JP2022524279A - ピリダジン系誘導体阻害剤、その製造方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb又は-NRaaS(O)m1Rbbから選択され、
R1は、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa又は-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbから選択され、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R2は、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-Raa、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa又は-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbから選択され、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R3は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
R4、R5、R6及びR7は、存在するか又は存在せず、存在する場合、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb又は-NRaaS(O)m1Rbbから選択され、
或いは、R4とR6又はR6とR7は、結合してシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基を形成し、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
Raa、Rbb、Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のアルケニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、任意の2つの隣接する又は隣接しないRaa、Rbb、Rcc及びRddは、結合してシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基を形成し、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
xは、0、1、2又は3の整数であり、
m1は、0、1又は2の整数であり、
n1は、0、1、2、3、4又は5の整数である。)
ここで、Raa又はRbbは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基又は3~7員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、オキシラニル基、エポキシプロピル基、エポキシブチル基、エポキシペンチル基、ピロリジン基又はピペリジル基であり、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、
R1は、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基、3~7員のヘテロアリール基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg又は-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd又は-CReRfC=ONRcRdから選択され、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-10アリール基、3~6員のヘテロアリール基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg又は-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd又は-CReRfC=ONRcRdであり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg又は-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd又は-CReRfC=ONRcRdであり、さらに好ましくは、
Rc、Rd、Re、Rf又はRgは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基及び3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基及び1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、フッ素、塩素、CH3O-、CH3CH2O-、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
或いは、任意の2つの隣接する又は隣接しないRc、Rd、Re又はRfは、結合して、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、アリール基、及び3~7員のヘテロアリール基を形成し、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基及び3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基、及び1~2個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
R2は、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基、3~7員のヘテロアリール基、C1-6のヒドロキシアルキル基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRii、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh又は-(CH2)n1NRhhS(O)m1Riiから選択され、前記C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、置換又は未置換の3~6員の複素環基、C6-10アリール基、置換又は未置換の3~6員のヘテロアリール基、C1-3ヒドロキシアルキル基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRjj、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh又は-(CH2)n1NRhhS(O)m1Riiであり、前記C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、C1-3アルキル基又はC3-5シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、C1-3ヒドロキシアルキル基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-C(O)NRhhRii、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-(CH2)n1S(O)m1Rhh又は-(CH2)n1NRhhS(O)m1Riiであり、前記C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、さらに好ましくは、HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2C(O)-、CH3NHC(O)-、D3CNHC(O)-、CH3NHS(O)2-、D3CNHS(O)2-、
Rhh、Rii、Rjj又はRkkは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基又は3~6員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、フッ素、塩素、CH3O-、CH3CH2O-、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシプロピル基、エポキシブチル基、エポキシペンチル基、エポキシヘキシル基、ピロリジン基又はピペリジル基であり、
R3は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基又はシアノ基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、塩素、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
R4、R5、R6及びR7は、存在するか又は存在せず、存在する場合に水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、アリール基、3~7員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm又は-NRllS(O)m1Rmmから選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-12アリール基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm又は-NRllS(O)m1Rmmであり、より好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll又は-NRllRmmであり、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、(CH3)3C-、CF3CH2-、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、ビニル基、CH2=CHCH2-、エチニル基、
Rll又はRmmは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基又は3~6員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシプロピル基、エポキシブチル基、エポキシペンチル基、エポキシヘキシル基、ピロリジン基又はピペリジル基であり、
