TW202012412A - 一種含有醯胺類衍生物的醫藥組成物及其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種含有醯胺類衍生物的醫藥組成物及其製備方法和應用。特別的涉及一種醫藥組成物，包含通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的載體，及其作為ASK1抑制劑在治療神經退化性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病的用途。
Description
本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種含有醯胺類衍生物的醫藥組成物及其製備方法和應用。
有絲分裂激活蛋白激酶(MAPK)信號通路介導多種不同的細胞功能，包括細胞生長、分化、炎症、生存和凋亡，是細胞有絲分裂和凋亡的關鍵信號通路。MAPK分為三大類型，分別為有絲分裂激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)、有絲分裂激活蛋白激酶激酶(MAP2K)和有絲分裂激活蛋白激酶(MAPK)，MAP3K在環境信號刺激下激活，從而激活MAP2K，MAP2K進一步激活MAPK，MAPK藉由磷酸化其下游受質如轉錄因子等介導相應的細胞效應。
凋亡信號調節激酶1(ASK1)也叫有絲分裂激活蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，屬MAPK家族中的一員，介導MAPK信號通路激活，ASK1可在應激反應包括氧化應激、內質網應激和鈣流入等狀態下藉由自身磷酸化激活，從而激活其下游MAP2K(如MKK3/6 and MKK4/7)，進一步激活c-Jun N端 激酶(JNK)和p38有絲分裂激活蛋白激酶，導致細胞凋亡等相關細胞效應，ASK1激活及其信號通路在神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病等過程中起著重要作用。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病率高，全球或國內大約有2%~5%的NASH患者，市場規模在2025年預計將達到350億~400億美元。目前NASH臨床上沒有批准上市的藥物，早期在研的治療NASH靶點包括FXR、PPAR和GLP等，但FXR和PPAR靶點存在較大的安全性問題，而GLP屬早期的糖尿病治療靶點，療效還沒有得到確切的臨床終點驗證，且屬肽類藥物需每天皮下注射給藥。ASK1正成為是NASH治療領域的新機制和新靶點，其信號通路藉由促進肝組織炎症和纖維化，在NASH發生發展過程中起重要作用。ASK1抑制劑對NASH的臨床治療具有巨大的潛力，對其他疾病領域包括神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病等的治療也具有潛在的應用價值。
公開的選擇性抑制ASK1的抑制劑專利申請包括WO2011008709、WO2016025474、WO2012003387、WO2016105453、WO2016106384和WO2008008375等。
ASK1抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，本發明將提供一種新型結構的選擇性ASK1抑制劑組合物，並發現具有此類結構的化合物在藥物代謝活性和藥效活性方面表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種醫藥組成物，包含通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其結構如下：
其中：M1、M2、M3和M4各自獨立地選自N或-CR6； X和Y各自獨立地選自鍵、
、-NR7-、-CR7R8-、-S(O)m-、
環A選自芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、 雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；R3選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；或者，R3和M3、M3和M4鏈接分別形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、- (CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；又或者，R1和X或Y、M1和X或Y鏈接分別形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；R6、R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R9選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷 基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R12和R13相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3或4的整數；y為0、1或2的整數；m為0、1或2的整數；且n為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個優選實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於活性成分的重量百分比為1%~95%，較佳5%~85%，更佳10%~60%，進一步較佳10%~50%。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於，劑量範圍為0.5-120mg，較佳為1-100mg，進一步較佳為1-50mg，更進一步較佳為1-30mg。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(II)化合物：
其中：R4選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代； R3和R4鏈接形成一個雜環或雜芳環，其中該雜環或雜芳環視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；或者，R3和R4鏈接形成的雜環或雜芳環，該雜環或雜芳環上的任意兩個取代基可以形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；環A、M1、M2、X、Y、R1-R3、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於，通式(I)化合物如通式(III)所示：
環B選自雜環基或雜芳基；其中，雜環基較佳包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、磷或S(O)t，其餘環原子為碳，雜環基進一步較佳包含3至12個環原子，其中1~4個環原子選自氮、氧和磷，其餘環原子為碳，雜環基更佳包含3至8個環原子，其中1~3個環原子選自氮、氧，其餘環原子為碳，雜環基最佳包含5至7個環原子，其中1~2個環原子選自氮、氧，其餘環原子為碳，雜環基進一步最較佳自吡咯、哌啶、氮雜環庚烷、嗎啉、哌嗪；雜芳基較佳包含5至14個環原子，其中1至4個環原子選自氮、氧、磷或S(O)t，其餘環原子為碳，雜芳基進一步較佳包含5至10個環原子，其中1至4個環原子選自氮、氧、磷或S(O)t，其餘環原子為碳，雜芳基更佳包含5至10個環原子，其中1至3個環原子選自氮、氧、磷，其餘環原子為碳，雜芳基最佳為包含5個或6個環原子，其中1至2個原子選自氮、氧；Ra選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，較佳自氫原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-8烯基、C1-8炔基、C3-8環烷基、C3-12雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更較佳自氫原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6 環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最佳自氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、C(O)CH3；其中，Ra視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，較佳被氘原子、C1-8烷基、鹵C1-8烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、- (CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，更佳被氘原子、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，最佳被氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代基所取代；或者，環B上任意兩個Ra取代基形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中雜原子為選自氮、氧、硫、磷中的1至4個，較佳任意兩個Ra取代基形成C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基和C5-14雜芳基，其中雜原子為選自氮、氧、硫、磷中的1至3個，更佳任意兩個Ra取代基形成C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基和C5-10雜芳基，其中雜原子為選自氮、氧中的1至2個，最佳任意兩個Ra取 代基形成環丙基、環丁基、環戊基、C3-5雜環基、C6-7芳基和C5-7雜芳基，其中雜原子為選自氮、氧中的1至2個；其中，所述任意兩個Ra取代基形成的環視需要進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代，較佳被選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基和C5-14雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代，更佳被選自氫原子、氘原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-7芳基和C5-7雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；最佳被氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯、丙烯、 丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代基所取代；z為0、1、2、3、4或5的整數；t為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物如通式(IV)所示：
其中：M5為O、-CR6或-NR7；R6、R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，較佳自氫原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、 羥基、氰基、C3-8環烷基、C3-12雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更佳自氫原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最佳自氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；其中，該R6、R7視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；較佳被選自氘原子、C1-8烷基、鹵C1-8烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-8烷氧 基、鹵C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基和C5-14雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，更佳被選自氘原子、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基和C5-10雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，最佳被甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代基所取代；q為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物如通式(V)所示：
其中：o為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於：M1、M2各自獨立地選自N或-CR6，可選的M1、M2不相同； X和Y各自獨立地選自鍵、
、-NR7-、-CR7R8-、-S(O)m-、 
、
或
；可選的X和Y不相同； 環A選自芳基或雜芳基；該芳基為6至14員全碳單環或稠合多環，較佳為6至10員，更佳為苯基或萘基；該雜芳基較佳包含5至14個環原子，其中1至4個環原子選自氮、氧、磷或S(O)t，其餘環原子為碳，雜芳基進一步較佳包含5至10個環原子，其中1至4個環原子選自氮、氧、磷或S(O)t，其餘環原子為碳，雜芳基更佳包含5至10個環原子，其中1至3個環原子選自氮、氧、磷，其餘環原子為碳，最佳為咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑或吡嗪基，
雜芳基進一步最佳為包含5個或6個環原子，其中1至2個原子選自氮、氧；其中，該環A視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代，較佳被選自氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基和C5-14雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代，更佳被選自氘原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基和C5-10雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代，最佳被選自氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪 唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑 基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、
和
中的一個或多個取代基所取代； R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；較佳選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；更佳選自氫原子、氘原子、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；最佳選自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁 基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取到的乙基、羥基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物如通式(III-A)所示：
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物如通式(III-A1)或通式(III-A2)所示：
其中，環C為4-7員雜環基或雜芳基，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)t的雜原子，其餘環原子為碳，較佳包含1-2個氮或氧原子的5員雜環 基；該雜芳基較佳包含1至4個雜原子，其中雜原子選自氧、硫和氮，較佳為包含1至兩個氮或氧的雜原子的5員或6員雜芳基；較佳的，環C為以下結構：
Rb選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基
