JPH0710854B2 - チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents
チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規チアジン（又はオキ
サジン）誘導体、その製法及びその合成中間体に関す
る。
サジン）誘導体、その製法及びその合成中間体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】脳内の出血あるいは血栓、塞栓による血
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。一方、近年、脳虚血による細胞障害
にカルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウム
流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止
しうることが明らかにされている（トレンズ イン フ
ァルマコロジカル サイエンス、１９８９年、第１０
巻、第３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に
抑制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム
拮抗剤の開発が強く望まれている。
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。一方、近年、脳虚血による細胞障害
にカルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウム
流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止
しうることが明らかにされている（トレンズ イン フ
ァルマコロジカル サイエンス、１９８９年、第１０
巻、第３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に
抑制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム
拮抗剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を示す、新規医薬化合物を提
供するものである。
優れたカルシウム拮抗作用を示す、新規医薬化合物を提
供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化９】
【０００６】（但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっ
て、1)水素原子、2)低級アルキル基、3)シクロアルキル
基、4)ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、5)
ハロゲノフェニル低級アルキル基もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基又は6)チエニル基又はフリル基を表
し、Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子
を表し、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なって1)水素原子、
2)低級アルキル基、3)低級アルケニル基、4)低級アルキ
ニル基、又は5)ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル
基もしくは非置換フェニル低級アルキル基であるか、あ
るいは、6)互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共
にイミダゾリル基、ピペリジノ基もしくはモルホリノ基
を形成する。）で示されるチアジン（又はオキサジン）
誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
て、1)水素原子、2)低級アルキル基、3)シクロアルキル
基、4)ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、5)
ハロゲノフェニル低級アルキル基もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基又は6)チエニル基又はフリル基を表
し、Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子
を表し、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なって1)水素原子、
2)低級アルキル基、3)低級アルケニル基、4)低級アルキ
ニル基、又は5)ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル
基もしくは非置換フェニル低級アルキル基であるか、あ
るいは、6)互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共
にイミダゾリル基、ピペリジノ基もしくはモルホリノ基
を形成する。）で示されるチアジン（又はオキサジン）
誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕は、脳シナプトソー
ム内へのカルシウムの流入を阻害するという優れた中枢
性カルシウム拮抗作用及び脳血管に対するカルシウム拮
抗作用を有し、虚血性脳障害及び／又は脳神経細胞障害
の治療・予防剤として有用な医薬化合物である。
ム内へのカルシウムの流入を阻害するという優れた中枢
性カルシウム拮抗作用及び脳血管に対するカルシウム拮
抗作用を有し、虚血性脳障害及び／又は脳神経細胞障害
の治療・予防剤として有用な医薬化合物である。
【０００８】
【０００９】かかる本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、治療
上好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水
素原子、他方がフェニル基、ハロゲノフェニル基又はト
リハロゲノメチルフェニル基であり、Ｒ３及びＲ４のい
ずれか一方が低級アルキル基、他方が水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルケニル基であるか、あるいは、Ｒ
３及びＲ４が互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と
共にイミダゾリル基を形成する化合物である。
上好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水
素原子、他方がフェニル基、ハロゲノフェニル基又はト
リハロゲノメチルフェニル基であり、Ｒ３及びＲ４のい
ずれか一方が低級アルキル基、他方が水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルケニル基であるか、あるいは、Ｒ
３及びＲ４が互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と
共にイミダゾリル基を形成する化合物である。
【００１０】なお、本発明の目的物〔Ｉ〕において、低
級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキレン基
の具体例としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルキル基、アルコキシ基及びアルキレン基があげ
られ、低級アルケニル基及び低級アルキニル基として
は、炭素数２〜６、とりわけ炭素数２〜４のアルケニル
基及びアルキニル基が、さらにシクロアルキル基として
は、炭素数３〜８、とりわけ炭素数５〜６のシクロアル
キル基があげられる。
級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキレン基
の具体例としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルキル基、アルコキシ基及びアルキレン基があげ
られ、低級アルケニル基及び低級アルキニル基として
は、炭素数２〜６、とりわけ炭素数２〜４のアルケニル
基及びアルキニル基が、さらにシクロアルキル基として
は、炭素数３〜８、とりわけ炭素数５〜６のシクロアル
キル基があげられる。
【００１１】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離塩基及びそ
の薬理的に許容し得る塩のいずれの形でも医薬用途に用
いることができる。薬理的に許容し得る塩としては、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸
付加塩等があげられる。本発明の目的物〔Ｉ〕は、ナフ
トチアジン環もしくはナフトオキサジン環３位の不斉炭
素原子に基づく光学異性体及びその混合物をいずれも包
含するものである。
の薬理的に許容し得る塩のいずれの形でも医薬用途に用
いることができる。薬理的に許容し得る塩としては、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸
付加塩等があげられる。本発明の目的物〔Ｉ〕は、ナフ
トチアジン環もしくはナフトオキサジン環３位の不斉炭
素原子に基づく光学異性体及びその混合物をいずれも包
含するものである。
【００１２】本発明の目的物〔Ｉ〕又はその薬理的に許
容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、また常法により、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤、注射剤等のような適宜の医薬製剤として用
いることができる。本発明の目的物〔Ｉ〕又はその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令・
体重・状態あるいは疾患の程度等により異なるが、通常
１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、３
〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、また常法により、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤、注射剤等のような適宜の医薬製剤として用
いることができる。本発明の目的物〔Ｉ〕又はその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令・
体重・状態あるいは疾患の程度等により異なるが、通常
１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、３
〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００１３】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＩ〕
〔ＩＩ〕
【００１４】
【化１０】
【００１５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される原料化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
る。）で示される原料化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００１６】
【化１１】 Ｙ２−Ａ−Ｙ１ 〔ＩＩＩ〕
【００１７】（但し、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なっ
て、反応性残基を表し、Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを縮合反応させて一般式〔Ｉ
Ｖ〕
て、反応性残基を表し、Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを縮合反応させて一般式〔Ｉ
Ｖ〕
【００１８】
【化１２】
【００１９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
【００２０】
【化１３】
【００２１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応
させて製造することができる。目的化合物〔Ｉ〕はま
た、原料化合物〔ＩＩ〕と一般式〔ＶＩ〕
る。）で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応
させて製造することができる。目的化合物〔Ｉ〕はま
た、原料化合物〔ＩＩ〕と一般式〔ＶＩ〕
【００２２】
【化１４】
【００２３】（但し、Ｙ３は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合
物又はその塩とを縮合反応させて製造することもでき
る。
号は前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合
物又はその塩とを縮合反応させて製造することもでき
る。
【００２４】原料化合物〔Ｖ〕及び〔ＶＩ〕はそのまま
又は慣用の鉱酸塩、有機酸塩の如き酸付加塩のいずれを
も反応に供することができる。また、反応性残基Ｙ１、
Ｙ２及びＹ３の具体例としては、例えば、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基、又は低級アルキ
ルフェニルスルホニルオキシ基等があげられる。
又は慣用の鉱酸塩、有機酸塩の如き酸付加塩のいずれを
も反応に供することができる。また、反応性残基Ｙ１、
Ｙ２及びＹ３の具体例としては、例えば、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基、又は低級アルキ
ルフェニルスルホニルオキシ基等があげられる。
【００２５】上記各縮合反応は、いずれも塩基の存在又
は非存在下に実施することができる。塩基としては、例
えば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化
アルカリ金属、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アル
コキシド、トリ低級アルキルアミン、Ｎ−低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリン、ピ
リジン等、慣用の無機又は有機塩基を適宜使用すること
ができる。反応は適当な溶媒中又は無溶媒のいずれでも
実施でき、溶媒としては、例えば、アセトン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、メタノール、エタノール等を適宜使用できる。
本反応は冷却〜加熱下、例えば０〜１５０℃で好適に進
行する。
は非存在下に実施することができる。塩基としては、例
えば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化
アルカリ金属、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アル
コキシド、トリ低級アルキルアミン、Ｎ−低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリン、ピ
リジン等、慣用の無機又は有機塩基を適宜使用すること
ができる。反応は適当な溶媒中又は無溶媒のいずれでも
実施でき、溶媒としては、例えば、アセトン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、メタノール、エタノール等を適宜使用できる。
本反応は冷却〜加熱下、例えば０〜１５０℃で好適に進
行する。
【００２６】本発明の目的物〔Ｉ〕は、必要とあれば、
相互変換することも可能であり、例えば、Ｒ3 及びＲ4
のうち、少なくともいずれか一方が低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基又はジ低級アルコキ
シフェニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級
アルキル基である目的物〔Ｉ〕は、一般式〔Ｉ−ａ〕
相互変換することも可能であり、例えば、Ｒ3 及びＲ4
のうち、少なくともいずれか一方が低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基又はジ低級アルコキ
シフェニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級
アルキル基である目的物〔Ｉ〕は、一般式〔Ｉ−ａ〕
【００２７】
【化１５】
【００２８】（但し、Ｒ31は、水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又はジ低級
アルコキシフェニル低級アルキル基もしくは非置換フェ
ニル低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ
ＩＩ〕
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又はジ低級
アルコキシフェニル低級アルキル基もしくは非置換フェ
ニル低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ
ＩＩ〕
【００２９】
【化１６】 Ｒ４１Ｙ４ 〔ＶＩＩ〕
【００３０】（但し、Ｒ41は、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、又はジ低級アルコキシ
フェニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級ア
ルキル基、Y4は反応性残基を表す。）で示される化合物
とを、上記と同様の条件下に縮合反応させて製造するこ
ともできる。化合物〔Ｉ−ａ〕の塩としては慣用の酸付
加塩を使用でき、また反応性残基Ｙ4 の具体例として
は、基Ｙ1 〜Ｙ3 と同様のものがあげられる。
ルケニル基、低級アルキニル基、又はジ低級アルコキシ
フェニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級ア
ルキル基、Y4は反応性残基を表す。）で示される化合物
