JP2023534492A

JP2023534492A - ピリダジン誘導体遊離塩基の結晶形態、並びにその調製方法及びその使用

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Publication number: JP2023534492A
Application number: JP2023503000A
Authority: JP
Inventors: 俊▲鋒▼ 杜; ▲臨▼松 ▲咼▼
Original assignee: 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司; 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司
Priority date: 2020-07-24
Filing date: 2021-07-23
Publication date: 2023-08-09
Also published as: KR20230043887A; CN115667246A; TW202214603A; CN115667246B; WO2022017494A1; CA3186000A1

Abstract

本発明は、ピリダジン誘導体遊離塩基の結晶形態並びにその調製方法及びその使用に関する。具体的には、本発明は、一般式(I)で表される化合物、その結晶形態、その調製方法、治療的有効量の当該化合物又はその結晶形態を含有する医薬組成物、及びTYK2阻害薬の調製におけるその使用に関する。JPEG2023534492000082.jpg57170

Description

本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的にはピリダジン誘導体遊離塩基の結晶形態並びにその調製方法及びその使用に関する。

ヤヌスキナーゼ(JAK)は、様々なサイトカインのシグナル伝達と活性化を媒介する細胞内非受容体型チロシンキナーゼである。JAKキナーゼファミリーは、JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2の4つのサブタイプに分類され、各サブタイプは異なるタイプのサイトカインシグナル伝達経路を媒介する。JAK-1、JAK-2、及びTYK-2は人体の様々な組織や細胞に発現しており、JAK-3は主に様々な造血組織細胞に発現している。サイトカイン受容体の共通の特徴は、受容体自体はキナーゼ活性を持たないが、受容体の細胞内セグメントにはチロシンキナーゼJAKの結合部位が存在することである。サイトカイン受容体がそのリガンドに結合すると、受容体結合したJAKが活性化され、受容体がリン酸化される。リン酸化されたチロシン部位は、SH2ドメインを含むSTATタンパク質に結合できるため、STATは受容体に動員され、JAKによってリン酸化される。次に、ホスホチロシンがSTATの二量体化を媒介し、活性化されたSTAT二量体が核内に移行して標的遺伝子の転写を活性化することにより、様々な細胞の増殖、活性化、分化等の種々の機能を調節する。

TYK2は、JAKファミリーで最初に発見されたサブタイプであり、IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12、IL-23等のサイトカインの機能を媒介する。研究は、TYK2の欠失変異が、アレルギー、自己免疫、炎症等の免疫疾患の発生を効果的に阻害できることを示している。IL-23は、乾癬の発症及び進行に重要な役割を果たす。最新の研究により、乾癬の病因は、内在性の未知の抗原がIL-23を分泌する抗原提示細胞(APC)を活性化し、IL-23がTh17細胞を活性化してIL-17等のサイトカインを分泌し、これがケラチン細胞の分化、分裂及びIL-23分泌を誘導して、炎症及びケラチン細胞の増殖を更に刺激し、乾癬をもたらすことにあると示されている。TYK2及びJAK2は、共同でIL-23の下流のシグナル伝達経路を媒介し、またJAK2の阻害は貧血及び他の血液関連の副作用につながる可能性がある。したがって、TYK2を標的としてIL-23シグナル伝達経路を阻害することは、乾癬の処置に適した戦略である。

トファシチニブ(Tofacitinib)等の初期のTYK2阻害剤は、非選択的なJAK阻害剤である。トファシチニブは、最初の経口JAK阻害剤であり、JAK1、JAK2、及びJAK3サブタイプに対して有意な阻害活性を示す。JAK1、JAK2、JAK3等の他のサブタイプの活性を阻害すると、トファシチニブの有効性が高まるが、より深刻な副作用をもたらす。有害反応には、感染症、結核、腫瘍、貧血、肝障害、コレステロールの増加等がある。JAK2活性は赤血球分化及び脂質代謝に関連していることから、上記の貧血等の一部の有害反応は、当該薬物の非選択的阻害により生じるJAK-2に対するトファシチニブの選択性が不十分であることに関連する可能性があると考えられている。現在、市場には選択的TYK2阻害剤は存在しない。初期のJAK阻害剤は、主にキナーゼドメインとATPの結合をめぐって競合する役割を果たしているため、選択性が低いという一般的な問題がある。

非選択的JAK阻害剤の優れた有効性と、標的に関連する様々な重篤な副作用により、乾癬等の炎症性疾患の処置のためのより安全な選択的TYK2阻害薬の開発は、臨床応用についての大きな可能性を有している。特許出願PCT/CN2020/073152は、一連のピリダジン誘導体阻害剤の構造を開示している。その後の研究開発において、製品の取り扱い、濾過、乾燥、保存を容易にし、製品の長期安定性、高いバイオアベイラビリティー等を実現するために、本発明は、上記の物質の遊離塩基に関して包括的な検討を行っており、最適な結晶形態を得るために専心している。

特許出願PCT/CN2020/073152

特許出願PCT/CN2020/073152に含まれる全ての内容は、参照により本発明に組み込まれる。

本発明の目的は、式(I)の化合物の結晶形態を提供することである。

[式中、
R₁は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシからなる群から選択され、
R₂は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、アミノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、それぞれ任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのうちの1つ又は複数の置換基によって更に置換され、
xは、0～3の整数である]。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態において、R₁は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシからなる群から選択され、好ましくは水素、重水素、C_1～3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノであり、より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素又は臭素であり、最も好ましくは水素又はフッ素である。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態において、R₂は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～8シクロアルキル及び3～8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～8シクロアルキル及び3～8員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～8シクロアルキル及び3～8員ヘテロシクリルのうちの1つ又は複数の置換基で更に置換され、
好ましくは、R₂は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、C_1～3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、C_2～4アルケニル、C_2～4アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、アミノ、C_1～3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、C_2～4アルケニル、C_2～4アルキニル、C_3～6シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルはそれぞれ任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1～3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、C_2～4アルケニル、C_2～4アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルのうちの1つ又は複数の置換基によって更に置換され、
より好ましくは、R₂は、メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルからなる群から選択され、メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルはそれぞれ任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ及びエチニルのうちの1つ又は複数の置換基によって更に置換される。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態において、R₂がメチル又はエチルである場合、R₁は水素ではない。

本発明のより好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態において、当該化合物の特定の構造は以下の通りである:

本発明のより好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態が提供される。

本発明のより好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態が提供される。

本発明のより好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態が提供される。

本発明の更に好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態A～Cが提供され(実施例1)、
結晶形態AのX線粉末回折パターンは、23.7±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は6.4±0.2°に回折ピークを有し、又は19.4±0.2°に回折ピークを有し、又は21.2±0.2°に回折ピークを有し、又は23.0±0.2°に回折ピークを有し、又は14.8±0.2°に回折ピークを有し、又は11.3±0.2°に回折ピークを有し、又は28.5±0.2°に回折ピークを有し、又は13.0±0.2°に回折ピークを有し、又は11.8±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンは、21.5±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は15.0±0.2°に回折ピークを有し、又は19.6±0.2°に回折ピークを有し、又は23.0±0.2°に回折ピークを有し、又は23.2±0.2°に回折ピークを有し、又は14.5±0.2°に回折ピークを有し、又は20.8±0.2°に回折ピークを有し、又は13.3±0.2°に回折ピークを有し、又は10.5±0.2°に回折ピークを有し、又は11.8±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンは、26.1±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は24.7±0.2°に回折ピークを有し、又は8.3±0.2°に回折ピークを有し、又は9.9±0.2°に回折ピークを有し、又は12.8±0.2°に回折ピークを有し、又は18.9±0.2°に回折ピークを有し、又は26.7±0.2°に回折ピークを有し、又は17.3±0.2°に回折ピークを有し、又は10.4±0.2°に回折ピークを有し、又は11.0±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含む。

本発明の更に好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド)の結晶形態A～Cが提供され(実施例1)、
結晶形態AのX線粉末回折パターンは、23.7±0.2°、6.4±0.2°及び19.4±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°及び28.5±0.2の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つ、3つ、4つ又は5つ、
例えば、
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、14.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、28.5±0.2°
を含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンは、21.5±0.2°、15.0±0.2°及び19.6±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの2つ、3つ、4つ又は5つ、
例えば、
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°;
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°
を含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンは、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°及び17.3±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの2つ、3つ、4つ又は5つ
例えば、
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、26.7±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°
を含む。

更になお、結晶形態AのX線粉末回折パターンはまた、任意に、13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°、16.3±0.2°、29.4±0.2°、14.2±0.2°及び25.3±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、
例えば、
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.50±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°
を含む。

結晶形態BのX線粉末回折パターンはまた、任意に、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、
例えば、
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、20.8±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、又は
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、又は
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、又は
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、又は
21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、16.3±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、10.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°
を含む。

結晶形態BのX線粉末回折パターンはまた、任意に、5.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°及び18.3±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、例えば、
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、5.2±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°、17.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、12.6±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、5.2±0.2°、17.5±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、5.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、5.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、又は
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°
を含む。

結晶形態BのX線粉末回折パターンは、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°及び17.5±0.2°に1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3、又は4～5、又は7～8、又は10～12、又は15～18個を含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2、3、4、5、6、8、10、12、16、18個を含む。

結晶形態BのX線粉末回折パターンは、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の3、4、5、6、7、8、10個を含み、
例えば、結晶形態BのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
15.0±0.2°、23.2±0.2°及び14.5±0.2°、又は
15.0±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°及び20.8±0.2°、又は
23.2±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、又は15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°及び18.3±0.2°、又は15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°、又は23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°及び18.3±0.2°及び16.7±0.2°、又は15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°及び18.3±0.2°及び16.7±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び16.7±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び16.7±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び24.2±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び29.1±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°及び24.2±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°及び29.1±0.2°、又は
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°
の2θに回折ピークを有する。

結晶形態CのX線粉末回折パターンはまた、任意に、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°、12.1±0.2°、20.0±0.2°、25.5±0.2及び13.7±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、例えば、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°
を含む。

本発明の更に好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態A～Cが提供され(実施例1)、この結晶形態AのX線粉末回折パターンは、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°、及び16.3±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個、例えば、
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、14.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、23.0±0.2°、21.2±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、14.8±0.2°、21.2±0.2°;
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°;
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°;
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°;
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、13.0±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、13.0±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、13.0±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、13.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、13.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、13.0±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、13.0±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、11.8±0.2;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、22.7±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、22.7±0.2°、16.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、22.7±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、16.3±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、22.7±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、16.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、22.7±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°
を含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンは、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、及び29.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、
好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、例えば、結晶形態BのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、14.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、10.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、16.7±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、10.5±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、11.8±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、18.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、16.7±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、10.5±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、11.8±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、18.3±0.2°;
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、10.5±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、10.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、
16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°;
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°
の2θに回折ピークを有し、
結晶形態CのX線粉末回折パターンは、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°及び12.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個、例えば、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、12.8±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、18.8±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°;
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°;
24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°;
24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、10.4±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、10.4±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、10.4±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、10.4±0.2°、28.5±0.2°;
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、10.4±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、19.2±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、12.1±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、17.3±0.2、19.2±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、17.3±0.2、12.1±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、11.0±0.2°、19.2±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、11.0±0.2°、12.1±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°;
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、12.1±0.2°
を含む。

特定の例として、結晶形態BのXRPDパターンは、以下の回折角(2θ):21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°、26.1±0.2°、16.0±0.2°、23.8±0.2°、27.7±0.2°、15.7±0.2°、17.5±0.2°、24.8±0.2°、5.2±0.2°に1つ又は複数のピークを含み、好ましくは、結晶形態BのXRPDパターンは、上記ピークのうちの少なくとも4つ、又は6つ、又は8つを含む。

