 수산화 암모늄(25%; 5.87 ml, 38.1 mmol)과 반응시키고, 수성 후속처리 및 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트 4:1) 후에 화합물 A11을 수득하였다.
실시예 A12: (4-클로로-2-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A12)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 시판되는 N-(4-클로로-2-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드[카스 번호[157554-77-3](4.02 g, 14.2 mmol)을 Boc-무수물(3.26 g, 14.9 mmol)과 반응시킨 후, 수산화 암모늄(25%; 4.38 ml, 28.4 mmol)과 반응시키고, 수성 후속처리 및 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트 4:1) 후에 화합물 A12를 수득하였다.
실시예 A13: (2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A13)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 시판되는 N-(2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드[카스 번호[787-57-5](10.0 g, 37.6 mmol)을 Boc-무수물(8.68 g, 39.7 mmol)과 반응시킨 후, 수산화 암모늄(25%; 11.7 ml, 75.7 mmol)과 반응시키고, 수성 후속처리 및 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세 인/에틸 아세테이트 4:1) 후에 화합물 A13을 수득하였다.
실시예 A14: (5-사이클로프로필메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A14)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 CH2Cl2 중 2당량의 TFA로 처리함에 의해, 5-사이클로프로필-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[23℃에서 4일 동안 DMSO 중에서 시판되는 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-번호 35375-74-7], (하이드록시메틸) 사이클로프로페인 및 KOH를 교반시켜 제조됨](4.49 g, 16.3 mmol) 및 Boc20(7.45 g, 34.1 mmol)으로부터 다이-Boc-화합물을 통해 화합물 A14를 제조하였다.
실시예 A15:(2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-5-비닐-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A15)
물(10 mL) 및 다이옥세인(50 mL) 중의 (5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A1)(6.8 g, 20 mmol), 비닐 보론산[CAS-번호 4363-34-2](문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 8: 2557-64(1966)])(4.312 g, 60 mmol) 및 K2CO3(8.29 g, 60 mmol)의 현탁액을 23℃에서 10분 동안 Ar-스트림에 의해 퍼지시킨 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(693 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 화합물 A15를 수득하였다.
실시예 A16:(2-나이트로-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 A16)
일반적 절차 A(방법 c)에 따라 CH2Cl2 중 2당량의 TFA로 처리함에 의해, 2-나이트로-4-피롤-1-일-페닐아민(F1)(13.5 g, 66.4 mmol) 및 Boc20(30.45 g, 139 mmol)으로부터 다이-Boc-화합물을 통해 화합물 A16을 제조하였다.
실시예 C1 :(5-다이메틸아미노-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 C1)
일반적 절차 C에 따라 23℃에서 DMSO(10 mL) 중에서 5-플루오로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(A5)(1.62 g, 5.0 mmol) 및 다이메틸아민(EtOH 중 5.6 N, 4.47 mL, 25.0 mmol)으로부터 화합물 C1을 제조하였다.
실시예 J1: (2-아미노-4-클로로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 J1)
일반적 절차 J(방법 b)에 따라 SnCl2-2H20로써 환원시킴에 의해 (4-클로로-2-나이트로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(A6)(22.12 g, 85 mmol)로부터 화합물 J1을 수득하였다.
다음의 화합물을 전술된 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006005893038-pct00016
실시예 J5: (2-아미노-5-다이메틸아미노-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 J5)
일반적 절차 J(방법 a)에 따라 10% Pd/C로써 수소화시킴에 의해 (5-다이메틸아미노-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(C1)로부터 화합물 J5을 제조하였다.
적당한 촉매를 사용하여 다음의 화합물을 전술된 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006005893038-pct00017
실시예 K1: 3-옥소-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K1)
일반적 절차 K(방법 b)에 따라 리튬 3급-부틸 아세테이트로써 처리함에 의해 3-피리딘-3-일-벤조산 메틸 에스터[CAS-번호 79601-27-7](1.00 g, 4.69 mmol)로부터 화합물 K1를 제조하였다.
전술된 방법에 따라 3-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스터에서 출발하여 3-옥소-3-(3-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K2)를 제조하였다.
