KR20200074971A - 헤테로사이클릭 화합물, 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본원은 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염; 및 잠재적으로 암과 같은 치료가능한 질병의 치료에 유용한, 트립토판 2,3-디옥시게나제 2(TDO2) 및/또는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1)의 억제제인 이들 화합물의 치료적 용도를 개시하고 있다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 10월 19일자로 출원된 중국출원 제201710978720.9호의 우선권의 이점을 주장한다.
트립토판 이화작용은 다양한 유형의 암에서 면역억제성 미세 환경을 유지하는 데 중심적인 역할을 한다. 카이뉴레인(kynurenine) 경로에서 트립토판 수준의 고갈 및 대사 산물의 형성은 T 세포 증식의 억제를 야기하는 것으로 여겨진다. 또한, 카이뉴레인 경로에서 대사 산물의 생성은 니코틴아미드 디뉴클레오티드(NAD+)의 공급원을 제공하고, 특히 면역, 생식 및 중추 신경계에서 다른 생물학적 효과를 조절한다. 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO2) 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1 및 IDO2)는 카이뉴레인 경로의 첫 단계에서 트립토판을 산화시켜 카이뉴레인의 형성을 유도하는 관련 면역 조절 효소이다. 트립토판은 단백질, 신경전달물질, 예컨대, 세로토닌, 멜라토닌 및 비타민 B3(니아신)의 생합성에 필요한 식이를 통해 수득되는 필수 아미노산이다. 이들 효소가 동일한 반응을 촉매작용하지만, 상이한 조직에서 TDO2 및 IDO의 차등적인 발현과 구획화(compartamentalization)는 그들의 상이한 생물학적 역할을 매개하는 것으로 여겨진다. IDO1은 특히 폐, 소장 및 태반에서 간외 조직에 편재적으로 분포된 단량체이다. IDO1에 비해, IDO2는 L-트립토판에 대한 낮은 친화성을 가지고 뇌 및 태반에서 주로 발현되며, 간, 소장, 비장, 태반, 흉선 폐, 뇌, 신장 및 결장과 같은 많은 다른 조직에도 존재한다. TDO2는 간 및 태반에서 우세적으로 발현되는 4합체(tetramer)이다.
종양 및 종양-주변의 림프절(tumor-draining lymph node)에서의 높은 수준의 IDO1은 T-세포 아폽토시스를 유발하고, 종양-특이적 세포독성 T 림프구가 더 이상 환자의 암 세포를 공격할 수 없는 환경을 생성하는 조절 T 세포를 증가시키고 그에 따라 다양한 악성종양의 불량한 예후와 관련된다. IDO1의 억제는 동물 모델에서 종양 형성을 억제하고 몇 가지 IDO1 억제제는 현재 임상 개발의 다양한 단계에서 테스트되고 있다(A.B. Dounay, et al. J. Med. Chem. 2015, 58, 8762-8782).
최근의 연구는 TDO2가 항종양 면역 반응을 동일하게 억제할 수 있음을 보여주었다. TDO2는 인간 종양에서 상당한 비율로 발현된다. 104가지 암 세포주의 조사는, 16%의 세포주가 IDO1 양성으로 발현되고, 19%의 세포주가 TDO2 양성으로 발현되었으며, 15%의 세포주가 TDO2 및 IDO1 모두에서 양성으로 발현되었음을 나타내었다(L. Pilotte, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2012, 109, 2497-2502). 전임상 모델에서, 종양에 의한 TDO2 발현은 면역화된 마우스에 의한 그들의 거부증(rejection)을 방지하는 한편, TDO2 억제제의 전신 치료는 마우스가 TDO2-발현 종양을 거부하는 능력을 회복시켰다. TDO2-유래 카이뉴레인은 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 활성화시켜 항종양 면역 반응을 억제하고 종양-세포 생존과 운동성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다(C.A. Opitz, et al. Nature 2011, 478, 197-203). 새로 밝혀진 증거는 AHR의 종양-촉진 역할을 나타낸다. TDO2-AHR 경로는 인간 뇌종양에서 활발하며 악성 진행 및 낮은 생존성과 관련이 있다. 이러한 관찰은, TDO2가 암 면역요법의 유망한 목표임을 시사한다. TDO2의 억제는 종양 부위에서의 면역 억제를 역전시킬 수 있고 효과적인 항암 면역 반응의 발생을 허용한다.
카이뉴레인 경로는 또한 자가면역 질병이나 질환, 예컨대, 류마티스 관절염 및 자궁 내의 태아 거부증의 예방 및 면역관용(immunologic tolerance), 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 만성 감염증, 복합성 치매, 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 정신분열증, 정신의학적 질환 및 우울 질환을 비롯한, 다양한 다른 질병 및 질환에 연루되어 있다(J. Neurosci. 2007, 27, 12884-12892; Br. J. Pharmacol. 2013, 169, 1211-27; J. Psychopharmacology 2013, 27, 878-893).
따라서, IDO1 및/또는 TDO2는 면역억제, 종양 저항성 및 다른 질병, 예컨대, 만성 감염증, HIV-감염증, AIDS, 자가면역 질병이나 질환 및 자궁 내의 태아 거부증의 예방 및 면역관용에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 트립토판 분해를 억제하는 IDO1 및 TDO2의 억제제가 바람직하다. IDO1 및 TDO2의 특이적 또는 이중 억제제는 T 세포를 활성화시키고, 그에 따라 T 세포가 임신, 악성 종양 또는 바이러스, 예컨대 HIV에 의해 억제될 때, T 세포 활성화를 향상시키기 위해 사용될 수 있다. TDO2 및/또는 IDO1의 억제는 또한 신경학적 또는 신경 정신의학적 질병 또는 질환을 겪는 환자를 치료하는 데 중요할 수 있다.
본원은 TDO2의 억제제로서 작용할 수 있는 신규한 일련의 헤테로사이클릭 화합물을 개시한다. 이들은 또한 IDO1의 억제제 또는 TDO2 및 IDO1 둘 모두의 이중 억제제일 수 있다. 또한 본원은 신규한 화합물의 제조방법, 적어도 하나의 이러한 신규한 화합물을 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라, 트립토판 결핍에 의해 매개되는 질병 및 질환, 예컨대 암, 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 치매, 알츠하이머병(AD), 정신분열증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염의 치료 등에 적어도 하나의 이러한 화합물을 사용하는 방법을 개시한다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
[화학식 I]
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, B1, B2, L1, L2, L3, L4, X, Y, Z, V 및 W가 하기와 같이 정의된다:
R1, R2 및 R3은 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, C1-C6-알킬옥실, C3-C8 사이클로알킬옥실, C1-C6-알킬아미노 및 C3-C8 사이클로알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로서, R6은 H; D; 할로; -OH; 옥소; CN; N3; 에티닐; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE, -SO1-2N(RBRC), -N(RBRC), -N(RA)C(O)RE, -N(RA)C(=NRD)RE, -N(RA)SO1-2RE, -N(RA)C(O)N(RBRC), -N(RA)C(=NRD)N(RBRC), -N(RA)SO1-2N(RBRC) 및 -N(RA)CO2RE로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
임의의 치환기는 H, 할로, -OH, 옥소, NH2, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
RA, RB, RC 및 RE는 H; 및 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되고; RD는 H; CN; OH; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, RA, RB, RC, RD 및 RE에 대한 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고,
R4 및 R5가 H; D; 할로; -OH; CN; N3; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE, -SO1-2N(RBRC), -N(RBRC), -N(RA)C(O)RE, -N(RA)C(=NRD)RE, -N(RA)SO1-2RE, -N(RA)C(O)N(RBRC), -N(RA)C(=NRD)N(RBRC), -N(RA)SO1-2N(RBRC) 및 -N(RA)CO2RE로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되,
RA, RB, RC, RD 및 RE는 상기 정의된 바와 같고;
R4 및 R5에 대한 임의의 치환기는 H, 할로, -OH, 옥소, NH2, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
대안적으로, R4 및 R5가 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
고리 A 및 고리 B가 함께
i) W가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, Z가 CRF이거나;
ii) Z가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, W가 CRF이거나;
iii) V 및 Y가 N이고, X가 C이고, W 및 Z가 CRF이거나;
iv) V 및 X가 N이고, Y가 C이고, W 및 Z가 CRF이거나;
v) V, X 및 Z가 N이고, Y가 C이고, W가 CRF이거나;
vi) V, Y 및 W가 N이고, X가 C이고, Z가 CRF이거나;
vii) V, Y 및 Z가 N이고, X가 C이고, W가 CRF이거나;
viii) V, X 및 W가 N이고, Y가 C이고, Z가 CRF이거나;
ix) W가 NH이고, V 및 Z가 N이고, X 및 Y가 C
인 비사이클릭 방향족 고리를 형성하고;
RF가 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고 R6이 상기 정의된 바와 같고;
B1이 N, 또는 이되, R7a, R7b 및 R7c가 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기가 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6이 상기 정의된 바와 같고;
B2가 또는 -N(R9)-이되, A1이 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고; R8이 H, D, 할로, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되고; R9가 H, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE 및 -SO1-2N(RBRC)로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, RA, RB, RC, RD 및 RE는 상기 정의된 바와 같고, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고 R6은 상기 정의된 바와 같고;
L1, L2, L3 및 L4가 결합, -O-, -NRB-, -CO-, -SO1-2-, -C(R10R11)n-, -C(R10R11)nSO1-2-, -C(R10R11)nCO- 및 -C(R10R11)nNRB-로부터 독립적으로 선택되되, n이 1, 2 또는 3이고;
R10 및 R11은 각각 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R10 및 R11은 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고, R6은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본원은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
본원은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 TDO2 및/또는 IDO1의 활성을 억제하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 환자에서 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 이러한 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 환자에서 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을, 이러한 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을, 이러한 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 개시한다. 일부 실시양태에서, 암은 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁경부, 고환, 신장, 두부 또는 경부 암, 또는 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다.
본원은 항암제 및 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 항암 치료의 효과를 향상시키는 방법을 추가로 개시한다. 일부 실시양태에서, 암은 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁경부, 고환, 신장, 두부 또는 경부 암 또는 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다.
본원은 환자에서 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 암에 관련된 면역억제를 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 이러한 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 반응하는 질병, 예컨대, 암 또는 면역 질환을 치료하기 위한 의약품의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가로 개시한다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 면역 질환은 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 치매, 알츠하이머병(AD), 정신분열증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역 질환이다.
본원은 환자에서 다른 질병을 치료함에 있어서 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을, 이러한 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 개시한다. 일부 실시양태에서, 상기 다른 질병은 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 치매, 알츠하이머병(AD), 정신분열증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역 질환이다.
본원은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 아류(subgenera)뿐만 아니라 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 모든 입체이성질체(부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 포함) 및 그의 동위원소-풍부한 버전(중수소 치환 포함)을 추가로 개시한다. 이들 화합물은 본원에 개시된 것들과 같이, TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 반응하는 병태를 치료하기 위해, 및 이들 질환을 치료하기 위한 의약품의 제조에서의 용도를 위해 사용될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 약학 조성물 및 방법은 병용 치료제(therapeutic co-agent)와 함께 사용될 수 있거나 제형화될 수 있다; 예컨대, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위 화학식은 면역 관문의 억제제(예컨대, PD-1 및 PD-L1의 억제제) 및 본원에 추가로 개시된 바와 같은 다른 치료제와 함께 사용될 수 있거나 제형화될 수 있다.
본원은 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 본원에 개시된 화합물을 제조하는 데 유용한 핵심 중간체 화합물을 제조하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 IDOl 및/또는 TDO2의 억제로부터 이득을 보는 의학적 병태의 치료용 의약품을 제조하기 위한 본원에 개시된 화학식 I의 임의의 화합물의 용도를 추가로 개시한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 하기의 단어, 문구 및 기호는 그들이 사용되는 문맥이 달리 지시하는 경우를 제외하고는, 일반적으로 하기에 따른 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기 약어 및 용어는 전체가 명시된 의미를 갖는다.
다르게 제공되거나 문맥으로부터 명백하지 않다면, 하기 정의가 적용된다:
2개의 글자들 사이나 또는 부호들 사이가 아닌 점선("-")은 치환기를 위한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예컨대, -CONRaRb는 탄소 원자를 통해 부착된다.
명백하게 다르게 언급되지 않는다면, 단수형 및 유사 표현의 사용은 하나 이상을 지칭한다.
본원에서 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I)을 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 잔기, 예컨대 할로겐에 의해 치환된 알킬(할로알킬)은 모노-, 폴리-, 또는 퍼(per)-할로겐화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다르게 규정하지 않는 한, 클로로 및 플루오로는 알킬 또는 사이클로알킬 기 위의 할로 치환기이고; 다르게 규정하지 않는 한, 플루오로, 클로로 및 브로모는 예컨대 아릴 또는 헤테로아릴 기 위에 있다.
본원에 사용될 때, 다르게 규정하지 않는 한, 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로 원자"는 질소(N) 또는 산소(O) 또는 황(S) 원자, 예컨대 질소 또는 산소를 지칭한다.
본원에 사용될 때, 용어 "임의의" 또는 "임의로"는, 후속적으로 기술된 이벤트 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수도 있고, 기술내용이 상기 이벤트 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "X로 임의로 치환된 알킬"은 "X로 치환되지 않은 알킬" 및 "X로 치환된 알킬"을 둘 다 포괄한다. 당업자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기가 입체적으로 비현실적이고/이거나 합성적으로 실현 불가능하고/하거나 약제로 투여되기에 적어도 충분히 긴 시간 동안 실온의 물에서 본질적으로 불안정한, 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 다르게 규정하지 않는 한, 치환기는 독립적으로 선택되므로, 2개 또는 3개의 치환기가 존재하는 경우, 예컨대 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
일부 실시양태에서, "적어도 하나의 기에 의해 치환된"이란, 지정된 원자 또는 기 위의 하나의 수소가 치환기의 지시된 군으로부터의 하나의 선택으로 대체되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "적어도 하나의 기에 의해 치환된"이란, 지정된 원자 또는 기 위의 2개의 수소가 치환기의 지시된 군으로부터의 2개의 선택으로 독립적으로 대체되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "적어도 하나의 기에 의해 치환된"이란, 지정된 원자 또는 기 위의 3개의 수소가 치환기의 지시된 군으로부터의 3개의 선택으로 독립적으로 대체되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "적어도 하나의 기에 의해 치환된"이란, 지정된 원자 또는 기 위의 4개의 수소가 치환기의 지시된 군으로부터의 4개의 선택으로 독립적으로 대체되는 것을 지칭한다.