とを、上記と同様の条件下に縮合反応させて製造するこ
ともできる。化合物〔Ｉ−ａ〕の塩としては慣用の酸付
加塩を使用でき、また反応性残基Ｙ4 の具体例として
は、基Ｙ1 〜Ｙ3 と同様のものがあげられる。
【００３１】また、目的物〔Ｉ〕は、所望により、光学
分割して各々の光学活性体に分割することもできる。分
割剤としては、慣用の分割剤の他、例えば光学活性の３
−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸も使用することができる。例えば、ラセミ型の目的物
〔Ｉ〕と分割剤とを反応させてジアステレオマー塩を製
した後、溶解度差を利用して塩を分割し、ついで塩基処
理することにより、目的物〔Ｉ〕の光学活性体を取得す
ることができる。
分割して各々の光学活性体に分割することもできる。分
割剤としては、慣用の分割剤の他、例えば光学活性の３
−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸も使用することができる。例えば、ラセミ型の目的物
〔Ｉ〕と分割剤とを反応させてジアステレオマー塩を製
した後、溶解度差を利用して塩を分割し、ついで塩基処
理することにより、目的物〔Ｉ〕の光学活性体を取得す
ることができる。
【００３２】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規
化合物であり、例えば、一般式〔ＶＩＩＩ〕
化合物であり、例えば、一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００３３】
【化１７】
【００３４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式〔ＩＸ〕
る。）で示される化合物と一般式〔ＩＸ〕
【００３５】
【化１８】
【００３６】（但し、Y5はハロゲン原子、Y6はハロゲン
原子又は低級アルコキシ基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物とを塩基（例え
ば、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下もし
くは非存在下で反応させて得ることができる。また、Ｒ
1 及びＲ2 のいずれか一方がチエニル基もしくはフリル
基又はハロゲン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であ
る原料化合物〔ＩＩ〕は、Ｒ1 とＲ2 がともに水素原子
である原料化合物〔ＩＩ〕の３位をクロル化後、対応す
るチオフェンもしくはフラン又はハロゲン原子、トリハ
ロゲノメチル基もしくは低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいベンゼン化合物と、ルイス酸（例えば、四塩
化スズ等）の存在下で反応させて製造することもでき
る。一方、Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一方がハロゲン原子
で置換されていてもよいベンジル基である原料化合物
〔ＩＩ〕は、Ｒ1 とＲ2 がともに水素原子である原料化
合物〔ＩＩ〕とハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンズアルデヒドとを、塩基（例えば、ナトリウムメトキ
シド等）の存在下で反応させた後、触媒（例えば、パラ
ジウム炭素等）の存在下、接触還元して製造することも
できる。
原子又は低級アルコキシ基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物とを塩基（例え
ば、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下もし
くは非存在下で反応させて得ることができる。また、Ｒ
1 及びＲ2 のいずれか一方がチエニル基もしくはフリル
基又はハロゲン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であ
る原料化合物〔ＩＩ〕は、Ｒ1 とＲ2 がともに水素原子
である原料化合物〔ＩＩ〕の３位をクロル化後、対応す
るチオフェンもしくはフラン又はハロゲン原子、トリハ
ロゲノメチル基もしくは低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいベンゼン化合物と、ルイス酸（例えば、四塩
化スズ等）の存在下で反応させて製造することもでき
る。一方、Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一方がハロゲン原子
で置換されていてもよいベンジル基である原料化合物
〔ＩＩ〕は、Ｒ1 とＲ2 がともに水素原子である原料化
合物〔ＩＩ〕とハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンズアルデヒドとを、塩基（例えば、ナトリウムメトキ
シド等）の存在下で反応させた後、触媒（例えば、パラ
ジウム炭素等）の存在下、接触還元して製造することも
できる。
【００３７】
ラット大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジー（１９８７年、第３８７巻、第４１５〜４２３
頁）に記載の方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を
調製し、この懸濁液に蛍光試薬〔後記注参照〕及び被験
薬溶液を加えた。次いで塩化カリウムを加えて脱分極さ
せた後、波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射
した際の５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測
定装置（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定し
た。シナプトソーム内へのカルシウム流入に対する被験
薬の阻害効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）か
ら次式により判定した。なお、対照にはジメチルスルホ
キシドを用いた。
ロジー（１９８７年、第３８７巻、第４１５〜４２３
頁）に記載の方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を
調製し、この懸濁液に蛍光試薬〔後記注参照〕及び被験
薬溶液を加えた。次いで塩化カリウムを加えて脱分極さ
せた後、波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射
した際の５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測
定装置（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定し
た。シナプトソーム内へのカルシウム流入に対する被験
薬の阻害効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）か
ら次式により判定した。なお、対照にはジメチルスルホ
キシドを用いた。
【００３８】
【数１】
【００３９】（注）：１−（２−（５’−カルボキシオ
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名；Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製）
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名；Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製）
【００４０】〔結果〕 被験薬の１０−５Ｍにおけるカルシウム流入阻害率を下
記第１表に示す。
記第１表に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】実験例 ２ 〔シアン化カリウム誘発脳アノキシア保護作用〕マウス
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を用いた。
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を用いた。
【００４３】
【数２】
【００４４】〔結果〕 被験薬１０ｍｇ／ｋｇ投与時の生存時間延長率を下記第
２表に示す。
２表に示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】
【実施例】実施例１ １−アミノ−２−ナフタレンチオール２７．８１ｇのエ
タノール５００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１
１．３５ｇを室温にて、数回に分けて加える。２０分間
かくはん後、酢酸２００ｍｌを滴下し、酢酸ナトリウム
２４．６ｇを加える。次いでα−ブロモ−４−クロロフ
ェニル酢酸メチルエステル４６．８ｇを滴下し、アルゴ
ン雰囲気下、室温にて１晩かくはんする。反応混合物を
氷水に注ぎ、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒ
ドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して ３−
（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン４４．４５ｇを
得る。ｍ．ｐ．２３５．５−２３７．５℃
タノール５００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１
１．３５ｇを室温にて、数回に分けて加える。２０分間
かくはん後、酢酸２００ｍｌを滴下し、酢酸ナトリウム
２４．６ｇを加える。次いでα−ブロモ−４−クロロフ
ェニル酢酸メチルエステル４６．８ｇを滴下し、アルゴ
ン雰囲気下、室温にて１晩かくはんする。反応混合物を
氷水に注ぎ、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒ
ドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して ３−
（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン４４．４５ｇを
得る。ｍ．ｐ．２３５．５−２３７．５℃
【００４７】実施例２〜１１ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して、下記第３
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００４８】
【表３】
【００４９】実施例１２ （１）１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
−２（３Ｈ）−オン ２．１５ｇ及び塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、スルフリルクロリド ０．８１ｍｌの
塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で
２．５時間かくはんする。沈澱物をろ取し、塩化メチレ
ンで洗浄、乾燥して、３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，
１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１
４ｇを得る。ｍ．ｐ．１６１−１６３℃（分解） （２）本品２．１４ｇ、アニソール１．８５ｇ及び塩化
メチレン３５ｍｌの混合物に塩化第二スズ１．０ｍｌを
氷冷下滴下し、室温で３０分間かくはんする。反応液を
氷水にあけ、クロロホルム抽出する。クロロホルム層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をテトラヒドロフ
ラン−ｎ−へキサン混液から再結晶して３−（４−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１６ｇを得る。 ｍ．ｐ．２１２−２１３℃
−２（３Ｈ）−オン ２．１５ｇ及び塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、スルフリルクロリド ０．８１ｍｌの
塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で
２．５時間かくはんする。沈澱物をろ取し、塩化メチレ
ンで洗浄、乾燥して、３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，
１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１
４ｇを得る。ｍ．ｐ．１６１−１６３℃（分解） （２）本品２．１４ｇ、アニソール１．８５ｇ及び塩化
メチレン３５ｍｌの混合物に塩化第二スズ１．０ｍｌを
氷冷下滴下し、室温で３０分間かくはんする。反応液を
氷水にあけ、クロロホルム抽出する。クロロホルム層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をテトラヒドロフ
ラン−ｎ−へキサン混液から再結晶して３−（４−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１６ｇを得る。 ｍ．ｐ．２１２−２１３℃
【００５０】実施例１３〜１４ 対応原料化合物を実施例１２と同様に処理して、下記第
４表記載の化合物を得る。
４表記載の化合物を得る。
【００５１】
【表４】
【００５２】実施例１５ （１）１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
−２（３Ｈ）−オン５．１７ｇ、４−クロロベンズアル
デヒド５．６２ｇ、ナトリウムメトキシド１．７３ｇ及
びジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を４．５時間
加熱還流する。冷後、反応液を水に注ぎ、析出晶をろ取
し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶して３−（４−クロロベンジリデン）−
１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン ４．２８ｇを得る。 ｍ．ｐ．２７７−２７９℃ （２）本品４．０ｇ、１０％パラジウム炭素２．０ｇ、
テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びエタノール４０ｍｌ
の混合物を１気圧の水素雰囲気下、３時間かくはんす
る。反応後、１０％パラジウム炭素をろ去し、溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
３．２０ｇを得る。ｍ．ｐ．１８５−１８６℃
−２（３Ｈ）−オン５．１７ｇ、４−クロロベンズアル
デヒド５．６２ｇ、ナトリウムメトキシド１．７３ｇ及
びジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を４．５時間
加熱還流する。冷後、反応液を水に注ぎ、析出晶をろ取
し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶して３−（４−クロロベンジリデン）−
１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン ４．２８ｇを得る。 ｍ．ｐ．２７７−２７９℃ （２）本品４．０ｇ、１０％パラジウム炭素２．０ｇ、
テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びエタノール４０ｍｌ
の混合物を１気圧の水素雰囲気下、３時間かくはんす
る。反応後、１０％パラジウム炭素をろ去し、溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
３．２０ｇを得る。ｍ．ｐ．１８５−１８６℃
【００５３】実施例１６ １−アミノ−２−ナフトール９．４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン１７．８７ｇ及びテトラヒドロフラン１６０
ｍｌの混合物に、α−ブロモ−４−クロロフェニルアセ
チルクロリド１８．９７ｇを氷冷下で滴下し、同温で１
時間かくはんする。反応混合物に酢酸エチルを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた油状物をアセト
ン５００ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４０．８ｇを加
え、２時間加熱還流する。反応後、アセトンを留去す
る。残渣に水を加え、析出物をろ取し、洗浄、乾燥後、
テトラヒドロフランより再結晶して、３−（４−クロロ
フェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オ
キサジン−２（３Ｈ）−オン１３．２９ｇを得る。 ｍ．ｐ．２３０．５−２３２℃
ルアニリン１７．８７ｇ及びテトラヒドロフラン１６０
ｍｌの混合物に、α−ブロモ−４−クロロフェニルアセ
チルクロリド１８．９７ｇを氷冷下で滴下し、同温で１
時間かくはんする。反応混合物に酢酸エチルを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた油状物をアセト
ン５００ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４０．８ｇを加
え、２時間加熱還流する。反応後、アセトンを留去す
る。残渣に水を加え、析出物をろ取し、洗浄、乾燥後、
テトラヒドロフランより再結晶して、３−（４−クロロ
フェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オ
キサジン−２（３Ｈ）−オン１３．２９ｇを得る。 ｍ．ｐ．２３０．５−２３２℃
【００５４】実施例１７ 対応原料化合物を実施例１６と同様に処理して、１Ｈ−
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。ｍ．ｐ．２１９−２２０．５℃（テ
トラヒドロフランより再結晶）
