CN101712675B - 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用，药理试验表明本发明衍生物具有较好的抗精神分裂症作用及较小的毒性。所述的衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐。
Description
技术领域
本发明涉及苯并含氮杂环衍生物及其制备方法和应用。
发明背景
精神分裂症是一种常见的重性精神病患，是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种，全球范围内的发病率约为1％，随着社会环境的恶化和生活压力的与日俱增，发病率呈明显上升趋势。多数精神分裂患者由于治疗周期长、费用高、副作用大而放弃治疗，往往会导致更严重的社会后果。
大量研究表明，脑内多巴胺系统和5-羟色胺系统与人体正常精神活动密切相关，如以上二种神经递质紊乱可导致多种神经精神类疾病，如精神分裂症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、帕金森氏病以及抑郁症等，在上述多种疾病中，又以精神分裂症与多巴胺系统和5-羟色胺系统最为密切。
目前临床上使用的药物主要为传统抗精神病药(如多巴胺D2受体拮抗剂)和非典型抗精神病药(如D2/5-HT双重拮抗剂)，其中，传统抗精神病药由于容易导致锥体外系症状(EPS)而逐渐被淘汰，非典型抗精神病药种类繁多，但并没有哪一个药物对于精神分裂症整体谱系的改善有绝对的优势，多数是对阳性或阴性症状中的某一症状有所改善，或副作用降低，究其原因是由于药物对多巴胺和5-羟色胺系统的调节未能达到平衡，影响影响药物的疗效，甚至产生因此寻找毒副作用低，起效快，治疗谱宽的新型抗精神分裂药一直是世界制药业的研究热点。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种苯并含氮杂环衍生物，以克服现有药物起效慢，治疗谱窄以及具有锥体外系症状明显、催乳素升高等副作用的缺陷，解决临床难题，满足临床用药需求；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物在制备治疗精神分裂症及相关的神经精神类疾病药物中的应用。
本发明所述的苯并含氮杂环衍生物为具有如结构通式(1)所示的化合物或该化合物的游离碱或盐：
通式(1)中：
X为氧、氨基或取代氨基；
Y环为含N原子的5-7元杂环，该杂环中还包含从O、S或N中任选的杂原子；
m为0，1，2，n为1-5的整数；
R1代表氢、C1—C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯、取代苯基或羟基；
R2代表氢、C1—C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯、取代苯基、羟基、氨基、取代氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基或卤素；其中C1—C4的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代；
R3代表氢、卤素、C1--C4烷基、C1--C4烷氧基、氨基或取代氨基，在C1--C4烷基和C1--C4烷氧基中可以含N、S、O或F等原子；
R4代表氢、C1—C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯、取代苯基、羟基、氨基、取代氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、卤素、羧酸或羧酸酯等中的一种，其中C1—C4的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代；
R5、R6分别代表氢、C1—C4的烷基、C5或C6的脂肪环、五元或六元含一或二个N，O，S杂原子的饱和或不饱和的脂肪环、苯、取代苯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、卤素、羧酸、羧酸酯、氨基、取代氨基、硝基或乙腈等中的一种，其中C1—C4的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代；
所涉及的取代氨基为氨基上含C1—C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯或取代苯基；
所涉及的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，取代基是卤素、羟基、烷氧基或氨基基团；
优选的，m＝1；
本发明所涉及的苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，结构中的不对称碳为非手性和手性碳原子。
在通式1的化合物为游离碱的情况下，它们均能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，其中盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐，所说的盐优选含0.5-3分子的结晶水，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐；
所述的苯并含氮杂环衍生物，包括：
I-1 7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐、
I-2 7-(3-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丙氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐、
I-3 7-(2-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)乙氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐、
I-4 7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正戊氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
I-5 E-7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
I-6 Z-7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
I-7 7-(((1R，2S)-2-((3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)甲基)环己基)甲氧基)-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮、
I-8 7-(((1R，2R)-2-((3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)甲基)环己基)甲氧基)-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮、
II-1 7-(4-(5-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-2 7-(4-(6-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-3 7-(4-(7-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-4 7-(4-(5，6-二甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-5 7-(4-(7-甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
II-6 7-(4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-7 7-(4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-8 7-(4-(7-甲基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-9 7-(4-(5-甲氧基-8-溴-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-10 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
II-11 7-(4-(2-异吲哚啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮、
II-12 7-(4-(4，5-二氢-2(3H)-1H-苯并[c]氮杂卓)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-13 7-(4-(4，5-二氢-3(2H)-1H-苯并[c]氮杂卓)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
III-1 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2(3H)-苯并噁唑酮、
III-2 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-吲哚、
III-3 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-苯并咪唑、
III-4 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-吲唑、
III-5 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-苯并(1，2，3)三唑、
III-6 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2(1H)-喹啉酮、
III-7 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、
III-8 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3-甲基-2(1H)-喹啉酮、
III-9 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮或
III-10 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2-二氢吲哚酮。
具体结构式如表1所示：
表1
其中，进一步优选的化合物为：
II-107-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
通式1化合物可具有手性中心，由手性中心产生的多种异构体可以通过常规方法制备，如拆分、分级结晶、手性合成等，这些单一异构体可能比消旋体具有更好的活性和更小的副作用。
本发明化合物的关键中间体可用如下通法合成：
通法一
以取代苯甲醛为原料，首先与硝基甲烷发生反应得到不饱和的硝基化合物，经LiAlH4还原、乙酰化，在酸性环境下与多聚甲醛反应，环合成异喹啉环，再经酸水解、碱游离得到中间体E。
90℃下向30ml硝基甲烷中加入NH4OAC(12.5mmol)和取代苯甲醛(50mmol)，回流反应2小时，蒸去大部分硝基甲烷，加入无水乙醚和水各100ml，乙醚层分出，以水100ml*2洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，得固体粉末，以无水乙醇重结晶，得硝基化合物A。
将LiAlH4(80mmol)悬浮于无水乙醚中，冰浴下向其中滴加A(20mmol)，回流反应，2小时，依次向反应液中加入水、重量浓度为5％NaOH，搅拌，析出沉淀，滤除，滤液以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，得化合物B。
将化合物B(20mmol)溶于20ml乙酸乙酯中，缓慢滴加乙酸酐(21mmol)，滴完后室温搅拌5分钟，蒸去乙酸乙酯，得化合物C。
将化合物C(20mmol)加入到重量浓度为40％的H2SO4/HAC溶液10ml中，再加入多聚甲醛粉末30mmol，室温搅拌，24小时停止反应，将反应液倒入50g冰水混合物中，搅拌，以乙酸乙酯30ml*3萃取，萃取液以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，氧化铝柱层分离，得化合物D。
将化合物D(10mmol)加入到20ml浓盐酸中，回流3小时，放冷，析出白色固体，滤出，得E的盐酸盐，将此盐酸盐以NaOH游离，得中间体E。
通法二
将通法一方法制得的苯乙胺(20mmol)置于茄形瓶中，冰浴下缓慢滴加HCOOH(5ml)，滴完后向混合溶液中加入多聚甲醛20(mmol)，升温至50℃，反应10小时，停止反应，蒸去甲酸，加入水20ml，以重量浓度5％NaOH调pH至8，乙酸乙酯20ml*3萃取，萃取液以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，氧化铝柱层分离，得化合物F.