t為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於：其特徵在於：R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該R1視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，較佳被選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代，更佳被選 自氫原子、氘原子、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代，最佳被選自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取到的乙基、羥基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於：R1相同或不同，且各自獨立地選自選自氫原子、氘原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該R1視需要進一步被取代。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於：其特徵在於：R1選自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯代甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；視需要被選自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取到的乙基、羥基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物如通式(VI-A)或通式(VI-B)所示：
R5選自氫原子、烷基、氘代烷基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，較佳選自氫原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、C1-8羥烷基、氰基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更佳選自氫原子、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最佳選自氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的丙基、羥基取代的丁基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、 四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；其中，R5視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，較佳被氘原子、C1-8烷基、鹵C1-8烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；更佳被氘原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；最佳被氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、羥基取代 的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的丙基、羥基取代的丁基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代；x-1為1、2、3或4的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物如通式(VI-A1)或通式(VI-B1)所示：
M5為O、-CR6或-NR7；R6、R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，較佳選自氫原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-8環烷基、C3-12雜環基、C6-14芳基、C5-14雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更 較佳選自氫原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最佳選自氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；其中，該R6、R7視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；較佳被選自氘原子、C1-8烷基、C1-8烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-14芳基和C5-14雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和- (CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，更佳被選自氘原子、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基和C5-10雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代，最佳被甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代基所取代；q為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物如通式(VI-A2)或通式(VI-B2)所示：
o為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(VII)化合物：
其中：環B選自雜環基或雜芳基；R5選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；較佳環丙基；Ra選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、- (CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；較佳C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8環烷基；或者，B環上任意兩個Ra取代基可以形成新的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該形成新的環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；x-1為1、2、3或4的整數；且z為0、1、2、3、4或5的整數；環A、M1、M2、X、Y、R1-R5、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於，環B選自雜環基時，較佳包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)t的雜原子，t為0、1或2，其餘環原子為碳；更佳包含3至12個環原子，其中1至4個是選自氮、氧的雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1至2 個是選自氮、氧的雜原子；環B選自雜芳基時，較佳包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳基，其中雜原子選自氧、硫和氮，更佳為包含1至2個雜原子的5至10員雜芳基，其中雜原子選自氧和氮，最佳為包含1至2個雜原子的5員或6員雜芳基，其中雜原子選自氧和氮；進一步環B較佳的結構如下：
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(VIII)化合物：
其中：環A、環B、M1、M2、R1、R2、R5、Ra、x-1、y和z如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(IX)化合物：
其中：環B、R1、R5、Ra、x-1和z如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(X-A)化合物：
其中：M5為O、-CR6或-NR7；R1選自氫原子、C1-8烷基或鹵素；R5選自C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基、C1-8羥烷基或3-6員雜環基；Ra相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、C1-8羥烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR9、- (CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵C1-8烷基、C1-8羥烷基、C1-8烷氧基和C3-8環烷基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷基、C1-8羥烷基或C1-8烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者任意兩個Ra取代基形成C3-8環烷基或C3-8雜環基；R9和R10相同或不同，各自獨立的選自氫原子、C1-8烷基、C1-8烷基、C1-8羥烷基或C1-8烷氧基；x-1為1、2、3或4的整數；q為0、1或2；且z為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XI)化合物：
o為0、1、2、3、4或5的整數；且R1、R5、Ra、x和z如通式(VI)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XII)化合物：
其中：Ra相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-(CH2)nOR9或-(CR9R10)n-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基和C3-6環烷基視需要進一步被選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者任意兩個Ra取代基可以形成3-6員環烷基，且z為0、1、2或3的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XIII-A)化合物：
其中：M5選自S或CH；R3選自C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-10員雜環基，其中該C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-10員雜環基視需要進一步被被選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷 基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基或3-10員雜環基；或者R3和R4鏈接形成的3-10員雜環或5-10員雜芳環，其中該3-10員雜環或5-10員雜芳環視需要進一步被選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；Rb選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基；其中Rb可以在氧雜環取代也可以在M5環上取代；p為0、1、2、3或4的整數；且q為0或1的整數。
在本發明的一個更較佳實施例方案中，該醫藥組成物，通式(XIII-A)其特徵在於，環C為4-7員雜環基或雜芳基，較佳5員雜環基，環C最佳結構如下：
在本發明的一個更較佳實施例方案中，該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XIII-B)化合物：
其中：環C為4至7員雜環基或雜芳基，較佳5員雜環基；Ra相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，或者任意兩個Ra取代基可以形成3-6員環烷基；Rb選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基；R9和R10獨立地選自氫原子或C1-8烷基；z為0、1、2、3或4的整數；且p為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R1選自C1-8烷基、C3-8環烷基、5-10員雜芳基和鹵素，較佳5-6員雜芳基、鹵素、C1-6烷基，更佳吡唑、氟原子、甲基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，Ra選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、C1-8羥烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，較佳選自氫原子、氰基、羥基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥C1-6烷基、C1-6烷基、3-6員雜環基、C3-6環烷基；最較佳甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，可選的其中任意兩個Ra形成3-6員環烷基，較佳為環丙基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R5選自氫原子、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、鹵素、C3-8環烷基、3-10員雜環基，較佳選自氫原子、C1-6烷基、羥C1-6烷基C1-6鹵烷基、C3-6環烷基，3-6員雜環基；R5最佳環丙基、異丙基、羥基異丙基、第三丁基、三氟甲基或
。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預防ASK1介導的病理學特徵的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的醫藥組成物。
本發明進一步涉及該醫藥組成物，其特徵在於通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備ASK1抑制劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及該醫藥組成物，在製備治療神經變性障礙、心血管障礙、炎性障礙、代謝障礙和ASK1的藥物中的應用，該炎症障礙較佳非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本發明進一步涉及該醫藥組成物，在製備治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療神經變性障礙、心血管障礙、炎性障礙、代謝障礙疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的醫藥組成物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產 生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。
藉由加入水可使適用于製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄 的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺 基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“伸乙基”指-(CH2)2-、“伸丙基”指-(CH2)3-、“伸丁基”指-(CH2)4-等，上述取代基可以連接在不同的碳原子形成碳鏈，也可以連接在一個碳原子上形成環烷基。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為 碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接；雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺 基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。較佳含有1至8個碳原子的烷氧基，更佳1至6個碳原子的烷氧基，最更佳1至3個碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下 基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，較佳含有2至8個碳原子的烯基，更佳2至6個碳原子的烯基，最更佳2至3個碳原子的烯基；其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，較佳含有2至8個碳原子的炔基，更佳2至6個碳原子的炔基，最更佳2至3個碳原子的炔基。其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二伸苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
“立體異構”包含幾何異構(順反異構)、旋光異構、構象異構三類。
本發明該氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基伸碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(10.0g,49.0mmol)、氰化亞銅(8.78g,98.0mmol)混合於NMP(50mL)中，氮氣保護下，在180℃下攪拌1小時，然後在100℃下攪拌過夜。冷卻後，加入28wt%的氨水溶液，攪拌15分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌三次，然後有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g,78%)。
MS m/z(ESI)：151.1[M+H]+.
