ES2837018T3 - Ligandos del receptor D3 de dopamina de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina - Google Patents

Ligandos del receptor D3 de dopamina de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina Download PDF

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Jaclyn Louise Henderson
Joseph Michael Young
Travis T Wager
Bethany Lyn Kormos
Nandini Chaturbhai Patel
Simone Sciabola
Jamison Bryce Tuttle
Patrick Robert Verhoest
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y cicloalquil C3- C7alquilo C1-C3; en donde el alquilo C1-C6, 10 el cicloalquilo C3-C7 y el cicloalquil C3-C7alquilo C1-C3 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres independientemente seleccionados entre halo, hidroxi o alcoxi C1-C3; R2 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halo, hidroxi y alquilo C1- C3; a es 0, 1, 2, 3 o 4; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, en donde el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 flúor; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, alcoxi C1-C3 e hidroxi; A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R6; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 10 miembros; en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C6alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro halo o hidroxi independientemente seleccionados; y en donde los cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R7; o R4 y R5 tomados juntos son un alquileno C1-C3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor y alcoxi C1-C6alquilo C1-C6; o R4 y R6 tomados juntos son un alquileno C1-C3; o R5 y R6 cuando están unidos a carbonos adyacentes y tomados junto con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo condensado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R8; R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1- C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor o alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor; y R8 en cada aparición se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Ligandos del receptor D3 de dopamina de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina, que son ligandos del receptor D3 de dopamina, por ejemplo, los antagonistas o agonistas parciales del receptor D3 de dopamina, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de una enfermedad o trastorno.
Antecedentes de la invención
La dopamina actúa sobre las neuronas a través de dos familias de receptores de dopamina, receptores de tipo D1 (D1R) y receptores de tipo D2 (D2R). La familia de receptores de tipo D2 consiste en los receptores D2, D3 y D4, siendo los receptores D2 y D3 el par más homólogo y compartiendo una amplia identidad de secuencia en el dominio transmembrana y en el supuesto sitio de unión a ligando. Véase Chien, E.Y.T., et al. "Structure of the Human Dopamine D3 Receptor in Complex with a D2/D3 Selective Antagonist", Science 330: 1091-1095 (2010). Los estudios farmacológicos han informado de que los receptores D1 y D5 (D1/D5), concretamente, receptores de tipo D1, se acoplan a proteínas Gs estimulantes y estimulan la actividad adenilil ciclasa (AC) y aumentan los niveles citosólicos de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), mientras que los receptores D2, D3 y D4, concretamente, los receptores de tipo D2, se acoplan a proteínas Gi/o inhibidoras que suprimen la actividad AC y disminuyen la producción de AMPc.
Se ha encontrado ARNm del receptor D3 en regiones específicas del cerebro humano y de roedores que se han asociado a la adicción. Véase, p. ej., Micheli, F.; Heidbreder, C. "Selective dopamine D3 receptor antagonists. A decade of progress: 1997-2007", Expert Opin. Ther. Patents 18 (8): 821-840 (2008). En el cerebro humano, los receptores D3 se expresan principalmente en regiones mesolímbicas tales como el cuerpo estriado ventral, pálido ventral, globo pálido interno, núcleo accumbens, islas de Calleja, tubérculo olfatorio, tabique lateral, amígdala y área tegmental ventral (ATV). Véase, p. ej., Cho, D.I. et al. "Current perspectives on the selective regulation of dopamine D(2) and D(3) receptors", Archives of Pharmacol. Research, 33: 1521-1538 (2010); Gurevich, E.V., Joyce, J.N. "Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: Comparison with D2 receptor expressing neurons." Neuropsychopharmacology, 20: 60-80 (1999); y Searle, G. et al. "Imaging dopamine D3 receptors in the human brain with positron emission tomography, [11C]PHNO, and a selective D3 receptor antagonist." Biological Psychiatry, 68: 392-399 (2010). Se ha descubierto que estas áreas del cerebro gobiernan determinados comportamientos motivacionales y las propiedades de recompensa de las drogas adictivas. Véase Heidbreder, C.A.; Newman, A. H. "Current perspectives on selective dopamine D3 receptor antagonists as pharmacotherapeutics for addictions and related disorders" Ann. N.Y. Acad. Sci. Addiction Reviews 2, 1187: 4-34 (2010). Además, determinados polimorfismos del gen del receptor D3 se han relacionado con trastornos neuropsiquiátricos. Por ejemplo, el polimorfismo rs6280 que codifica la mutación funcional sin sentido Ser9Gly, puede mejorar la liberación de dopamina relacionada con la recompensa y este polimorfismo se ha asociado al tabaquismo, el alcoholismo y la heroinomanía de aparición temprana. Véase Keck, T.M. et al. "Identifying Medication Targets for Psychostimulant Addiction: Unraveling the Dopamine D3 Receptor Hypothesis" J. Med. Chem. 58: 5361­ 5380 (2015). Basándose en la eficacia observada en diversos modelos animales de restitución del comportamiento de atracción a las drogas, el antagonismo del receptor D3 probablemente reduciría la recaída en consumo inducido por fármacos, señales y estrés después de la abstinencia, además de proporcionar efectos procognitivos. Véase, p. ej., Heidbreder, C. "Rationale in support of the use of selective dopamine D3 receptor antagonists for the pharmacotherapeutic management of substance use disorders" Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 386: 167­ 176 (2013); Hachimine, P. et al. "The novel dopamine D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cocaine conditioned place preference in rats" Neuroscience Letters 569: 137-141 (2014); y Galaj, E. et al. "The selective dopamine D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cue-induced reinstatement of heroin seeking and heroin conditioned place preference in rats" Drug and Alcohol Dependence 156: 228-233 (2015). Por ejemplo, los compuestos antagonistas de D3 pueden ser útiles en el tratamiento de la adicción, tal como la adicción recurrente, a sustancias farmacológicas tales como los psicoestimulantes cocaína, anfetamina, metanfetamina y similares; opioides tales como heroína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona y similares; nicotina; cannabinoides, tales como marihuana; y alcohol.
Los receptores D3 de dopamina también se han implicado en muchas otras funciones neurofarmacológicas y neurobiológicas. Por ejemplo, se ha implicado que los receptores D3 tienen una función en diferentes tipos de funciones de memoria, tales como la cognición. Se ha mostrado que el antagonismo del receptor D3 mejora las deficiencias cognitivas en determinados modelos animales. Véase, p. ej., Watson, D.J.G., et al. "Selective Blockade of Dopamine D3 Receptors Enhances while D2 Antagonism Impairs Social Novelty Discrimination and Novel Object Recognition in Rats: A Key Role for the Prefrontal Cortex", Neuropsychopharmacology 37: 770-786 (2012). Los receptores D3 también se han asociado a muchas otras enfermedades y trastornos. Los antagonistas de D3 pueden ser útiles para el tratamiento de las siguientes enfermedades o trastornos: trastornos del control de impulsos, tales como ludopatía, hipersexualidad, adicción a las compras [véase Moore, T. et al. "Reports of Pathological Gambling, Hypersexuality, and Compulsive Shopping Associated with Dopamine Receptor Agonist Drugs", JAMA Internal Medicine 2014, 174 (12), 1930-1933], trastornos de control obsesivo; trastornos de la conducta alimentaria tales como anorexia nerviosa, anorexia basada en la actividad [véase, p. ej., Klenotich, S.J. et al. "Dopamine D2/3 receptor antagonism reduces activity-based anorexia" Transl. Psychiatry 5: e613 (2015)] o sobreingesta compulsiva y obesidad [véase, p. ej., Nathan, P.J. et al. "The effects of the dopamine D3 receptor antagonist GSK598809 on attentional bias to palatable food cues in overweight and obese subjects", International Journal of Neuropsychopharmacology 15: 149-161 (2012)]; agresividad; temblores; esquizofrenia y otras psicosis [véase, p. ej., Gross, G. et al. "Dopamine D3 receptor antagonism - still a therapeutic option for the treatment of schizophrenia", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 386: 155-166 (2013)]; depresión unipolar y bipolar; trastornos provocados por el estrés tales como ansiedad y toxicomanía; trastorno del espectro autista; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); síndrome de las piernas inquietas; dolor; náuseas (tales como náuseas provocadas por agentes citotóxicos o agentes dopaminérgicos); enfermedad de Parkinson; eyaculación precoz; discinesia inducida por L-Dopa (DIL) y discinesia tardía [véase, p. ej., Solis, O. et al. ' 'Dopamine D3 receptor modulates L-DOPA-Induced Dyskinesia by Targeting D1 Receptor Mediated Striatal Signaling", Cerebral Cortex 18 de octubre de 2015, 1-12; Payer, D. et al. "D3 dopamine receptor preferring [11C]PHNO PET imaging in Parkinson patients with dyskinesia" publicado por Neurology antes de la impresión el 30 de diciembre de 2015; y Mahmoudi, S. et al. "Upregulation of Dopamine D3, Not D2, Receptors Correlates With Tardive Dyskinesia in a Primate Model", Movement Disorders 2014, 29 (9), 1125. El antagonismo del receptor D3 puede proporcionar tratamientos eficaces para estas enfermedades y trastornos. Además, el antagonismo de los receptores D3 periféricos en el riñón puede proporcionar un efecto nefroprotector, por ejemplo, en pacientes con diabetes o que han sido tratados con un agente antipsicótico que altera el metabolismo. Véase, p. ej., Micheli, F.; Heidbreder, C. "Dopamine D3 receptor antagonists: A patent review (2007-2012)", Expert Opin. Ther. Patents 23 (3): 363-381 (2013).
Se necesitan agentes nuevos o mejorados que modulen (tal como que antagonicen o agonicen parcialmente) los receptores D3 para proporcionar opciones terapéuticas mejoradas para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas a la activación desregulada del receptor D3, tales como los descritos en el presente documento. También puede ser deseable idear nuevos agentes que muestren selectividad por el receptor D3 sobre el receptor D2 estrechamente relacionado. Véase Keck, T.M. et al. "Beyond Small-Molecule SAR: Using the Dopamine D3 Receptor Crystal Structure to Guide Drug Design" Advances in Pharmacology, 69: 267-300 (2014).
El documento US 2005/137186 A1 describe nuevas tetrahidrobenzazepinas que son adecuadas para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3. Los compuestos de D1 son moduladores del receptor de dopamina D3 que tienen una benzoazepina como resto activo.
El documento WO 2008/009125 A1 describe compuestos que comprenden un resto de piridoazepina y son activos como moduladores de serotonina 5HT2C.
Sumario de la invención
Una primera realización de un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de Fórmula I
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en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y cicloalquil C3-Cyalquilo C1-C3; en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y cicloalquil C3-C7alquilo C1-C3 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres independientemente seleccionados entre halo, hidroxi o alcoxi C1-C3; R2 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halo, hidroxi y alquilo C1-C3; a es 0, 1, 2, 3 o 4; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, en donde el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 flúor; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, alcoxi C1-C3 e hidroxi; A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R6 ; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C6, cicloalcoxi C3-C7 , fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 10 miembros; en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C6alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro halo o hidroxi independientemente seleccionados; y en donde el cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C6, cicloalcoxi C3-C7 , fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R7 ; o R12*4 y R5 tomados juntos son un alquileno C1-C3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor y alcoxi C1-C6alquilo C1-C6; o R4 y R6 tomados juntos son un alquileno C1-C3; o R5 y R6 cuando están unidos a carbonos adyacentes y tomados junto con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo condensado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R8 ; R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres flúor o alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; y R8 en cada aparición se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden utilizarse para modular el receptor D3 (tal como antagonizar el receptor D3) en un paciente; y para tratar enfermedades o trastornos asociados al receptor D3, tales como adicción, trastornos del control de impulsos o esquizofrenia.
La presente invención también está dirigida a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, demencia, psicosis, depresión, manía, ansiedad, discinesias, abuso de drogas, drogodependencia, trastornos sexuales, síndrome de las piernas inquietas, enfermedad cardiovascular, trastorno metabólico, trastorno hormonal, insuficiencia renal y diabetes.
La presente invención se refiere además a un compuesto según fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno, en donde la enfermedad o el trastorno es drogodependencia, y la drogodependencia es una drogodependencia recurrente o la drogodependencia se selecciona del grupo que consiste en una adicción al alcohol, a la cocaína, a la anfetamina, a la metanfetamina, a opioides, a la marihuana o a la nicotina.
También se describe en el presente documento el uso de compuestos de fórmula I en métodos de tratamiento, tales como:
(1) Métodos para modular el receptor D3 (tal como antagonizar el receptor D3), mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.
(2) Métodos para tratar afecciones o enfermedades del sistema nervioso central y trastornos neurológicos en los que puede estar implicado el receptor D3, tales como enfermedad de Parkinson; trastornos cognitivos (incluyendo amnesia, demencia senil, demencia asociada al VIH, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con fármacos, discinesia tardía, mioclonía, distonía, delirio, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad por el VIH, síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados a espasticidad o debilidad muscular, incluyendo temblores y deterioro cognitivo leve ("DCL")); trastornos del sueño (incluyendo hipersomnia, trastorno del ritmo circadiano del sueño, insomnio, parasomnia y privación del sueño) y trastornos psiquiátricos tales como ansiedad (incluyendo trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, agorafobia y trastornos del control de impulsos tales como trastorno obsesivo compulsivo); trastorno facticio (incluyendo manía alucinatoria aguda); trastornos del control de impulsos (incluyendo ludopatía y trastorno explosivo intermitente); trastornos anímicos (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, manía, estado afectivo mixto, depresión mayor, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica, depresión estacional, síndrome premenstrual (SPM), trastorno disfórico premenstrual (TDPM) y depresión puerperal); trastorno psicomotor; trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y delirante); drogodependencia/drogadicción (es decir, adicción, incluyendo adicción recurrente), tal como la dependencia de estupefacientes (incluyendo la adicción a opioides tales como heroína, oxicodona, morfina, hidrocodona, hidromorfona y similares), alcoholismo, dependencia de la anfetamina, dependencia de la metanfetamina, dependencia de la cocaína, dependencia de la nicotina, dependencia de cannabinoides (tal como dependencia de marihuana (THC)) y síndrome de abstinencia de drogas); trastornos de la conducta alimentaria (incluyendo anorexia, bulimia, trastorno de sobreingesta compulsiva, hiperfagia, obesidad, trastornos compulsivos de la conducta alimentaria y pagofagia); trastornos de disfunción sexual, tales como eyaculación precoz; y trastornos psiquiátricos pediátricos (incluyendo trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno disocial y trastornos del espectro autista) en un mamífero, preferentemente, un ser humano, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles para mejorar los deterioros cognitivos y la memoria (tanto a corto como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje. La revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la materia reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para trastornos descritos en el presente documento, incluyendo los descritos en el DSM-IV, y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el avance médico científico;
(3) Métodos para tratar un trastorno neurológico (tal como enfermedad de Parkinson; trastorno cognitivo; o un trastorno del sueño) o un trastorno psiquiátrico (tal como ansiedad; trastorno facticio; trastorno del control de impulsos; trastorno anímico; trastorno psicomotor; trastorno psicótico; drogodependencia; trastorno de la conducta alimentaria; y trastorno psiquiátrico pediátrico) en un mamífero, preferentemente, un ser humano, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(4) Métodos para el tratamiento (p. ej., retardo de la progresión o el inicio) de trastornos relacionados con los riñones asociados a la diabetes, incluyendo la diabetes de tipo 1 y/o tipo 2;
(5) Métodos para el tratamiento de trastornos de la conducta alimentaria u obesidad; y
(6) Métodos para el tratamiento de la drogadicción, tal como una adicción recurrente, en donde la drogadicción incluye, pero sin limitación, adicción al alcohol, a la cocaína, a la anfetamina, a la metanfetamina, a los opioides, a los cannabinoides (marihuana) o a la nicotina.
También se describen en el presente documento terapias de combinación en donde los compuestos de esta invención también pueden utilizarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, las afecciones y/o los trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, también se mencionan métodos de tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos.
Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas que describen la invención. Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son solo ilustrativas y no son restrictivas de la invención como se reivindica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se puede entender más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada de realizaciones ilustrativas de la invención y los ejemplos incluidos en las mismas. Debe entenderse que la presente invención no se limita a métodos específicos de síntesis, que, por supuesto, puede variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares y no se pretende que sea limitante.
En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, se hará referencia a varios términos que se definirá que tienen los siguientes significados:
Como se usa en el presente documento, los "trastornos de la conducta alimentaria" se refieren a enfermedades en las que el paciente padece alteraciones en sus conductas alimentarias y pensamientos y emociones relacionados. Los ejemplos representativos de trastornos de la conducta alimentaria relacionados con la obesidad incluyen comer en exceso, bulimia, trastorno de sobreingesta compulsiva, dieta compulsiva, trastorno nocturno de la conducta alimentaria relacionado con el sueño, pica, síndrome de Prader-Willi y síndrome de alimentación nocturna.
"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, vacas, cabras, ovejas, caballos, monos, chimpancés y seres humanos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser compatible, química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que está siendo tratado con la misma.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno en particular, (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en el presente documento. En referencia al tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado por D3 (p. ej., una adicción, trastorno del control de impulsos o esquizofrenia), una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad que tiene el efecto de aliviar en cierta medida (o, por ejemplo, eliminar) uno o más síntomas asociados a una enfermedad o trastorno mediado por D3 (p. ej., una adicción, trastorno del control de impulsos, esquizofrenia, síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia o deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia).
El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significan invertir, aliviar, inhibir el progreso de, retardar la progresión de, retardar la aparición de o prevenir la enfermedad, el trastorno o la afección a los que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto. A fin de disipar cualquier duda, la referencia en el presente documento a "tratamiento" incluye una referencia a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico y a la administración de un medicamento para su uso en dicho tratamiento.
El término "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo mediante la retirada de un hidrógeno); en un ejemplo que contiene de uno a seis átomos de carbono (un alquilo C1-C6). Los ejemplos no limitantes de tales sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Otro ejemplo es un alquilo que contiene de uno a tres carbonos (un alquilo C1-C3), que incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo.
El término "alcoxi" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada unido a un radical oxígeno (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un alcohol de hidrocarburo mediante la retirada del hidrógeno del OH); en un ejemplo que contiene de uno a seis átomos de carbono (un alcoxi C1-C6). Los ejemplos no limitantes de tales sustituyentes incluyen metoxi, etoxi, propoxi (incluyendo n-propoxi e isopropoxi), butoxi (incluyendo n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi), pentoxi, hexoxi y similares. Otro ejemplo es un alcoxi que contiene de uno a tres carbonos (un alcoxi C1-C3) que incluye metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alcanodiilo (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo mediante la eliminación de dos hidrógenos); en un ejemplo que contiene de uno a tres carbonos (un alquileno C1-C3). El grupo alquileno puede ser un grupo alcanodiilo de cadena lineal o ramificada. Ejemplos no limitantes de tales grupos incluyen metileno (es decir, -CH2-), etileno (es decir, -CH2CH2- o -CH(CH3)-) y propileno (es decir, -CH2CH2CH2-, -CH(CH2CH3) - o -CH(CH3)CH2-).
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (es decir, alquilo, cicloalquilo, etc.) se indica mediante el prefino "Cx-Cy-" o "Cx-y", en donde x es el mínimo e y es el máximo número de átomos de carbono en el sustituyente. Por tanto, por ejemplo, "alquilo C1-C6" o "alquilo C1-6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para mayor ilustración, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-7 se refiere a un grupo cicloalquilo saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido al eliminar un hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada, por ejemplo, uno que tiene de tres a seis átomos de carbono o que tiene de tres a siete átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye carbociclos saturados mono, bi y tricíclicos, así como carbociclos de anillo condensado y puenteado y también sistemas de anillo carbocíclico condensado espiro. La expresión "cicloalquilo C3-7" significa un radical de un sistema de anillo de tres a siete miembros, el cual incluye los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo, espiropentilo, espirohexilo y espiroheptilo. La expresión "cicloalquilo C3-6" significa un radical de un sistema de anillo de tres a seis miembros, el cual incluye los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclopentilo, biciclohexilo, espiropentilo y espirohexilo. La expresión "cicloalcoxi C3-7" se refiere a un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros unido a un radical oxígeno. Los ejemplos incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi y cicloheptoxi.
En algunos casos, el número de átomos en un sustituyente cíclico que contiene uno o más heteroátomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) se indica con el prefijo "miembros x a y", en donde x es el mínimo e y es el número máximo de átomos que forman el resto cíclico del sustituyente. Por tanto, por ejemplo, "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 4 a 10 átomos, incluyendo uno a tres heteroátomos, en el resto cíclico del heterocicloalquilo y "heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros" se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos, incluyendo uno a tres heteroátomos, en el resto cíclico del heterocicloalquilo. Asimismo, la frase "heteroarilo de 5 a 6 miembros" se refiere a un heteroarilo que contiene de 5 a 6 átomos, y "heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un heteroarilo que contiene de 5 a 10 átomos, cada uno incluyendo uno o más heteroátomos, en el resto cíclico del heteroarilo. Además, las fases "heteroarilo de 5 miembros" y "heteroarilo de 6 miembros" se refieren a un sistema de anillo heteroaromático de cinco miembros y un sistema de anillo heteroaromático de seis miembros, respectivamente. Los heteroátomos presentes en estos sistemas de anillos se seleccionan entre N, O y S.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH. Cuando se usa junto con otros términos, el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que el prefijo está unido está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi. Los compuestos que llevan un carbono al que se une uno o más sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (el cual puede representarse como -F), cloro (el cual puede representarse como -CI), bromo (el cual puede representarse como -Br) o yodo (el cual puede representarse como -I).
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sustituyente obtenido al retirar un hidrógeno de una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada que contiene un total del número especificado de átomos, tales como 4 a 10 átomos de anillo o 5 a 7 átomos de anillo, en donde al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el átomo del anillo del sustituyente heterocicloalquilo que está unido al grupo puede ser un heteroátomo de nitrógeno o puede ser un átomo de carbono del anillo. De forma análoga, si el sustituyente heterocicloalquilo está a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido a un átomo de nitrógeno del anillo, o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene el número especificado de átomos del anillo en el cual al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes heteroarilo de 6 miembros, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; y sustituyentes heteroarilo de 5 miembros, tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo. El grupo heteroarilo también puede ser un grupo heteroaromático bicíclico, tal como indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo y similares. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo del anillo del sustituyente heteroarilo que está unido al grupo puede ser un átomo de nitrógeno del anillo, o puede ser un átomo de carbono del anillo. De forma análoga, si el sustituyente heteroarilo está a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido a un átomo de nitrógeno del anillo, o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo. El término "heteroarilo" también incluye N-óxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo de N-óxido de piridina. Además, el grupo heteroarilo puede contener un grupo oxo, tal como el presente en un grupo piridona. Ejemplos adicionales incluyen furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridin-2(1H)-onilo, piridazin-2(1H)-onilo, pirimidin-2(1H)-onilo, pirazin-2(1H)-onilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y pirazolo[1,5-a]piridinilo. El heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente como se define en el presente documento.