或いは、R4とR6又はR6とR7は、結合して1つの複素環基又はヘテロアリール基を形成し、前記複素環基又はヘテロアリール基は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、3~6員の複素環基又は3~7員のヘテロアリール基であり、前記複素環基又はヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、C1-3アルキル基又はC3-5シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、より好ましくは、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~7員のヘテロアリール基であり、前記複素環基又はヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、さらに好ましくは、
R~R6及びxは、一般式(I)に記載のとおりである。
R、R1、R3~R6及びxは、一般式(I)に記載のとおりである。
環Aは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくは、ヘテロアリール基であり、
R8は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基又はシクロアルキル基であり、
yは、0、1、2又は3であり、
R、R1、R3~R6及びxは、一般式(I)に記載のとおりである。好ましい形態では、前記環Aは、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、
さらにより好ましくは、
R8は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基及び3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基及び1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、塩素置換メチル基、塩素置換エチル基、フッ素置換メチル基、フッ素置換エチル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
R9は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbbから選択され、前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R、R3~R6、Raa、Rbb及びxは、一般式(I)に記載のとおりである。
Raa又はRbbは、独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~7員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基又はビフェニル基であり、
m1は、0、1、2又は3であり、
n1は、0、1、2又は3である。
環Bは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくは、ヘテロアリール基であり、
R10は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基又はシクロアルキル基であり、
zは、0、1、2又は3であり、
R、R3~R6及びxは、一般式(I)に記載のとおりである。好ましい形態では、環Bは、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、
塩素R10は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基及び3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
Mは、S、NRcc又はCRccRddであり、
R11は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素化アルキル基、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基又はシクロアルキル基であり、
RccとRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
或いは、RccとRddは、結合して1つのシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに重水素化アルキル基、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R、R3~R6及びxは、一般式(I)に記載のとおりである。
R11は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基及び3~8員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基又はC3-5シクロアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロエチル基であり、
Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基又は3~6員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はSを含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は1~3個のN、O又はSを含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
或いは、RccとRddは、結合して1つのC3-6シクロアルキル基又は3~6員の複素環基を形成し、好ましくは、C3-6シクロアルキル基又は1~3個のN、O又はSを含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
R3~R6及びxは、一般式(I)に記載のとおりである。
前記R3は、水素、重水素、フッ素、塩素又は臭素から選択され、好ましくは、水素、重水素又はフッ素であり、より好ましくは、水素又はフッ素であり、
R4は、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基から選択され、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基は、さらにメチル基、エチル基、フッ素又は塩素から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-5シクロアルキル基、3~5員の複素環基であり、より好ましくは、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-5シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~5員の複素環基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、
R5又はR6は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
xは、0、1、2又は3である。
Rは、水素、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、-ORaa、-SRaa又は-NRaaRbbから選択され、
R1は、3~8員の複素環基、5~8員のヘテロアリール基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc或-NRaaCRbb=CRccRddから選択され、前記3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、オキソ基及びC3-8シクロアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R2は、3~8員の複素環基、5~8員のヘテロアリール基、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb又は-S(O)m1NRaaRbbから選択され、前記3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基及びC3-8シクロアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され、
R4とR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、好ましくは、水素、シクロプロピル基又は
或いは、R4及びR6は、結合して、1つのC3-8シクロアルキル基を形成し、好ましくは、シクロペンタン基であり、
R7は、存在するか又は存在せず、存在する場合に水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され、
或いは、R6及びR7は、結合して、1つのC3-8シクロアルキル基を形成し、好ましくは、シクロペンタン基であり、
R8及びR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基又はC3-8シクロアルキル基から選択され、
R9は、水素、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-NRaaRbb又は-C(O)NraaRbbから選択され、前記C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基及び3~8員の複素環基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、
Raa、Rbb、Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、前記C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、RccとRddは、結合して、1つのC3-8シクロアルキル基を形成し、前記C3-8シクロアルキル基は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基及びC1-6ヒドロキシアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。
R12は、独立して、-ORee、-C(O)NReeRff、-(CH2)n1NReeRff又は-S(O)m2NReeRffから選択され、
R17は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、
ReeとRffは、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、前記C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