5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g,38.0mmol)、K2CO3(6.30g,45.6mmol)、KI(0.630g,3.80mmol)、2-溴-1-環丙基乙烷-1-酮(7.43g,45.6mmol)混合於DMF(50mL)中，氮氣保護下，80℃下攪拌90分鐘。反應冷卻後，補加2-溴-1-環丙基乙烷-1-酮(3.00g,18.4mmol),K2CO3(2.54g,18.4mmol)，再在75℃下攪拌1小時。冷卻至室溫，向反應瓶中加入水，靜置15分鐘後，過濾，濾餅用水洗 滌，乾燥後得標題化合物5-((2-環丙基-2-羰基乙基)胺基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗品(6.80g,77%)。
MS m/z(ESI)：233.1[M+H]+.
5-((2-環丙基-2-羰基乙基)胺基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(6.80g,29.3mmol)、KSCN(5.69g,58.6mmol)的醋酸溶液(100mL)在110℃下攪拌4小時，冷卻後，濃縮，加入CH2Cl2和水，分出有機相，水相再用CH2Cl2萃取一次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得5-(4-環丙基-2-巰基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗品8.00g，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：274.1[M+H]+.
50℃下，向上述粗品的醋酸(160mL)和水(32mL)的溶液中，緩慢滴加入雙氧水(30wt%,10.0mL)，滴加完畢，再在該溫度下攪拌一小時。冷卻至室溫，再緩慢加入Na2SO3水溶液(20wt%,100mL)，然後攪拌30分鐘。濃縮除去有機溶劑，水相用CH2Cl2萃取兩次。合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水 溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(3.3g，兩步收率47%)。
MS m/z(ESI)：242.1[M+H]+.
室溫下，將甲基6-胺基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶於乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反應加熱至80℃，在此溫度下攪拌5小時，緩慢冷卻至室溫後，將反應液中析出的固體過濾，收集濾餅，得到標題化合物6-胺基甲基吡啶醯肼(1.6g,80%)。
MS m/z(ESI)：153.2[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(300mg,1.97mmol)溶於2-戊醇(5mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(195mg,1.97mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析得標題化合物6-(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(360mg,91%)。
MS m/z(ESI)：202.1[M+H]+.
將5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.8g,7.47mmol)溶於30mL濃鹽酸中，加熱回流下攪拌過夜，冷卻後濃縮，乾燥後得到5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(2g，粗產品)直接用於下一步。
室溫下，將上述5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(100mg，上述粗產品)，溶於二氯亞碸(5mL)中，加熱回流下攪拌2小時，冷卻後減壓濃縮，得到淺黃色固體產品直接用於下一步反應。
室溫下，將6-(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(43mg,0.22mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(100mg，上步粗產品)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(11mg,0.09mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾 燥，濃縮後管柱層析得標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(60mg,63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=15.1Hz,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.20(d,J=12.4Hz,1H),6.80(m,1H),4.53-4.34(m,2H),3.04(t,J=7.7Hz,2H),2.96-2.74(m,2H),2.30(s,3H),1.98-1.82(m,1H),0.90(m,2H),0.88-0.76(m,2H)；MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吖庚英-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=14.9Hz,1H),8.29(d,J=0.8Hz,1H),7.99(d,J=7.3Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=1.0Hz,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.73(m,1H),4.57(m,2H),3.03-3.01(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,3H),1.81(m,2H),1.74(m,2H),0.85-0.82(m,2H),0.79-0.76(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=14.6Hz,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H),7.99(t,J=7.5Hz,2H),7.81(t,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.41(t,J=6.0Hz,2H),3.00(t,J=6.4Hz,2H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.85-1.79(m,1H),0.88-0.79(m,2H),0.78-0.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑並[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08(d,J=14.7Hz,1H),8.41-8.35(m,1H),8.13-8.07(m,1H),8.05(d,J=7.3Hz,1H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=1.2Hz,1H),7.20(d,J=12.3Hz,1H),6.80(d,J=1.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.59(t,J=5.2Hz,2H),4.09(t,J=5.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.95-1.86(m,1H),0.95-0.87(m,2H),0.87-0.78(m,2H)；MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(d,J=14.5Hz,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),7.99(t,J=8.3Hz,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.45(t,J=5.5Hz,2H),4.27(s,2H),3.24(t,J=5.5Hz,2H),2.33(s,1H),2.22(s,3H),1.84-1.82(m,1H),0.87-0.80(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=14.8Hz,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),8.01(m,2H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.73(s,1H), 4.49(t,J=5.5Hz,2H),3.80(s,2H),2.83(t,J=5.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.79-077(m,2H)；MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+.
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)苯基)甲基吡啶醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1H),8.68(d,J=5.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.01(d,J=1.0Hz,1H),7.92-7.64(m,2H),7.63-7.41(m,2H),7.22(d,J=1.0Hz,1H),4.35(t,J=7.1Hz,2H),3.08-3.04(m,2H),2.89-2.84(m,2H),1.94-1.90(m,1H),0.95-0.91(m,2H),0.87-0.84(m,2H)；MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
冰浴下，向(R)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：114.1[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(2.35g,15.4mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(1.93g,17.1mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析得到標題化合物(R)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.62g，兩步產率49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(m,1H),7.61-7.42(m,1H),6.54(m,1H),5.17-4.88(m,1H),3.18-2.77(m,3H),2.43-2.31(m,1H),1.53-1.37(m,3H)；MS m/z(ESI)：216.1[M+H]+.