본원에서, 용어 "알킬"이란, 18개 이하의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 12개, 추가로 예컨대 1 내지 8개, 더욱 추가로 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는, 비-제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 알킬 기는, 비치환된 알킬의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기, 예컨대, 하나, 2 또는 3개의 치환기, 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 알킬 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기에 대한 적합한 치환기는, 다르게 지정되지 않는 한, 할로겐, D, CN, 옥소, 하이드록실, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 치환되거나 비치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)0-2(C1-C4 알킬), -S(=NR)(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=NOH)(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -S(=O)1-2NH2, -S(=O)1-2NH(C1-C4 알킬), -S(=O)1-2N(C1-C4 알킬)2, -CONH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -C(=NOH)NH(C1-C4 알킬), -OC(=O)(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -NHC(=NOH)(C1-C4 알킬), -NH(C=O)NH2, -NHC(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)NH(C1-C4 알킬), NHC(=NOH)NH(C1-C4 알킬), -NHS(=O)1-2(C1-C4 알킬), -NHS(=O)1-2NH 2, 및 -NHS(=O)1-2NH(C1-C4 알킬)로부터 선택될 수 있고; 치환된 C1-C4 알콕시, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴을 위한 치환기는, 할로겐, D, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 옥소, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기이다. 일부 실시양태에서, 알킬 기에 대한 치환기는 다르게 지정되지 않는 한, 할로겐, CN, 옥소, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설포닐, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -OC(=O)(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬) 및 -NHC(=O)O(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
본원에서, 용어 "알콕시"는 산소 브릿지(bridge)를 통해 부착된 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 지칭한다. 전형적으로, 알콕시 기는 산소 브릿지를 통해 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 알콕실 기는 알콕실의 비치환된 알킬 부분의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기, 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 알콕실 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대, 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택되되, 단 예외적으로 하이드록실 및 아미노는 치환된 알킬-O 기의 산소에 직접 부착된 탄소 위에는 일반적으로 존재하지 않는다.
본원에서 용어 "알케닐"이란, 적어도 하나의 C=C 이중 결합 및 2 내지 18개, 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형 및 분지형의 탄화수소 기로부터 선택되는 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예로는, 에테닐 또는 비닐(-CH=CH 2), 프로프-1-에닐(-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부타-1-에닐, 부타-2-에닐, 부타-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 및 헥사-1,3-디에닐 기로부터 선택될 수 있다. 부착점은 불포화된 탄소 또는 포화된 탄소 위일 수 있다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 알케닐 기는 비치환된 알케닐의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 알케닐 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
본원에서 용어 "알키닐"이란, 적어도 하나의 -C≡C 삼중 결합 및 2 내지 18개, 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형 및 분지형의 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는, 에티닐(-C≡CH), 1-프로피닐(-C≡CCH3), 2-프로피닐(프로파길, -CH2C≡CH), 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐 기를 포함한다. 부착점은 불포화된 탄소 또는 포화된 탄소 위일 수 있다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 알키닐 기는 비치환된 알키닐의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 알키닐 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대, 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 다른 분자 성분에 부착되는 2개의 개방형 원자가를 포함하는 2가 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌에 부착되는 2개의 분자 성분은 동일한 탄소 원자 위이거나 상이한 탄소 원자 위일 수 있고; 따라서, 예컨대 프로필렌은 1,1-이치환되거나, 1,2-이치환되거나 1,3-이치환될 수 있는 3-탄소 알킬렌이다. 다르게 지정되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 지칭한다. 알킬렌의 예는, 비-제한적으로 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, 3급-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함한다. 치환된 알킬렌은 하나 이상, 예컨대 하나, 2개 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬렌 기이고; 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는, 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 알킬렌일 기는 비치환된 알킬렌일 기의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 알킬렌일 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대, 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 2중 결합 또는 3중 결합을 포함하는 알킬렌 기를 지칭하고; 이들은 예컨대 길이 측면에서 2-6개, 예컨대 2-4개의 탄소 원자이고, 알킬렌 기에 대해 앞에서 논의한 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"이란, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로 기에 의해 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬을 지칭한다. 다르게 지정되지 않는 한, 할로알킬의 알킬 부분은 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알칼 기 내에 하나의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 폴리할로알킬은 예컨대 6개 이하, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 포함한다. 할로알킬의 예는, 비-제한적으로 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로-알킬은, 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭하며, 예컨대 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는, 다르게 지정되지 않는 한, 모노플루오로-, 디플루오로- 및 트리플루오로-치환된 메틸 및 에틸 기, 예컨대, -CF3, -CF2H, -CFH2 및 -CH2CF3를 지칭한다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 할로알킬 기는 비치환된 할로알킬의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 할로알킬 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
본원에 사용될 때, 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-를 지칭하며, 할로알킬은 앞에서 정의한 바와 같다. 할로알콕시의 예는 비-제한적으로, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 2, 2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬옥시 기는 1-4개의 탄소 원자, 및 3개 이하의 할로겐을 포함하며, 예컨대 모노플루오로, 디플루오로 및 트리플루오로 치환된 메톡시 기 및 에톡시 기이다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 할로알콕실 기는 할로알콕실의 비치환된 알킬 부분의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기로, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 할로알콕실 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택되되, 단 예외적으로 하이드록실 및 아미노는 치환된 할로알킬-O 기의 산소에 직접 부착된 탄소 위에는 일반적으로 존재하지 않는다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소 기, 예컨대 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예컨대, 비사이클릭 및 트리사이클릭, 아드만타닐 및 스피로사이클로알킬) 기를 지칭한다. 모노사이클로알킬 기는 3 내지 20개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 탄화수소 기이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데카닐, 사이클로도세카닐, 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 비사이클로알킬 기는, 예컨대 브릿지화된 비사이클로알킬, 접합된 비사이클로알킬, 및 스피로사이클로알킬을 포함한다. 브릿지화된 비사이클로알킬은, 모노사이클릭 고리의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자가 하나 내지 3개의 부가적인 탄소 원자의 알킬렌 브릿지(즉, -(CH2)n-(여기서, n은 1, 2 또는 3이다) 형태의 브릿지 기)에 의해 연결되는 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유한다. 브릿지화된 비사이클로알킬의 예는, 비-제한적으로, 비사이클로[2.2.1]헵텐, 비사이클로[3.1.1] 헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 및 비사이클[4.2.1]노난을 포함한다. 접합된 비사이클로알킬은 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 접합된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유한다. 접합된 비사이클로알킬의 예는 비-제한적으로, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜, 및 데카하이드로나프탈렌을 포함한다. 스피로사이클로알킬은 비사이클릭 고리 시스템을 형성하는 탄소 원자를 공유하는 2개의 모노사이클릭 고리 시스템을 함유한다. 스피로사이클로알킬의 예는 비-제한적으로, 를 포함한다. 비사이클릭 사이클로알킬 기는 예컨대 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 모노사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 트리사이클로알킬 기는 1) 브릿지화된 비사이클로알킬 고리의 인접하지 않은 2개의 탄소 원자가 하나 내지 3개의 부가적인 탄소 원자의 알킬렌 브릿지(즉, -(CH2)n-(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)의 형태의 브릿지 기)에 의해 연결된 브릿지화된 비사이클로알킬 고리, 또는 2) 각각의 고리 위의 2개의 공유되지 않은 고리 원자가 하나 내지 3개의 부가적인 탄소 원자의 알킬렌 브릿지(즉, -(CH2)n-(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)의 형태의 브릿지 기)에 의해 연결된 접합된 비사이클로알킬 고리(여기서, "접합된 비사이클로알킬 고리"는 모노사이클로알킬 고리에 접합된 모노사이클로알킬 고리를 지칭한다)로 지칭되는, 본원에 사용되는 바와 같은 브릿지화된 트리사이클로알킬을 포함한다. 브릿지화된 트리사이클로알킬 기의 예는 비-제한적으로, 아드만타닐를 포함한다. 브릿지화된 트리사이클로알킬은, 본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 고리 원자를 통해서 모 분자 잔기에 부착된다. 본원에 개시된 고리 원자는 고리 골격 위의 탄소 원자를 지칭한다. 사이클로알킬은 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합을 포함할 수 있지만(즉, 부분적으로 불포화될 수 있지만), 완전히 공액되어 있지는 않고, 본원에서 정의된 바와 같은 방향족은 아니다. 사이클로알킬은, 예컨대 O, S 및 N에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자로 치환될 수 있다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 사이클로알킬 기는 비치환된 사이클로알킬의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기로, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 사이클로알킬 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 사이클로알킬은 1-4개, 예컨대 1-2개의 치환기를 포함한다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
본원에 개시된 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 적어도 하나의 고리 탄소 원자를 가지는 앞에서 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"을 지칭한다. 헤테로사이클릴은 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 N, C 또는 S는 사이클릭 고리 시스템에서 독립적으로 산화될 수 있다. N 원자는 3급 아민 또는 암모늄 염을 형성하도록 추가로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 부착점은 헤테로원자 또는 탄소 위일 수 있다. 본원에서, "헤테로사이클릴"은 예컨대 N, O 및 S(헤테로사이클릭 고리)로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고 5-, 6- 및/또는 7원 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 방향족 고리와 접합된 5- 내지 7원 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 지칭하되, 단 부착점은, 헤테로사이클릭 고리가 카보사이클릭 방향족 고리와 접합될 때는, 헤테로사이클릭 고리에 있고, 부착점은 헤테로사이클릭 고리가 사이클로알킬과 접합될 때는, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 있을 수 있다. 본원에서 "헤테로사이클릴"은 예컨대 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 지방족 스피로사이클릭 고리를 지칭한다. 고리는 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합을 가질 수 있다(즉, 부분적으로 불포화될 수 있다). 헤테로사이클릴은 예컨대 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 아니다.
헤테로사이클의 예는, 비-제한적으로, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 피란일, 모르폴린일, 옥실란일, 아지리딘일, 티이란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 디티에탄일, 디하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 티오모르폴린일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사티안일, 디옥세판일, 옥사티에판일, 옥사아제판일디티에판일, 티아제판일 및 디아제판일, 디티안일, 아자티안일, 옥사제피닐, 디아제핀일, 티아제핀일, 디하이드로티엔일, 디하이드로피란일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 인돌리닐, 디옥산일, 피라졸린일, 디티안일, 디티올란일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 피리미딘온일, 1,1-디옥소-티오모르폴린일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄일 및 아자비사이클로[2.2.2]헥산일을 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템, 예컨대, 피페리딘일 N-옥사이드, 모르폴린일-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴린일, 1,1-디옥소-1-티오모르폴린일,
를 포함한다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 헤테로사이클릴의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기로, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 헤테로사이클릴 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 헤테로사이클로알킬은 1-4개, 예컨대 1-2개의 치환기를 포함한다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 5-15개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 고리로부터 선택되는 기, 예컨대 페닐; 적어도 하나의 고리가 예컨대 나프탈렌, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 선택된, 방향족 및 카보사이클릭인, 비사이클릭 고리 시스템, 예컨대 7 내지 12원 비사이클릭 고리 시스템; 및 적어도 하나의 고리가 카보사이클릭이고 방향족인 트리사이클릭 고리 시스템, 예컨대 10 내지 15원 트리사이클릭 고리, 예컨대 플루오렌을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 아릴 기는 예컨대 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리(하기의 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"에서 정의된 바와 같음)에 접합된 5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 고리로부터 선택되되, 단, 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 고리에 접합될 때에는 부착점이 카보사이클릭 방향족 고리에 있고, 카보사이클릭 방향족 고리가 사이클로알킬 기와 접합될 때에는 부착점은 카보사이클릭 방향족 고리 또는 사이클로알킬 기에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라기칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소를 제거함으로써, 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은, 해당하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되고, 예컨대 2개의 부착점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 지칭된다. 그러나, 아릴은 하기에서 개별적으로 정의된 헤테로아릴과 어떠한 방식으로 포괄되거나 중복되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 고리(예컨대, 하기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴)와 접합되는 경우에, 결과물인 고리 시스템은 본원에서 정의되는 바와 같이, 아릴이 아니라, 헤테로아릴이다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 아릴 기는 비치환된 아릴의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기로, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 아릴 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 아릴은 1-5개의 치환기를 포함한다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
본원에서, 용어 "헤테로아릴"이란, 예컨대, N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 3개의, 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5원 내지 7원 방향족, 모노사이클릭 고리; 예컨대, N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 3개, 또는 다른 실시양태에서는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하고, 부착점이 임의의 고리 위에 있고, 탄소 또는 헤테로원자 위에 있는, 8원 내지 12원 비사이클릭 고리; 및 예컨대 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 3개, 또는 다른 실시양태에서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소이고 적어도 하나의 고리가 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리 내에 존재하고 부착점이 임의의 고리 위에 있는, 11원 내지 14원의 트리사이클릭 고리를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5원 내지 7원 사이클로알킬 고리에 접합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 단지 고리의 하나만 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 이러한 접합된, 비사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템에서, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5원 내지 7원 아릴 고리에 접합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 단지 고리의 하나만 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 이러한 접합된 비사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템에서, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 아릴 고리에 있을 수 있다. 비-제한적인 예는 퀴놀린일 및 퀴나졸린일을 포함한다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 또다른 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 방향족 고리에 접합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 비-제한적인 예는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일을 포함한다.
헤테로아릴 기에서의 S 및 O 원자의 총 수가 1를 초과하면, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기에서의 S 및 O 원자의 총 수는 2개 이하이다. 일부 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 수는 1개 이하이다.
헤테로아릴 기의 예는, 비-제한적으로, 피리딜, 신놀리닐, 피라진일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티엔일, 트리아진일, 벤조티엔일, 퓨릴, 벤조퓨릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 프탈라진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 피롤릴, 트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 피라졸릴, 피롤로피리딘일(예컨대 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일), 피라졸로피리딘일(예컨대 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일), 벤즈옥사졸릴(예컨대, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리딘일, 푸린일, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살리닐, 나프티리딘일, 퓨로피리딘일, 벤조티아졸릴(예컨대 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴(예컨대 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함한다.
구체적으로 규정하지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된 헤테로아릴의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기로, 예컨대 하나, 2 또는 3개의 치환기 또는 1-4개의 치환기로, 비치환된 헤테로아릴 기 위에 존재하는 수소의 개수 이하까지 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 치환기를 포함한다. 다르게 지정되지 않는 한, 적합한 치환기는 예컨대 알킬 기에 대해 앞에서 열거된 치환기로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체의 광범위한 부류에 속한다. 물질의 분해(resolution) 또는 비대칭 합성과 같이 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 그의 라세믹 혼합물뿐만 아니라 부분입체 이성질체 혼합물과 같은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되도록 의도된다. 본원에 개시된 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 입체이성질체가 포함되도록 의도된다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 참조는 가능한 모든 이성질체에 적용된다. 이성질체 조성물이 특정되지 않더라도, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.