n1は、0、1又は2であり、
m2は、0、1又は2であり、
qは、0、1、2又は3である。
R12は、CD3NHC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3NHS(O)2-、CH3O-、D3CNHS(O)2-、
R17は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、1~3個のフッ素、塩素又は臭素原子で置換されたC1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基又は-(CH2)n1Raaであり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキサシクロブチル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、アザシクロブチル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、チオシクロブチル基、チオシクロペンチル基、チオシクロヘキシル基、アリル基、プロパルギル基、CF3CH2-、(CH3)2CF3C-、CN-、CNCH2-、CNCH2CH2-、
Raaは、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくは、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、C6-12アリール基又は3~12員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C1-3アルコキシ基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3ハロアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、C6-10アリール基又は5~8員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、1~3個のフッ素、塩素又は臭素原子で置換されたC1-3アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アリール基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、
n1は、1又は2である。
R13とR14は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、
R15は、3~8員の複素環基、5~8員のヘテロアリール基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc或-NRaaCRbb=CRccRddから選択され、前記3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基及びC3-8シクロアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R16は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、
Raa、Rbb、Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、前記C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
n1は、0、1又は2であり、
m1は、0、1又は2である。
R18は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基又は-(CH2)n1Raaであり、より好ましくは、水素、メチル基、シクロプロピル基、
R19は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、塩素、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
Raaは、水素、重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基又は3~8員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基又はC3-6シクロアルキル基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチニル基又はシクロプロピル基であり、
n1は、0、1又は2であり、
rは、0、1、2又は3である。
一般式(V-1)を一般式(V-2)と反応させ、一般式(V-3)を得て、一般式(V-3)をさらに反応させて一般式(V)で表される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
Xは、ハロゲンから選択され、
R3~R6、R9及びxは、一般式(V)に記載のとおりである。
一般式(V-4)を一般式(V-5)と反応させ、一般式(V-6)を得て、一般式(V-6)を一般式(V-2)とさらに反応させて一般式(V)で表される化合物又はその立体異性体及びその薬学的に許容される塩を得るステップを含むことを特徴とし、
Xは、ハロゲンから選択され、
R3~R6、R9及びxは、一般式(V)に記載のとおりである。
6-(ビシクロ[1,1,1]ペンタン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(オキセタン-3-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-(シクロブタンアミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1S,2R)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-((3-シクロプロピルオキソブタン-3-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((3-メチルオキソブタシクロ-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-((1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(R)-6-((1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(S)-6-((1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(R)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(S)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-(1-シアノシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(1-メトキシシクロプロパン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(S)-6-(2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(R)-6-(2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(R)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリ(アゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(S)-6-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリ(アゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-(シクロプロパンスルホニルアミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)モルホリン-4-カルボキサミドの製造
6-(3-シクロプロピルウレイド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
シクロプロピル(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメートの製造
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(E)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(N’-メチル(オキシシクロプロピミジルアミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(E)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(N’-メチルオキシアセチルイミドアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(Z)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(N’-メチル(オキシシクロプロピミジルアミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(Z)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(N’-メチルオキシアセチルイミドアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(E)-6-(N’-シアノシクロプロピルカルボキシイミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(E)-6-(N’-シアノアセトイミダミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(Z)-6-(N’-シアノシクロプロピルカルボキシイミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(Z)-6-(N’-シアノアセトイミダミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-((シクロプロピレンフルオロメチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(Z)-6-((1-フルオロプロプ-1-エン-1-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-((1-シクロプロピレン-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(E)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1,1,1-トリフルオロブト-2-エン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-((1-シクロプロピレン-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