Ejemplos de heteroarilos y heterocicloalquilos de un solo anillo incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiaoxadiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo), piranilo (incluyendo 2H-piranilo o 4H-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo, as-triazinilo y v-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 2H-1,2-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, o 2H-1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo o p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 2H-1,2,4-oxadiazinilo o 2H-1,2,5-oxadiazinilo) y morfolinilo.
El término "heteroarilo" también puede incluir, cuando se especifica como tal, sistemas de anillos que tienen dos anillos en donde tales anillos pueden estar condensados y en donde un anillo es aromático y el otro anillo no es completamente parte del sistema aromático conjugado (es decir, el anillo heteroaromático puede condensarse con un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo). Los ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillo incluyen 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridinilo, 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-d]pirazolilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-6][1,2,4]triazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolilo. Debe entenderse que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede unirse o unirse de otra manera a un sustrato designado a través de diferentes átomos del anillo sin indicar un punto específico de unión, entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente.
Si los sustituyentes se describen como "independientemente" que tienen más de una variable, cada caso de un sustituyente se selecciona independientemente del otro de la lista de variables disponibles. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico a o diferente del otro u otros sustituyentes.
Si los sustituyentes se describen como "independientemente seleccionados" de un grupo, cada caso de un sustituyente se selecciona independientemente de los otros. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico a o diferente del otro u otros sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "Fórmula I" puede ser denominada en lo sucesivo como un o unos "compuesto(s) de la invención", "la presente invención", y "compuesto de Fórmula I". Tales términos también se definen para incluir todas las formas del compuesto de Fórmula I, incluyendo hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y metabolitos de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están enlazados firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua estén enlazados débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido del agua/disolvente será dependiente de las condiciones de humedad y secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención pueden existir como clatratos u otros complejos (incluidos cocristales). Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedador en donde el fármaco y el hospedador estén presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos de los compuestos de la invención que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales pueden ser una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizada o no ionizada. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). Los cocristales se definen normalmente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen entre sí mediante interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. os cocristales se pueden preparar mediante cristalización en estado fundido, mediante recristalización en disolventes o triturando físicamente los componentes juntos; véase O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Para una revisión general de los complejos multicomponente, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288.
Los compuestos de la invención (incluidas sus sales) también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio de temperatura se describe como "termotrópico" y el resultante de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO'Na+,-COO'K+ o -SO3-Na+) o no iónico (tal como -N'N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4a Edición (Edward Arnold, 1970).
También se incluyen dentro del alcance de la invención los metabolitos de compuestos de Fórmula I, es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco.
Los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención se pueden representar aquí usando una línea continua (_____), una cuña sólida ( -
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o una cuña puenteada ( ...... mil). El uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se incluyen todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en ese átomo de carbono, a menos que se especifique lo contrario. El uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que solo se pretende incluir el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de Fórmula I puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles deben incluirse, a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, a menos que se indique de otro modo, se pretende que los compuestos de Fórmula I puedan existir como enantiómeros y diastereómeros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea continua para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de Fórmula I y el uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto está destinado a indicar que una mezcla de diastereómeros está presente.
Los estereoisómeros de fórmula I incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de la invención, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería; y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos). También están incluidas las sales de adición de ácidos o sales de adición de bases en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Algunos de los compuestos de Fórmula I pueden presentar el fenómeno de tautomería; debe entenderse que tales tautómeros también se consideran compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede utilizarse como un auxiliar en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.
Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro), la sal es, preferiblemente, farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de Fórmula I con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera generalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto original. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales incluidas en el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.
Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, cuando es posible, incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen en general, por ejemplo, alifático, cicloalifáticos, aromático, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos.
Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido phidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.
Además, en donde los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir las sales de metales alcalinos más ligeras, es decir, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otro ejemplo, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, incluyendo aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.
Las sales orgánicas pueden hacerse a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, W,W'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (W-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (Ci-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo)), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
En un ejemplo, también pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
También dentro del alcance de la presente invención se encuentran los denominados "profármacos" del compuesto de la invención. Por tanto, determinados derivados del compuesto de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en los compuestos de la invención, que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y V. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de cualquiera de la Fórmula I con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a los enumerados en la Fórmula I, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas generadas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útiles en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de la Fórmula I de esta invención y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los compuestos de Fórmula I (incluidas las sales de los mismos) pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde completamente amorfos hasta completamente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el cual el material carece de un orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente dichos materiales no proporcionan modelos de difracción de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de sólido aparente a un material con propiedades líquidas, el cual se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la cual el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales, cuando se calientan suficientemente, presentarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, normalmente de primer orden ("punto de fusión").
Una segunda realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la primera realización del primer aspecto en donde R1 es hidrógeno o alquilo Cr C3opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-C3 o flúor; R2 es alquilo C1-C3; a es 0 o 1; R3 es alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; y R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una tercera realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la segunda realización del primer aspecto, en donde R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 3-fluoropropilo o 2-metoxietilo; a es 0; y R3 es metoxi, difluorometoxi o isopropoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una cuarta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de una cualquiera de las realizaciones primera a tercera del primer aspecto, en donde A es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con un R6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una quinta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la cuarta realización del primer aspecto en donde A es
Figure imgf000010_0001
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros; en donde el alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4alquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo o hidroxi independientemente seleccionados; y en donde el cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R7 ; R6 es halo o alquilo C1-C3; o R5 y R6 cuando están unidos a carbonos adyacentes y se toman junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros condensado, el cual está opcionalmente sustituido con uno a tres R8 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sexta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la quinta realización del primer aspecto de la presente invención en donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, metilo, propilo, isopropilo, difluorometoxi, etoxi, 1-(metoxi)etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclopentoxi, tetrahidrofuranoxi y tetrahidropiranoxi, en donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclopentoxi, tetrahidrofuranoxi y tetrahidropiranoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a dos R7; R6 es flúor o metilo; o R5 y R6 cuando están unidos a carbonos adyacentes y se toman junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un tetrahidrofurano condensado o tetrahidropirano condensado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R8; R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi y 2-fluoroetoxi; y R8 en cada aparición es flúor o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una séptima realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la sexta realización del primer aspecto en donde A es
Figure imgf000011_0001
y en donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiran-4-ilo y tetrahidropiran-2-ilo, en donde el ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiran-4-ilo y tetrahidropiran-2-ilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a dos R7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en el presente documento el compuesto de la sexta realización del primer aspecto en donde A es
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se describe en el presente documento el compuesto de la sexta realización del primer aspecto en donde A es
Figure imgf000011_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una octava realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la cuarta realización del primer aspecto en donde A es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un R6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una novena realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la undécima realización del primer aspecto en donde A es piridinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un R6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una décima realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la duodécima realización del primer aspecto en donde
A es
Figure imgf000012_0001
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-Ü6, cicloalquil C3-C6alquilo C1-C3, cicloalcoxi C3-C6, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros; en donde el alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4alquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo o hidroxi independientemente seleccionados; y en donde el cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6alquilo C1-C3, cicloalcoxi C3-C6, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R7; y R6 es halo o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una undécima realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la decimotercera realización del primer aspecto en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en terc-butoxi, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, ciclopentilmetilo y tetrahidropiranilo, en donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, ciclopentilmetilo y tetrahidropiranilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos R7; R6 es flúor o metilo; y R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi y 2-fluoroetoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en el presente documento el compuesto de la undécima realización del primer aspecto en donde
A es
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se describe en el presente documento el compuesto de la undécima realización del primer aspecto en donde
A es
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una duodécima realización de un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de la primera realización del primer aspecto seleccionado del grupo que consiste en:
6-ciclohexil-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
6-(ciclopentiloxi)-W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
4-[frans-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutil]-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida; W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)bencenosulfonamida; W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida; 4-(frans-1-fluoro-3-metoxiciclobutil)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
6-(1-fluorociclopentil)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida; W-[2-(difluorometoxi)-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)bencenosulfonamida; W-(7-etil-2-metoxi-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida;
4-etoxi-W-[7-etil-2-(propan-2-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]bencenosulfonamida;
6-(ciclopentiloxi)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
6-ciclopentil-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
6-(ciclobutiloxi)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
2-(ciclopentiloxi)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidin-5-sulfonamida;
6-(1-fluorociclohexil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida; W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[frans-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutil]bencenosulfonamida;
4-(c/s-3-etoxiciclobutil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida; 4-(frans-3-etoxiciclobutil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida; W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-6-(c/s-1-hidroxi-3-metoxiciclobutil)piridin-3-sulfonamida;
6-ciclobutil-5-fluoro-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida; 6-(c/s-1-fluoro-3-metilciclobutil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
W-(2-metoxi-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida;
4-cloro-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
4-etoxi-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
4-etoxi-W-[2-metoxi-7-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]bencenosulfonamida;
4-ciclopropil-A/-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromene-6-sulfonamida;
4-(1-metoxietil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(oxetan-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-sulfonamida;
W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3-fluoro-4-metilbencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidrofurano-3-il)bencenosulfonamida; W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]bencenosulfonamida;
4-(frans-4-metoxiciclohexil)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3 il)bencenosulfonamida;
4-(c/s-1-fluoro-4-metox¡ddohex¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-il)bencenosulfonamida;
4-(4,4-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-[(2R)-4,4-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-[(2S)-4,4-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3-fluoro-4-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
Ñ-[7-(3-fluoroprop¡l)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l]-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da; 4-ddohex¡l-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(ddopent¡lox¡)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azepm-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
6-[ddopent¡l(d¡fluoro)met¡l]-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
4-(frans-3-etox¡-1-fluoroddobut¡l)-A/-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-prop¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-etox¡-W-(2-metox¡-7-prop¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-etox¡-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-5-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromene-6-sulfonam¡da;
4-(d¡fluorometox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-fenox¡pmd¡n-3-sulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3,4-d¡met¡lbencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-prop¡lbencenosulfonam¡da;
4-(ddopent¡lox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2,2-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-cromene-6-sulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2,4-d¡met¡lbencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2,4-d¡met¡lbencenosulfonam¡da;
W-[7-et¡l-2-(propan-2-¡lox¡)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-cromene-6-sulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-sulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(frans-3-metox¡ddobut¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡drofurano-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(c/s-3-metox¡ddobut¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(frans-3-metox¡ddobut¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lox¡)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(c/s-3-metox¡ddobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡drofurano-3-¡lox¡)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(3R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(3S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2S,4R)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4il]bencenosulfonamida;
4-[(4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-W-(2-metox¡-7-metil-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-il)bencenosulfonamida;
4-[(4S)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R,4S)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S)-1-metox¡et¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; 4-[(1R)-1-metox¡et¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(3S)-tetrah¡drofurano-3-¡lox¡]bencenosulfonam¡da;
4-(c/s-4-metox¡ddohex¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; 4-(frans-1-fluoro-4-metox¡ddohex¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(1-fluoro-4-metox¡c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(1-metox¡ddopent¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(frans-1-fluoro-3-metox¡c¡clobut¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-(tetrah¡drofurano-3-¡lox¡)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡drofurano-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
6-(1-metox¡ddopent¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-(1-fluoroc¡dopent¡l)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da; 6-ddopent¡l-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-ferc-butox¡-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3-met¡l-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3-met¡l-4-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3-met¡l-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da, d¡astereómero 1;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da, d¡astereómero 2;
3-fluoro-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
3- fluoro-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-(1-fluoroddohex¡l)p¡rid¡n-3-sulfonam¡da;
6-ddobut¡l-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-ddohex¡l-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
W-[7-(3-fluoroprop¡l)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l]-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
2-(ddobut¡lox¡)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
2-terc-butox¡-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-prop¡lbencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[c/s-3-(2-fluoroetox¡)c¡clobut¡l]bencenosulfonam¡da;
4- (c/s-3-etox¡ddobut¡l)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; 4-(frans-3-etox¡ddobut¡l)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; 6-(ddopent¡lox¡)-W-[7-(3-fluoroprop¡l)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l]pmd¡n-3-sulfonam¡da; 2-ddopent¡l-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
6-(ddopent¡lox¡)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-5-met¡lpmd¡n-3-sulfonam¡da; 6-(ddopent¡lox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-5-met¡lpmd¡n-3-sulfonam¡da; 6-(ddobut¡lox¡)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-5-met¡lp¡rid¡n-3-sulfonam¡da; 2-ddohex¡l-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
6-(ddopent¡lox¡)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2-met¡lpmd¡n-3-sulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-(ddopent¡lmet¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da;
4-(frans-3-etox¡-1-fluoroddobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3
il)bencenosulfonamida;
4-[frans-1-fluoro-3-(2-fluoroetox¡)c¡clobut¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-il)bencenosulfonamida;
6-(frans-3-etox¡c¡clobut¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da; 6-(c/s-3-etox¡c¡clobut¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da; 6-(frans-1-fluoro-3-met¡lc¡clobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da;
6-(c¡clopent¡lox¡)-5-fluoro-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da; 4-Etox¡-W-(7-et¡l-2-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-cloro-W-(7-et¡l-2-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-met¡l-W-[7-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l]bencenosulfonam¡da; y
W-(2-et¡l-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Una dec¡motercera real¡zac¡ón de un pr¡mer aspecto de la presente ¡nvenc¡ón es un compuesto selecc¡onado del grupo que cons¡ste en 6-(c¡clopent¡lox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da;
4-[frans-3-(2-fluoroetox¡)c¡clobut¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l) bencenosulfonam¡da;
N-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
4-(frans-1-fluoro-3-metox¡c¡clobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l) bencenosulfonam¡da;
6-(1-fluoroc¡clopent¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
Una pr¡mera real¡zac¡ón de un segundo aspecto de la presente ¡nvenc¡ón es una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de una cualqu¡era de la pr¡mera a la dedmotercera real¡zac¡ones del pr¡mer aspecto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un vehículo, d¡luyente o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
Tamb¡én se descr¡be en el presente documento un método para tratar una enfermedad o un trastorno selecc¡onado del grupo que cons¡ste en enfermedad de Park¡nson, esqu¡zofren¡a, demenc¡a, ps¡cos¡s, depres¡ón, manía, ans¡edad, d¡sc¡nes¡as, abuso de drogas, drogodependenc¡a, trastornos sexuales, síndrome de las p¡ernas ¡nqu¡etas, enfermedad card¡ovascular, trastorno metaból¡co, trastorno hormonal, ¡nsuf¡c¡enc¡a renal y d¡abetes, comprend¡endo el método adm¡n¡strar una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de una cualqu¡era de la pr¡mera a la dec¡motercera real¡zac¡ones del pr¡mer aspecto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo a un pac¡ente que neces¡te su tratam¡ento.
En el presente documento se descr¡be además el método en donde la enfermedad o el trastorno es drogodependenc¡a.
Tamb¡én se descr¡be en el presente documento el método en el que la drogodependenc¡a es una drogodependenc¡a recurrente.
Tamb¡én se descr¡be en el presente documento el método en donde la drogodependenc¡a es una ad¡cc¡ón al alcohol, a la cocaína, a la anfetam¡na, a la metanfetam¡na, a op¡o¡des, a la mar¡huana o a la n¡cot¡na.
En el presente documento se descr¡be además el uso de un compuesto, en donde el compuesto es como se def¡ne en una cualqu¡era de la pr¡mera a la dec¡motercera real¡zac¡ones del pr¡mer aspecto, o una sal farmacéut¡camente aceptable de d¡cho compuesto, para la preparac¡ón de un med¡camento para tratar una enfermedad o un trastorno selecc¡onado del grupo que cons¡ste en enfermedad de Park¡nson, esqu¡zofren¡a, demenc¡a, ps¡cos¡s, depres¡ón, manía, ans¡edad, d¡sc¡nes¡as, abuso de drogas, drogodependenc¡a, trastornos sexuales, síndrome de las p¡ernas ¡nqu¡etas, enfermedad card¡ovascular, trastorno metaból¡co, trastorno hormonal, ¡nsuf¡c¡enc¡a renal y d¡abetes.
Tamb¡én se descr¡be en el presente documento el uso del compuesto como se def¡ne en una cualqu¡era de la pr¡mera a la dec¡motercera real¡zac¡ones del pr¡mer aspecto, o una sal farmacéut¡camente aceptable de d¡cho compuesto, en donde la enfermedad o el trastorno es drogodependenc¡a.
Se descr¡be además en el presente documento el uso de un compuesto como se def¡ne en una cualqu¡era de la pr¡mera a la dec¡motercera real¡zac¡ones del pr¡mer aspecto, o una sal farmacéut¡camente aceptable de d¡cho compuesto, la drogodependenc¡a es una drogodependenc¡a recurrente.
También se describe en el presente documento el uso del compuesto como se define en una cualquiera de la primera a la decimotercera realizaciones del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde la drogodependencia es una adicción al alcohol, a la cocaína, a la anfetamina, a la metanfetamina, a opioides, a la marihuana o a la nicotina.
Una primera realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto, en donde el compuesto es como se define en una cualquiera de la primera a la decimotercera realizaciones del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para tratar una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, demencia, psicosis, depresión, manía, ansiedad, discinesias, abuso de drogas, drogodependencia, trastornos sexuales, síndrome de las piernas inquietas, enfermedad cardiovascular, trastorno metabólico, trastorno hormonal, insuficiencia renal y diabetes.
Una segunda realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de la primera realización del tercer aspecto en donde la enfermedad o el trastorno es drogodependencia y la drogodependencia es una drogodependencia recurrente o la drogodependencia es una adicción al alcohol, a la cocaína, a la anfetamina, a la metanfetamina, a opioides, a la marihuana o a la nicotina.
También se describen en el presente documento composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) que comprenden un nuevo compuesto de fórmula I (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en el segundo aspecto de la invención. Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un nuevo compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende (una cantidad terapéuticamente eficaz de) un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), que comprende opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un agente medicinal o farmacéutico adicional (tal como un medicamento utilizado en el tratamiento de la adicción, un medicamento utilizado en el tratamiento de un trastorno del control de impulsos o un agente antipsicótico o agente anti-esquizofrenia como se describe en el presente documento). En un caso, el agente medicinal o farmacéutico adicional es un medicamento utilizado en el tratamiento de la adicción. En otro caso, el agente medicinal o farmacéutico adicional es un medicamento utilizado en el tratamiento de un trastorno del control de impulsos. En otro caso más, el agente medicinal o farmacéutico adicional es un agente anti-esquizofrenia como se describe en el presente documento.
El vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender cualquier vehículo o excipiente farmacéutico convencional. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos (tales como hidratos y solvatos). Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para la administración oral, puede emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son con frecuencia útiles con fines de formación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los ejemplos no limitantes de materiales, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral, el compuesto activo en los mismos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administración oral como comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulación de liberación sostenida, solución o suspensión, para inyección parenteral como solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como supositorio.
Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación se pueden tamponar adecuadamente, si se desea.
La composición puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración individual de dosificaciones precisas. Un experto en la materia apreciaría que la composición se puede formular en dosificación subterapéutica de modo que se prevean múltiples dosis.
En una realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son moduladores de D3R. Como se describe en el presente documento, un compuesto de fórmula I es un antagonista de D3R [es decir, que se une a (que tiene afinidad por) y desactiva los receptores D3R]. Como se usa en el presente documento, al hacer referencia a un compuesto, la expresión "modulador de D3R" o "antagonista de D3R" se refiere a un compuesto que es un modulador del receptor D3 o un antagonista del receptor D3, respectivamente (es decir, no necesariamente del todo selectivo entre subtipos de receptores de tipo D2; por ejemplo, el compuesto puede ser selectivo para el receptor D3 pero puede no serlo del todo, en particular con respecto al receptor D2 estrechamente relacionado).
La administración de los compuestos de fórmula I puede verse afectada por cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, por ejemplo, vías entéricas (p. ej., vías orales, vías bucales, vías sublabiales, vías sublinguales), vías intranasales, vías inhaladas, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), vías intratecales, vías epidurales, vías intracerebrales, vías intracerebroventriculares, vías tópicas y administración rectal.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por vías orales. Las pautas posológicas se pueden ajustar para proporcionar la respuesta deseada óptima. Por ejemplo, se puede administrar una única embolada, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o se puede reducir o aumentar proporcionalmente la dosis según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Las especificaciones para las formas de dosificación unitarias de la invención vienen dictadas por diversos factores, tales como las características únicas del agente terapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular que se pretende lograr. En una realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I son para usar en el tratamiento de seres humanos.
Cabe señalar que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección que se pretende aliviar y pueden incluir dosis individuales o múltiples. Debe entenderse además que, para cualquier sujeto en particular, deben ajustarse las pautas posológicas específicas a lo largo del tiempo según las necesidades del individuo y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de la composición reivindicada. Por ejemplo, las dosis pueden ajustarse en función de los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que puede incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por tanto, la presente invención abarca el aumento de la dosis en el paciente según lo determine el experto en la materia. La determinación de las dosis y regímenes apropiados para la administración del agente quimioterapéutico es bien conocida en la técnica relevante y el experto en la materia entenderá que la abarca una vez que se proporcionen las enseñanzas desveladas en el presente documento.
La cantidad administrada del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dependerá del sujeto que se trate, la gravedad del trastorno o la afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico que lo prescribe. En general, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a aproximadamente 0,007 a aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Como se usa en el presente documento, la expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un agente farmacéutico o medicinal adicional (p. ej., un medicamento utilizado en el tratamiento de la drogodependencia o un agente antiesquizofrenia), ya sea de forma secuencial o simultánea.