通法三
以二醇为原料，在SOCl2或PBr3作用下得到二卤代烷G。
通法四
以E或F和G为原料，在碱作用下发生缩合反应得到中间体H，中间体H再与另一中间体M发生缩合反应得到产物。
其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6如上文所述，R7代表氯或溴，Base可为K2CO3、Et3N或吡啶等有机或无机碱；
将化合物E或F(10mmol)、化合物G(30mmol)和无水碳酸钾(30mmol)加入到30mlDMF中，60℃反应12小时，停止反应，向反应液中加入水100ml，以乙酸乙酯50ml*3萃取，萃取液合并，以水100ml反洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，得白色粉末，将白色粉末悬浮于30ml正己烷中，搅拌20分钟，过滤，得化合物H。
将化合物H(10mmol)、化合物M(10mmol)和无水碳酸钾(30mmol)加入到30mlDMF中，80℃反应5小时，停止反应，向反应液中加入水100ml，以乙酸乙酯50ml*3萃取，萃取液合并，以水100ml反洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，氧化铝柱层析分离，蒸干，乙醇(或甲醇)重结晶，得产物。
化合物E、F、G可商购，或用通法合成，化合物M可用亦可用常规的方法合成。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的苯并含氮杂环衍生物对多巴胺D2和5-HT2A受体具有较高的亲和力，它们中的大多数化合物表现出对受体的拮抗活性。
动物试验结果显示，这类化合物能改善阿朴吗啡模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺和5-羟色胺系统紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症和抑郁症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有对精神分裂症和抑郁症的治疗作用。
动物模型研究结果表明，优选化合物II-10具有明显抗精神分裂症的作用，口服吸收较好，急性毒性(LD50＝1200mg/Kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，Ames试验阴性，具备作为新型抗精神分裂症开发的潜在价值。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者，施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为0.1～10mg/kg体重(口服)或为0.1～10mg/kg体重(注射)。具体可根据患者的病情、年龄和性别由医师决定；
所说的组合物含有治疗有效量所说的苯并含氮杂环衍生物和医学上可接受的载体。
所说的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
综上所述，本发明的苯并含氮杂环衍生物对多巴胺D2和5-HT2A受体具有较高的亲和力，体内试验表明某些化合物能改善阿朴吗啡模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有对精神分裂症的治疗作用，能稳定脑内主要的几种神经递质水平，可能对多种神经精神类疾???病具有改善和治疗作用，其中化合物II-10具有很强的抗精神分裂症的作用，口服吸收较好，急性毒性与阿立哌唑和齐拉西酮相当，具备作为一类新型抗精神神经疾病研究开发的潜在价值，可用于神经性疼痛、躁狂症、精神分裂症、焦虑症、各种抑郁症、帕金森氏病，尤其是精神分裂症的治疗。
附图说明
图1表示化合物II-10灌胃后阿朴吗啡诱导的小鼠的累计刻板运动数。
图2表示化合物II-10灌胃后阿朴吗啡诱导的小鼠各时间点的刻板运动数。
具体实施方式
实施例1
I-1 7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐
以1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮，将化合物溶于热的无水乙醇中，滴加盐酸乙醇至p H＝3，放冷，析出白色粉末，过滤，以无水乙醇洗涤，低温烘干，得目标化合物。
元素分析：C22H26N2O2.HCl.2H2O(理论值％：C62.48，H7.39，N6.62；实验值％C62.40，H7.41，N6.67)
1HNMR(DMSO-d6)：7.2-7.4(m，4H，芳环-H)，7.06(d，1H)，6.51(d，1H)，6.47(d，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，3.95(t，2H)，3.7(t，1H)，3.24(m，3H)，3.11(d，1H)，2.79(t，2H)，2.42(t，2H)，1.90(m，2H)，1.78(m，2H)
MS：m/e350.2。
实施例2
I-2 7-(3-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丙氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐
以1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-3-氯-丙烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四制得制得7-(3-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丙氧基)-3，-二氢-2(1H)喹诺酮，将化合物溶于热的无水乙醇中，滴加盐酸乙醇至p H＝3，放冷，析出白色粉末，过滤，以无水乙醇洗涤，低温烘干，得目标化合物。
元素分析：C21H24N2O2HCl.H2O(理论值％C64.52，H6.96，N7.17；实验值％C64.58，H7.03，N7.12)
1HNMR(DMSO-d6)：7.20-7.41(m，4H)，7.02(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.52(d，1H)，4.31(d，1H)，3.95(t，2H)，3.7(t，1H)，3.23(m，3H)，3.11(d，1H)，2.75(t，2H)，2.41(t，2H)，1.90(m，2H)
MS：m/e336.2。
实施例3
I-3 7-(2-(3，-二氢-2[1H]异喹啉基)乙氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐
以1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-2-氯-乙烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四制得7-(2-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)乙氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮，将化合物溶于热的无水乙醇中，滴加盐酸乙醇至p H＝3，放冷，析出白色粉末，过滤，以无水乙醇洗涤，低温烘干，得目标化合物。
元素分析：C20H22N2O2HCl(理论值％：C66.94，H6.46，N7.81；实验值％C66.90H6.40，N7.88)
1HNMR(DMSO-d6)：7.15-7.47(m，4H)，7.03(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.45(d，1H)，4.51(d，1H)，4.30(d，1H)，3.96(t，2H)，3.72(t，1H)，3.24(m，3H)，3.10(d，1H)，2.75(t，2H)，2.41(t，2H)
MS：m/e322.2。
实施例4
