TW202115076A

TW202115076A - 嘧啶并五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TW202115076A
Application number: TW109121878A
Authority: TW
Inventors: 鄒昊; 李正濤; 王元昊; 余健; 祝偉
Original assignee: 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司
Priority date: 2019-06-28
Filing date: 2020-06-29
Publication date: 2021-04-16
Also published as: CN113840603B; EP3991731A4; BR112021024674A2; WO2020259679A1; AU2020306124A1; KR20220054285A; US20220380385A1; EP3991731A1; CN113840603A; JP2022538548A; CA3144284A1

Abstract

本公開涉及嘧啶并五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別的本公開涉及通式(II)所示的嘧啶并五員氮雜環類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的組成物，其作為SHP2抑制劑及其用於製備預防和/或治療腫瘤或者癌症的藥物中的用途，其中通式(II)中的各個取代基與說明書中定義相同。

Description

嘧啶并五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本公開屬於醫藥領域，涉及嘧啶并五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別的本公開涉及通式(I)所示的嘧啶并五員氮雜環類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的組成物，其作為SHP2抑制劑及其用於預防和/或治療腫瘤或者癌症的藥物中的用途。

含Src同源2蛋白質酪胺酸磷酸酶2(Src homology domain 2containing tyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因編碼的一種進化保守的非受體型蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP)，主要由兩個SH2結構域(N-SH2、C-SH2)和一個PTP催化域組成，廣泛表達於人類各個組織，在維持組織發育和細胞穩態等方面發揮了重要作用。SHP2與藉由Ras-有絲分裂原-活化的蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶AKT通路的信號有關。PTPN11基因的突變以及隨後SHP2的突變已經在多種人類疾病中獲得識別，例如努南綜合症(Noonan Syndrome)、豹皮綜合症(Leopard Syndrome)、幼年性骨髓單核細胞白血病、成神經細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌(與Claim19相同)。因此，對於治療各種疾病的新療法的發展而言，SHP2代表可具有高吸引力的靶點。

已公開的SHP2靶點的相關研究的專利申請有WO2018136264A、WO2015003094A、WO2018160731A、WO2018130928A1、WO2018136265A、WO2018172984A、WO2018081091、WO2016203405、WO2017211303A、WO2018013597A等；目前諾華的SHP2抑制劑TNO155及JACOBIO的SHP2抑制劑JAB-3068均在處於I期臨床階段，尚無已上市的該靶點的產品，因此仍需要繼續開發更高效的新的SHP2抑制劑，以期為患者提供新的有效的抗癌藥物。

本公開提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其特徵在於

R¹選自氫原子、氘原子、羥基、氰基、硝基、鹵素、羧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、烯基、羥烷基；

R²自

，其中Y¹選自-S-、-NH-、-S(O)₂-、-S(O)₂-NH-、-C(=CH₂)-、 -S(O)-、或者直接鍵；

A環選自環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，該環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基為5-12員的單環或多環；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、C_3-8環烷基、C_3-10雜環基、芳基、雜芳基、C₂-₆烯基、C₄-₈環烯基、C_2-6炔基、-NR^aR^b、-烯基-NR^aR^b、-烯基-O-R^a、-烯基-C(O)₂R^a、-烯基-R^a、-烯基-CO-NR^aR^b、-烯基-NR^a-CO-NR^aR^b、-烯基-NR^a-C(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-C(O)R^a、-CO-烯基-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)₂R^a、-O-烯基-CO-OR^a、-O-烯基-CO-NR^aR^b、-O-烯基-NR^aR^b、-OR^a、-SR^a、-NR^a-CO-NR^aR^b、-NR^a-烯基-NR^aR^b、-NR^a-烯基-R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-S(O)NR^aR^b、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-P(O)R^aR^b、-N(S(O)R^aR^b)、-S(O)(NR^a)R^b，該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氫原子、氘原子、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基的取代；

該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、C_5-10雜芳基、芳基，該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氫原子、氘原子、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基的取代基取代；

n選自0、1、2、3、4、5；

X¹、X²、X³各自獨立選自CR^c、N，且其中至少一個為N；該R^c選自選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、胺基、硝基、羥基、羰基、羧基、鹵素、氰基，較佳X¹為CR^c；

R⁴選自氫、C₁-₆烷基、3-12員的單雜環或者多環雜環、C_3-8環烷基，該每個烷基、雜環基、環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、C_1-3烷基、胺基、烷胺基、羥烷基、烷氧基的基團取代；

R⁵選自氫、羥基、C_1-6烷基、C_3-8環烷基，該烷基或者環烷基視需要被一個或者多個胺基取代；或者

R⁴和R⁵與它們共同連接的氮原子組成3-12員的單雜環、多環雜環，該每個單雜環、多環雜環視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、鹵素取代或未取代的C_1-6烷基、胺基、烷胺基、羥烷基、雜芳基、雜環基、烷胺基、鹵素取代或未取代的烷氧基的基團取代，該多環雜環包括但不限於橋環雜環、螺環雜環；

R⁴和R⁵與它們共同連接的氮原子組成的示例性的環包括但不限於：

或者R⁴和R⁵與它們共同連接的氮原子組成

其中s和t視需要自0、1；

每個R^6a、R^6b、各自獨立的選自氫原子、氘原子、氟原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、氟取代或者未取代的烷基、氟取代或者未取代的烷氧基；或者R^6a、R^6b與它們共同連接的碳原子形成CO、C=NH、C=N-OH、3-12員的雜環基或者C_3-8環烷基；

p選自0、1、2、3或4；

每個R^7a、R^7b各自獨立的選自氫原子、氘原子、氟原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、氟取代或者未取代的烷基、氟取代或者未取代的烷氧基、-NR^aS(O)NR^aR^b；

或者R^7a、R^7b與它們共同連接的碳原子形成3-10員的雜環基、5-10員的雜芳基、C_3-8環烷基或者C=NR^7c，該R^7c選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基，該環視需要被取代；

q選自0、1、2、3或4；

W沒有或者選自-O、-S或者-NR^w，該R^w選自氫原子、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)₂C_1-6烷基、C_1-6烷基醚、鹵素取代或者未取代的C_1-6烷基、鹵素取代或者未取代的C_1-6烷氧基；

環B不存在或者為3-10員環；

為單鍵或者雙鍵；

當環B不存在時Y²是CR^2aR^2b、NR^2a或者O,Y³是CR^3aR^3b、NR^3a或者O；

當環B是3-10員環時；

1)Y²是CR^2a或者N，Y³是CR^3a或者N，

為單鍵；或者

2)Y²是C且Y³是C，

為雙鍵；

每個R^2a、R^2b、R^3a、R^3b各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、鹵素取代或者未取代的烷基、鹵素取代或者未取代的烷氧基；