(E)-6-((1,1-ジフルオロブト-2-エン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドの製造
6-(5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(5-シクロプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(ピリジン-2-スルホニルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1-メチル-1H-ピラゾール)-3-スルホンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-(ジメチルアミノ)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(メチルチオ)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-(ジフルオロメトキシ)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((6-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((6-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((4-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((6-シアノ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(シクロプロピルメチルアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((5-シアノ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(シクロプロピルメチルアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((4-シアノ-2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(シクロプロピルメチルアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(オキソブタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((3-(1-(2-シアノエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロピルメチルアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(5-フルオロ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-5-フルオロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-5-メチル-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
5-シアノ-6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
N-(6-(1H-イミダゾール-2-イル)-5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(6-(5-シクロプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(6-(5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N6-シクロプロピル-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N3-(メチル-d3)ピリダジン-3,6-ジメチルアミド
N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-(N-(メチル-d3)スルファモイル)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(6-(ヒドロキシメチル)-5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
N-(6-(2-ヒドロキシアセチル)-5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-イル)シクロプロパンアミド
2-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリミジン-5-カルボキサミド
3-(シクロプロピルカルボキサミド)-5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
6-メトキシ-N2-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン
2-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピリミジン-5-カルボキサミド
N-(4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-5-(N-メチルアミノスルホニル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミド
3-(シクロプロピルカルボキサミド)-5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
6-(2-シクロプロピル-2-カルボニルアセトアミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-5-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((3-(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロピルカルボキサミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((3-(1-(tert-ブチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロパンアミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((3-(1-(ビシクロ[1,1,1]ペンタン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロピルカルボキサミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(チオブタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(3-メチルオキソブタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルメチルチオアミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-(ジメチルリン)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((3-(1-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンアミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((3-(1-(ビシクロ[1,1,1]ペンタン-1-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロピルカルボキサミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(オキソブタシクロ-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(4-カルボニル-5-アザスピロ[2,4]ヘプタン-5-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-((シアノ(シクロプロピル)メチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-6-((シアノ(シクロプロピル)メチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
(S)-6-((シアノ(シクロプロピル)メチル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((3-ビニルオキソブタシクロ-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((5-フルオロ-2-メトキシ-3-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-メチルアミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロパンアミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(シクロプロパンアミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド
6-(シクロプロピルカルボキサミド)-4-((3-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド
以下、試験例により本発明をさらに説明し解釈するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実験目的:該試験例の目的は、化合物の細胞TYK2シグナル伝達経路に対する阻害活性を試験することである。
Eppendorf社から購入された遠心分離機(5702R)、
Eppendorf社から購入されたピペット、
米国BioTek社から購入され、型番がSynergyH1の全機能マイクロプレートリーダー。
384ウェル検出プレートに3~12μLのU266細胞を敷き、各ウェルの細胞数が100~300Kであり、2μLの勾配希釈された化合物溶液を添加し、二酸化炭素を含有するインキュベーター中で2時間インキュベートした。2時間後、2μLの最終濃度1000U/mLのINF-αを添加し、室温で20min振盪した。2~5μLの(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液を添加し、室温で2h振盪した。2時間後、5μLの最終濃度2nMのLANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT5(Y694/Y699)Antibody(PerkinElmer)及び最終濃度20nMのLANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT5 Antibody(PerkinElmer)を添加し、室温で一晩インキュベートした。マイクロプレートリーダーは、各プレートウェルの665nmの蛍光シグナル値を測定し、蛍光シグナル値により阻害率を計算し、異なる濃度での阻害率に基づいてカーブフィッティングにより化合物のIC50を得た。
プレート上の陽性対照ウェル(DMSO対照ウェル)及び陰性対照ウェル(細胞を添加せず)により化合物で処理されたウェルのパーセント阻害データ{%阻害率=100-[(試験化合物値-陰性対照値)]/(陽性対照値-陰性対照値)×100}を計算した。GraphPad prismを用いて、異なる濃度と対応するパーセント阻害率データを4パラメータ非線形論理式にフィッティングして、IC50値を計算した。
Eppendorf社から購入された遠心分離機(5702R)、
Eppendorf社から購入されたピペット、
米国BioTek社から購入され、型番がSynergyH1の全機能マイクロプレートリーダー。
384ウェル検出プレートに3~12μLのTF-1細胞を敷き、各ウェルの細胞数が100~300Kであり、2μLの勾配希釈された化合物溶液を添加し、二酸化炭素を含有するインキュベーター中で2時間インキュベートした。2時間後、2μLの最終濃度30ng/mLのIL6を添加し、室温で20min振盪した。2~5μLの(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液を添加し、4℃で2h振盪した。2時間後、5μLの最終濃度2nMのLANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3(Tyr705)Antibody(PerkinElmer)及び最終濃度20nMのLANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)を添加し、室温で一晩インキュベートした。マイクロプレートリーダーは、各プレートウェルの665nmの蛍光シグナル値を測定し、蛍光シグナル値により阻害率を計算し、異なる濃度での阻害率に基づいてカーブフィッティングにより化合物のIC50を得た。
プレート上の陽性対照ウェル(DMSO対照ウェル)及び陰性対照ウェル(細胞を添加せず)により化合物で処理されたウェルのパーセント阻害データ{%阻害率=100-[(試験化合物値-陰性対照値)]/(陽性対照値-陰性対照値)×100}を計算した。GraphPad prismを用いて、異なる濃度と対応するパーセント阻害率データを4パラメータ非線形論理式にフィッティングして、IC50値を計算した。
1、研究目的:
本実験の目的は、平衡透析法を採用して実施例58、実施例88及び実施例92(5μM)のマウス血漿におけるタンパク結合率の状況を評価することである。
1)試験化合物をDMSOで10mMの貯蔵液に調製し、-20℃の冷蔵庫で保存して使用に備えたもの
2)必要な種の凍結血漿、透析液(100mMのリン酸緩衝液(Lot#SLBS7904及びLot#SLBR3106V)、pH7.4)。
96ウェルプレート(Lot#07917415)、検出膜装置(Lot#SD2369421)、液体クロマトグラフィー-質量分析計の併用(LC-MS/MS)(LC-20AD,API4000)、遠心分離機(Eppendorf 5804R/5424R)、ボルテックスミキサー(IKA VORTEX GENIUS 3)、ピペット(Eppendorf 10~100μL(PIP-100-002)、Eppendorf 100~1000μL(PIP-1000-002)、RAININ 0.5~10μL(PIP-10-002))、ウォーターバス(上海恒科)。
4.1 透析液の調製
4.01mLの1MのK2HPO4(ARグレード)、0.99mLの1MのKH2PO4(ARグレード)を、超純水で50mLに希釈し、100mMのリン酸緩衝液(pH=7.4)を透析液として調製した。
室温又は37℃の水浴で凍結した血漿を解凍し、3500rpmで5min遠心分離し、上清を取った。
内部標準を含有するアセトニトリル(又は他の適切な溶液)で終了液とし、2~8℃の冷蔵庫に貯蔵し、内部標準の具体的な濃度は、最終的な報告を参照する。
化合物作動液の調製:貯蔵液を最終濃度1mMにDMSOで希釈した。
4μLの化合物作動液を、最終濃度が5μMであるように、796μLのブランク血漿に添加し、振動し均一に混合した。
1)平衡透析装置を準備し、検出膜装置を平衡透析用96ウェルプレートに入れ、
2)膜内に200μLの調製された血漿溶液を添加し、n=2であり、
3)4μLの別の血漿溶液を、36μLの同じ種のブランク血漿で10倍希釈した後、160μLの内部標準を含有するアセトニトリル終了液を添加し、-20℃の冷蔵庫に貯蔵し、T0(Total)試料を得て、
4)膜の外に350μLの透析液(100mMのリン酸緩衝液)を添加し、
5)透析板を密封し、37℃のウォーターバスに入れて6時間インキュベートし、
6)透析が終了した後、膜内の試料孔からの4μLの透析液を36μLの同じ種のブランク血漿で10倍希釈し、膜外の試料孔からの40μLの透析液に160μLの内部標準を含有するアセトニトリル終了液を添加し、T6(Total)試料とF6(Total)試料を得て、
7)T0(Total)とT6(Total)試料を遠心分離した後に上清を取り、
8)LC-MS分析を行った。
1、研究目的:
Balb/Cマウスを試験動物として、5mg/kgの投与量で経口投与した実施例58、実施例88及び実施例92の化合物のマウス体内の血漿における薬物動態学挙動を研究する。
2.1 試験薬品:
実験室で調製された本発明の実施例58、実施例88及び実施例92
上海杰思捷実験動物有限公司から購入され、動物生産許可証番号が(SCXK(上海)2013-0006 N0.311620400001794)である18匹(6匹/実施例)の雄性Balb/Cマウス
各群を18匹の雄性Balb/Cマウスとし、1晩の断食後に、投与量5mg/kg、投与体積10mL/kgで、それぞれpo投与した。
投与前及び投与後0、0.5、1、2、4、6、8及び24時間にマウスの眼窩から0.1mL採血し、EDTA-K2試験管に入れ、4℃で6000rpmで6min遠心分離して血漿を分離し、-80℃で保存した。
1)40μLの血漿試料に160μLのアセトニトリルを添加して沈殿させ、混合した後に3500rpmで5~20分間遠心分離した。
2)処理後の100uLの上清溶液に対してLC/MS/MSを行って試験対象化合物の濃度を分析した。
・液相条件:Shimadzu LC-20AD ポンプ
・質量分析条件:AB Sciex API 4000質量分析計
・クロマトグラフィーカラム:50×4.6mmのphenomenex Gemiu 5um C18
・移動相:A液は0.1%ギ酸水溶液で、B液はアセトニトリルであり、
・流速:0.8mL/min
・溶出時間:0~4.0分間、溶出液は次のとおりである:
1、実験目的:
化合物のイミキモドで誘導されたマウスの乾癬様モデルにおける薬効を評価する。
3.1 モデル構築
Day 0に動物の背部試験部位に対して毛を剃った。Day 1~Day 6に動物の背部試験部位に毎日62.5mgのイミキモドを塗布した。
Day1~Day7に動物の背部試験部位の発赤、コゲーション及び増厚程度をそれぞれ0~4点に応じて採点した。0:損傷がなく、1:軽微、2:中度、3:明らか、4:非常に明らか。総点は、損傷の重篤度を示す。
上記結果から分かるように、本特許の実施例58、88及び92は、イミキモドで誘導されたマウスの乾癬様モデルにおいて乾癬の症状を効果的に改善することができ、Vehicle群と比較して非常に顕著な差異を有し、P<0.001であり、参照化合物BMS-986165より優れる(P<0.01)。
Claims (29)
- 一般式(I)で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Rは、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb又は-NRaaS(O)m1Rbbから選択され、
R1は、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa又は-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbから選択され、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R2は、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-Raa、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa又は-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbから選択され、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R3は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
R4、R5、R6及びR7は、存在するか又は存在せず、存在する場合に水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb又は-NRaaS(O)m1Rbbから選択され、