室溫下，將(R)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(139mg,0.65mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(298mg,1.07mmol)的THF(10mL)和吡啶(10mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(12mg,0.097mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺(151mg，產率51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J=7.2Hz,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J=12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J=7.2Hz,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J=12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
冰浴下，向5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(0.36g,3.2mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.66g,4.45mmol)。然後將反應緩慢升至室溫，並在此溫度下攪拌5小時，接著加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：128.2[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(435mg,2.86mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(404mg,3.2mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到標題化合物6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(380mg，兩步產率52%)。
MS m/z(ESI)：230.1[M+H]+.
室溫下，將6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(35mg,0.15mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(70mg,0.25mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，加入4-二甲胺基吡啶(4.6mg,0.04mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(39mg，產率54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=16.6Hz,1H),8.29-8.27(m,1H),8.09-7.94(m,2H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J=12.2Hz,1H),6.73(s,1H),3.10-2.86(m,2H),2.60-2.45(m,2H),2.22(s,3H),1.88-1.82(m,1H),1.72(s,6H),0.87-0.82(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=15.6Hz,1H),8.35(m,1H),8.10(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J=12.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.81(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.28(s,3H),3.17-3.02(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.30(s,3H),1.92(m,1H),0.91(m,2H),0.89-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：488.2[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=15.6Hz,1H),8.35(m,1H),8.10(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J=12.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.81(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.28(s,3H),3.17-3.02(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.30(s,3H),1.92(m,1H),0.91(m,2H),0.89-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：488.2[M+H]+.
(R)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.22(d,J=1.4Hz,1H),8.45(d,J=8.2Hz,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.9Hz,1H),5.57-5.45(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.28-3.16(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.36(s,3H),1.59(d,J=6.5Hz,3H),1.43(d,J=6.9Hz,6H)；MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
(S)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.55-8.30(m,1H),8.18-7.96(m,3H),7.67(s,1H),7.51(d,J=9.8Hz,1H),5.54-5.34(m,1H),3.34(s,1H),3.28-3.16(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.36(s,3H),1.57(d,J=5.8Hz,3H),1.42(d,J=6.9Hz,6H)；MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
(R)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.14(t,J=7.9Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.74(s,1H),7.52(d,J=10.8Hz,1H),5.64(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.39(s,3H),1.63(d,J=5.5Hz,3H),1.48(s,9H)；MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
(S)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.14(t,J=7.9Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.74(s,1H),7.52(d,J=10.8Hz,1H),5.64(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.39(s,3H),1.63(d,J=5.5Hz,3H),1.48(s,9H)；MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
(S)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
(R)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
(S)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
(R)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁環-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁環-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
(R)-2-氟-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
(S)-2-氟-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
N-(6-(7-乙醯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備同實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=15.0Hz,1H),8.31(m,1H),8.15-7.94(m,2H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.14(m,1H),6.74(s,1H),4.95(m,2H),4.62-4.44(m,2H),3.93(m,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.85(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=8.1Hz,1H),7.87(t,J=7.9Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.25(d,J=11.2Hz,1H),6.96(s,1H),4.58-4.50(m,1H),4.34-4.23(m,1H),3.35-3.26(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.17(s,3H),1.84-1.77(m,1H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),0.81-0.77(m,2H),0.68-0.62(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(s,1H),8.35(s,1H),8.11-7.90(m,3H),7.60(s,1H),7.50(d,J=10.3Hz,1H),4.71-4.62(m,2H),3.46(s,3H),3.39-3.35(m,2H),3.15-3.03(m,1H),2.35(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.19-1.13(m,2H),0.97-0.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6-環丙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.88(t,J=7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.64(d,J=6.6Hz,1H),7.58(d,J=1.2Hz,1H),7.27(d,J=11.1Hz,1H),6.94(d,J=1.1Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.18-4.14(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.17(s,3H),1.82-1.77(m,1H),1.01-0.91(m,1H),0.81-0.74(m,2H),0.67-0.62(m,2H),0.53-0.47(m,2H),0.28-0.16(m,2H)；MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
N-(6-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36-8.28(m,2H),8.00-7.86(m,2H),7.77(d,J=5.9Hz,1H),7.37(d,J=10.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.31(s,2H),2.87(s,2H),2.29(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.35(s,6H),0.96-0.89(m,2H),0.80-0.74(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J=5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J=5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J=5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-((R)-5-((R)-1-甲氧基乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(d,J=15.6Hz,1H),8.31(m,1H),8.01(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J=12.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.08(m,1H), 4.03-3.92(m,1H),3.36(s,3H),2.96-2.87(m,2H),2.87-2.64(m,3H),2.21(s,3H),0.85-0.79(m,7H)；MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+.
(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮的合成參見J.Org.Chem.,2017, 82,532-540.
MS m/z(ESI)：112.2[M+H]+.
冰浴下，向(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.26g,2.34mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.48g,3.28mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶劑，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：126.1[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(321mg,2.11mmol)溶於2-戊醇(10mL)和乙酸(1mL)的混合溶劑中，加入(S)-5-甲氧基-2-乙烯基-3,4-二氫-2H-吡咯(293mg,2.34mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮有機溶劑，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(240mg，兩步產率50%)。
MS m/z(ESI)：228.1[M+H]+.
室溫下，將(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c]〔1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(44mg,0.19mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(90mg,0.33mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(5.9mg,0.048mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後管柱層析得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺(53mg，產率58%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例37。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例37。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
冰浴下，將(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.6g,3.92mmol)溶於二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.81g,5.5mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶劑，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：168.2[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(620mg,3.71mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯(650mg，3.89mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(560mg，兩步產率56%)。
MS m/z(ESI)：270.2[M+H]+.
室溫下，將(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(43mg,0.22mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(100mg,0.36mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(11mg,0.09mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小 時，然後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺(51mg，產率62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,J=15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J=13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,J=15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J=13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,J=15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J=13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
第三-丁基(S)-2-甲醯基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成參見Org.Lett. 2011,13,2634-2637
冰浴下，將(S)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸(20g,150mmol)溶於CH2Cl2(300mL)和DMF(160mL)中，然後依次加入DMAP(1.85g,15.0mmol)及乙硫醇(13.8mL,180mmol)，DCC(40.5g,180mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌16小時，加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得標題化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(18.5g,69%)。
MS m/z(ESI)：174.1[M+H]+.