본원에 개시된 화합물이 올레핀계 이중 결합을 함유하는 경우, 다르게 지정되지 않는 한, 이러한 이중 결합은 E 및 Z 기하학적 이성질체 모두를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 비-제한적으로, 예컨대 하이드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트 및 니트레이트로부터 선택된, 무기 산에 의한 염; 뿐만 아니라, 예컨대, 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 알카노에이트, 예컨대 아세테이트로부터 선택된, 유기 산에 의한 염 및 HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4로부터 선택된다)과의 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용가능한 양이온의 예는, 비-제한적으로, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
또한, 본원에 개시된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 적합한 유기 용매에 유리 염기를 용해하고 상기 용액을 산으로 처리함으로써, 제조될 수 있다. 당업자는 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 또는 "경감"은 본원에 개시된, 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 입체이성질체, 존재한다면, 그의 적어도 하나의 안정한 동위체, 또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을, 예컨대 암을 앓는 상기 치료가 필요하다고 인정되는 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량"이란, 대상체의 질병 또는 질환을, 앞에서 정의한 바와 같이 "치료하는 데에" 효과적인, 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 입체이성질체, 존재한다면, 그의 적어도 하나의 안정한 동위체, 또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 지칭한다.
다양한 실시양태들이 본원에 설명된다. 각각의 실시양태에서 특정된 특징은 본 개시내용의 추가 실시양태를 제공하기 위한 다른 특정된 특징과 결합될 수 있음을 인식할 것이다. 하기 열거된 실시양태는 본 개시내용을 대표한다.
실시양태 1. 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, B1, B2, L1, L2, L3, L4, X, Y, Z, V 및 W가 하기와 같이 정의된다:
R1, R2 및 R3이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, C1-C6-알킬옥실, C3-C8 사이클로알킬옥실, C1-C6-알킬아미노 및 C3-C8 사이클로알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로서, R6은 H; D; 할로; -OH; 옥소; CN; N3; 에티닐; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE, -SO1-2N(RBRC), -N(RBRC), -N(RA)C(O)RE, -N(RA)C(=NRD)RE, -N(RA)SO1-2RE, -N(RA)C(O)N(RBRC), -N(RA)C(=NRD)N(RBRC), -N(RA)SO1-2N(RBRC) 및 -N(RA)CO2RE로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
임의의 치환기는 H, 할로, -OH, 옥소, NH2, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고,
RA, RB, RC 및 RE는 H; 및 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되고; RD는 H; CN; OH; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, RA, RB, RC, RD 및 RE에 대한 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고;
R4 및 R5가 H; D; 할로; -OH; CN; N3; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE, -SO1-2N(RBRC), -N(RBRC), -N(RA)C(O)RE, -N(RA)C(=NRD)RE, -N(RA)SO1-2RE, -N(RA)C(O)N(RBRC), -N(RA)C(=NRD)N(RBRC), -N(RA)SO1-2N(RBRC) 및 -N(RA)CO2RE로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되,
RA, RB, RC, RD 및 RE는 상기 정의된 바와 같고;
R4 및 R5에 대한 임의의 치환기는 H, 할로, -OH, 옥소, NH2, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
대안적으로, R4 및 R5가 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
고리 A 및 고리 B가 함께,
i) W가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, Z가 CRF이거나;
ii) Z가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, W가 CRF이거나;
iii) V 및 Y가 N이고, X가 C이고, W 및 Z가 CRF이거나;
iv) V 및 X가 N이고, Y가 C이고, W 및 Z가 CRF이거나;
v) V, X 및 Z가 N이고, Y가 C이고, W가 CRF이거나;
vi) V, Y 및 W가 N이고, X가 C이고, Z가 CRF이거나;
vii) V, Y 및 Z가 N이고, X가 C이고, W가 CRF이거나;
viii) V, X 및 W가 N이고, Y가 C이고, Z가 CRF이거나;
ix) W가 NH이고, V 및 Z가 N이고, X 및 Y가 C
인, 비사이클릭 방향족 고리를 형성하고;
RF가 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
B1이 N, 또는 이고, R7a, R7b 및 R7c가 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
B2가 또는 -N(R9)-이고, A1이 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고; R8이 H, D, 할로, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되고; R9가 H; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE 및 -SO1-2N(RBRC)로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, RA, RB, RC, RD 및 RE는 상기 정의된 바와 같고, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
L1, L2, L3 및 L4가 결합, -O-, -NRB-, -CO-, -SO1-2-, -C(R10R11)n-, -C(R10R11)nSO1-2-, -C(R10R11)nCO- 및 -C(R10R11)nNRB-로부터 독립적으로 선택되되, n은 1, 2 또는 3이고;
R10 및 R11은 각각 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R10 및 R11은 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고, R6은 상기 정의된 바와 같다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, W가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, Z가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, W가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, V 및 Y가 N이고, X가 C이고 W 및 Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, V 및 X가 N이고, Y가 C이고, W 및 Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, V, X 및 Z가 N이고, Y가 C이고, W가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 7. 실시양태 1에 있어서, V, Y 및 W가 N이고, X가 C이고, Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, V, Y 및 Z가 N이고, X가 C이고, W가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, V, X 및 W가 N이고, Y가 C이고, Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, W가 NH이고, V 및 Z가 N이고, X 및 Y가 C인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 실시양태 10에 있어서, B1이 N인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 실시양태 11에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, 상기 구조 모티프들의 고리 위의 임의의 치환기가 OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 실시양태 10 및 실시양태 12에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, 상기 구조 모티프들의 고리 위의 임의의 치환기가 OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 실시양태 11에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, 상기 구조 모티프의 고리 위의 임의의 치환기가 OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
L5가 -NR12CO-, -NR12SO2-, -CONR12- 및 -SO2NR12-로부터 선택되고; L6이 결합 또는 -(CH2)1-3이고, R12가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이다.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 실시양태 10 및 실시양태 12에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, 상기 구조 모티프들의 고리 위의 임의의 치환기가 OH; CN; 할로; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕실로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기가 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
상기 구조 모티프들의 고리 위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
L5가 -NR12CO-, -NR12SO2-, -CONR12- 및 -SO2NR12-로부터 선택되고; L6이 결합 또는 -(CH2)1-3이고, R12가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이다.
실시양태 17. 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 11 및 실시양태 13에 있어서, 하기 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, X1 및 X2가 CN; 할로; CF3; 및 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B3이 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다.
실시양태 18. 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5, 실시양태 11 및 실시양태 13에 있어서, 하기 화학식 I-E, I-F, I-G 또는 I-H의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, X1 및 X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B3이 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다.
실시양태 19. 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 12 및 실시양태 14에 있어서, 하기 화학식 I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O 또는 I-P의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, Z1이 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
X1 및 X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B4가 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다.
실시양태 20. 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5, 실시양태 12 및 실시양태 14에 있어서, 하기 화학식 I-Q, I-R, I-S, I-T, I-U, I-V, I-W 또는 I-X의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, Z1이 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
X1 및 X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B4가 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다.
실시양태 21. 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 4, 실시양태 5, 실시양태 12, 실시양태 14, 실시양태 19 및 실시양태 20에 있어서, 하기 화학식 I-Y, I-Z, I-AA, I-BB, I-CC, I-DD, I-EE, I-FF 또는 I-GG의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, Z1이 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
B5가 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
B6이 또는 -C(R8)(NHR13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이다.
실시양태 22. 실시양태 17 내지 실시양태 21에 있어서, X1 및 X2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 23. 실시양태 17 내지 실시양태 22에 있어서, X1 및 X2가 Cl, CF3 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 24. 실시양태 1에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
6-클로로-4-(4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
6-클로로-4-((3aS,6aR)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
6-클로로-4-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-6-클로로-4-((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)-1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-인다졸;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
1-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)사이클로프로판올;
6-클로로-4-((3aR,6aS)-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
6-클로로-4-(1-(메틸설포닐)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-1H-인다졸;
1-((3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-(6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)에타논;
N-((1R,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N-((1R,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
1-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)에타논;
6-클로로-1-메틸-4-(1-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-인다졸;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
6-클로로-4-(1-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-인다졸;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
(1R,3r,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올;
4-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일설포닐)벤조니트릴;
4-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤조니트릴;
6-클로로-4-(5-(사이클로프로필설포닐)-4,4-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(사이클로프로필)메타논;
(2r,3aR,6aS)-2-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로펜탈렌-2-올;
라세믹-(3aS,6aR)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복사미드;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로펜탈렌-2,5-디올;
4-(((3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)설포닐)벤조니트릴;
4-((3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤조니트릴;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(페닐설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(페닐)메타논;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(사이클로프로필설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로프로필)메타논;
4-(((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)벤조니트릴;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(피리딘-4-일)메타논;
라세믹-1-((3aS,6aR)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
4-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)벤조니트릴;
라세믹-1-((3aS,6aR)-5-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-7-클로로-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-8-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-6-클로로-8-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
라세믹-6-사이클로프로필-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-8-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로펜틸)메타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로부틸)메타논;
(3aR,5r,6aS)-이소프로필 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로헥실)메타논;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메틸프로판-1-온;
((3aR,5R,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)메타논;
(3aR,5r,6aS)-메틸 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(테트라하이드로퓨란-3-일)메타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-사이클로프로필에타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로퓨란-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로펜탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로퓨란-2-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)프로판-2-설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로헥산설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로펜탄카복사미드;
메틸 ((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트;
에틸 ((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)프로피온아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로부탄카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로헥산카복사미드;
이소프로필 ((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시-N-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-설폰아미드;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)피발아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소부티르아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤젠설폰아미드;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(페닐)메타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로프로필)메타논;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(사이클로프로필설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(페닐설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
2-아미노-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드;
1-((3aR,6aS)-5-((6-클로로-1H-인다졸-4-일)(하이드록시)메틸)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
(6-클로로-1H-인다졸-4-일)((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)메탄올;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)옥타하이드로펜탈렌-2,5-디올;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판설폰아미드;
(1R,3r,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-(하이드록시메틸)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올;
1-((3aR,6aS)-5-((5-클로로-1H-인다졸-7-일)(하이드록시)메틸)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
(5-클로로-1H-인다졸-7-일)((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)메탄올;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-메틸우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-페닐우레아;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(피리딘-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(1R,3r,5S)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올;
4-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-사이클로프로필우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(4-클로로페닐)우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(3-클로로페닐)우레아;
N'-사이클로헥실-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-에틸우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-사이클로헥실우레아;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-(2-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카복사미드;
N'-에틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤젠설폰아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-페닐우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-메틸우레아;
(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메타논;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)우레아;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-시아노아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(메틸설폰아미도)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-시아노벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
3-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(4-플루오로페닐)우레아;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로벤즈아미드;
3-아세트아미도-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(메틸설포닐)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드;
N1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소프탈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소옥사졸-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1,2,5-옥사디아졸-3-카복사미드;
N'-프로필-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(트리플루오로메톡시)이소니코틴아미드;
N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-N-(4-클로로페닐)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복사미드;
3-클로로-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)벤즈아미드;
N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)퀴놀린-4-카복사미드;
5-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-에티닐벤즈아미드;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-(4-클로로페닐)에타논;
3-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-사이클로프로필벤즈아미드;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-시아노니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
라세믹-N-((1S,5R,6S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-일)사이클로프로판카복사미드;
(1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-(메틸설포닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-올;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)아세트아미드;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)메탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-5-카복사미드;
1-((1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논;
((1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)(사이클로프로필)메타논;
(1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-(사이클로프로필설포닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-올;
(1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-N-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-설폰아미드;
((1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)(5-클로로피리딘-3-일)메타논;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트아미드;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄설폰아미드;
N'-메틸-N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)설퍼릭 디아미드;
N'-메틸-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)설퍼릭 디아미드;
N'-페닐-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N'-(4-클로로페닐)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N'-(3-클로로페닐)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-페닐메탄설폰아미드;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)메탄설폰아미드;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)아세트아미드;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복사미드;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시-N-메틸비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-플루오로벤즈아미드;
3-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-시아노벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-시아노니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)니코틴아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로벤즈아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로벤즈아미드; 및
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-하이드록시아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-메톡시니코틴아미드;
(1R,3r,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디올;
(1R,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디올;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-올;
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 25. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 실시양태 1 내지 실시양태 24 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 항-바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역강화제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법용 제제, 또 다른 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제 및 키나제 억제제로부터 선택되는 적어도 하나의 병용 치료제 또는 병용 치료(co-treatment)를 추가로 포함하는 약학 조성물.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 적어도 하나의 병용 치료제 또는 병용 치료가 단일 투약 형태로 화합물과 조합되거나, 적어도 하나의 병용 치료제가 별개의 투약 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 약학 조성물.
실시양태 28. 실시양태 26 또는 실시양태 27에 있어서, 병용 치료제가 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역강화제, 면역 관문 억제제, 방사선, 항-종양 백신, 사이토카인 요법용 제제 및 키나제 억제제로부터 선택되는 항암 화합물인 것인 약학 조성물.
실시양태 29. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 실시양태 1 내지 실시양태 24에 따른 화합물 또는 실시양태 25 내지 실시양태 28에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 암이 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁 경부암, 결장직장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 표피 암종, 여포 암종, 비뇨 생식기 암, 교모세포종, 두경부암, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 간세포암, 두경부암, 신장암, 폐암, 예컨대, 소세포 또는 비-소세포 폐암, 백혈병, 예컨대, AML 또는 CML, 다발성 골수종, 림프계 질환, 피부암, 예컨대, 흑색종, 신경모세포종(neuroblastoma), 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암, 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 1 내지 실시양태 24에 따른 화합물 또는 실시양태 25 내지 실시양태 28에 따른 약학 조성물의 TDO2 및/또는 IDO1 억제 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TDO2 및/또는 IDO1 매개된 면역억제와 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TDO2 및/또는 IDO1 매개된 면역억제와 관련된 질병을 치료하는 방법.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 치료가 항-바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 강화제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 또는 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법용 제제 및 키나제 억제제로부터 선택되는 병용 치료제 또는 병용 치료를 병용-투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 화합물을 투여하는 것이 병용 치료제를 투여하는 것과 동시에 또는 연속적으로 수행되는 것인 방법.
실시양태 34. 실시양태 32에 있어서, 병용 치료제를 투여하는 것이 IDO1 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 32에 있어서, 병용 치료제를 투여하는 것이 PD-1 또는 PD-L1의 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 병용 치료제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, BMS 936559, 아테졸리주맙 또는 아벨루맙인 방법.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 실시양태 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 실시양태 25 내지 실시양태 28 중 어느 하나에 따른 약학 조성물 및 병용 치료제를 포함하는 키트.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 병용 치료제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, BMS 936559, 아테졸리주맙 또는 아벨루맙인 키트.
실시양태 39. 의약품으로서 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 실시양태 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 실시양태 25 내지 실시양태 28 중 어느 하나에 따른 약학 조성물.
실시양태 40. 암 치료용 의약품의 제조에서, 실시양태 1 내지 실시양태 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 또는 암 치료용 의약품에서 실시양태 1 내지 실시양태 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 실시양태 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 실시양태 25 내지 실시양태 28 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를, 환자의 카이뉴레인 경로에서의 TDO2 및/또는 IDO1와 관련된 질병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질병이 암, 바이러스 감염, 우울증, 신경퇴행성 질환, 외상, 연령-관련 백내장, 장기 이식 및 자가면역으로부터 선택되는 것인, 환자의 카이뉴레인 경로에서의 TDO2 및/또는 IDO1와 관련된 질병을 치료하는 방법.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 감염인 것인, 방법.