或いは、R4とR6又はR6とR7は、結合してシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
Raa、Rbb、Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、置換又は未置換のアルケニル基、置換又は未置換のアルキニル基、置換又は未置換のアルコキシ基、置換又は未置換のヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、任意の2つの隣接する又は隣接しないRaa、Rbb、Rcc及びRddは、結合してシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
xは、0、1、2又は3であり、
m1は、0、1又は2であり、
n1は、0、1、2、3、4又は5である。) - 前記Rは、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa又は-NRaaRbbから選択され、好ましくは、水素、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロC1-3アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa又は-NRaaRbbであり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、フッ素、塩素、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa又は-NRaaRbbであり、さらに好ましくは、CH3O-、(CH3)2N-、CH3S-、F3CO-、F2HCO-、F-又はCH3S(O)2-であり、
ここで、Raa及びRbbは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基又は3~7員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシプロピル基、エポキシブチル基、エポキシペンチル基、テトラヒドロピロリル基又はピペリジニル基であり、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、
R1は、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基、3~7員のヘテロアリール基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg、-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd又は-CReRfC=ONRcRdから選択され、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-10アリール基、3~6員のヘテロアリール基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg、-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd又は-CReRfC=ONRcRdであり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg、-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd又は-CReRfC=ONRcRdであり、さらに好ましくは、
Rc、Rd、Re、Rf又はRgは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基及び3~7員のヘテロアリールから選択され、好ましくは、水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基及び1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、フッ素、塩素、CH3O-、CH3CH2O-、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
或いは、任意の2つの隣接する又は隣接しないRc、Rd、Re又はRfは、結合して、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、アリール基、及び3~7員のヘテロアリール基を形成し、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基及び3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基、及び1~2個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
R2は、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基、3~7員のヘテロアリール基、C1-6のヒドロキシアルキル基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRjj、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh又は-(CH2)n1NRhhS(O)m1Riiから選択され、前記C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-10アリール基、3~6員のヘテロアリール基、C1-3ヒドロキシアルキル基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRjj、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh又は-(CH2)n1NRhhS(O)m1Riiであり、前記C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、C1-3アルキル基又はC3-5シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、C1-3ヒドロキシアルキル基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-C(O)NRhhRii、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-(CH2)n1S(O)m1Rhh又は-(CH2)n1NRhhS(O)m1Riiであり、前記C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、さらに好ましくは、HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2C(O)-、CH3NHC(O)-、D3CNHC(O)-、CH3NHS(O)2-、D3CNHS(O)2-、
Rhh、Rii、Rjj又はRkkは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基又は3~6員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、フッ素、塩素、CH3O-、CH3CH2O-、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシプロピル基、エポキシブチル基、エポキシペンチル基、エポキシヘキシル基、テトラヒドロピロリル基又はピペリジニル基であり、
R3は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基又はシアノ基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、塩素、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
R4、R5、R6及びR7は、存在するか又は存在せず、存在する場合に水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、アリール基、3~7員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm又は-NRllS(O)m1Rmmから選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-12アリール基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm又は-NRllS(O)m1Rmmであり、より好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll又は-NRllRmmであり、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、(CH3)3C-、CF3CH2-、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、ビニル基、CH2=CHCH2-、エチニル基、
Rll又はRmmは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基又は3~6員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、-CD3、-CD2CD3、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、FCH2-、F2CH-、F3C-、シアノ基、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシプロピル基、エポキシブチル基、エポキシペンチル基、エポキシヘキシル基、テトラヒドロピロリル基又はピペリジニル基であり、
或いは、R4とR6又はR6とR7は、結合して1つの複素環基又はヘテロアリール基を形成し、前記複素環基又はヘテロアリール基は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、3~6員の複素環基又は3~7員のヘテロアリール基であり、前記複素環基又はヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、C1-3アルキル基又はC3-5シクロアルキル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、より好ましくは、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~7員のヘテロアリール基であり、前記複素環基又はヘテロアリール基は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のうちの1つ以上の置換基で置換されてもよく、さらに好ましくは、