最も好ましくは、本発明の更に好ましい実施形態において、実施例1に示すような化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aが提供され、Cu-Kα線を使用することによる、2θ角で表される特性X線回折ピーク及び面間隔d値は表1に示す通りである。

本発明に従って実施例1に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aについて、そのX線粉末回折パターンは実質的に図1に示される通りであり、そのDSCパターンは実質的に図2に示される通りであり、そのTGAパターンは、実質的に図3に示される通りである。

本発明の更に好ましい実施形態では、実施例1に示すような化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Bが提供され、最も好ましくは、Cu-Kα線を使用することによる、2θ角で表される特性X線回折ピーク及び面間隔d値は表2に示す通りである。

本発明に従って実施例1に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Bについて、そのX線粉末回折パターンは実質的に図4に示される通りであり、そのDSCパターンは、実質的に図5に示される通りであり、そのTGAパターンは実質的に図6に示される通りである。

本発明の更に好ましい実施形態において、実施例1に示すような化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド)の結晶形態Cが提供され、最も好ましくは、Cu-Kα線を使用することによる、2θ角で表される特性X線回折ピーク及び面間隔d値は表3に示す通りである。

本発明に従って実施例1に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Cについて、そのX線粉末回折パターンは実質的に図7に示される通りであり、そのDSCパターンは実質的に図8に示される通りであり、そのTGAパターンは実質的に図9に示される通りある。

本発明の更に好ましい実施形態では、結晶形態A～Cを含む、実施例6に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態が提供され、ここでは、
結晶形態AのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は19.0±0.2°に回折ピークを有し、又は13.1±0.2°に回折ピークを有し、又は15.8±0.2°に回折ピークを有し、又は13.4±0.2°に回折ピークを有し、又は23.8±0.2°に回折ピークを有し、又は7.9±0.2°に回折ピークを有し、又は14.7±0.2°に回折ピークを有し、又は15.0±0.2°に回折ピークを有し、又は27.1±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンは、7.1±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は23.5±0.2°に回折ピークを有し、又は22.6±0.2°に回折ピークを有し、又は25.7±0.2°に回折ピークを有し、又は17.3±0.2°に回折ピークを有し、又は23.2±0.2°に回折ピークを有し、又は21.9±0.2°に回折ピークを有し、又は8.2±0.2°に回折ピークを有し、又は13.9±0.2°に回折ピークを有し、又は17.9±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は13.3±0.2°に回折ピークを有し、又は15.9±0.2°に回折ピークを有し、又は14.6±0.2°に回折ピークを有し、又は19.0±0.2°に回折ピークを有し、又は7.9±0.2°に回折ピークを有し、又は15.0±0.2°に回折ピークを有し、又は20.1±0.2°に回折ピークを有し、又は13.9±0.2°に回折ピークを有し、又は13.1±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含む。

なお更に、結晶形態AのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°、19.0±0.2°及び13.1±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°及び14.7±0.2°の2θに少なくとも1つを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つ、3つ、4つ又は5つ、
例えば、
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°;
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°;
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2
を含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンは、7.1±0.2°、23.5±0.2°及び22.6±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°及び8.2±0.2°の2θに少なくとも1つを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つ、3つ、4つ又は5つ、
例えば、
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°;
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°;
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2
を含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°、13.3±0.2°及び15.9±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°及び20.1±0.2°の2θに少なくとも1つを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つ、3つ、4つ又は5つ、
例えば、
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°;
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°;
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°
を含む。

更なる特定の例として、結晶形態AのX線粉末回折パターンはまた、任意に、15.0±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°、20.1±0.2°、22.3±0.2°、28.2±0.2°、及び18.4±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、
例えば、
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、15.0±0.2°;
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、15.0±0.2°;
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2、15.0±0.2°
を含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンはまた、任意に、13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°、5.4±0.2°、8.6±0.2°、14.3±0.2°及び27.5±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、
例えば、
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、13.9±0.2°;
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、13.9±0.2°;
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2、13.9±0.2°
を含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンはまた、任意に、13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°、27.0±0.2°、22.3±0.2°、18.4±0.2°及び29.9±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、
例えば、
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、13.94±0.2°;
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、13.9±0.2°;
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°、13.9±0.2°
を含む。

本発明の更に好ましい実施形態では、結晶形態A～Cを含む、実施例6に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態が提供され、ここで、結晶形態AのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°及び20.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、
例えば、結晶形態AのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°;
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°;
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2;
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2、15.0±0.2°、27.1±0.2°
の2θに回折ピークを有し、
結晶形態BのX線粉末回折パターンは、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2、13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°及び5.4±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、
例えば、結晶形態BのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°;
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°;
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、13.9±0.2°;
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2、13.9±0.2°
の2θに回折ピークを有し、
結晶形態CのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°、20.1±0.2°、13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°及び27.0±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、例えば、結晶形態CのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°;
13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2;
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、27.0±0.2°;
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°、13.9±0.2°、27.0±0.2°
の2θに回折ピークを有する。

本発明の更に好ましい実施形態では、実施例6に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aが提供され、より好ましくは、Cu-Kα線を使用することによる、2θ角で表される特性X線回折ピーク及び面間隔d値は表4に示す通りである。

本発明に従って実施例6に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aについては、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図10に示される通りであり、そのDSCパターンは実質的に図11に示される通りであり、そのTGAパターンは実質的に図12に示される通りである。

本発明の更に好ましい実施形態では、実施例6に示すような、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Bが提供され、より好ましくは、Cu-Kα線を使用することによる、2θ角で表される特性X線回折ピーク及び面間隔d値は表5に示す通りである。

本発明に従って実施例6に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Bについて、そのX線粉末回折パターンは、実質的に図13に示される通りであり、そのDSCパターンは実質的に図14に示される通りであり、そのTGAパターンは実質的に図15に示される通りである。

本発明の更に好ましい実施形態では、実施例6に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Cが提供され、最も好ましくは、Cu-Kα線を使用することによる、2θ角で表される特性X線回折ピーク及び面間隔d値は表6に示す通りである

本発明に従って実施例6に示す化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Cについて、そのX線粉末回折パターンは実質的に図16に示される通りであり、そのDSCパターンは実質的に図17に示される通りである。

本発明による結晶形態について、X線粉末回折パターンにおけるトップ10の相対ピーク強度を有する回折ピークと、対応する図における対応の回折ピークとの間の2θ誤差は、±0.2°～±0.5°であり、好ましくは±0.2°～±0.3°、最も好ましくは±0.2°である。

本発明において、「X線粉末回折パターンが実質的に図4に示される通りである」における「実質的に」とは、一定の誤差があり得ることを意味し、例えば、回折ピークの2θ誤差は±0.2°～±0.5°等であることができ、またその他の「実質的に」も同義又は類似の意味を有する。

本発明の好ましい実施形態において、式(I)の任意の化合物の結晶形態は、溶媒含有又は無溶媒の結晶形態であり、溶媒は、水、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、88%アセトン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、n-プロパノール、tert-ブタノール、2-ブタノン、3-ペンタノン、n-ヘプタン、ヘプタン、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、メチルtert-ブチルエーテル、及びイソプロピルエーテルからなる群から選択される1つ又は複数である。

本発明の好ましい実施形態において、式(I)の任意の化合物の結晶形態において、溶媒の数は、0.2～3、好ましくは0.2、0.5、1、1.5、2、2.5又は3、より好ましくは0.5、1、2、又は3である。

本発明の好ましい実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態は、非溶媒和結晶形態、好ましくは無水結晶形態である。

本発明の好ましい実施形態において、式(I)の化合物の結晶形態は水和物結晶形態であり、水の数は0.2～3、好ましくは0.2、0.5、1、1.5、2、2.5又は3であり、より好ましくは、0.5、1、2又は3である。

本発明のより好ましい実施形態において、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態は、非溶媒和結晶形態、好ましくは無水物又は水和物である。

本発明のより好ましい実施形態において、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの水和物結晶形態において、水の数は0.2～3、好ましくは0.2、0.5、1、1.5、2、2.5又は3、より好ましくは0.5、1、2又は3である。

本発明のより好ましい実施形態において、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態は、非溶媒和化合物、好ましくは無水物又は水和物である。

本発明のより好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの水和物結晶形態において、水の数は0.2～3、好ましくは0.2、0.5、1、1.5、2、2.5又は3、より好ましくは0.5、1、2、又は3である。

本発明のより好ましい実施形態において、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態は、非溶媒和化合物、好ましくは無水物又は水和物である。

本発明のより好ましい実施形態では、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの水和物結晶形態において、水の数は0.2～3、好ましくは0.2、0.5、1、1.5、2、2.5又は3、より好ましくは0.5、1、2又は3である。

XRPDでは、検出方法、条件、及び機器によって、シフト及び強度に一定の偏りが生じ得ることは当業者に周知である。本発明の結晶形態の特定の例として、XRPDはパターンXに示される通りであるが、当業者は、重要な特徴的ピークシフトの2θ偏差が±0.5°以内、特に約±0.2であるとき、それらは同じ結晶形態として識別でき、例えば、±0.2°の本発明における回折ピークの2θ誤差は、±0.3°、±0.5°等の他の妥当な誤差によって置き換えることができることを理解する。

別の態様において、本発明はまた、式(I)の化合物の結晶形態を調製する方法に関し、具体的には、
1)適切な量の遊離塩基を秤量し、好ましくは50～200mg/mLの懸濁液密度で貧溶媒に懸濁する工程と、
2)得られた懸濁液を、一定の温度で一定時間、好ましくは0～50℃の温度で1～10日間、好ましくは1～5日間、振盪又はパルプ化する工程と、
3)任意に、上記の懸濁液を更に遠心分離し、上清を除去し、残渣を乾燥させ、好ましくは真空乾燥オーブン内において40℃で一定質量まで乾燥させて、標的生成物を得る工程を含み、
貧溶媒は、88%アセトン、イソプロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、n-ヘキサン、n-ヘプタン、アセトニトリル、エタノール、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、n-ブタノール、イソブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、n-プロパノール、tert-ブタノール、2-ブタノン、及び3-ペンタノンからなる群から選択される1つ又は複数であり、好ましくは、3-ペンタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン及び1,4-ジオキサンからなる群から選択される1つ又は複数である。

本発明はまた、式(I)の化合物の結晶形態を調製する方法に関し、具体的には、
a)適切な量の遊離塩基を秤量し、それを良溶媒に溶解する工程と、
b)工程a)で得られた溶液に逆溶媒を滴下し、固体が沈殿するまで溶液を自然冷却又は攪拌して懸濁液を得る工程と、
c)任意に、工程b)で得られた懸濁液を更に遠心分離し、上清を除去し、残渣を乾燥させ、好ましくは真空乾燥オーブン内において40℃～50℃で一定質量まで乾燥させて標的生成物を得る工程を含み、
良溶媒は、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、88%アセトン、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、n-プロパノール、tert-ブタノール、2-ブタノン、3-ペンタノン、及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される1つ又は複数であり、好ましくは、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルからなる群から選ばれる1つ又は複数であり、
逆溶媒は、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、トルエン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、水、メチルtert-ブチルエーテル及びシクロヘキサンからなる群から選択される1つ又は複数であり、好ましくは、イソプロピルエーテル、n-ヘプタン及び水からなる群から選択される1つ又は複数である。