每個R⁸各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、C_3-8環烷基、C_3-10雜環基、芳基、雜芳基、C₂-₆烯基、C₄-₈環烯基、C_2-6炔基、-NR^aR^b、-烯基-NR^aR^b、-烯基-O-R^a、-烯基-C(O)₂R^a、-烯基-R^a、-烯基-CO-NR^aR^b、-烯基-NR^a-CO-NR^aR^b、-烯基-NR^a-C(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-C(O)R^a、-CO-烯基-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)₂R^a、-O-烯基-CO-OR^a、-O-烯基-CO-NR^aR^b、-O-烯基-NR^aR^b、-OR^a、-SR^a、-NR^a-CO-NR^aR^b、-NR^a-烯基-NR^aR^b、-NR^a-烯基-R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-S(O)NR^aR^b、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-P(O)R^aR^b、-N(S(O)R^aR^b)、-S(O)(NR^a)R^b，該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氫原子、氘原子、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基的取代基取代；

m選自0、1、2、3、4；

或者兩個相連的R⁸可以一起形成6員芳環、5員雜芳基、6員雜芳基、C_3-6雜環基，該每一個環視需要被取代或者未被取代，該取代基選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C_1-6的烷基。

在一些實施方案中，本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其特徵在於該R¹選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、胺基、羥基。

在一些實施方案中，本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其特徵在於；

Y¹選自-S-或者直接鍵；

A環選自芳基或雜芳基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氫原子、氘原子、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基的取代基取代；較佳氫原子、氘原子、鹵素、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氫原子、氘原子、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基的取代基取代；

n選自0、1、2、3、4、5。

在一些實施方案中，本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其特徵在於該X¹、X2^、X³各自獨立選自CR^c、N，且其中至少一個為N，該R^c為氫原子。

在一些較佳的實施方案中該X¹為CR^c，該R^c為氫原子。

在一些實施方案中，本公開所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其特徵在於該R⁴和R⁵與它們共同連接的氮原子組成

，

其中R⁹和R¹⁰各自獨立的選自氫原子、氘原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵素、C_1-6羥烷基、芳基、雜芳基、雜環基、胺基、C_1-6烷胺基、-NR^aS(O)NR^aR^b；或者

R^a、R^b如請求項如通式(I)中所定義。

在一些較佳的實施方案中，R⁹和R¹⁰各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、胺基、-NR^aS(O)NR^aR^b，R^a、R^b如請求項1所述。

在本公開的一些實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其特徵在於R⁴和R⁵與它們共同連接的氮原子組成

其中s和t視需要自0、1；

R^6a、R^6b各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，或者R^6a、R^6b與它們共同連接的碳原子形成3-12員的雜環基或C_3-8環烷基；

p選自0、1、2；

R^7a、R^7b各自獨立的選自氫原子、氘原子、胺基、C_1-6烷基、-NR^aS(O)NR^aR^b，R^a、R^b如請求項1所述；

q為1或2；

W沒有；

環B不存在或者為3-10員環；

為單鍵或者雙鍵；

當環B不存在時，Y²是CR^2aR^2b或者O,Y³是CR^3aR^3b；或者

當環B是3-10員環時；

Y²是CR^2a或者N，Y³是CR^3a或者N，

為單鍵；或者

Y²是C且Y³是C，

為雙鍵；

每個R^2a、R^2b、R^3a各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基；

每個R⁸獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

m選自0、1、2、3、4；或者兩個相連R⁸形成6員芳環、5員雜芳基、6員雜芳基、C_3-6雜環基，該的每一個環視需要被取代或者未被取代，該取代基選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C_1-6的烷基。

在本公開的一些實施方案中所述的

R¹選自氫原子、氘原子、甲基、胺基；

Y¹選自-S-或者直接鍵；

A環選自芳基、雜芳基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、取代苯基；

n選自0、1、2、3、4、5；

X¹、X²、X³各自獨立選自CR^c、N，且其中至少一個為N，該X¹為CR^c，該R^c為氫原子；

R⁴和R⁵與它們共同連接的氮原子組成

，

R⁹和R¹⁰各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、胺基、-NR^aS(O)NR^aR^b，R^a、R^b如通式(I)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中所述的

R¹選自氫原子、氘原子、甲基、胺基；

Y¹選自-S-或者直接鍵；

A環選自芳基、雜芳基；

n選自0、1、2、3、4、5；

R^6a、R^6b各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6的烷基、C_1-6烷氧基，或者R^6a、R^6b與它們共同連接的碳原子形成3-12員的雜環基或C_3-8環烷基；

p為1或2；

R^7a、R^7b各自獨立的選自氫原子、氘原子、胺基、C_1-6的烷基、-NR^aS(O)NR^aR^b，R^a、R^b如通式(I)中所定義；

q為1或2；

W沒有；

環B不存在，Y²是CR^2aR^2b或者O，Y³是CR^3aR^3b；

每個R^2a、R^2b、R^3a、R^3b各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6的烷基。

在本公開的一些較佳的實施方案中所述的

R¹選自氫原子、氘原子、甲基、胺基；

Y¹選自-S-或者直接鍵；

A環選自芳基、雜芳基；

n選自0、1、2、3、4、5；

R^6a、R^6b各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6的烷基、C_1-6烷氧基；

p為1或2；

R^7a、R^7b各自獨立的選自氫原子、氘原子、胺基、C_1-6的烷基、-NR^aS(O)NR^aR^b，R^a、R^b通式(I)中所定義；

q為1或2；

W沒有；

環B是6員芳基環、5員雜芳基、6員雜芳基；

Y²是C且Y³是C，

為雙鍵；

每個R⁸獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、C_1-6的烷基、C_1-6烷氧基；

m選自0、1、2、3、4。

本公開可選的實施方案中，

R⁴和R⁵與它們共同連接的氮原子組成

R¹選自氫原子或甲基；

Y¹為-S-；

A環選自芳基、雜芳基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、胺基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、C_1-6烷胺基；

n選自0、1、2、3、4、5；

X³為N，該X¹、X²為CR^c，該R^c為氫原子；

s和t視需要選自0、1；

R^6a、R^6b各自獨立的選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

p為1；

R^7a、R^7b各自獨立的選自氫原子、氘原子、胺基、C_1-6烷基；

q為1；

W沒有；

環B是6員芳環、5員雜芳環、6員雜芳環；

Y²是C且Y³是C，

為雙鍵；

m選自0、1、2、3、4。

本公開提供一種通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中

R¹選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基或胺基，該烷基和鹵烷基各自獨立地視需要進一步被一個或多個氘原子的取代基取代；

Y¹為-S-或者直接鍵；

A環選自芳基、雜芳基，較佳苯基或吡啶基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、-OR^a、-CHR^aR^b、-NR^aR^b；

該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、羥基、C_1-6烷基、3-12員的雜環基或C_3-8環烷基，其中該烷基、雜環基或環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氘原子、氰基、胺基、羥基的取代基取代；

或R^a、R^b與它們共同連接的原子形成3-12員的雜環基或C_3-8環烷基，該烷基、雜環基或環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氘原子、氰基、胺基、羥基的取代基取代；

環B是6員芳環、5員雜芳環、6員雜芳環，較佳選自苯環或吡啶環；

R⁸各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

m選自0，1，2，3，4；

n選自1，2，3，4。

可選的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R¹選自C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基，該C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基視需要被一個或者多個氘原子取代。

