JPH04234860A - チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents

チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体

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JPH04234860A
JPH04234860A JP3120678A JP12067891A JPH04234860A JP H04234860 A JPH04234860 A JP H04234860A JP 3120678 A JP3120678 A JP 3120678A JP 12067891 A JP12067891 A JP 12067891A JP H04234860 A JPH04234860 A JP H04234860A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は虚血性脳障害及び／また
は脳神経細胞障害の治療・予防剤として有用な新規チア
ジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳内の出血あるいは血栓、塞栓による血
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。一方、近年、虚血による細胞障害に
カルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウムの
流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止
しうることが明らかにされている（トレンズ　　イン　
　ファルマコロジカル　　サイエンス、１９８９年、第
１０巻、３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的
に抑制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウ
ム拮抗剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を示し、虚血性脳障害及び／
または脳神経細胞障害の治療・予防剤として有用な新規
化合物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化１２】
【０００６】（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって
、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロアル
キル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）置換
もしくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル基
、又は６）含硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ａ
は低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表し
、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、１）水素原子、
２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、４）低級
アルキニル基、又は５）置換もしくは非置換フェニル基
で置換された低級アルキル基であるか、あるいは、６）
互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒素複
素単環式基を形成する。）で示されるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関す
る。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕には、具体的には、
Ｒ１及びＲ２が、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基
、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１
〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又はフ
ェニル基上にハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２
個の置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基
であるか、チエニル基、フリル基等の含硫もしくは含酸
素複素単環式基であり、Ｒ３及びＲ４がフェニル基上に
ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基か
ら選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニ
ル低級アルキル基であるか、又はＲ３とＲ４が互いに末
端で結合し、隣接する窒素原子と共に、モルホリニル基
、ピロリジニル基、ピペリジル基又はピペラジニル基等
の含窒素複素単環式基を形成する化合物が含まれる。 この場合、置換フェニル基として、より具体的には、例
えば、ハロゲノフェニル基、ジハロゲノフエニル基、ト
リハロゲノメチルフェニル基、低級アルキルフェニル基
、低級アルコキシフェニル基、ジ低級アルコキシフェニ
ル基等があげられる。
【０００８】かかる本発明の目的物〔Ｉ〕の内、薬効上
好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２がともに低級アルキル
基であるか、又はどちらか一方が水素原子である化合物
である。より好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２のどちら
か一方が水素原子、他方が、１）水素原子又は２）ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ
３及びＲ４が低級アルキル基であるか、あるいは、互い
に末端で結合し、隣接する窒素原子と共にピロリジニル
基又はピペリジル基を形成する化合物である。また、本
発明において、低級アルキル基、低級アルキレン基及び
低級アルコキシ基の好ましい例としては、炭素数１〜６
、とりわけ炭素数１〜４のもの、低級アルケニル基及び
低級アルキニル基としては、炭素数２〜６、とりわけ炭
素数２〜４のもの、さらにシクロアルキル基としては、
炭素数３〜８、とりわけ炭素数５〜６のものがあげられ
る。
【０００９】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＩ〕
【００１０】
【化１３】
【００１１】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される原料化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
【
００１２】
【化１４】
【００１３】（式中、Ｙ１及びＹ２は反応性残基を表し
、Ａは前記と同一意味を表す。）で示されるカルボン酸
化合物とを縮合反応させて一般式〔ＩＶ〕
【００１４】
【化１５】
【００１５】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕と一般
式〔Ｖ〕
【００１６】
【化１６】