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。ｍ．ｐ．２１９−２２０．５℃（テ
トラヒドロフランより再結晶）
【００５５】実施例１８ （１）３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
１０．０ｇ及び９６％水酸化カリウム１．９６ｇのジメ
チルスルホキシド１５０ｍｌ溶液に、１−ブロモ−３−
クロロプロパン６．７８ｇを氷冷下で加え、室温にて一
晩かくはんする。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽
出する。抽出液を洗浄後、酢酸エチルを留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、さらにメ
タノールから再結晶して、３−（４−クロロフェニル）
−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン ８．０
４ｇを得る。ｍ．ｐ．１１０−１１２．５℃
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
１０．０ｇ及び９６％水酸化カリウム１．９６ｇのジメ
チルスルホキシド１５０ｍｌ溶液に、１−ブロモ−３−
クロロプロパン６．７８ｇを氷冷下で加え、室温にて一
晩かくはんする。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽
出する。抽出液を洗浄後、酢酸エチルを留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、さらにメ
タノールから再結晶して、３−（４−クロロフェニル）
−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン ８．０
４ｇを得る。ｍ．ｐ．１１０−１１２．５℃
【００５６】（２）本品１．０ｇ、ジエチルアミン３．
７２ｇ、ヨウ化ナトリウム１．５ｇ、炭酸カリウム１．
８ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物を一晩加熱還流す
る。反応混合物より溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液より溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）にて精製して３−（４−クロロ
フェニル）−１−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オンを油状物として得る。本品にエーテル中
で１当量のシュウ酸を加え、析出物をろ取し、エタノー
ル−ジエチルエーテルの混液より再結晶して３−（４−
クロロフェニル）−１−〔３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル〕−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン・シュウ酸塩０．７５ｇを得る。
ｍ．ｐ．１９０．５−１９２．５℃（分解）
７２ｇ、ヨウ化ナトリウム１．５ｇ、炭酸カリウム１．
８ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物を一晩加熱還流す
る。反応混合物より溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液より溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）にて精製して３−（４−クロロ
フェニル）−１−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オンを油状物として得る。本品にエーテル中
で１当量のシュウ酸を加え、析出物をろ取し、エタノー
ル−ジエチルエーテルの混液より再結晶して３−（４−
クロロフェニル）−１−〔３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル〕−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン・シュウ酸塩０．７５ｇを得る。
ｍ．ｐ．１９０．５−１９２．５℃（分解）
【００５７】実施例１９〜２３ 実施例１で得られた生成物を実施例１８と同様に処理し
て、下記第５表記載の化合物を得る。
て、下記第５表記載の化合物を得る。
【００５８】
【表５】
【００５９】実施例２４ ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ン １８．０ｇ、炭酸カリウム ２４．２ｇ、 ３−
（ジメチルアミノ）プロピルクロリド・塩酸塩９．５
ｇ、アセトン４００ｍｌ及び水４ｍｌの混合物を４８時
間加熱還流する。不溶物をろ去し、アセトンを留去した
後、エタノール２００ｍｌ及び１０％塩酸１００ｍｌを
加え、１時間加熱還流する。エタノールを留去し、不溶
物をろ去後、炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性にし、
酢酸エチル抽出する。抽出液より溶媒を留去して１−
〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オンを油状物と
して得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋） 本品にエーテル中で１当量のシュウ酸を加え、析出晶を
ろ取し、エタノール−ジエチルエーテル混液より再結晶
して １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩 １６．２３ｇを得る。ｍ．ｐ．１３０−
１３３℃
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ン １８．０ｇ、炭酸カリウム ２４．２ｇ、 ３−
（ジメチルアミノ）プロピルクロリド・塩酸塩９．５
ｇ、アセトン４００ｍｌ及び水４ｍｌの混合物を４８時
間加熱還流する。不溶物をろ去し、アセトンを留去した
後、エタノール２００ｍｌ及び１０％塩酸１００ｍｌを
加え、１時間加熱還流する。エタノールを留去し、不溶
物をろ去後、炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性にし、
酢酸エチル抽出する。抽出液より溶媒を留去して１−
〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オンを油状物と
して得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋） 本品にエーテル中で１当量のシュウ酸を加え、析出晶を
ろ取し、エタノール−ジエチルエーテル混液より再結晶
して １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩 １６．２３ｇを得る。ｍ．ｐ．１３０−
１３３℃
【００６０】実施例２５〜４２ 実施例１〜９及び１２〜１７で得た化合物を実施例２４
と同様に処理して下記第６〜９表記載の化合物を得る。
と同様に処理して下記第６〜９表記載の化合物を得る。
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【００６３】
【表８】
【００６４】
【表９】
【００６５】実施例４３ ３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（メチルアミ
ノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン １．７９ｇ、炭酸カ
リウム２．１８ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物に、ア
リルブロミド０．６５ｇを氷冷下で加え、室温にて一晩
かくはんする。不溶物をろ去後、アセトンを留去し、得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて
精製して１−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ンを油状物として得る。本品にエーテル中で１当量のシ
ュウ酸を加え、析出晶をろ取し、エタノール−ジエチル
エーテル混液より再結晶して１−〔３−（Ｎ−アリル−
Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−３−（４−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン・シュウ酸塩 １．５２ｇを得
る。ｍ．ｐ．１７２．５〜１７５．５℃（分解）
ノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン １．７９ｇ、炭酸カ
リウム２．１８ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物に、ア
リルブロミド０．６５ｇを氷冷下で加え、室温にて一晩
かくはんする。不溶物をろ去後、アセトンを留去し、得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて
精製して１−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ンを油状物として得る。本品にエーテル中で１当量のシ
ュウ酸を加え、析出晶をろ取し、エタノール−ジエチル
エーテル混液より再結晶して１−〔３−（Ｎ−アリル−
Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−３−（４−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン・シュウ酸塩 １．５２ｇを得
る。ｍ．ｐ．１７２．５〜１７５．５℃（分解）
【００６６】実施例４４ 実施例１９で得られた化合物を実施例４３と同様に処理
して３−（４−クロロフェニル）−１−｛３−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ〕プロピル｝−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１６６−１６
９℃（分解、エタノール−ジエチルエーテルより再結
晶）
して３−（４−クロロフェニル）−１−｛３−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ〕プロピル｝−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１６６−１６
９℃（分解、エタノール−ジエチルエーテルより再結
晶）
【００６７】実施例４５ （１）（±）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン７．５３ｇ及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５
−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸６．５
０ｇを酢酸エチルに溶解後濃縮し、ジエチルエーテルを
加えて一晩放置する。析出した結晶を酢酸エチルより再
結晶して（＋）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２
−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸塩３．０４ｇを得
る。ｍ．ｐ．１４７−１４８℃ （２）実施例４５−（１）で得られた化合物２．８０ｇ
をジエチルエーテル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の混
合物中でかくはんする。ジエチルエーテル層を分取し、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、（＋）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン１．４２ｇを油
状物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋） ＩＲｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：１６７０ 〔α〕Ｄ ２０＋８０．１゜（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１０１−１０４℃〔α〕Ｄ ２０＋
１１５．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン７．５３ｇ及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５
−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸６．５
０ｇを酢酸エチルに溶解後濃縮し、ジエチルエーテルを
加えて一晩放置する。析出した結晶を酢酸エチルより再
結晶して（＋）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２
−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸塩３．０４ｇを得
る。ｍ．ｐ．１４７−１４８℃ （２）実施例４５−（１）で得られた化合物２．８０ｇ
をジエチルエーテル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の混
合物中でかくはんする。ジエチルエーテル層を分取し、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、（＋）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン１．４２ｇを油
状物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋） ＩＲｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：１６７０ 〔α〕Ｄ ２０＋８０．１゜（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１０１−１０４℃〔α〕Ｄ ２０＋
１１５．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
【００６８】実施例４６ （±）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
６．５０ｇを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ−
２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて実施例
４５と同様に処理して（−）−１−〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オンを油状物として得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋） ＩＲｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：１６７０ 〔α〕Ｄ ２０−８０．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１０２−１０６℃ 〔α〕Ｄ ２０−１１８．６°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
６．５０ｇを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ−
２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて実施例
４５と同様に処理して（−）−１−〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オンを油状物として得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋） ＩＲｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：１６７０ 〔α〕Ｄ ２０−８０．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１０２−１０６℃ 〔α〕Ｄ ２０−１１８．６°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）
【００６９】
【発明の効果】本発明の目的物〔Ｉ〕は、優れた中枢性
カルシウム拮抗作用及び／又は脳血管に対するカルシウ
ム拮抗作用にもとづき、急性期及び慢性期の脳血流障害
に基づく脳障害、例えばクモ膜下出血、脳梗塞等の治療
・予防に用いることができる。又、本願の目的化合物
〔Ｉ〕は脳神経細胞防御効果も有する。例えば、４管結
紮一過性脳虚血ラットに１−〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン・シュウ酸塩５ｍｇ／ｋｇを一日２回４
日間腹腔内投与した場合、非投与群に較べて、海馬ＣＡ
１領域における正常な錐体細胞数を１０３％増加させ
た。従って、本発明の目的物〔Ｉ〕は、脳神経細胞障害
に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、意識
混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン症候
等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障害
（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱感
等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。
カルシウム拮抗作用及び／又は脳血管に対するカルシウ
ム拮抗作用にもとづき、急性期及び慢性期の脳血流障害
に基づく脳障害、例えばクモ膜下出血、脳梗塞等の治療
・予防に用いることができる。又、本願の目的化合物
〔Ｉ〕は脳神経細胞防御効果も有する。例えば、４管結