本発明はまた、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aを調製する方法に関し、具体的には、
1)適切な量の遊離塩基を秤量し、それを加熱下に良溶媒に溶解する工程と、
2)逆溶媒を滴下、攪拌し、混合物を室温まで自然冷却して、多量の固体を沈殿させる工程と、
3)得られた懸濁液を濾過し、上清を除去し、残渣を乾燥させ、好ましくは真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量まで乾燥させて標的生成物を得る工程を含み、
或いは、
1)遊離塩基を反応フラスコに添加し、N-メチルピロリドンを添加し、混合物を95℃に加熱して、褐色で透明な反応溶液を得る工程であって、使用されるN-メチルピロリドンの量のミリリットル値は、好ましくは遊離塩基の質量グラム値の3倍、すなわち3Vである工程と、
2)イソプロパノールを滴下し、滴下終了後に、この温度を保ちながら混合物を1時間攪拌した後、加熱を止め、混合物を室温まで自然冷却し、多量の固体を沈殿させる工程であって、使用されるイソプロパノールの量のミリリットル値は、好ましくは遊離塩基の質量グラム値の6倍、すなわち6Vである工程と、
3)混合物を氷浴で冷却し、それを1時間撹拌し、それを濾過し、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥して黄色の固体を得る工程を含む。遊離塩基の結晶形態Aが得られる。使用されるイソプロパノールの量のミリリットル値は、好ましくは、遊離塩基の質量グラム値と同じである。

貧溶媒は、88%アセトン、イソプロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、n-ブタノール、イソブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、n-プロパノール、tert-ブタノール、2-ブタノン及び3-ペンタノンからなる群から選択される1つ又は複数であり、好ましくは3-ペンタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン及び1,4-ジオキサンからなる群から選択される1つ又は複数である。

本発明はまた、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Bを調製する方法に関し、具体的には、
1)遊離塩基を反応フラスコに添加し、酢酸エチル及びn-ヘプタンを添加し、混合物を室温で24時間撹拌及びパルプ化し、使用される酢酸エチルの量のミリリットル値は、好ましくは遊離塩基の質量グラム値の1.25倍、すなわち1.25Vであり、使用されるn-ヘプタンの量のミリリットル値は、好ましくは遊離塩基の質量グラム値の12.5倍、すなわち12.5Vである工程と、
2)混合物を濾過し、得られた固体をn-ヘプタンで洗浄し、乾燥して黄色の固体を得る工程を含む。得られるものは、遊離塩基の結晶形態Bである。使用されるn-ヘプタンの量のミリリットル値は、好ましくは、遊離塩基の質量グラム値の半分であり、或いは、
1)反応フラスコに遊離塩基及びジメチルスルホキシドを添加し、それを加熱下に溶解し、熱い間に溶液を濾過する工程と、
2)イソプロパノールを滴下し、混合物を冷却及び攪拌する工程と、
3)混合物を濾過し、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて遊離塩基の結晶形態Bを得る工程を含む。

本発明はまた、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Cを調製する方法に関し、具体的には、
1)遊離塩基20mgを2mLのガラスフラスコ中に秤量し、700μLのジクロロメタンを加えて透明になるまで室温で溶解する工程と、
2)37℃で800μLのイソプロピルエーテルを徐々に添加し、イソプロピルエーテルを添加する過程で固体を沈殿させる工程と、
3)当該混合物を37℃で2時間攪拌し、次いで遠心分離し、上清を除去し、残りの固体を真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量まで乾燥させて、遊離塩基の結晶形態Cを得る工程を含む。

本発明はまた、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aを調製する方法に関し、具体的には、
1)遊離塩基10mgを2mLのガラスフラスコ内に秤量し、100μLのトルエンを加え、この混合物を50℃で5日間攪拌する工程と、
2)当該混合物を遠心分離し、上清を廃棄し、残りの固体を真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量まで乾燥させて、遊離塩基の結晶形態Aを得る工程を含む。

本発明はまた、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形Bを調製する方法に関し、具体的には、
1)遊離塩基10mgを2mLのガラスフラスコ内に秤量し、100μLのアセトンを加え、この混合物を50℃で5日間撹拌する工程と、
2)当該混合物を遠心分離し、上清を廃棄し、残りの固体を真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量まで乾燥させて、遊離塩基の結晶形態Bを得る工程を含む。

本発明はまた、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Cを調製する方法に関し、具体的には、
1)遊離塩基10mgを2mLのガラスフラスコ内に秤量し、100μLのアセトニトリルを加え、当該混合物を50℃で5日間撹拌する工程と、
2)当該混合物を遠心分離し、上清を廃棄し、残りの固体を真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量まで乾燥させて、遊離塩基の結晶形態Cを得る工程を含む。

本発明の更なる目的は、治療的有効量の式(I)の化合物の結晶形態及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物を提供することである。

本発明の更なる目的は、TYK2阻害薬の調製における式(I)の化合物の結晶形態又は薬学的組成物の使用を提供することである。

本発明の更なる目的は、TYK2阻害薬の調製における式(I)の化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態又は薬学的組成物の使用を提供することである。

本発明の更なる目的は、TYK2阻害薬の調製における、式(I)の化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態、又は薬学的組成物の使用を提供することである。

本発明の目的は、炎症性疾患及び自己免疫疾患を処置するための医薬の調製における式(I)の化合物の結晶形態又は薬学的組成物の使用を提供することであり、炎症性疾患及び自己免疫疾患は、関節リウマチ、皮膚炎、乾癬及び炎症性腸疾患からなる群から選択される。

定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下に説明する意味を有する。

「アルキル」との用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、これは、1～20個の炭素原子を含む直鎖基又は分枝鎖基、好ましくは1～8個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは1～6個の炭素原子を有するアルキル、最も好ましくは、1～3個の炭素原子を有するアルキルである。非限定的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、及びそれらの種々の分岐異性体が含まれる。より好ましくは、アルキル基は、1～6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が含まれる。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、利用可能な任意の結合点で置換することができる。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。本発明のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換アルキル及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選択される。

「シクロアルキル」との用語は、3～20個の炭素原子、好ましくは3～12個の炭素原子、より好ましくは3～8個の炭素原子、最も好ましくは3～6個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘプチルである。

「ヘテロシクリル」との用語は、3～20員の飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式炭化水素基を指し、ここで、1つ又は複数の環原子は、N、O及びS(O)_m(式中、mは、0～2の整数)からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、環内の-O-O-、-O-S-又はS-S-は除外され、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは1～4個の原子がヘテロ原子である3～12個の環原子、より好ましくは3～8個の環原子、最も好ましくは3～6個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等が挙げられ、好ましくはオキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピラニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルが含まれ、ここに含まれるスピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルは、任意に単結合を介して他の基に結合されているか、又は環中のうちの任意の2つ以上の原子を介して他のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールに対して更に縮合される。

ヘテロシクリルは、任意に置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。

「ハロアルキル」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、ここでのアルキルは上記で定義した通りである。

「ハロアルコキシ」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、ここでのアルコキシは上記で定義した通りである。

「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ(複数可)で置換されたアルキル基を指し、ここでのアルキルは上記で定義した通りである。

「アルケニル」とは、アルケン基としても知られる鎖状アルケニルを指し、ここでのアルケニルは、他の関連基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって更に置換され得る。

「アルキニル」とは、(CH≡C-)を指し、ここでのアルキニルは、他の関連基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで更に置換され得る。

「ヒドロキシ」とは、-OH基を指す。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

「アミノ」とは、-NH₂を指す。

「シアノ」とは、-CNを指す。

「ニトロ」とは、-NO₂を指す。

「カルボキシ」とは、-C(O)OHを指す。

「THF」とは、テトラヒドロフランを指す。

「EtOAc」とは、酢酸エチルを指す。

「MeOH」とは、メタノールを指す。

「DMF」とは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。

「DIPEA」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。

「TFA」とは、トリフルオロ酢酸を指す。

「MeCN」とは、アセトニトリルを指す。

「DMA」とは、N,N-ジメチルアセトアミドを指す。

「Et₂O」とは、ジエチルエーテルを指す。

「DCE」とは、1,2ジクロロエタンを指す。

「DIPEA」とは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。

「NBS」とは、N-ブロモスクシンイミドを指す。

「NIS」とは、N-ヨードスクシンイミドを指す。

「Cbz-Cl」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。

「Pd₂(dba)₃」とは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを指す。

「Dppf」とは、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。

「HATU」とは、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。

「KHMDS」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。

「LiHMDS」とは、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを指す。

「MeLi」とは、メチルリチウムを指す。

「n-BuLi」とは、n-ブチルリチウムを指す。

「NaBH(OAc)₃」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。

「DMAP」とは、4-ジメチルアミノピリジンを指す。

「SEM-Cl」とは、2-クロロメチル2-(トリメチルシリル)エチルエーテルを指す。

「キサントホス」とは、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンを指す。

「DCM」とは、ジクロロメタンを指す。

「XはA、B、又はCからなる群から選択される」、「XはA、B、及びCからなる群から選択される」、「XはA、B、又はCである」、「XはA、B、及びCである」等の様々な表現は、同じ意味、すなわち、Xは、A、B及びCのうちの任意の1つ又は複数であり得ることを表す。

本発明に記載の水素は、全てその同位体である重水素で置換することができ、本発明の実施例に含まれる化合物中の如何なる水素も、重水素で置換することができる。

「任意の」又は「任意に」は、その後に記述される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないことを意味し、そのような説明には、事象又は状況が発生する状況又は発生しない状況が含まる。例えば、「任意にアルキルで置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在することができるが存在する必要はないことを意味し、そのような記述は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている状況、及びヘテロシクリルがアルキルで置換されていない状況を含む。

「置換された」とは、基中の1つ又は複数の水素原子、好ましくは5個以下、より好ましくは1個～3個の水素原子が、対応する数の置換基で独立に置換されることを指す。当該置換基は、可能な化学的位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過度の努力を払うことなく、実験又は理論によって、当該置換が可能か不可能かを判断することができる。例えば、自由水素を有するアミノ又はヒドロキシと不飽和結合(オレフィン性等)を持った炭素原子の組み合わせは不安定である可能性がある。

「薬学的組成物」とは、本発明による化合物又はその生理学的/薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグのうちの1つ又は複数と、他の化学成分、及び生理学的/薬学的に許容可能な担体及び賦形剤等の他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、化合物の生体への投与を容易にすることであり、これは生物活性を示すように活性成分の吸収を助長する。

「薬学的に許容可能な塩」とは、哺乳動物において安全且つ有効であり、所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態AのXRPDパターンである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態AのDSCスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態AのTGAスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態BのXRPDパターンである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態BのDSCスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態BのTGAスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態CのXRPDパターンである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態CのDSCスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態CのTGAスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態AのXRPDパターンである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)- N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態AのDSCスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)- N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態AのTGAスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態BのXRPDパターンである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態BのDSCスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態BのTGAスペクトルである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態CのXRPDパターンである。 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの、結晶形態CのDSCスペクトルである。異なる用量でのイミキモドによって誘発されたマウス乾癬様モデルにおける化合物のPASIスコアリング結果である。

以下の実施例を参照して本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

I.化合物の調製
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)によって同定された。NMRシフト(δ)は10^-6(ppm)で与えられる。NMRは、ブルカーアバンス400(Bruker Avance-400)分光計によって決定された。決定のための溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d₆)、重水素化メタノール(CD₃OD)及び重水素化クロロホルム(CDCl₃)であり、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。

液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)は、Agilent 1200 Infinity Series質量分析計で決定した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、アジレント(Agilent)1200DAD高圧液体クロマトグラフ(Sunfire C18 150×4.6mmクロマトグラフィーカラム)及びウォーターズ(Waters)2695-2996高圧液体クロマトグラフ(Gimini C18 150×4.6mmクロマトグラフィーカラム)で決定した。

薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)プレートとして、煙台黄海(Yantai Huanghai)HSGF254又は青島(Qingdao)GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCで使用したシリカゲルプレートの寸法は0.15mm～0.2mmであり、生成物精製で使用したシリカゲルプレートの寸法は0.4mm～0.5mmであった。煙台黄海200～300メッシュのシリカゲルは、カラムクロマトグラフィーの担体として一般的に使用されていた。