冰浴下，將S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(6g,34.6mmol)溶於MeCN(35mL)中，然後依次加入Boc2O(8.28mL,35.0mmol)，DMAP(470mg,3.46mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌2小時，加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得標題化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(7.3g,77%)。
MS m/z(ESI)：296.1[M+Na]+.
冰浴下，將S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(1.0g,3.66mmol)溶於丙酮(15mL)中，然後依次加入Pd/C(160mg)，EtSiH(1.28g,10.98mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌1小時後，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮後得到油狀產品(0.72g)直接用於下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),4.63-4.41(m,1H),2.54-2.48(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.46(s,9H)；MS m/z(ESI)：214.1[M+H]+.
冰浴下，將第三-丁基(S)-2-甲醯基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(0.72g,3.38mmol)溶於CH2Cl2(10mL)中，然後依次加入TFA(2.5mL)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌2小時後，減壓濃縮後得到油狀粗產品(400mg)直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：114.1[M+H]+.
冰浴下，將(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲醛(400mg，上步粗產品)溶於MeOH(15mL)中，然後依次加入K2CO3(931mg,6.74mmol)，(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.01g,4.04mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌12小 時，加入飽和食鹽水(20mL)，用CH2Cl2(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得標題化合物(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(260mg,71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.68(s,1H),4.38-4.35(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.37(d,J=2.2Hz,1H),2.33-2.26(m,1H),2.22-2.15(m,1H)；MS m/z(ESI)：110.1[M+H]+.
冰浴下，將(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(0.26g,2.38mmol)溶於CH2Cl2(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.67g,4.53mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，用CH2Cl2(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶劑，得到粗品(315mg)直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：124.2[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(320mg,2.1mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-乙炔基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(315 mg，上步粗產品)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(362mg，兩步產率46%)。
MS m/z(ESI)：226.2[M+H]+.
室溫下，(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(80mg,0.36mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(220mg,0.79mmol)的THF(25mL)和吡啶(35mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(15mg,0.12mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(122mg，產率73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J=7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.74(s, 1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J=2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺參照實施例43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J=7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J=2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺參照實施例43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J=7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J=2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
(S)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.99(t,J=7.9Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),6.17-6.06(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.25(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.08-1.02(m,2H),0.85-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
(R)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.99(t,J=7.9Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),6.17-6.06(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.25(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.08-1.02(m,2H),0.85-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.15(t,J=7.8Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J=10.6Hz,1H),5.80(s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.36(s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.22-1.11(m,2H),0.98-0.91(m,2H)；MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
(R)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.15(t,J=7.8Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J=10.6Hz,1H),5.80(s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.36(s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.22-1.11(m,2H),0.98-0.91(m,2H)；MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.28-8.16(m,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.42(t,J=4.0Hz,1H),7.19(d,J=12.2Hz,1H),6.79 (s,1H),4.97-4.83(m,1H),4.47(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.30-3.15(m,1H),3.00-2.75(m,3H),2.29(s,3H),1.94-1.75(m,2H),0.94-0.86(m,2H),0.86-0.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
冰浴下，向(S)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.7g,6.0mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.24g,8.4mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶劑，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：132.2[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(900mg,6.0mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(783mg,6.0mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後經管柱層析得標題化合物(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(430mg，兩步產率55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(m,1H),7.66-7.51(m,1H),6.60-6.47(m,1H),5.21-5.04(m,1H),4.94(m,0.5H),4.82(m,1H),4.70(m,0.5H),3.20-2.92(m,3H),2.85-2.70(m,1H)；MS m/z(ESI)：234.2[M+H]+.
室溫下，將(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(195mg,0.84mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(390mg,1.4mmol)的THF(15mL)和吡啶(15mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(26mg,0.21mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物(S)-5-(4- 環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺(179mg，產率45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.30-8.28(m,1H),8.16-7.96(m,2H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.16(d,J=12.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.17-5.00(m,1H),4.96-4.93(m,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.71-4.68(m,0.5H),3.19-2.87(m,3H),2.87-2.68(m,1H),2.26(s,3H),1.93-1.81(m,1H),0.92-0.74(m,4H)；MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例51。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.30-8.28(m,1H),8.16-7.96(m,2H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.16(d,J=12.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.17-5.00(m,1H),4.96-4.93(m,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.71-4.68(m,0.5H),3.19-2.87(m,3H),2.87-2.68(m,1H),2.26(s,3H),1.93-1.81(m,1H),0.92-0.74(m,4H)；MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
(R)-2-氯-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.89(t,J=7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.68(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.12(s,1H),6.27-6.22(m,2H),5.19-5.09(m,1H),3.08-2.80(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.18(s,3H),1.78-1.73(m,3H),1.36-1.31(m,3H)；MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
(S)-2-氯-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.89(t,J=7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.68(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.12(s,1H),6.27-6.22(m,2H),5.19-5.09(m,1H),3.08-2.80(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.18(s,3H),1.78-1.73(m,3H),1.36-1.31(m,3H)；MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
室溫下，依次將(S)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(5.0g,43.5mmol)、對甲苯磺醯氯(13.3g,71.7mmol)、三乙胺(13.2g,130.6mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，室溫反應過夜，加入二氯甲烷(80mL)稀釋，用1N HCl洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，粗品管柱層析純化後得(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.3g，收率：71%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),6.26(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.97-3.84(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.19(m,3H),1.83-1.72(m,1H)；MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
冰浴條件下，碘化伸銅(1.06g,5.6mmol)溶於四氫呋喃(6mL)中，氮氣置換三次，滴加甲基鋰(7.4mL,11.1mmol)，反應在0℃下攪拌45min， 冷卻至-20℃，滴加(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500mg,1.9mmol)的四氫呋喃(6mL)的溶液至反應體系中，-20℃下繼續攪拌45min後，逐漸升至室溫反應過夜，加入飽和氯化銨，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，粗品管柱層析純化後得(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(185mg，收率：86%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 3.54-3.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.42-1.32(m,1H),0.84(t，J=7.5Hz,3H)；MS m/z(ESI)：114.2[M+H]+.
冰浴下，向(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(180mg,1.59mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(226mg,1.59mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：128.2[M+H]+.
室溫下，將甲基6-胺基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶於乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反應加熱至80℃，在此溫度下攪拌5小時，緩慢冷卻至室溫後，將反應液中析出的固體過濾，收集濾餅，得到標題化合物6-胺基甲基吡啶醯肼(1.6g,80%)。
MS m/z(ESI)：153.2[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(243mg,1.59mmol)溶於2-戊醇(5mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(202mg,1.59mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析得到標題化合物(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(70mg，產率19%)。
MS m/z(ESI)：230.2[M+H]+.