También se describe en el presente documento el uso de una combinación de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Si se administra una combinación de agentes activos, entonces pueden administrarse secuencial o simultáneamente, en formas de dosificación independientes o combinados en una única forma de dosificación. Por consiguiente, también se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo agente farmacéuticamente activo; y (c) un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Se pueden seleccionar diversos agentes farmacéuticamente activos para su uso junto con los compuestos de fórmula I (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), dependiendo de la enfermedad, el trastorno o la afección que se va a tratar. Los principios farmacéuticamente activos que pueden usarse en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación:
(i) inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como clorhidrato de donepezilo (ARICEPT, MEMAC); o antagonistas de receptores de adenosina A2A tales como Preladenant (SCH 420814) o SCH 412348;
(ii) amiloide-p (o fragmentos del mismo), tal como Api-15 conjugado con el epítopo de unión a pan HLA DR (PADRE) y ACC-001 (Elan/Wyeth);
(iii) anticuerpos contra amiloide p (o fragmentos de los mismos), tales como bapineuzumab (también conocido como AAB-001) y AAB-002 (Wyeth/Elan);
(iv) agentes reductores o inhibidores de amiloide (incluyendo los que reducen la producción, acumulación y fibrilización de amiloide) tales como colostrinina y bisnorcimserina (también conocida como BNC);
(v) agonistas de receptores alfa-adrenérgicos tales como clonidina (CATAPRES);
(vi) agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos (betabloqueantes) tales como carteolol;
(vii) anticolinérgicos tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP);
(viii) anticonvulsivos tales como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL);
(ix) antipsicóticos, tales como lurasidona (también conocida como SM-13496; Dainippon Sumitomo);
(x) bloqueadores de los canales de calcio tales como nilvadipina (ESCOR, NIVADlL);
(xi) inhibidores de catecol O-metiltransferasa (COMT) tales como tolcapona (TASMAR);
(xii) estimulantes del sistema nervioso central tales como cafeína;
(xiii) corticoesteroides tales como prednisona (STERAPRED, DELTASONE);
(xiv) agonistas del receptor de dopamina tales como apomorfina (APOKYN);
(xv) antagonistas del receptor de dopamina tales como tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE, antagonistas de dopamina D2 tales como quetiapina); antagonistas o agonistas parciales de dopamina D3 tales como BP 897, PG 619, YQA14, RGH 188 (cariprazina), [3H]LS-3-134, SB277011A, GSK598809, Buspirona (Buspar®), NGB 2904, CJB 090, PG01037, PG 622, R-PG 648, BAK 2-66, S33138, BP1.4979, SR 21502;
(xvi) inhibidores de la recaptación de dopamina tales como maleato de nomifensina (MERITAL);
(xvii) agonistas del receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA) tales como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO);
(xviii) antagonistas de histamina 3 (H3) tales como ciproxifano;
(xix) inmunomoduladores tales como acetato de glatirámero (también conocido como copolímero-1; COPAXONE);
(xx) inmunosupresores tales como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX);
(xxi) interferones, incluyendo interferón beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferón beta-1b (BETASERON, BETAFERON);
(xxii) levodopa (o su éster de metilo o de etilo), sola o combinada con un inhibidor de DOPA descarboxilasa (p. ej., carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA));
(xxiii) antagonistas del receptor de W-metil-D-aspartato (NMDA) tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA); (xxiv) inhibidores de monoamino oxidasa (MAO) tales como selegilina (EMSAM);
(xxv) agonistas de receptores muscarínicos (en particular del subtipo M1) tales como cloruro de betanecol (DUVOID, URECHOLINE)
(xxvi) fármacos neuroprotectores tales como 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ona oxima;
(xxvii) agonistas de receptores nicotínicos tales como epibatidina;
(xxviii) inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina) tales como atomoxetina (STRATTERA); (xxix) inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), por ejemplo, inhibidores de PDE9 tales como BAY 73-6691 (Bayer AG) e inhibidores de PDE 10 (p. ej., PDE10A) tales como papaverina;
(xxx) otros inhibidores de PDE, incluyendo (a) inhibidores de PDE1 (p. ej., vinpocetina), (b) inhibidores de PDE2 (p. ej., eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA)), (c) inhibidores de PDE4 (p. ej., rolipram) y (d) inhibidores de PDE5 (p. ej., sildenafilo (VIAGRA, REVATIO));
(xxxi) quinolinas tales como quinina (incluyendo sus sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, bisulfato y gluconato);
(xxxii) inhibidores de p-secretasa tales como WY-25105;
(xxxiii) inhibidores de Y-secretasa tales como LY-411575 (Lilly);
(xxxiv) antagonistas de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT1A) tales como espiperona;
(xxxv) agonistas de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (5-HT4) tales como PRX-03140 (Epix);
(xxxvi) antagonistas de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT6) tales como mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL);
(xxxvii) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL);
(xxxviii) factores tróficos, tales como factor de crecimiento nervioso (NGF), factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neublastina, meteorina y factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) y agentes que estimulan la producción de factores tróficos, tales como propentofilina; y similares.
(xxxix) medicamentos utilizados en el tratamiento de diversas drogadicciones, tales como metadona, buprenorfina (Suboxone® y Subutex®), naloxona (Narcan®, Evzio®), naltrexona (ReVia®), Levo-alfa acetil metadol (LAAM), bupropión (Wellbutrin®, Buproban®, Aplenzin®, Budeprion®, Zyban®), vareniclina (Chantix®), parches o chicles de nicotina, acamprosato (Campral®), disulfiram (Antabuse®) y topiramato (Topamax®).
El compuesto de fórmula I (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede utilizarse en combinación con otro agente activo. Dicho agente activo puede ser, por ejemplo, un antipsicótico atípico o un agente anti-enfermedad de Parkinson o un agente anti-Alzheimer. Por consiguiente, se describen adicionalmente en el presente documento compuestos como se definen en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por D3 (p. ej., un trastorno neurológico y psiquiátrico asociado a D3), que comprenden administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto) y que comprenden además administrar otro agente activo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "otro agente activo" se refiere a cualquier agente terapéutico, distinto del compuesto de fórmula I (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que es útil para el tratamiento de un trastorno en cuestión. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen medicamentos utilizados en el tratamiento de la adicción, medicamentos utilizados para tratar los trastornos del control de impulsos, antidepresivos, antipsicóticos (tales como anti-esquizofrenia), analgésicos, agentes anti-enfermedad de Parkinson, anti-LID (discinesia inducida por levodopa), anti-Alzheimer y ansiolíticos. Los ejemplos de clases particulares de antidepresivos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antagonistas del receptor de NK-1, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenorreceptores y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina adecuados incluyen los tricíclicos de amina terciaria y los tricíclicos de amina secundaria. Los ejemplos de tricíclicos de amina terciaria adecuados y tricíclicos de amina secundaria incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los ejemplos de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de la monoaminooxidasa incluyen isocarboxazida, fenelzina y tranilciclopramina. Los ejemplos de inhibidores reversibles adecuados de monoamino oxidasa incluyen moclobemida. Los ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen venlafaxina. Los ejemplos de antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los ejemplos de agentes anti-Alzheimer incluyen Dimebon, antagonistas del receptor de NMDA tales como memantina; e inhibidores de colinesterasa tales como donepezilo y galantamina. Los ejemplos de clases adecuadas de agentes ansiolíticos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen agonistas o antagonistas de benzodiazepinas y serotonina 1A (5-HTia), especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o antagonistas adecuados del receptor 5-HTia incluyen buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Los antipsicóticos atípicos adecuados incluyen paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina. Los agonistas nicotínicos de acetilcolina adecuados incluyen isproniclina, vareniclina y MEM 3454. Los agentes analgésicos incluyen pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, ketamina y ziconotida. Los ejemplos de agentes adecuados contra la enfermedad de Parkinson incluyen L-DOPA (o su éster metílico o etílico), un inhibidor de la descarboxilasa DOPA (p. ej., carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), un antagonista del receptor de adenosina A2A [p. ej., Preladenant (SCH 420814) o SCH 412348], benserazida (MADOPAR), a-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina o m-hidroxibencilhidrazina), un agonista de dopamina [tal como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (CORLOpAm ), lisurida (DOPERGIN), pergolida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline) y sarizotano], un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) [tal como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (L-deprenilo, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclozida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (también conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXID) y pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)], un inhibidor de catecol O-metiltransferasa (COMT) [tal como tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) y tropolona], un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) [tal como amantadina (SYMMETREL)], anticolinérgicos [tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benzatropina (COGENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERMSCOP), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclizina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURm OnT iL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL)], o una combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes contra la esquizofrenia incluyen ziprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina o iloperidona. Algunos ejemplos adicionales de "otro agente activo" incluyen rivastigmina (Exelon), clozapina, levodopa, rotigotina, aricept, metilfenidato, memantina, milnaciprán, guanfacina, bupropión y atomoxetina.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula I (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden usarse en combinación con uno o más agentes adicionales que se describen en el presente documento. Cuando se usa una terapia combinada, el o los agentes adicionales se pueden administrar secuencial o simultáneamente con el compuesto de la invención. El agente adicional puede administrarse a un mamífero (p. ej., un ser humano) antes de la administración del compuesto de la invención. El agente adicional puede administrarse al mamífero después de la administración del compuesto de la invención. El agente adicional también se puede administrar al mamífero (p. ej., un ser humano) simultáneamente con la administración del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicción en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), como se ha definido anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), en combinación con uno o más (por ejemplo, de uno a tres) medicamentos utilizados en el tratamiento de la adicción tal como metadona, buprenorfina, naloxona, naltrexona, levo-alfa-acetilmetadol (LAAM), bupropión, vareniclina, parches o chicles de nicotina, acamprosato, disulfiram y topiramato, en donde las cantidades del agente activo y la combinación cuando se toman en su conjunto son terapéuticamente eficaces para tratar la adicción. La selección de los agentes adicionales utilizados en la composición farmacéutica puede dirigirse a la adicción o las adicciones particulares que se traten.
En el presente documento se describe además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos del control de impulsos (incluyendo trastornos tales como trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, ludopatía, piromanía, tricotilomanía y dermatilomanía) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), como se ha definido anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), en combinación con uno o más (por ejemplo, uno a tres) agentes utilizados para tratar trastornos del control de impulsos tales como clomipramina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), pimozida, anticonvulsivos tales como topiramato, antipsicóticos y antiansiolíticos tales como benzodiazepinas, en donde las cantidades del agente activo y la combinación cuando se toman en su conjunto son terapéuticamente eficaces para tratar el trastorno o trastornos del control de impulsos.
Se entenderá que los compuestos de fórmula I representados anteriormente no se limitan a un estereoisómero en particular (p. ej., enantiómero o atropisómero) mostrado, pero también incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, puede prepararse mediante diversos métodos que se conocen de manera análoga en la técnica. Los esquemas de reacción descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son conocidas por los expertos en la materia, ilustran métodos para preparar los compuestos. Otros, incluyendo modificaciones de los mismos, resultarán fácilmente evidentes para el experto en la materia.
Los materiales de partida utilizados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos rutinarios conocidos en la técnica (tales como los métodos desvelados en libros de referencia convencionales, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XIII (publicado por Wiley-Interscience)). Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación.
Las reacciones para la preparación de los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados, que pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, p. ej., temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Considerando la etapa de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reacción en particular.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2007.
Los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros y radioisótopos, pueden prepararse según los esquemas de reacción analizados más adelante en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en los esquemas se definen de la manera anterior. El aislamiento y la purificación de los productos se logra mediante procedimientos convencionales, que son conocidos para un químico con experiencia habitual.
Un experto en la materia reconocerá que, en algunos casos, los compuestos en los esquemas 1 a 5 se generarán como una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros; estos pueden separarse en diversas etapas del esquema de síntesis utilizando técnicas convencionales o una combinación de dichas técnicas, tales como, pero sin limitación, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros individuales de la invención.
Un experto en la materia entenderá que los diversos símbolos, superíndices y subíndices utilizados en el esquema, métodos y ejemplos se usan por conveniencia de representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en el esquema, y no se pretende que correspondan necesariamente a los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de métodos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Debe entenderse que no deben limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Los expertos en la técnica entenderán que algunos grupos protectores (-Z) no pueden resistir algunas de las condiciones de reacción descritas en los esquemas de reacción a continuación. Por lo tanto, pueden ser necesarias algunas manipulaciones del grupo protector para completar adecuadamente la síntesis. Debido a la multitud de posibilidades de protección-desprotección, estas manipulaciones no se describirán expresamente.
El siguiente esquema 1 ilustra dos métodos para acceder a la nitro-piridilazepina F intermedia a partir de los materiales de partida A o B disponibles en el mercado. Dibromopiridona A (en la que R3 es OH) está disponible en el mercado. El tratamiento de A con el reactivo alquilante adecuado, tal como un haluro de alquilo en presencia de una base y potencialmente un aditivo tal como carbonato de plata (Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46 (6), 921-924), puede proporcionar una dibromoalquiloxipiridina B deseada. Como alternativa, algunas dibromopiridinas están disponibles en el mercado y pueden utilizarse directamente como punto de partida para producir azepina F. La dibromopiridina B puede experimentar después un acoplamiento mediado por paladio con la sal de trifluoroborato C protegida con tetrahidropirano, como se describe en JOC 2012, 77 (22), 10399-10408. La eliminación del grupo protector de tetrahidropirano en condiciones acuosas ácidas proporciona el intermedio D. El intermedio D se trata con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo y una base para activar los grupos hidroxilo para un eventual desplazamiento con los nucleófilos adecuados. El disulfonato se trata con una fuente de amina en condiciones levemente básicas para desplazar los sulfonatos y proporcionar el anillo de azepina ciclado, que proporciona compuestos de fórmula general E. Se han descrito ejemplos de transformaciones similares de dioles a azepinas en referencias tales como los documentos WO 2008051547, CN 101712675, WO 2008038051, WO 2007028132 y WO 2005058328. La fuente de amina (como se muestra, NH2Z) puede variar desde amoníaco simple, una alquilamina con el resto R1 deseado ya en su lugar (es decir, Z es el grupo alquilo R1), a aminas protegidas de diversas formas dependiendo de los tipos de química que se realizarán posteriormente. Los compuestos de fórmula E se pueden nitrar después en condiciones convencionales de nitración (HNO3, H2SO4, puro o con disolvente, comenzando en general a < temperatura ambiente) para proporcionar el intermedio de nitro de fórmula F.
Como alternativa, los compuestos de fórmula F pueden sintetizarse partiendo de la azepinona de fórmula G, cuya síntesis ha sido descrita previamente en la bibliografía (JACS 2012, 134 (42), 17440-17443). El compuesto de fórmula G se puede tratar con nitroacetamida en condiciones básicas desde temperatura ambiente hasta 150 °C para dar la piridinonazepina de fórmula H. Cuando se desea un compuesto en donde R3 es un grupo alcoxi apropiado (tal como alcoxi C1-C6), la piridinona H puede alquilarse mediante tratamiento con un haluro de alquilo y una base para proporcionar compuestos de fórmula F. El compuesto H también puede tratarse con oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo o pentóxido de fósforo y bromuro de tetrabutilamonio, puro o en un disolvente apropiado a temperaturas de 20 °C a ~ 100 °C, para proporcionar compuestos J, en donde X es CI o Br. El intermedio J se puede tratar con los alcoholes apropiados en condiciones generales de reacción de sustitución aromática nucleofílica (ejemplos de SNAr: Australian Journal of Chemistry 2003, 56(9), 913-916; European Journal of Organic Chemistry 2004, 16, 3477-3483; Journal of Organic Chemistry 2003, 68(18), 7119-7122) para dar el compuesto F, cuando R3 es un grupo alcoxi apropiado. El intermedio J también se puede usar en una reacción de tipo Suzuki-Miyaura (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626­ 2634) en donde se puede usar una fuente de paladio, un ligando de fosfina apropiado, una base y el boronato apropiado [B (OR)2R3] para instalar un grupo alquilo R3 apropiado.
Esquema 1
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comercia. cuando , , -R3 = OCH-*3. ’ CH '3 10498 en donde R2 = H
CF3l h
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agentes alquila
Nucleofilos para
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para R3 = -Oalqu
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R3 = -Oalquilo
uki comer
cuand
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JACS 2012, 13442.17440-17443 (Z = Boc, R2 = H)
Z = grupo protector o alquilo
El esquema 2 describe manipulaciones de síntesis para convertir el intermedio F en el intermedio T. Cuando el sustituyente R3 es un metoxi y no el sustituyente final deseado, la porción de metilo del metoxi puede retirarse usando muchas metodologías conocidas, tales como por tratamiento con ácido bromhídrico y ácido acético a temperaturas elevadas (WO 2013025733) o por tratamiento con ácido p-toluensulfónico y cloruro de litio a temperaturas elevadas (Synthetic Communications 2011, 41 (12), 1852-1857) para dar el intermedio de nitropiridinonazepina de fórmula H. Después, el compuesto H puede convertirse en el intermedio F deseado mediante el tratamiento de H con el reactivo de alquilación apropiado, tales como un haluro de alquilo en presencia de una base y potencialmente un aditivo como carbonato de plata (Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(6), 921-924). El grupo nitro del intermedio F se puede reducir después a la amina deseada de fórmula Y mediante tratamiento con paladio sobre carbono o níquel Raney en presencia de gas hidrógeno (Tetrahedron 1997, 53(37), 12505-12524; Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48(6), 1948-1964) o por tratamiento con un metal, tal como hierro, estaño o cinc, normalmente en presencia de una fuente ácido (Organic Letters 2009, 11(22) 5142-5145; ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1(1), 39-43; WO 2008038051). Si el intermedio Y contiene una Z en donde el grupo Z es un grupo protector, puede reducirse el grupo protector y después, puede incorporarse el sustituyente R1 deseado mediante la introducción del haluro de alquilo deseado (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) o por condensación con un aldehído apropiado seguido de tratamiento con un agente reductor apropiado (Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58 (20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) para proporcionar el intermedio T.
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El Esquema 3 describe una ruta de síntesis para compuestos de Fórmula I' que es un compuesto de Fórmula I en donde R3 es un grupo alcoxi C1-C6 apropiado representado en este Esquema como OR3'. La síntesis de compuestos de fórmula P se ha descrito previamente (WO 2007/140213). Las sulfonamidas de fórmula Q son reactivos muy comunes y una gran variedad de estos están disponibles comercialmente. Si el compuesto deseado de fórmula Q no está disponible comercialmente, puede sintetizarse a partir de un cloruro de sulfonilo de fórmula J, el cual proviene de una fuente comercial o de la conversión de un ácido sulfónico en el correspondiente cloruro de sulfonilo de fórmula J tras el tratamiento con un reactivo clorante, tal como el oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo (Véase por ejemplo, WO 2015007668, WO 2014082379, WO 2014106800). El intermedio de fórmula P puede someterse a tratamiento con la sulfonamida apropiada de fórmula Q en presencia de un catalizador de paladio, un ligando apropiado, y una base en una reacción de acoplamiento tipo Hartwig-Buchwald para instalar la sulfonamida deseada en el núcleo de piridilazepina (Véase por ejemplo, Organic Letters 2011, 13 (10), 2564-2567; WO 2010106436; Tetrahedron Letters 2008, 49(31), 4585-4587). Se ha descrito un acoplamiento similar entre sulfonamidas y bromuros de arilo usando cobre, un ligando apropiado y una base generalmente a temperaturas elevadas (Tetrahedron 2005, 46 (43), 7295-7298; Journal of Chemical Sciences 2010, 122(2), 143-148; Tetrahedron Letters 2003, 44(16), 3385-3386). La retirada del grupo protector, si es necesario, proporciona compuestos de fórmula general S. El compuesto de fórmula S se puede convertir en un compuesto de fórmula I' que tiene el sustituyente R1 deseado mediante el tratamiento de la amina S con el haluro de alquilo deseado (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) o condensación con el aldehído apropiado seguido de tratamiento con un agente reductor (Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153).
Esquema 3
Figure imgf000025_0001
Deshidraci n
comercial J o comercial
cloración
Figure imgf000025_0002
WO 2007/140213
En donde R2 = CH3
R3 = OR3'
y Z = COCF3
Figure imgf000025_0004
Formula I' (en donde R3 es
grupo alcoxi OR3')
El Esquema 4 describe una ruta de síntesis alternativa para los cloruros de sulfonilo que no están disponibles comercialmente, los cuales se pueden usar para proporcionar determinados compuestos de fórmula I. Un haluro de arilo apropiadamente sustituido, tal como un cloruro, bromuro o yoduro, puede acoplarse con un tiol (tal como bencilo tiol, como se muestra o p-metoxibencilo tiol) usando un catalizador (tal como diversos catalizadores de paladio o cobre), un ligando apropiado, una base y un disolvente, normalmente una temperatura elevada, (Journal of Organic Chemistry 2011, 76(11), 4371-4378; Tetrahedron Letters 2007 48(40), 7199-7202; Tetrahedron 2005, 61(22), 5253-5259) para dar el intermedio U. El intermedio U se puede tratar con un oxidante y una fuente de cloruro para dar el cloruro de sulfonilo deseado J. Ejemplos de bibliografía representativa de esta transformación incluyen: Tetrahedron 2010 51(2), 418-421; Tetrahedron 1998 54(45), 13737-13750; Journal of Organic Chemistry 1996, 61(26), 9289-9292.
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El Esquema 5 describe un método adicional para sintetizar compuestos de Fórmula I. La reacción del intermedio protegido Y con el cloruro de sulfonilo J deseado mezclando los dos en un disolvente apropiado, con o sin base, a temperaturas de 0 °C a 100 °C proporciona el intermedio W. Se conocen en la técnica ejemplos de condensaciones similares y se han descrito en referencias tales como Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19 (22), 6452­ 6458; WO 2008038051; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405. Si se desea un compuesto de Fórmula I en donde R4 es hidrógeno, después puede desprotegerse el intermedio W y se puede introducir el sustituyente R1 deseado mediante el tratamiento de la amina resultante con el haluro de alquilo deseado (WO 2014188173; Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) o condensación con el aldehido apropiado seguido de tratamiento con un agente reductor apropiado (las aminaciones reductoras similares se describen en referencias tales como: Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) para proporcionar un compuesto de Fórmula I en donde R4 es hidrógeno. Si se desea que R4 sea un grupo alquilo, el intermedio W se puede tratar con una base, tal como hidruro sódico en presencia del haluro de alquilo deseado (véase, por ejemplo, US 20050137186; WO 2005118549), o en condiciones de Mitsunobu (véase, por ejemplo, WO 2003068732; WO 2003068732) en donde el grupo alquilo R4 deseado proviene del tratamiento de W con el alcohol apropiado para dar el intermedio AA. La desprotección de AA seguida de la adición del sustituyente R1 deseado por tratamiento de la amina resultante con el haluro de alquilo deseado (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) o condensación con el aldehído apropiado seguido de tratamiento con un agente reductor como triacetoxiborohidruro sódico (se han descrito aminaciones reductoras similares: Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) proporciona un compuesto de Fórmula I en donde R4 es alquilo.
Cuando el grupo R1 deseado ya está presente en la azepina (es decir, el intermedio T), el tratamiento con el cloruro de sulfonilo J deseado, con o sin base, en un disolvente apropiado a temperaturas de 0 °C a 100 °C dará compuestos de Fórmula I en donde R4 es hidrógeno (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19(22), 6452­ 6458; WO 2008038051; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405). Cuando se desea un compuesto de Fórmula I en donde R4 es un grupo alquilo apropiado, el compuesto de Fórmula I en donde R4 es hidrógeno se puede tratar con una base, tal como hidruro sódico en presencia del haluro de alquilo deseado (Véase, por ejemplo, US 20050137186; WO 2005118549) o en las condiciones de Mitsunobu (Véase, por ejemplo, WO 2003068732; WO 2003068732) en donde el grupo alquilo R4 deseado proviene del tratamiento del compuesto de Fórmula I en donde R es hidrógeno con el alcohol deseado para proporcionar el compuesto alquilo R4 deseado de Fórmula I.