I-4 7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正戊氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-5-氯-戊烷和7-羟基-3，-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四制得目标化合物。
元素分析：C23H28N2O2(理论值％：C75.79，H7.74，N7.69；实验值％C75.71，H7.78，N7.72)
1HNMR(DMSO-d6)：7.20-7.41(m，4H)，7.06(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，3.95(t，2H)，3.7(t，1H)，3.24(m，3H)，3.1(d，1H)，2.79(t，2H)，2.42(t，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.78(m，2H)MS：m/e364.2。
实施例5
I-5 (E)-7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮以1，2，3，4-四氢异喹啉、(E)-1，4-二氯-2-丁烯和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四制得目标化合物。
元素分析：C22H24N2O2(理论值％：C75.83，H6.94，N8.04；实验值％C75.81，H6.90，N8.11)
1HNMR(DMSO-d6)：7.24-7.32(m，3H)，7.20(d，1H)，7.08(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.23(m，1H)，5.96(m，1H)，4.62(d，2H)，4.41(d，1H)，4.25(m，1H)，3.93(b，2H)，3.65(b，2H)，3.0-3.2(m，4H)，2.79(t，2H)，2.41(t，2H)
MS：m/e348.2。
实施例6
I-6 (Z)-7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以1，2，3，4-四氢异喹啉、(Z)-1，4-二氯-2-丁烯和7-羟基-3，-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法合成制得目标化合物。
元素分析：C22H24N2O2(理论值％：C75.83，H6.94，N8.04；实验值％C75.77，H6.93，N8.00)
1HNMR(DMSO-d6)：7.21-7.30(m，3H)，7.20(d，1H)，7.08(d，1H)，6.55(dd，1H)6.49(d，1H)，6.23(m，1H)，5.96(m，1H)，4.62(d，2H)，4.41(d，1H)，4.25(m，1H)，3.93(b，2H)，3.65(b，2H)，3.0-3.2(m，4H，2.79(t，2H)，2.41(t，2H)
MS：m/e348.2。
实施例7
I-7 7-(((1R，2S)-2-((3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)甲基)环己基)甲氧基)-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮
以1，2，3，4-四氢异喹啉、(Z)-1，4-二氯-2-丁烯和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C22H24N2O2(理论值％：C80.37，H8.30，N7.21；实验值％C80.41，H8.21，N7.25)
1HNMR(DMSO-d6)：7.31-7.45(m，4H，芳环-H)，7.05(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.44(d，1H)，4.2(d，1H)，4.3(d，1H)，3.94(t，2H)，3.71(t，1H)，3.27(m，3H)，3.10(d，1H)，2.78(t，2H)，2.44(t，2H)，1.78-2.13(m，10H)
MS：m/e388.25。
实施例8
I-8 7-(((1R，2R)-2-((3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)甲基)环己基)甲氧基)-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮
以1，2，3，4-四氢异喹啉、(Z)-1，4-二氯-2-丁烯和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C22H24N2O2(理论值％：C80.37，H8.30，N7.21；实验值％C80.32，H8.38，N7.17)
1HNMR(DMSO-d6)：7.20-7.41(m，4H，芳环-H)，7.06(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，3.95(t，2H)，3.7(t，1H)，3.24(m，3H)，3.1(d，1H)，2.79(t，2H)，2.42(t，2H)，1.78-2.10(m，10H)
MS：m/e348.2。
实施例9
II-1 7-(4-(5-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以2-氯-苯甲醛为原料，按通法一方法制得5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉，再以5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C22H25ClN2O2(理论值％：C68.85，H6.55，N7.28；实验值％C68.90，H6.61，N7.31)
1HNMR(DMSO-d6)：7.25(d，1H)，7.15(t，1H)，7.02-7.07(dd，2H)，6.48(dd，1H)，6.44(d，1H)，3.93(t，2H)，3.55(s，2H)，2.68-2.80(m，6H)，2.50(m，1H)，2.41(t，2H)，2.09(s，1H)，1.65-1.75(m，4H)
MS：m/e384.2。
实施例10
II-2 7-(4-(6-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以3-氯苯甲醛为原料，按通法一方法制得6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉，再以6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C22H25ClN2O2(理论值％：C68.85，H6.55，N7.28；实验值％C68.96，H6.51，N7.35)
1HNMR(DMSO-d6)：7.03-7.11(m，4H)，6.44-6.53(m，2H)，3.90(t，2H)，3.51(s，2H)，2.68-2.81(m，6H)，2.55(m，1H)，2.44(t，2H)，2.08(s，1H)，1.65-1.75(m，4H).
MS：m/e384.2。
实施例11
II-3 7-(4-(7-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以4-氯苯甲醛为原料，按通法一方法制得7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉，再以7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C22H25ClN2O2(理论值％：C68.85，H6.55，N7.28；实验值％C68.93，H6.49，N7.19)
1HNMR(DMSO-d6)：7.01-7.14(m，4H))，6.47-6.51(m，2H)，，3.93(t，2H)，3，55(s，2H)，2.68-2.80(m，6H)，2.50(m，1H)，2.41(t，2H)，2.09(s，1H)，1.63-1.75(m，4H).