室溫下，將上述5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(154mg,0.594mmol)，溶於二氯亞碸(5mL)中，加熱回流下攪拌2小時，冷卻後減壓濃縮，得到淺黃色固體產品直接用於下一步反應。
室溫下，將(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(68mg，0.297mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(165mg,0.594mmol)的THF(6mL)和吡啶(4mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(15mg,0.119mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(26mg，產率19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(d,J=15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例55。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(d,J=15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=15.6Hz,1H),8.46-8.26(m,1H),8.10-7.99(m,2H),7.80(m,1H),7.43(t,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.73(s,1H), 4.86-4.61(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.76(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.84(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.60(m,3H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=15.6Hz,1H),8.46-8.26(m,1H),8.10-7.99(m,2H),7.80(m,1H),7.43(t,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.86-4.61(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.76(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.84(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.60(m,3H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(d,J=15.3Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(d,J=12.5Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.95-4.86(m,1H),3.09-2.89(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.49-1.36(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(d,J=15.3Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(d,J=12.5Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.95-4.86(m,1H),3.09-2.89(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.49-1.36(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
冰浴下，向4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：126.2[M+H]+.
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(500mg,4.5mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-4-烯(930mg,6.3mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機溶劑濃縮後經管柱層析分離得標題化 合物6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-胺(515mg,兩步產率50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.44(m,2H),6.57-6.47(m,1H),4.31(s,2H),3.21-3.05(m,2H),2.79-2.67(m,2H),2.13-2.05(m,2H),0.86-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：228.2[M+H]+.
室溫下，將6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-胺(39mg,0.17mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(80mg,0.29mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(5.3mg,0.043mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機溶劑濃縮後管柱層析分離得標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(51mg，產率63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=16.6Hz,1H),8.33-8.31(m,1H),8.09(d,J=7.4Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.17(t,J=7.6Hz,2H),2.80(t,J=7.8Hz,2H),2.30(s,3H),2.19-2.05(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.00-0.87(m,4H),0.87-0.78(m,2H)； MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
N-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例61。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=16.6Hz,1H),8.31(m,1H),8.05(m,2H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.22(d,J=12.4Hz,1H),6.77(s,1H),3.17(t,J=7.6Hz,2H),2.99(m,1H),2.80(t,J=7.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.19-2.12(m,2H),1.33(d,J=6.8Hz,6H),0.98(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
甲基5-胺基-2-溴-4-甲基苯酸酯(900mg,3.69mmol)，CuCN(657mg,7.38mmol)混合於NMP(10mL)中，180℃下攪拌2小時，冷卻後加入水，過 濾，濾餅乾燥得到標題化合物甲基5-胺基-2-氰基-4-甲基苯酸酯粗品(1.5g)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：191.1[M+H]+.
將上述粗品溶於甲醇(20mL)中，加入Raney Ni(約100mg)，在H2氛(2~3atm)、常溫的條件下，攪拌過夜。用矽藻土過濾除去催化劑，濾液濃縮，管柱層析，得到標題化合物6-胺基-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(800mg，粗產品)。
MS m/z(ESI)：163.1[M+H]+.
6-胺基-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(370mg,2.28mmol),2-溴-1-環丙基乙烷-1-酮(409mg,2.51mmol),KI(38.0mg,0.228mmol),K2CO3(378mg,2.74mmol)混合於DME(5mL)中，55℃下攪拌2小時。冷卻，往混合物中加入水，再用二氯甲烷萃取兩次。有機相合併後，用飽和食鹽水洗滌三次，乾燥後減壓除去有機溶劑，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
將第三步的粗品溶於AcOH(10mL)，然後再往溶液中加入KSCN(442mg,4.56mmol)，然後在120℃下攪拌2小時。冷卻後反應液濃縮，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：286.1[M+H]+.
將第四步粗品溶於AcOH(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，攪拌，在50℃下，往該溶液中緩慢滴加入雙氧水(30wt%,10.0g,87.8mmol)。滴加完畢後，在該溫度下繼續攪拌1小時。冷卻反應液，緩慢加入20wt%的Na2SO3水溶液(30mL)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓除去有機溶劑，水相用二氯甲烷萃取兩次。有機相合併後，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離，得到標題化合物6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(180mg，五步收率：42%)。
MS m/z(ESI)：254.1[M+H]+.
3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑的製備參照實施例1的第五步和第六步。
MS m/z(ESI)：221.1[M+H]+.
6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(50mg,0.197mmol),2-氯-6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(48mg,0.22mmol)，碳酸銫(86mg,0.30mml)混合於1,4-二氧六環(4mL)中，氮氣除氧5分鐘，加入Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)，氮氣再除氧5分鐘，再加入Xantphos(23mg,0.04mmol)，繼續用氮氣除氧5分鐘，然後在120℃下攪拌兩天。冷卻，濃縮，用二氯甲烷和水分層。分出有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後用製備薄層析純化，得到標題化合物6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(43mg，收率：50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.48(s,1H),6.84(s,1H),5.08(s,2H),4.48(t,J=7.2Hz,2H),2.88(m,2H),2.35(s,3H),1.93(m,1H),0.91(m,2H),0.85(m,2H)； MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮的製備參照實施例63。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.87(t,1=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),5.13(s,2H),3.19(t,1=7.6Hz,2H),2.80(t,1=7.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.93(m,3H),1.01(m,2H),0.88(m,4H)；MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