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Como se usa en el presente documento, La expresión "hacer reaccionar" (o "reacción" o "reaccionar") se refiere a la unión de los reactivos químicos designados de manera que tenga lugar una transformación química generando un compuesto diferente de cualquiera introducido inicialmente en el sistema. Las reacciones pueden tener lugar en presencia o ausencia de disolvente.
Los compuestos de Fórmula I pueden existir como estereoisómeros, tales como atropisómeros, racematos, enantiómeros o diastereómeros. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución quiral (HPLC) o cromatografía de fluidos supercríticos quiral. Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en que el compuesto contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertidos en el o los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto en la materia. Los compuestos quirales de Fórmula I (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, normalmente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil compuesta por un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene 2-propanol del 0 % al 50 %, normalmente del 2% al 20% y del 0% al 5% de una alquilamina, normalmente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994). Las técnicas estereoselectivas adecuadas son bien conocidas por los expertos en la materia.
Cuando un compuesto de Fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno (alquilideno), son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z / E). Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las sales de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de Fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir este último de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se pueden preparar tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo un ácido orgánico o mineral apropiado a la solución.
Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido isonicotínico, ácido láctico, el ácido pantoténico, ácido ascórbico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico [es decir, ácido 4,4'-metanodiilbis(3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico)], un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido etanosulfónico o similares.
Los compuestos de Fórmula I que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, y particularmente las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas las cuales se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de Fórmula I. Estas sales pueden prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Estas sales también pueden prepararse tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, por ejemplo a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean cantidades estequiométricas de reactivos, por ejemplo, para asegurar la completitud de la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante uno o más de tres métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula I con el ácido o base deseado;
(ii) retirando un grupo protector lábil en ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de Fórmula I o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseada; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de Fórmula I en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Normalmente, las tres reacciones se llevan a cabo en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
Los polimorfos se pueden preparar de acuerdo con técnicas bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, por cristalización.
Cuando cualquier racemato se cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato real), referido anteriormente, en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, que comprende cada una un solo enantiómero.
Si bien ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica pueden tener propiedades físicas casi idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).
También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente en donde uno o más átomos se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o N-óxidos de los mismos) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Los compuestos de fórmula I deben evaluarse por sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad de la solución (a través del pH), permeabilidad, etc., para seleccionar la forma farmacéutica y la vía de administración más adecuada para el tratamiento de la indicación propuesta. Los compuestos de la invención previstos para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. El secado mediante microondas o radiofrecuencia se puede utilizar con este fin.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o los compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y N-óxidos de los mismos) se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entre en el aparato digestivo, y/o la administración bucal, lingual o sublingual por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen partículas múltiples o nanopartículas, líquidos o polvos; pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido); masticables; geles; formas farmacéuticas de rápida dispersión; películas; óvulos; pulverizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y normalmente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una bolsita. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en formas farmacéuticas de disolución rápida, de desintegración rápida tales como las descritas por Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986.
Para formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1 % en peso a 80 % en peso de la forma farmacéutica, más normalmente de 5 % en peso a 60 % en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos contienen en general un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen carboximetilalmidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá de 1 % en peso a 25 % en peso, por ejemplo, de 5 % en peso a 20 % en peso de la forma farmacéutica.
Se utilizan aglutinantes en general para transmitir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2 % en peso a 5 % en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender de 0,2 % en peso a 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen en general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden en general de 0,25 % en peso a 10 % en peso, por ejemplo, de 0,5 % en peso a 3 % en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80 % de fármaco, de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o partes de mezclas pueden ser, alternativamente, de granulado húmedo, en seco o fundido, fundidas-solidificadas o extruidas antes de formar comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o sin recubrir; pueden estar incluso encapsuladas.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son normalmente formas de dosificación de película delgada, solubles en agua o hinchables en agua, que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y normalmente comprenden un compuesto de fórmula I, un polímero formador de películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
El compuesto de fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende normalmente de 1 % en peso a 80 % en peso, más normalmente de 20 % en peso a 50 % en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción menor de la composición, normalmente hasta 30 % en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de perlas multiparticuladas.
El polímero formador de películas puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y normalmente está presente en el intervalo de 0,01 a 99 % en peso, más normalmente en el intervalo de 30 a 80 % en peso.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salival, agentes de enfriamiento, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se preparan normalmente mediante secado por evaporación de películas acuosas delgadas recubiertas sobre un soporte o papel de soporte despegable. Esto se puede hacer en un horno o túnel de secado, normalmente un secador de recubrimiento combinado, o mediante liofilización o aspirado.
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente de los Estados Unidos n.° 6.106.864. Se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas, en Verma et al., Pharmaceutical Technology On­ line, 25 (2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para lograr liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son normalmente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, hidratos de carbono y agentes tamponantes (por ejemplo, a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua sin pirógenos estéril.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede lograrse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. La solubilidad de los compuestos de fórmula I (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden formularse como una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis vasculares recubiertas con fármaco y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PLGA) cargadas con fármaco.
Los compuestos de la invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables) también se pueden administrar por vía tópica, por vía (intra)dérmica o por vía transdérmica a la piel o mucosa. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden utilizar liposomas. Los vehículos habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración. Véase, p. ej., Finnin y Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.
Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (p. ej., Powderject ™, Bioject ™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, normalmente en forma de polvo seco (ya sea solo; como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa; o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como una pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (por ejemplo, un atomizador que utiliza electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacológico se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (normalmente, menos de 5 micrómetros). Esto puede lograrse mediante cualquier método de trituración adecuado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Se pueden formular cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso en un atomizador utilizando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 |jg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 j l a 100 jl. Una formulación habitual puede comprender un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden utilizarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Puede añadirse sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen normalmente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene de 0,01 a 100 mg del compuesto de fórmula I. La dosis diaria total normalmente estará en el intervalo de 1 jg a 200 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, óvulo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea adecuado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) también se pueden administrar directamente en el ojo o el oído, normalmente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y ótica incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables (p. ej., esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (p. ej., silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gellan, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/ótica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada.
Los compuestos de la invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden utilizar tanto complejos de inclusión como complejos sin inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina se puede utilizar como aditivo auxiliar, es decir, como excipiente, diluyente o solubilizante. Se utilizan más habitualmente para estos fines alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las solicitudes de patentes internacionales n.° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Ya que la presente invención tiene un aspecto que se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en el presente documento con una combinación de principios activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas independientes: un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco, y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El equipo comprende medios para contener las composiciones separadas, tales como un recipiente, un frasco dividido o un envase de papel de aluminio dividido. Normalmente el equipo comprende directrices para administrar los componentes separados. La forma de equipo es especialmente ventajosa cuando los componentes separados se administran, por ejemplo, en formas farmacéuticas diferentes (p. ej., oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación o cuando el médico a cargo del tratamiento desea la valoración de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de dicho equipo es el denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster consisten en general en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se precinta contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se precintan en los huecos entre la hoja de plástico y la lámina. La resistencia de la lámina puede ser tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden extraer del envase de tipo blíster aplicando manualmente presión sobre los huecos, de modo que se forma una abertura en la lámina en el lugar de los huecos. El comprimido o la cápsula se puede entonces extraer a través de dicha abertura.
Puede ser conveniente incluir un recordatorio en el equipo, p. ej., en forma de números junto con los comprimidos o cápsulas, de modo que los números corresponden a los días del régimen en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas especificados de este modo. Otro ejemplo de este tipo de recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, p. ej., de la siguiente manera "Primera semana, lunes, martes, etc. Segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de los recordatorios resultarán evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas para tomar en un día determinado. Además, una dosis diaria del compuesto de fórmula I puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.
En el presente documento se describe además un dosificador diseñado para distribuir las dosis diarias de una en una en el orden en que se proporciona su uso previsto. Por ejemplo, el dosificador está equipado con un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han distribuido. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria en microchip alimentada por batería acoplada a una pantalla de cristal líquido o una señal de aviso audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o avisa cuándo se debe tomar la siguiente dosis.
Procedimientos experimentales
Lo siguiente ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del ámbito de esta invención usando los métodos ilustrados en estos Ejemplos, tanto solos o junto con técnicas conocidas generalmente en la materia.
Los experimentos se llevaron a cabo generalmente en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente en casos donde se emplearon intermedios o reactivos sensibles al oxígeno o la humedad. Los disolventes y reactivos comerciales se usaron generalmente si purificación adicional. Cuando fue adecuado, se emplearon disolventes anhidros, generalmente los productos AcroSeal® de Acros Organics o los productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, los disolventes comerciales se pasaron a través de columnas empaquetadas con tamices moleculares 4Á, hasta que se alcanzaron lo siguientes estándares de CC para el agua: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, W,W-dimetilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano y diisopropilamina. Para reacciones muy sensibles, los disolventes se trataron adicionalmente con sodio metálico, hidruro cálcico o tamices moleculares, y se destilaron justo antes de su uso. Los productos se secaron generalmente al vacío antes de llevarse a reacciones adicionales o someterse a ensayos biológicos. Los datos de espectrometría de masas se informan mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CLEM), ionización química a presión atmosférica (APCI) o instrumentación de cromatografía de gases-espectrometría de masas (CGEM). Los datos de desplazamientos químicos para resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, 8) en referencia a picos residuales de los disolventes deuterados empleados. En algunos ejemplos, se llevaron a cabo separaciones quirales para separar enantiómeros de determinados compuestos de la invención (en algunos ejemplos, los enantiómeros separados se denominan ENT-1 y ENT-2, de acuerdo con su orden de elusión). En algunos ejemplos, la rotación óptica de un enantiómero se midió usando un polarímetro. De acuerdo con sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específicos), un enantiómero con una rotación horaria se designó como el enantiómero (+) un enantiómero con una rotación antihoraria se designó como el enantiómero (-). En algunos casos, os compuestos racémicos se indican por la presencia de (+/-) adyacente a la estructura; en estos casos, la estereoquímica indicada representa la configuración relativa (en lugar de absoluta) de los sustituyentes del compuesto.
Las reacciones que tienen lugar a través de intermedios detectables se siguieron generalmente de CLEM, y se dejaron tener lugar a conversión completa antes de la adición de reactivos posteriores. Para síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros Ejemplos o Métodos, pueden variar las condiciones de reacción (tiempo y temperatura de reacción). En general, las reacciones se siguieron de cromatografía de capa fina o espectrometría de masas, y se sometieron a tratamiento cuando fue adecuado. Las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, los disolventes y las proporciones de disolventes utilizadas para eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar Fr o tiempos de retención adecuados.
Las siguientes son abreviaturas que pueden usarse en la descripción de la sección experimental: a = ancho; CDCh = deuterocloroformo; CD3OD = deuterometanol; d = doblete, dd = doblete de dobletes; EDC o EDCI = clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; g = gramo; CGEM = cromatografía gaseosa-espectrometría de masas; h = hora; HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio; HCI = ácido clorhídrico; HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento; Hz = hercio; l= litro; CLEM = cromatografía líquida espectrometría de masas; m = multiplete; M = molar; mg = miligramo; MHz = Megahercio; min = minuto; j l = microlitro; ml = mililitro, |jmol = micromol; mmol = milimol; mol = mol; n-BuLi = n-butillitio; NEt3 = trietilamina; NH4Cl = cloruro de amonio; NaHCO3 = bicarbonato sódico; NaOAc = acetato sódico; NaOCl = hipoclorito sódico; NaOH = hidróxido sódico; NaOMe = metóxido sódico; t-BuONa = terc-butóxido sódico; NH2OH-HCl = clorhidrato de hidroxilamina; RMN = resonancia magnética nuclear; NOE = Efecto Overhauser Nuclear; Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); PPh3 = trifenilfosfina; MPa (psi) = megapascales (libras por pulgada cuadrada); c = cuadruplete; ta = temperatura ambiente; s = singlete; t = triplete; t-butilXPhos = diterc-butil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano; TFA o CF3CO2H = ácido trifluoroacético; Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
Preparación P1
2,2’-(6-Metoxipiridin-2,3-diil)dietanol ( P1 )
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (84,0 g, 402 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (153 g, 602 mmol), metóxido de litio (30,5 g, 803 mmol), yoduro de cobre (I) (7,65 g, 40,2 mmol) y trifenilfosfina unida a polímero (equivalente a 10,5 g, 40,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (2,0 l) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después se diluyó con diclorometano (2 l) y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas; el lecho de filtro se aclaró con diclorometano (2 x 500 ml) y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1,0 l) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (4 x 500 ml). Después de que las capas orgánicas combinadas se hubiesen lavado con agua (2 x 500 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 85 g, 330 mmol, 82 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,60 (dd, J=4,1, 2,8 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,56-3,44 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,62-1,44 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 1,17 (t, J=7,9 Hz, 2H). Etapa 2. Síntesis de trifluoro[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]borato potásico ( C2 ).
Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenofluoruro potásico (56 g, 720 mmol) a una solución de C1 (60 g, 230 mmol) en tetrahidrofurano (900 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se concentró al vacío; la goma viscosa resultante se lavó con acetona (4 x 200 ml) y los lavados de acetona se filtraron. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 150 ml. Se añadió éter dietílico hasta que se formó una pequeña cantidad de precipitado, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después de lo cual se filtró. La torta de filtro se lavó con un pequeño volumen de éter dietílico para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 40 g, 170 mmol, 74 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds), picos característicos: S 4,46-4,41 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,57 (ddd, J = 13; 10; 5 Hz, 1H), 3,22 (ddd, J = 13; 10; 5 Hz, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 4H), 0,44-0,19 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 6-metoxi-2,3-bis[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piridina ( C3 ).
Se añadieron 1,4-dioxano (450 ml) y agua (150 ml) a una mezcla de 2,3-dibromo-6-metoxipiridina (12 g, 45 mmol), C2 (31,8 g, 135 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfina (cataCXium® A; 3,22 g, 8,98 mmol), acetato de paladio (II) (3,03 g, 13,5 mmol) y carbonato de cesio (87,9 g, 270 mmol) y el recipiente de reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió dos veces y después, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 20 horas. Después de que se hubiese repartido la mezcla de reacción entre acetato de etilo (300 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trató con trietilamina (3 ml), se disolvió en diclorometano y se trató con gel de sílice; esta mezcla se concentró a sequedad y se usó para cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 6 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 10 g, 27 mmol, 60 %. CLEM m/z 388,0 [M+Na+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 4,0, 2,8 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 4,0, 2,8 Hz, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,94-3,71 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,58-3,42 (m, 3H), 3,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 8H).
Etapa 4. Síntesis de 2,2’-(6-metoxipiridin-2,3-diil)dietanol ( P1 ).
Una mezcla de C3 (29,7 g, 81,3 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (16,2 g, 85,2 mmol) en metanol (400 ml) se agitó a 15 °C durante una noche. Después de que la mezcla de reacción se hubiese concentrado al vacío, el residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (5 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de una goma de color pardo. Rendimiento: 15,6 g, 79,1 mmol, 97%. CLEM m/z 198,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 7,43 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J=6,6 Hz, 2H).
Preparación P2
1-(3-Amino-2-metoxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2-trifluoroetanona ( P2 )
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Etapa 1. Síntesis de dimetanosulfonato de (6-metoxipiridin-2,3-diil)dietano-2,1-diilo ( C4 ).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (31,6 g, 276 mmol) a una solución a 0 °C de P1 (15,6 g, 79,1 mmol) y trietilamina (40 g, 400 mmol) en diclorometano (400 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después de lo cual se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de una goma de color pardo, el cual se solidificó después de un periodo de reposo. Rendimiento: 28 g, 79 mmol, 100%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 7-bencil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C5 ).
Una solución de C4 (12,5 g, 35,4 mmol) y bencilamina (40 ml, 370 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se calentó a 40 °C durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (300 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 30 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de una goma de color amarillo. Rendimiento: 5,5 g, 20 mmol, 56 %. CLEM m/z 269,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,4-7,2 (m, 6H), 6,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,7-2,6 (m, 4H). Etapa 3. Síntesis de 2-metoxi-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C6 ).
Se añadió paladio húmedo sobre carbono (10 %, 3 g) a una solución de C5 (6,0 g, 22 mmol) en metanol (150 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó al vacío y posteriormente se purgó con hidrógeno; este ciclo de evacuación se repitió varias veces. Después, la mezcla de reacción se agitó en hidrógeno (0,34 MPa (50 )psi) a 50 °C durante 72 horas, después de lo cual se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se lavó con metanol (2 x 100 ml) y los filtrados combinados se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de una goma de color amarillo pálido. Rendimiento: 3,85 g, 21,6 mmol, 98 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,28 (d, J=8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08-3,03 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H). Etapa 4. Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona ( C7 ).
Se añadió anhídrido trifluoroacético (5,44 g, 25,9 mmol) a una solución a 0 °C de C6 (3,85 g, 21,6 mmol) y trietilamina (6,56 g, 64,8 mmol) en diclorometano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos, después de lo cual se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de una goma de color amarillo. Rendimiento: 5,8 g, 21 mmol, 97 %. Se supuso, a partir del análisis de RMN 1H, que este material existía como una mezcla ~ 1:1 de dos rotámeros en el resto trifluoroacetamida. Esto fue cierto para muchos intermedios posteriores que llevan este grupo funcional. CLEM m/z 274,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 [7,35 (d, J=8,3 Hz) y 7,33 (d, J=8,3 Hz), total 1H], [6,56 (d, J=8,2 Hz) y 6,55 (d, J=8,2 Hz), total 1H], [3,92 (s) y 3,91 (s), total 3H], 3,85-3,68 (m, 4H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-3-nitro-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona ( C8 ). Se añadió ácido nítrico (70 %, 19 g, 211 mmol) a una solución de C7 (5,8 g, 21 mmol) en ácido sulfúrico (40 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 16 horas. Después, se purgó en agua enfriada con hielo (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 30 % etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de una goma de color amarillo. Rendimiento: 4,2 g, 13 mmol, 62%. CLEM m/z 319,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 [8,13 (s) y 8,11 (s), total 1H], [4,11 (s) y 4,09 (s), total 3H], 3,89-3,73 (m, 4H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H).
Etapa 6. Síntesis de 1-(3-amino-2-metoxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2-trifluoroetanona ( P2 ) Se añadió paladio húmedo sobre carbono (10%, 1,00 g) a una solución de C8 (6,40 g, 20,0 mmol) en metanol (200 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó al vacío y posteriormente se purgó con hidrógeno; este ciclo de evacuación se repitió varias veces. La mezcla de reacción se agitó en hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)) a 30 °C durante 3 horas, después de lo cual se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo (100 ml). La retirada del disolvente a presión reducida proporcionó el producto en forma de un sólido de color pardo pálido. Rendimiento: 5,61 g, 19,4 mmol, 97 %. CLEM m/z 289,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,22-7,08 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,85-3,65 (m, 4H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H).
Preparaciones P3 y P4
2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina ( P3 ) y 2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirído[2,3-d]azepin-3-amina, sal clorhidrato ( P4 )
Figure imgf000036_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-metoxi-3-nitro-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina (C9).
Una mezcla de C8 (12,0 g, 37,6 mmol) y carbonato potásico (7,79 g, 56,4 mmol) en metanol (100 ml) se agitó a 50 °C durante 3 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se concentró al vacío para retirar metanol, y posteriormente, se extrajo con acetato de etilo (2 x 240 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (60 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 8,03 g, 36,0 mmol, 96 %. RMN 1H (400 m Hz , CDCh) 5 8,04 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 4H), 2,91-2,86 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de 2-metoxi-7-metil-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C10 ).
Este experimento se llevón a cabo en dos lotes. A C9 (4,0 g, 18 mmol) se le añadieron ácido fórmico (8,25 g, 179 mmol) y formaldehído (solución al 37 % en agua, 11,6 g, 143 mmol). Después de que las mezclas de reacción se hubiesen agitado a 70 °C durante 2,5 horas, se combinaron y se basificaron a un pH superior a 10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 90 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0% al 10% en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 6,88 g, 29,0 mmol, 81 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,04 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina ( P3 ).
Una suspensión de C10 (6,80 g, 28,7 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 800 mg) en metanol (250 ml) se agitó en hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)) durante 3 horas a 22 °C. Después de que la mezcla de reacción se hubiese filtrado, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de una goma de color amarillo. Rendimiento: 5,7 g, 27 mmol, 94 %. CLEM m/z 208,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,67 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,7-3,5 (s a, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,78­ 2,71 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina, sal clorhidrato ( P4 ).
Una mezcla de P3 (mediante RMN cuantitativa, este lote tiene una pureza del 85,7%; 6,19 g, 25,6 mmol) y metoxibenceno (40 ml) se agitó a temp. ambiente 10 minutos, después de lo cual enfrió en un baño de agua fría del grifo y se trató gota a gota con cloruro de hidrógeno (solución 1,25 M en etanol; 25 ml, 31,2 mmol). Después de que la mezcla de reacción se hubiese agitado a temperatura ambiente durante una noche, el precipitado se recogió por filtración, y la torta de filtro se lavó con metoxibenceno (2 x 5 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 4,96 g, 20,3 mmol, 79%. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,11 (s a, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,85 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,59-3,43 (m, 2H), 3,40-3,26 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido mediante pico de agua), 3,23-3,09 (m, 1H), 3,06-2,89 (m, 2H), 2,89-2,68 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
Síntesis alternativa de C9
2-Metoxi-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C9 )
Figure imgf000037_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-etinil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato tere-butilo ( C11 ).
Una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 50,5 ml, 126 mmol) se añadió de una manera gota a gota durante 30 minutos a una solución a -75 °C de etinil(trimetil)silano (12,4 g, 126 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml). Después de que la mezcla de reacción se hubiese agitado a -75 °C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de4-oxopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (21,0 g, 105 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 40 minutos; se continuó agitando a esta temperatura durante 30 minutos más, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. A esta solución se le añadió metanol (120 ml), seguido de carbonato potásico (16,0 g, 116 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, se retiró el disolvente al vacío y el residuo se suspendió en éter dietílico (200 ml), se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar en heptano para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 22 g, 97 mmol, 92 %. CGEM m/z 225,2 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 53,87-3,70 (m, 2H), 3,28 (ddd, J = 13,4; 9,5; 3,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,78­ 1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 4-hidroxi-4-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C12 ).
Se añadieron 4-metilbencenosulfonil azida (3,24 g, 16,4 mmol, en forma de una solución al 15% en tolueno) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (94,5 mg, 0,496 mmol) a una solución a a 0 °C de C11 (3,7 g, 16 mmol) en tolueno (30 ml). Después de 1 hora, el baño de hielo se retiró, y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 horas. Después, se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos y se filtró; el sólido recogido se lavó con tolueno fresco (5 ml) para proporcionar el producto en forma de un polvo de color blanco pálido. Rendimiento: 6,4 g, 15 mmol, 94 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,03-7,99 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 4,00-3,79 (m, 2H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de (4E)-4-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino} metilideno)-5-oxoazepano-1-carboxilato terc-butilo ( C13 ).