可選的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中Y¹為-S-。

可選的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中A環選自苯基或吡啶基。

可選的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、-NR^aR^b；該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、羥基、C_1-6烷基，該烷基被一個或多個氘原子取代。

可選的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，環B是苯環或吡啶環。

可選的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中

R¹選自甲基，該甲基視需要被一個或者多個氘原子取代；

Y¹為-S-；

A環選自苯基或吡啶基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、-NR^aR^b；

該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、C_1-6烷基，該烷基被一個或多個氘原子取代；

環B為苯環或吡啶環；

m選自0；

n選自1，2，3，4。

可選的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，

其中R1選自甲基；

Y1為-S-；

A環選自吡啶基；

R3各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、-NRaRb；

該Ra、Rb各自獨立選自氫、氘原子、C1-6烷基，該烷基被一個或多個氘原子取代；

環B為吡啶環；

m選自0；

n選自1，2，3，4。

其中R¹選自甲基，

Y¹為-S-；

A環選自吡啶基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、氯原子、-NH-CH₃或者N-(CH₃)₂；該-NH-CH₃或者N-(CH₃)₂中甲基上的氫原子被一個或多個氘原子取代；

環B為吡啶環；

m選自0；

n選自1，2，3，4。

本公開中，當Y¹為直接鍵時，由於圍繞該鍵的旋轉受到限制，因此本公開提供的化合物可為阻轉異構體的混合物存在，其對映體過量在0-98%之間。當化合物是純的阻轉異構體時，每個手性中心的立體化學可以由aR或aS指定，這些名稱也可用于富含一種阻轉異構體的混合物。可以藉由手性色譜法分離出aR和aS阻轉異構體。

在Eliel,E.L.& Wilen,S.H.'Stereochemistry of Organic Compounds' John Wiley and Sons,Inc.1994中可以找到對阻轉異構和軸向手性的進一步描述。

本公開典型的通式(I)及通式(II)的化合物，包括但不限於：

其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽。

本公開提供一種(II-1)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法

式(II-7)所示的化合物與氘代甲胺或氘代二甲胺在鹼性條件下，經取代反應化得到式(II-6)所示化合物；

式(II-6)所示化合物在鹼性條件下經C-S偶聯，得到式(II-5)所示化合物；

式(II-5)所示化合物在鹼性條件下脫去保護基得到式(II-4)所示化合物；

式(II-4)所示化合物和式(II-3)所示化合物在鹼性條件下經C-S偶聯，得到式(II-2)所示化合物；

式(II-2)所示化合物脫去保護基團PG得到式(II-5)所示化合物；

其中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，該無機鹼選自氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；

Z、Z’選自鹵素、磺醯基和亞磺醯基；

PG選自保護基Boc,PMB,S(=O)^tBu，Cbz；

p選自1，2，3；

q選自1，2；

環A、環B、R¹、R³、R⁸、B、m如上定義。

本公開要求保護一種式(II-2)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中PG選自保護基Boc,PMB,S(=O)^tBu，Cbz；

p選自1，2，3；

q選自1，2；

環A、環B、R¹、R⁸、B、m如上定義。

本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，本公開中治療有效量的劑量可選0.1-2000mg。

本公開還涉及一種製備該醫藥組成物的方法，其包括將通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。

本公開進一步涉及通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備SHP2抑制劑中的用途。

本公開進一步涉及通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備由SHP2活性介導的疾病或病症的用途。

本公開進一步涉及通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在作為SHP2抑制劑在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備預防或者治療努南綜合症、豹皮綜合症、幼年性骨髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、結腸癌、頭癌、胰腺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、胃癌、肝癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本公開還涉及通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為SHP2抑制劑。

本公開還涉及通式(通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為SHP2抑制劑用於預防和/或治療腫瘤或癌症。

本公開還涉及一種治療預防和/或治療腫瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的作為SHP2抑制劑的通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑、崩解劑、黏合劑、和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加人上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本公開的藥物組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(II)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

[發明的詳細說明]

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基和羧酸酯基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3是雜原子；最佳包含3至6個環原子，其中1~2是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基和羧酸酯基。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“烷胺基”指被一個或兩個烷基取代的胺基，其中烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”指=O。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“硫基”指-S-

術語“巰基”指-SH

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

“一個或多個”是指視需要自1，2，3，4，5，6個。

以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。

[實施例]

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD質譜儀。

HPLC的測定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。

手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色譜管柱；

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。

手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(S)-1'-(8-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺

第一步

(3-溴吡啶-2-基)甲醇1b

將化合物1a(17.2g，79.6mmol)溶於甲醇(50mL)，在0℃下加入硼氫化鈉(15.1g，398mmol)。反應體系於室溫條件下攪拌12小時。反應結束後加入飽和氯化銨水溶液(600mL)，乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉(200mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到白色固體化合物1b(9.7g，產率：64.8%)。

MS(ESI)m/z 187.8[M+H]⁺

¹H NMR：(400MHz,MeOD-d ₄)δ=8.52(d,J=4.8Hz,1H),8.01(dd,J=1.2,8,0Hz,1H),7.26(dd,J=4.4,6.4Hz,1H),4.77(s,2H).

第二步

3-溴-2-(氯甲基)吡啶1c

將化合物1b(9.70g，51.6mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，室溫下加入二氯亞碸(7.48mL，103mmol)。室溫條件下攪拌3小時。反應完成後在0℃下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)，二氯甲烷萃取(80mL×3)。合併有機相，飽和氯化鈉(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到粉紅油狀物化合物1c(10.3g，產率：96.9%)。

MS(ESI)m/z 207.7[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ=8.55-8.45(m,1H),8.12-7.99(m,1H),7.37-7.21(m,1H),4.84-4.80(m,2H).

第三步

1-(第三丁基)4-乙基4-((3-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯1e

氮氣氛下，將化合物1c(9.97g，38.7mmol)溶於四氫呋喃(80mL)中，-78℃條件下逐滴滴加LDA(13.5mL,2M四氫呋喃和正己烷溶液)。滴加完畢後在-78℃下攪拌1小時。再在-78℃下逐滴滴加化合物1d(8.8g,35.07mmol)，並繼續在-78℃條件下攪拌9小時。反應完成後加入飽和氯化銨水溶液(400mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮得到粗產品，用矽膠色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化，得到黃色油狀物化合物1e(14.8g，產率：89.4%)。

MS(ESI)m/z 429.0[M+H]⁺

第四步

4-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-羧酸1f

將化合物1e(14.8g，34.6mmol)溶於甲醇(3mL)，0℃條件下加入氫氧化鈉水溶液(13.8g,346mmol，溶於40mL水)，80℃條件下攪拌12小時。反應完成後將反應液濃縮，再向其中加入乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)。加入飽和氫氧化鈉水溶液(10mL)調節pH至12，分離水相，並用乙酸乙酯洗滌(80mL×2)。向所得水相中加入2N鹽酸(25mL)調節pH至3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(150mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到白色固體化合物1f(11.4g，產率：82.4%)