(S)-6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)異二氫吲哚-1-酮的製備參照實施例63。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),6.84(s,1H),5.58(m,1H),5.10(d,J=13.2Hz,1H),4.91(d,J=13.2Hz,1H),3.19(m,2H),3.00(m,2H),2.35(s,3H),1.94(m,1H),0.90(m,4H)；MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
本實驗採用螢光共振能量轉移(TR-FRET)的方法測試化合物對ASK1激酶活性的抑制作用，並得出化合物對ASK1激酶活性的半數抑制濃度IC50。
1)在384孔板中加入1~5uL ASK1酶溶液，酶終濃度為0.2~20nM。
2)加入1~5uL梯度稀釋好的化合物溶液。
3)加入1~5uL受質混合液包含受質多肽終濃度100~5000nM和ATP終濃度100~1000uM。
4)室溫孵育0.5~5小時。
5)加入10uL EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育2~24小時。
6)酶標儀測定各板孔的約615nm和665nm螢光信號值。
7)藉由螢光信號值計算抑制率。
8)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
本發明中實施例化合物酶學活性見表1。
以上實施例化合物都能顯著抑制ASK1激酶的酶學活性，部分化合物對ASK1激酶表現出強效的抑制作用，激酶酶活性抑制的IC50小於10nM，這些化合物作為ASK1的有效抑制劑對NASH的治療具有巨大的應用潛力。
本發明較佳實施例的小鼠藥物代謝動力學試驗採用Balb/c雄性小鼠(上海傑思捷實驗動物有限公司)進行。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：5毫克/10毫升/千克。
■製劑處方：0.5% CMC-Na，超聲溶解。
■取樣點：給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
■樣品處理：
1)眼眶采血0.1mL，置於K2EDTA試管中，室溫1000~3000×g離心5~20min分離血漿，於-80℃保存。
2)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後500~2000×g離心5~20分鐘。
取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
■LC-MS/MS分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●沖提時間：0-3.5分鐘梯度沖提
■藥物代謝動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表2：
從表中小鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
本發明較佳實施例的大鼠藥物代謝動力學試驗採用SD雄性大鼠(上海傑思捷實驗動物有限公司)進行。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：5毫克/10毫升/千克。
■製劑處方：5% EtOH-75% PG-10% Kolliphor-10% Water，超聲溶解。
■取樣點：給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
■樣品處理：
2)靜脈採血0.2mL，置於K2EDTA試管中，室溫1000~3000×g離心5~20min分離血漿，於-80℃保存。
3)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後500~2000×g離心5~20分鐘。
4)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
■液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●沖提時間：0-3.5分鐘梯度沖提
■藥物代謝動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果見下表3：
從表中大鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明實施例化合物相較于現有技術表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
1)實驗目的：
該測試例的目的是檢測本發明化合物是否能下調非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平。
2)實驗原料和儀器：
利用穀丙轉胺酶(ALT/GPT)測試盒：南京建成科技有限公司
穀草轉胺酶(AST/GOT)測試盒：南京建成科技有限公司
96孔板：Corning公司
BioTek Synergy H1酶標儀：美國BioTek公司
3)實驗步驟：
C57BL/6小鼠在SPF(無特定病原體)屏障內進行3-7天的適應性飼養後，更換HFD飼料飼養，飼養週期為8週，HFD飼養第五週，根據動物體重將 HFD誘導後的小鼠隨機分組，口服給予一週兩次CCl4誘導，並持續4週；給予CCl4建模當日開始口服給藥，給藥頻率每天一次，連續給藥28天；溶媒對照組給予供試品對應的溶媒，給藥體積為10mL/kg；CCl4最後一次給予48小時後，用CO2將小鼠安樂死，從心臟處採集動物非抗凝靜脈血，全血在常溫下放置至少30分鐘，在4度5000轉5分鐘離心條件下離心，分離血清，分裝成兩份，裝入1.5mL的EP管中，-80℃保存，備用。
利用穀丙轉胺酶(ALT/GPT)測試盒和穀草轉胺酶(AST/GOT)測試盒檢測小鼠血清ALT和AST水平。將ALT(或AST)檢測受質液放入37℃恒溫箱中預熱；吸取20uL受質液加入96孔板中，再吸取5uL血清加入96孔板中作為測定孔，混勻後使用封口膜封板放入37℃恒溫箱中孵育30min；配製ALT(或AST)標準曲線，吸取25uL加入96孔板中；再吸取20uL血漿加入96孔板中作為對照孔；各孔分別加入2,4-二硝基苯肼液20uL，混勻後使用封口膜封板放入37℃恒溫箱中孵育20min，各孔加入0.4M的NaOH溶液200uL，放入搖板儀上搖動15min，在BioTek Synergy H1儀器上使用檢測OD程序進行讀板，波長為510nm，根據各孔OD值計算絕對OD值。絕對OD值=測定孔OD值-對照孔OD值；將絕對OD值帶入標準曲線中求得樣品中ALT(或AST)的含量，超出標曲範圍的樣品需將血清稀釋至合適濃度後重新檢測。
數據處理：(% ALT降低率)=(溶媒對照組-測試化合物)/溶媒對照組×100%；(% AST降低率)=(溶媒對照組-測試化合物)/溶媒對照組×100%。
4)實驗結果見下表4：
5)實驗結論：
本發明化合物在下調非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平中相較于現有技術表現出良好的效果。
1)實驗目的：
本發明實施例9和43，在10、30、100mg/kg劑量下，每天1次重複灌胃給予雄性SD大鼠，連續7天，評價可能出現的毒性反應及體內的代謝情況。
2)實驗器材及試劑：
血液分析儀 ADVIA®2120系列
自動血液凝血分析儀 Sysmex®CA-1500
全自動生化分析儀 TBA-120FR
電解質分析儀 Easylyte
羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 國藥集團化學試劑有限公司
血生化採血管 江蘇康健醫療用品有限公司
EDTA-K2離心管 江蘇康健醫療用品有限公司
3)實驗方法及處理：
給藥前，將溶媒0.5% CMC-Na(對照組)配製後的化合物置於磁力攪拌器上攪拌至少15分鐘，並在給藥過程中持續攪拌。根據測定的體重準確抽取所需體積的化合物/對照品經口灌胃給藥。
試驗期間每天至少觀察兩次(上午和下午各觀察1次)，首次給藥後連續觀察約4小時，觀察內容包括但不限於精神狀態、行為活動、皮膚、被毛、眼、耳、鼻、腹部、外生殖器、肛門、四肢、足、呼吸；各組動物每週稱重2次。
所有動物於第8天計劃安樂死前腹主動脈收集血樣用於血細胞計數、凝血功能、血液生化的檢測，分別裝在含有EDTA-K2抗凝劑(血細胞計數)，枸櫞酸鈉(凝血功能)，分離膠+促凝劑(血液生化)的採樣管中。血 液分析儀、自動血液凝血分析儀和全自動生化分析儀分別用於血細胞計數、凝血功能和血液生化指標的檢測，電解質分析儀用於電解質檢測。病理學進行大體解剖觀察，肝臟和肺臟固定後製作病理切片染色進一步觀察。
毒理代謝動力學血樣分別於首、末次給藥前，藥後0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h採集；採血前，含有EDTA-K2的離心管置於2-8℃冰箱中或冰浴中暫存；採集的血液加入上述標記好的離心管中，手動顛倒至少5次，於冰浴中暫存；離心條件：4℃，1500g，離心10min，2小時內完成離心，離心後的血漿轉移至新的標記好的離心管中，於-70℃以下保存。
4)實驗結果
①動物死亡：試驗期間，各組動物均未見死亡或瀕死現象。
②臨床觀察：試驗期間，實施例43在100mg/kg劑量下分別於給藥後第7-8天可見個別動物被毛蓬鬆，其餘各時間段各組動物的臨床觀察均未見異常改變。
③體重：試驗期間，各組雄鼠的體重均呈持續增長趨勢。
④臨床病理：第八天與溶媒對照組比較，實施例9和43在10、30、100mg/kg劑量下，雄鼠的血細胞計數、凝血功能、血液生化指標均未見毒理學意義的改變。
⑤大體和組織病理學檢查：本試驗，實施例9和43在10、30、100mg/kg劑量下，大體觀察均未見改變、肺臟和肝臟的組織病理學檢查均未見相關的改變。
⑥毒理代謝動力學：在10-100mg/kg劑量範圍內，雄鼠血漿中實施例9和43均未見蓄積。
5)實驗結論：
實施例9和43分別以10、30、100mg/kg的劑量重複灌胃給予SD雄鼠，每天1次，連續給藥7天，動物耐受性良好，最大耐受劑量(MTD)均為100mg/kg，且安全性良好。
Claims (36)
- 一種醫藥組成物，包含通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
、-NR 7-、-CR 7R 8-、-S(O) m-、
、
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，以組合物總重計，活性成分的重量百分比為1%~95%，優選5%~85%，更優選10%~60%，進一步優選10%~50%。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其特徵在於，劑量範圍為0.5-120mg，優選為1-100mg，進一步優選為1-50mg，更進一步優選為1-30mg。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(II)化合物：
- 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(III)所示：
- 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(IV)所示：
- 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(V)所示：
- 如申請專利範圍第5至7項中任一項所述的醫藥組成物，其中，M 1、M 2各自獨立地選自N或-CR 6，可選的M 1、M 2不相同； X和Y各自獨立地選自鍵、、-NR 7-、-CR 7R 8-、-S(O) m-、
、
或
；可選的X和Y不相同； 環A選自芳基或雜芳基；該芳基為6至14員全碳單環或稠合多環，較佳為6至10員，更佳為苯基或萘基；該雜芳基較佳包含5至14個環原子，其中1至4個環原子選自氮、氧、磷或S(O)t，其餘環原子為碳，雜芳基進一步較佳包含5至10個環原子，其中1至4個環原子選自氮、氧、磷或S(O)t，其餘環原子為碳，雜芳基更佳包含5至10個環原子，其中1至3個環原子選自氮、氧、磷，其餘環原子為碳，最佳為咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑或吡嗪基，