【００１７】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応させて
製造することができる。目的物〔Ｉ〕は、原料化合物〔
ＩＩ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
【００１８】
【化１７】
【００１９】（式中、Ｙ３は反応性残基を表し、Ｒ３１
及びＲ４１は同一又は異なって、１）低級アルキル基、
２）低級アルケニル基、３）低級アルキニル基、又は４
）置換もしくは非置換フェニル基で置換された低級アル
キル基であるか、あるいは、５）互いに末端で結合し、
隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基を形成し、
Ａは前記と同一意味を表す。） で示されるアミノカルボン酸化合物又はその塩とを縮合
反応させて製造することもできる。
【００２０】或いはまた、目的物〔Ｉ〕のうちＡがエチ
レン基の化合物は、原料化合物〔ＩＩ〕又はその塩と一
般式〔ＶＩＩ〕
【００２１】
【化１８】
【００２２】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアクリル酸化合物とを縮合反応させて一般式
〔ＶＩＩＩ〕
【００２３】
【化１９】
【００２４】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を製した後、該生成物〔ＶＩＩＩ〕に
アミン化合物〔Ｖ〕又はその塩を付加反応させて製造す
ることもできる。
【００２５】上記各反応において、各原料化合物〔ＩＩ
〕、〔Ｖ〕及び〔ＶＩ〕はそのまま、又は慣用の鉱酸塩
、有機酸塩の如き酸付加塩のいずれをも反応に供するこ
とができる。また、反応性残基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の具
体例としては、例えば、塩素原子又は臭素原子の如きハ
ロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級ア
ルキルフェニルスルホニルオキシ基等があげられる。
【００２６】原料化合物〔ＩＩ〕とカルボン酸化合物〔
ＩＩＩ〕、アミノカルボン酸化合物〔ＶＩ〕又はアクリ
ル酸化合物〔ＶＩＩ〕との縮合反応は、塩基の存在下に
実施することができる。本反応は、適当な溶媒中で、冷
却〜加熱下、例えば０〜８０℃で好適に進行する。化合
物〔ＩＶ〕又は〔ＶＩＩＩ〕とアミン化合物〔Ｖ〕との
反応は、塩基の存在もしくは非存在下に実施することが
できる。本反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で、冷
却〜加熱下、例えば０〜１００℃で好適に進行する。
【００２７】上記各反応において、塩基としては、慣用
のものをいずれも用いることができ、とりわけ、トリ低
級アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリ
ン、Ｎ−低級アルキルモルホリンもしくはピリジン等の
アミン類、炭酸水素アルカリ金属又は炭酸アルカリ金属
等が好ましい。さらに、上記各反応において溶媒として
は、不活性な慣用の溶媒をいずれも用いることができ、
例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレ
ン、クロロホルム等を好適に使用できる。
【００２８】なお、本発明の目的物〔Ｉ〕は、必要とあ
れば、相互変換することも可能であり、例えば、Ｒ３及
びＲ４のうち、少なくともいずれか一方が、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、または置
換もしくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル
基である目的物〔Ｉ〕は、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原
子である目的物〔Ｉ〕又はその塩と、一般式〔ＩＸ〕
【
００２９】
【化２０】
【００３０】（式中、Ｒ５は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基または置換もしくは非置換
フェニル基で置換された低級アルキル基を表し、Ｙ１は
前記と同一意味を表す。） で示される化合物とを、前記原料化合物〔ＩＩ〕と〔Ｉ
ＩＩ〕の縮合反応の場合と同様の条件の下で、縮合反応
させて製造することもできる。
【００３１】上記反応は全てラセミ化を伴わずに進行す
るため、光学活性な原料化合物からは光学活性な目的物
〔Ｉ〕を得ることができる。
【００３２】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でも又
その薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いるこ
とができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩等の無機酸付加塩
又はフマル酸塩、シュウ酸塩もしくはマレイン酸塩等の
有機酸付加塩等があげられる。本発明の目的物〔Ｉ〕は
、ナフトチアジン環もしくはナフトオキサジン環３位の
不斉炭素原子に基づく光学異性体及びその混合物をいず
れも包含するものである。
【００３３】本発明の目的物〔Ｉ〕又はその薬理的に許
容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、また常法により、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤、注射剤等のような適宜の医薬製剤として用
いることができる。本発明の目的物〔Ｉ〕又はその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法・患者の年令・
体重・状態あるいは疾患の程度等により異なるが、通常
１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、３
〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００３４】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕のうち
、一般式〔Ｘ〕
【００３５】
【化２１】
【００３６】（式中、Ｒ１１及びＲ２１は同一又は異な
って、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロ
アルキル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）
置換もしくは非置換フェニル基で置換された低級アルキ
ル基、又は６）含硫もしくは含酸素複素単環式基、Ｘ１
は硫黄原子又は酸素原子を表す。但し、Ｒ１１及びＲ２
１が共に水素原子であるとき、Ｘ１は硫黄原子を表す。 ） で示される化合物は新規化合物であり、例えば、ー般式
〔ＸＩ〕
【００３７】
【化２２】
【００３８】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物と、一般式〔ＸＩＩ〕
【００３９】
【化２３】
【００４０】（式中、Ｙ４はハロゲン原子、Ｙ５はハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を表し、他の記号は前記
と同一意味を表す。） で示される化合物とを、塩基（例えば、酢酸ナトリウム
、水酸化カリウム等）の存在下もしくは非存在下で反応
させ、一般式〔ＸＩＩＩ〕
【００４１】
【化２４】
【００４２】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物が得られる場合には、さらに塩基（例