紮一過性脳虚血ラットに１−〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン・シュウ酸塩５ｍｇ／ｋｇを一日２回４
日間腹腔内投与した場合、非投与群に較べて、海馬ＣＡ
１領域における正常な錐体細胞数を１０３％増加させ
た。従って、本発明の目的物〔Ｉ〕は、脳神経細胞障害
に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、意識
混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン症候
等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障害
（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱感
等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。
【００７０】加えて、本発明の目的物〔Ｉ〕は、心循環
器系に対して殆ど作用を示さないで脳細胞に直接作用す
るという特長を有する。さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕
は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、マウス
に、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩 ５００mg／kgを経口投与した場合、７日
経過しても死亡例は観察されなかった。
器系に対して殆ど作用を示さないで脳細胞に直接作用す
るという特長を有する。さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕
は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、マウス
に、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩 ５００mg／kgを経口投与した場合、７日
経過しても死亡例は観察されなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/14 // Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＢＮ ＡＤＤ 31/54 ＡＡＮ 9454−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、1)水素原
子、2)低級アルキル基、3)シクロアルキル基、4)ハロゲ
ン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基、5)ハロゲノフェ
ニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級アルキ
ル基又は6)チエニル基又はフリル基を表し、Ａは低級ア
ルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表し、Ｒ3 及
びＲ4 は同一又は異なって1)水素原子、2)低級アルキル
基、3)低級アルケニル基、4)低級アルキニル基、又は5)
ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基もしくは非置
換フェニル低級アルキル基であるか、あるいは、6)互い
に末端で結合し、隣接する窒素原子と共にイミダゾリル
基、ピペリジノ基もしくはモルホリノ基を形成する。）
で示されるチアジン（又はオキサジン）誘導体又はその
薬理的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、１）
水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル
基、４）ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基もしくは
低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
又は５）ハロゲノフェニル低級アルキル基であり、Ｒ３
及びＲ４は同一又は異なって、１）水素原子、２）低級
アルキル基、３）低級アルケニル基、４）低級アルキニ
ル基、又は５）ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル
基であるか、あるいは、６）互いに末端で結合し、隣接
する窒素原子と共にイミダゾリル基、ピペリジノ基もし
くはモルホリノ基を形成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが硫黄原子である請求項１又は２記載
の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原
子、他方がフェニル基、ハロゲノフェニル基又はトリハ
ロゲノメチルフェニル基であり、Ｒ３及びＲ４のいずれ
か一方が低級アルキル基、他方が水素原子、低級アルキ
ル基又は低級アルケニル基であるか、あるいは、Ｒ３及
びＲ４が互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に
イミダゾリル基を形成する請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式〔ＩＶ〕 【化２】 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、1)水素原
子、2)低級アルキル基、3)シクロアルキル基、4)ハロゲ
ン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基、5)ハロゲノフェ
ニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級アルキ
ル基又は6)チエニル基又はフリル基を表し、Ａは低級ア
ルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子、Ｙ1 は反応性
残基を表す。）で示される化合物と、一般式〔Ｖ〕 【化３】 （但し、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なって1)水素原子、
2)低級アルキル基、3)低級アルケニル基、4)低級アルキ
ニル基、又は5)ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル
基もしくは非置換フェニル低級アルキル基であるか、あ
るいは、6)互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共
にイミダゾリル基、ピペリジノ基もしくはモルホリノ基
を形成する。）で示されるアミン化合物又はその塩とを
反応させ、所望により、生成物を薬理的に許容し得る塩
とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
チアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許
容しうる塩の製法。 - 【請求項６】 一般式〔ＩＩ〕 【化５】 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、1)水素原
子、2)低級アルキル基、3)シクロアルキル基、4)ハロゲ
ン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基、5)ハロゲノフェ
ニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級アルキ
ル基又は6)チエニル基又はフリル基を表し、Ｘは硫黄原
子又は酸素原子を表す。）で示される化合物と一般式
〔ＶＩ〕 【化６】 （但し、Ａは低級アルキレン基、Y3は反応性残基、Ｒ3
及びＲ4 は同一又は異なって1)水素原子、2)低級アルキ
ル基、3)低級アルケニル基、4)低級アルキニル基、又は
5)ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基もしくは非
置換フェニル低級アルキル基であるか、あるいは、6)互
いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にイミダゾリ
ル基、ピペリジノ基もしくはモルホリノ基を形成す
る。）で示されるアミン化合物又はその塩とを反応さ
せ、所望により、生成物を薬理的に許容し得る塩とする
ことを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化７】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
チアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許
容しうる塩の製法。 - 【請求項７】 一般式〔ＩＩ〕 【化８】 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、1)水素原
子、2)低級アルキル基、3)シクロアルキル基、4)ハロゲ