- 前記一般式(I)は、さらに一般式(IV)で表され、
環Aは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくは、ヘテロアリール基であり、
R8は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基であり、前記アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
yは、0、1、2又は3であり、
R、R1、R3~R6及びxは、請求項1に規定のとおりである、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 環Aは、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、
R8は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基及び3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基及び1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、塩素置換メチル基、塩素置換エチル基、フッ素置換メチル基、フッ素置換エチル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
- 前記一般式(I)は、さらに一般式(V)で表され、
R9は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb又は-NRaaS(O)m1Rbbから選択され、前記アルキル基、ハロアルキル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R、R3~R6、Raa、Rbb及びxは、請求項1に規定のとおりである、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R9は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb又は-NRaaS(O)m1Rbbから選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員複素環基、C6-10アリール基又は3~6員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb又は-NRaaS(O)m1Rbbであり、より好ましくは、水素、重水素、ヒドロキシ基で置換されたC1-3アルキル基、C1-3シクロアルキル基で置換されたC1-3アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロアルキル基、ヒドロキシ基、C3-6シクロアルキル基で置換されたアミノ基、ハロゲンで置換されたC2-5アルケニル基、ハロゲンで置換されたC2-5アルキニル基、ハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル基、C1-3アルキル基で置換されたC3-6シクロアルキル基、シアノ基で置換されたC3-6シクロアルキル基、C1-3アルコキシ基で置換されたC3-6シクロアルキル基、C1-3ハロアルキル基で置換されたC3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~7員の複素環基、フェニル基、ナフチル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~7員のヘテロアリール基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa又は-NRaaRbbであり、さらにより好ましくは、
Raa又はRbbは、独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基又はビフェニル基であり、
m1は、0、1、2又は3であり、
n1は、0、1、2又は3であることを特徴とする、請求項7に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)は、さらに一般式(VI)で表され、
環Bは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくは、ヘテロアリール基であり、R10は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基であり、
zは、0、1、2又は3であり、
R、R3~R6及びxは、請求項1に規定のとおりである、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 環Bは、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基又は3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、フェニル基、ナフチル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、
R10は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員の複素環基、C6-12アリール基及び3~7員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、C1-3ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基及び1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)は、さらに一般式(VII)で表され、
Mは、S、NRcc又はCRccRddであり、
R11は、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくは水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基及びシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素化アルキル基、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
RccとRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
或いは、RccとRddは、結合して1つのシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに重水素化アルキル基、重水素、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R、R3~R6及びxは、請求項1に規定のとおりである、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - Mは、S、NRcc又はCRccRddであり、好ましくは、S、NCH3、NOCH3、NCN、CH2、CHCH3又は
R11は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-6ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基及び3~8員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アルキル基、C1-3ハロアルキル基又はC3-5シクロアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロエチル基であり、
Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基、C6-12アリール基又は3~6員のヘテロアリール基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はSを含有する3~6員の複素環基、C6-10アリール基又は1~3個のN、O又はSを含有する3~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
或いは、RccとRddは、結合して1つのC3-6シクロアルキル基又は3~6員の複素環基を形成し、好ましくは、C3-6シクロアルキル基又は1~3個のN、O又はSを含有する3~6員の複素環基であり、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
- R3は、水素、重水素、フッ素、塩素又は臭素から選択され、好ましくは、水素、重水素又はフッ素であり、より好ましくは、水素又はフッ素であり、
R4は、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基から選択され、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基は、さらにメチル基、エチル基、フッ素又は塩素から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-5シクロアルキル基、3~5員の複素環基であり、より好ましくは、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-5シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~5員の複素環基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、
R5又はR6は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
xは、0、1、2又は3であることを特徴とする、請求項13に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - Rは、水素、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、-ORaa、-SRaa又は-NRaaRbbから選択され、