Una solución de C12 (6,1 g, 14 mmol) en tolueno (50 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno. Se añadió dímero octanoato de rodio (II) (112 mg, 0,144 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas. Después de que el disolvente se hubiese retirado al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 25 % al 33 % en heptano) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo claro. Rendimiento: 4,9 g, 12 mmol, 86 %. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 511,49 (d a, J=10 Hz, 1H), 7,75 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 7,33 (d a, J=8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,57-3,47 (m, 4H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 4. Síntesis de 3-nitro-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-carboxilato de terc-butilo ( C14 ).
A una solución de 2-nitroacetamida, sal trietilamina (838 mg, 4,08 mmol) en una mezcla de agua (0,9 ml) y 2-propanol (9 ml) se le añadió C13 (1,24 g, 3,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 horas, después de lo cual se añadió éter dietílico (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se filtró; el sólido recogido (869 mg) se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y después se calentó a reflujo durante 10 minutos. Se añadió metanol (2 ml) hasta que la mezcla se convirtió en una solución, la cual se dejó enfriar durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo brillante. Rendimiento: 779 mg, 2,52 mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 513,71-13,54 (s a, 1H), 8,33 (s, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 5. Síntesis de 2-metoxi-3-nitro-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-carboxilato terc-butilo ( C15 ).
Una mezcla de C14 (73,7 mg, 0,238 mmol), yodometano (69 mg, 0,49 mmol) y carbonato de plata (133 mg, 0,482 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto. Rendimiento: 69 mg, 0,21 mmol, 88 %. CLEM m/z 268,3 [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,08 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,68-3,55 (m, 4H), 3,17­ 3,09 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 6. Síntesis de 2-metoxi-3-nitro-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C9 ).
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución de C15 (620 mg, 1,92 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 417 mg, 1,87 mmol, 97 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,16 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,49-3,40 (m, 6H), 3,26-3,20 (m, 2H).
Preparación P5
7-Etil-2-metoxi-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina ( P5 )
Figure imgf000038_0001
Etapa 1. Síntesis de 7-etil-2-metoxi-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C16 ).
Se añadió yodoetano (8,87 g, 56,9 mmol) a una mezcla a 5 °C de C9 (6,35 g, 28,4 mmol) y carbonato potásico (11,8 g, 85,4 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas, después de lo cual se trató con agua (350 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0 % al 6 % en diclorometano) proporcionó el producto en forma de una de color naranja. Rendimiento: 5,68 g, 22,6 mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,05 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 4H), 2,61 (c, J=7,2 Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina ( P5 ).
Una suspensión de C16 (5,28 g, 21,0 mmol) y paladio húmedo sobre carbono (10 %, 1,35 g) en metanol (200 ml) se agitó a 27 °C en hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)) durante 4 horas, después se dejó en reposo en hidrógeno a 27 °C sin agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío; el residuo se combinó con el producto de una reacción similar llevada a cabo en C16 (1,39 g, 5,53 mmol) y se disolvió en diclorometano (150 ml). La retirada del disolvente a presión reducida proporcionó el producto (5,92 g, que contenía algo de diclorometano por análisis de RMN 1H) en forma de un aceite de color naranja. Rendimiento, corregida por diclorometano: 5,74 g, 25,9 mmol, 98 %. CLEM m/z 221,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,67 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (s a, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,58 (c, J=7,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1
6-Ciclohexil-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida ( 1 )
Figure imgf000039_0001
Etapa 1. Síntesis de 1-(5-brnmopirídin-2-il)ddohexanol ( C17 ).
A una suspensión a -78 °C de 2,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2 mmol) en tolueno (150 ml) se le añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos, 18,6 ml, 46,4 mmol). Después, se añadió gota a gota una solución de ciclohexanona (6,21 g, 63.3 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78 °C, después de lo cual se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio acuoso (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml) y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 8,0 g, 31 mmol, 73 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,58 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 4,23 (s a, 1H), 1,92-1,27 (m, 10H, asumido; se integra a ~1,5 veces 10H).
Etapa 2. Síntesis de 5-bromo-2-(ciclohex-1-en-1-il)piridina ( C18 ).
A C17 (2,0 g, 7,8 mmol) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml) de una manera gota a gota a 15 °C. Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora, después de lo cual se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y se basificó a un pH de >8 mediante la adición de una solución acuosa al 20 % de hidróxido sódico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 1,7 g, 7,1 mmol, 91 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,58 (d a, J = 2.3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 2-(ddohex-l-en-1-il)-5-[(4-metoxibencil)sutfanil]pirídina ( C19 ).
Una mezcla de C18 (1,7 g, 7,1 mmol), (4-metoxifenil)metanotiol (1,43 g, 9,27 mmol), N,A/-diisopropiletilamina (2,77 g, 21,4 mmol), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (131 mg, 0,143 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos; 207 mg, 0,358 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se purgó con nitrógeno durante 2 minutos a 22 °C y después se agitó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se combinó con una mezcla de reacción similar empleando C18 (400 mg, 1,7mmol), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 2,3 g, 7,4 mmol, 84 %. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 88,47 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d a, J=8,5 Hz, 2H), 6,81 (d a, J=8,5 Hz, 2H), 6,73-6,68 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de 2-ddohexil-5-[(4-metoxibendl)sulfanil]piridina ( C20 ).
Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (10 %, 1 g) a una solución de C19 (1,8 g, 5,78 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla se desgasificó al vacío y después se purgó con hidrógeno; este ciclo de evacuación-purga se llevó a cabo un total de tres veces. Después, la mezcla de reacción se agitó en hidrógeno (0,34 MPa (50 psi)) a 40 °C durante 18 horas, después de lo cual se filtró y se concentró al vacío, proporcionado el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Mediante análisis de RMN 1H, este material contenía algunas impurezas. Rendimiento: 1,1 g, <3,5 mmol, <61 %. CLEM m/z 313,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla), picos de producto característico: 88,45 (d a, J=2,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d a, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d a, J=8,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70-2,61 (m, 1H).
Etapa 5. Síntesis de cloruro de 6-ciclohexilpiridin-3-sulfonilo ( C21 ).
Se añadió N-clorosuccinimida (1,87 g, 14,0 mmol) a una suspensión de C20 (1,1 g, 3,5 mmol) en ácido acético (20 ml) y agua (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con agua (50 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 5 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 500 mg, 1,9 mmol, 54 %. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 89,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,86 (tt, J=11,8, 3,4 Hz, 1H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 1H).
Etapa 6. Síntesis de 6-ddohexil-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida ( 1 ).
Una solución de P3 (30 mg, 0,14 mmol) y C21 (45,1 mg, 0,174 mmol) en piridina (2 ml) se agitó a 20 °C durante 1 hora, y después, se dejó en reposo a 20 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío; el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0% al 10% en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 19,8 mg, 46,0 pmol, 33 %. CLEM m/z 431,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,68-8,63 (m, 1H), 7,96 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,04-2,94 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,94-1,81 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,62-1,23 (m, 5H).
Ejemplo 2
6-(Cidopentiloxi)-N-(7-etil-2-metoxi-6J,8,9-tetmhidro-5H-pirído[2,3-d]azepin-3-il)pirídin-3-sulfonamida ( 2 )
Figure imgf000041_0001
Una mezcla de 5-bromo-2-(cidopentiloxi)piridina (2,90 g, 12,0 mmol), (4-metoxifenil)metanotiol (2,5 ml, 18mmol), NN-diisopropiletilamina (3,10 g, 24,0 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (275 mg, 0,300 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (348 mg, 0,601 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se purgó con nitrógeno durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 16 horas, después de lo cual se concentró al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 8 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 3,41 g, 10,8 mmol, 90 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,08 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 6,80 (d a, J=8,7 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 5,38-5,31 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,68-1,57 (m, 2H, asumido; oscurecido parcialmente por pico de agua).
Etapa 2. Síntesis de cloruro de 6-(cidopentiloxi)piridin-3-sulfonilo ( C23 ).
Se añadió N-clorosuccinimida (5,76 g, 43,1 mmol) a una suspensión a 0°C de C22 (3,40 g, 10,8 mmol) en ácido acético (30 ml) y agua (8 ml). Después de la finalización de la adición, el baño de hielo se retiró, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 26 °C. Después, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, y se combinaron con el producto en bruto obtenido a partir de una reacción similar empleando C22 (1,51 g, 4,79 mmol). La cromatografía sobre gel de sílice se llevó a cabo dos veces (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 3,4 g, 13 mmol, 83 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,81 (dd, J=2,6, 0,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 5,58­ 5,52 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,73-1,61 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 6-(ddopentiloxi)-N-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida ( 2 ).
A una solución de P5 (25,4 mg, 0,115 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió C23 (30,0 mg, 0,115 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubiese concentrado al vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación a través de cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (Eluyente: 10:1 de diclorometano / metanol) proporcionó el producto en forma de una goma de color amarillo. Rendimiento: 36,4 mg, 81,5 |jmol, 71 %. CLEM m/z 447,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,45-5,39 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 4h , asumido; oscurecido por pico de disolvente), 3,23-3,15 (m, 4H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 4H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,35 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 3
4-[trans-3-(2-Fluoroetoxi)ddobutil]-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida ( 3 )
Figure imgf000042_0001
A una solución a 0 °C de trans-3-(4-bromofenil)ciclobutanol (300 mg, 1,32 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite, 79,3 mg, 1,98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 30 minutos. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (346 mg, 1,59 mmol) y se continuó la agitación a 15 °C durante 1 hora, después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml); la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 260 mg, 0,952 mmol, 72%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,43 (d a, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d a, J=8,5 Hz, 2H), 4,59 (ddd, J = 47,4; 4,1; 4,1 Hz, 2H), 4,26­ 4,18 (m, 1H), 3,64 (ddd, J = 29,5; 4,1; 4,1 Hz, 2H), 3,6-3,54 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de 1-[trans-3-(2-Huoroetoxi)cidobutil]-4-[(4-metoxibencil) sulfanil]benceno ( C25 ).
A una solución de C24 (260 mg, 0,952 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadieron (4-metoxifenil)metanotiol (161 mg, 1,04 mmol) y A/,A/-diisopropiletilamina (369 mg, 2,85 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos, y después se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (21,8 mg, 23,8 pmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (27,5 mg, 47,5 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas, después de lo cual se concentró al vacío; el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 265 mg, 0,765 mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,27 (d a, J=7,9 Hz, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 7,21 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (d a, J=8,2 Hz, 2H), 6,83 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 4,59 (ddd, J = 47,6; 4,5; 3,8 Hz, 2H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (ddd, J = 29,5; 4,3; 3,9 Hz, 2H), 3,6-3,54 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de cloruro de 4-[trans-3-(2-fluoroetoxi)cidobutil]bencenosulfonilo ( C26 ).
Se añadió W-clorosuccinimida (231 mg, 1,73 mmol) a una solución a 10 °C de C25 (150 mg, 0,433 mmol) en ácido acético (5 ml) y agua (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 30 minutos. Después se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 127 mg, cuantitativo asumido.
Etapa 4. Síntesis de 4-[tmns-3-(2-fluometoxi)ddobutil]-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetmhidro-5H-pirído[2,3-d] azepin-3-il)bencenosulfonamida ( 3 ).
A una solución de P3 (40,0 mg, 0,193 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió C26 (63,5 mg, 0,217 mmol) y la mezcla de reacción se agitó de 8 a 10 °C durante 18 horas. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), y se concentró a presión reducida. La purificación a través de cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (Eluyente: 10:1 de diclorometano / metanol) proporcionó un sólido, el cual se disolvió en acetonitrilo (3 ml), se trató con agua (~40 ml) y se liofilizó, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 29,7 mg, 64,1 pmol, 33 %. CLEM m/z 464,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,69 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (d a, J=8,2 Hz, 2H), 4,58 (ddd, J = 47,7; 4,1; 4,1 Hz, 2H), 4,24-4,17 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,63 (ddd, J = 29,7; 4,1; 4,1 Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,70-2,57 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 4
N-(2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida ( 4 )
Figure imgf000043_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-[4-(bencilsulfanil)fenil]tetrahidro-2H-pirano ( C27 ).
La reacción de 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano con fenilmetanotiol se llevó a cabo usando el método descrito para la síntesis de C19 a partir del C18 en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 6,9 g, 24 mmol, 86 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,33-7,22 (m, 7H), 7,13 (d a, J=8,2 Hz, 2H), 4,14-4,05 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 4H).
Etapa 2. Síntesis de cloruro de 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonilo ( C28 ).
Se añadió N-clorosuccinimida (14,8 g, 111 mmol) a una suspensión de 0 °C de C27 (10,0 g, 35,2 mmol) en ácido acético (60 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C y se agitó durante 2 horas, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 60 % en éter de petróleo) proporcionó un producto parcialmente purificado en forma de un sólido; este material se lavó con terc-butil metil éter (30 ml) y éter de petróleo (20 ml). El aislamiento por filtración proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 6,70 g, 25,7 mmol, 73 %. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 88,00 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H).
Etapa 3. Síntesis de N-(2-metoxi-7-metil-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida ( 4 ).
Una solución de P3 (1,50 g, 7,24 mmol) en piridina (20 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con C28 (1,98 g, 7,59 mmol) en cinco porciones. Después, la mezcla de reacción se dejó agitar a 26 °C durante 16 horas, después de lo cual se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml), sed lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió lentamente durante 10 minutos a éter de petróleo (40 ml) que se agitó de 24 a 26 °C. Después, la mezcla se enfrió de 5 a 10 °C y se agitó durante 10 minutos; el precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 2,75 g, 6,37 mmol, 88 %. CLEM m/z 432,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,61 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 7,41 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 3H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 4H).
Ejemplo 5
N-(2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida ( 5 )
Figure imgf000044_0001
Se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (404 mg, 2,12 mmol) a una solución de P3 (418 mg, 2,02 mmol) en piridina (10 ml). Después de que la mezcla de reacción se hubiese agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente, se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con heptano y después se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y diclorometano (50 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: hidróxido de amonio al 0,15 % en una mezcla 4:1 de acetato de etilo y metanol) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo muy pálido. Rendimiento: 500 mg, 1,38 mmol, 68 %. CLEM m/z 362,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,63 (d a, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H).
Ejemplo 6
N-(2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)bencenosulfonamida ( 6 )
Figure imgf000045_0001
Se añadió borohidruro sódico (412 mg, 10,9 mmol) a una solución de 1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1-ona (2,00 g, 7,26 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la adición de metanol (10 ml), la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida; el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el producto en forma de una goma incolora. Rendimiento: 1,95 g, 7,02 mmol, 97 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,48 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,70-4,63 (m, 1H), 3,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,64-1,51 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido mediante pico de agua), 1,50-1,38 (m, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 2-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano ( C30 ).
Se añadió terc-butóxido potásico (1,18 g, 10,5 mmol) a una solución a 0°C de C29 (1,95 g, 7,02 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente (alrededor de 15 °C) y se agitó durante una noche, después de lo cual se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un líquido de color amarillo que se solidificó después de un periodo de reposo durante una noche. Rendimiento: 1,62 g, 6,72 mmol, 96 %. RMN 1H (400 MHz, CDCU) 5 7,46 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,74-1,48 (m, 4H).
Etapa 3. Síntesis de 2-{4-[(4-metoxibencil)sulfanil]fenil}tetrahidro-2H-pirano ( C31 ).
La reacción de C30 (1,62 g, 6,72 mmol) con (4-metoxifenil)metanotiol se efectuó usando el método descrito para la síntesis de C25 a partir de C24 en el Ejemplo 3. En este caso, la cromatografía sobre gel de sílice se llevó a cabo usando un gradiente de diclorometano del 0 % al 30 % en éter de petróleo. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,0 g, 6,4 mmol, 95%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,26 (a AB cuartete, Jab=8,5 Hz, Avab=12 Hz, 4H), 7,20 (d a, J=8,7 Hz, 2H), 6,81 (d a, J=8,7 Hz, 2H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,57 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H, asumido; oscurecido parcialmente por pico de agua).
Etapa 4. Síntesis de cloruro de 4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)bencenosulfonilo ( C32 ).
La conversión de C31 a C32 se llevó a cabo usando el método descrito para la síntesis de C21 a partir de C20 en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, el cual por análisis de RMN 1H contenía algunas impurezas. Rendimiento: 1,55 g, <5,94 mmol, <93 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3), solo picos del producto: 5 8,01 (d a, J=8,5 Hz, 2H), 7,60 (d a, J=8,7 Hz, 2H), 4,44 (dd a, J=11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H).
Etapa 5. Síntesis de N-(2-metoxi-7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirido[2, 3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)bencenosulfonamida ( 6 ).
La reacción de C32 con P3 se efectuó de acuerdo con el método descrito para la síntesis de 1 a partir de C21 y P3 en el Ejemplo 1. La purificación cromatográfica en este caso se llevó a cabo mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (Eluyente: 10:1 de diclorometano / metanol), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 54,1 mg, 0,125 mmol, 66%. CLEM m/z 431,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 67,69 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,40 (dd a, J=11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,20-3,12 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,97­ 1,89 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,79-1,55 (m, 3H), 1,50-1,39 (m, 1H).
Ejemplo 7
N-(2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida ( 7 )
Figure imgf000046_0001
Este experimento se llevó a cabo en tres lotes paralelo. Se añadió (3aS)-1-metil-3,3-difeniltetrahidro-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol [(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina; solución 1 M en tolueno, 16 ml, 16 mmol] a una solución a 0 °C de borano (solución 1 M en tetrahidrofurano; 188 ml, 188 mmol) y tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 minutos, después de lo cual se enfrió a -5 °C y se añadió gota a gota una solución de 1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1-ona (43,0 g, 156 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) durante 4 horas mientras que la temperatura de reacción se mantenía por debajo de -4 °C. Después de que se completase la adición, la mezcla de reacción se agitó de -5 a 0 °C durante 10 minutos, momento en el cual la reacción se interrumpió mediante la adición de metanol (300 ml) de 0 a5 °C. La mezcla resultante se agitó de -5 a 5 °C durante 30 minutos, después de lo cual se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 450 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a 25 °C durante 18 horas; después se diluyó con agua (700 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. Los tres lotes se combinaron y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 5 % al 17 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. La estereoquímica absoluta indicada se confirmó mediante análisis de la estructura cristalina de rayos X llevado a cabo en 7 (véase a continuación). Rendimiento: 130 g, 468 mmol, 100 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,48 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,86-1,36 (m, 6H).
Etapa 2. Síntesis de (2R)-2-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano ( C34 ).
Este experimento se llevó a cabo en dos lotes paralelos. Se añadió lentamente terc-butóxido potásico (solución 1 M en tetrahidrofurano; 330 ml, 330 mmol) a una solución a 0 °C de C33 (65,0 g, 234 mmol) en tetrahidrofurano (700 ml); después de la finalización de la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 M, 700 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. Los lotes se combinaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 5 % al 9 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 109 g, 452 mmol, 97 %. CLEM m/z 241,1, 243,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,46 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,29 (dd a, J=11, 2 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,73-1,48 (m, 4H, asumido; oscurecido parcialmente por pico de agua).
Etapa 3. Síntesis de (2R)-2-[4-(bencilsulfanil)fenil]tetrahidro-2H-pirano ( C35 ).
Este experimento se llevó a cabo en dos lotes paralelos. A una solución en agitación de C34 (53,0 g, 220 mmol) en 1.4- dioxano (700 ml) se le añadieron fenilmetanotiol (35,5 g, 286 mmol), N,N-diisopropiletilamina (85,2 g, 660 mmol), 4.5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (5,09 g, 8,80 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (4,03 g, 4,40 mmol). El recipiente que contenía la mezcla de reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno; este ciclo se repitió dos veces y después, la mezcla de reacción se agitó a 115 °C durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, las dos mezclas en bruto se combinaron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 2 % al 5 % en éter de petróleo) se siguió de dos recristalizaciones a partir de una mezcla de diclorometano y éter de petróleo (1:12, 3,9 l), para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 100 g, 352 mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,32-7,21 (m, 9H), 4,29 (dd a, J=11, 2 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,73-1,51 (m, 4H, asumido; oscurecido parcialmente por pico de agua).
Etapa 4. Síntesis de cloruro de 4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonilo ( C36 ).
Este experimento se llevó a cabo en dos lotes paralelos. Se añadió lentamente N-clorosuccinimida (84,5 g, 633 mmol) a una suspensión en agitación a 0 °C de C35 (45,0 g, 158 mmol) en ácido acético (500 ml) y agua (140 ml). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a 22 °C durante 1 hora y se vertió en terc-butil metil éter (1,5 l); la mezcla resultante se lavó con agua (3 x 1,5 l) y se ajustó a un pH de 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Los dos lotes se combinaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 3 % al 5 % en éter de petróleo) seguido de cristalización en terc-butil metil éter y éter de petróleo (1:10, 1,1 l) a -65 °C en una atmósfera de nitrógeno, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 63,0 g, 242 mmol, 77 %. CLEM, después de la disolución en diclorometano y el tratamiento con piridina y bencilamina, m/z 332,1 [M+H]+ para N-bencil-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,01 (d a, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d a, J=8,7 Hz, 2H), 4,44 (dd a, J=11,3, 2,0 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,90 (d a, J=13 Hz, 1H), 1,78-1,6 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H).
Etapa 5. Síntesis de N-(2-metoxi-7-metil-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida ( 7 ).
Una solución de C36 (2,38 g, 9,13 mmol) y P3 (1,80 g, 8,68 mmol) en piridina (20 ml) se agitó a 28 °C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y acetato de etilo (40 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0 % al 10 % en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco, el cual presentó una rotación positiva (+). Rendimiento: 2,66 g, 6,16 mmol, 71 %. CLEM m/z 432,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,72 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d a, J=8,2 Hz, 2H), 4,34 (dd a, J=11,2 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,74-1,56 (m, 3H, asumido; parcialmente oscurecido mediante pico de agua), 1,53-1,41 (m, 1H).
Una muestra de 7 se cristalizó en acetato de etilo y metanol; el análisis estructural de rayos X monocristalino (ver más abajo) confirmó la estereoquímica absoluta mostrada para 7.
Determinación de la estructura de rayos X de monocristal en 7
La recogida de datos se realizó en un difractómetro Bruker APEX a temperatura ambiente. La recogida de datos consistió en exploraciones de omega y phi.
La estructura se resolvió por métodos directos usando el paquete de programas SHELX en el grupo espacial P2-|. La estructura se refinó posteriormente mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa. Se encontraron todos los átomos distintos de hidrógeno y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico.
El átomo de hidrógeno ubicado en el nitrógeno se encontró a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinó libremente. Los átomos de hidrógeno restantes se colocaron en posiciones calculadas y se les permitió viajar sobre sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno.