MS(ESI)m/z 344.0[M-56+H]⁺

第五步

第三丁基5-羰基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯1g

氮氣氛下，在-15℃條件下將氫化鈉(60%煤油混合物，1.32g，33.1mmol)加入到化合物1f(11.0g，27.6mmol)的四氫呋喃(100mL)中。在-15℃條件下攪拌 1小時。再將反應液冷卻到-78℃，逐滴滴加2.5M正丁基鋰的正己烷溶液(16.5mL，41.3mmol)，在-78℃條件下攪拌1小時。反應完成後在0℃下加入飽和氯化銨水溶液(400mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合併有機相，飽和氯化鈉(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮得到粗產品，用矽膠色譜法以二氯甲烷、甲醇沖提純化，得到白色固體化合物1g(4.60g，產率：55.2%)。

MS(ESI)m/z 246.9[M-56+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ=8.82(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.12(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.50(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.08(td,J=3.6,13.6Hz,2H),3.25(s,2H),3.12(br s,2H),1.88-1.77(m,2H),1.51(br s,2H),1.49(s,9H).

第六步

第三丁基(S)-5-((S)-第三丁基亞磺醯胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯1i

氮氣氛下，將鈦酸四乙酯(9.4mL,44.6mmol)加入到化合物1g(4.50g，14.9mmol)的無水甲苯(80mL)中，室溫條件下攪拌10分鐘。再將化合物1h(5.4g，44.6mmol)加入反應液中，120℃條件下反應5小時。冷卻至0℃並加入硼氫化鋰(1.58g，89.2mmol)繼續反應30分鐘後，升溫至室溫攪拌1小時。反應完成後在0℃下逐滴滴加甲醇(20mL)。再加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)並攪拌5分鐘。矽藻土濾去懸浮物並用乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)洗滌。合併有機相，飽和氯化鈉(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到粗產品，用矽膠色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化，得到黃色固體化合物1i(4.40g，產率：72.6%)

MS(ESI)m/z 408.1[M+H]⁺

第七步

(S)-N-((S)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1j

將化合物1i(4.40g，10.8mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，0℃條件下加入三氟乙酸(5mL)，0℃條件下攪拌1小時。減壓濃縮得到粗產品，加入4M氫氧化鈉水溶液至pH=11。氯仿和異丙醇(體積比3：1)萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到黃色油狀產物1j(3.32g，產率：100%)。

MS(ESI)m/z 307.9[M+H]⁺

第八步

(S)-N-((S)-1'-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1l

氮氣氛下，將化合物1j(3.30mg，10.7mmol)和化合物1k(2.50g，10.7mmol)溶於二甲基亞碸(40mL)，加入二異丙基乙基胺(7.7g，59.8mmol)，90℃條件下攪拌2小時。加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到粗產物，用矽膠色譜法以二氯甲烷、甲醇沖提純化得到化合物1l(2.96g，產率：54.6%)

MS(ESI)m/z 503.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.32(dd,J=5.0,7.5Hz,1H),4.61(br s,2H),3.95-3.83(m,2H),3.30-3.21(m,2H),2.99(d,J=16.6Hz,1H),2.40(dt,J=4.0,12.7Hz,1H),2.14(dt,J=3.6,12.4Hz,1H),1.82(br d,J=13.3Hz,1H),1.54(br d,J=12.3Hz,1H),1.36(s,9H).

第九步

(S)-N-((S)-1'-(8-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1n

氮氣氛下，將化合物1l(70mg，0.14mmol)和化合物1m(33mg，0.21mmol，採用專利申請“WO2015107495 A1”公開的方法製備而得)溶於1,4-二噁烷(1mL)，室溫條件下加入二異丙基乙胺(54mg，0.42mmol)。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(13mg，0.014mmol)和2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基聯苯(14mg，0.028mmol)，110℃條件下加熱攪拌12小時。反應完成後將反應液過濾，所得濾液濃縮，殘餘物用C-18反相色譜法以水、甲醇沖提純化得到棕色油狀化合物1n(45mg，產率：55.1%)。

MS(ESI)m/z 583.1[M+H]⁺

第十步

(S)-1'-(8-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺1

將化合物1n(25mg，0.035mmol)溶於1,4-二噁烷中，0℃條件下加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.2mL，4N)，2-7℃下反應1小時。反應完成後加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×2)。合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到化合物1(3.9mg，產率：19.0%)。

MS(ESI)m/z 479.1[M+H]⁺

¹H NMR：(400MHz,MeOD-d₄)δ=8.38(d,J=4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.57(s,1H),7.50(d,J=5.2Hz,1H),7.30(dd,J=5.6,7.6Hz,1H),5.90 (d,J=6.0Hz,1H),4.16(s,1H),4.06(br d,J=13.6Hz,2H),3.48-3.36(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.01(br d,J=16.4Hz,1H),2.20-2.01(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.61-1.53(m,1H).

實施例2

(S)-1'-(8-((3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺

第一步

(S)-N-((S)-1'-(8-溴-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2b

將化合物1j(260mg，0.85mmol)和化合物2a(271mg,1.10mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)，加入二異丙基乙基胺(547mg，4.23mmol)，90℃條件下攪拌1小時。向反應液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3).合併有機相，再用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液藉由減壓濃縮得到粗產物，用矽膠色譜法以甲醇、二氯甲烷沖提純化得到化合物2b(370mg，產率：84.5%)

MS(ESI)m/z 518.8[M+H]⁺

1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ=8.39(d,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=1.2Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.30(dd,J=4.8Hz,7.6Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),3.37-3.32(m,1H),3.29-3.17(m,3H),3.00-2.92(m,1H),2.57(s,3H),2.37(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H),2.13(td,J=4.4Hz,13.2Hz,1H),1.83-1.75(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.34(s,9H).

第二步

(S)-N-((S)-1'-(8-((3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2d

將化合物2b(50mg，0.10mmol)，化合物2c(77mg，0.39mmol)和磷酸鉀(41mg,0.19mmol)溶於1,4-二噁烷(1mL)中，在攪拌的情況下，氮氣置換三次。氮氣氣氛下，快速的加入1,10-菲羅啉(3.5mg,0.02mmol)和碘化亞銅(1.8mg,0.01mmol)，再氮氣置換三次，並在130℃條件下加熱攪拌10小時。向反應液加入水(50mL)並用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(70mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液藉由減壓濃縮得到粗產物，用矽膠板層析分離技術，用二氯甲烷、甲醇層析純化得到化合物2d(36mg，產率：58.5%)。

MS(ESI)m/z 611.1[M+H]⁺

第三步

(S)-1'-(8-((3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺2

將化合物2d(36mg，0.059mmol)溶於乾燥的二噁烷(1mL)，10℃條件下滴加氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL，4N)，10℃反應15分鐘。向懸濁的反應液中加入水(30mL)，並用乙酸乙酯萃取(30×3)。將水相用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=8，再用氯仿萃取(40mL×4)。將所有有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液進行減壓濃縮得到粗產物。粗產物藉由高效液相色譜法製備純化並凍幹得到化合物2(2.3mg，產率：7.7%)。

MS(ESI)m/z 507.3[M+H]⁺

1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ=8.35(d,J=4.4Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=5.6Hz,1H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),7.29(dd,J=5.2Hz,7.6Hz,1H),5.75(d,J=6.0Hz,1H),4.12-4.00(m,3H),3.46-3.34(m,2H),3.29-3.23(m,1H),3.01-2.92(m,4H),2.55(s,3H),2.17-2.01(m,2H),1.74(d,J=13.6Hz,1H),1.53(d,J=13.6Hz,1H).