ン原子、トリハロゲノメチル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基、5)ハロゲノフェ
ニル低級アルキル基もしくは非置換フェニル低級アルキ
ル基又は6)チエニル基又はフリル基を表し、Ｘは硫黄原
子又は酸素原子を表す。）で示される化合物又はその
塩。
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|---|---|---|---|
| JP3106890 | 1990-02-08 | ||
| JP5622090 | 1990-03-07 | ||
| JP5932890 | 1990-03-09 | ||
| JP2-59328 | 1990-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234861A JPH04234861A (ja) | 1992-08-24 |
| JPH0710854B2 true JPH0710854B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
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Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3102174A Expired - Lifetime JPH0710855B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法 |
| JP3120678A Expired - Lifetime JPH0710853B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-28 | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 |
| JP3125599A Expired - Lifetime JPH0710854B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-03-07 | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3102174A Expired - Lifetime JPH0710855B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法 |
| JP3120678A Expired - Lifetime JPH0710853B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-28 | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0441539B1 (ja) |
| JP (3) | JPH0710855B2 (ja) |
| KR (1) | KR910015553A (ja) |
| CN (1) | CN1029963C (ja) |
| AT (1) | ATE136545T1 (ja) |
| AU (1) | AU633688B2 (ja) |
| CA (1) | CA2035147A1 (ja) |
| DE (1) | DE69118564D1 (ja) |
| DK (1) | DK0441539T3 (ja) |
| FI (1) | FI910565A (ja) |
| HU (2) | HU208817B (ja) |
| IE (1) | IE910341A1 (ja) |
| IL (1) | IL97161A0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH10152481A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-06-09 | Kanebo Ltd | ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬 |
| TW486475B (en) * | 1996-12-26 | 2002-05-11 | Ube Industries | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| CN1280574A (zh) | 1997-10-27 | 2001-01-17 | 雷迪研究基金会 | 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 |
| US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6265401B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6444816B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof |
| US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BR9812772A (pt) * | 1997-10-27 | 2000-10-10 | Reddy Research Foundation | "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos" |
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| US6541479B1 (en) | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
| NZ504106A (en) * | 1998-05-27 | 2003-02-28 | Dr | Fused Oxazine, Thiazine and pipyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6344075B1 (en) | 1998-06-24 | 2002-02-05 | Konica Corporation | Dye and image recording material, and thermal transfer material and ink-jet recording liquid |
| FR2801885B1 (fr) * | 1999-12-06 | 2002-01-11 | Adir | Nouveaux derives (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro) benzothiaziniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2714048A4 (en) | 2011-05-27 | 2014-11-05 | Univ Temple | SUBSTITUTED 2-BENZYLIDENE-2H-BENZO [B] [1,4] THIAZIN-3 (4H) -ONES, DERIVED THEREFROM, AND THEIR THERAPEUTIC USES |
| CN111393385B (zh) * | 2020-04-15 | 2022-01-18 | 华南理工大学 | 一种苯并噻嗪甲醛衍生物的合成方法 |
| CN113816924B (zh) * | 2021-10-20 | 2023-11-03 | 苏州大学 | 一种基于炔基连接臂的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用 |
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|---|---|---|---|---|
| US3143545A (en) * | 1961-11-27 | 1964-08-04 | Searle & Co | 4-aminoalkanoyl-2-phenyl-3, 4-dihydro-2h-1, 4-benzothiazines |
| US3395150A (en) * | 1965-02-26 | 1968-07-30 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof |
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| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| JPS60166674A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
-
1991
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- 1991-01-31 AT AT91300791T patent/ATE136545T1/de not_active IP Right Cessation
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