실시양태 43. 실시양태 41에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병 또는 헌팅턴병인 것인, 방법.
실시양태 44. 실시양태 41에 있어서, 상기 자가면역 질병이 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질병, 건선 또는 전신성 루프스 홍반증(erythematosusor)인 것인, 방법.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태 및 본원에 개시된 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 또는 C1-C6 사이클로알킬, 예컨대 Cl, CF3 또는 사이클로프로필이다.
또한, 본원은 본원에 개시된 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물을 개시한다.
추가로, 본원은 본원에 개시된 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 TDO2 및/또는 IDO1의 활성을 억제하는 방법을 개시한다.
추가로, 본원은 환자에서 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 치료가능한 질병의 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 본원에 개시된 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법을 개시한다.
추가로, 본원은 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 치료가능한 질병의 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 본원에 개시된 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법을 개시한다.
추가로, 본원은 환자의 암의 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 암이 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁경부, 고환, 신장, 두부 또는 경부 암 또는 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다.
추가로, 본원은 항암제 및 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 또는 본원에 개시된 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 항암 치료의 효과를 향상시키는 방법을 추가로 개시한다. 일부 실시양태에서, 암은 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁경부, 고환, 신장, 두부 또는 경부 암 또는 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다.
본원은 환자에서 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 의해 암에 관련된 면역억제를 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이러한 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 반응하는 질병, 예컨대, 암 또는 면역 질환을 치료하기 위한 의약품의 제조에, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가로 개시한다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 면역 질환은 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 치매, 알츠하이머병(AD), 정신분열증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역 질환이다.
본원은 환자의 다른 질병의 치료에서 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법으로서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이러한 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 상기 다른 질병은 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 치매, 알츠하이머병(AD), 정신분열증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역 질환이다.
본원은 본원에 개시된 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 뿐만 아니라 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 모든 입체이성질체(부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 포함) 및 그의 동위원소-풍부 버전(중수소 치환 포함)을 추가로 개시한다. 이들 화합물은 본원에 개시된 것들과 같은, TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 반응하는 병태를 치료하기 위해, 및 이들 질환을 치료하기 위한 의약품의 제조에서의 용도를 위해 사용될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 약학 조성물 및 방법은 병용-치료제와 함께 사용될 수 있거나 제형화될 수 있다; 예컨대, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물은 면역 관문의 억제제(예컨대, PD-1 및 PD-L1의 억제제) 또는 본원에 추가로 개시된 바와 같은 다른 치료제와 함께 사용될 수 있거나 제형화될 수 있다.
본원은 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-X)의 화합물뿐만 아니라 본원에 개시된 화합물을 제조하는 데 유용한 핵심 중간체 화합물을 제조하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 IDOl 및/또는 TDO2의 억제로부터 이득을 보는 의학적 병태의 치료용 의약품을 제조하기 위한 본원에 개시된 화학식 I(예컨대, 화학식 I-A 내지 I-X)의 화합물의 용도를 추가로 개시한다.
추가로, 본원은 TDO2 및/또는 IDO1의 억제에 반응하는 질병, 예컨대, 암을 치료하기 위한 치료 약물과 병용하는, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 개시한다. 치료 방법을 위한 하나 이상의 부가적인 약학적 제제, 예컨대 항-바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역강화제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법용 제제(예컨대, IL2, GM-CSF, 등) 및/또는 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제는, TDO2-관련 질병, 질환 또는 병태(전술한 바와 같음)의 치료를 위해, 또는 질병 상태 또는 병태, 예컨대 암의 치료의 효과를 향상시키기 위한 본원에 개시된 화합물 및 약학 조성물과 병용으로 사용될 수 있다. 상기 제제는 단일 투약 형태로 화합물과 병용될 수 있거나, 제제들이 동시에 또는 별개의 투약 형태로서 순차적으로 투여될 수 있다.
특정 암 형태 또는 감염성 질병을 위한 표준 치료를 구성하는 치료제는 본원에 개시된 TDO2 및/또는 IDO1 억제제와 병용될 때, 유용할 것으로 예상된다. 예컨대, 암의 경우에, 암은 화학요법제의 세포 독성 효과에 민감하여, 병용 치료에 TDO2 억제제를 첨가함으로써 향상될 면역 반응을 궁극적으로 매개할 항원의 방출을 자극한다. 당업계의 숙련자라면, 상이한 항신생물제에 대한 각각의 종양의 공지된 민감성 및 임상학적 특징에 기초하여 이러한 화학요법제를 어떻게 선택하는지를 알 것이다.
본원에 개시된 화합물과 병용으로 사용하기 위해 고려되는 적합한 항-바이러스제는, 예컨대 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사 효소 억제제(NRTIs), 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs), 프로테아제 억제제 및 다른 항-바이러스 약물을 포함할 수 있다. 적합한 NRTIs는 예컨대 지도부딘(AZT), 디다노신(ddl), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 아미부딘(3TC), 아바카비르(1592U89), 아데포비르 디피복실(비스(POM)-PMEA), 로부카비르(BMS-180194), BCH-10652, 에미트리시타빈((-)-FTC), 베타-L-FD4(또한 베타-L-D4C로 불리고 베타-L-2’,3’-디클레옥시-5-플루오로-시티딘으로 명명됨), DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-푸린 디옥솔란), 및 이오데노신(FddA)을 포함한다. 적합한 NNRTIs은 예컨대 네비라핀(BI-RG-587), 델라비라딘(BHAP, U-90152), 에파비렌즈(DMP-266), PNU-142721, AG-1549, MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온), 및 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 적합한 프로테아제 억제제는, 예컨대 사퀴나비르(Ro 31-8959), 리토나비르(ABT-538), 인디나비르(MK-639), 넬프나비르(AG-1343), 암프레나비르(141W94), 라시나비르(BMS-234475), DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, 및 AG-1549를 포함한다. 다른 항-바이러스제는, 예컨대 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이숨 프로젝트(Yissum Project) No. 11607을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는 예컨대 알킬화제(비-제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 포함함), 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan) TM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 템모졸로미드를 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는 예컨대 대사길항물질(비-제한적으로, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제), 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는 추가로, 예컨대 특정 천연 생성물 및 이들의 유도체(예컨대, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 팍클리탁셀(탁솔(Taxol) TM), 도세탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드를 포함한다.
다른 세포독성제는 예컨대, 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사픔, 사이클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사픔을 포함한다.
또한, 적합한 세포독성제는 예컨대, 에피도필록톡신, 항신생물제 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착체, 예컨대, 시스-플라틴 및 카보플라틴, 생물학적 반응 개질제, 성장 억제제, 항호르몬 치료제, 류코보린, 테가푸르 및 조혈 성장 인자를 포함한다.
다른 항암제는 예컨대, 항체 치료제, 예컨대, 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)), 상호자극적 분자에 대한 항체, 예컨대 CTLA-4, 4-1BB, 또는 사이토킨에 대한 항체(IL-10, TGF-β 등)를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것, 예컨대 CCR2, CCR4 및 CCR6을 비롯한 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
다른 항암제는 또한 입양 T 세포 이식과 같은 면역계를 증가시키는 것을 포함한다.
항암 백신은 예컨대, 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 면역 관문 억제제, 예컨대 PD-1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1) 또는 그의 리간드 PD-L1과의 병용 치료에 또한 사용될 수 있다. 이러한 치료적 처치(therapeutic treatment)는 PD-1 또는 PD-L1의 발현을 억누르거나 억제하는 것 뿐만 아니라 PD-1 또는 PD-L1 단백질 자체의 활성을 억누르거나 억제하는 것을 포함한다. 항-PD-1 화합물의 예는, 예컨대 펨브로주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 BMS 936559를 포함한다. 항-PD-L1의 예는 아테졸리주맙 및 아벨루맙을 포함한다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물은 다양한 공지된 수단, 예컨대 경구로, 국소로, 직장으로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의하여, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있되, 임의의 소정의 경우에서의 가장 적합한 경로는 특정한 호스트, 및 활성 성분이 투여되는 병태의 심각도 및 특성에 좌우된다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"는, 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본원에 개시된 조성물은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고 당업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 고체 투약 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 구내정, 당의정, 과립 및 분말, 또는 액체 투약 형태, 예컨대, 엘릭시르, 시럽, 유화액, 분산액 및 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 또한 살균 액체 투약 형태로, 예컨대 분산액, 현탁액 또는 용액으로 비경구 투여될 수 있다. 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 다른 투약 형태는, 예컨대, 국소 투여를 위한 연고, 크림, 점적약, 경피 패치 또는 분말, 안 투여를 위한 안과용 용액 또는 현탁액 배합물, 즉, 안약, 흡입 또는 비강 내 투여를 위한 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 크림, 연고, 스프레이 또는 좌약을 포함한다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 분말 담체, 예컨대, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유하는 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다. 유사한 희석제는 타정 정제를 만들기 위해 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐 모두는 예컨대 일정 기간 동안 의약품의 연속적인 방출을 제공하기 위해서 서방성 제품(sustained release product)으로서 제조될 수 있다. 타정 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 상기 정제를 대기로부터 보호하기 위해서 설탕 코팅되거나 필름 코팅되거나, 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장 코팅(enteric coating)될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 환자의 허용을 증가시키기 위해서, 예컨대 착색제 및 착향료로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 설탕 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액을 위한 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물의 수용성 염, 적어도 하나의 적합한 안정화제, 및 필요한 경우에, 적어도 하나의 완충제 물질을 포함할 수 있다. 단독으로 또는 조합된 항산화제, 예컨대 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 또는 아스코브산이 적합한 안정화제의 예일 수 있다. 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA도 적합한 안정화제의 예로서 사용될 수도 있다. 추가로, 비경구 용액은 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필파라벤, 및 클로로부탄올로부터 선택되는 적어도 하나의 방부제를 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는, 약학 조성물의 활성 성분과 상용성이면서(일부 실시양태에서는 활성 성분을 안정화할 수 있으면서) 치료받는 대상체에 해롭지 않은 담체로부터 선택된다. 예컨대, 용해제, 예컨대 사이클로덱스트린(본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 특정한, 보다 가용성인 착체를 형성할 수 있임)은, 활성 성분의 전달을 위한 약학 부형제로서 사용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 안료, 예컨대 D&C Yellow # 10를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계의 표준 참고문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol에 개시되어 있다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 생체 내 검정에 의해 암 치료 효능에 대해 시험될 수 있다. 예컨대, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암을 갖는 동물(예컨대, 마우스 모델)에 투여될 수 있고, 그의 치료 효과가 이용될 수 있다. 하나의 이상의 이러한 테스트에서의 양성 결과는, 과학적 지식 창고를 증가시키기에 충분하고 따라서 테스트된 화합물 및/또는 염의 실용적인 유용성을 입증하기에 충분하다. 결과에 기초하여, 인간과 같은 동물에 대한 적절한 투약 범위 및 투여 경로가 또한 결정될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가압 팩 또는 분무기(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 배합될 수도 있는 분말로서 전달될 수 있는데, 상기 분말 조성물은 흡입 분말 흡입기 장치의 보조에 의해 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 하나의 예시적인 전달 시스템은 계량된 용량 흡입(MDI) 에어로졸일 수 있는데, 이는 예컨대 플루오로카본 및 탄화수소에서 선택된, 적어도 하나의 적합한 추진체에서 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로서 배합될 수 있다.
안 투여(ocular administration)를 위해서, 안과용 제제는 적합한 안과용 비히클에서 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액의 적절한 중량%로 배합될 수 있어서, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 충분한 시간 기간 동안 눈 표면과 접촉 상태를 유지하여 상기 화합물이 눈의 각막과 눈의 내부 영역을 관통하도록 할 것이다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 위한 유용한 약학 투약-형태는, 비-제한적으로 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사가능물질(parenteral injectable), 및 경구 현탁액을 포함한다.
투여되는 투약량은 예컨대 수령인의 연령, 건강 및 체중, 질병의 범위, 현 치료의 유형, 존재하는 경우, 치료의 빈도수 및 요구되는 효과의 특성과 같은 인자에 좌우될 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 1일 투약은 예컨대, 1일 당 0.1 내지 2000 밀리그램으로 변할 수 있다. 예컨대, 하루에 한번 또는 다수회 걸친 10-500 밀리그램은 요구되는 결과를 수득하기에 효과적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 캡슐에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 또는 1000 mg의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 다수의 단위 캡슐은, 표준 2개의 조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을, 예컨대 100 밀리그램의 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 분말, 150 밀리그램의 락토스, 50 밀리그램의 샐룰로스, 및 6 밀리그램 마그네슘 스테아레이트로 충전함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 소화가능한 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유의 혼합물이 제조되어 양변위 펌프에 의해 젤라틴에 주사되어 75 또는 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 정제에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 또는 1000 mg의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 투약 단위는 예컨대, 100 밀리그램의 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 0.2 밀리그램의 콜로이드성 이산화규소, 5 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트, 275 밀리그램의 미정질 셀룰로스, 11 밀리그램의 전분, 및 98.8 밀리그램의 락토스를 포함하도록, 다수의 정제가 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 적절한 코팅이 예컨대 도포되어 기호성(palatability) 또는 지연 흡수를 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 10체적%의 프로필렌 글리콜에 1.5중량%의 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 교반함으로써 제조될 수 있다. 용액은 주사용 물로 예상되는 체적을 맞추고 살균된다.
일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해 수성 현탁액이 제조될 수 있다. 예컨대, 화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG) 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 미분된 화합물 100 밀리그램, 100 밀리그램의 나트륨 카복시메틸 샐룰로스, 5 밀리그램의 나트륨 벤조에이트, 1.0 그램의 소르비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 밀리리터의 바닐린을 포함하는 각각 5 밀리리터의 수성 현탁액이 사용될 수 있다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 단계적으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 투여될 때, 동일한 투약 형태가 일반적으로 사용될 수 있다. 약물이 물리적 조합으로 투여될 때, 투약 형태 및 투여 경로는 조합된 약물의 상용성에 따라 선택되어야만 한다. 따라서, "병용-투여"란, 적어도 2종의 제제를 동시에 또는 순차적으로, 또는 대안적으로 적어도 2종의 활성 성분의 고정된 용량의 조합물로서 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 단독 활성 성분으로서 또는 예컨대 환자의 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 췌장암을 비롯한 암과 같은 목표 질병의 치료에 유용한 것으로 공지된 예컨대, 다른 활성 성분로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 활성 성분과 병용으로 투여될 수 있다.