實施例3

(S)-1'-(8-((3-氯-2-((甲基-d3)胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺

中間體3e

2-((甲基-d ₃)胺基)-3-氯吡啶-4-硫醇鈉

第一步

3-氯-4-碘-N-(甲基-d ₃)吡啶-2-胺3b

將化合物3a(3.0g，12mmol)和甲基-d ₃-胺鹽酸鹽(1.2g,16mmol)溶於DMSO(50mL)，加入DIEA(5.8mL,35mmol)。70℃下反應12小時。反應結束後加入冰水混合物(50mL)，過濾，冰水洗滌(50mL×3)。所得固體減壓乾燥得到化合物3b(2.8g，產率：83%)。

MS(ESI)m/z 272.0[M+H]⁺

¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ=7.67(d,J=5.2Hz,1H),7.02(d,J=5.2Hz,1H),5.14(br s,1H)。

第二步

3-((3-氯-2-((甲基-d ₃)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸乙酯3d

將化合物3b(2.7g，10mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，加入3-硫基丙酸乙酯3c(2.0g，15mmol)，三(二亞苄基丙酮)(0.46g，0.50mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.58g，0.99mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(4.9mL,30mmol)。氮氣氛下100℃條件下反應3小時。反應完成後過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠色譜法以乙酸乙酯、石油醚沖提純化得到化合物3d(2.5g，產率：90%)。

MS(ESI)m/z 278.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.96(d,J=5.6Hz,1H),6.45(d,J=5.6Hz,1H),5.00(br s,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.23(t,J=7.6Hz,2H),2.72(t,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。

第三步

2-((甲基-d ₃)胺基)-3-氯吡啶-4-硫醇鈉中間體3e

將化合物3d(2.4g，8.6mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，0℃條件下加入乙醇鈉乙醇溶液(3.5g,10mmol,20% w/w,)，0℃下反應1小時。反應完成後，將反應液濃縮，加入50：1甲基第三丁基醚和二氯甲烷的混合溶液(20mL)，過濾，50：1甲基第三丁基醚和二氯甲烷洗滌(10mL×3)。所得固體真減壓乾燥得到中間體3e(2.0g，產率：99%)。

MS(ESI)m/z 178.0[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO_d ₆)δ=7.12(d,J=5.6Hz,1H),6.43(d,J=5.2Hz,1H),5.29(s,1H)。

第四步

(S)-N-((S)-1'-(8-((3-氯-2-((甲基-d ₃)胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺3f

氮氣氛下，將化合物2b(200mg，0.39mmol)中間體3e(156mg，0.77mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)，加入碘化亞銅(74mg，0.39mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(34mg，0.39mmol)和磷酸鉀(246mg，1.2mmol)，130℃氮氣氛下加熱反應15小時。反應完成後加入氨水(30mL)和乙酸乙酯(15mL)，水相以乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併所有有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得殘餘物用矽膠色譜法以二氯甲烷、甲醇沖提純化得到化合物3f(130mg，產率：55%)。

MS(ESI)m/z 614.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.47(d,J=4.4Hz,1H),7.68(d,J=5.6Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.48(dd,J=1.2,9.2Hz,2H),7.17(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),5.73(d,J=5.6Hz,1H),5.28(s,1H),5.03(s,1H),4.64(d,J=10.0Hz,1H),4.05-3.93(m,2H),3.73(d,J=10.0Hz,1H),3.33-3.16(m,3H),2.94(d,J=16.4Hz,1H),2.54(s,3H),2.52-2.44(m,1H),2.13(dt,J=4.0,12.4Hz,1H),1.82-1.74(m,1H),1.52-1.44(m,1H),1.30(s,9H)。

第五步

(S)-1'-(8-((3-氯-2-((甲基-d ₃)胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺3

將化合物3f(130mg，0.21mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(4.5mL)，0℃條件下滴加氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1.5mL，4N)，20℃下反應1小時。向反應液中加入0.1M氫氧化鈉水溶液(30mL)調節pH=14，再用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液進行減壓濃縮得到粗產物。粗產物藉由反相色譜法以0.1%氨水、乙腈沖提純化得到化合物3(65mg，產率：41%)。

MS(ESI)m/z 510.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ=8.36(d,J=4.4Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.57(d,J=5.6Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.29(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),5.75(d,J=6.0Hz,1H),4.11(s,1H),4.05(br d,J=13.6Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),3.27(d,J=16.8Hz,1H),2.97(d,J=16.4Hz,1H),2.55(s,3H),2.17-2.03(m,2H),1.74(br d,J=14.0Hz,1H),1.53(br d,J=13.6Hz,1H)。

實施例4

(S)-1'-(8-((2-(二(甲基-d3)胺基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺

中間體4a

2-(二(甲基-d ₃)胺基)-3-氯吡啶-4-硫醇鈉

中間體4a的合成步驟參見中間體3e，其中以化合物二甲基-d ₆-胺鹽酸鹽替換甲基-d ₃-胺鹽酸鹽製備獲得前述中間體4a。

MS(ESI)m/z 195.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO_d ₆)δ=7.24(d,J=5.2Hz,1H),6.79(d,J=5.2Hz,1H)。

化合物4的合成步驟參見實施例3，其中以中間體4a替換中間體3e製備獲得化合物4。

MS(ESI)m/z 527.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,MeOD_d ₄)δ=8.36(d,J=4.4Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=5.2Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.29(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),4.11(s,1H),4.06(br d,J=13.6Hz,2H),3.44-3.37(m,2H),3.25(s,1H),2.97(d,J=16.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.75(br d,J=13.2Hz,1H),1.54(br d,J=13.6Hz,1H)。

實施例5

(S)-1'-(8-((3-氯-2-((甲基-d2)胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺

中間體5f

第一步

N,N-雙(4-甲氧基苄基)甲胺-d ₂ 5b

將化合物5a(4.0g，16mmol)溶於甲醇(50mL)，室溫下加入氘基甲醛的氘水溶液(3.7g,23mmol,20% w/w)和醋酸(0.93g，16mmol)。再加入氰基硼氫化鈉(2.9g，47mmol)，室溫下反應15小時。反應完成後，將反應液濃縮，加入2M氫氧化鈉溶液調節pH至9~10，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化得到化合物5b(4.0g，產率：95%)。

MS(ESI)m/z 274.3[M+H]⁺

¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ=7.28-7.25(m,4H),6.89-6.84(m,4H),3.88-3.74(m,7H),3.45(s,4H)。