El análisis de la estructura absoluta usando métodos de probabilidad (Hooft, 2008) se realizó usando PLATON (Spek, 2010). Los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado correctamente. El método calcula que la probabilidad de que la estructura sea correcta es del 100,0. El parámetro Hooft se informa como 0,12 con un esd de 0,06. El refinamiento de parámetros de Flack ofrece valores similares de 0,08 (0,06).
El índice R final fue 5,5 %. Una diferencia final de Fourier reveló que hay ninguna densidad electrónica faltante o extraviada.
La información pertinente sobre el cristal, la recopilación de datos y el refinamiento se resume en la Tabla 1. Las coordenadas atómicas, las longitudes de enlace, los ángulos de enlace y los parámetros de desplazamiento se enumeran en las Tablas 2-5.
Software y Referencias
SHELXTL, Versión 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard y H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver y A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabla 1. Refinamiento de estructura y datos de cristal para 7.
Formula empírica C22H29N3O4S
Peso de la fórmula 431,55
Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial
Dimensiones de la celdilla unidad a = 12,125(3) A a = 90°
b = 5,0845(13) A p = 95,678(14)°
c = 17,802(5) A y = 90°
Volumen 1092,1(5) A3
Z 2
Densidad (calculada) 1,312 Mg/m3
Coeficiente de absorción 1,594 mm-1
F(000) 460
Tamaño del cristal 0,16 x 0,06 x 0,04 mm3
Intervalo de Theta para recogida 2,49 a 53,15°
de datos
Intervalos de índice -12<=h<=12, -3<=k<=3, -18<=l<=17 Reflexiones recogidas 3330
Reflexiones independientes 1361 [R(int) = 0,0836]
Completitud de Theta = 70,31 ° 64,3 %
Corrección de absorción Ninguno
(continuación)
Trasmisión máx. y min. 0,9390 y 0,7846
Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz
completa en F2
Datos / restricciones / parámetros 1361 /1 / 278
Bondad de ajuste en F2 1,012
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0552, wR2 = 0,1041
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0926, wR2 = 0,1148
Parámetro de estructura absoluta 0,08(6)
Coeficiente de extinción 0,0042(6)
Mayor diferencia de pico y orificio 0,153 y -0,181 e. A3
Tabla 2. Coordinados atómicos (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2x 103) para 7. _______________ U(equiv.) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado._______________ x y z U(equiv.)
S(1) 4594(3) 3038(8) 7738(2) 75(1)
N(1) 5111(8) 1220(30) 7077(6) 65(3)
N(2) 8014(8) 2350(30) 6638(7) 70(4)
N(3) 8257(10) 6270(30) 4430(7) 87(4)
O(1) 8612(9) -570(20) 10301(5) 85(3)
O(2) 3583(6) 1670(17) 7883(4) 80(3)
O(3) 4567(6) 5710(20) 7483(4) 76(3)
O(4) 7245(6) -500(20) 7464(5) 80(3)
C(1) 9529(11) -930(30) 10848(9) 105(6)
C(2) 9161(11) -940(30) 11638(7) 92(5)
C(3) 8549(12) 1490(30) 11798(7) 88(5)
C(4) 7619(11) 1880(30) 11168(8) 92(5)
C(5) 8076(12) 1850(30) 10415(8) 73(5)
C(6) 7178(13) 2130(40) 9768(9) 61(5)
C(7) 7217(11) 4140(40) 9245(11) 84(5)
C(8) 6414(15) 4540(30) 8635(9) 71(5)
C(9) 5558(12) 2790(40) 8562(8) 61(4)
C(10) 5472(11) 820(30) 9057(10) 64(5)
C(11) 6285(16) 430(30) 9663(9) 71(5)
C(12) 6032(11) 2380(30) 6717(9) 66(5)
C(13) 5876(12) 4270(40) 6175(8) 88(5)
C(14) 6803(14) 5210(30) 5859(8) 66(5)
C(15) 7843(13) 4180(40) 6098(8) 74(5)
C(16) 7115(15) 1460(30) 6926(7) 68(4)
C(17) 8375(9) -1300(30) 7730(6) 98(6)
C(18) 8888(8) 5120(30) 5763(7) 83(5)
C(19) 8875(10) 4430(30) 4936(9) 93(5)
C(20) 7059(11) 6200(30) 4469(6) 95(5)
C(21) 6689(9) 7170(30) 5232(8) 86(5)
C(22) 8426(10) 5600(40) 3635(6) 134(7)
Tabla 3. Longitudes de enlace [A] y ángulos [°] para 7.
S(1)-O(3) 1,431(9)
S(1)-O(2) 1,455(7)
S(1)-N(1) 1,665(11)
S(1)-C(9) 1,788(13)
N(1)-C(12) 1,464(16)
(continuación) N(2)-C(16) 1,330(14) N(2)-C(15) 1,338(15) N(3)-C(19) 1,455(13) N(3)-C(20) 1,462(12) N(3)-C(22) 1,489(12) O(1)-C(5) 1,416(15) O(1)-C(1) 1,416(12) O(4)-C(16) 1,378(13) O(4)-C(17) 1,462(10) C(1)-C(2) 1,517(13) C(2)-C(3) 1,483(15) C(3)-C(4) 1,523(13) C(4)-C(5) 1,500(14) C(5)-C(6) 1,512(15) C(6)-C(11) 1,384(14) C(6)-C(7) 1,387(16) C(7)-C(8) 1,399(14) C(8)-C(9) 1,364(15) C(9)-C(10) 1,346(14) C(10)-C(11) 1,401(14) C(12)-C(13) 1,361(16) C(12)-C(16) 1,409(15) C(13)-C(14) 1,391(15) C(14)-C(15) 1,391(16) C(14)-C(21) 1,493(15) C(15)-C(18) 1,529(15) C(18)-C(19) 1,513(13) C(20)-C(21) 1,552(13)
O(3)-S(1)-O(2) 121,2(6) O(3)-S(1)-N(1) 107,5(7) O(2)-S(1)-N(1) 104,1(6) O(3)-S(1)-C(9) 108,6(8) O(2)-S(1)-C(9) 108,3(8) N(1)-S(1)-C(9) 106,2(6) C(12)-N(1)-S(1) 116,4(10) C(16)-N(2)-C(15) 116,1(12) C(19)-N(3)-C(20) 114,0(11) C(19)-N(3)-C(22) 109,4(13) C(20)-N(3)-C(22) 105,7(10) C(5)-O(1)-C(1) 110,7(12) C(16)-O(4)-C(17) 117,6(11) O(1)-C(1)-C(2) 110,8(10) C(3)-C(2)-C(1) 112,0(13) C(2)-C(3)-C(4) 108,4(12) C(5)-C(4)-C(3) 110,1(11) O(1)-C(5)-C(4) 110,7(12) O(1)-C(5)-C(6) 106,2(13) C(4)-C(5)-C(6) 112,2(13) C(11)-C(6)-C(7) 116,6(14) C(11)-C(6)-C(5) 122,7(17) (continuación)
C(7)-C(6)-C(5) 120,8(17)
C(6)-C(7)-C(8) 124,2(14)
C(9)-C(8)-C(7) 116,2(13)
C(10)-C(9)-C(8) 122,1(14)
C(10)-C(9)-S(1) 120,2(16)
C(8)-C(9)-S(1) 117,5(17)
C(9)-C(10)-C(11) 121,0(13)
C(6)-C(11)-C(10) 119,8(13)
C(13)-C(12)-C(16) 118,8(14)
C(13)-C(12)-N(1) 122,3(14)
C(16)-C(12)-N(1) 118,9(17)
C(12)-C(13)-C(14) 117,9(14)
C(13)-C(14)-C(15) 119,4(15)
C(13)-C(14)-C(21) 120,9(15)
C(15)-C(14)-C(21) 119,5(14)
N(2)-C(15)-C(14) 123,5(13)
N(2)-C(15)-C(18) 114,8(15)
C(14)-C(15)-C(18) 121,7(16)
N(2)-C(16)-O(4) 118,3(15)
N(2)-C(16)-C(12) 124,2(13)
O(4)-C(16)-C(12) 117,5(17)
C(19)-C(18)-C(15) 112,2(10)
N(3)-C(19)-C(18) 114,2(13)
N(3)-C(20)-C(21) 114,1(10)
C(14)-C(21)-C(20) 115,3(11)
Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes.
Tabla 4. Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) para 7. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2n2[h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U12].
U11 U22 U33 U23 U13 U12
S(1) 61(3) 66(4) 103(3) 6(3) 26(3) 1(3)
N(1) 47(8) 35(10) 115(10) -2(9) 10(7) -12(7)
N(2) 41(7) 84(13) 88(10) 11(8) 20(7) -9(7)
N(3) 63(9) 120(13) 80(11) 12(9) 22(8) -10(8)
O(1) 70(6) 75(9) 113(9) -16(7) 20(6) 21(7)
O(2) 48(5) 92(8) 105(7) 4(5) 29(5) -12(5)
O(3) 76(7) 50(8) 103(7) 6(7) 14(5) 12(6)
O(4) 59(6) 67(8) 116(8) 17(7) 16(6) 10(6)
C(1) 77(12) 122(16) 119(14) 5(12) 23(11) 40(11)
C(2) 84(11) 79(16) 112(15) -4(11) 1(9) -2(11)
C(3) 93(12) 90(15) 85(12) -9(11) 22(10) 18(11)
C(4) 86(12) 98(13) 98(12) 8(10) 41(11) 14(10)
C(5) 60(10) 94(19) 65(12) 6(10) 2(9) 4(10)
C(6) 81(13) 31(15) 76(13) 13(10) 37(11) -7(11)
C(7) 56(11) 73(16) 128(15) 12(14) 28(11) -3(11)
C(8) 57(10) 38(12) 123(16) 38(11) 35(10) 9(11)
C(9) 69(12) 47(13) 71(12) 15(11) 23(9) 8(11)
C(10) 81(12) 29(14) 81(12) 2(11) -4(11) -3(10)
C(11) 88(11) 33(14) 94(15) 30(10) 16(11) -22(11)
C(12) 21(9) 66(16) 111(14) -26(11) 0(9) -4(11) (continuación)
U11 U22 U33 U23 U13 U12
C(13) 60(11) 95(16) 111(14) 29(12) 19(10) -2(11)
C(14) 56(11) 41(13) 102(13) 10(10) 9(11) 6(10)
C(15) 76(13) 84(16) 65(12) 19(10) 18(10) 0(12)
C(16) 93(14) 30(12) 79(12) 34(9) -3(11) 7(11)
C(17) 65(9) 102(16) 125(12) 72(11) -4(8) 2(9)
C(18) 48(9) 97(13) 105(12) -2(10) 17(9) -20(8)
C(19) 73(10) 121(16) 90(14) 2(12) 30(10) 8(11)
C(20) 97(12) 139(15) 48(10) 3(10) 8(9) 5(10)
C(21) 78(10) 61(14) 119(14) 40(12) 8(9) 10(9)
C(22) 125(12) 210(20) 78(11) 2(12) 50(10) -7(12)
Tabla 5. Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico (A2 x 103) para 7.
x y z U(equiv.)
H(1X) 5160(70) -800(200) 7210(50) 50(50)
H(1A) 10061 473 10805 126
H(1B) 9891 -2586 10757 126
H(2A) 8689 -2450 11695 111
H(2B) 9807 -1101 12003 111
H(3A) 9047 2992 11822 106
H(3B) 8244 1336 12280 106
H(4A) 7075 492 11187 110
H(4B) 7253 3550 11236 110
H(5) 8610 3286 10394 88
H(7) 7815 5288 9302 101
H(8) 6461 5932 8300 85
H(10) 4864 -304 8995 77
H(11) 6224 -969 9993 85
H(13) 5172 4911 6022 105
H(17A) 8784 -1618 7305 147
H(17B) 8353 -2874 8025 147
H(17C) 8729 77 8035 147
H(18A) 8954 7009 5823 99
H(18B) 9532 4318 6040 99
H(19A) 9633 4357 4807 112
H(19B) 8556 2693 4855 112
H(20A) 6803 4404 4383 114
H(20B) 6703 7275 4066 114
H(21A) 7122 8712 5390 103
H(21B) 5919 7707 5150 103
H(22A) 9195 5234 3599 201
H(22B) 8200 7063 3313 201
H(22C) 7991 4087 3479 201
Síntesis alternativa del Ejemplo 7
N-(2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida ( 7 )
Figure imgf000053_0001
Se añadió el compuesto C36 (3,98 g, 15,3 mmol) a una suspensión de P4 (93%, 4,01 g, 15,2 mmol) y piridina (1,4 ml, 17 mmol) en diclorometano (40 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (20 ml), ácido clorhídrico acuoso (1 M, 20 ml, 20 mmol), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (130 ml) girando el matraz en un evaporador rotatorio usando un baño de calentamiento de 80 a 85 °C. El baño se enfrió a 40 °C y la solución se concentró hasta un volumen total de aproximadamente 65 ml, tiempo durante el cual se volvió turbia. El sólido se dejó granular durante una noche, después de lo cual el matraz se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, usando el licor madre para lavar la torta de filtro; después se lavó con heptano enfriado (20 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 5,18 g, 12,0 mmol, 79 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,7-9,45 (s muy a, 1H), 7,63 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,38 (d a, J=11 Hz, 1H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,49­ 2,42 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 1H).
Ejemplo 8
N-(2-Metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida ( 8 )
Figure imgf000054_0001
Una mezcla de (3aR)-1-metil-3,3-difemltetrah¡dro-3H-p¡rrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol [(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina; solución 1 M en tolueno, 3,63 ml, 3,63 mmol], borano (solución 1 M en tetrahidrofurano; 38,1 ml, 38,1 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió de una manera gota a gota, una solución de 1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1-ona (10,0 g, 36,3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), mientras que la temperatura de reacción interna se mantuvo por debajo de 5 °C. Después de 30 minutos, el baño de refrigeración se retiró, y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 26 °C durante 3 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con metanol (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos, momento en el cual se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 80 ml) y se continuó la agitación a 26 °C durante 1 hora. Después de reposar durante 18 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se filtró; la concentración del filtrado a presión reducida proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 10 g, 36 mmol, 99 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: 87,49 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 7,0, 5,9 Hz, 1H), 3,53 (t, J=6,6 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntesis de (2S)-2-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano ( C38 ).
Se añadió lentamente terc-butóxido potásico (solución 1 M en tetrahidrofurano; 54 ml, 54 mmol) a una solución a 0 °C de C37 (10 g, 36 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml); después de la finalización de la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se trató con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 80 ml) mientras que se mantenía la temperatura interna por debajo de 10 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (80 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 7,5 g, 31 mmol, 86 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,46 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,29 (d a, J=11 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,82 (d a, J=13 Hz, 1H), 1,73-1,48 (m, 4H, asumido; oscurecido parcialmente por pico de agua). Etapa 3. Síntesis de (2S)-2-[4-(bencilsulfanil)fenil]tetrahidro-2H-pirano ( C39 ).
Una mezcla de C38 (7,5 g, 31 mmol), fenilmetanotiol (5,02 g, 40,4 mmol), WW-diisopropiletilamina (12,1 g, 93,6 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (570 mg, 0,622 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (720 mg, 0,124 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se evacuó y se cargó con nitrógeno; este ciclo se repitió dos veces, y después, la reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. Después de que se hubiese retirado el disolvente al vacío, el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo) y después, se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase móvil: 35 % (etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %) en dióxido de carbono]; el producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 7,5 g, 26 mmol, 84%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,32-7,19 (m, 9H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,64-3,56 (m, 1H), 1,97­ 1,89 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,72-1,49 (m, 4H, asumido; oscurecido parcialmente por pico de agua).
Etapa 4. Síntesis de cloruro de 4-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonilo ( C40 ).
Se añadió N-clorosuccinimida (14,1 g, 106 mmol) a una suspensión a 0 °C de C39 (7,5 g, 26 mmol) en ácido acético (70 ml) y agua (20 ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas a 25 °C, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo (80 ml), se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Se llevó a cabo la cromatografía sobre gel de sílice dos veces (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo), para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 5,52 g, 21,2 mmol, 82 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,03-7,99 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 4,44 (dd a, J=11,2, 2,1 Hz, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H).
Etapa 5. Síntesis de N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida ( 8 ).
Una solución de P3 (800 mg, 3,86 mmol) y C40 (1,00 g, 3,84 mmol) en piridina (20 ml) se agitó a 25 °C durante 16 horas. Se añadió otra carga de C40 (200 mg, 0,77 mmol) y se continuó la agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0 % al 7 % en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Este material presentó una rotación óptica negativa (-). Rendimiento: 1,12 g, 2,60 mmol, 68%. CLEM m/z 432,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,72 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 4,35 (d a, J=11 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 3H, asumido; parcialmente oscurecido mediante pico de agua), 1,53-1,41 (m, 1H).
Ejemplo 9
N-(2-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidm-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidm-2H-pimn-2-il]bencenosulfonamida ( 9 ) piran-2-il]bencenosulfonamida (C41) .
A una solución de P2 (200 mg, 0,691 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió C36 (198 mg, 0,759 mmol) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 30 % en éter de petróleo, seguido de acetato de etilo al 30 % en diclorometano) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color rojo. Se consideró que este material era una mezcla de rotámeros del espectro de RMN 1H. Rendimiento: 274 mg, 0,534 mmol, 77 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,78-7,71 (m, 2H), [7,55 (s) y 7,54 (s), total 1H], 7,46-7,40 (m, 2H), [6,82 (s a) y 6,81 (s a), total 1H], 4,35 (d a, J=11 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3.72- 3,66 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1.72- 1,6 (m, 3H, asumido; parcialmente oscurecido mediante pico de agua), 1,53-1,42 (m, 1H).
Etapa 2. Síntesis de N-(2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il] bencenosulfonamida ( 9 ).
Se añadió carbonato potásico (258 mg, 1,87 mmol) a una solución de C41 (274 mg, 0,534 mmol) en metanol (25 ml) y la suspensión resultante se agitó a 24 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó a través de HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 ^m; Fase móvil A: amoniaco en agua, pH 10; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 9 % al 29 %) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 202 mg, 0,484 mmol, 91%. CLEM m/z 418,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,71 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d a, J=8,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,38 (dd a, J=11,2, 2,2 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 4H), 2,76-2,71 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,53-1,42 (m, 1H).
Ejemplo 10
4-(trans- 1-Fluoro-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida ( 10 )
Figure imgf000056_0001
Se añadió gota a gota n-butillitio (solución 2,5 M en hexanos; 4,80 ml, 12,0 mmol), durante un periodo de 10 minutos, a una solución a -70 °C de 1,4-dibromobenceno (2,52 g, 10,7 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), mientras que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -65 °C. Después de la finalización de la adición, la suspensión se agitó a -70 °C durante 20 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota 3-metoxiciclobutanona (890 mg, 8,89 mmol) durante un periodo de 2 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C durante 3 horas; después se trató con una solución acuosa de ácido cítrico (2 M; ~30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 30 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. La RMN bidimensional (NOE) apoyó la estereoquímica relativa indicada. Rendimiento: 1,39 g, 5,41 mmol, 61 %. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,53-7,48 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 3H).
Etapa 2. Síntesis de ás-3-metoxi-1-{4-[(4-metoxibenál)sulfanil]fenil} ciclobutanol ( C43 ).
Este experimento se llevó a cabo en dos lotes idénticos. Se añadieron (4-metoxifenil)metanotiol (500 mg, 3,24 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (750 mg, 5,80 mmol) a una solución de C42 (550 mg, 2,14 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (50 mg, 55 pmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (60 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 20 horas. Después, se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se concentró a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 20 % al 50 % en éter de petróleo) y la combinación de los dos lotes proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 1,26 g, 3,81 mmol, 89 %. RMN 1H (400 Mhz, CDCla) 87,39-7,35 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,33-2,27 (s a, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 1-(tmns-1-fluom-3-metoxiddobutil)-4-[(4-metoxibendl) sulfanil]benceno ( C44 ).
A una solución a -50 °C de C43 (1 g, 3,03 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (732 mg, 4,54 mmol), y la mezcla de reacción se dejó calentar a -30 °C durante un periodo de 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) a -30 °C; después, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Los estudios de RMN bidimensional (NOE) apoyaron la estereoquímica relativa indicada. Rendimiento: 1,00 g, 3,01 mmol, 99 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,31 (s, 4H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de cloruro de 4-(trans-1-fluoro-3-metoxicidobutil)bencenosulfonilo ( C45 ).
La conversión de C44 a C45 se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de C21 a partir de C20 en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo, el cual contenía algunas impurezas a través de análisis de RMN 1H. Los estudios de RMN bidimensional (NOE) apoyaron la estereoquímica relativa indicada. Rendimiento: 620 mg, <2,22 mmol, <74%. RMN 1H (400 m Hz , CdC^), únicamente picos de producto: 88,09-8,04 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 2H), 4,37-4,28 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,58-2,43 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 4-(trans-1-Huoro-3-metoxiddobutil)-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d] azepin-3-il)bencenosulfonamida ( 10 ).
La reacción de C45 con P3 se efectuó usando el método descrito para la síntesis de 2 a partir de C23 y P5 en el Ejemplo 2. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 26,7 mg, 59,4 pmol, 49 %. CLEM m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,75 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (d a, J=8 Hz, 2H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 6H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,53-2,37 (m, 2H).
Ejemplo 11
6-(1-Fluomddopentil)-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidm-5H-pirído[2,3-d]azepin-3-il)pirídin-3-sulfonamida ( 11 )
Figure imgf000058_0001
Se añadió gota a gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (899 mg, 5,58 mmol) a una mezcla a 0 °C de 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclopentanol [el cual puede sintetizarse usando el método general descrito por B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650] (900 mg, 3,72 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después de lo cual se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 10% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 650 mg, 2,66 mmol, 72 %. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 68,62-8,59 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,4; 1,5; 0,7 Hz, 1H), 2,35-2,04 (m, 4H), 2,04-1,86 (m, 4H).
Etapa 2. Síntesis de 2-(1-fluomddopentil)-5-[(4-metoxibendl)sulfanil]piridina ( C47 ).
La conversión de C46 en C47 se llevó a cabo usando el método descrito para la síntesis de C22 en el Ejemplo 2. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 640 mg, 2,02 mmol, 76%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 68,47-8,44 (m, 1H), 7,58 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (ddd, mitad de patrón de ABXY, J = 8,3, 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 6,83 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,35-2,04 (m, 4H), 2,03-1,85 (m, 4H).
Etapa 3. Síntesis de cloruro de 6-(1-fluoroddopentil)piridin-3-sulfonilo ( C48 ).