MS：m/e384.2。
实施例12
II-4 7-(4-(5，6-二甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以2-(2，3-二甲氧基苯基)乙胺为原料，按通法二方法制得化合物5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。再以5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C24H30N2O4(理论值％：C70.22，H7.37，N6.82；实验值％C70.15，H7.31，N6.77)
1HNMR(DMSO-d6)：7.06(d，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.505(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.45(d，1H)，4.18(m，1H)，3.93-3.96(m，3H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)，3.23(b，3H)，3.01-3.11(m，3H)，2.80(t，2H)，2.41(t，2H)，1.93(m，2H)，1.78(m，2H)
MS：m/e410.2。
实施例13
II-5 7-(4-(7-甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
1)冰浴下向4-甲氧基苯乙胺(10g，66.1mmol)的THF溶液200ml中加入三乙胺10ml，搅拌下缓慢滴加氯甲酸甲酯(32g，339mmol)，滴完后室温搅拌24小时，以水100ml萃取，水层以无水乙醚50ml*3萃取，THF部分和无水乙醚部分合并，以饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸去大部分溶剂，冰箱放置，析出白色粉末，滤出，得4-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯13g。
2)140℃下向60g多聚磷酸中加入4-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯5.5g，加完后保持140℃反应10分钟，将反应液倒入100g冰中，搅拌20分钟，以乙酸乙酯50ml*萃取，萃取液合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-异喹诺酮。
3)将LiAlH4悬浮于无水THF中，缓慢加入7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-异喹诺酮，回流反应3小时，依次加入水、5％NaOH，滤除沉淀，蒸干，得7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，得率41％。
4)以7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H28N2O3(理论值％：C72.60，H7.42，N7.36；实验值％C72.51，H7.40，N7.34)
1HNMR(DMSO-d6)：7.01-7.14(m，4H)，6.47-6.51(m，2H)，3.93(t，2H)，3.74(s3H)，3.55(s，2H)，2.68-2.80(m，6H)，2.50(m，1H)，2.41(t，2H)，2.09(s，1H)，1.65-1.75(m，4H)
MS：m/e380.2。
实施例14
II-6 7-(4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺为原料，按通法二方法制得化合物6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。再以6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C24H30N2O4(理论值％：C70.22，H7.37，N6.82；实验值％C70.15，H7.31，N6.77)
1HNMR(DMSO-d6)：10.04(s，1H)，7.02-7.06(m，1H)，6.78-6.81(m，2H)，6.45-6.51(m，2H)，4.39(d，1H)，4.15(q，1H)，3.87-3.96(m，2H)，3.73(d，6H)，3.93(m，3H)，2.78(t，2H)，2.41(t，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m，2H)
MS：m/e410.2。
实施例15
II-7 7-(4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以2-(3-甲氧基苯基)乙胺为原料，按通法二方法制得化合物6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。再以6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H28N2O3(理论值％：C72.60，H7.42，N7.36；实验值％C72.54，H7.45，N7.38)
1HNMR(DMSO-d6)：7.03-7.20(m，4H))，6.43-6.55(m，2H)，3.92(t，2H)，3.77(s，3H)，3.57(s，2H)，2.68-2.80(m，6H)，2.50(m，1H)，2.41(t，2H)，2.09(s，1H)，1.78-1.95(m，4H).
MS：m/e380.2。
实施例16
II-8 7-(4-(7-甲基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以4-甲基苯甲醛为原料，按通法一方法制得7-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，再以7-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H28N2O2(理论值％：C77.79，H7.74，N7.69；实验值％C77.83，H7.78，N7.72)
1HNMR(DMSO-d6)：7.01-7.14(m，4H)，6.47-6.51(m，2H)，4.43(b，1H)，4.25(b，1H)，3.95(t，2H)，3.65(b，1H)，3.22(b，4H)，2.99(b，1H)，2.78(t，2H)，2.42(t，2H)，2.28(s，3H)，1.95(m，2H)，1.78(m，2H)
MS：m/e364.2。
实施例17
II-9 7-(4-(5-甲氧基-8-溴-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
以2-甲氧基-5-溴苯甲醛为原料，按通法一方法制得5-甲氧基-8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉，再以5-甲氧基-8-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H27BrN2O3(理论值％：C60.14，H5.92，N6.10；实验值％C60.18，H5.99，N6.12)
1HNMR(DMSO-d6)：7.01-7.14(m，4H))，6.47-6.51(m，2H)，3.93(t，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，2H)，2.68-2.80(m，6H)，2.50(m，1H)，2.41(t，2H)，2.09(s，1H)，1.65-1.75(m，4H).