실시예 K3: 3-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K3)
일반적 절차 K(방법 b)에 따라 리튬 3급-부틸 아세테이트로써 처리함에 의해 3-(6-메틸-피리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스터[다음의 절차에 의해 제조됨: 아세토나이트릴(145 mL) 및 0.4M Na2CO3-용액(145 mL) 중의 3-카복시페닐보론산(4.82 g, 29.07 mmol) 및 3-브로모-2-메틸피리딘(5.00 g, 29.07 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(Ph3P)4(1.68 g, 5 mol %)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 건조될 때까지 증발시켰다(참고: 문헌[Synlett 6: 829-831(2000)]). 잔류물을 MeOH(400 mL)에 현탁시키고, 23℃에서 SOCl2(10.5 mL, 145 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 건조하게 될 때까지 증발시키고, EtOAc에 넣고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 사이클로헥세인/EtOAc을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.](3.87 g, 17.0 mmol)로부터 화합물 K3을 제조하였다.
전술된 방법과 유사하게 제조된 3-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 출발하여, 상기 방법과 유사하게 3-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K4)를 제조하였다.
실시예 K5: 3-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K5)
일반적 절차 K(방법 d)에 따라 3급-부틸 브로모아세테이트 및 활성화된 아연으로 처리한 후, 10% HCl로써 가수분해시킴에 의해, 3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-벤조나이트릴[다음 절차에 의해 제조됨: 다이옥세인(126 mL) 중의 3-사이아노페닐보론산[CAS-번호 150255-96-2](4.74 g, 32.25 mmol), 4-브로모-2,6-다이메틸피리딘(문헌[Chem. Pharm. Bull. 38: 2446(1990) and J. Org. Chem. 27: 1665(1962)])(5.00 g, 26.87 mmol) 및 K3P04(8.56 g, 35.78 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(Ph3P)4(1.53 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 건조될 때까지 증발시키고, EtOAc에 넣고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 사이클로헥세인/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.](2.2 g, 10.6 mmol)로부터 화합물 K5를 제조하였다.
3-사이아노페닐보론산 및 4-브로모-2-에틸-피리딘으로부터 출발하여, 상기 방법과 유사하게 3-[3-(2-에틸-피리딘-4-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K6)를 제조하였다.
실시예 K7 : 3-[3-(6-사이클로프로필-피리딘-3-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K7)
일반적 절차 K(방법 d)에 따라 3급-부틸 브로모아세테이트 및 활성화된 아연 으로 처리한 후, 10% HCl로써 가수분해시킴에 의해, 3-(6-사이클로프로필-피리딘-3-일)-벤조나이트릴[다음 절차에 의해 제조됨: 톨루엔(250 mL), EtOH(22 mL) 및 H20(50 mL) 중의 3-사이아노페닐보론산[CAS-번호 150255-96-2](8.82 g, 60 mmol), 조질 5-브로모-2-사이클로프로필피리딘{다음 절차에 의해 제조됨: 70℃에서 1.5시간 동안 THF(55 mL) 중의 2,5-다이브로모피리딘(11.85 g, 50 mmol), 사이클로프로필 아연 클로라이드(THF 중 0.4 M, 160 mL, 64 mmol), Pd(PPh3)4(578 mg, 1 mol%)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3-용액으로 붓고, 에터로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2S04 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 오일(12.36g)을 수득하였다.}(약 60 mmol), Pd(PPh3)4(1.733 g, 3 mol%) 및 K2CO3(13.82 g, 100 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 사이클로헥세인/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.](9.88 g, 44.87 mmol)로부터 화합물 K7을 수득하였다.
실시예 K8 :3-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K8)
일반적 절차 K(방법 d)에 따라 3급-부틸 브로모아세테이트 및 활성화된 아연으로 처리한 후, 10% HCl로써 가수분해시킴에 의해, 3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4- 일)-벤조나이트릴[다음 절차에 의해 제조됨: 톨루엔(360 mL), EtOH(29 mL) 및 H2O(72 mL) 중의 3-사이아노페닐보론산[CAS-번호 150255-96-2](11.31 g, 76.9 mmol), 4-브로모-2-에틸-6-메틸-피리딘[CAS-번호 155887-27-7](12.83 g, 64.1 mmol), Pd(PPh3)4(2.22 g, 3 mol%) 및 K2C03(17.73 g, 128.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 사이클로헥세인/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.](12.34 g, 55.5 mmol)로부터 화합물 K8을 수득하였다.