R1は、3~8員の複素環基、5~8員のヘテロアリール基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc又は-NRaaCRbb=CRccRddから選択され、前記3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、オキソ基及びC3-8シクロアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R2は、3~8員の複素環基、5~8員のヘテロアリール基、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb又は-S(O)m1NRaaRbbから選択され、前記3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基及びC3-8シクロアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6ハロアルキル基から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6ハロアルキル基から選択され、
R4とR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、好ましくは、水素、シクロプロピル基又は
或いは、R4及びR6は、結合して、1つのC3-8シクロアルキル基、好ましくは、シクロペンチル基を形成し、
R7は、存在するか又は存在せず、存在する場合に水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基又はC1-6ハロアルキル基から選択され、
或いは、R6及びR7は、結合して、1つのC3-8シクロアルキル基、好ましくは、シクロペンチル基を形成し、R8及びR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基又はC3-8シクロアルキル基から選択され、
R9は、水素、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-NRaaRbb又は-C(O)NRaaRbbから選択され、前記C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基及び3~8員の複素環基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、C1-6ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、
Raa、Rbb、Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、前記C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、RccとRddは、結合して、1つのC3-8シクロアルキル基を形成し、前記C3-8シクロアルキル基は、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基及びC1-6ヒドロキシアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(IX)で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
環Cは、
R12は、独立して、-ORee、-C(O)NReeRff、-(CH2)n1NReeRff又は-S(O)m2NReeRffから選択され、
R17は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、
ReeとRffは、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、前記C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
n1は、0、1又は2であり、
m2は、0、1又は2であり、かつ、
qは、0、1、2又は3である。) - R12は、CD3NHC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3NHS(O)2-、CH3O-、D3CNHS(O)2-、
R17は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C1-3ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、1~3個のフッ素、塩素又は臭素原子で置換されたC1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員の複素環基又は-(CH2)n1Raaであり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキサシクロブチル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、アザシクロブチル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、チオシクロブチル基、チオシクロペンチル基、チオシクロヘキシル基、アリル基、プロパルギル基、CF3CH2-、(CH3)2CF3C-、CN-、CNCH2-、CNCH2CH2-、
Raaは、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくは、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、C6-12アリール基又は3~12員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、C1-3アルコキシ基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3ハロアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、C6-10アリール基又は5~8員のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、1~3個のフッ素、塩素又は臭素原子で置換されたC1-3アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、フェニル基、ナフチル基又は1~3個のN、O又はS原子を含有する3~6員のヘテロアリール基であり、
n1は、1又は2から選択されることを特徴とする、請求項18に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(X)で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
R13とR14は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、
R15は、3~8員の複素環基、5~8員のヘテロアリール基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc又は-NRaaCRbb=CRccRddから選択され、前記3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基及びC3-8シクロアルキル基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R16は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、
Raa、Rbb、Rcc及びRddは、それぞれ独立して、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は5~8員のヘテロアリール基から選択され、前記C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基及び5~8員のヘテロアリール基は、さらに水素、重水素、C1-6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基、C6-10アリール基及び5~8員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
n1は、0、1又は2であり、
m1は、0、1又は2である。) - 一般式(XI)で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
R18は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~8員の複素環基又は-(CH2)n1Raaから選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員の複素環基又は-(CH2)n1Raaであり、より好ましくは、水素、メチル基、シクロプロピル基、
R19は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、より好ましくは、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、塩素、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
Raaは、水素、重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6重水素化アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基又は3~8員の複素環基から選択され、好ましくは、水素、重水素、C1-3アルキル基、C1-3重水素化アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3ヒドロキシアルキル基、C1-3アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基又はC3-6シクロアルキル基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチニル基又はシクロプロピル基であり、
n1は、0、1又は2であり、
rは、0、1、2又は3である。) - 治療有効量の請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項27に記載の医薬組成物のTYK2阻害剤薬物の製造における使用。
- 関節リウマチ、皮膚炎、乾癬又は炎症性腸疾患から選択される炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項27に記載の医薬組成物の使用。
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