본원에 사용될 때, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 본 개시내용의 소정의 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 다양한 입체이성질체 배열을 지칭하고 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 이들의 거울상 파트너에 대한 중첩불가능성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비-키랄"은 이들의 거울상 파트너에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다. 본 개시내용은, 상기 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세믹체를 포함한다. "거울상 이성질체"는 서로 중첩불가능한 거울상을 갖는 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. 용어는, 적절한 경우에 라세믹 혼합물을 나타내기 위해서 사용된다. "부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프레로그(Cahn-lngold-Prelog) lR-SJ 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해된 화합물은, 나트륨 D 라인의 파장에서 면 편광된 광을 회전하는 방향(우선성- 또는 좌선성-)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있다. 본원에 개시된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭성 중심 또는 축을 함유하고 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 절대 입체화학의 용어에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체를 만들 수 있다.
출발 물질 및 합성 절차의 선택에 따라, 화합물은 그의 가능한 이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물의 형태로, 예컨대 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체의 혼합물로서, 예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는데, 이는 비대칭 탄소 원자의 개수에 좌우된다. 본원은 라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 가능한 이러한 이성질체를 포함하는 화합물이다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기법을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 지정되지 않는 한, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 2-치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우에, 다르게 지정되지 않는 한, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 토토머 형태도 또한 포함하도록 의도된다.
일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본원에 사용될 때, 용어 "염" 또는 "염들"은 본원에 개시된 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염들"은 예컨대 "약학적으로 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 개시된 화합물의 특성 및 생물학적 효과를 보유하면서 전형적으로 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산, 예컨대 아세테이트, 아디페이트, 알루미늄, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 카프로에이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로프로카인, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에데테이트, 칼슘 에데테이트, 에탄디설포네이트, 에틸설포네이트, 에틸렌 디아민, 퓨마레이트, 갈락타레이트(뮤케이트), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헥실 레조르시네이트, 히푸레이트, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 하이드록시나프토에이트(시나포에이트), 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 리튬, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디수소 포스페이트, 폴리갈락투로네이트 프로카인, 프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수박세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타네이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 토실레이트, 트리페닐아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트 염들로 형성될 수 있다. 부가적인 적합한 염의 목록이 예컨대 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985); 및 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE, by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에서 발견될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 설포살리사이클릭산을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있고 무기 또는 유기 짝이온을 가질 수 있다.
이러한 염기 염을 위한 무기 짝이온은, 예컨대, 암모늄 염 및 주기율표의 I족 내지 XII족의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 짝이온은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬 기를 갖는 알킬 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 선택되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예컨대 1급, 2급 및 3급 아민, 자연발생된 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 적합한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본원에 개시된 약학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 잔기로부터, 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산성 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 비카보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한, 반응은 전형적으로 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이들 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이, 실행가능한 경우에, 바람직하다.
본원에서 제공된 임의의 화학식은 표지되지 않은 형태(즉, 모든 원자가 천연 동위원소 존재비로 존재하고 동위 원소가 풍부하지 않은 화합물) 뿐만 아니라 상기 화합물의 동위원소-풍부하거나 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소-풍부하거나 표지된 화합물은 본원에서 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖되, 예외적으로 화합물의 적어도 하나의 원자가 동일한 원소이지만 자연 발생하는 원자량 또는 원자량 분포와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다. 본원에 개시된 풍부하거나 표지된 화합물로 도입될 수 있는 동위체의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위체, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본원에는, 예컨대 방사선 동위원소, 예컨대 3H 및 14C, 또는 비-방사성 동위체, 예컨대 2H 및 13C가 이들 동위체의 자연 존재비를 유의하게 넘는 수준으로 존재하는, 본원에서 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물을 비롯한 화합물이 개시되어 있다. 이들 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 속도론 연구(예컨대 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography; PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography; SPECT)에서, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 예컨대, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업계에 숙련자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제법에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투약 요구사항 또는 치료 지수의 개선으로부터 유발되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소가 천연 동위원소 존재비의 수준을 실질적으로 상회하게 도입되면, 이는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 화합물의 동위원소-풍부 버전, 예컨대 중수소화 버전 뿐만 아니라 비-중수소화 버전을 포함하는 화합물이 개시되어 있다. 중수소화 버전은, 단일 부위 또는 다중 부위에서 중수소화될 수 있다.
동위원소-풍부 화합물에서의 동위원소, 예컨대 중수소의 도입 정도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용될 때 용어 "동위원소 풍부 인자"란, 샘플 내 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 비-풍부 샘플 내 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본원에 개시된 화합물의 치환기가 중수소인 경우에, 이러한 화합물의 동위원소 풍부 인자는 각각 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 도입), 적어도 4000(60% 중수소 도입), 적어도 4500(67.5% 중수소 도입), 적어도 5000(75% 중수소 도입), 적어도 5500(82.5% 중수소 도입), 적어도 6000(90% 중수소 도입), 적어도 6333.3(95% 중수소 도입), 적어도 6466.7(97% 중수소 도입), 적어도 6600(99% 중수소 도입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 도입)이다.
본원에 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 당업계의 숙련자에게 공지된 바와 같이(예컨대, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329 참고), 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 방부제(예컨대, 항-박테리아제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향료, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다. 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 상용가능하지 않는 것을 제외하고는, 치료 또는 약학 조성물에서의 이들의 사용이 고려된다.
본원에 개시된 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는, 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예컨대 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 병태의 경감, 질병 발달의 늦춤 또는 지연, 또는 질병의 예방 등을 유도할 수 있는, 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에 투여되는 경우에, (1)(i) 카이뉴레인 경로에 의해 매개되거나, (ii) TDO2 및/또는 IDO1의 활성과 관련되거나, (iii) TDO2 및/또는 IDO1의 활성(정상 또는 비정상)에 의해 특징화되는 병태, 또는 질환 또는 질병을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; (2) TDO2 및/또는 IDO1의 활성을 감소 또는 억제하거나; (3) TDO2 및/또는 IDO1의 발현을 감소 또는 억제하는 데에 효과적인, 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다.
또다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 매질에 투여될 때, TDO2 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나 TDO2의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데에 효과적인, 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용될 때, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예컨대, 영장류(예컨대, 인간, 숫컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용될 때, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은, 소정의 병태, 활성, 효과, 증상 또는 질환 또는 질병의 감소나 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기본 활성(baseline activity)의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용될 때, 임의의 질병 또는 질환을 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 하나의 실시양태에서, 질병 또는 질환을 개선하는 것(즉, 질병 또는 적어도 하나의 그의 임상적인 증상의 발달을 늦추거나 저지하거나 감소하는 것)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감하거나 개선하는 것을 지칭한다. 심지어 또다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 물리적으로(예컨대, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예컨대, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 질병 또는 질환을 조절하는 것을 지칭한다. 심지어 또다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 발달 또는 진행을 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용될 때, 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질에서 유용할 것으로 예상된다면, 대상체는 이 치료를 받을 "필요가 있다".
본원에 사용될 때, 본 개시내용의 문맥(특히 청구의 범위의 문맥)에 사용되는 단수형 및 유사한 용어는, 본원에서 다르게 규정하지 않는 한 또는 문맥에 의해 뚜렷하게 모순되지 않는다면, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하도록 이해된다.
본원에 기술된 모든 방법은, 본원에서 다르게 언급하지 않는 한 또는 문맥에 의해 뚜렷하게 모순되지 않는다면, 임의의 적합한 순서로 수행될 것이다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예의 사용, 또는 예시적인 언어(예컨대, "예컨대")는 단지 본 개시내용을 보다 잘 밝히기 위한 것이지 달리 주장되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본원에 개시된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예컨대, 탄소 등)는 라세믹 또는 거울상 이성질체-풍부, 예컨대 (R)-, (S)- 또는 (R, S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열의 적어도 50% 거울상 이성질체 과량, 적어도 60% 거울상 이성질체 과량, 적어도 70% 거울상 이성질체 과량, 적어도 80% 거울상 이성질체 과량, 적어도 90% 거울상 이성질체 과량, 적어도 95% 거울상 이성질체 과량, 또는 적어도 99% 거울상 이성질체 과량이다; 즉, 광학 활성 화합물의 경우에, 다른 거울상 이성질체를 실질적으로 배제하기 위하여 하나의 거울상 이성질체를 사용하는 것이 종종 예시된다. 탄소-탄소 이중 결합으로 원자를 치환하는 것은, 가능한 경우에, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태에 존재할 수 있고, 다르게 규정하지 않는 한, 둘 다는 발명에 포함된다.
따라서, 본원에 사용될 때, 본원에 개시된 화합물은 가능한 이성질체, 회전 이성질체(rotamer), 아트로프 이성질체, 또는 토토머, 또는 이들의 혼합물의 형태로, 예컨대 실질적으로 순수한 기하학적(시스- 또는 트랜스-) 이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(안티포드(antipode)), 라세미체 또는 이들의 혼합물일 수 있다. "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 다른 이성질체가 없는"은, 본원에 사용되는 경우, 생성물이 중량 기준으로 예시 이성질체의 양에 비해 다른 이성질체를 5% 미만, 예시적으로는 2% 미만으로 함유함을 의미한다.
임의의 결과물인 이성질체의 혼합물은, 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하학 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 결과물인 라세미체는, 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 수득된, 이들의 부분입체 이성질체를 분리하고 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써, 광학 안티포드로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 잔기는, 예컨대 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-설폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본원에 개시된 화합물을 이들의 광학적 안티포드로 분해하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 라세믹 생성물은, 키랄 크로마토그래피, 예컨대 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
화학식 I(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이 일반적으로 합성된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
비사이클릭 화합물 1(여기서, A1 기가 염소, 브로민, 아이오딘 또는 트리플레이트(triflate)이고, 당업자에게 알려진 많은 방법으로 제조될 수 있음)을, 벅워드(Buckward) 반응 또는 관련 팔라듐-촉매 가교 커플링 반응을 통해 적절한 비사이클릭 아민 2와 커플링시켜 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 알킬리튬, 예컨대, n-부틸 리튬 또는 t-부틸 리튬과, A1이 브로민 또는 아이오딘인 적절한 비사이클릭 화합물 1을 반응시켜, 리튬염을 형성하고, 이는 적절한 케톤 4와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성한다. 화합물 2 및 4는 당업자에게 공지된 많은 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 3 및 5의 화합물 중 B2 기는 원하는 치환기를 유도하는 통상적인 방법에 의한 탈보호, 수소화, 아실화 또는 설포닐화 반응과 같은 추가적인 개질을 필요로 할 수 있다. 바람직한 화학식 3 및 5는 화학식 I의 화합물(예컨대 화학식 I-A 내지 I-Z 및 I-AA 내지 I-GG)이다.
일부 예에서 반응식 2 내지 4가 화합물 13, 14, 15, 24, 25, 26, 27, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40 및 41의 제조를 도시하지만, 화학식 I에 포함되는 적절한 화합물을 제조하는 방법은 필요한 비사이클릭 방향족 AB 고리 및 중간체를 제조하기 위해 공지된 많은 방법의 관점에서 당업자에게 쉽게 명백한 바, 이들 방법은 다른 실시양태를 이용한 화합물의 제조에 동일하게 적용될 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2는 화학식 13, 14 및 15의 화합물에 대한 합성법을 도시한다. 비사이클릭 아민 7, 8 및 9는 당업자에게 공지된 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들은 X2가 예시적인 염소, CF3 또는 사이클로프로필인 THP 보호된 4-브로모-인다졸 6과, 벅워드 반응 또는 다른 관련 팔라듐-촉매 화학을 통해 커플링시켜 화합물 10, 11 및 12를 수득할 수 있다. 산성 조건 하에서 화합물 10, 11 및 12의 THP 보호기를 제거하며, 이는 원하는 치환기를 유도하는 통상적인 방법에 의한 수소화, 아실화 또는 설포닐화 반응과 같은 추가적인 개질을 요구할 수 있다.
반응식 3에서, 비사이클릭 케톤 16, 17, 18 및 19는 당업자에게 공지된 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. X2가 예시적인 염소, CF3 또는 사이클로프로필인 THP 보호된 4-브로모-인다졸 6을, -78℃의 저온에서 부틸 리튬과 반응시켜 리튬염으로 변환하고, 상기 보호된 케톤과 반응시켜 중간체 화합물 20, 21, 22 및 23을 수득한다. 산성 조건 하에서 화합물 20 내지 23의 보호기를 제거하며, 이는 화학식 24, 25, 26 및 27의 화합물의 원하는 치환기를 유도하는 통상적인 방법에 의한 수소화, 아실화 또는 설포닐화 반응과 같은 추가적인 개질을 요구할 수 있다.
[반응식 3]
반응식 4는 화학식 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40 및 41의 화합물에 대한 합성법을 도시한다. 출발 물질 28, 29, 30, 31, 32 및 37은 당업자에게 공지된 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 28, 29, 30 및 31(여기서, A2 기가 염소, 브로민, 아이오딘 또는 트리플레이트이고; X1 및 X2가 예시적인 염소, CF3 또는 사이클로프로필이다)은, 벅워드 반응 또는 다른 관련 팔라듐-촉매 화학을 통해 비사이클릭 아민 32와 커플링시켜 화합물 33, 34, 35 및 36을 형성할 수 있다. A1 기가 예시적인 브로민 또는 아이오딘인 화합물 28, 29, 30 및 31을 -78℃의 저온에서 n-부틸리튬 및 t-부틸리튬과 같은 알킬리튬과 반응시켜 리튬염으로 변환하고, 그 후 케톤 37과 반응시켜 화합물 38, 39, 40 및 41를 수득할 수 있다. 화합물 32 및 37에서 B4는 예로서 -CH(R)-, -CH(NHR9)- 또는 -N(R9)-로부터 선택된다. 커플링 생성물은 B3에서 화학식 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40 및 41의 화합물의 원하는 치환기를 유도하는 통상적인 방법에 의한 탈보호, 수소화, 아실화, 설포닐화 또는 다른 반응과 같은 추가적인 개질을 요구할 수 있다.
[반응식 4]
실시예
하기 실시예는 본원의 특정 실시양태 및 이들을 제조하고 사용하는 방법을 예시한다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과물을 수득하도록 변경되거나 개질될 수 있는 다양한 비임계적 파라미터 및 조건을 용이하게 인식할 것이다. 하기 실시예의 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 검정에 따라 TDO2 및/또는 IDO1의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
하기 실시예에서, 다음 약어가 사용된다:
실시예 1(방법 1)
6-클로로-4-(4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸의 제조
단계 1. 2,5-디벤질-4,4-디메틸테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H, 3aH)-디온
툴루엔 중 1-벤질-1H-피롤-2,5-디온(23.4 g, 0.125 mol), 2-(벤질아미노)아세트산(31 g, 0.188 mol) 및 아세톤(22 g, 0.375 mol)의 용액을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후의 침전물을 여과 분리하고 여과 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1-3/2)로 정제하여 표제 화합물(32.2g, 74% 수율)을 수득하였다.
단계 2. 2,5-디벤질-1,1-디메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
빙욕의 냉각 하에 건조 THF(400 mL) 중 LiAlH4(10.5 g, 0.277 mol)의 용액에, THF(100 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(32.2 g, 0.092 mol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 18시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 차가운 EtOAc(1.2 L), 무수 Na2SO4(200 g) 및 H2O(250 mL)를, 교반하면서 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 고체를 여과 분리하였다. 여액을 진공에서 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 표제 화합물(5.2 g, 19% 수율)을 수득하였다.