실시예 K9:(RS)-3-옥소-3-{3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-피리딘-4-일]-페닐}-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K9)
a) 70℃에서 27시간 동안 아세트산(117 ml) 중에서 H202(30%, 31.5 ml, 0.31 mol)로 3-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스터(26.2 g, 0.11 mol; K4)를 산화시키고, 이어서 135℃에서 30분 동안 아세트산 무수물(22 ml) 중 N-옥사이드와 반응시키고, 이후 수성 후속처리 후 3-(2-아세톡시메틸-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다.
b) 실온에서 48시간 동안 메탄올(100 ml) 중에서 조질 3-(2-아세톡시메틸-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스터(25.3 g, 0.09 mmol)를 나트륨 메탄올레이트(메탄올 중 5.4M, 5ml)로 가수분해시키고, 수성 후속처리 및 컬럼 크로마토그래피(에틸 아 세테이트)의한 정제 후에 3-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스터(갈색 오일, 14.7 g, 68%)를 수득하고, 이를 실온에서 22시간 동안 다이클로로메테인(165 ml) 중에서 3,4-다이하이드로-2H-피란(9.3 ml, 0.10 mol)과 반응시키고, 수성 후속처리 및 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)의한 정제 후에 비반응된 물질(9.46 g) 및 (RS)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-피리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다.
c) 일반적 절차 K(방법 d; 실시예 K15)에 따라 (RS)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-피리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스터를 3급-부틸 아세테이트와 반응시켜 화합물 K9를 수득하였다.
실시예 K10: 3-[3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K10)
일반적 절차 K(방법 b)에 따라 리튬 3급-부틸 아세테이트로 처리함에 의해 3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-벤조산 메틸 에스터[다음 절차에 의해 제조됨: 5℃에서 Et2O(20 ml) 중 3-클로로카보닐-벤조산 메틸 에스터(19.9 g, 0.1 mol)의 용액을 3-옥소-부티르산 3급-부틸 에스터 마그네슘 염[문헌[Helv. Chim. Acta 35: 2280 (1952)]에 따라 3-옥소-부티르산 3급-부틸 에스터(13.4 ml, 82 mmol) 및 새로 제조된 마그네슘 에톡사이드[에탄올(25ml)/CCl4(0.5 ml) 중 Mg(2.65 g, 109 mol)로부터]로부터 제조됨]의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl-용액으로 부었다. 25% HCl를 첨가하여 pH를 1.6으로 설정하고, 그 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수득된 오렌지색 오일(27 g)을 톨루엔(400 ml) 중에서 p-TsOH 모노하이드레이트(0.69 g, 3.6 mmol)의 존재 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 용해시켰다. 그 용액을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 3-(3-옥소-부티틸)-벤조산 메틸 에스터(15.6 g)를 수득하였다. 실온에서 10분 동안 이 물질의 샘플(3.0 g, 13.6 mmol)을 2N KOH(40 ml) 중에서 교반하였다. 그 혼합물을 3N HCl로써 pH 1로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 단리시키고, AcOEt로써 연화시켜 3-(3-옥소-부티릴)-벤조산(2.3 g)을 수득하였다. 폼아미드(5.3 ml, 132 mmol) 중의 이 물질의 용액(2.2 g, 11.0 mmol)을 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, AcOEt와 포화 NaHCO3-용액 사이에 분배시켰다. 3N HCl로써 수성 상을 pH 2.6로 산성화시키고, AcOEt로 추출하고, 18시간 동안 40℃에서 MeOH(12 ml)/4NHCl-Et2O(3 ml) 중에서 수득된 조질 생성물을 가열시킴에 의해 에스터화시켜 메틸 에스터를 백색 결정(0.33 g)으로서 수득하였다.](0.8 g, 3.5 mmol)로부터 화합물 K10을 제조하였다.