MS：m/e458.1。
实施例18
II-10 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
1)将48％的溴化氢16ml加入到丙酮溶液100ml中，缓慢加入2，3-二氯苯乙胺(8.1g，50mmol)，保持内温-5℃缓慢滴加NaNO24.2g的水溶液10ml，30分钟内滴完。再向其中加入丙烯酸甲酯43g和CuBr粉末7.5mg，撤去冰浴，待温度缓慢上升至25℃后搅拌30分钟，蒸去溶剂，以水和CH2Cl2各50ml分配，CH2Cl2层以水50ml*2反洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得2-溴-3-(2，3-二氯苯基)丙酸甲酯14.2g。
2)将2-溴-3-(2，3-二氯苯基)丙酸甲酯13.1g溶于80ml冰乙酸中，再缓慢加入Zn粉5.24g，加完后搅拌30min，滤除Zn粉，蒸去冰乙酸，以CH2Cl2和水各50ml分配，CH2Cl2层以水50ml*2洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得红棕色油状物，将此油状物溶于5％NaOH溶液50ml中，回流2小时，放置冷却，析出沉淀，滤去，滤液以5％的HCl调p H至酸性，逐步析出浅黄色沉淀，滤出，水洗，低温烘干，得2，3-二氯苯基丙酸3.5g。
3)将2，3-二氯苯基丙酸(1.1g，5mmol)和DMF1滴加入到5ml甲苯中，冰浴下缓慢滴加SOCl2(0.75g，6.5mmol)，55-60℃下搅拌反应2.5小时，冷却，蒸去甲苯，得2，3-二氯苯基丙酰氯1.2g。将酰氯溶于15ml丙酮，保持内温低于0℃滴加到NaN3(0.91g，14mmol)的水溶液5ml中，搅拌5分钟，倒入20g冰水混合物中，以甲苯10ml*3萃取，萃取液低温下以无水硫酸镁干燥，过滤，60℃下缓慢蒸去甲苯，得1，2-二氯-3-(2-异氰酸乙基)苯900mg。
4)向10ml四氯乙烯中缓慢加入1.4gAlCl3，将1，2-二氯-3-(2-异氰酸乙基)苯900mg得5ml四氯乙烯溶液5ml缓慢滴入，70-75℃反应3小时，放冷，搅拌下以5N得HCl溶液调pH至3-4，析出白色沉淀，滤出，以少量丙酮洗，低温烘干，得5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐700mg。
5)以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C22H24Cl2N2O2(理论值％：C63.01，H5.77，N6.68；实验值％C63.05，H5.71，N6.70)
1HNMR(DMSO-d6)：10.03(s，1H)，7.61(d，1H)，7.29(d，1H)，7.06(d，1H)，6.47(dd，2H)，4.56(m，1H)，4.32(m，1H)，3.95(d，2H)，3.74(d，1H)，3.15(m，4H)，2.79(d，2H)，2.46(d，2H)，2.35(s，2H)，1.96(s，2H)
MS：m/e418.2。
实施例19
II-11 7-(4-(2-异吲哚啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
以二氢异吲哚、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C21H24N2O2(理论值％：C74.97，H7.19，N8.33；实验值％C74.90，H7.23，N8.34)
1HNMR(DMSO-d6)：10.05(s，1H)，7.36-7.42(m，4H)，7.06(d，1H)，6.47-6.52(m，2H)，4.79(d，2H)，4.49(b，2H)，3.95(t，2H)，2.79(t，2H)，2.40-2.55(m，2H)，1.96(m，2H)，1.79(m，2H)
MS：m/e336.1。
实施例20
II-12 7-(4-(4，5-二氢-2(3H)-1H-苯并[c]氮杂卓)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
(1)冰浴下向苄胺(8.0g)中滴加3-溴丙醇(4.5g)，滴完后缓慢升温至80℃，反应1.5小时，冷却，倒入20％NaOH水溶液30ml中，以乙酸乙酯30ml*3萃取，萃取液合并，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，得3-苄胺基-1-丙醇。
(2)冰浴下向3-苄胺基-1-丙醇(3.0g)中滴加HBr水溶液，滴完后回流过夜，停止反应，蒸去30ml水，缓慢冷却至室温，析出白色沉淀，滤出，以无水乙醇5ml洗涤，烘干，得N-苄基-3-溴-1-丙胺。
(3)将AlCl3悬浮在六氢萘20ml中，冰浴下缓慢加入N-苄基-3-溴-1-丙胺1.5g，130℃反应1小时，冷却，以碱水淬灭，乙酸乙酯萃取，蒸干，氧化铝柱层分离，得2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓。
(4)以2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H28N2O2(理论值％：C75.79，H7.74，N7.69；实验值％C75.77，H7.70，N7.64)
1HNMR(DMSO-d6)：10.03(s，1H)，7.44(d，1H)，7.25-7.34(m，3H)，6.42-6.47(m，2H)，4.40-4.53(m，2H)，3.89(t，1H)，2.98(m，4H)，2.79(t，2H)，2.40-2.55(m，2H)，1.96(m，4H)，1.69(m，2H)
MS：m/e364.1。
实施例21
II-13 7-(4-(4，5-二氢-3(2H)-1H-苯并[c]氮杂卓)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
(1)冰浴下向邻苯乙二酸(4.8g)得甲醇溶液50ml中滴加SOCl2，滴完后升温至50℃反应1小时，蒸去甲醇和SOCl2，以2％的NaOH调pH至中性，CH2Cl2萃取，萃取液以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得邻苯乙二酸甲酯4g
(2)冰浴下将LiAlH4(3.0g，80mmol)悬浮于Et2O50ml中，将苯乙二酸甲酯(4.4g)的乙醚溶液25ml缓慢滴入其中，室温反应2小时，停止反应，依次加入水、5％NaOH溶液淬灭，滤除氢氧化铝沉淀，滤液以无水硫酸镁脱水，蒸干，得邻苯乙二醇.8g。
(3)冰浴下向苯乙二醇(2.68g)的吡啶溶液5ml中滴加甲磺酰氯7.2g，滴完后反应20min，以CH2Cl2稀释，倒入50g冰水混合物中，，，分出有机层，以5％HCl洗去吡啶，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，得油状物。
(4)将邻3中油状物(960mg)加入到苄胺(1.6g)中，室温搅拌过夜，停止反应，将反应液以15mlEt2O稀释，水洗至无苄胺，无水硫酸镁干燥，蒸干，得3-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓1g。
(5)将3-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓1g溶于水和乙醇的混合溶剂，加入HCl调PH至3，加入10％Pd/C，常压通氢气24小时，滤除Pd/C，蒸去乙醇，得2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓500mg。
(6)以2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓、1-溴-4-氯-丁烷和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H28N2O2(理论值％：C75.79，H7.74，N7.69；实验值％C75.70，H7.69，N7.68)
1HNMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，7.20-7.22(m，5H)，7.06(d，1H)，6.50(dd，1H)6.45(d，1H)，3.94(t，2H)，3.66(b，2H)，2.97-3.17(b，8H)，2.79(t，3H)，2.41(t，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，2H)
MS：m/e364.1。
实施例22
III-17-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2(3H)-苯并噁唑酮