단계 3. 1,1-디메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
MeOH(80 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(6.4 g, 0.02 mol) 및 Pd/C(1.0 g)의 혼합물을 오토클레이브에서 8 atm의 H2 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 분리하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(2.9 g, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 4. 6-클로로-4-(4,4-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
디옥산(60 mL) 중 상기 단계 3의 생성물(2.4 g, 0.017 mol), Pd2(dba)3(120 mg, 0.13 mmol), BINAP(162 mg, 0.26 mmol) 및 Cs2CO3(8.5 g, 0.026 mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 분리하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 조질의 생성물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1-DCM/MeOH = 10/1, 5% NH4OH 함유)로 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 67% 수율)을 수득하였다.
단계 5. 6-클로로-4-(4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
빙수욕(ice-water bath)에서 미리 냉각된 DCM(40 mL) 중 상기 단계 4의 생성물(1.5 g, 0.004 mol) 및 TEA(0.8 g, 0.008 mol)의 용액에 MsCl(0.7 g, 0.006 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 DCM(100 mL)으로 희석하고, 수용성 Na2CO3(50 mL), H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상(phase)을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 표제 화합물(1.78 g, 98% 수율)을 수득하였다.
단계 6. 6-클로로-4-(4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c] 피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸
HCl/MeOH(4 N, 40 mL) 중 상기 단계 5의 생성물(1.78 g, 0.004 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 형성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 MeOH(50 mL)에 용해시키고 NaOH(5 N) 수용액을 첨가하여 빙수욕 냉각 하에서 혼합물의 PH 값을 8 내지 9로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1, 200 mL)로 희석하고, 이를 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 90% 수율)을 수득하였다.
실시예 1a 및 1b(방법 2)
2종의 순수한 광학이성질체의 제조: 6-클로로-4-((3aS,6aR)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸 및 6-클로로-4-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸
실시예 1의 라세믹 생성물을 키랄 SFC(에난티오팍(EnantioPak) 5μm AD 5 컬럼, 4.6 x 100 mm, MeOH(0.2% 메탄올 암모니아), 1.6 mL/분)으로 분리하였다.
실시예 1a: Rt = 3.28분으로 컬럼으로부터 먼저 나온 라세믹 6-클로로-4-(4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸의 2종의 순수한 광학이성질체 중 하나.
실시예 1b: Rt = 4.5분으로 컬럼으로부터 나중에 나온 라세믹 6-클로로-4-(4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸의 2종의 순수한 광학이성질체 중 하나.
실시예 2(방법 3)
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로-사이클로펜타-[c]피롤-5-올의 제조
단계 1.(3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타-[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
-78℃에서 냉각된 THF(60mL) 중 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸(2.31 g, 10 mmol)의 용액에 헥산 중 BuLi(1.6 M, 12.5 mL, 20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, THF(5 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타-[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.5 g, 11.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 수용액 NH4Cl(20 mL)로 켄칭(quenching)하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(1.055 g, 수율: 27%)을 수득하였다.
단계 2. (3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올 하이드로클로라이드
상기 단계 1의 생성물(1.75 g, 4.6 mmol)을 HCl/MeOH(4 N, 20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.5 g)의 조질의 하이드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. (3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]-피롤-5-올
DCM(30 mL) 중 상기 단계 2의 조질의 생성물(1.5 g)의 현탁액에 TEA(4.65 g, 46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 MsCl(1.05 g, 9.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 수율: 5.5%)을 수득하였다.
실시예 3(방법 4)
N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
단계 1. (3a'R,6a'S)-5,5-디메틸테트라하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온
톨루엔(150 mL) 중 (3as,6as)-테트라하이드로펜탈렌-2,5(1H,3H)-디온(15 g, 108.57 mmol)의 용액에 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(11.31 g, 108.57 mmol)을 첨가한 후 실온에서 PPTS(250 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 N2 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(16 g, 수율: 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2.(3a'R,5's,6a'S)-5,5-디메틸헥사하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2, 2'-펜탈렌]-5'-올
MeOH(100 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(15 g, 66.87 mmol)의 용액을 빙수욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 NaBH4(3.79 g, 100.31 mmol)를 반응 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 아세톤(~ 20 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1, 150 mL)로 희석하고, H2O(100 mL x 2) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(15 g, 수율: 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 디-3급-부틸 ((3a'R,5'r,6a'S)-5,5-디메틸헥사하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일)이미노디카복실레이트
THF(40 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(2.37 g, 10.46 mmol)의 용액에 디-3급-부틸 이미노디카복실레이트(2.5 g, 11.51 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 트리페닐포스핀(3.02 g, 11.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하의 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 DIAD(2.33 g, 11.51 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1, 100 mL)로 희석하고 NaHCO3(포화 수용액, 50 mL), H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 30:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(1.67 g, 수율: 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 3급-부틸 ((2r,3aR,6aS)-5-옥소옥타하이드로펜탈렌-2-일)카보네이트 및 디-3급-부틸 ((2r,3aR,6aS)-5-옥소옥타하이드로펜탈렌-2-일)이미노디카복실레이트
아세톤(20 mL) 중 상기 단계 3의 생성물(1.83 g, 4.3 mmol)의 용액에 PPTS(100 mg, 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이를 DCM/MeOH(10:1, 80 mL)로 희석하고, 분별깔때기로 옮기고, H2O(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 15:1 내지 4:1)로 정제하여 모노- 및 비스-BOC 생성물(744 mg)의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 3급-부틸 ((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)카바메이트
N2 하에서 -78℃로 냉각된, THF(20 mL) 중 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸(552 mg, 2.39 mmol)의 용액에 n-BuLi/THF(2.5 M, 3.16 mL, 7.89 mmol)을 적가하되, 내부 온도를 -78℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 내부 온도를 -78℃ 미만으로 유지하면서, THF(2 mL) 중 상기 단계 4(810 mg)의 생성물을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후 NH4Cl(포화 수용액, 50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 추출하였다. 유기상을 H2O(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1 내지 1:2)로 정제하여 표제 화합물(320 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6. (2r,3aR,5r,6aS)-5-아미노-2-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로펜탈렌-2-올 하이드로클로라이드
MeOH(3 mL) 중 상기 단계 5의 생성물(320 mg, 0.82 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH(20 mL)로 희석하고, 진공 하에서 농축하여 조질의 표제 화합물(300 mg)을 황색을 띄는 고체로서 수득하였다.
단계 7. N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)메탄설폰아미드
DMF(1.5 mL) 중 상기 단계 6의 생성물(75 mg, 0.228 mmol)의 용액에 TEA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서, 메탄설포닐클로라이드(62 mg, 0.228 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM/이소프로필 알코올(3:1, 40 mL)로 희석하고, 분별깔때기로 옮기고, H2O(20 mL x 2) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(prep-TLC)(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(38.05 mg, 수율: 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4(방법 5)
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논의 제조
단계 1. (3aS, 6aS)-3급-부틸 5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,3a,6,6a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
새로 제조된 LDA/THF(0.61 M, 19.8 mL, 12 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서, THF(25 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.25 g 10 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서 THF(15 mL) 중 PhN(CF3SO2)2(4.3 g, 12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하여 온도를 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 분별깔때기로 옮기고, NaHCO3(포화 수용액, 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 수율: 98%)을 수득하였다.
단계 2. (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
디옥산(100 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(3.5g, 10 mmol) 및 B2Pin2(3.8 g, 15 mmol)의 현탁액에 칼륨 아세테이트(1.96 g, 20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(800 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 80℃로 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 물(200 mL) 및 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, H2O(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 8:1)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 수율: 59%)을 수득하였다.
단계 3. (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3,3a,6,6a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
디옥산/H2O(30 mL/5 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(920 mg, 2.7 mmol) 및 8-클로로-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(550 mg, 2.5 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(690 mg, 4.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(100 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(30 mL x 3) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(840 mg, 수율: 85%)을 수득하였다.
단계 4. (3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
수소 하에 MeOH(5 mL) 중 상기 단계 3의 생성물(100 mg, 0.25 mmol) 및 Pd/C(10% w/w, 20 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 조질의 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
단계 5. 8-((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘
상기 단계 4의 생성물을 실온에서 HCl/MeOH(4 N, 5 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하여 조질의 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 직접 사용하였다.
단계 6. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논
DCM(10 mL) 중 상기 단계 5의 조질의 생성물의 현탁액에 TEA(76 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세틸 클로라이드(29 mg, 0.375 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, H2O(15mL x 2) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카겔, DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
실시예 5(방법 6)
라세믹-6-클로로-4-((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)-1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-인다졸의 제조
단계 1. (3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타-[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
-78℃로 냉각된 THF(60 mL) 중 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸(2.31 g, 10 mmol)의 용액에, 헥산 중 1.6 M n-BuLi(12.5 mL, 20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고 THF(5 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타-[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.5 g, 11.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 포화 수용액 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(1.055 g, 수율: 27%)을 수득하였다.
단계 2. (3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올 하이드로클로라이드
4N HCl/MeOH(20 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(1.75 g, 4.6 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(1.5 g)으로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 라세믹-6-클로로-4-((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)-1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-인다졸
DCM(5 mL) 중 상기 단계 2의 조질의 생성물(50 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 TEA(110 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 MsCl(412 mg, 3.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 THF/H2O(5 mL/0.5 mL) 중 NaOH(100 mg, 2.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 포화 NaHCO3(수용액)로 8 내지 9의 PH까지 켄칭하였다. 혼합물을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카겔, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(7 mg, 수율: 11%)을 수득하였다.
실시예 6 및 7(방법 7)
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 및 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논의 제조
단계 1. (3aR, 5r, 6aS)-3급-부틸 5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 및 (3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
액체 질소 및 에탄올 욕에서 -80℃로 냉각된 8-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘(200 mg, 0.87 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 N, 0.5 mL, 1.25 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -80℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(234 mg, 1.04 mmol)의 용액을 적가하였다. -80℃에서 1-2시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 가온하면서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 혼합물(150 mg, 수율: 46%)을 수득하였다.
단계 2. (3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올 하이드로클로라이드 및 (3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올 하이드로클로라이드
DCM(1 mL) 중 상기 단계 1의 생성물의 혼합물(50 mg, 0.133 mmol) 용액에 4N HCl/MeOH(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 수득된 조질의 표제 혼합물(40 mg)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1-((3aR, 5r, 6aS)-5-(6-클로로이미다조[1, 5-a] 피리딘-8-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 및 1-((3aR, 5r, 6aS)-5-(6-클로로이미다조[1, 5-a] 피리딘-5-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논
DCM(1 mL) 중 상기 단계 2의 생성물의 혼합물의 현탁액에 DIPEA(51 mg, 0.398 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 아세틸 클로라이드(10 mg, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM(10 mL) 및 H2O(5 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카겔, DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 두 가지 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논(12 mg):
실시예 7: 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a] 피리딘-5-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논(10 mg):
실시예 8(방법 8)
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일) 에타논의 제조
단계 1. (3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
-78℃로 냉각된 7-브로모-5-클로로-1H-인다졸(231.5 mg, 1.0 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 N, 1.0 mL, 2.5 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(0.5 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(225.3 mg, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(수용액, 10 mL)로 켄칭하고 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
단계 2. (3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일) 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올 하이드로클로라이드
4N HCl/MeOH(5 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(70 mg, 0.185 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물(50 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논
DCM(5 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(50 mg, ~0.185 mmol)의 현탁액에 TEA(93 mg, 0.925 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 아세틸 클로라이드(30 mg, 0.382 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 EtOAc(30 mL) 및 H2O(10 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(3 mL)에 용해시키고 포화 Na2CO3(수용액, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고 황산 나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카겔, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
실시예 9(방법 9)
N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드의 제조
단계 1. 3급-부틸 ((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트
액체 질소/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각된 THF(250 mL) 중 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸(25 g, 108 mmol)의 용액에 n-BuLi(THF 중 2.5 M, 143 mL, 356 mmol)을 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서, THF(150 mL) 중 3급-부틸 ((1R,5S,6r)-3-옥소비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트(23 g, 108 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 -20℃에서 NH4Cl(포화 수용액, 150 mL)로 켄칭하고 실온으로 점진적으로 가온하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(400 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 이를 H2O(200 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1 내지 DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (8.35 g, 수율: 21.3%)을 수득하였다.
단계 2. (1R,3r,5S,6r)-6-아미노-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올 하이드로클로라이드
HCl/MeOH(4 N, 180 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(16.7 g, 46 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다(13.8 g, 수율: 100%).
단계 3. N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드
DMF(40 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(3.0 g, 9.99 mmol)의 용액에 TEA(20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 -50℃로 냉각시키고 내부 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서, 메틸설파모일 클로라이드(1.3 g, 9.99 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/i-PrOH(3:1, 350 mL)로 희석하고, 분별깔때기로 옮기고, H2O(150 mL x 2) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(1.81 g, 수율: 51%)을 수득하였다.
실시예 10(방법 10)
N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드의 제조
단계 1. 3급-부틸 ((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트
액체 질소/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각된 THF(60 mL) 중 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(3 g, 11.32 mmol)의 용액에 n-BuLi/THF(2.5 M, 15 mL, 37.36 mmol)를, 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 3급-부틸 ((1R,5S,6r)-3-옥소비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트(2.42 g, 11.32 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하되 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 NH4Cl(포화 수용액, 80 mL)로 켄칭하고 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 이를 H2O(80 mL x 2) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 3:2)로 정제하여 표제 화합물(950 mg, 수율: 21%)을 수득하였다.
단계 2. (1R,3r,5S,6r)-6-아미노-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올 하이드로클로라이드
MeOH(10 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(950 mg, 2.39 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 N, 10mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축하여 조질의 표제 화합물(870 mg)을 HCl 염으로서 수득하였다.
단계 3. N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드
DMF(1 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(75 mg, 0.225 mmol)의 용액에 TEA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 메탄설포닐클로라이드(26 mg, 0.225 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1, 30 mL)로 희석하고, 이를 분별깔때기로 옮기고, H2O(15mL x 2) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카겔, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(32.4 mg, 수율: 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11(방법 11)
1-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)사이클로프로판올의 제조
단계 1. 2,2'-(사이클로프로판-1,1-디일)비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)
THF(40 mL) 중 브로모사이클로프로판(2 g, 16.53 mmol) 및 B2Pin2 용액을 액체 질소/아세톤 욕에서 -95℃로 냉각시켰다. THF 중 새로 제조된 LiTMP(0.91 M, 21.3 mL, 19.4 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. -95℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 NaHCO3(포화 수용액, 50 mL)로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 50:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물(1.15 g, 수율: 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로필)-1H-인다졸
4-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(320 mg, 1.1013 mmol), 상기 단계 1의 생성물(200 mg, 0.675 mmol), Cs2CO3(660 mg, 2.025 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28 mg, 0.03375 mmol), 디옥산(5 mL) 및 H2O(0.5 mL)를 순차적으로, 캡핑된 바이알 20 mL에 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(60 mL)에 부었다. 혼합물을 분별깔대기로 옮기고, H2O(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(154 mg, 수율: 57%)을 황색을 띄는 고체로서 수득하였다.