실시예 K11: 3-[2,3']바이피리딘일-4-일-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K11)
일반적 절차 K(방법 b)에 따라 리튬 3급-부틸 아세테이트로 처리함에 의해 [2,3']바이피리딘일-4-카복실산 메틸 에스터[다음 절차에 의해 제조됨: CH3CN(120mL)/H20(10 mL) 중 피리딘-3-보론산(0.7 g, 5.7 mmol), 2-브로모-아이소니코틴산(1.15 g, 5.7 mmol) 및 K2CO3(0.63 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)4(0.13 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 질소 분위기에서 교반하고, 약 10 ml의 부피로 진공 하에 농축시켰다. 3N HCl을 첨가함에 의해 pH를 6으로 설정하고, 이후 그 용액을 진공 하에 건조할 때까지 증발시켰다. 그 잔류물을 50℃에서 65시간 동안 1N HCl-MeOH(23 ml) 중에서 교반하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/사이클로헥세인 1:1)에 의해 정제시켜 메틸 에스터를 밝은 황색 오일(0.37 g)로서 수득하였다.](0.44 g, 2.1 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 K12: 3-(2'-메틸-[2,4']바이피리딘일-4-일)-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(화합물 K12)
일반적 절차 K(방법 b)에 따라 리튬 3급-부틸 아세테이트로 처리함에 의해 2'-메틸-[2,4']바이피리딘일-4-카복실산 메틸 에스터[다음 절차에 의해 제조됨: -78℃에서 Et2O(26 ml) 중 4-브로모-2-메틸-피리딘(2.75 g)의 냉각된 용액을 Et2O(50 ml) 중 1.6M 부틸 리튬/헥세인(12 ml) 용액에 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 그 용액을 교반하였다. 트라이아이소프로필보레이트(4.8 ml, 20.8 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이어서 18시간 동안 교반하였다. H20(13 ml)를 첨가하고, 그 층들을 분리시켰다. 유기 층을 0.5N NaOH(25ml)로 추출하고, 2N HCl로 조합된 수성 층을 pH 6으로 산성화시킨 후, AcOEt(200 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 연화시켜 피리딘-2-메틸-4-보론산(0.36 g)을 수득하였다. CH3CN(9ml)/H20(4.5 ml) 중 상기 물질(0.36 g, 2.6 mmol), 2-브로모-아이소니코틴산(0.53 g, 2.6 mmol) 및 K2CO3(0.29 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)4(0.12 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 70시간 동안 질소 분위기에서 교반하고, 약 5 ml의 부피로 진공 하에 농축시켰다. 3N HCl을 첨가함에 의해 pH를 6으로 설정하고, 이후 그 용액을 진공 하에 건조할 때까지 증발시켰다. 그 잔류물을 50℃에서 20시간 동안 1N HCl-MeOH(30 ml) 중에서 교반하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/사이클로헥세인 1:1)에 의해 정제시켜 메틸 에스터를 밝은 황색 오일(0.22 g)로서 수득하였다.](0.16 g, 0.71 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 M1: {5-다이메틸아미노-2-[3-옥소-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-프로피오닐-아미노]-4-트라이플루오로메틸-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 M1)
일반적 절차 M에 따라 (2-아미노-5-다이메틸아미노-4-트라이플루오로메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(J5)(262 mg, 0.75 mmo1) 및 3-옥소-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터(K1)(223 mg, 0.75 mmol)로부터 화합물 M1을 제조하였다.
다음의 화합물들을 실시예 M1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006005893038-pct00018
Figure 112006005893038-pct00019
화합물 J17: (3-아미노-2'-플루오로-바이페닐-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1: 7,8-다이클로로-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온(화합물 1)
일반적 절차 M에 따라 자일렌 중에서 환류시킴에 의해 4,5-다이클로로페닐렌다이아민(화합물 J18)(172 mg, 0.97 mmol) 및 3-옥소-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 3-급-부틸 에스터(K1)(289 mg, 0.97 mmol)로부터 화합물 1을 제조하였다. 회백색 고체(310 mg)를 수득하였다. MS(ISP)382.2[(M+H)+], 384 [(M+2+H)+] 및 386[(M+4+H)+]; mp241℃.