La conversión de C47 a C48 se efectuó de acuerdo con el método descrito para la síntesis de C28 a partir de C27 en el Ejemplo 4. En este caso, el producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice dos veces (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 300 mg, 1,14 mmol, 56 %. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 69,18-9,15 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 2,42-2,10 (m, 4H), 2,09-1,92 (m, 4H).
Etapa 4. Síntesis de 6-(1-fluomddopentil)-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetmhidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida ( 11 ).
Una mezcla de P3 (20 mg, 96 pmol) y C48 (25,4 mg, 96,3 pmol) en piridina (2 ml) se agitó a 25 °C durante 16 horas, después de lo cual se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml) y se concentró a presión reducida. La cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (Eluyente: 10:1 de diclorometano / metanol) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 21,2 mg, 48,8 pmol, 51 %. CLEM m/z 435,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 68,77-8,74 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,18-3,09 (m, 6H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,34-2,02 (m, 4H), 2,02-1,87 (m, 4H).
Ejemplo 12
N-[2-(Difluorometoxi)-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)bencenosulfonamida ( 12 )
Figure imgf000059_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-metoxi-3-nitro-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C49 ).
Una mezcla de C9 (830 mg, 3,72 mmol), carbonato potásico (1,54 g, 11,1 mmol) y 1-bromopropano (1,35 ml, 14,9 mmol) en acetonitrilo (37 ml) se calentó a 50 °C durante 1,75 horas, momento en el cual se añadió más 1-bromopropano (1,35 ml, 14,9 mmol). Después de un adicional de 3 horas a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite, el cual se solidificó después de un periodo de reposo a temperatura ambiente. Rendimiento: 930 mg, 3,50 mmol, 94 %. CLEM m/z 266,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,04 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,77-2,65 (m, 4H), 2,54-2,46 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 2-metoxi-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina ( C50 ).
Se añadió polvo de cinc (2,29 g, 35,0 mmol) a una mezcla de C49 (930 mg, 3,50 mmol) y ácido acético (35 ml). La mezcla de reacción se calentó a 30 °C durante 2,5 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se aclaró con diclorometano y los filtrados combinados se concentraron al vacío; el residuo se basificó cuidadosamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y bicarbonato sódico sólido y después se extrajo con diclorometano (2 x 110 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionado el producto en forma de una goma de color naranja viscosa. Rendimiento: 830 mg, 3,5 mmol, 100%. CLEM m/z 236,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,80 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,18-3,07 (m, 6H), 2,96-2,89 (m, 4H), 1,79-1,67 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 4-etoxi-N-(2-metoxi-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida ( C51 ).
Se añadió cloruro de 4-etoxibencenosulfonilo (778 mg, 3,53 mmol) a una solución a temperatura ambiente de C50 (830 mg, 3,5 mmol) en piridina (15 ml). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío y posteriormente se sometió a azeotropía tres veces con heptano; el residuo se sometió a dos purificaciones cromatográficas sobre gel de sílice (Eluyente n.° 1: metanol al 15 % en acetato de etilo; Eluyente n.° 2: metanol al 8 % en acetato de etilo). El producto se aisló en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 441 mg, 1,05 mmol, 30 %. CLEM m/z 420,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,66 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,86 (d a, J=9,0 Hz, 2H), 4,04 (c, J=7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,47-2,40 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 3-amino-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-2-ol ( C52 ).
Una mezcla de C51 (165 mg, 0,393 mmol) y una solución acuosa de bromuro de hidrógeno (48 %, 4 ml) se calentó a 100 °C durante 15 minutos, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó lentamente mediante la adición de bicarbonato sódico sólido y después se extrajo con una mezcla de cloroformo y metanol (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionado el producto (165 mg) en forma de una goma. Mediante análisis de RMN 1H, este material contenía una impureza significativa que portaba el grupo 4-etoxibencenosulfonilo; se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. La CLEM exhibió un pico principal con m/z 222,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD), solo picos de producto: 86,69 (s, 1H), 3,29-3,15 (m, 4H), 3,10-2,96 (m, 4H), 2,93-2,86 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de N-(2-hidroxi-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(propan-2-il)bencenosulfonamida ( C53 ).
Se añadió cloruro de 4-(propan-2-il)bencenosulfonilo (130 pl, 0,72 mmol) a una solución a temperatura ambiente de C52 (de la etapa previa; 165 mg, <0,39 mmol) en piridina (1,4 ml). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se sometió a azeotropía con heptano. El residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y diclorometano (25 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 80:20:0,2 de acetato de etilo / metanol / hidróxido de amonio al 0,2%) proporcionó el producto (100 mg) en forma de un sólido, el cual resulto ser impuro mediante análisis de CLEM y RMN 1H. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. La CLEM exhibió un pico principal con m/z 404,2 [M+H]+.
Etapa 6. Síntesis de N-[2-(difluorometoxi)-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il) bencenosulfonamida ( 12 ).
Se añadió hidruro sódico (suspensión al 60 % en aceite mineral, 13,4 mg, 0,335 mmol; esta se lavó dos veces con heptano y posteriormente se secó a alto vacío antes de su uso) a una suspensión de C53 (de la etapa previa; 75 mg, <0,19 mmol) en acetonitrilo (1,9 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual se añadió ácido difluoro(fluorosulfonil)acético (19,2 pl, 0,186 mmol). Después de 10 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de unas gotas de agua; después, la mezcla se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano. La capa orgánica se combinó con la capa orgánica de una reacción similar llevada a cabo usando C53 (de la etapa previa; 25 mg, <62 pmol) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 20 % en acetato de etilo), proporcionando el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 27 mg, 60 pmol, 15 % en 3 etapas. CLEM m/z 454,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, benceno-de) 87,73 (s, 1H), 7,65 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 7,02 (t, Jhf = 72,9 Hz, 1H), 6,76 (d a, J=8,4 Hz, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 3H), 2,31-2,18 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,37-1,26 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 13
N-(7-Etil-2-metoxi-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida ( 13 )
Figure imgf000061_0001
A una solución a 0 °C de 2-(6-metoxipiridin-2-il)etanol (2,10 g, 13,7 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió bromo (3,29 g, 20,6 mmol); la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Después de la basificación con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, la mezcla se concentró al vacío para retirar etanol, y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un líquido amarillo. Rendimiento: 2,8 g, 12 mmol, 88%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,69 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,08 (t, J=5,5 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntesis de metanosulfonato de 2-(3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)etilo ( C55 ).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,33 g, 29,1 mmol) a una solución a 0 °C de C54 (2,8 g, 12 mmol) y trietilamina (3,66 g, 36,2 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de 1 hora, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 3,70 g, 11,9 mmol, 99 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de N-[2-(3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)etil]prop-2-en-1-amina ( C56 ).
A una solución de C55 (3,70 g, 11,9 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió prop-2-en-1-amina (9,74 g, 171 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que el disolvente se hubiese retirado al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante (3,3 g) se usó directamente en la siguiente etapa, sin purificación adicional. CLEM m/z 270,9 (patrón de isótopo de bromo observado) [M+H]+.
Etapa 4. Síntesis de N-[2-(3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)etil]-2,2,2-trifluoro-N-(prop-2-en-1-il)acetamida ( C57 ).
se añadió trifluoroacético anhídrido (3,07 g, 14,6 mmol) a una solución de 5 °C a 10 °C de trietilamina (3,69 g, 36,5 mmol) y C56 (de la etapa previa; 3,3 g, <11,9 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, después de lo cual se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 5 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. A partir del examen del espectro de RMN 1H, se consideró que este material era una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 2,4 g, 6,5 mmol, 55 % en 2 etapas. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 [7,65 (d, J=8,8 Hz) y 7,64 (d, J=8,8 Hz), total 1H], [6,54 (d, J=8,5 Hz) y 6,52 (d, J=8,5 Hz), total 1H], 5,88-5,67 (m, 1H), 5,30-5,17 (m, 2H), [4,12 (d, J=5,8 Hz) y 3,92 (d, J=5,8 Hz), total 2H], 3,89 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 7,5; 7,3 Hz, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-5-metilideno-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona ( C58 ).
Una mezcla de C57 (2,4 g, 6,5 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (2,29 g, 3,26 mmol) y acetato sódico (1,61 g, 19,6 mmol) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) se desgasificó con nitrógeno durante varios minutos. Después, la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 24 horas, después de lo cual se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. A partir del examen del espectro de RMN 1H, se supuso que este material era una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 900 mg, 3,14 mmol, 48 %. CLEM m/z 286,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 [7,52 (d, J=8,5 Hz) y 7,52 (d, J=8,4 Hz), total 1H], 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), [5,44-5,41 (m), 5,37 (s a), 5,33 (s a) y 5,29 (s a), total 2H], [4,45 (s a) y 4,42 (s a), total 2H], 3,95-3,88 (m, 5H), 3,24­ 3,17 (m, 2H).
Etapa 6. Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-5-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona ( C59 ). Se añadió paladio húmedo sobre carbono (10 %, 35 mg) a una solución de C58 (350 mg, 1,22 mmol) en metanol (20 ml); la mezcla se sometió a varios ciclos de evacuación seguido de purgado con hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó en hidrógeno (0,103 Mpa (15 psi)) a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se filtró y el filtrado se concentró al vacío, proporcionado el producto en forma de un aceite incoloro. A partir del examen del espectro de RMN 1H, se supuso que este material era una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 330 mg, 1,14 mmol, 93 %. CLEM m/z 288,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 [7,39 (d, J=8,3 Hz) y 7,38 (d, J=8,4 Hz), total 1H], [6,60 (d, J=8,5 Hz) y 6,58 (d, J=8,3 Hz), total 1H], 4,14-3,79 (m, 2H), [3,92 (s) y 3,91 (s), total 3H], 3,66-3,38 (m, 2H), 3,33-3,21 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), [1,33 (d, J=7,3 Hz) y 1,30 (d, J=7,3 Hz), total 3H].
Etapa 7. Síntesis de 1-(3-bromo-2-metoxi-5-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2-trifluoroetanona ( C60 ).
A una solución de C59 (330 mg, 1,14 mmol) en una mezcla de metanol (20 ml) y solución tampón de hidrogenofosfato disódico (100 ml) se le añadió bromo (274 mg, 1,71 mmol); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se concentró al vacío para retirar metanol. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. A partir del examen del espectro de RMN 1H, se supuso que este material era una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 370 mg, 1,01 mmol, 89%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,60 (s, 1H), 4,19-3,79 (m, 2H), [3,99 (s) y 3,98 (s), total 3H], 3,67-3,35 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 2H), [1,34 (d, J=7,0 Hz) y 1,30 (d, J=7,3 Hz), total 3H].
Etapa 8. Síntesis de N-(2-metoxi-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida ( C61 ).
Una mezcla de C60 (50 mg, 0,14 mmol), 4-metilbencenosulfonamida (32,6 mg, 0,190 mmol) y carbonato de cesio (222 mg, 0,681 mmol) en 2-metilbutan-2-ol (5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante varios minutos. Se añadieron acetato de paladio (II) (1,63 mg, 7,26 pmol) y 5-(di-terc-butilfosfanil)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4'-bipirazol (BippyPhos; 8,28 mg, 16,3 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante una noche. Después, se filtró y se concentró al vacío; la cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (Eluyente: 10:1 de diclorometano / metanol) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 32 mg, 89 pmol, 64%. RMN 1H (400 MHz, CD3OD), picos característicos: 87,66-7,6 (m, 3H), 7,29 (d a, J=8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,42 (d, J=7,3 Hz, 3H).
Etapa 9. Síntesis de N-(7-etil-2-metoxi-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida ( 13 ).
Se añadió cianoborohidruro sódico (55,6 mg, 0,885 mmol) a una solución de C61 (32 mg, 89 ^mol) y acetaldehído (solución al 60% en etanol; 65 mg, 0,89 mmol) en etanol (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se hubiesen retirado los disolventes al vacío, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación se efectuó a través de cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (Eluyente: 10:1 de diclorometano / metanol) seguido de HPLC de fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 8 ^m; Fase móvil A: amoniaco acuoso, pH 10; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: de B del 26 % al 46 %). El producto se aisló en forma de un sólido de color gris. Rendimiento: 9,9 mg, 25 ^mol, 28 %. CLEM m/z 390,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,59 (d a, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (d a, J=8,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,17-2,83 (m, 5H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37-2,19 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 14
4-Etoxi-N-[7-etil-2-(propan-2-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]bencenosulfonamida ( 14 )
Figure imgf000063_0001
Etapa 1. Síntesis de 2,2,2-trifluom-1-(2-hidmxi-3-nitm-5,6,8,9-tetmhidm-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona ( C62 ).
Se añadieron bromuro de hidrógeno en ácido acético (33 por ciento en peso; 12 ml) y agua (3 ml) a C8 (1,20 g, 3,76 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y bicarbonato sódico sólido y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0 % al 5 % en acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. A partir del examen del espectro de RMN 1H, se supuso que este material era una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 485 mg, 1,59 mmol, 42 %. CLEM m/z 306,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 513,75-12,70 (s muy a, 1H), [8,36 (s) y 8,34 (s), total 1H], 3,96-3,72 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de 2,2,2-trifluoro- 1-[3-nitro-2-(propan-2-iloxi)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il]etanona ( C63 ).
Una mezcla de C62 (100 mg, 0,328 mmol), carbonato de plata (109 mg, 0,395 mmol) y 2-yodopropano (279 mg, 1,64 mmol) en acetona (2,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de una goma. A partir del examen del espectro de RMN 1H, se supuso que este material era una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 110 mg, 0,317 mmol, 97%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 [8,04 (s) y 8,02 (s), total 1H], 5,56-5,42 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 4H), 3,23-3,12 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), [1,38 (d J=6,2 Hz) y 1,37 (d, J=6,2 Hz), total 6H].
Etapa 3. Síntesis de 3-nitro-2-(propan-2-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C64 ).
Una mezcla de C63 (110 mg, 0,317 mmol) y carbonato potásico (101 mg, 0,731 mmol) en metanol (3 ml) y agua (0,6 ml) se calentó a 60 °C durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y diclorometano; la capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de una goma de color pardo. Rendimiento: 61 mg, 0,24 mmol, 76 %. CLEM m/z 252,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,05 (s, 1H), 5,51 (septuplete, J=6,2 Hz, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 3,04­ 2,91 (m, 6H), 1,36 (d, J=6,2 Hz, 6H).
Etapa 4. Síntesis de 7-etil-3-nitro-2-(propan-2-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C65 ).
A una solución de C64 (61 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (2,4 ml) se le añadió carbonato potásico (101 mg, 0,731 mmol), seguido de yodoetano (97,9 pl, 1,22 mmol), y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después, se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 25 % en acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de una goma incolora. Rendimiento: 50 mg, 0,18 mmol, 75 %. CLEM m/z 280,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,98 (s, 1H), 5,51 (septuplete, J=6 Hz, 1H), 3,20-3,11 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 4H), 2,65 (c, J=7,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 7-etil-2-(propan-2-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina ( C66 ).
Se cargó una bomba de hidrogenación con paladio sobre carbono (10%, 50 mg); el catalizador se humedeció a través de la adición gota a gota de metanol y se añadió lentamente el catalizador una solución de C65 (50 mg, 0,18 mmol) en metanol (10 ml). Después, el recipiente de reacción se cerró herméticamente, se evacuó, se llenó con nitrógeno, se evacuó de nuevo y se cargó con hidrógeno. La reacción de hidrogenación se llevó a cabo a temperatura ambiente a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubiese filtrado a través de una capa de tierra de diatomeas, el lecho se aclaró con metanol y los filtrados combinados se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de una goma. Rendimiento: 36 mg, 0,14 mmol, 78 %. CLEM m/z 250,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 86,78 (s, 1H), 5,27 (septuplete, J=6 Hz, 1H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 4H), 2,62 (c, J=7,1 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,14 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 6. Síntesis de 4-etoxi-N-[7-etil-2-(propan-2-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]bencenosulfonamida ( 14 ).
Una solución de C66 (11 mg, 44 pmol) en piridina (0,5 ml) se trató con cloruro de 4-etoxibencenosulfonilo (10,2 mg, 46,2 pmol). Después de agitarse durante 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y acetato de etilo (15 ml); la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación se llevó a cabo a través de HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 5 pm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,03 % en agua; Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,03 % en acetonitrilo; Gradiente: B del 5 % al 100 %). Rendimiento: 10,9 mg, 25,1 pmol, 57 %. CLEM m/z 434,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 9,25-9,13 (s a, 1H), 7,62 (d a, J=8,9 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,01 (d a, J=8,9 Hz, 2H), 5,00 (septuplete, J=6,1 Hz, 1H), 4,08 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,90-2,81 (s a, 2H), 2,77-2,69 (s a, 2H), 2,6­ 2,4 (m, 6H, asumido; oscurecido por pico de disolvente), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 6h ), 1,04-0,98 (m a, 3H).
Ejemplo 137
4-Etoxi-N-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida, sal trifluoroacetato ( 137 )
Figure imgf000065_0001
Etapa 1. Síntesis de 1-(2-bromo-3-nitro-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2-trifíuoroetanona ( C67 ).
Una mezcla de C62 (527 mg, 1,73 mmol), pentóxido de fósforo (613 mg, 4,32 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (741 mg, 2,30 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a 110 °C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; el sobrenadante de color amarillo se decantó (quedó un material de color pardo oscuro en el matraz de reacción) y se concentró al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo al 25 % en heptano) para proporcionar el producto en forma de una goma incolora. Mediante análisis de RMN 1H, este estaba compuesto por una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 300 mg, 0,815 mmol, 47 %. CLEM m/z 368,0 (patrón de isótopo de bromo observado) [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 [7,99 (s) y 7,96 (s), total 1H], 3,89-3,82 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de 2-bromo-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C68 ).
Una mezcla de carbonato potásico (260 mg, 1,88 mmol) y C67 (300 mg, 0,815 mmol) en metanol (9 ml) y agua (1,8 ml) se calentó a 60 °C durante 15 minutos, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas (100 ml) se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionado el producto en forma de una goma de color pardo (230 mg). Este material se usó directamente en la siguiente etapa. CLEM m/z 272,0 (patrón de isótopo de bromo observado) [M+H]+.
Etapa 3. Síntesis de 2-bromo-7-etil-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C69 ).
Una solución de C68 (de la etapa previa; 230 mg, <0,815 mmol) en acetonitrilo (8,4 ml) se trató con carbonato potásico (350 mg, 2,53 mmol), seguido de yodoetano (204 ^l, 2,55 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 25 % en acetato de etilo), proporcionado el producto en forma de un aceite viscoso de color naranja. Rendimiento: 128 mg, 0,426 mmol, 52% en 2 etapas. CLEM m/z 300,0 (patrón de isótopo de bromo observado) [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,88 (s, 1H), 3,27-3,20 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 4H), 2,59 (c, J=7,2 Hz, 2H), 1,09 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 7-etil-2-metil-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina ( C70 ).
Una mezcla de C69 (128 mg, 0,426 mmol), carbonato potásico (177 mg, 1,28 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), (30,3 mg, 26,2 |jmol) y trimetilboroxina (64 mg, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (2 ml) se desgasificó a través de burbujeo de nitrógeno a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua; la suspensión resultante se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se aclaró con más agua y acetato de etilo, y la capa orgánica de los filtrados combinados se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 25 % en acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de una goma de color amarillo. Rendimiento: 40 mg, 0,17 mmol, 40 %. CLEM m/z 236,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,00 (s, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,73-2,66 (m, 4H), 2,60 (c, J=7,1 Hz, 2H), 1,10 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina ( C71 ).
Se humedeció paladio sobre carbono (10%, 40 mg) mediante la adición gota a gota de metanol y se añadió lentamente al catalizador una solución de C70 (40 mg, 0,17 mmol) en metanol (10 ml). Después, el recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno. La hidrogenación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas a 0,34 MPa (50 psi), después de lo cual la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El lecho de filtró se aclaró con metanol y los filtrados combinados se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de una goma. Rendimiento: 35 mg, 0,17 mmol, 100 %.
CLEM m/z 206,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 86,89 (s, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 6H), 2,82 (c, J=7,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 6. Síntesis de 4-etoxi-N-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida, sal trifluoroacetato ( 137 ).
Se añadió cloruro de 4-etoxibencenosulfonilo (12,6 mg, 57,1 jmol) a una solución de C71 (11 mg, 54 jmol) en piridina (0,5 ml). Después de que la mezcla de reacción se hubiese agitado durante 1 hora a temperatura ambiente, se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío; la purificación por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 5 jm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: B del 5 % al 40 %) proporcionó el producto. Rendimiento: 15,8 mg, 40,6 jmol, 75%. CLEM m/z 390,2 [M+H] . RMN 1H (600 MHz, DMSO-de), picos característicos: 89,62 (s a, 1H), 9,6-9,5 (s muy a, 1H), 7,58 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,05 (d a, J=8,9 Hz, 2H), 4,10 (c, J=7,0 Hz, 2H), 3,67-3,56 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H).
T l . M r r i n r r r i fi i ími r l E m l 1 -2 .
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Tabla 7. Método de preparación, estructura y datos de espectrometría de masas para los Ejemplos 26 - 136 y 138­
140
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1. La 2-metox¡-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-am¡na 7-sustituida requerida se sintetizó a partir de C9 usando el procedimiento descrito en la Preparación P5.
2. El resto de éter metílico del intermedio bromoaromático requerido se instaló mediante la reacción del alcohol disponible comercialmente con hidruro sódico y yodometano.
3. Se preparó 3-(4-bromofenil)oxetano a través de una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura catalizada con níquel de ácido (4-bromofenil)borónico con 3-yodooxetano.
4. La reacción de 2-hidroxibenzaldehído con bromuro de (propan-2-il)magnesio proporcionó 2-(1 -hidroxi-2-metilpropil)fenol; después, el tratamiento con Amberlyst 15 a temperatura elevada dio 2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano. La reacción posterior con ácido clorosulfónico proporcionó el cloruro de 2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-sulfonilo requerido.
5. La reacción de Mitsunobu de 4-bromofenol y (3S)-tetrahidrofurano-3-ol proporcionó el (3R)-3-(4-bromofenoxi)tetrahidrofurano requerido.
6. En este caso, el alcohol obtenido a partir de la adición del reactivo aromático litiado a la cetona se desoxigenó mediante tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoroacético.
7. En este caso, se obtuvieron ambos isómeros de cloruro de 4-(1-fluoro-4-metox¡c¡clohex¡l)bencenosulfon¡lo; estos se separaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo). El isómero que eluyó en primer lugar (ISÓMERO 1) se tomó en los Ejemplos 93 y 94, y el isómero que eluyó en segundo lugar (ISÓMERO 2) se usó para el Ejemplo 39.