第二步

N-(4-甲氧基苄基)甲烷-d ₂-胺鹽酸鹽5c

將化合物5b(1.0g，3.7mmol)溶於甲醇(20mL)，加入10%鈀碳(含水量1%，100mg)，20%氫氧化鈀(100mg)和濃鹽酸(0.5mL)。50psi氫氣氛下，80℃反應12小時。過濾，甲醇(30mL×3)洗滌，濾液減壓濃縮乾燥得到化合物5c(0.69g，產率：99%)。

MS(ESI)m/z 153.8[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=9.18(br s,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.76(s,3H),2.44(br s,1H)。

第三步

3-氯-4-碘-N-(4-甲氧基苄基)-N-(甲基-d ₂)吡啶-2-胺5d

將化合物5c(638mg，3.4mmol)和化合物3a(787mg,3.1mmol)溶於DMSO(10mL)，加入DIEA(2.0g,15mmol)。60℃下反應15小時。反應結束後加入冰水混合物(100mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化得到化合物5d(590mg，產率：49%)。

MS(ESI)m/z 391.0[M+H]⁺

¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ=7.76(d,J=5.2Hz,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),6.95-6.81(m,2H),4.45(s,2H),3.82(s,3H),2.80(s,1H)。

第四步

3-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)(甲基-d ₂)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸乙酯5e

將化合物5d(590mg，1.5mmol)溶於1,4-二噁烷(8mL)，加入3-硫基丙酸乙酯3c(304mg，2.3mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(69mg，0.076mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(87mg，0.15mmol)和N,N-二異丙基乙胺(586mg,4.5mmol)。氮氣氛下100℃條件下反應5小時。反應完成後過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠色譜法以乙酸乙酯、石油醚沖提純化得到化合物5e(614mg，產率：94%)。

MS(ESI)m/z 397.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),6.93-6.83(m,2H),6.71(d,J=5.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.24(t,J=7.6Hz,2H),2.80(s,1H),2.75(t,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。

第五步

3-氯-2-((4-甲氧基苄基)(甲基-d ₂)胺基)吡啶-4-硫醇鈉中間體5f

將化合5e(614mg，1.4mmol)溶於四氫呋喃(8mL)中，0℃條件下加入乙醇鈉乙醇溶液(582mg,1.7mmol,20% w/w,)，0℃下反應1小時。反應完成後，將反應液濃縮，加入甲基第三丁基醚和二氯甲烷的混合溶液(6mL,v/v=50/2)，過濾，甲基第三丁基醚洗滌(10mL×3)。所得固體真減壓乾燥得到中間體5f(445mg，產率：98%)。

MS(ESI)m/z 297.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,Methanol_d ₄)δ=7.46(d,J=5.4Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.17(d,J=5.6Hz,1H),6.92-6.76(m,2H),4.25(s,2H),3.77(s,3H),2.61(s,1H)。

第六步

(S)-N-((S)-1'-(8-((3-氯-2-((4-甲氧苄基)(甲基-d ₂)胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺5g

氮氣氛下，將化合物2b(153mg，0.30mmol)中間體5f(188mg，0.59mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)，加入碘化亞銅(56mg，0.30mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(52mg，0.59mmol)和磷酸鉀(188mg，0.89mmol)，130℃氮氣氛下加熱反應15小時。反應完成後加入氨水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，水相以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併所有有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得殘餘物用矽膠色譜法以二氯甲烷、甲醇沖提純化得到化合物5g(190mg，產率：45%)。

MS(ESI)m/z 733.3[M+H]⁺

第七步

(S)-1'-(8-((3-氯-2-((甲基-d ₂)胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺5

將化合物5g(160mg，0.22mmol)溶於TFA中(3mL)，室溫條件下反應4小時。再在0℃下滴加氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL，4N)，室溫反應1小時。向反應液中加入0.1M氫氧化鈉水溶液(30mL)調節pH=14，再用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液進行減壓濃縮得到粗產物。粗產物藉由矽膠色譜法以二氯甲烷、甲醇沖提純化得到化合物5(51mg，產率：46%)。

MS(ESI)m/z 509.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.45(d,J=4.4Hz,1H),7.71(d,J=5.2Hz,1H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.18(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),5.78(d,J=5.6Hz,1H),5.03(d,J=4.4Hz,1H),4.11(s,1H),4.04-3.93(m,2H),3.33(q,J=11.6Hz,2H),3.25(d,J=16.8Hz,1H),3.00(br s,1H),2.93(d,J=16.8Hz,1H),2.58(s,3H),2.11(dt,J=4.0,12.8Hz,1H),2.02(dt,J=4.4,12.4Hz,1H),1.81-1.73(m,1H),1.52-1.47(m,1H)。

實施例6

(S)-1'-(8-((3-氯-2-((甲基-d)胺基)吡啶-4-基)硫基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺

中間體6f

中間體6f

N,N-雙(4-甲氧基苄基)甲胺-d 6a

將化合物5a(3.0g，12mmol)溶于無水甲醇(30mL)，室溫下加入甲醛水溶液(2.6mL,37% w/w)和醋酸(0.67mL,12mmol)。室溫下反應2小時，再在0℃下加入硼氘化鈉(0.97g，23mmol)，室溫下再反應1.5小時。反應完成後，將反應液濃縮，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物6a(3.3g，產率：94%)。

¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ=7.30-7.25(m,4H),6.91-6.84(m,4H),3.81(s,6H),3.45(s,4H),2.13(s,2H)。

第二步

(4-甲氧基苄基)(甲基-d)胺基甲酸苄酯6b

將化合物6a(3.3g，12mmol)溶於甲苯(30mL)，加入氯甲酸苄酯(4.1mL,29mmol)，氮氣氛下120℃反應14小時。反應完成後將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(50mL)，水(20mL)、飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用矽膠色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化得到化合物6b(3.8g粗品)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.43-7.31(m,5H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.82(s,3H),2.86(d,J=10.8Hz,2H)。

第三步

N-(4-甲氧基苄基)甲烷-d-胺鹽酸鹽6c

將化合物6b(3.8g，12mmol)溶於甲醇(40mL)，加入10%鈀碳(1.0g)。氫氣氛下40℃反應16小時。過濾，甲醇(80mL)洗滌，濾液減壓濃縮乾燥得到化合物6c(2g，產率：99%)。

MS(ESI)m/z 152.9[M+H]⁺

第四步

3-氯-4-碘-N-(4-甲氧基苄基)-N-(甲基-d)吡啶-2-胺6d

將化合物6c(2g，12mmol)和化合物3a(2.3g,8.8mmol)溶於DMSO(4mL)，加入DIEA(4.3mL,26mmol)。60℃下反應5小時。反應結束後加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化得到化合物6d(2.6g，產率：76%)。

MS(ESI)m/z 390.0[M+H]⁺

¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ=7.76(d,J=4.8Hz,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),6.92-6.83(m,2H),4.45(s,2H),3.81(s,3H),2.82(s,2H)。

第五步

3-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)(甲基-d)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸乙酯6e