1)向溶有苯并噁唑酮(2.0g，7.4mmol)的三氟乙酸30ml溶液中快速加入三氟乙酰氧基碘苯(7.64g，8.9mmol)的三氟乙酸溶液30ml，加完后回流反应3分钟，停止反应，蒸去大部分三氟乙酸，冰浴下向其中滴加5％的NaHCO3水溶液至p H＝8，以乙酸乙酯20ml×3萃取，乙酸乙酯层合并，饱和食盐水50ml洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得油状物，将此油状物以1mlCH2Cl2溶解，中性氧化铝(200-300目)柱层分离，以CH2Cl2：MeOH＝200：1至CH2Cl2：MeOH＝100：1洗脱，洗脱液合并，蒸干，得5-羟基苯并噁唑酮500mg，收率45％。
2)以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、5-羟基苯并噁唑酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C20H20Cl2N2O3(理论值％：C58.98，H4.95，N6.88；实验值％C58.90，H4.92，N6.80)
1HNMR(DMSO-d6)：7.68-7.08(3H，Ar-H)，6.41-6.70(2H，Ar-H)，4.44-4.30(m，2H)，3.74-3.20(m，3H)，2.79(d，2H)，2.46(d，2H)，2.35(s，2H)，1.96(s，2H)
MS：m/e406.0。
实施例23
III-27-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-吲哚
以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、6-羟基吲哚为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C21H22Cl2N2O3(理论值％：C64.79，H5.70，N7.20；实验值％C64.75，H5.72，N7.25)
1HNMR(DMSO-d6)：7.68-7.08(3H，Ar-H)，6.41-6.70(2H，Ar-H)，4.41-4.30(m，2H)，3.73-3.20(m，3H)，2.79(d，2H)，2.46(d，2H)，2.35(s，2H)，1.87(s，2H)
MS：m/e388.1。
实施例24
III-3 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-苯并咪唑
1)将3-羟基邻苯二胺(1.24g，10mmol)加入到10ml甲酸中，回流反应2小时，停止反应，蒸去大部分甲酸，以饱和NaHCO3溶液调pH至7，乙酸乙酯30ml×3萃取，萃取液以饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，以中性氧化铝柱层析纯化，得6-羟基苯并咪唑600mg。
2)以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、6-羟基苯并咪唑为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C20H21Cl2N3O(理论值％：C61.55，H5.42，N10.77；实验值％C61.52，H5.39，N10.68)
1HNMR(DMSO-d6)：7.66-7.02(3H，Ar-H)，6.40-6.75(2H，Ar-H)，4.52-4.30(m，2H)，3.74-3.18(m，3H)，2.80(d，2H)，2.39(d，2H)，2.35(s，2H)，1.96(s，2H)
MS：m/e389.1。
实施例25
III-47-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-吲唑
1)将6-氨基吲唑(2.66g，20mmol)加入到20％的稀硫酸中，170℃微波反应1小时，微波功率为600瓦。停止反应，冷却，以5％的NaOH调pH值至7，搅拌10分钟，析出沉淀，以水重结晶，得6-羟基吲唑1.5g，收率51％。
2)以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷，得6-羟基吲唑为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C20H21Cl2N3O(理论值％：C61.55，H5.42，N10.77；实验值％C61.57H5.44，N10.79)
1HNMR(DMSO-d6)：7.69-7.09(3H，Ar-H)，6.42-6.67(2H，Ar-H)，4.41-4.35(m，2H)，3.71-3.28(m，3H)，2.73(d，2H)，2.41(d，2H)，2.33(s，2H)，1.95(s，2H)
MS：m/e389.1。
实施例26
III-57-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-苯并(1，2，3)三唑
1)向3硝基-4-氨基苯酚(4.6g，30mmol)的甲醇溶液中加入Pd/C500mg，室温下加氢2小时，停止反应，滤除Pd/C，得3-羟基邻苯二胺4.1g，收率95％。
2)将3-羟基邻苯二胺(1.0g，8mmol)加入到0.2N的HCl溶液中，缓慢加入NaNO2固体600mg，加完后室温搅拌1.5小时，停止反应，以乙酸乙酯30ml×2萃取，萃取液以15％HCl20ml×2反洗，有机层脱水，过滤蒸干，得6-羟基-(1H)-苯并(1，2，3)三唑。
2)以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、6-羟基-(1H)-苯并(1，2，3)三唑为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C19H20Cl2N4O(理论值％：C58.32，H5.15，N14.32；实验值％C58.30，H5.20，N14.33)
1HNMR(DMSO-d6)：7.65-7.07(3H，Ar-H)，6.40-6.51(2H，Ar-H)，4.41-4.28(m，2H)，3.75-3.39(m，3H)，2.78(d，2H)，2.43(d，2H)，2.34(s，2H)，1.97(s，2H)
MS：m/e390.1。
实施例27
III-67-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2(1H)-喹啉酮
以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、7-羟基-2(1H)-喹啉酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C22H22Cl2N2O2(理论值％：C63.32，H5.31，N6.71；实验值％C63.35，H5.30，N6.75)
1HNMR(DMSO-d6)：10.07(s，1H)，7.65(d，1H)，7.31(d，1H)，7.08(d，1H)，6.41(dd，2H)，4.56(m，4H)，3.95(d，2H)，3.74(d，1H)，3.15(m，4H)，2.80(d，2H)，2.48(d，2H)，2.34(s，2H)，1.99(s，2H)
MS：m/e416.2。
实施例28
III-7 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、7-羟基-2H-苯并[b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C21H24Cl2N2O3(理论值％：C59.87，H5.26，N6.65；实验值％C59.89H5.20，N6.70)
1HNMR(DMSO-d6)：7.65-7.07(3H，Ar-H)，6.40-6.51(2H，Ar-H)，4.41-4.28(m，2H)，3.75-3.01(m，5H)，2.78(d，2H)，2.43(d，2H)，2.34(s，2H)，1.96(s，2H)
MS：m/e418.2。
实施例29
III-8 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3-甲基-2(1H)-喹啉酮
以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、7-羟基--3-甲基-2(1H)-喹啉
为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H24Cl2N2O2(理论值％：C64.04，H5.61，N6.49；实验值％C64.08H5.65，N6.52)
1HNMR(DMSO-d6)：10.07(s，1H)，7.65(d，1H)，7.31(d，1H)，7.08(d，1H)，6.41(dd，2H)，4.56(m，3H)，3.95(d，2H)，3.74(d，1H)，3.15(m，4H)，2.80(d，2H)，2.48(d，2H)，2.34(s，2H)，1.97-1.88(m，5H)
MS：m/e430.2。