단계 3. 1-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)사이클로프로판올
THF/H2O(2 mL/2 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(140 mg, 0.348 mmol)의 용액에 NaBO3·H2O(3.02 g, 11.51 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 DCM(50 mL)으로 희석하고, 분별깔때기로 옮기고, H2O(20 mL x 2) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(96 mg, 수율: 94%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 1-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)사이클로프로판올
빙수욕에서 냉각된 MeOH(5 mL) 중 상기 단계 3의 생성물(80 mg, 0.273 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(393 mg, 5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, pH가 8-9가 될 때까지 Na2CO3(포화 수용액, ~2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 H2O(30 mL)로 희석하고 DCM/MeOH(10:1, 60 mL)로 추출하였다. 유기상을 H2O(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
표 1은 당업자에 의해 달성될 수 있는 적절한 조건 하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용함으로써, 각 실시예의 구조식의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같이 방법 1-11에 기재된 과정에 따라 제조된 실시예를 열거한다.
실시예 184
1-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)사이클로프로판올(JSI001372)의 제조
단계 1. 3급-부틸 6,6-디브로모-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
DCM(50 mL) 및 EtOH(1.0 mL) 중 3급-부틸 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(10.0 g, 59.1 mmol), BTEAC(471 mg, 2.07 mmol)의 용액에 50% 수용액 NaOH(50 mL)을 천천히 첨가하되, 40-50℃로 온도를 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(100 mL) 및 DCM(100 mL)으로 희석하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(7.09 g, 수율: 35%)을 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 6,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
-78℃로 미리 냉각된, THF(100 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(3.41 g, 10.0 mmol) 및 B2Pin2(2.54 g, 10.0 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 N, 4.8 mL, 12 mmol)을 천천히 첨가하되, 내부 온도를 -78℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(2.47 g, 수율: 56%)을 수득하였다.
단계 3. (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
상기 단계 2의 생성물(1.0 g, 2.3 mmol), 4-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(798 mg, 2.53 mmol), Cs2CO3(2.25 g, 2.025 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(94 mg, 0.115 mmol), 디옥산(10 mL) 및 H2O(1 mL)을 캡핑된 바이알 20 mL에 순차적으로 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc(60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분별깔대기로 옮기고, H2O(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(680 mg, 수율: 54%)을 수득하였다.
단계 4. (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
THF/H2O(5 mL/5 mL) 중 상기 단계 3의 생성물(630 mg, 1.158 mmol)의 용액에 NaBO3·H2O(347 mg, 3.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 DCM/MeOH(10:1, 50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분별깔대기로 옮기고, H2O(30 mL x 2), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10:1 내지 50:1)로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.
단계 5. (1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-올 하이드로클로라이드
빙수욕에서 MeOH(5 mL) 중 상기 단계 4의 생성물(260 mg, 0.599 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(393 mg, 5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 조질의 표제 화합물(125 mg, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 6. (1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-(메틸설포닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-올
빙수욕에서 냉각된, DMF(1 mL) 중 상기 단계 5의 생성물(75 mg, 0.3 mmol) 및 TEA(1 mL)의 용액에 MsCl(24 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM/i-PrOH(3:1, 40 mL)에 합하고, 물(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카겔, DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
실시예 185
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)아세트아미드(JSI001373)의 제조
단계 1. (1R,5S,6S)-비사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카복실릭(이소부틸 카보닉)무수물
DCM(60 mL) 중 (1R,5S,6S)-비사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카복실산(5.0 g, 40.3 mmol) 및 TEA(8.14 g, 80.6 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(6.03 g, 44.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 점진적으로 실온까지 가온하면서 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 유기층을 분리하고, H2O(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(8.9 g, 수율: 99%)을 수득하였다.
단계 2. (1R,5S,6S)-비사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-일 메탄올
THF(90 mL) 및 H2O(9 mL) 중 상기 단계 1의 생성물(8.9 g, 39.9 mmol)의 용액에 NaBH4(15 g, 394 mmol)를 여러 분할로, 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고, 이를 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 8:1 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(3.06 g, 수율: 70%)을 수득하였다.
단계 3. N,N-비스-Boc-(1R,5S,6S)-비사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-일 메탄아민
N2 하에 빙수욕에서 냉각된, THF(50 mL) 중 상기 단계 2의 생성물(5.76 g, 26.5 mmol) 및 PPh3(6.94 g, 26.5 mmol)의 용액에 DIAD(5.35 g, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 60:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 수율: 43%)을 수득하였다.
단계 4. (1R,5S,6s)-6-((비스-Boc-아미노)메틸)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올
THF(30 mL) 중 상기 단계 3의 생성물(3.3 g, 10.7 mmol)의 용액에 BH3-Me2S(2.0 M, 6 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, H2O(15 mL), NaOH(12 mL, 2.5 M) 및 H2O2(3.5 mL, 30%)를 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 EtOAc(250 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분별깔대기로 옮기고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(3.79 g, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 5. (1R,5S,6s)-6-(비스-Boc-아미노메틸)비사이클로[3.1.0]헥산-3-온
DMSO(35 mL) 중 상기 단계 4의 생성물(3.5 g, 10.7 mmol)의 용액에 2-아이오드옥시벤조산(4.5 g, 16.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. EtOA(300 mL) 및 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과 분리하였다. 여액을 물(3 x 50 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 수율: 66%)을 수득하였다.
단계 6. (1R,3r,5S,6s)-6-(비스-Boc-아미노메틸)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일) 비사이클로[3.1.0]헥산-3-올
THF(18 mL) 중 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸(855 mg, 3.69 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 N, 4.87 mL, 12.2 mmol)을 -78℃ 및 N2 하에서 천천히 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(8 mL) 중 상기 단계 5의 생성물(1.2 g, 3.69 mmol)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(120 mL)로 추출하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 6:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 수율: 20%)을 수득하였다.
단계 7. (1R,3r,5S,6s)-6-(아미도메틸)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올 하이드로클로라이드
상기 단계 6의 생성물(340 mg, 0.71 mmol)을 MeOH 중 HCl(6 mL, 4 M)에 0℃에서 첨가하였다. 반응은 실온에서 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 조질의 표제 화합물(224 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 8. N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)아세트아미드
DMF(1 mL) 중 상기 단계 7의 생성물(50 mg, 0.159 mmol) 및 TEA(96 mg, 0.954 mmol)의 용액에 AcCl(38 mg, 0.28 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카겔, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제화합물(24 mg, 수율: 47%)을 수득하였다.
실시예 186
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)메탄설폰아미드(JSI001374)의 제조
단계 8에서 아세틸 클로라이드를 메탄설포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 185와 동일한 방법에 따라 화합물을 제조하였다.
TDO2 효소적 검정
TDO2 효소에 의해 촉매작용된 트립토판으로부터 N'-포르밀카이뉴레인의 감소를 측정하여 TDO2 생화학적 억제 활성을 결정한다. 재조합 인간 TDO2(200 nM), L-트립토판(300 μM), L-아스코브산(20 mM), 메틸렌 블루(20 μM), 카탈라제(0.2 mg/mL), 및 DMSO(최종 DMSO 농도 0.5%)와 칼륨 포스페이트(50 mM) 함유 pH 7.5 완충제를 함유하는 2 μL의 전체 체적의 테스트 화합물의 계대 희석물을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 항온처리한 후, 반응 혼합물의 흡광도를 321 nm에서 판독하여 스펙트라맥스(SpectraMax) 마이크로플레이트 리더에 의해 N'-포르밀카이뉴레인의 형성을 측정하였다. DMSO 비히클 대조군과 비교하여, N'-포르밀카이뉴레인의 감소를 측정하여 테스트 화합물의 억제율을 결정하였고, 이는 수학식 (WC-WT)/WC로 계산하였다: 상기 수학식에서, WC는 블랭크 웰을 차감한 대조군 웰의 평균 흡광도이고; WT는 블랭크 웰을 차감한 테스트 웰의 평균 흡광도이다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5로 데이터를 분석하고 비선형회귀로 IC50 값을 구하였다.
본원에 개시된 실시예에 대한 TDO2의 생화학적 활성의 IC50 값이 표 2에서 열거된다: A: ≤0.1 μM; B: >0.10 μM 및 ≤0.5 μM; C: >0.5 μM 및 ≤1.0 μM; 및 D: >1.0 μM.
IDO1 효소적 검정
IDO1 효소에 의해 촉매작용된 트립토판으로부터 N'-포르밀카이뉴레인의 감소를 측정하여 IDO1 생화학적 억제 활성을 결정한다. 재조합 인간 IDO1(40 nM), L-트립토판(100 μM), L-아스코브산(20 mM), 메틸렌 블루(20 μM), 카탈라제(0.2 mg/mL), 및 DMSO(최종 DMSO 농도 0.5%) 및 칼륨 포스페이트(50 mM)를 함유하는 pH 7.5 완충제를 함유하여 2 μL의 전체 체적에서 테스트 화합물의 계대 희석물을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 항온처리한 후, 반응 혼합물의 흡광도를 321 nm에서 판독하여 스펙트라맥스 마이크로플레이트 리더에 의해 N'-포르밀카이뉴레인의 형성을 측정하였다. DMSO 비히클 대조군과 비교하여, N'-포르밀카이뉴레인의 감소를 측정하여 테스트 화합물의 억제율을 결정하였고, 이는 수학식 (WC-WT)/WC로 계산하였다: 상기 수학식에서 WC는 블랭크 웰을 차감한 대조군 웰의 평균 흡광도이고; WT는 블랭크 웰을 차감한 테스트 웰의 평균 흡광도이다. 그래프패드 프리즘 5로 데이터를 분석하고 비선형회귀로 IC50 값을 구하였다.
본원에 개시된 실시예에 대한 IDO1의 생화학적 활성의 IC50 값이 표 2에 열거된다: A: ≤0.1 μM; B: >0.10 μM 및 ≤0.5 μM; C: >0.5 μM 및 ≤1.0 μM; 및 D: >1.0 μM.
TDO2 세포 검정
10% FBS를 함유하는 85 μL DMEM 배지에서 A172 암 세포(웰당 3 x 104)를 96-웰 플레이트에 접종하고 37℃에서 습도 95% 및 CO2 5%에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, L-Trp 용액(10 μL, 1 mM 최종 농도), 및 테스트 화합물 및 DMEM 배지의 계대 희석물로 각각의 웰당 전체 최종 부피를 100 μL으로 만들었다. 테스트 화합물을 DMSO에 용해시키고 pH 7.5 완충제(최종 DMSO 농도 0.25%)로 계대 희석하여 테스트 화합물의 최종 농도를 0 내지 25 μM (0, 2.5, 7.5, 25, 75, 250, 750, 2500, 7500 및 25000 nM)로 만들었다. 24시간 항온처리 후, 웰당 70 μL의 상청액을 새로운 96 웰 플레이트로 옮겼다. 8 μL의 트리클로로아세트산(6.1 N)을 각각의 웰로 혼합하고 50℃에서 30분 동안 항온처리하여 N-포르밀카이뉴레인을 카이뉴레인으로 가수분해하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2500 RPM으로 10분 동안 원심분리하여 침전물을 제거하였다. 웰당 50 μL의 상청액을 또다른 96 웰 플레이트로 옮기고 아세트산 중 50 μL의 2%(w/v) p-디메틸아미노벤즈알데하이드와 혼합하였다. 마이크로플레이트 리더를 사용하여 490 nm에서 카이뉴레인으로부터 유래된 황색을 측정하였다. DMSO 비히클 대조군과 비교하여, 카이뉴레인의 감소를 측정하여 테스트 화합물의 억제율을 결정하였고, 이는 수학식 (WC-WT)/WC로 계산하였다: 상기 수학식에서 WC는 블랭크 웰을 차감한 대조군 웰의 평균 흡광도이고; WT는 블랭크 웰을 차감한 테스트 웰의 평균 흡광도이다. 그래프패드 프리즘 5로 데이터를 분석하고 비선형회귀로 IC50 값을 구하였다.
개시된 화합물의 IC50 값은 표 2에 열거된다: A': ≤0.5 μM; B': >0.5 μM 및 ≤1 μM; C′: >1.0 μM 및 ≤5 uM; 및 D′: >5 μM.
IDO1 세포 검정
10% FBS를 함유하는 85 μL DMEM 배지와 함께 Hela 암 세포(웰당 5 x 103)를 96-웰 플레이트에 접종하고 37℃에서 습도 95% 및 CO2 5%로 24시간 동안 항온처리하였다. 인간 IFN-γ(10 μL, 50 ng/mL 최종 농도) 및 테스트 화합물의 계대 희석물 5 μL을 각각의 웰에 첨가하였다. 테스트 화합물을 DMSO에 용해시키고 pH 7.5 완충제(최종 DMSO 농도 0.25%)로 계대 희석하여 테스트 화합물의 최종 농도를 0 내지 25 μM (0, 2.5, 7.5, 25, 75, 250, 750, 2500, 7500 및 25000 nM)로 만들었다. 48시간의 항온처리후, 웰당 70 μL의 상청액을 새로운 96 웰 플레이트로 옮겼다. 트리클로로아세트산(6.1 N, 8 μL)을 각각의 웰로 혼합하고 50℃에서 30분 동안 항온처리하여 IDO에 의해 생성된 N-포르밀카이뉴레인을 카이뉴레인으로 가수분해하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2500 RPM에서 10분 동안 원심분리하여 침전물을 제거하였다. 웰당 50 μL의 상청액을 또다른 96 웰 플레이트로 옮기고 아세트산 중 50 μL의 2%(w/v) p-디메틸아미노벤즈알데하이드와 혼합하였다. 마이크로플레이트 리더를 사용하여 490 nm에서 카이뉴레인으로부터 유래된 황색을 측정하였다. DMSO 비히클 대조군과 비교하여, 카이뉴레인의 감소를 측정하여 테스트 화합물의 억제율을 결정하였고, 이는 수학식 (WC-WT)/WC로 계산하였다: 상기 수학식에서 WC는 블랭크 웰을 차감한 대조군 웰의 평균 흡광도이고; WT는 블랭크 웰을 차감한 테스트 웰의 평균 흡광도이다. 그래프패드 프리즘 5로 데이터를 분석하고 비선형회귀로 IC50 값을 구하였다.
개시된 화합물의 IC50 값이 표 2에 열거된다: A′: ≤0.5 μM; B′: >0.5 μM 및 ≤1 μM; C′: >1.0 μM 및 ≤5 μM; 및 D′: >5 μM.