和
中的一個或多個取代基所取代； R 2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；較佳選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、氘代C 1-8烷基、鹵C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、鹵C 1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-8環烷基、C 3-8雜環基、C 6-14芳基、C 5-14雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；更佳選自氫原子、氘原子、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵C 1-6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-6環烷基、C 3-6雜環基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；最佳選自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取到的乙 基、羥基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基。
- 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(III-A)所示：
- 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(III-A1)或通式(III-A2)所示：
- 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物，其中：R 1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、氘代C 1-8烷基、鹵C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、鹵C 1-8烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-8環烷基、C 3-8雜環基、C 6-14芳基、C 5-14雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中該R 1視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代，較佳被選自氫原子、氘原子、C 1-8烷基、氘代C 1-8烷基、鹵C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、鹵C 1-8烷氧基、C 1-8羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-8環烷基、C 3-8雜環基、C 6-14芳基、C 5-14雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取基所取，更佳被選自氫原子、氘原子、C 1-6烷基、氘C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-6環烷基、C 3-6雜環基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代，最佳被選 自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取到的乙基、羥基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代。
- 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物，其中：R 1相同或不同，且各自獨立地選自選自氫原子、氘原子、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C 3-6環烷基、C 3-6雜環基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中該R 1視需要進一步被取。
- 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其中：R 1選自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁 唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；視需要被選自氫原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、羥基取代的甲基、羥基取到的乙基、羥基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、羥基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一個或多個取代。
- 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(VI-A)或通式(VI-B)所示：
- 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(VI-A1)或通式(VI-B1)所示：
- 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物如通式(VI-A2)或通式(VI-B2)所示：
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(VII)化合物：
- 如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物，其中，環B選自雜環基時，較佳包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)t的雜原子，t為0、1或2，其餘環原子為碳；更佳包含3至12個環原子，其中1至4個是選自氮、氧的雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1至2個是選自氮、氧的雜原子；環B選自雜芳基時，較佳包含1至4個雜原子、5至14個環 原子的雜芳基，其中雜原子選自氧、硫和氮，更佳為包含1至2個雜原子的5至10員雜芳基，其中雜原子選自氧和氮，最佳為包含1至2個雜原子的5員或6員雜芳基，其中雜原子選自氧和氮；進一步環B較佳的結構如下：
- 如申請專利範圍第1-2、4、17-18項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(VIII)化合物：
- 如申請專利範圍第1-2、4、17、19項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(IX)化合物：
- 如申請專利範圍第1至2、4、17、19至20項中任一項所述的醫藥組成物，其中，於通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(X-A)化合物：
- 如申請專利範圍第1-2、4、17、19-21項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XI)化合物：
- 如申請專利範圍第1-2、4、17、19-22項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XII)化合物：
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其特徵在於，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XIII-A)化合物：
- 如申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物，其中，環C為4-7員雜環基或雜芳基，較佳5員雜環基，環C最佳結構如下：
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽選自如下通式(XIII-B)化合物：
- 如申請專利範圍第1、4、17、19至22和24項中任一項所述的醫藥組成物，其中，所包含的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自C 1-8烷基、C 3-8環烷基、5-10員雜芳基和鹵素，較佳5-6員雜芳基、鹵素、C 1-6烷基，更佳吡唑、氟原子或甲基。
- 如申請專利範圍第17、19至23、26項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R a選自氫原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8鹵烷基、C 1-8羥烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，較佳選自氫原子、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、鹵C 1-6烷基、3-6員雜環基、C 3-6環烷基；最佳甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。
- 如申請專利範圍第17、19至23、26項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，可選的其中任意兩個R a形成3-6員環烷基，較佳為環丙基。
- 如申請專利範圍第17、19至22項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自氫原子、C 1-8烷基、鹵C 1-8烷基、羥C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、鹵C 1-8烷氧基、鹵素、C 3-8環烷基、3-10員雜環基，較佳選自氫原子、C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、3-6員雜環基或C 3-6環烷基；R 5最較佳環丙基、異丙基、羥基異丙基、第三丁基、三氟甲基或。
- 如申請專利範圍第1至30項中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自如下化合物：
- 一種申請專利範圍地1至31項中任一項所述的醫藥組成物的製備方法，其特徵在於，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽與可藥用的載體混合製備產物，優選的，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽與賦形劑、溶劑或其它可藥用的載體混合。
- 如申請專利範圍第1至31項中任一項所述的醫藥組成物，其用在製備ASK1抑制劑藥物中的應用。
- 一種申請專利範圍第1至31項中任一項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療神經變性障礙、心血管障礙、炎性障礙、代謝障礙和ASK1的藥物中的應用；該炎症障礙優選非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
- 一種申請專利範圍第1至31項中任一項所述的醫藥組成物可適用的形式，其選自口服、肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液、水包油乳劑和無菌注射水溶液。
- 如申請專利範圍第35項所述醫藥組成物的可適用的形式，其中，口服的形式，選自片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑；該水包油乳劑的形式，油相為植物油或礦物油；該無菌注射水溶液形式，其溶媒或溶劑選自水、林格氏液和等滲氯化鈉溶 液；該肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，優選1,3-丁二醇中製備的溶液。
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