实施例30
III-9 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮；
以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷、7-羟基-4-甲基-2(1H)-喹啉为
原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C23H24Cl2N2O2(理论值％：C64.04，H5.61，N6.49；实验值％C64.07，H5.65，N6.47)
1HNMR(DMSO-d6)：10.07(s，1H)，7.63(d，1H)，7.30(d，1H)，7.09(d，1H)，6.40(dd，2H)，4.53(m，3H)，3.94(d，2H)，3.73(d，1H)，3.15(m，4H)，2.83(d，2H)，2.49(d，2H)，2.36(s，2H)，1.91-1.88(m，5H)
MS：m/e430.2。
实施例31
III-107-(4-(5，6-二氯-3，-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2-二氢吲哚酮
1)向3-甲氧基苯胺(4.92g，40mmol)的二氯甲烷溶液30ml中加入吡啶2ml，搅拌5分钟，保持内温0℃向其中缓慢滴加氯乙酰氯(6.78g，60mmol)的二氯甲烷溶液20ml，滴完后室温反应12小时，停止反应，将反应液依次以5％的HCl30ml*3洗，5％NaOH30ml*3洗，水30ml*3洗，饱和食盐水30ml洗，无水硫酸镁干燥，滤过，滤液蒸去溶剂，得2-氯-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺6.43g，收率80.7％。
2)将3.1g2-氯N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺和无水AlCl3粉末，120℃加热搅拌10分钟，出现熔融态，40分钟内逐步升温至240℃，搅拌5分钟，放冷，得棕色粉末，将此固体粉末倒入100g碎冰和50ml浓盐酸的混合物中，搅拌10min，然后回流10min，放冷，析出浅黄色粉末，滤出，以水重结晶，得6-羟基-吲哚啉-2-酮1.5g，收率62％。
(3)以5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-溴-4-氯-丁烷6-羟基-吲哚啉-2-酮为原料，按照通法四方法制得目标化合物。
元素分析：C21H22Cl2N2O2(理论值％：C62.23，H5.47，N6.91；实验值％C62.26，H5.44，N6.87)
1HNMR(DMSO-d6)：7.68-7.06(3H，Ar-H)，6.40-6.68(2H，Ar-H)，4.48-4.35(m，2H)，3.72-3.28(m，3H)，2.71(d，2H)，2.41(d，2H)，2.33(s，2H)，1.95(s，2H)
MS：m/e430.2。
实施例32
片剂：本发明的衍生物 25mg
蔗糖 155mg
玉米淀粉 65mg
硬脂酸镁 5mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
实施例33
针剂：本发明的衍生物 10mg
注射用水 90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1mg/瓶。
实施例34
多巴胺D2受体结合试验
1实验材料：
D2受体同位素配基[3H]Spiperone(77.0Ci/mmol)；(+)Butaclamol；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；sf9细胞表达的D2受体蛋白。
2实验方法
在含100mMNaCl、1mM MgCl2和1％DMSO的PH＝7.4的250μM1的50mMTris-Hcl缓冲液中进行〔3H]螺派隆与CHO-HD2L细胞的膜制品的结合试验。在室温下将含有待测化合物、0.4nM〔3H]螺派隆和约12ug蛋白质的一式两份的样品保温120分钟。在减压下通过预先用0.3％聚乙烯亚胺处理的WHatman GF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤分离结合的放射性配体，通过液体闪烁分光光度法测定滤器上保留的放射性。使用上述试验测试下文实施例中的标题化合物，首先粗筛测定每个化合物10umol/L浓度对[3H]Spiperone与D2受体结合的竞争抑制率；抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]Spiperone与D2受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。试验结果表明在10uM下所有化合物对D2受体体现出95％以上的占有率，所有不同化合物表现出的IC50值均小于或等于500nM
3实验结果
部分化合物D2受体亲和力结果如表2。
实施例35
1实验材料：
5—HT2A细胞转染：
本实验用含有5—HT2A受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5-HT2A受体蛋白的稳定细胞株。
受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自WHatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2实验方法：
2.1受体竞争结合实验：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48—72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(PH7.7)重悬。
受体竞争结合实验：将待测化合物与放射性配基各10ul及80ul受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl，PH7.7)3ml X3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝总结合管cpm—化合物cpm/总结合管cpm—非特异结合管cpm×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
2.1实验结果
部分化合物5-HT2A亲和力结果见表3。
实施例36
化合物II-10体内抗精神分裂活性试验
一试验材料
1.试剂和溶液的配制及剂量
阿朴吗啡：阿朴吗啡溶于0.1％的抗坏血酸中，配成10mg/kg剂量的溶液。
阿立哌唑溶于生理盐水中，配成5mg/kg剂量的溶液，超声使溶解。
利培酮溶于生理盐水中，配成0.25mg/kg剂量的溶液。
化合物II-10，配成20mg/kg，现配现用。
2.试验动物及分组
雌性KM小鼠，18-22g.试验时小鼠随机分为溶剂对照组、模型对照组、阳性对照组、及各受试药组。行为观察试验每组5只小鼠。活动观察试验每组4只小鼠。
二试验方法
1.小鼠给药：给组小鼠分别按0.1ml/10g灌胃给予各受试药。
2.小鼠造模：
给受试药后30分钟，用浓度为10mg/kg的阿朴吗啡溶液，分别以0.1ml/10g小鼠体重进行腹腔注射。
3.测试
3.1刻板行为学观察
小鼠给予阿朴吗啡后，分别观察记录第5、10、15、20、25、30分钟时的前30秒内小鼠是否出现竖尾、嗅、啃、跳、爬壁、抬头等刻板行为，并按以下标准进行评分：0级，在观察的30秒内无上述行为出现；1级，在观察的30秒内不连续的中度的上述行为的出现；2组，在观察的30秒内连续的强的上述行为的出现。
3.2小鼠活动次数的观察
小鼠给予阿朴吗啡后，立刻入到自由活动箱内，先适应环境5分钟，然后分别记录0-5、5-10、10-15、15-20、20-25、25-30分钟时小鼠的活动数。
4.试验结果的处理
4.1刻板行为学观察试验
统计各组小鼠6个时间点累计的刻板运动数，算出每只小鼠的平均值，其结果用mean±SD表示。
4.2小鼠活动次数观察试验
统计各组小鼠每个时间段总的活动次数，计算出其每只小鼠的平均值，其结果用mean±SD表示。统计各组小鼠30分钟内的总的活动数，计算出其每只小鼠的平均值，其结果用mean±SD表示。
5统计方法
刻板行为试验结果采用LSD法进行统计；小鼠活动次数观察采用重复测量的方差分析和Q-test进行统计。
刻板运动行为观察试验结果见附图1和图2，图2中，曲线1代表模型组，曲线2代表利培酮组，曲线3代表阿立哌唑组，曲线4代表溶剂对照组，曲线5代表化合物II-10组。
本试验结果表明：
a与阴性对照组小鼠相比，阿朴吗啡造模组刻板运动分数明显增加，说明阿朴吗啡能造成小鼠精神分裂症。
b与模型组相比，利培酮、阿利哌唑、化合物II-10能明显减少小鼠的刻板运动数。说明化合物II-10有一定的抗精神分裂症作用。
实施例37
II-10的急性毒性研究：