本発明の実施例の出発材料は、既知で且つ市販されているか、又は当該技術で既知の方法によって合成することができる。

特に指定されない限り、本発明の全ての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下における連続磁気攪拌下で行われ、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度は摂氏度で与えられた。

(実施例1)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

工程1. 2-メトキシ-3-ニトロベンズアミドの調製

2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(5g、23.7mmol)を、アンモニアのメタノール溶液(100mL、7M)中に室温で溶解し、アンモニア(28wt%、50mL)を加えた。混合溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。次いで、有機相を飽和NaHCO₃水溶液(300mL×2)及び飽和ブラインで連続して洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の2-メトキシ-3-ニトロベンズアミド(4.3g、92%)を得た。
MS m/z(ESI): 197.1[M+H]⁺

工程2. 3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾールの調製

2-メトキシ-3-ニトロベンズアミド(4.2g、21.4mmol)を、DMF-DMA(28.6ml)中に溶解し、得られた溶液を95℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮して粗DMF-DMA付加物を得、これをエタノール(20mL)中に溶解して使用した。氷浴中の反応フラスコにエタノール(70mL)及び酢酸(21mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。ヒドラジン水和物(80wt%、10.5mL)を徐々に滴下し、得られた溶液を15分間攪拌した。次に、上記の粗DMF-DMA付加物のエタノール溶液を滴下し、反応溶液を徐々に室温まで昇温させ、室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO₃水溶液(300mL×2)及び飽和ブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(4.5g、95%)を得た。
MS m/z(ESI): 221.1[M+H]⁺

工程3. 1-シクロプロピル-3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾールの調製

3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(200mg、0.91mmol)、酢酸銅(198mg、1.1mmol)、2,2'-ビピリジン(170mg、1.1mmol)及び炭酸ナトリウム(192mg、1.8mmol)を、1,2-ジクロロエタン(5mL)中で混合した。シクロプロピルボロン酸(234mg、2.72mmol)を室温で加え、反応溶液を85℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を大量の酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の1-シクロプロピル-3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(125mg、53%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.15-1.21 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.36 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 261.1 [M+H]⁺.

工程4. 3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシアニリンの調製

パラジウム/炭素(30mg)を、メタノール(5mL)中の1-シクロプロピル-3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(120mg、0.46mmol)の溶液に加えた。水素雰囲気下、常圧、常温で12時間反応させた後、触媒をケイソウ土で濾別した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、表題化合物の3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシアニリン(102mg)を得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI): 231.1[M+H]⁺

工程5. 4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウムの調製

4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸メチル(2.07g、10mmol)及び臭化リチウム(2.6g、30mmol)を、アセトニトリル(20mL)及び水(2mL)中に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。DIPEA(5.2mL、30mmol)を滴下し、得られた溶液を室温まで1時間自然昇温させた。反応溶液を濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル(2mL×4)で洗浄し、回収し、乾燥させて、表題化合物の4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム(1.73g、87%)を得た。
MS m/z(ESI): 191.1[M-Li]^-

工程6. 6-クロロ-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛の調製

3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシアニリン(100mg、0.4mmol)、4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸リチウム(103.7mg、0.5mmol)及び酢酸亜鉛(95.6mg、0.5mmol)を、イソプロパノール(0.5mL)及び水(3.5mL)中に混合し、80℃に加熱して一晩保持した。反応溶液を室温まで冷却し、水(3mL)を加えた。反応溶液を1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(3mL×2)及びTHF(2mL)で洗浄し、回収し、乾燥して、表題化合物の6-クロロ-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(130mg、78%)を得た。
MS m/z(ESI): 387.1[M+H]⁺

工程7. 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛の調製

6-クロロ-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(130mg、0.31mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(86mg、1.0mmol)、DBU(61mg、0.4mmol)及び炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)を、トルエン(1.2mL)及びアセトニトリル(0.6mL)中で混合した。酢酸パラジウム(4.5mg、0.02mmol)及び(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン(22mg、0.04mmol)を加え、反応系を窒素で3回パージし、反応溶液を75℃に加熱し、一晩保持した。反応溶液を室温まで冷却し、水(4mL)及び酢酸(2mL)を加え、反応溶液を石油エーテル(6mL×2)で洗浄した。次に、水相を分離し、水(2mL)を加え、水相をCH₂Cl₂(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(109mg、75%)を得た。
MS m/z(ESI): 436.1[M+H]⁺

工程8. 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸亜鉛(90mg、0.19mmol)、重水素化メチルアミン塩酸塩(71mg、1.0mmol)及びDIPEA(258mg、2.0mmol)を、DMF(1mL)中で混合した。HATU(380mg、1.0mmol)を加え、反応溶液を50℃で一晩保持した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCH₂Cl₂の間で分離した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(35mg、38%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.86-0.99 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 4H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.81-7.84(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 11.27 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]⁺.

(実施例2)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((5-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((5-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製方法は実施例1を参照。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.17 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]⁺.

(実施例3)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

工程1. 3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾールの調製

5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド(3.5g、20.7mmol)をDMF-DMA(25mL)中に溶解し、得られた溶液を95℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮して粗DMF-DMA付加物を得、これをエタノール(20mL)に溶解して使用した。氷浴中の反応フラスコにエタノール(56mL)及び酢酸(17mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。ヒドラジン水和物(80wt%、8.4mL)を滴下し、得られた溶液を15分間攪拌した。次に、上記の粗DMF-DMA付加物のエタノール溶液を滴下し、反応溶液を徐々に室温まで昇温させ、室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(300mL×2)で洗浄した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(3.1g、77%)を得た。
MS m/z (ESI): 194.2[M+H]⁺

工程2. 3-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾールの調製

3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.1g、5.69mmol)を濃硫酸(10mL)に溶解した。氷浴中で硝酸(68wt%、1.05g、11.39mmol)を滴下した。添加終了後に反応溶液を氷浴中で2時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、アンモニア水を徐々に滴下し、pH値を約9に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗製の表題化合物の3-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.26g)を得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI): 239.2[M+H]⁺

工程3. 1-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾールの調製

3-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(600mg、2.52mmol)、酢酸銅(688mg、3.8mmol)、2,2'-ビピリジン(590mg、3.8mmol)及び炭酸ナトリウム(534mg、5.0mmol)を、1,2-ジクロロエタン(5mL)中で混合した。シクロプロピルボロン酸(865mg、10.0mmol)を加え、反応溶液を85℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後に、反応溶液を大量の酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄した後、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物の1-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(260mg、38%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.16-1.20 (m, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 279.0 [M+H]⁺.

工程4. 3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシアニリンの調製

パラジウム/炭素(60mg)を、メタノール中の1-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(260mg、0.93mmol)の溶液に加えた。水素雰囲気下において、常圧・常温で8時間反応させた後、触媒をケイソウ土で濾別した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、表題化合物の3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシアニリン(230mg)を得、これを次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI): 249.2[M+H]⁺

工程5. 6-クロロ-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシアニリン(230mg、0.93mmol)と、4,6-ジクロロ-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(194mg、0.93mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、LiHMDSのテトラヒドロフラン溶液(1M、2.78mL、2.78mmol)を室温で滴下した。反応溶液を室温で2時間攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応溶液をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後に、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-クロロ-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(290mg、74%)を得た。
MS m/z(ESI): 421.2[M+H]⁺

工程6. 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

6-クロロ-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(155mg、0.37mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(62mg、0.74mmol)及び炭酸セシウム(360mg、1.1mmol)を、ジオキサン(5mL)中で混合した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(101mg、0.11mmol)及び4,5-(ビスジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(127mg、0.22mmol)を添加した。反応溶液を窒素で5分間パージして酸素を除去し、145℃で2時間マイクロ波にかけた。反応溶液をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(116mg、67%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 11.21 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]⁺.

(実施例4)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-5-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-5-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製方法は実施例1を参照。
MS m/z(ESI): 440.2[M+H]⁺

(実施例5)
4-((3-(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

工程1. 3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾールの調製

ジクロロメタン(20mL)中の3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.00g、4.54mmol)、DMAP(55.0mg、0.454mmol)及びDIPEA(1.05mL、6.36mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のSEM-Cl(0.964mL、5.45mmol)の溶液を、-20℃において徐々に滴加した。添加終了後、反応溶液を徐々に-10℃まで昇温し、この温度で一晩攪拌した。反応溶液を飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾールを得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI): 351.2[M+H]⁺

工程2. 2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリンの調製

上記粗生成物をエタノール(30mL)及び水(5mL)の混合物に溶解し、塩化アンモニウム固体(1.60g、30.0mmol)及び還元鉄粉(1.67g、30.0mmol)を連続して添加した。その後、反応系を50℃で2時間攪拌した後、冷却した。不溶物をケイソウ土で濾別した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥剤で乾燥させ、濾過した後に、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(650mg、二段階収率:45%)を得た。
MS m/z(ESI): 321.2[M+H]⁺

工程3. 6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

THF(20mL)中の2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(640mg、2.00mmol)及び4-6-ジクロロ-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(417mg、2.00mmol)の溶液に、0℃において、LiHMDS(THF中の1M、5.00mL)を滴下した。添加終了後、反応溶液を徐々に室温まで昇温させ、室温で2時間攪拌した。反応を飽和ブラインでクエンチした。次いで、反応溶液をDCMで2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(780mg、79%)を得た。
MS m/z(ESI): 493.2[M+H]⁺

工程4. 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(850mg、1.73mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(372mg、4.38mmol)及び炭酸セシウム(2.14g、6.57mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)中で混合した。反応溶液を窒素で5分間パージして酸素を除去し、次いで、Pd₂(dba)₃(400mg、0.438mmol)及びキサントホス(506mg、0.876mmol)を連続して添加した。反応溶液を、マイクロ波により窒素雰囲気下において130℃で90分間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(680mg、73%)を得た。
MS m/z(ESI): 542.3[M+H]⁺。

工程5. 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

DCM中の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(630mg、1.16mmol)の溶液に、TFA(6.0mL)を0℃で加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで連続して洗浄した。有機相を乾燥後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(270mg、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]⁺.

工程6. 4-(3-(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg、0.073mmol)、臭化アリル(8.7mg、0.073mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.15mmol)をMeCN(3mL)中で混合し、反応溶液を0℃で2日間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の4-((3-(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(12mg、39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88-0.92 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.86-4.88 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, 2H), 6.03-6.11 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]⁺.

(実施例6)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

ジクロロメタン(20mL)中の3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.00g、4.54mmol)、DMAP(55.0mg、0.454mmol)及びDIPEA(1.05mL、6.36mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のSEM-Cl(0.964mL、5.45mmol)の溶液を-20℃で徐々に加えた。添加終了後、反応溶液を徐々に-10℃まで昇温し、この温度で一晩攪拌した。反応溶液を飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾールを得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI): 351.2[M+H]⁺

上記粗生成物をエタノール(30mL)及び水(5mL)の混合物に溶解し、塩化アンモニウム固体(1.60g、30.0mmol)及び還元鉄粉(1.67g、30.0mmol)を連続して添加した。その後、反応系を50℃で2時間攪拌した後、冷却した。不溶物をケイソウ土で濾別した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥剤で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(650mg、二段階収率:45%)を得た。
MS m/z(ESI): 321.2[M+H]⁺

THF(20mL)中の2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(640mg、2.00mmol)及び4,6-ジクロロ-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(417mg、2.00mmol)の溶液に、0℃において、LiHMDS(THF中1M、5.00mL)を滴下した。添加終了後、反応溶液を徐々に室温まで昇温し、室温で2時間攪拌した。反応を飽和ブラインでクエンチした。次いで、反応溶液をDCMで2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(780mg、79%)を得た。
MS m/z(ESI): 493.2[M+H]⁺

6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(850mg、1.73mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(372m、4.38mmol)及び炭酸セシウム(2.14g、6.57mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)中で混合した。反応溶液を窒素で5分間パージして酸素を除去し、次いで、Pd₂(dba)₃(400mg、0.438mmol)及びキサントホス(506mg、0.876mmol)を連続して添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下において、マイクロ波により130℃で90分間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(680mg、73%)を得た。
MS m/z(ESI): 542.3[M+H]⁺

DCM(20mL)中の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(630mg、1.16mmol)の溶液に、TFA(6.0mL)を0℃で加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで連続して洗浄した。有機相を乾燥後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(270mg、57%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]⁺.