將化合物6d(2.6g，6.7mmol)溶於1,4-二噁烷(30mL)，加入3-硫基丙酸乙酯3c(1.3g，10mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(310mg，0.34mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(390mg，0.67mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.3mL,20mmol)。氮氣氛下100℃條件下反應6小時。反應完成後過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠色譜法以乙酸乙酯、石油醚沖提純化得到化合物6e(2.3g，產率：88%)。

MS(ESI)m/z 396.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.07(d,J=5.2Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.93-6.82(m,2H),6.72(d,J=5.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.24(t,J=7.6Hz,2H),2.81(s,2H),2.75(t,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=6.8Hz,3H)。

第六步

3-氯-2-((4-甲氧基苄基)(甲基-d)胺基)吡啶-4-硫醇鈉中間體6f

將化合物6e(2.3g，5.9mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，0℃條件下加入乙醇鈉乙醇溶液(2.4g,7.1mmol,20% w/w,)，0℃下反應1小時。反應完成後，將反應液濃縮，加入甲基第三丁基醚和二氯甲烷的混合溶液(40mL,v/v=50/2)，過濾，甲基第三丁基醚洗滌(15mL×3)。所得固體真減壓乾燥得到中間體6f(1.7g，產率：91%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.29-7.23(m,3H),6.89-6.79(m,3H),4.12(s,2H),3.72(s,3H),3.34(s,2H)。

化合物6的合成步驟參見實施例5，其中以中間體6f替換中間體5f製備獲得前述化合物6。

MS(ESI)m/z 508.2[M+H]⁺

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。

測試例1、本公開化合物對SHP2磷酸酶活性檢測

1、實驗材料及儀器

2、實驗步驟

將0.2nM重組表達的全長SHP2(aa 1-593)，0.5nM帶有雙磷酸化位點的激活型多肽IRS1(sequence：H2N-LN(pY)IDLDLY(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide)以及一系列濃度的測試化合物(終濃度為1μM，0.3μM，0.1μM，0.03μM，0.01μM，0.003μM，0.001μM，0.0003μM，0.0001μM，0.00003μM)加入磷酸酶反應液(60mM HEPES,PH 7.5 0.005% Brij-35,75mM NaCl,75mM KCl,1mM EDTA,5mM DTT)中，室溫震盪(350rpm)30分鐘。再加入終濃度為30μM反應受質DiFMUP室溫反應30分鐘後，用5μL反應終止液(60mM HEPES,pH 7.5，0.2% SDS)終止磷酸酶反應。在螢光讀板儀MD SpectraMax上讀取Ex358nm/Em455螢光值。

化合物的IC₅₀值用四參數logit方法計算. 下列公式中x代表化合物濃度的對數形式；F(x)代表效應值(該濃度條件下細胞增殖的抑制率)：F(x)=((A-D)/(1+((x/C)^B)))+D。A,B,C和D為四個參數。不同的濃度對應不同的磷酸酶活抑制率，做出一條反曲線，從曲線上算出抑制劑的IC₅₀。用Primer premier 6.0計算化合物的IC₅₀。

本公開化合物對SHP2體外活性藉由以上的試驗進行測定，選取有口服活性的SHP2抑制劑SHP099做為陽性藥，該化合物結構公開於文獻J.Med.Chem.2016,59,7773-7782中，具體化合物購買自上海皓元生物醫藥科技有限公司(Medchemexpress.cn)。

測得的IC₅₀值見表1。

測試例2、大鼠肝微粒體體外代謝穩定性實驗

利用LC/MS/MS測定反應體系中的化合物濃度，以此來計算待測化合物的固有清除率，並評估在大鼠肝微粒體中的體外代謝穩定性。

將222.5μL，1.1236mg/mL的大鼠肝微粒體(雄性Wistar Han品系，購自Corning公司，貨號452511)混合液和25μL，10mM的NADPH加入孵育板中。用渦旋混勻10秒。在37℃水浴中孵育8分鐘。將2.5μL，100μM的待測化合物或陽性對照加入孵育板起始反應。在渦旋上混勻12秒後在37℃水浴中繼續孵育。分別在0.5、5、10、15、20和30分鐘時將20μL孵育體系轉移到含有100μL冷終止液的終止板上來終止反應，用渦旋混勻2分鐘。將終止板以4000rpm離心20分鐘，然後4℃下靜置30分鐘，再以4000rpm離心20分鐘。轉移40μL每個化合物上清液至96孔進樣板中，加入160μL純水稀釋樣品。

所得樣品由離子色譜圖定量，根據待測化合物或陽性對照的峰面積來計算殘餘率。斜率k使用Microsoft Excel由剩餘率的自然對數值對孵育時間的線性回歸測定。

體外半衰期(in vitro t1/2)由斜率計算：in vitro t1/2=-(0.693/k)

用以下等式將體外半衰期轉化為固有清除率(in vitro CLint，μL/min/mg蛋白)：

in vitro CLint=(0.693/t1/2)×(孵育體積(μL)/蛋白量(mg))

測得的大鼠肝微粒體固有清除率值見表2。

測試例3、大鼠體內藥物代謝動力學實驗

以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予本發明化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

試驗動物：每組健康6-8週雄性SD大鼠3隻

藥物配製

稱取一定量藥物，加0.5%質量的羥丙甲纖維素、0.1%體積的吐溫80和99.4%體積的水配製成1mg/mL的白色懸濁液。

給藥

SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，參照物1給藥劑量為7.5mg/kg，實施例1給藥劑量為5mg/kg。

操作

大鼠灌胃給藥本發明化合物，給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24小時由頸靜脈採血0.2mL，置於含EDTA-K2的試管中，4℃、4000轉/分鐘離心5分鐘分離血漿，於-75℃保存。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿50μL，加入內標地塞米松(50ng/mL)的乙腈溶液200μL，渦旋混合30秒，4℃、4700轉/分鐘離心15分鐘，血漿樣品取上清液加水稀釋三倍，取2.0μL進行LC/MS/MS分析。

藥物代謝動力學參數結果

本發明化合物的大鼠藥物代謝動力學參數如下表3。

測試例4、食蟹猴體內藥物代謝動力學實驗

以食蟹猴為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了食蟹猴灌胃給予本發明化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

試驗動物：每組健康2-5歲雄性食蟹猴3隻；

藥物配製

灌胃給藥：稱取一定量藥物，加0.5%質量的羥丙甲纖維素、0.1%體積的吐溫80和99.4%體積的水配製成1mg/mL的白色懸濁液。

給藥

食蟹猴禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量為5mg/kg。

操作

食蟹猴灌胃給藥本發明化合物，給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24小時由外周靜脈採血0.2mL，置於含EDTA-K2的試管中，2~8℃、2000轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-75℃保存。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後食蟹猴血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的食蟹猴血漿55μL，加入內標維拉帕米或地塞米松的乙腈溶液200μL，渦旋混合30秒，4℃、3900轉/分鐘離心15分鐘，血漿樣品取上清液加水稀釋三倍，取15μL進行LC/MS/MS分析。