用Bliss法统计，小鼠单次灌服II-10的LD50为1200mg/kg，与阿立哌唑(1400mg/kg)和齐拉西酮(1600mg/kg)相当。
实施例38
II-10的细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。
表2
| 编号 | 10uM(％) | IC50(nM) | 编号 | 10uM(％) | IC50(nM) | 编号 | 10uM(％) | IC50(nM) |
| I-1 | 97.17 | 10.0 | II-1 | 96.5 | II-7 | 97.0 | ||
| I-2 | 89.09 | II-2 | 99.1 | II-8 | 94.6 | 10.28 |
| I-3 | 35.45 | II-3 | 99.1 | 15.0 | II-9 | 99.4 | ||
| I-5 | 96.0 | 0.7 | II-4 | 79.3 | II-10 | 98.2 | 14.39 | |
| I-6 | 78.3 | II-5 | 98.5 | 17.7 | II-11 | 95.3 | 85.7 | |
| I-7 | 73.3 | II-6 | 95.9 | II-12 | 60.5 |
附表3
| 编号 | IC50(nM) |
| II-2 | 346 |
| II-5 | 1055 |
| II-8 | 478.16 |
| III-1 | 3.0 |
Claims (9)
1.苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(1)所示的化合物或该化合物的游离碱或盐：
通式(1)中：
X为氧；
Y环为含N原子的5-7元杂环；
m为0，1，2，n为1～5的整数；
R1代表氢；
R2代表氢、C1的烷基；
R3代表氢；
R4代表氢、C6的脂肪环；
R5、R6分别代表氢、C1的烷基、C1烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，m＝1。
3.根据权利要求1所述的苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，Y环为含N原子的5-7元杂环，该杂环中还包含从O、S、N中任选的杂原子。
4.根据权利要求1所述的苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，结构中的不对称碳为非手性和手性碳原子。
5.根据权利要求1所述的苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
6.根据权利要求5所述的苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，所说的盐含0.5-3分子的结晶水。
7.根据权利要求1所述的苯并含氮杂环衍生物，其特征在于，为如下化合物：
I-1 7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐、
I-2 7-(3-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丙氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐、
I-3 7-(2-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)乙氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮盐酸盐、
I-4 7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正戊氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
I-5 E-7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
I-6 Z-7-(4-(3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
I-7 7-(((1R，2S)-2-((3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)甲基)环己基)甲氧基)-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮、
I-8 7-(((1R，2R)-2-((3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)甲基)环己基)甲氧基)-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮、
II-1 7-(4-(5-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-2 7-(4-(6-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-3 7-(4-(7-氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-4 7-(4-(5，6-二甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-5 7-(4-(7-甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
II-6 7-(4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-7 7-(4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-8 7-(4-(7-甲基-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-9 7-(4-(5-甲氧基-8-溴-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-10 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮
II-11 7-(4-(2-异吲哚啉基)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮、
II-12 7-(4-(4，5-二氢-2(3H)-1H-苯并[c]氮杂卓)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
II-13 7-(4-(4，5-二氢-3(2H)-1H-苯并[c]氮杂卓)正丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮、
III-1 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2(3H)-苯并噁唑酮、
III-2 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-吲哚、
III-3 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-苯并咪唑、
III-4 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-吲唑、
III-5 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-(1H)-苯并(1，2，3)三唑、
III-6 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2(1H)-喹啉酮、
III-7 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、
III-8 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-3-甲基-2(1H)-喹啉酮、
III-9 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮或
III-10 7-(4-(5，6-二氯-3，4-二氢-2[1H]异喹啉基)正丁氧基)-2-二氢吲哚酮。
8.用于治疗精神分裂症的组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求1～7任一项所述的化合物或其游离碱或盐和医学上可接受的载体。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物或其游离碱或盐在制备治疗精神分裂症及其它神经精神疾病药物中的应用。
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