工程6. 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg、0.073mmol)、ブロモプロピン(8.7mg、0.073mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.15mmol)をMeCN(3mL)中に混合し、反応溶液を0℃で2日間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(10mg、31%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]⁺.

(実施例7)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(3-メチルオキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(3-メチルオキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製方法は実施例1を参照。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.91-0.93 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 482.2 [M+H]⁺.

(実施例8)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製方法は実施例6を参照。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.91-0.94 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.54-4.59 (m, 4H), 4.80-4.90 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.09 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 482.2 [M+H]⁺.

(実施例9)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

ジクロロメタン(20mL)中の3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.00g、4.54mmol)、DMAP(55.0mg、0.454mmol)及びDIPEA(1.05mL、6.36mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のSEM-Cl(0.964mL、5.45mmol)の溶液を-20℃で徐々に加えた。添加終了後、反応溶液を徐々に-10℃まで昇温し、この温度で一晩攪拌した。反応溶液を飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾールを得、これを次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI): 351.2[M+H]⁺。

上記粗生成物をエタノール(30mL)及び水(5mL)の混合物中に溶解し、塩化アンモニウム固体(1.60g、30.0mmol)と還元鉄粉(1.67g、30.0mmol)を連続して添加した。その後、反応系を50℃で2時間攪拌した後、冷却した。不溶物をケイソウ土で濾別した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥剤で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(650mg、二段階収率:45%)を得た。
MS m/z(ESI): 321.2[M+H]⁺。

THF(20mL)中の2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(640mg、2.00mmol)及び4,6-ジクロロ-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(417mg、2.00mmol)の溶液に、0℃において、LiHMDS(THF中の1M、5.00mL)を滴下した。添加終了後、反応溶液を徐々に室温まで昇温し、室温で2時間攪拌した。反応を飽和ブラインでクエンチした。次いで、反応溶液をDCMで2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(780mg、79%)を得た。
MS m/z(ESI): 493.2[M+H]⁺

6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(850mg、1.73mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(372mg、4.38mmol)及び炭酸セシウム(2.14g、6.57mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)中で混合した。反応溶液を窒素で5分間パージして酸素を除去し、次いでPd₂(dba)₃(400mg、0.438mmol)及びキサントホス(506mg、0.876mmol)を連続して添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下において、マイクロ波により130℃で90分間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(680mg、73%)を得た。
MS m/z(ESI): 542.3[M+H]⁺

DCM中の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(630mg、1.16mmol)の溶液に、TFA(6.0mL)を0℃で加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで連続して洗浄した。有機相を乾燥後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(270mg、57%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]⁺.

(実施例10)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((5-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((5-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3)-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製方法は、実施例6を参照。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84-0.87 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 11.41 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]⁺.

(実施例11)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド

6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの調製方法は、実施例6を参照。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.44-0.48 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.04 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 466.2 [M+H]⁺.

II.生物学的アッセイ及び化合物の評価
以下の試験例を参照して本発明を更に説明するが、これらの例は本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

試験例1. 細胞におけるTYK2シグナル伝達経路に対する本発明の実施例の化合物の阻害効果の決定
実験目的:この試験例の目的は、細胞内のTYK2シグナル伝達経路に対する実施例中の化合物の阻害活性を試験することである。

実験機器:
遠心分離機(5702R)は、エッペンドルフ社(Eppendorf)から購入した。
ピペットは、エッペンドルフ社から購入した。
マイクロプレートリーダーは米国のビオテック社(BioTek)から購入したものであり、モデルは、 SynergyH1 Hybrid多重モードマイクロプレートリーダー(Multi-Mode Microplate Reader)であった。

実験方法: この実験では、TYK2を発現するU266細胞株を使用して、INF-α刺激を介してTYK2シグナル伝達経路を活性化することにより、その下流のSTAT3リン酸化に対する化合物の阻害活性を検出し、またTYK2シグナル伝達経路の活性に対する化合物の半抑制濃度IC₅₀を計算した。

具体的な実験操作は次の通りである。
3～12μLのU266細胞を、ウェル当たり100～300K細胞で384ウェルアッセイプレートに播種した。化合物の勾配希釈液を2μL添加し、プレートをCO₂インキュベーターで2時間インキュベートした。2時間後に2μLのINF-αを添加して最終INF-α濃度の1000U/mLに到達させ、プレートを室温で20分間振盪させた。2～5μL(5×)のランスウルトラ溶解緩衝液2(LANCE Ultra Lysis Buffer 2)を添加し、プレートを室温で2時間振盪した。2時間後に、5μLのランスウルトラ(LANCE Ultra)Eu標識抗STAT5(Y694/Y699)抗体(パーキンエルマー社:PerkinElmer)を最終濃度2nMで、ランスウルトラULight標識抗STAT5抗体(パーキンエルマー社)を最終濃度20nMで添加し、プレートを室温で一晩インキュベートした。各プレートウェルにおける、665nmでの蛍光シグナル値をマイクロプレートリーダーで決定した。阻害率は蛍光シグナル値から計算され、化合物のIC₅₀は、様々な濃度での阻害率に従って、カーブフィッティングにより得られた。

実験データ処理手順:
化合物で処理されたウェルのパーセント阻害データは、プレート上の陽性対照ウェル(DMSO対照ウェル)及び陰性対照ウェル(細胞の添加なし)から計算された{%阻害=100-[(試験化合物値-陰性対照値)]/(陽性対照値-陰性対照値)×100}。IC₅₀値は、グラフパッドプリズム(GraphPad prism)を使用することにより、異なる濃度及び対応するパーセント阻害データを、4パラメータ非線形ロジスティック方程式に当てはめることにより計算した。

実験の結論:
上記のプロトコルに従って、細胞におけるTYK2シグナル伝達経路の阻害に対する本発明の実施例の化合物の活性試験データは、以下の表に示す通りであった:

試験例2. 細胞におけるJAK2シグナル伝達経路に対する本発明の実施例の化合物の阻害効果の決定
実験目的: この試験例の目的は、細胞におけるJAK2シグナル伝達経路に対する本発明の実施例の化合物の阻害活性を試験することである。

実験機器:
遠心分離機(5702R)は、エッペンドルフ社から購入した。
ピペットは、エッペンドルフ社から購入した。
マイクロプレートリーダーは米国のビオテック社(BioTek)から購入したものであり、モデルは、多重モードのマイクロプレートリーダー(SynergyH1 Hybrid Multi-Mode Microplate Reader)であった。

実験方法: この実験では、TF-1細胞株を使用し、IL6刺激を介してJAK2シグナル伝達経路を活性化することにより、その下流のSTAT3リン酸化に対する化合物の阻害活性を検出し、またJAK2シグナル伝達経路の活性に対する化合物の半抑制濃度IC₅₀を計算した。

具体的な実験操作は次の通りである。
3～12μLのTF-1細胞を、1ウェル当たり100～300K細胞で384ウェルアッセイプレートに播種した。化合物の勾配希釈液を2μL添加し、プレートをCO₂インキュベーターで2時間インキュベートした。2時間後に2μLのIL6を添加して最終IL6濃度30ng/mLに到達させ、プレートを室温で20分間振盪した。2～5μL(5×)のランスウルトラ溶解緩衝液2を添加し、プレートを4℃で2時間振盪させた。5μLのランスウルトラEu標識抗STAT3(Tyr705)抗体(パーキンエルマー社)を最終濃度2nMで、ランスウルトラULight標識抗STAT3抗体(パーキンエルマー社)を最終濃度20nMで2時間後に添加し、プレートを室温で一晩インキュベートした。各プレートウェルの665nmでの蛍光シグナル値をマイクロプレートリーダーで決定した。阻害率は蛍光シグナル値から計算され、化合物のIC₅₀は、様々な濃度での阻害率に従って、カーブフィッティングにより得られた。

実験の結論:
上記のプロトコルに従って、細胞におけるJAK2シグナル伝達経路の阻害に対する本発明の実施例の化合物の活性試験データは、以下の表に示す通りであった:

実験の結論: この表のデータから、実施例の化合物は、TYK2細胞生存率と比較して、JAK2細胞生存率に対してより高い選択性を有することが分かる。

試験例3. マウスにおける血漿タンパク質結合率試験
1.実験目的:
この実験の目的は、平衡透析を用いてマウス血漿中の実施例の化合物(5μM)のタンパク質結合率を評価することであった。

2.化合物と実験材料:
1)試験化合物は、DMSOを含む10mMストック溶液に処方され、使用のために-20℃の冷凍庫に保存された。
2)所望の種の凍結血漿、透析液(100mMのリン酸緩衝液(ロット番号SLBS7904及びロット番号SLBR3106V)、pH7.4)。

3.実験機器
96ウェルプレート(ロット番号07917415)、膜検出装置(ロット番号SD2369421)、液体クロマトグラフィー-質量分析法/質量分析法(LC-MS/MS)(LC-20AD、API4000)、遠心分離機(エッペンドルフ5804R/5424R)、ボルテックスミキサー(IKA VORTEX GENIUS 3)、ピペット(エッペンドルフ10～100μL(PIP-100-002)、エッペンドルフ100～1000μL(PIP-1000-002)、レイニン(RAININ)0.5～10μL(PIP-10-002)、ウォーターバス(上海恒科(Shanghai Hengke))。

4.実験手順
4.1 透析液の調製
1MのK₂HPO₄(ARグレード)4.01mL及び1MのKH₂PO₄(ARグレード)0.99mLを超純水で50mLに希釈し、透析液として100mMのリン酸緩衝液(pH=7.4)を調製した。
4.2 血漿の調製
凍結血漿を室温又は37℃のウォーターバスで解凍し、3500rpmで5分間遠心分離し、上清を回収した。
4.3 反応停止液の調製
内部標準を含むアセトニトリル(又は他の適切な溶液)を停止液として使用し、2℃～8℃の冷凍庫に保存した。内部標準の特定の濃度は最終レポートに示された。
4.4 化合物の作業溶液の調製
化合物の作業溶液の調製: ストック溶液をDMSOで最終濃度1mMに希釈した。
4.5 プラズマ溶液の調製
ブランク血漿796μLに、化合物の作業溶液4μLを最終濃度5μMで添加し、得られた溶液をよく振盪させた。

4.6 平衡透析
1)平衡透析装置を設置し、膜検出装置を平衡透析96ウェルプレートに入れた。
2)調製した血漿溶液200μLを膜の内側に添加した。n=2。
3)追加の4μLの血漿溶液を、36μLの同種のブランク血漿で10倍に希釈し、内部標準を含む160μLのアセトニトリル停止溶液を加えた。この溶液を、T0(トータル)サンプルとして-20℃の冷凍庫に保存した。
4)350μLの透析液(100mMリン酸緩衝液)を膜の外側に添加した。
5)透析プレートをよく密封し、37℃のウォーターバス中で6時間インキュベートした。
6)透析終了後、膜内のサンプルウェルから溶液4μLを採取し、同種のブランク血漿36μLで10倍に希釈した。40μLの透析液を膜の外側のサンプルウェルから収集し、内部標準を含む160μLのアセトニトリル停止溶液を加えた。T6(トータル)サンプル及びF6(トータル)サンプルが得られた。
7)T0(トータル)サンプル及びT6(トータル)サンプルを遠心分離し、上清を回収した。
8)LC-MS分析を行った。