8. El tratamiento de 4-bromobenzaldehído con but-3-en-1-ol y ácido sulfúrico a temperatura elevada, seguido de la oxidación de clorocromiato de piridinio del alcohol resultante, proporcionó 2-(4-bromofeml)tetrahidro-4H-piran-4-ona. La reacción con trifluoruro de (dietilamino)azufre proporcionó el 2-(4-bromofen¡l)-4,4-d¡fluorotetrah¡dro-2H-p¡rano requerido.
9. El Ejemplo racémico 40 se separó en los enantiómeros que lo componen mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvil: 65:35 de dióxido de carbono / (hidróxido de amonio al 0,1 % en etanol)]. El ejemplo 41 fue el primer enantiómero que eluyó y el ejemplo 42 fue el segundo enantiómero que eluyó.
10. El material de partida de bromoaril cetona requerido se generó mediante una reacción de Friedel-Crafts entre los reactantes bromoaromáticos y cloruro de ácido apropiados.
11 En este caso, se empleó (3aR)-1-met¡l-3,3-d¡fen¡ltetrah¡dro-3H-p¡rrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol [(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina] para la reducción cetona.
12. En este caso, la alquilación of C9 se llevó a cabo con un reactivo de 4-metilbencenosulfonato, distinto de un derivado de bromo o cloro.
13. La 2,5-dibromopiridina se litió con n-butillitio y se trató con ciclopentanocarbaldehído; el (5-bromopiridin-2-il)(ciclopentil)metanol resultante se oxidó a la cetona con yodo y carbonato potásico en ferc-butanol. La reacción posterior con trifluoruro de (dietilamino)azufre proporcionó la 5-bromo-2-[cidopentil(difluoro)metil]piridina requerida.
14. El cloruro de 4-[1-(trifluorometil)cidopropil]bencenosulfonilo requerido se sintetizó a través de tratamiento de [1-(trifluorometil)cidopropil]benceno con ácido clorosulfónico.
15. La reacción de 1-bromo-4-yodobenceno con cloruro de (propan-2-il)magnesio, seguido de la introducción de tetrahidro-4H-piran-4-ona, proporcionó 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol; este material se hizo reaccionar con una mezcla de cloruro de titanio (IV) y dimetilcinc para proporcionar el 4-(4-bromofenil)-4-metiltetrahidro-2H-pirano requerido.
16. El Ejemplo racémico 70 se separó en los enantiómeros que lo componen mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 pm; Fase móvil: 7:3 de dióxido de carbono / (hidróxido de amonio al 0,1 % en etanol)]. El ejemplo 73 fue el primer enantiómero que eluyó y el ejemplo 74 fue el segundo enantiómero que eluyó.
17. La alquilación mediada por carbonato de cesio de 4-(bencilsulfanil)fenol con 4-metilbencenosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo proporcionó 4-[4-(bencilsulfanil)fenoxi]tetrahidro-2H-pirano, el cual se hizo reaccionar con N-clorosuccinimida en ácido acético y agua para proporcionar el cloruro de 4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)bencenosulfonilo requerido.
18. El Ejemplo racémico 77 se separó en los enantiómeros que lo componen mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvil: 3:2 de dióxido de carbono / (hidróxido de amonio al 0,1 % en metanol)]. El Ejemplo 83 fue el primer enantiómero que eluyó y el Ejemplo 84 fue el segundo que eluyó.
19. El Intermedio trans-4-{4-[(4-metoxibencil)sulfanil]fenil}-2-metiltetrahidro-2H-pirano se separó en sus enantiómeros a través de cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 10 pm; Fase móvil: 3:1 de dióxido de carbono / (hidróxido de amonio al 0,1 % en etanol)]. El enantiómero que eluyó en segundo lugar (ENT-2) se llevó al Ejemplo 85 y el enantiómero que eluyó en primer lugar (ENT-1) al Ejemplo 88.
20. El producto racémico se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvil: 7:3 de dióxido de carbono / (hidróxido de amonio al 0,1 % en metanol)]. El ejemplo 86 fue el primer enantiómero que eluyó y el ejemplo 87 fue el segundo enantiómero que eluyó.
21. Se trató 1-bromo-4-(1-metoxiciclopentil)benceno con n-butillitio, dióxido de azufre y cloruro de sulfurilo para generar el cloruro de 4-(1-metoxiciclopentil)bencenosulfonilo requerido.
22. El 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclopentanol requerido puede sintetizarse usando el método general descrito por B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650. 23. En este caso, el alcohol del intermedio 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclopentanol se metiló con hidruro sódico y yodometano, en lugar de convertirse en el fluoruro.
24. La reacción de 2,5-dibromopiridina con terc-butóxido potásico proporcionó 5-bromo-2-terc-butoxipiridina.
25. Puede prepararse 2-(4-bromofenil)-4-fluorotetrahidro-2H-pirano a través de reacción 4-bromobenzaldehído con but-3-en-1-ol y trifluoruro de boro dietileterato, seguido de tratamiento con trifluorometanosulfónico anhídrido y fluoruro de cesio.
26. Los isómeros de 4-fluoro-2-{4-[(4-metoxibencil)sulfanil]fenil}tetrahidro-2H-pirano se separaron a través de cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak Ad , 10 pm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,1 % en etanol; Gradiente: B del 50 % al 80 %). El primer material que eluyó resultó ser un racemato, el coche se usó para sintetizar los Ejemplos 108 y 109. El segundo material que eluyó fue un enantiómero del otro isómero geométrico, el cual se usó para preparar el Ejemplo 106. El tercer material de elución, por análisis de RMN 1H, fue el enantiómero del segundo material de elución.
27. La 4-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida racémica, obtenida a partir del primer material que eluyó, descrito en el pie de nota 26, se separó en sus enantiómero componente a través de cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 pm; Fase móvil 4:1 de dióxido de carbono / (dietilamina al 0,05% en etanol)]. El Ejemplo 108 fue el primer enantiómero que eluyó (ENT-1) y el Ejemplo 109 fue el segundo enantiómero que eluyó (ENT-2).
28. La reacción de ciclobutanol con hidruro sódico y 5-bromo-2-cloropirimidina proporcionó la 5-bromo-2-(ciclobutiloxi)pirimidina requerida.
29. La reacción de 5-bromo-2-cloropirimidina con terc-butóxido potásico proporcionó 5-bromo-2-terc-butoxipirimidina.
30. Se desprotonó cis-3-(4-bromofenil)ciclobutanol con hidruro sódico y se alquiló con yodoetano para genera el 1-bromo-4-(c/s-3-etoxiciclobutil)benceno requerido.
31. La 5-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metilpiridina requerida se preparó a través de reacción de 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona con bromociclopentano y carbonato de plata.
32. La reacción de ciclobutanol con hidruro sódico y 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina proporcionó la 5-bromo-2-(ciclobutiloxi)-3-metilpiridina requerida.
33. La reacción de cloruro de 5-cloropentanoílo con A/,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na proporcionó 5-cloro-N-metoxi-N-metilpentanamida. Se trató 2,5-dibromopiridina con n-butillitio y se añadió a 5-cloro-N-metoxi-N-metilpentanamida para proporcionar 1-(5-bromopiridin-2-il)-5-cloropentan-1-ona.
34. En este caso, se usó ciclopentanocarbaldehído; en lugar de fluorar, el intermedio ciclopentil{5-[(4-metoxibencil)sulfanil]piridin-2-il}metanol se desoxigenó mediante tratamiento con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina seguido de cinc en ácido acético. Después, el producto se llevó al cloruro de 6-(ciclopentilmetil)piridin-3-sulfonilo requerido.
35. Se analizó el intermedio 1-(frans-3-etoxi-1-fluorociclobutil)-4-[(4-metoxibencil) sulfanil]benceno usando estudios NOE para confirmar la orientación de los sustituyentes en el ciclobutano.
36. En este caso se usó acetato de 3-oxociclobutilo; el grupo acetato se mantuvo hasta que se preparó acetato de frans-3-fluoro-3-{4-[(4-metoxibencil)sulfanil]fenil}ciclobutilo, después de lo cual se retiró mediante tratamiento con hidróxido de litio. El alcohol resultante se alquiló con hidruro sódico y 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo para proporcionar 1-[frans-1-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutil]-4-[(4-metoxibencil)sulfanil]benceno
37. Se sometió el intermedio 2-(1-fluoro-3-metilciclobutil)-5-[(4-metoxibencil)sulfanil]piridina a cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 10 pm; Fase móvil: 4:1 de dióxido de carbono / (hidróxido de amonio al 0,1 % en etanol)]. El isómero que eluyó en primer lugar se analizó por estudios NOE y se asignó como 2-(frans-1-fluoro-3-metilciclobutil)-5-[(4-metoxibencil)sulfanil]piridina; este material se usó para sintetizar el Ejemplo 136.
38. La reacción de C67 con difluoro(fluorosulfonil)acetato de metilo y yoduro de cobre (I) en presencia de tiamida N,N,N',N’,N",N"-hexametilfosfórica proporcionó 2,2,2-trifluoro-1-[3-nitro-2-(trifluorometil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il]etanona; este material se convirtió en la 7-metil-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rido[2,3-djazep¡n-3-am¡na requerida usando la química descrita en las Preparaciones P3 y P4.
39. La reacción de 7-metil-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo y trietilamina en diclorometano proporcionó en gran medida el producto disulfonilado 4-metil-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[7-metil-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]bencenosulfonamida; este material se trató con hidróxido sódico y metanol a 50 °C para proporcionar el Ejemplo 139.
40. La reacción de C67 con tributil(etenil)estannano, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y trifenil fosfina proporcionó 1-(2-etenil-3-nitro-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2-trifluoroetanona. Este material se convirtió en la 2-etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina requerida usando la química descrita en las Preparaciones P3 y P4.
Ensayos de unión al receptor D2 humano y al receptor D3 humano:
Se realizaron estudios de unión por saturación utilizando células de ovario de hámster chino que expresan el receptor D2 de dopamina humano (hD2R) con [3H]-espiperona o receptor D3 de dopamina humano (hD3R) utilizando [3H]-7-OH-DPAT, para determinar valores Kd. La Kd para hD2 es 1,61 nM y 1,37 nM para hD3. Se determinó que la cantidad óptima de homogeneizado celular era 4 mg/ml para hD2 y 7 mg/ml para hD3 por placa de 96 pocillos con 2 nM de [3H]-espiperona o 1,5 nM de [3H]-7-OH-DPAT. Estas concentraciones determinadas de ligando y tejido se utilizaron en estudios de evolución temporal para determinar la linealidad y las condiciones de equilibrio para la unión. La unión estaba en equilibrio con la cantidad especificada de tejido en 20 minutos a 37 °C para ambos receptores. El tampón de ensayo hD2R contiene Tris 50 mM (pH 7,4 a 37 °C), NaCl 100 mM y MgCh 1 mM. El tampón de ensayo hD3R consiste en Tris 50 mM (pH 7,4 a 37 °C), NaCl 120 mM, MgCh 5 mM, KCI 5 mM y CaCl22 mM. Los experimentos de unión competitiva se iniciaron mediante la adición de 200 pl del homogeneizado celular respectivo a placas de 96 pocillos que contenían 2,5 pl de fármacos de prueba (10 concentraciones usando diluciones A log) y 50 pl de 3H-radioligando para un volumen final de 250 pl. La unión inespecífica se determinó mediante la unión de radioligando en presencia de una concentración saturante de Haldol (10 pM). Después de la incubación de 20 minutos a 37 °C, las muestras de ensayo se filtraron rápidamente a través de placas de filtro recubiertas con Unifilter-96 GF/B PEI y se aclararon con tampón Tris 50 mM helado (pH 7,4 a 4 °C). Se determinaron los niveles de [3H]-espiperona o [3H]-7-OH-DPAT unidos a membrana mediante recuento de centelleo líquido de las placas de filtro en 50 |jl de Ecolume. El valor de CI50 (concentración a la que se produce 50 % de inhibición de la unión específica) se calculó mediante regresión lineal de los datos de concentración-respuesta en Activity Base. Después se calcularon los valores Ki según la ecuación de Cheng-Prusoff:
Ki = 5^0
i+(m/Kd)
donde [L] = concentración de radioligando libre y Kd = constante de disociación del radioligando para el receptor D3 o el receptor D2.
T l . A ivi i l i nmr I PA r l E ml 1 -14.
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Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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en la que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y cicloalquil C3-C7alquilo C1-C3; en donde el alquilo C1-C6, el cicloalquilo C3-C7 y el cicloalquil C3-C7alquilo C1-C3 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres independientemente seleccionados entre halo, hidroxi o alcoxi C1-C3; R2 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halo, hidroxi y alquilo C1-C3;
a es 0, 1, 2, 3 o 4;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, en donde el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 flúor;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, alcoxi C1-C3 e hidroxi;
A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R6;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 10 miembros; en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C6alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro halo o hidroxi independientemente seleccionados; y en donde los cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R7;
o R4 y R5 tomados juntos son un alquileno C1-C3;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor y alcoxi C1-C6alquilo C1-C6;
o R4 y R6 tomados juntos son un alquileno C1-C3;
o R5 y R6 cuando están unidos a carbonos adyacentes y tomados junto con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo condensado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R8;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor o alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor; y
R8 en cada aparición se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-C3 o flúor;
R2 es alquilo C1-C3;
a es 0 o 1;
R3 es alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; y
R4 es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde
R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 3-fluoropropilo o 2-metoxietilo;
a es 0; y
R3 es metoxi, difluorometoxi o isopropoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde
A es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo o el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos con un R6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
A es
Figure imgf000110_0001
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C rC 4alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros; en donde el alquilo C1-C4, el alcoxi C1-C4 y el alcoxi C1-C4alquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo o hidroxi independientemente seleccionados; y en donde el cicloalquilo C3-C6, el cicloalcoxi C3-C6, el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y el heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R7;
R6 es halo o alquilo C1-C3;
o R5 y R6 cuando están unidos a carbonos adyacentes y tomados junto con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos forman un anillo heterocicloalquilo condensado de 5 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a tres R8;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, metilo, propilo, isopropilo, difluorometoxi, etoxi, 1-(metoxi)etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclopentoxi, tetrahidrofuranoxi y tetrahidropiranoxi, en donde los ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclopentoxi, tetrahidrofuranoxi y tetrahidropiranoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a dos R7;
R6 es flúor o metilo;
o R5 y R6 cuando están unidos a carbonos adyacentes y se toman junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un tetrahidrofurano condensado o tetrahidropirano condensado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a dos R8;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi y 2-fluoroetoxi; y
R8 en cada aparición es flúor o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde
A es
Figure imgf000111_0001
y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiran-4-ilo y tetrahidropiran-2-Mo, en donde el ciclobutilo, el ciclopentilo, el tetrahidropiran-4-ilo y el tetrahidropiran-2-ilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a dos R7;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
A es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un R6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde
A es piridinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un R6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 9 en donde
A es
Figure imgf000111_0002
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6alquilo C1-C3, cicloalcoxi C3-C6, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros; en donde el alquilo C1-C4, el alcoxi C1-C4 y el alcoxi C1-C4alquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo o hidroxi independientemente seleccionados; y en donde los cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6alquilo C1-C3, cicloalcoxi C3-C6, fenoxi, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heterocicloalcoxi de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R7; y
R6 es halo o alquilo C1-C3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en terc-butoxi, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, ciclopentilmetilo y tetrahidropiranilo, en donde los ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, ciclopentilmetilo y tetrahidropiranilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos R7;
R6 es flúor o metilo; y
R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi y 2-fluoroetoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 6-ciclohexil-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
6-(ciclopentiloxi)-W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
4-[frans-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutil]-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida; W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)bencenosulfonamida; W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida;
4-(trans-1-fluoro-3-metoxiciclobutil)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
6-(1-fluorociclopentil)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
W-[2-(difluorometoxi)-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)bencenosulfonamida;
W-(7-etil-2-metoxi-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbencenosulfonamida;
4-etoxi-W-[7-etil-2-(propan-2-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d] azepin-3-il]bencenosulfonamida;
6-(ciclopentiloxi)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d] azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
6-ciclopentil-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)pindin-3-sulfonamida;
6-(ciclobutiloxi)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d] azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
2-(ciclopentiloxi)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d] azepin-3-il)pirimidin-5-sulfonamida;
6-(1-fluorociclohexil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)-4-[frans-3-(2-fluoroetox¡)ddobutil]bencenosulfonam¡da;
4-(cis-3-etoxiciclobutil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
4-(frans-3-etoxiciclobutil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida; W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)-6-(c/s-1-hidroxi-3-metoxiciclobutil)pindin-3-sulfonamida;
6-ciclobutil-5-fluoro-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d] azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
6-(c/s-1-fluoro-3-metilciclobutil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
W-(2-metoxi-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenceno sulfonamida;
4-cloro-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il) bencenosulfonamida;
4-etoxi-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il) bencenosulfonamida;
4-etoxi-W-[2-metoxi-7-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d] azepin-3-il]bencenosulfonamida;
4-ciclopropil-A/-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromene-6-sulfonamida;
4-(1-metoxietil)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d] azepin-3-il)bencenosulfonamida;
N-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(oxetan-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-sulfonamida; W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)-3-fluoro-4-metilbencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetrahidrofurano-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]bencenosulfonamida;
4-(frans-4-metoxiciclohexil)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida; 4-(c/s-1-fluoro-4-metoxiciclohexil)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
4-(4,4-difluorotetrahidro-2H-piran-2-il)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,-d]azepin-3-il) bencenosulfonamida;
4-((2R)-4,4-difluorotetrahidro-2H-piran-2-il)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
4-((2S)-4,4-difluorotetrahidro-2H-piran-2-il)-A/-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
W-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3-fluoro-4-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]bencenosulfonamida;
Ñ-[7-(3-fluoropropil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)bencenosulfonamida;
4-ciclohexi-W-(2-metoxi-7-metil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
4-(ciclopentiloxi)-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
6-[ciclopentil(difluoro)metil]-W-(2-metoxi-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(frans-3-etoxM-fluorociclobutil)-A/-(7-etil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)bencenosulfonamida;
W-(2-metoxi-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-d]azepin-3-il)-4-(propan-2-il)bencenosulfonamida; 4-etox¡-W-(2-metox¡-7-prop¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l) bencenosulfonamida;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-etox¡-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l) bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[1-(tnfluoromet¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-5-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromene-6-sulfonam¡da;
4-(d¡fluorometox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-fenox¡p¡rid¡n-3-sulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3,4-d¡met¡l bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-prop¡lbencenosulfonam¡da;
4-(ddopent¡lox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2,2-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-cromene-6-sulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2,4-d¡met¡lbencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2,4-d¡met¡lbencenosulfonam¡da;
W-[7-et¡l-2-(propan-2-¡lox¡)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-cromene-6-sulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-sulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(frans-3-metox¡ddobut¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡drofurano-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(c/s-3-metox¡ddobut¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-((2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-((2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(frans-3-metox¡ddobut¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lox¡)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(c/s-3-metox¡ddobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡drofurano-3-¡lox¡)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-((3R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-((3S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(frans-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((4R)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((4S)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(frans-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-[(1S)-1-metox¡et¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-[(1R)-1-metox¡et¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(3S)-tetrah¡drofurano-3-¡lox¡]bencenosulfonam¡da;
4-(c/s-4-metox¡ddohex¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da; 4-(frans-1-fluoro-4-metox¡ddohex¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azepm-3-¡l)-4-(1-fluoro-4-metox¡ddohex¡l)bencenosulfonam¡da;; 4-(1-metox¡ddopent¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(frans-1-fluoro-3-metox¡c¡dobut¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8, 9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-(tetrah¡drofurano-3-¡lox¡)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡l]bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡drofurano-2-¡l]bencenosulfonam¡da; 6-(1-metox¡ddopent¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-(1-fluoroddopent¡l)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da; 6-ddopent¡l-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-ferc-butox¡-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3-met¡l-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-3-met¡l-4-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azepm-3-¡l)-3-met¡l-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da, d¡astereómero 1;
4-(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da, d¡astereómero 2;
3-fluoro-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
3- fluoro-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l] bencenosuifonairrida,
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-(1-fluoroddohex¡l)p¡rid¡n-3-sulfonam¡da;
6-ddobut¡l-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-ddohex¡l-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
W-[7-(3-fluoroprop¡l)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l]-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
2-(ddobut¡lox¡)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
2-terc-butox¡-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-prop¡lbencenosulfonam¡da;
W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[c/s-3-(2-fluoroetox¡)ddobut¡l]bencenosulfonam¡da; 4- (c/s-3-etox¡ddobut¡l)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-(frans-3-etox¡ddobut¡l)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
6-(ddopent¡lox¡)-W-[7-(3-fluoroprop¡l)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l]pmd¡n-3-sulfonam¡da; 2-ddopent¡l-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
6-(ddopent¡lox¡)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-5-met¡lpmd¡n-3-sulfonam¡da; 6-(ddopent¡lox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-5-met¡lpmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-(ddobut¡lox¡)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-5-met¡lp¡rid¡n-3-sulfonam¡da;
2-ddohex¡l-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmm¡d¡n-5-sulfonam¡da;
6-(ddopent¡lox¡)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-2-met¡lpmd¡n-3-sulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-6-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-(ddopent¡lmet¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da;
4-(frans-3-etox¡-1-fluoroddobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-[frans-1-fluoro-3-(2-fluoroetox¡)ddobut¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
6-(frans-3-etox¡ddobut¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8, 9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da; 6-(c/s-3-etox¡ddobut¡l)-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-(frans-1-fluoro-3-met¡lddobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da;
6-(ddopent¡lox¡)-5-fluoro-W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da; 4-Etox¡-W-(7-et¡l-2-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-doro-W-(7-et¡l-2-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-met¡l-W-[7-met¡l-2-(tnfluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l]bencenosulfonam¡da; y
W-(2-et¡l-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da; o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
13. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 que se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en: 6-(ddopent¡lox¡)-W-(7-et¡l-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)p¡nd¡n-3-sulfonam¡da;
4-[frans-3-(2-fluoroetox¡)ddobut¡l]-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenosulfonam¡da; W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
W-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rido[2,3-d]azep¡n-3-¡l)-4-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]bencenosulfonam¡da;
4-(frans-1-fluoro-3-metox¡ddobut¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
6-(1-fluoroddopent¡l)-A/-(2-metox¡-7-met¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡ndo[2,3-d]azep¡n-3-¡l)pmd¡n-3-sulfonam¡da, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, demencia, psicosis, depresión, manía, ansiedad, discinesias, abuso de drogas, drogodependencia, trastornos sexuales, síndrome de las piernas inquietas, enfermedad cardiovascular, trastorno metabólico, trastorno hormonal, insuficiencia renal y diabetes.
16. Un compuesto para su uso según la reivindicación 15, en donde la enfermedad o el trastorno son drogodependencia y la drogodependencia es una drogodependencia recurrente o la drogodependencia se selecciona del grupo que consiste en una adicción al alcohol, a la cocaína, a la anfetamina, a la metanfetamina, a opioides, a la marihuana o a la nicotina.
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