えば、炭酸カリウム等）の存在下に閉環反応させて一般
式〔ＸＩＶ〕
【００４３】
【化２５】
【００４４】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を得、ついで還元剤（例えば、水素化
ホウ素アルカリ金属塩、ジボラン等）の存在下、還元し
て製造することができる。
【００４５】また、Ｒ１１及びＲ２１のいずれか一方が
含硫もしくは含酸素複素単環式基、低級アルコキシフェ
ニル基、又は置換もしくは非置換ベンジル基であり、他
方が水素原子である化合物〔Ｘ〕は、■Ｒ１１とＲ２１
が水素原子である化合物〔ＸＩＶ〕の３位をクロル化後
、対応する含硫もしくは含酸素複素単環式化合物又は低
級アルコキシベンゼン化合物と、ルイス酸（例えば、四
塩化スズ等）の存在下、反応させるか、又は、■Ｒ１１
とＲ２１が水素原子である化合物〔ＸＩＶ〕と置換もし
くは非置換ベンズアルデヒドとを、塩基（例えば、ナト
リウムメトキシド等）の存在下反応させた後、触媒（例
えば、パラジウム炭素等）の存在下、接触還元させ、つ
いで■又は■の生成物を還元剤の存在下、還元して製造
することもできる。
【００４６】
【作用】実験例　　１ 〔脳シナプトソーム内カルシウム流入阻害作用〕ラット
大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、第４１５〜４２３頁）記載
方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を調製し、この
懸濁液に蛍光試薬〔後記（注）参照〕及び被験薬溶液を
加えた。次いで塩化カリウムを加えて脱分極させた後、
波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の
５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装置（
日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シナプ
トソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻害効
果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式によ
り判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシドを用
いた。
【００４７】
【数１】
【００４８】（注）：１−（２−（５’−カルボキシオ
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５，−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル〔商品名：Ｆｕｒａ２−ＡＭ
、同仁研究所製〕
【００４９】（結果） 被験薬の１０−５Ｍにおけるカルシウム流入阻害率を下
記第１表に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】実験例　　２ 〔シアン化カリウム誘発脳アノキシア保護作用〕マウス
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。 なお、対照には蒸留水を用いた。
【００５２】
【数２】
【００５３】（結果） 被験薬１０ｍｇ／ｋｇ投与時の生存時間延長率を下記第
２表に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】
【実施例】実施例　　１ １−アミノ−２−ナフタレンチオール２７．８１ｇのエ
タノール５００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１
１．３５ｇを室温にて加える。２０分間攪拌後、酢酸２
００ｍｌを滴下し、酢酸ナトリウム２４．６ｇを加える
。次いで、α−ブロモ−４−クロロフェニル酢酸メチル
エステル４６．８ｇを滴下し、アルゴン雰囲気下、室温
にて一晩攪拌する。該反応混合物を氷水に加え、析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘ
キサン混液から再結晶して、３−（４−クロロフェニル
）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−
２（３Ｈ）−オン４４．４５ｇを結晶として得る。 収率８２．６％ ｍ．ｐ．２３５．５−２３７．５℃
【００５６】実施例２〜１３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第３表
記載化合物を得る。
【００５７】
【表３】
【００５８】実施例　　１４ （１）　　１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チア
ジン−２（３Ｈ）−オン２．１５ｇ及び塩化メチレン２
０ｍｌの混合物に、氷冷下、スルフリルクロリド０．８
１ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で
２．５時間攪拌後、析出物をろ取し、洗浄、乾燥して、
３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン−２（３Ｈ），オン２．１４ｇを粉末として得る
。 収率８５．７％ ｍ．ｐ．１６１−１６３℃（分解）
【００５９】（２）　　本品２．１４ｇ、アニソール１
．８５ｇ及び塩化メチレン３５ｍｌの混合物に、氷冷下
、四塩化スズ１．０ｍｌを滴下する。室温で３０分間攪
拌後、反応液を氷水に加えクロロホルム抽出する。クロ
ロホルム層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をテト
ラヒドロフラン−ヘキサン混液から再結晶して、３−（
４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１６ｇを結
晶として得る。 収率７８．４％ ｍ．ｐ．２１２−２１３℃
【００６０】実施例　　１５〜１６ ３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン−２（３Ｈ）−オンと、チオフェン又はフランと
を実施例１４−（２）と同様に処理して、下記第４表記
載の化合物を得る。
【００６１】
【表４】
【００６２】実施例　　１７ （１）　　１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チア
ジン−２（３Ｈ）−オン５．１７ｇ、４−クロロベンズ
アルデヒド５．６２ｇ、ナトリウムメトキシド１．７３
ｇ及びジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を４．５
時間加熱還流する。冷却後、反応液を水に加え、析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ヘキサ
ン混液から再結晶して、３−（４−クロロベンジリデン
）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン，
２（３Ｈ）−オン４．２８ｇを結晶として得る。 収率５３％ ｍ．ｐ．２７７−２７９℃
【００６３】（２）　　本品４．０ｇ、１０％パラジウ
ム炭素２．０ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びエ
タノール４０ｍｌの混合物を、水素雰囲気下、３時間攪
拌する。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロベ
ンジル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チア
ジン−２（３Ｈ）−オン３，２０ｇを結晶として得る。 収率７９．５％ ｍ．ｐ．１８５−１８６℃
【００６４】実施例　　１８ １−アミノ−２−ナフトール９．４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン１７．８７ｇ及びテトラヒドロフラン１６０
ｍｌの混合物に、氷冷下、α−ブロモ−４−クロロフェ
ニルアセチルクロリド１８．９７ｇを滴下し、１時間攪
拌する。該反応混合物に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られた油状物をアセトン５００
ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４０．８ｇを加え２時間還
流した後、アセトンを留去する。残渣に水を加え析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフランから再結
晶して、３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト〔
２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３Ｈ）−オン
１３．２９ｇを結晶として得る。 収率７２．８％ ｍ．ｐ．２３０．５−２３２℃
【００６５】実施例　　１９ １−アミノ−２−ナフトールとブロモアセチルクロリド
とを実施例１８と同様に処理して１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３Ｈ）−オンを得る
。 ｍ．ｐ．２１９−２２０．５℃ （テトラヒドロフランから再結晶）
【００６６】実施例２０ ３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン３８．４５
ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム２２．３２ｇのテトラヒ
ドロフラン１．０リットル溶液に、室温で撹拌下、三フ
ッ化ホウ素エーテル錯塩１００ｍｌを滴下し、２時間還
流する。冷却後、メタノール２００ｍｌ、１０％塩酸３
００ｍｌ及び濃塩酸１５０ｍｌを順に加え、４時間還流
する。該反応液に氷水を加え、炭酸カリウムでアルカリ
性とした後、酢酸エチル抽出する。該酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン３２．３ｇを結晶として得る
。 収率８８％ ｍ．ｐ．１８５−１８６．５℃
【００６７】実施例２１〜３８ 実施例２〜１９で得た生成物を実施例２０と同様に処理
して、下記第５表記載の化合物を得る。
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
【００７０】実施例　　３９ （１）　　３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
１４．０９ｇ及びトリエチルアミン１３．７ｇの塩化メ
チレン３００ｍｌ懸濁液に、氷冷下クロロアセチルクロ
リド１０．２ｇを滴下する。室温で１時間撹拌後、該反
応液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をイソプロ
ピルエーテルで結晶化させて、１−クロロアセチル−３
−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１５．４５ｇ
を結晶として得る。 収率８８％ ｍ．ｐ．１７２−１７４℃
【００７１】（２）　　本品１５．４５ｇ及びヨウ化ナ
トリウム１３．６ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ懸
濁液に、ジエチルアミン８０ｍｌを加える。該混合液を
室温で２時間攪拌した後、溶媒及びジエチルアミンを留
去し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液
を加える。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、濃縮して３−
（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセ
チル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン１７．０ｇを油状物として得る。該
生成物をエタノールに溶解し、当量のフマル酸を加えた
後、析出晶を１％含水アセトンから再結晶して３−（４
−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１
，４〕チアジン・フマル酸塩１７．４５ｇを結晶として
得る。 収率８１％ ｍ．ｐ．１６４．５−１６６℃（分解）
【００７２】実
施例４０〜５７ （１）　　実施例２１〜３８で得た生成物とクロロアセ
チルクロリドとを実施例３９−（１）と同様に処理して
、下記第６表記載の化合物を得る。
【００７３】
【表７】
【００７４】
【表８】
【００７５】（２）　　上記（１）で得た生成物と対応
アミン化合物とを実施例３９−（２）と同様に処理して
、下記第７表及び第８表記載の化合物を得る。
【００７６】
【表９】
【００７７】
【表１０】
【００７８】
【表１１】
【００７９】実施例５８〜６９ 実施例２０、２１、２９〜３２及び３７で得た生成物と
対応アミン化合物とを実施例３９と同様に処理して、下
記第９表記載化合物を得る。
【００８０】
【表１２】
【００８１】
【表１３】
【００８２】実施例７０ （１）　　３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジ
ン１．１８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．１５ｇ及
びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、４
−ブロモブチリルクロリド１．４ｇを滴下する。室温で
３時間攪拌後、該反応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混
液から再結晶して、１−（４−ブロモブタノイル）−３
−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン１．４０ｇ
を結晶として得る。 収率８０．４％ ｍ．ｐ．１０２．５−１０４℃
【００８３】（２）　　本品１．０７ｇのテトラヒドロ
フラン５ｍｌ溶液に、２０％ジメチルアミン−テトラヒ
ドロフラン溶液５ｍｌを加える。室温で２３時間攬拌後
、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、
酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラム（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
３０：１）で精製して、３−（４−クロロフェニル）−
１−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チ
アジン０．７５ｇを油状物として得る。該生成物をエー
テルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取
後、エタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶して