다음 화합물들을 실시예 1에 따라 제조하였다:
Figure 112006005893038-pct00020
실시예 4: 7-다이메틸아미노-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온(화합물 4)
일반적 절차 N에 따라 CH2Cl2 중에서 TFA로 처리함에 의해 {5-다이메틸아미노-2-[3-옥소-3-(3-피리딘-3-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트라이플루오로메틸-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스터(M1)(306 mg, 0.56 mmol)로부터 화합물 4를 제조하였다. 황색 고체(162 mg)를 수득하였다. MS(ISP) 425.4 [(M+H)+]; mp204℃.
실시예와 유사하게 상응하는 화합물로부터 출발하여 다음 화합물들을 제조하였다:
Figure 112006005893038-pct00021
Figure 112006005893038-pct00022
Figure 112006005893038-pct00023
실시예 40: 4-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온(화합물 40)
일반적 절차 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(J16)(273 mg, 1 mmol) 및 3-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 3급-부틸 에스터(K3)(311 mg, 1 mmol)를 반응시킨 후, 이어서 일반적 절차 N에 따라 조질 생성물을 처리함에 의해 화학식 40의 화합물을 제조하였다. 황색 고체(195 mg)를 수득하였다. 393.2[(M+H)+]; mp213-214℃.
전술된 방법과 유사하게 다음의 화합물들을 제조하였다:
Figure 112006005893038-pct00024
본 발명의 방법에서, 다음의 mGluR2 길항제 함유 정제 및 캡슐이 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여될 수 있다.
실시예 I: 정제
다음 조성의 정제가 통상의 방식에 의해 제조된다:
Figure 112006005893038-pct00025
실시예 II: 정제
다음 조성의 정제가 통상의 방식에 의해 제조된다:
Figure 112006005893038-pct00026
실시예 III: 캡슐
다음 조성의 캡슐이 통상의 방식에 의해 제조된다:
Figure 112006005893038-pct00027
적당한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토스 및 미세결정질 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고, 체질한 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켰다.
실시예 B1: 래트에서의 지연된 위치 맞추기(delayed match to position; DMTP) 과제에서의 스코폴아민-유도된 운동 기억에 대한 mGluR2 길항제 및 AChE 억제제의 조합
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각 레버가 회수와 동일한 수(총 96회)를 단일하게 표시하는 연속적 증가(CRF) 스케쥴에서 래트는 레버를 누르면 음식(45 mg 포뮬라 'P' 펠렛, 뉴 햄프셔주 노이예스)이 공급되도록 초기에 조련되었다. 이런 행동을 습득 시에, 다음으로 동물은 매칭 반응(matching)을 하도록 조련되었다. 각 시도는 단일 레버가 챔버로 들어가고, 적당한 자극 광이 발광하는 것(샘플 단계)으로 구성되었다. 래트가 샘플 레버를 누른 후, 그 즉시 레버는 원위치되었다. 단일 노즈포크(nosepoke)를 중앙 음식 트레이에 넣으면 레버 및 작극 광 모두가 표시되었다. 샘플 단계에서 이전에 표시된 레버를 누르면 1분량의 보답 음식이 전달된다(선택 단계). 동물이 다른 레버를 누르면, 부정확 반응으로서 기록되고, 보답되지 않았다. 20초의 제한 홀드(즉, 생략) 동안 샘플에 대한 부정확 반응, 또는 반응 실패는 30초의 시간 경과 기간을 가져왔다. 다음 시도는 5초 동안 하우스 광의 조명에 의해 실시되었으며, 이후 샘플 레버를 연장시켰다. 기간 당 이런 시도의 회수는 96이었다.