*A: ≤0.1 μM; B: >0.10 μM 및 ≤0.5 μM; C: >0.5 μM 및 ≤1.0 μM; 및 D: >1.0 μM
**A′: ≤0.5 μM; B′: >0.5 μM 및 ≤1 μM; C′: >1.0 μM 및 ≤5 uM; 및 D′: >5 μM
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물은 의약품 분야에 적용될 수 있다.
Claims (44)
- 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, B1, B2, L1, L2, L3, L4, X, Y, Z, V 및 W가 하기와 같이 정의된다:
R1, R2 및 R3이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, C1-C6-알킬옥실, C3-C8 사이클로알킬옥실, C1-C6-알킬아미노 및 C3-C8 사이클로알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로서, R6은 H; D; 할로; -OH; 옥소; CN; N3; 에티닐; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE, -SO1-2N(RBRC), -N(RBRC), -N(RA)C(O)RE, -N(RA)C(=NRD)RE, -N(RA)SO1-2RE, -N(RA)C(O)N(RBRC), -N(RA)C(=NRD)N(RBRC), -N(RA)SO1-2N(RBRC) 및 -N(RA)CO2RE로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
임의의 치환기는 H, 할로, -OH, 옥소, NH2, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고,
RA, RB, RC 및 RE는 H; 및 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되고; RD는 H; CN; OH; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, RA, RB, RC, RD 및 RE에 대한 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고;
R4 및 R5가 H; D; 할로; -OH; CN; N3; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE, -SO1-2N(RBRC), -N(RBRC), -N(RA)C(O)RE, -N(RA)C(=NRD)RE, -N(RA)SO1-2RE, -N(RA)C(O)N(RBRC), -N(RA)C(=NRD)N(RBRC), -N(RA)SO1-2N(RBRC) 및 -N(RA)CO2RE로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되,
RA, RB, RC, RD 및 RE는 상기 정의된 바와 같고;
R4 및 R5에 대한 임의의 치환기는 H, 할로, -OH, 옥소, NH2, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알콕시, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
대안적으로, R4 및 R5가 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
고리 A 및 고리 B가 함께,
i) W가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, Z가 CRF이거나;
ii) Z가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, W가 CRF이거나;
iii) V 및 Y가 N이고, X가 C이고, W 및 Z가 CRF이거나;
iv) V 및 X가 N이고, Y가 C이고, W 및 Z가 CRF이거나;
v) V, X 및 Z가 N이고, Y가 C이고, W가 CRF이거나;
vi) V, Y 및 W가 N이고, X가 C이고, Z가 CRF이거나;
vii) V, Y 및 Z가 N이고, X가 C이고, W가 CRF이거나;
viii) V, X 및 W가 N이고, Y가 C이고, Z가 CRF이거나;
ix) W가 NH이고, V 및 Z가 N이고, X 및 Y가 C
인, 비사이클릭 방향족 고리를 형성하고;
RF가 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
B1이 N, 또는 이고, R7a, R7b 및 R7c가 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
B2가 또는 -N(R9)-이고, A1이 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고; R8이 H, D, 할로, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되고; R9가 H; 및 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 4-6원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴, -CO2RA, -C(O)N(RBRC), -C(=NRD)N(RBRC), -C(O)RA, -SO0-2RE, -SO(=NRD)RE 및 -SO1-2N(RBRC)로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, RA, RB, RC, RD 및 RE는 상기 정의된 바와 같고, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같고;
L1, L2, L3 및 L4가 결합, -O-, -NRB-, -CO-, -SO1-2-, -C(R10R11)n-, -C(R10R11)nSO1-2-, -C(R10R11)nCO- 및 -C(R10R11)nNRB-로부터 독립적으로 선택되되, n은 1, 2 또는 3이고;
R10 및 R11은 각각 H; D; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R6은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R10 및 R11은 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고, R6은 상기 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, W가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, Z가 NH이고, V가 N이고, X 및 Y가 C이고, W가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, V 및 Y가 N이고, X가 C이고, W 및 Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, V 및 X가 N이고, Y가 C이고, W 및 Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, V, X 및 Z가 N이고, Y가 C이고, W가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, V, Y 및 W가 N이고, X가 C이고, Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, V, Y 및 Z가 N이고, X가 C이고, W가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, V, X 및 W가 N이고, Y가 C이고, Z가 CRF인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, W가 NH이고, V 및 Z가 N이고, X 및 Y가 C인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 N인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
, 또는
상기 식에서, 상기 구조 모티프들의 고리 위의 임의의 치환기가 OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있다. - 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, 상기 구조 모티프들의 고리 위의 임의의 치환기가 OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, 상기 구조 모티프의 고리 위의 임의의 치환기가 OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
L5가 -NR12CO-, -NR12SO2-, -CONR12- 및 -SO2NR12-로부터 선택되고; L6이 결합 또는 -(CH2)1-3이고, R12가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이다. - 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2, L3, L4, B1, B2, R4 및 R5가 함께 하기로부터 선택되는 임의로 치환된 구조 를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, 상기 구조 모티프들의 고리 위의 임의의 치환기가 OH, CN, 할로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕실로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 기이되, 임의의 치환기가 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
상기 구조 모티프들의 고리 위의 2개의 임의의 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
L5가 -NR12CO-, -NR12SO2-, -CONR12- 및 -SO2NR12-로부터 선택되고; L6이 결합 또는 -(CH2)1-3이고, R12가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이다. - 제1항, 제2항, 제3항, 제11항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, X1 및 X2가 CN; 할로; CF3; 및 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 임의로 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B3이 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다. - 제1항, 제4항, 제5항, 제11항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-E, I-F, I-G 또는 I-H의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, X1 및 X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B3이 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다. - 제1항, 제2항, 제3항, 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O 또는 I-P의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, Z1이 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
X1 및 X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B4가 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다. - 제1항, 제4항, 제5항, 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-Q, I-R, I-S, I-T, I-U, I-V, I-W 또는 I-X의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, Z1이 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
X1 및 X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y1이 H; D; CN; 할로; NH2; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
Y2가 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이거나;
2개의 인접한 Y2 치환기가 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 형성된 고리는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
B4가 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
m이 1-2이고; v가 1-4이다. - 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제12항, 제14항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-Y, I-Z, I-AA, I-BB, I-CC, I-DD, I-EE, I-FF 또는 I-GG의 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, Z1이 H; OH; CN; 할로; 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
X2가 CN; 할로; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고;
B5가 , -C(R8)(NHR13)- 또는 -N(R13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이고;
B6이 또는 -C(R8)(NHR13)-이고, R13이 -COR14, -SO2R14, -CONR15R16 및 -SO2NR15R16으로부터 선택되고, R14가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이되, 임의의 치환기는 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기이고, R15 및 R16이 독립적으로 H 또는 R14이다. - 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 Cl, CF3 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 안정한 동위체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
6-클로로-4-(4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
6-클로로-4-((3aS,6aR)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
6-클로로-4-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-6-클로로-4-((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)-1,2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-인다졸;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
1-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)사이클로프로판올;
6-클로로-4-((3aR,6aS)-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
6-클로로-4-(1-(메틸설포닐)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-1H-인다졸;
1-((3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-(6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)에타논;
N-((1R,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N-((1R,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
1-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
1-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)에타논;
6-클로로-1-메틸-4-(1-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-인다졸;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
6-클로로-4-(1-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-인다졸;
N-((1R,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
(1R,3r,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올;
4-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일설포닐)벤조니트릴;
4-(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤조니트릴;
6-클로로-4-(5-(사이클로프로필설포닐)-4,4-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1H-인다졸;
(5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(사이클로프로필)메타논;
(2r,3aR,6aS)-2-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로펜탈렌-2-올;
라세믹-(3aS,6aR)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복사미드;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로펜탈렌-2,5-디올;
4-(((3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)설포닐)벤조니트릴;
4-((3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤조니트릴;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(페닐설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(페닐)메타논;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(사이클로프로필설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로프로필)메타논;
4-(((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)설포닐)벤조니트릴;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(피리딘-4-일)메타논;
라세믹-1-((3aS,6aR)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
4-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)벤조니트릴;
라세믹-1-((3aS,6aR)-5-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-7-클로로-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-8-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-6-클로로-8-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
라세믹-6-사이클로프로필-5-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-1,1-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
라세믹-8-((3aR,6aS)-4,4-디메틸-5-(메틸설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘;
라세믹-1-((3aS,6aR)-1,1-디메틸-5-(7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로펜틸)메타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로부틸)메타논;
(3aR,5r,6aS)-이소프로필 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로헥실)메타논;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메틸프로판-1-온;
((3aR,5R,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)메타논;
(3aR,5r,6aS)-메틸 5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(테트라하이드로퓨란-3-일)메타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-사이클로프로필에타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로퓨란-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로펜탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로퓨란-2-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)프로판-2-설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로헥산설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로펜탄카복사미드;
메틸 ((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트;
에틸 ((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)프로피온아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로부탄카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로헥산카복사미드;
이소프로필 ((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시-N-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-설폰아미드;
((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)피발아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소부티르아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)테트라하이드로-2H-피란-4-설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤젠설폰아미드;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(페닐)메타논;
((3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(사이클로프로필)메타논;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(사이클로프로필설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(페닐설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
2-아미노-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드;
1-((3aR,6aS)-5-((6-클로로-1H-인다졸-4-일)(하이드록시)메틸)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
(6-클로로-1H-인다졸-4-일)((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)메탄올;
(2r,3aR,5s,6aS)-2-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)옥타하이드로펜탈렌-2,5-디올;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)사이클로프로판설폰아미드;
(1R,3r,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-(하이드록시메틸)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올;
1-((3aR,6aS)-5-((5-클로로-1H-인다졸-7-일)(하이드록시)메틸)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논;
(5-클로로-1H-인다졸-7-일)((3aR,6aS)-2-(메틸설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)메탄올;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-메틸우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-페닐우레아;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(3aR,5r,6aS)-5-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-2-(피리딘-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올;
(1R,3r,5S)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올;
4-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-사이클로프로필우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(4-클로로페닐)우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(3-클로로페닐)우레아;
N'-사이클로헥실-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-에틸우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-사이클로헥실우레아;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-(2-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카복사미드;
N'-에틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤젠설폰아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-페닐우레아;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-메틸우레아;
(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메타논;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)우레아;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-시아노아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(메틸설폰아미도)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-시아노벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
3-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(4-플루오로페닐)우레아;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로벤즈아미드;
3-아세트아미도-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(메틸설포닐)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드;
N1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소프탈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이소옥사졸-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1,2,5-옥사디아졸-3-카복사미드;
N'-프로필-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(트리플루오로메톡시)이소니코틴아미드;
N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-N-(4-클로로페닐)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복사미드;
3-클로로-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)벤즈아미드;
N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)퀴놀린-4-카복사미드;
5-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-에티닐벤즈아미드;
1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-(4-클로로페닐)에타논;
3-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-사이클로프로필벤즈아미드;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-시아노니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
라세믹-N-((1S,5R,6S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-일)사이클로프로판카복사미드;
(1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-(메틸설포닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-올;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)아세트아미드;
N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)메탄설폰아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-5-카복사미드;
1-((1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논;
((1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)(사이클로프로필)메타논;
(1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-(사이클로프로필설포닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-올;
(1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-N-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-설폰아미드;
((1R,5S,6r)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)(5-클로로피리딘-3-일)메타논;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트아미드;
N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄설폰아미드;
N'-메틸-N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)설퍼릭 디아미드;
N'-메틸-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)설퍼릭 디아미드;
N'-페닐-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N'-(4-클로로페닐)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N'-(3-클로로페닐)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-페닐메탄설폰아미드;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)메탄설폰아미드;
N-(((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)아세트아미드;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복사미드;
(1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시-N-메틸비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄설폰아미드;
N'-메틸-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)설퍼릭 디아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-플루오로벤즈아미드;
3-브로모-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-시아노벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-시아노니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)니코틴아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-플루오로벤즈아미드;
3-클로로-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-플루오로벤즈아미드; 및
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-하이드록시아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드;
N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-하이드록시비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-메톡시니코틴아미드;
(1R,3r,5S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디올;
(1R,5S,6s)-6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)비사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디올;
(3aR,5r,6aS)-5-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-올;
및 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제25항에 있어서, 항-바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역강화제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법용 제제, 또다른 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제 및 키나제 억제제로부터 선택되는 적어도 하나의 병용 치료제(therapeutic co-agent) 또는 병용 치료(co-treatment)를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제26항에 있어서, 적어도 하나의 병용 치료제 또는 병용 치료가 단일 투약 형태로 화합물과 조합되거나, 적어도 하나의 병용 치료제가 별개의 투약 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 약학 조성물.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 병용 치료제가 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역강화제, 면역 관문 억제제, 방사선, 항-종양 백신, 사이토카인 요법용 제제, 및 키나제 억제제로부터 선택되는 항암 화합물인 약학 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서, 암이 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁 경부암, 결장직장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 표피 암종, 여포 암종, 비뇨 생식기 암, 교모세포종, 두경부암, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 간세포암, 두경부암, 신장암, 폐암, 예컨대, 소세포 또는 비-소세포 폐암, 백혈병, 예컨대, AML 또는 CML, 다발성 골수종, 림프계 질환, 피부암, 예컨대, 흑색종, 신경모세포종(neuroblastoma), 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암, 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 TDO2 및/또는 IDO1 억제 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TDO2 및/또는 IDO1 매개된 면역억제와 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TDO2 및/또는 IDO1 매개된 면역억제와 관련된 질병을 치료하는 방법.
- 제31항에 있어서, 치료가 항-바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 강화제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 또는 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법용 제제 및 키나제 억제제로부터 선택되는 병용 치료제 또는 병용 치료를 병용-투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 화합물을 투여하는 것이 병용 치료제를 투여하는 것과 동시에 또는 연속적으로 수행되는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 병용 치료제를 투여하는 것이 IDO1 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 병용 치료제를 투여하는 것이 PD-1 또는 PD-L1의 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 병용 치료제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, BMS 936559, 아테졸리주맙 또는 아벨루맙인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 및 병용 치료제를 포함하는 키트.
- 제37항에 있어서, 병용 치료제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, BMS 936559, 아테졸리주맙 또는 아벨루맙인 키트.
- 의약품으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
- 암 치료용 의약품의 제조에서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 또는 암 치료용 의약품에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를, 환자의 카이뉴레인(kynurenine) 경로에서의 TDO2 및/또는 IDO1와 관련된 질병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질병이 암, 바이러스 감염, 우울증, 신경퇴행성 질환, 외상, 연령-관련 백내장, 장기 이식 및 자가면역으로부터 선택되는 것인, 환자의 카이뉴레인 경로에서의 TDO2 및/또는 IDO1와 관련된 질병을 치료하는 방법.
- 제41항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 감염인 방법.
- 제41항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병 또는 헌팅턴병인 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 자가면역 질병이 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질병, 건선 또는 전신성 루프스 홍반증(erythematosusor)인 방법.
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