３−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ブタノイル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュウ酸塩０．
８３ｇを結晶として得る。 収率６９．５％ ｍ．ｐ．１７４．５−１７６．５℃（分解）
【００８４
】実施例７１ ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕，チアジン０．６２
４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．０ｍｌ及び塩化メ
チレン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、４−（ジメチルア
ミノ）ブチリルクロリド・塩酸塩０．７４４ｇの塩化メ
チレン１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で一晩攪拌後、該
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ム抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムで精製して３−（４−クロロフェニル）−
１−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チ
アジン０．７７ｇを油状物として得る。該生成物をエー
テルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取
後、エタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶して
３−（４−クロロフエニル）−１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ブタノイル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュウ酸塩０．
７８ｇを結晶として得る。 収率７５．８％ ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）
【００８５】実施例７２ ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジンとジメチ
ルアミノアセチルクロリドとを、実施例７１と同様に処
理して、３−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチル
アミノ）アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔
２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュウ酸塩を得る
。 ｍ．ｐ．２１６−２１８℃（分解） （メタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶）
【０
０８６】実施例７３ ３−（４−クロロフェニル）−１−メチルアミノアセチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔
１，４〕−チアジン１．２７ｇ、炭酸カリウム１．３８
ｇ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に、プロ
パルギルブロミド０．３０ｍｌを加え、室温で２時間攪
拌する。該反応液を氷水に加え、酢酸エチル抽出する。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、３−（４
−クロロフェニル）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プ
ロピニル）アミノアセチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン１．３４
ｇをカラメル状物質として得る。該生成物をエーテルに
溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取後、エ
タノール−ジエチルエーテル混液から再結晶して３−（
４−クロロフェニル）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
プロピニル）アミノアセチル〕−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュ
ウ酸塩１．１０ｇを結晶として得る。 収率６５％ ｍ．ｐ．１９４−１９７℃（分解）
【００８７】実施例７４ ３−（４−クロロフェニル）−１−メチルアミノアセチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔
１，４〕−チアジンとアリルブロミドとを実施例７３と
同様に処理して、３−（４−クロロフェニル）−１−〔
Ｎ−メチル−Ｎ−（アリル）アミノアセチル〕−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−
チアジン・シュウ酸塩を粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４２４，４２２（Ｍ＋）ＩＲＮｕ
ｊｏＬνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７２０，１６７０
【００８８】実施例７５ （１）　　３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−オキサ
ジン１．２０ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３６ｇ、塩化
メチレン３０ｍｌ及び水２０ｍｌの混合物に、氷冷攪拌
下、アクリル酸クロリド０．４４ｇの塩化メチレン１０
ｍｌ溶液を滴下する。室温にて３時間撹拌後、有機層を
分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエタノ
ールから再結晶して、３−（４−クロロフェニル）−１
−プロペノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２
，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン１．０５ｇを結晶とし
て得る。 収率７４％ ｍ．ｐ．１２９．５−１３０．５℃
【００８９】（２）　　本品１．７８ｇのメタノール２
０ｍｌ懸濁液に、１７％ジメチルアミン−メタノール溶
液２０ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌後、溶媒を留
去して、３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（ジ
メチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン１．４
０ｇを油状物として得る。該生成物をエーテルに溶解し
、当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取後、メタノール
から再結晶して３−（４−クロロフェニル）−１−〔３
−（ジメチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン
・シュウ酸塩１．３２ｇを結晶として得る。 収率５４．４％ ｍ．ｐ．２１２−２１３℃（分解）
【００９０】実施例７６ （１）　　３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジ
ンを実施例７５−（１）と同様に処理して、３−（４，
クロロフェニル）−１−プロペノイル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンを
粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏＬνｍａｘ（ｃｍ−１）：　　１６６０，
１６２０
【００９１】（２）　　本品を実施例７５−（２）と同
様に処理して、３−（４−クロロフェニル）−１−〔３
−（ジメチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１一ｂ〕〔１，４〕チアジン・
シュウ酸塩を得る。ｍ．ｐ．２１７−２１９℃（分解）
（メタノールから再結晶。）
【００９２】実施例７７ ３−（４−クロロフェニル）−１−プロペノイル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕
チアジンとジエチルアミンとを、実施例７５−（２）と
同様に処理して、３−（４−クロロフェニル），１−〔
３−（ジエチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
・シュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．１４６−１４８℃（分解） （エタノール−ジエチルエーテルから再結晶。）
【００
９３】実施例７８ （１）（±）−３−（４，クロロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チア
ジン２５．０ｇ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリルクロリド２５．９６ｇ及びベンゼン８０
０ｍｌの混合物を６０℃で２４時間かくはんする。不溶
物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付
し、先に溶出する分画から（Ｒ）−３−（４−クロロフ
ェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔
２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．９７ｇをカラメ
ルとして得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：６００，５９８（Ｍ＋）ＩＲｎｅ
ａｔ　　νｍａｘ（ｃｍ−１）：　　１６８０
【００９
４】また、後に溶出する分画から（Ｓ）−３−（４−ク
ロロフェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレン
スルホニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１２．１３ｇを
結晶として得る。ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃
【００９５
】（２）（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−〔
（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）プロリル〕
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１
，４〕チアジン１１．５０ｇ、８６％水酸化カリウム１
５．０ｇ及びエタノール−水（１０：１）２３０ｍｌの
混合物をアルゴン雰囲気下で１時間加熱還流する。反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製後、
酢酸エチルから再結晶して、（Ｒ）−（＋）−３−（４
−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン３．７４ｇを得る。 ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃ 〔α〕Ｄ２０　　＋１２１．７°（ｃ＝１．０、クロロ
ホルム）
【００９６】同様にして、（Ｓ）−３−（４−クロロフ
ェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリル〕−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔
２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．５０ｇから（Ｓ
）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン３．０９ｇを得る。 ｍ．ｐ．２０６〜２０７℃ 〔α〕Ｄ２０　　−１２１．１°（ｃ＝１．０、クロロ
ホルム）
【００９７】（３）（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン２．０ｇ及びトリエチルアミ
ン２．１ｍｌの塩化メチレン３０ｍｌ懸濁液に氷冷下ク
ロロアセチルクロリド１．０ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ
溶液を滴下し、室温で４５分間かくはんする。低沸点物
を留去後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：４）で精製して、（Ｒ）−１−クロロアセチルー３
−（４，クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン２．４０ｇを
カラメルとして得る。
【００９８】本品１．２０ｇ及びヨウ化ナトリウム０．
９３ｇの１０％ジメチルアミン−テトラヒドロフラン２
５ｍｌ溶液を室温で５．５時間かくはんし、低沸点物を
留去する。残さに酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し
、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、（
Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−１−（ジ
メチルアミノ）アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１．１５ｇをカ
ラメルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８，３９６（
Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．２１５．５〜２１６．５℃（分解
）（メタノール−エーテル混液から再結晶）〔α〕Ｄ２
０　　＋２９７．０°（ｃ＝１．０、ジメチルホルムア
ミド）
【００９９】同様にして、（Ｓ）−（−）−３−（４−
クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔
２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン０．９８ｇから（Ｓ）
−（−）−３−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチ
ルアミノ）アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１．１９ｇをカラメ
ルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８，３９６（Ｍ＋
） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．２１５．５〜２１６．５℃（分解
）（メタノール−エーテル混液から再結晶）〔α〕Ｄ２
０　　−２９６．６°（ｃ＝１．０、ジメチルホルムア
ミド）
【０１００】実施例７９ （Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジンを実施例７８−（３）と同様に処理（但し、ジメ
チルアミンの代わりにジエチルアミンを用いる）して（
Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル），１−（ジ
エチルアミノ）アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンを得る。シュウ
酸塩：ｍ．ｐ．１３７〜１４０℃（アセトンから再結晶
） 〔α〕Ｄ２０　　＋３２２．７°（ｃ＝１．０、メタノ
ール）
【０１０１】同様にして、（Ｓ）−（−）−３−（４−
クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔
２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンから（Ｓ）−（−）−
３−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）
アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕チアジンを得る。シュウ酸塩：ｍ．ｐ．
１３８〜１４０．５℃（アセトンから再結晶）〔α〕Ｄ
２０　　−３２１．７°（ｃ＝１．０、メタノール）
【０１０２】
【発明の効果】かくして得られる本発明の目的物〔Ｉ〕
は、脳シナプトソーム内へのカルシウムの流入を阻害す
るという優れた中枢性カルシウム拮抗作用及び／又は脳
血管に対するカルシウム拮抗作用を有し、急性期及び慢
性期の脳血流障害に基づく脳障害、例えば、クモ膜下出
血、脳梗塞等の治療・予防に用いることができる。又、
本願の目的物〔Ｉ〕は脳神経細胞防御効果も有する。例
えば、４管結紮一過性脳虚血ラットに３−（４−クロロ
フェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセチル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン・シュウ酸塩５ｍｇ／ｋｇを一日２回４日間腹腔
内投与した場合、非投与群に較べて、海馬ＣＡ１領域に
おける正常な錐体細胞数を７０％増加させた。　　従っ
て、本発明の目的物〔Ｉ〕は、脳神経細胞障害に基づく
後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、意識混濁、昏
睡等）、運動麻庫（片麻庫、パーキンソン症候等）、脳
神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障害（構音障害
、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱感等）、精神
障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行為、うつ状態
、神経症状態、排徊、感情失禁等）等の予防・治療及び
／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・症状の増悪、
進行の防止に効果的に用いることができる。加えて、本
発明の化合物〔Ｉ〕は、心循環器系に対してほとんど作
用を示さないで脳細胞に直接作用するという特長を有す
る。更に、本発明の目的物〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い
安全性を有する。例えば、マウスに、３−（４−クロロ
フェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセチル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン・シュウ酸塩５００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場
合、７日間経過しても死亡例は観察されなかった。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、１）水素原
    子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
    置換もしくは非置換フェニル基、５）置換もしくは非置
    換フェニル基で置換された低級アルキル基、又は６）含
    硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ａは低級アルキ
    レン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表し、Ｒ３及びＲ
    ４は同一又は異なって、１）水素原子、２）低級アルキ
    ル基、３）低級アルケニル基、４）低級アルキニル基、
    又は５）置換もしくは非置換フェニル基で置換された低
    級アルキル基であるか、あるいは、６）互いに末端で結
    合し、隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基を形
    成する。）で示されるチアジン（又はオキサジン）誘導
    体又はその薬理的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１及びＲ２が、１）水素原子、２）
    低級アルキル基、３）炭素数３〜８のシクロアルキル基
    、４）ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級アル
    キル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基
    で置換されていてもよいフェニル基、５）フェニル基上
    にハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級アルキル
    基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基
    を有していてもよいフェニル低級アルキル基、６）チエ
    ニル基又は７）フリル基であり、Ｒ３及びＲ４は１）水
    素原子、２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、
    ４）低級アルキニル基、又は５）フェニル基上にハロゲ
    ン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ば
    れる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル低級
    アルキル基であるか、あるいは、６）互いに末端で結合
    し、隣接する窒素原子と共に、モルホリニル基、ピロリ
    ジニル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を形成する
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ１及びＲ２が、ともに低級アルキル
    基であるか、又はどちらか一方が水素原子、他方が１）
    水素原子、２）低級アルキル基、３）炭素数３〜８のシ
    クロアルキル基、４）ハロゲン原子、トリハロゲノメチ