5.実験結果

試験例4. Balb/Cマウスにおける薬物動態アッセイ
1.実験目的:
Balb/Cマウスを試験動物として使用した。5mg/kgの用量で経口投与されたマウス血漿中における、本発明の実施例の化合物のインビボ薬物動態学的挙動が研究された。

2.試験プロトコル
2.1 試験薬:
出願人によって調製された、本発明の実施例の化合物。
出願人によって調製された、0.5%のCMC-Na(1%ツイーン80)で処方された薬物。

2.2 試験動物:
SCXK(上海)2013-0006、No.311620400001794の動物生産ライセンス番号の下で、Shanghai JieSiJie Laboratory Animal Co., Ltd.から購入した雄のBalb/Cマウス(6マウス/例)。

2.3 薬物投与:
一晩絶食させた後、18匹の雄Balb/Cマウスに、5mg/kgの投与量と10mL/kgの投与容積で、CMC-Na(1%ツイーン80)で処方された0.5%の薬物を経口投与した。

2.4 サンプル収集:
薬物投与前、薬物投与後0、0.5、1、2、4、6、8、24時間の時点でマウスから0.1mLの血液を眼窩採血し、EDTA-K₂チューブに入れ、6000rpmで6分間、4℃で遠心分離した。血漿を分離し、-80℃で保存した。

2.5 サンプル処理:
1)160μLのアセトニトリルを40μLの血漿サンプルに加えて沈殿させた。混合後、サンプルを3500×gで5～20分間遠心分離した。
2)処理後の上清100μLを採取し、LC/MS/MSにより試験化合物の濃度を分析した。

2.6 液体クロマトグラフィー分析
・液体クロマトグラフィー条件:島津(Shimadzu)LC-20ADポンプ
・質量分析条件: AB Sciex API 4000質量分析計
・クロマトグラフィーカラム: phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
・移動相: 溶離液Aは水中の0.1%ギ酸であり、溶離液Bはアセトニトリルであった
・流量: 0.8mL/min
・溶出時間: 0～4.0分、溶出液は次の通りであった。

3.試験結果と分析
WinNonlin 6.1を使用して主要な薬物動態パラメータを計算し、マウスでの薬物動態実験の結果を次の表に示した。

実験の結論:表のデータから、マウスにおける実施例の化合物のインビボ薬物動態曝露AUC_0-t(ng/mL*h)は、参照化合物BMS-986165よりも優れていることが分かる。

試験例5. Balb/Cマウスにおける異なる用量での薬物動態
1.実験目的:
Balb/Cマウスを試験動物として使用した。異なる用量で経口投与されたマウス血漿中における実施例1の化合物及び参照化合物BMS-986165のインビボ薬物動態挙動を研究した。

2.試験プロトコル
2.1 試験薬
出願人によって調製された、本発明の実施例の化合物。
CMC-Na、Sigma-C9481-500G。
出願人によって調製された、0.5%のCMC-Na(1%ツイーン80)で処方された薬物。

2.2 試験動物
SCXK(上海)2013-0006、No.311620400001794の動物生産ライセンス番号の下で、Shanghai JieSiJie Laboratory Animal Co., Ltd.から購入した雄のBalb/Cマウス。

2.3 薬物投与
一晩絶食させた後、雄のBalb/Cマウス(各群3匹)に対して、それぞれ1mg/kg、3mg/kg又は10g/kgの投与量、及び10mL/kgの投与容積で、CMC-Na(1%ツイーン80)で処方された0.5%の薬物を経口投与した。

2.4 サンプル収集:
薬物投与前、薬物投与後0、0.5、1、2、4、6、8、24時間に、マウスから0.1mLの血液を眼窩採血し、EDTA-K₂チューブに入れ、6,000rpmで6分間、4℃において遠心分離した。血漿を分離し、-80℃で保存した。

2.5 サンプル処理:
3)160μLのアセトニトリルを40μLの血漿サンプルに加えて沈殿させた。混合後、サンプルを3500×gで5～20分間遠心分離した。
4)処理後の上清100μLを採取し、LC/MS/MSにより試験化合物の濃度を分析した。

2.6 液体クロマトグラフィー分析
・液体クロマトグラフィー条件:島津LC-20ADポンプ
・質量分析条件:AB Sciex API 4000質量分析計
・クロマトグラフィーカラム:phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
・移動相:溶離液Aは水中の0.1%ギ酸であり、溶離液Bはアセトニトリルであった
・流量:0.8mL/min
・溶出時間:0～4.0分、溶出液は次の通りであった。

3.試験結果及び分析
マウスにおける実施例1及び参照化合物BMS-986165の、異なる用量での薬物動態試験の結果を以下の表に示した:

実験の結論: 表のデータから、マウスにおける実施例1の化合物のインビボ薬物動態曝露AUC_0-t(ng/mL*h)は用量依存的であり、同じ用量の参照化合物BMS-986165よりも優れていることが分かる。

試験例6. 異なる用量でのイミキモドによって誘発されたマウス乾癬様モデルにおける、本発明の実施例の化合物の有効性の決定
1.実験目的
イミキモドにより誘発されたマウス乾癬様モデルにおいて、異なる用量での化合物の有効性を評価すること。

2.実験の主な機器及び試薬
2.1 機器

2.2 試薬

3.実験の工程
3.1 モデリング
0日目に、動物の背中の試験部位を剃毛して毛を取り除いた。1日目から6日目まで、イミキモド62.5mgを1日1回、動物の背中の試験部位に塗布した。

3.2 薬物投与
1日目から7日目まで、実験プロトコルに従って各群の動物に薬物を投与し、またイミキモドにより誘発されたマウス乾癬様モデルの実験計画を次の表に示した。

薬物は0.5%CMC-Na(1%ツイーン80)で処方された。

3.3 皮膚炎皮膚損傷重症度指数スコア
1日目から7日目まで、動物の背中の試験部位の紅斑、鱗屑及び硬結の程度を0から4のスケールで採点した。0は変化なし、1は軽度、2は中等度、3は明白、4は非常に明白である。合計スコアは、損傷の重大度を示した。

3.4 PASI時間曲線をプロットし、曲線下面積(AUC)を計算した。PASIスコアAUC(合計スコア曲線)の%変化=(薬物投与群のAUC-モデル群のAUC)/モデル群のAUC*100%。

4.試験データ
4.1 イミキモドによって誘発されたマウス乾癬モデルにおける、異なる用量での化合物のPASIスコアの比較結果を次の表に示した。

4.2 イミキモドによって誘発されたマウス乾癬モデルにおける、異なる用量での化合物のPASIスコアの結果は図18に示した通りであり、ここでのデータ点は、One-way ANOVA、***p<0.001を使用したビヒクル群と比較した、N=8の群のPASIスコア-時間曲線の平均AUCを表す。

5.実験結果
上記の結果から、本発明の実施例1の化合物は、イミキモドによって誘発されたマウス乾癬様モデルにおける乾癬の症状を効果的に改善することができ、ビヒクル群と比較して非常に有意な差、P<0.001を有することが分かる。1mg/kg用量の実施例1の化合物は、3mg/kg用量の参照化合物BMS-986165に匹敵する乾癬症状の改善を達成する。

III.結晶形態の研究
1.実験機器
1.1 物理的及び化学的試験機器の幾つかのパラメータ

2.結晶形態の調製
2.1 実施例1の化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの異なる結晶形態の調製

結晶形態Aの調製
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(10.0g)を250mLの反応フラスコに加え、N-メチルピロリドン(3V、30mL)を加えた。反応溶液を95℃に加熱すると、褐色透明であった。イソプロパノール(6V、60mL)を滴下した。添加終了後、反応溶液をそのままの温度で1時間攪拌した。その後、加熱を止め、反応溶液を室温まで自然冷却し、多量の固体を沈殿させた。反応混合物を氷浴で冷却し、1時間撹拌し、濾過した。得られた固体をイソプロパノール(10mL)で洗浄し、乾燥して、8.1gの黄色の固体を得た。検出及び分析によると、図1に示すXRPDパターン、図2に示すDSCスペクトル、及び図3に示すTGAスペクトルを有していた。

結晶形態Bの調製
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド(2.0g)を100mLの反応フラスコに加え、酢酸エチル(1.25V、2.5mL)及びn-ヘプタン(12.5V、25mL)を加えた。反応溶液を室温で24時間撹拌し、パルプ化し、濾過した。得られた固体をn-ヘプタン(5mL)で洗浄し、乾燥して、1.9gの黄色の固体を得た。検出及び分析によると、図4に示すXRPDパターン、図5に示すDSCスペクトル、及び図6に示すTGAスペクトルを有していた。

結晶形態Cの調製
20mgの6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドを2mLのガラスフラスコに秤量し、室温で透明になるまで、700μLのジクロロメタン中に溶解した。イソプロピルエーテル800μLを37℃で徐々に添加すると、その過程で固体が沈殿した。反応混合物を37℃で2時間撹拌し、遠心分離した。上清を除去し、残った固体を真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量まで乾燥させ、結晶形態Cを得た。検出及び分析によると、図7に示すXRPDパターン、図8に示すDSCスペクトル、及び図9に示すTGAスペクトルを有していた。

2.2 実施例6の6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド)の異なる結晶形態の調製

結晶形態Aの調製
10mgの6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドを2mLガラスフラスコ中に秤量し、100μLのトルエンを加え、反応溶液を50℃で5日間攪拌し、遠心分離した。上清液を捨て、残った固体を、真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量になるまで乾燥させ、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aを得た。これは、図10に示すXRPDパターン、図11に示すDSCスペクトル、及び図12に示すTGAスペクトルを有していた。

結晶形態Bの調製
10mgの6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド遊離塩基を2mLガラスフラスコに秤量し、100μLのアセトンを加え、反応溶液を50℃で5日間攪拌し、遠心分離した。上清液を捨て、残った固体を、真空乾燥オーブン内で50℃で一定質量になるまで乾燥させ、遊離塩基6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Bを得た。これは図13に示すXRPDパターン、図14に示すDSCスペクトル、及び図15に示すTGAスペクトルを有していた。

結晶形態Cの調製
10mgの6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミド遊離塩基を2mLのガラスフラスコに秤量し、100μLのアセトニトリルを加え、反応溶液を50℃で5日間攪拌し、遠心分離した。上清液を捨て、残った固体を真空乾燥オーブン内において50℃で一定質量になるまで乾燥させ、遊離塩基6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Cを得た。これは図16に示すXRPDパターン、及び図17に示すDSCスペクトルを有していた。

3. 固体安定性実験
3.1 化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの固体安定性実験
3.1.1 実験目的:
高温、高湿、高温高湿及び光の条件下で、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態A及び結晶形態Bの物理的及び化学的安定性を調査して、化合物の結晶形態のスクリーニング及び保存の基礎を提供すること。

3.1.2 液体クロマトグラフィー分析の機器及び条件
機器及びデバイス:

クロマトグラフィーの条件:
クロマトグラフィーカラム: ZORBAX(SB-C8、3.5μm、4.6*75mm)
流速: 1mL/min
カラム温度: 30℃
検出波長: 240nm
注入量: 5.0μL
運転時間: 20分
希釈剤: DMSO
移動相: A:水(0.05%トリフルオロ酢酸)、B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸)

3.1.3 実験プロトコル:
化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態A及び結晶形態Bのそれぞれ約2mgを、60℃、95%RH、50℃、75%RH及びライトボックス(5000 lx±500 lx)中において、10日間又は20日間調査した。含有量は外部標準法を用いたHPLCにより決定し、関連物質の変化はクロマトグラフのピーク面積正規化法を用いて算出した。

3.1.4 実験結果:

3.2 化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの固体安定性実験

3.2.1 実験目的:
化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aの、高温、高湿、高温高湿及び光の条件下での物理的及び化学的安定性を調査して、化合物の結晶形態のスクリーニング及び保存のための基礎を提供すること。

3.2.2 液体クロマトグラフィー分析の機器及び条件
機器及びデバイス

クロマトグラフィーの条件:
クロマトグラフィーカラム: Waters Xbridge C18(4.6mm*150mm、3.5μm)
流速:1mL/min
カラム温度: 35℃
検出波長: 252nm
注入量: 10.0μL
運転時間: 13分
希釈液: ACN-水(v/v、1:1)
移動相: A:50mMリン酸緩衝液(pH 2.0)、B:メタノール

3.2.3 実験プロトコル:
2mgの6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aを、60℃、95%RH、50℃、75%RH、及びライトボックス(5000 lx±500 lx)中で10日間調査した。含有量は外部標準法を用いたHPLCにより決定し、関連物質の変化はクロマトグラフのピーク面積正規化法を用いて算出した。

3.2.4 実験結果:

3.2.5 実験の結論:
結晶形態Aは、60℃、95%RH、50℃、75%RHで比較的安定しており、また明るい(5000 lx±500 lx)条件下では僅かに劣化し、これは後の段階でコーティング及び包装し、光から保護することによって解決できる。結晶形態Aの安定性は、後の段階での開発要件を満たしている。

4.動的吸湿性実験
4.1 化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの吸湿性実験
4.1.1 実験目的:
異なる相対湿度条件下で、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態A及び結晶形態Bの吸湿性を調査して、化合物の結晶形態のスクリーニング及び保存の基礎を提供すること。

4.1.2 実験プロトコル:
化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態A及び結晶形態Bを、相対湿度の異なる飽和水蒸気に入れ、化合物と水蒸気の間の動的平衡を達成して、平衡後の化合物の吸湿質量増加率を計算した。

4.1.3 結晶形態Aの動的吸湿性実験の結果:

4.1.4 結晶形態Bの動的吸湿性実験の結果:

4.1.5 実験の結論:
RH80%の条件下における結晶形態A及び結晶形態Bの吸湿質量増加は、それぞれ約0.721%及び0.192%であり、僅かな吸湿性を示す。

4.2 化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの吸湿性実験
4.2.1 実験目的:
様々な湿度条件下において化合物の結晶形態Aの吸湿性を調べて、化合物の結晶形態のスクリーニング及び保存の基礎を提供すること。

4.2.2 実験プロトコル:
化合物の結晶形態Aを相対湿度の異なる飽和水蒸気中に配置して、化合物と水蒸気との間の動的平衡を達成し、平衡後の化合物の吸湿質量増加率を計算した。

4.2.3 実験結果:

4.2.4 実験の結論:
RH80%の条件下での結晶形態Aの吸湿質量増加は約0.168%であり、僅かな吸湿性を示す。

5.異なる媒質での溶解度実験
5.1 異なる媒質中の化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの溶解度実験

5.1.1 実験目的:
水、模擬胃液(SGF)、絶食状態の模擬腸液(FaSSIF)、及び摂食状態の模擬腸液(FeSSIF)等の媒質中における、化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Aと結晶形態Bの溶解度を比較して、創薬可能性評価の基礎を提供すること。

5.1.2 液体クロマトグラフィー分析の機器及び条件
機器及びデバイス:

5.1.3 実験プロトコル:
化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態A及び結晶形態Bの各2mgを異なる媒質に24時間懸濁させた。37℃における化合物の熱力学的溶解度を、外部標準法を使用するHPLCによって決定した。

5.1.4 実験結果:

5.2 異なる媒質中での化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの溶解度実験
5.2.1 実験目的:
水、模擬胃液(SGF)、絶食状態の模擬腸液(FaSSIF)、摂食状態の模擬腸液(FeSSIF)等の媒質中における、化合物の遊離塩基の結晶形態Aの溶解度を比較して、創薬可能性評価の基礎を提供すること。

5.2.2 液体クロマトグラフィー分析の機器及び条件
機器及びデバイス:

クロマトグラフィーの条件:
クロマトグラフィーカラム: Waters Xbridge C18(4.6mm*150mm、3.5μm)
流速: 1mL/min
カラム温度: 35℃
検出波長: 252nm
注入量: 10.0μL
運転時間: 13分
希釈剤: ACN-水(v/v、1:1)
移動相: A:50mMのリン酸緩衝液(pH 2.0)、B:メタノール

5.2.3 実験プロトコル:
約2mgの化合物の遊離塩基の結晶形態Aを異なる媒質中に24時間懸濁した。37℃における化合物の熱力学的溶解度を、外部標準法を使用するHPLCによって決定した。

5.2.4 実験結果:

6.熱力学的安定性実験
6.1 化合物6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドの多結晶スクリーニング及び熱力学的に安定な結晶形態の同定実験

6.1.1 実験目的:
多結晶スクリーニングにより、熱力学的に安定な結晶形態を得ること。

6.1.2 実験プロトコル:
結晶形態A及び結晶形態Bをそれぞれ10mg秤量し、2mLのガラスフラスコに入れ、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、メチルtert-ブチルエーテル又はトルエンを、それぞれ200加えた。混合物を40℃で7日間撹拌し、急速に遠心分離した。上清を除去した。固体沈殿物をオーブン内において40℃で真空乾燥し、XRPDでの特徴付けを行った。

6.1.3 実験結果:
パルプ化、結晶化溶媒の変更、結晶化等の方法により、結晶形態A、結晶形態B、及び結晶形態Cの3つの結晶形態を得た。結晶形態Aは、結晶形態Bに変換することができ、これは溶媒のアセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、及びトルエンによって媒介された。