藥物代謝動力學參數結果

本發明化合物的食蟹猴藥物代謝動力學參數如下表4。

測試例5、Caco-2滲透性實驗

藉由Caco-2細胞模型利用液相色譜串聯質譜(LC/MS/MS)測定分析藥物的表觀滲透係數(P_app)。

在Caco-2細胞(購自ATCC)密度為7.92×10⁵cells/cm²的Transwell(購自康寧公司)小室頂端加入210μL含10μM待測化合物的HBSS(25mM HEPES，pH 7.4，含50μM quinidine,30μM benzbromarone,20μM sulfasalazine)，同時立即取出10μL樣品到已加有90μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4，含50μM quinidine,30μM benzbromarone,20μM sulfasalazine)的96深孔板中作為初始加藥端樣品，基底端加入800μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4，含50μM quinidine,30μM benzbromarone,20μM sulfasalazine)。37℃孵育2小時。在45分鐘和2小時時間點分別從頂端吸取10μL樣品到含有90μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4，含50μM quinidine,30μM benzbromarone,20μM sulfasalazine)的96孔深孔板中。在45分鐘和2小時時間點分別從基底端吸取100μL樣品到96孔深孔板中。然後每孔加入3倍體積的預冷內標。1000rmp渦旋10分鐘，4000rpm離心20分鐘。每孔取出100μL樣品，3個樣品一起與100μL純水混合進行LC/MS/MS分析。

使用Microsoft Excel計算數據，峰面積根據色譜圖計算。表觀滲透係數(Papp)的單位是cm/s，用如下公式進行計算：

C_R為基底端待測化合物濃度(上標“120”或“45”為取樣時間，單位：分鐘)，C_D為頂端待測化合物濃度(上標“120”或“45”為取樣時間，單位：分鐘)，Area為膜表面積(0.33cm²)，時間為總的轉運時間(75×60秒)。

測得的Caco-2細胞表觀滲透系數值見表5。

測試例6、CYP抑制實驗

使用150個供體混合人肝微粒體(購自Corning，貨號452117)評估人主要5個CYP亞型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5)的代表性受質代謝反應。藉由液相色譜串聯質譜(LC/MS/MS)測定不同濃度待測化合物對非那西丁(CYP1A2)、雙氯芬酸鈉(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛爾鹽酸鹽(2D6)、咪達唑侖(CYP3A4/5)代謝反應的影響。

將30μM非那西丁、10μM雙氯芬酸鈉、35μM S-美芬妥英、5μM丁呋洛爾鹽酸鹽、3μM咪達唑侖、1mM NADPH、待測化合物(濃度分別為0.1、0.3、1、3、10、30μmol/L)或陽性化合物或空白對照與混合人肝微粒體(0.2mg/mL)的反應體系200μL(100mmol/L磷酸鹽緩衝液，pH 7.4，含體積比分別為0.3%的DMSO、0.6%的乙腈、0.1%的甲醇)在37℃孵育5分鐘。然後加入200μL含3%甲酸及40nM內標維拉帕米的乙腈溶液，4000rpm離心50分鐘。置於冰上冷卻20分鐘，再4000rpm離心20分鐘析出蛋白。取200μL上清液進行LC/MS/MS分析。

峰面積根據色譜圖計算。殘餘活性比例(%)用如下公式進行計算：

峰面積比例=代謝產物峰面積/內標峰面積

殘餘活性比例(%)=待測化合物組的峰面積比例/空白組的峰面積比例

CYP半數抑制濃度(IC₅₀)藉由Excel XLfit 5.3.1.3計算得到。

測得的CYP半數抑制濃度(IC₅₀)數值見表6。

Claims

一種通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中

R¹選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基或胺基，該烷基和鹵烷基各自獨立地視需要進一步被一個或多個氘原子的取代基取代；

Y¹為-S-或者直接鍵；

A環選自芳基、雜芳基，較佳苯基或吡啶基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、-OR^a、-CHR^aR^b、-NR^aR^b；

該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、羥基、C_1-6烷基、3-12員的雜環基或C_3-8環烷基，其中該烷基、雜環基或環烷基進一步被一個或多個選自鹵素、氘原子、氰基、胺基、羥基的取代基取代；

或R^a、R^b與它們共同連接的原子形成3-12員的雜環基或C_3-8環烷基，該烷基、雜環基或環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氘原子、氰基、胺基、羥基的取代基取代；

環B是6員芳環、5員雜芳環、6員雜芳環，較佳自苯環或吡啶環；

R⁸各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

m選自0，1，2，3，4；

n選自1，2，3，4。
如請求項1所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹選自C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基，該C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基視需要被一個或者多個氘原子取代。
如請求項2所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Y¹為-S-。
如請求項3所述的通式(II)所示的化台物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中A環選自苯基或吡啶基。
如請求項4所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、-NR^aR^b；

該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、羥基、C_1-6烷基，所述烷基被一個或多個氘原子取代。
如請求項5所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該環B是苯環或吡啶環。
如請求項1至6中任一項所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中

R¹選自甲基，該甲基視需要被一個或者多個氘原子取代；

Y¹為-S-；

A環選自苯基或吡啶基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、-NR^aR^b；

該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、C_1-6烷基，該烷基被一個或多個氘原子取代；

環B為苯環或吡啶環；

m選自0；

n選自1，2，3，4。
如請求項7所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中R¹選自甲基；

Y¹為-S-；

A環選自吡啶基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、鹵素、-NR^aR^b；

該R^a、R^b各自獨立選自氫、氘原子、C_1-6烷基，該烷基被一個或多個氘原子取代；

環B為吡啶環；

m選自0；

n選自1，2，3，4。
如請求項7所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中R¹選自甲基；

Y¹為-S-；

A環選自吡啶基；

R³各自獨立的選自氫原子、氘原子、氯原子、-NH-CH₃或者N-(CH₃)₂；該-NH-CH₃或者N-(CH₃)₂中甲基上的氫原子被一個或多個氘原子取代；

環B為吡啶環；

m選自0；

n選自1，2，3，4。
如請求項1至9中任一項所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為
一種請求項1至10中任一項所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟，式(II-2)所示化合物脫去保護基團PG得到式(II-1)所示化合物，

PG為胺基保護基團，選自Boc,PMB,S(=O)^tBu，Cbz；

P選自1，2，3；

q選自1，2；

其中，環A、環B、R¹、R⁸、B、m如請求項1至10中定義。
如請求項11所述的製備方法，進一步包括以下步驟，

式(II-3)所示化合物與式(II-4)所示化合物在鹼性條件下，經C-S偶聯，得到式(II-2)所示化合物。
一種醫藥組成物，其含有0.1-2000mg的如請求項1至10中任一項所述的通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至10中任一項所述的通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物的用途，其用在製備預防或者治療由SHP2活性介導的疾病或病症的藥物。
一種如請求項1至10中任一項所述的通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物的用途，其係做為SHP2抑制劑，用在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物。
一種如請求項1至10中任一項所述的通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物的用途，其用在製備預防或者治療努南綜合症、豹皮綜合症、幼年性骨髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、結腸癌、頭癌、胰腺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、胃癌、肝癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤藥物。