초기에, 제 1 저장소 노즈 포크 뒤에 샘플 단계와 선택 단계 사이의 지연은 1초였다. 일단 동물이 매칭 규칙을 학습하면(≥90% 정확도), 지연 기간은 1, 2 및 4초(지연 당 32회 시도)로, 1, 2, 4, 8, 16, 24초의 최종 수준까지 증가되었다. 각 지연에서 16회씩 시도하였다. 최종 수준에서의 점근선(asymptote)에서 래트가 수행하면 약물 시험을 시작하였고, 이는 전형적으로 조련 개시시로부터 8 내지 10 주가 걸렸다. 측정 파라미터는 총 기간 동안 및 각 지연 간격 동안 모두에서 % 정확(정확 회수의 합/(정확+부정확 회수의 합)x100)를 포함한다. 각 지연 간격에서의 퍼센트 정확 반응은 처리 및 지연에서의 반복된 측정에 의한 분산(variance)의 분석(ANOVA)을 이용하여 분석하였다. 총 퍼센트 정확은 처리에서의 반복된 측정에 의한 ANOVA를 이용하여 분석하였다. 포스트 혹(Post hoc) 시험은 뉴만-쿨스(Newman-Keuls) 시험에 의해 실시되었다. 통계적 유의성은 P<0.05으로 허용되었다.
실험은 반복되는 측정 디자인을 이용하여 실시되는데, 이때 각 동물은 카운터밸런스 디자인에 따라 각각 처리된다. 동물들은 1주일 당 5일에 걸쳐 약물 처리되는데, 1주일 당 2일의 시험이 있되, 적어도 2일간 시간 간격이 있다. 화합물 23 및 도네페질 하이드로클로라이드(아리셉트)를 생리식염수 용액(0.9% NaCl) 중 0.3% 트윈(Tween) 80(v/v)에서 제조하고, 이들 모두를 5 ml/kg의 투여 부피를 이용하여 경구로 투여하였다. 스코폴아민 하이드로브로마이드를 생리식염수 용액에 용해시키고, 1 ml/kg의 주입 부피를 이용하여 피하 주사(s.c.)로 투여하였다. 시험하기 180분 전에 대상을 화합물 23으로 처리한 후, 145분 후에 도네페질 하이드로클로라이드(1 mg/kg, 급식에 의해 경구로)로 처리하고, 5분 후에 스코폴아민(0.06 mg/kg)으로 처리하였다.
스코폴아민은 정확한 반응도(백분율)에서의 상당한 지연-의존성 감소 및 지연 간격에 대해 붕괴된 총 정확 반응도에서의 상당한 감소를 유발하였다. 상기 시험에서, AChE 억제제 및 mGluR2 길항제의 조합은 스코폴아민 결핍의 반전을 가져 왔다.

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 도네페질 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 기억 손실, 노화-관련 인지 감퇴, 혈관 치매, 파킨슨씨 병, 우울증 또는 불안증과 관련된 기억 장애, 다운 신드롬, 발작, 외상성 뇌 손상 및 주의력 결핍 장애로 구성된 군에서 선택된 급성 또는 만성 신경학적 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007029366423-pct00028
    상기 식에서,
    X는 단일 결합이고;
    Y는 -CH=이고;
    R1은 수소, (C1-C7)-알킬 또는 플루오로-(C1-C7)-알킬이고;
    R2는 수소, (C1-C7)-알킬 또는 플루오로-(C1-C7)-알킬이고;
    R3는 (C1-C7)-알킬로 치환되거나 비치환된 피리딘이다.
  4. 삭제
  5. 제 3 항에 있어서,
    급성 또는 만성 신경학적 질환이 알츠하이머 질병 또는 경증 인지 장애인 약학 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    도네페질 및 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물이 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 약학 조성물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는 약학 조성물:
    4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    7-메틸-4-(3-피리딘-4-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    7-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    8-메틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-메틸-7-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    4-[3-(2-에틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    7-메틸-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    7-에틸-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온,
    4-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-에틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 또는
    4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 단위 투여 형태의 도네페질인 제 1 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제;
    제 2 단위 투여 형태의 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제; 및
    상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 용기
    를 포함하는, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 기억 손실, 노화-관련 인지 감퇴, 혈관 치매, 파킨슨씨 병, 우울증 또는 불안증과 관련된 기억 장애, 다운 신드롬, 발작, 외상성 뇌 손상 및 주의력 결핍 장애로 구성된 군에서 선택된 급성 또는 만성 신경학적 장애의 예방 또는 치료를 위한 키트.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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