6.1.4 実験の結論:
結晶形態Bは、結晶形態Aよりも熱力学的に安定である。

Claims

式(I)の化合物の結晶形態
[式中、
R₁は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシからなる群から選択され、
R₂は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び3～8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、アミノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び3～8員のヘテロシクリルは、それぞれ任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び3～8員ヘテロシクリルの1つ又は複数の置換基によって更に置換され、
xは、0～3の整数であり、
R₂がメチル又はエチルである場合、xは0ではなく、R₁は水素ではない]。
R₁が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ及びC_1～6ハロアルコキシからなる群、好ましくは水素、重水素、C_1～3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノ、より好ましくは水素、重水素、フッ素、塩素又は臭素、最も好ましくは水素又はフッ素から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の結晶形態。
R₂が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～8シクロアルキル及び3～8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～8シクロアルキル及び3～8員ヘテロシクリルは、それぞれ任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6重水素化アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～8シクロアルキル、及び3～8員のヘテロシクリルのうちの1つ又は複数の置換基によって更に置換され、
好ましくは、R₂は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、C_1～3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、C_2～4アルケニル、C_2～4アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、アミノ、C_1-3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、C_2～4アルケニル、C_2～4アルキニル、C_3～6シクロアルキル、及び3～6員のヘテロシクリルは、それぞれ任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1～3アルキル、C_1～3重水素化アルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ、C_2～4アルケニル、C_2～4アルキニル、C_3～6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルのうちの1つ又は複数の置換基によって更に置換され、
より好ましくは、R₂は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択され、任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル及びオキセタニルのうちの1つ又は複数の置換基によって更に置換されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の結晶形態。
化合物の具体的な構造が以下の通り
であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の結晶形態。
化合物が、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドであり、結晶形態が、結晶形態A、結晶形態B、又は結晶形態Cであり、ここで、
結晶形態AのX線粉末回折パターンは、23.7±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は6.4±0.2°に回折ピークを有し、又は19.4±0.2°に回折ピークを有し、又は21.2±0.2°に回折ピークを有し、又は23.0±0.2°に回折ピークを有し、又は14.8±0.2°に回折ピークを有し、又は11.3±0.2°に回折ピークを有し、又は28.5±0.2°に回折ピークを有し、又は13.0±0.2°に回折ピークを有し、又は11.8±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンは、21.5±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は15.0±0.2°に回折ピークを有し、又は19.6±0.2°に回折ピークを有し、又は23.0±0.2°に回折ピークを有し、又は23.2±0.2°に回折ピークを有し、又は14.5±0.2°に回折ピークを有し、又は20.8±0.2°に回折ピークを有し、又は13.3±0.2°に回折ピークを有し、又は10.5±0.2°に回折ピークを有し、又は11.8±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンは、26.1±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は24.7±0.2°に回折ピークを有し、又は8.3±0.2°に回折ピークを有し、又は9.9±0.2°に回折ピークを有し、又は12.8±0.2°に回折ピークを有し、又は18.9±0.2°に回折ピークを有し、又は26.7±0.2°に回折ピークを有し、又は17.3±0.2°に回折ピークを有し、又は10.4±0.2°に回折ピークを有し、又は11.0±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含むことを特徴とする、請求項1に記載の化合物の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンが、23.7±0.2°、6.4±0.2°及び19.4±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.7±0.2°、11.3±0.2°及び28.49±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2、3、4又は5つを含み、
例えば、
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°及び14.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°及び11.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°及び28.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°及び11.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°及び28.5±0.2の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°及び11.3±0.2°の2θで回折ピークを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンが、21.5±0.2°、15.0±0.2°及び19.6±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°及び13.3±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの2、3、4又は5つを含み、
例えば、
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°及び23.2±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°及び13.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°及び13.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°及び13.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°及び13.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°及び13.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンが、26.1±0.2°、24.7±0.2°及び8.3±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°及び17.3±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2、3、4又は5つを含み、
例えば、
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°及び18.9±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.6±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°及び17.3±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°及び26.7±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°及び17.3±0.2°の2θに回折ピークを含むことを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンがまた、任意に、13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°、16.3±0.2°、29.4±0.2°、14.2±0.2°及び25.3±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つを含み、
例えば、
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°及び11.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°及び11.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°及び11.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°及び11.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°及び11.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンがまた、任意に、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つを含み、
例えば、
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°及び10.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°及び10.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°及び10.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°及び10.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°及び10.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°及び10.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°及び10.5±0.2°の2θに回折ピークを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンがまた、任意に、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°、12.1±0.2°、20.0±0.2°、25.5±0.2°及び13.7±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つを含み、
例えば、
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°及び11.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°及び11.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°及び11.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°及び11.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°及び11.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°及び11.0±0.2°の2θに回折ピークを含むことを特徴とする、請求項5又は6に記載の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンが、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°及び16.3±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、
例えば、結晶形態AのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°及び21.2±0.2°、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°及び23.0±0.2°、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°及び13.0±0.2°、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、13.0±0.2°及び11.3±0.2°、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°及び13.0±0.2、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°及び11.8±0.2、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°及び11.8±0.2°、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°及び22.7±0.2°
の2θに回折ピークを有し、
結晶形態BのX線粉末回折パターンが、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、
例えば、結晶形態BのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°及び23.0±0.2°、
又は、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°及び23.2±0.2°、
又は、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°及び14.5±0.2°、
又は、21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°及び23.2±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°及び14.5±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、
又は、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、
又は、21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°及び13.3±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°及び18.3±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°及び16.7±0.2°、
又は、21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び16.7±0.2°
の2θに回折ピークを有し、
結晶形態CのX線粉末回折パターンが、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°及び12.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、
例えば、結晶形態CのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°及び9.9±0.2°、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°及び12.8±0.2°、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°及び10.4±0.2°、
又は、23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°及び11.3±0.2°、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°及び10.4±0.2°、
又は、26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°及び11.0±0.2°
の2θに回折ピークを有することを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
結晶形態BのX線粉末回折パターンが、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの任意の3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、10個を含み、
例えば、結晶形態BのX線粉末回折パターンは、以下の位置:
15.0±0.2°、23.2±0.2°及び14.5±0.2°、
又は、15.0±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°及び20.8±0.2°、
又は、23.2±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°及び20.8±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°及び11.8±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°及び18.3±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°、
又は、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°及び18.3±0.2°及び16.7±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°及び18.3±0.2°及び16.7±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び16.7±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び16.7±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び24.2±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°及び29.1±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°及び24.2±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°及び29.1±0.2°、
又は、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°及び29.1±0.2°
の2θに回折ピークを有することを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンが図1に示される通りであり、結晶形態BのX線粉末回折パターンが図4に示される通りであり、結晶形態CのX線粉末回折パターンが図7に示される通りであることを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
結晶形態A、結晶形態B及び結晶形態CのX線粉末回折パターンにおけるトップ10の相対ピーク強度を有する回折ピークと、図1、図4及び図7の対応する回折ピークとの間の2θ誤差は、それぞれ±0.2°から±0.5°、好ましくは±0.2°から±0.3°、最も好ましくは±0.2°であることを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
結晶形態Aの融点が約240℃～248℃であり、
結晶形態Bの融点が約244℃～250℃であり、
結晶形態Cの融点が約241℃～248℃である
ことを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
結晶形態Aが、図2に示されるようなDSCスペクトルを有するか、又は図3に示されるようなTGAスペクトルを有し、結晶形態Bが、図5に示されるようなDSCスペクトルを有するか、又は図6に示されるようなTGAスペクトルを有し、結晶形態Cが、図8に示されるようなDSCスペクトルを有するか、又は図9に示されるようなTGAスペクトルを有することを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態。
化合物が、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドであり、結晶形態が、結晶形態A、結晶形態B又は結晶形態Cであり、
結晶形態AのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は19.0±0.2°に回折ピークを有し、又は13.1±0.2°に回折ピークを有し、又は15.8±0.2°に回折ピークを有し、又は13.4±0.2°に回折ピークを有し、又は23.8±0.2°に回折ピークを有し、又は7.9±0.2°に回折ピークを有し、又は14.7±0.2°に回折ピークを有し、又は15.0±0.2°に回折ピークを有し、又は27.1±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5、又は3～5、又は3～6、又は3～8、又は5～8、又は6～8を含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンが、7.1±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は23.5±0.2°に回折ピークを有し、又は22.6±0.2°に回折ピークを有し、又は25.7±0.2°に回折ピークを有し、又は17.3±0.2°に回折ピークを有し、又は23.2±0.2°に回折ピークを有し、又は21.9±0.2°に回折ピークを有し、又は8.2±0.2°に回折ピークを有し、又は13.9±0.2°に回折ピークを有し、又は17.9±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5、又は3～5、又は3～6、又は3～8、又は5～8、又は6～8を含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°の2θに回折ピークを有し、又は13.3±0.2°に回折ピークを有し、又は15.9±0.2°に回折ピークを有し、又は14.6±0.2°に回折ピークを有し、又は19.0±0.2°に回折ピークを有し、又は7.9±0.2°に回折ピークを有し、又は15.0±0.2°に回折ピークを有し、又は20.1±0.2°に回折ピークを有し、又は13.9±0.2°に回折ピークを有し、又は13.1±0.2°に回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2～5つ、又は3～5つ、又は3～6つ、又は3～8つ、又は5～8つ、又は6～8つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の6つ、7つ又は8つを含むことを特徴とする、請求項1に記載の化合物の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°、19.0±0.2°及び13.1±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.8±0.2°及び14.7±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2、3、4又は5つを含み、
例えば、
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°及び15.8±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°及び23.8±0.2°の2θに回折ピークを含み
又は、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°及び14.7±0.2°の2θに回折ピークを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンが、7.1±0.2°、23.5±0.2°及び22.6±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは、上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°及び8.2±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2、3、4又は5つを含み、
例えば、
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°及び25.7±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°及び23.2±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°及び8.2±0.2°の2θに回折ピークを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°、13.3±0.2°及び15.9±0.2°の2θに少なくとも1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2つを含み、より好ましくは上記回折ピークのうちの3つを含み、任意に、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°及び20.1±0.2°の2θに少なくとも1つの回折ピークを更に含み、好ましくは上記回折ピークのうちの2、3、4又は5つを含み、
例えば、
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°及び14.6±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°及び7.9±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°及び20.1±0.2°の2θに回折ピークを含むことを特徴とする、請求項14に記載の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンがまた、任意に、14.5±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°、20.1±0.2°、22.3±0.2°、28.2±0.2°及び18.4±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つを含み、
例えば、
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°及び15.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°及び15.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°及び15.0±0.2°の2θに回折ピークを含み、
結晶形態BのX線粉末回折パターンがまた、任意に、13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°、5.4±0.2°、8.6±0.2°、14.3±0.2°及び27.5±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つを含み、
例えば、
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°及び13.9±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°及び13.9±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2°及び13.9±0.2°の2θに回折ピークを含み、
結晶形態CのX線粉末回折パターンがまた、任意に、13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°、27.0±0.2°、22.3±0.2°、18.4±0.2°及び29.9±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの少なくとも任意の2～3つ、又は4～5つ、又は6～7つを含み、更に好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つを含み、
例えば、
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°及び13.9±0.2°の2θに回折ピークを含み;
又は、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°及び13.9±0.2°の2θに回折ピークを含み、
又は、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°、20.1±0.2°及び13.9±0.2°の2θに回折ピークを含むことを特徴とする、請求項14又は15に記載の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°及び20.1±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、
例えば、結晶形態AのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°及び13.4±0.2°、
又は、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°及び23.8±0.2°、
又は、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°及び14.7±0.2°、
又は、24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°及び27.1±0.2°
の2θに回折ピークを有し、
結晶形態BのX線粉末回折パターンが、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2°、13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°及び5.4±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、
例えば、結晶形態BのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°及び17.3±0.2°、
又は、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°及び23.2±0.2°、
又は、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°及び13.9±0.2°、
又は、7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2°及び13.9±0.2°
の2θに回折ピークを有し、
結晶形態CのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°、20.1±0.2°、13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°及び27.0±0.2°の2θに1つ又は複数の回折ピークを含み、好ましくは、上記回折ピークのうちの任意の4つ、5つ、6つ、8つ又は10個を含み、例えば、結晶形態CのX線粉末回折パターンが、以下の位置:
13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°及び19.0±0.2°、
又は、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°及び15.0±0.2°、
又は、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°及び27.0±0.2°、
又は、24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°、20.1±0.2°、13.9±0.2°及び27.0±0.2°
の2θに回折ピークを有することを特徴とする、請求項14に記載の結晶形態。
結晶形態AのX線粉末回折パターンが図10に示される通りであり、結晶形態BのX線粉末回折パターンが図13に示される通りであり、結晶形態CのX線粉末回折パターンが図16に示される通りであることを特徴とする、請求項14に記載の結晶形態。
結晶形態A、結晶形態B及び結晶形態CのX線粉末回折パターンにおけるトップ10の相対ピーク強度を有する回折ピークと、図10、図13及び図16の対応する回折ピークとの間の2θの誤差が、それぞれ±0.2°から±0.5°、好ましくは±0.2°から±0.3°、最も好ましくは±0.2°であることを特徴とする請求項14に記載の結晶形態。
結晶形態Aの融点が約218℃～224℃であり、
結晶形態Bの融点が約216℃～220℃であり、
結晶形態Cの融点が約218℃～223℃であることを特徴とする、請求項14に記載の結晶形態。
結晶形態Aが、図11に示されるようなDSCスペクトルを有するか、又は図12に示されるようなTGAスペクトルを有し、結晶形態Bが、図14に示されるようなDSCスペクトルを有するか、又は図15に示されるようなTGAスペクトルを有し、結晶形態Cが、図17に示されるようなDSCスペクトルを有することを特徴とする、請求項14に記載の結晶形態。
回折ピークの2θ誤差が±0.3°又は±0.5°であることを特徴とする、請求項5～21のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態。
化合物が、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドであり、結晶形態が、結晶形態A、結晶形態B、又は結晶形態Cであり、ここで、
結晶形態AのX線粉末回折パターンが実質的に図1に示される通りであり、結晶形態BのX線粉末回折パターンが実質的に図4に示される通りであり、結晶形態CのX線粉末回折パターンが実質的に図7に示される通りであるか、
又は、化合物が、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d₃)ピリダジン-3-カルボキサミドであり、結晶形態が、結晶形態A、結晶形態B又は結晶形態Cであり、ここで、
結晶形態AのX線粉末回折パターンが実質的に図10に示される通りであり、結晶形態BのX線粉末回折パターンが実質的に図13に示される通りであり、結晶形態CのX線粉末回折パターンが実質的に図16に示される通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の結晶形態。
結晶形態が、溶媒を含有するか又は溶媒を含まない結晶形態であり、溶媒が、水、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、88%アセトン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、n-プロパノール、tert-ブタノール、2-ブタノン、3-ペンタノン、n-ヘプタン、ヘプタン、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、メチルtert-ブチルエーテル、及びイソプロピルエーテルからなる群から選択される1つ又は複数であることを特徴とする、請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態。
溶媒の数が0～3、好ましくは0、0.2、0.5、1、1.5、2、2.5又は3、より好ましくは0、0.5、1、2又は3であることを特徴とする、請求項24に記載の化合物の結晶形態。
請求項1～25のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態を調製する方法であって、具体的には、
a)適切な量の遊離塩基を秤量し、それを貧溶媒に、好ましくは50～200mg/mLの懸濁液密度で懸濁させる工程と、
b)得られた懸濁液を特定の温度で特定の時間、好ましくは0～50℃の温度で、1～10日間、好ましくは1～5日間、振盪若しくはパルプ化する工程と、
c)任意に、上記懸濁液を更に遠心分離し、上清を除去し、残留物を乾燥させて標的生成物を得る、好ましくは真空乾燥オーブン内において40℃で一定質量まで乾燥させる工程を含み、
貧溶媒は、88%アセトン、イソプロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、n-ヘキサン、n-ヘプタン、アセトニトリル、エタノール、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、n-ブタノール、イソブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、n-プロパノール、tert-ブタノール、2-ブタノン及び3-ペンタノンからなる群から選択される1つ若しくは複数;好ましくは、3-ペンタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン及び1,4-ジオキサンからなる群から選択される1つ若しくは複数であるか、
又は、具体的には、
a)適切な量の遊離塩基を秤量し、それを良溶媒に溶解し、任意に加熱工程も含む工程と、
b)工程a)で得られた溶液に逆溶媒を滴下し、固体が沈殿するまで溶液を自然冷却若しくは撹拌して懸濁液を得る工程と、
c)任意に、工程b)で得られた懸濁液を更に遠心分離し、上清を除去し、残留物を乾燥させて標的生成物を得る、好ましくは真空乾燥オーブン内において40℃～50℃で一定質量まで乾燥させる工程を含み、
良溶媒は、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、88%アセトン、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、n-プロパノール、tert-ブタノール、2-ブタノン及び3-ペンタノンからなる群から選択される1つ若しくは複数、好ましくは、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルからなる群から選択される1つ若しくは複数であり、若しくは良溶媒はジメチルスルホキシドでもあり得、
逆溶媒は、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、トルエン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、水、メチルtert-ブチルエーテル及びシクロヘキサンからなる群から選択される1つ若しくは複数であり、好ましくは、イソプロピルエーテル、n-ヘプタン及び水からなる群から選択される1つ若しくは複数である、方法。
治療的有効量の請求項1～25のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態、及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
TYK2阻害薬の調製における、請求項1～25のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態又は請求項27に記載の薬学的組成物の使用。
炎症性疾患及び自己免疫疾患を処置するための医薬の調製における、請求項1～25のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態又は請求項27に記載の薬学的組成物の使用であって、炎症性疾患及び自己免疫疾患が、関節リウマチ、皮膚炎、乾癬及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、使用。