    ル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれ
    る１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、５
    ）フェニル基上にハロゲン原子、トリハロゲノメチル基
    、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１
    〜２個の置換基を有していてもよいフェニル低級アルキ
    ル基、６）チエニル基、又は７）フリル基である請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１及びＲ２のどちらか一方が水素原
    子、他方が１）水素原子又は２）ハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいフェニル基であり、Ｒ３及びＲ４が低級
    アルキル基であるか、あるいは、互いに末端で結合し、
    隣接する窒素原子と共にピロリジニル基又はピペリジル
    基を形成する請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｘが硫黄原子である請求項１、２、３
    又は４記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｘが酸素原子である請求項１、２、３
    又は４記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　一般式〔ＩＶ〕 【化２】 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、１）水素原
    子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
    置換もしくは非置換フェニル基、５）置換もしくは非置
    換フェニル基で置換された低級アルキル基、又は６）含
    硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ａは低級アルキ
    レン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子、Ｙ１は反応性残基
    を表す。）で示される化合物と、一般式〔Ｖ〕【化３】 （式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、１）水素原
    子、２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、４）
    低級アルキニル基、又は５）置換もしくは非置換フェニ
    ル基で置換された低級アルキル基であるか、あるいは、
    ６）互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒
    素複素単環式基を形成する。）で示されるアミン化合物
    又はその塩とを反応させ、所望により、生成物を薬理的
    に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕【
    化４】 （式中、記号は前記と同一意味を示す。）で示されるチ
    アジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩の製法。
  8. 【請求項８】　　一般式〔ＩＩ〕 【化５】 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、１）水素原
    子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
    置換もしくは非置換フェニル基、５）置換もしくは非置
    換フェニル基で置換された低級アルキル基、又は６）含
    硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ｘは硫黄原子又
    は酸素原子を表す。）で示される化合物又はその塩と一
    般式〔ＶＩ〕 【化６】 （式中、Ｙ３は反応性残基、Ａは低級アルキレン基を表
    し、Ｒ３１及びＲ４１は同一又は異なって、１）低級ア
    ルキル基、２）低級アルケニル基、３）低級アルキニル
    基、又は４）置換もしくは非置換フェニル基で置換され
    た低級アルキル基であるか、あるいは、５）互いに末端
    で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基
    を形成する。）で示されるアミノカルボン酸化合物又は
    その塩とを反応させ、所望により、生成物を薬理的に許
    容し得る塩とすることを特徴とする一般式【化７】 （式中、記号は前記と同一意味を示す。）で示されるチ
    アジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩の製法。
  9. 【請求項９】　　一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化８】 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、１）水素原
    子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
    置換もしくは非置換フェニル基、５）置換もしくは非置
    換フェニル基で置換された低級アルキル基、又は６）含
    硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ｘは硫黄原子又
    は酸素原子を表す。）で示される化合物に、一般式〔Ｖ
    〕 【化９】 （式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、１）水素原
    子、２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、４）
    低級アルキニル基、又は５）置換もしくは非置換フェニ
    ル基で置換された低級アルキル基であるか、あるいは、
    ６）互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒
    素複素単環式基を形成する。）で示されるアミン化合物
    又はその塩を付加反応させ、所望により、生成物を薬理
    的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式【化１
    ０】 （式中、記号は前記と同一意味を示す。）で示されるチ
    アジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩の製法。
  10. 【請求項１０】　　一般式〔Ｘ〕 【化１１】 （式中、Ｒ１１及びＲ２１は同一又は異なって、１）水
    素原子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、
    ４）置換もしくは非置換フェニル基、５）置換もしくは
    非置換フェニル基で置換された低級アルキル基、又は６
    ）含硫もしくは含酸素複素単環式基、Ｘ１は硫黄原子又
    は酸素原子を表す。但し、Ｒ１１及びＲ２１が共に水素
    原子であるとき、Ｘ１は硫黄原子を表す。）で示される
    化合物又はその塩。
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