JPH02108679A - １，３，４―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents

１，３，４―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物

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JPH02108679A
JPH02108679A JP1220133A JP22013389A JPH02108679A JP H02108679 A JPH02108679 A JP H02108679A JP 1220133 A JP1220133 A JP 1220133A JP 22013389 A JP22013389 A JP 22013389A JP H02108679 A JPH02108679 A JP H02108679A
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JP1220133A
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Roger Brodin
ロジェ・ブロダン
Dominique Olliero
ドミニク・オリエロ
Paul Worms
ポール・ウォルム
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Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１．　３．　４−チアジアゾール誘導体、そ
の製造法およびその医薬品組成物に関する。
［従来の技術および発明が解決しようとする課Ｂ］いく
つかのチアジアゾール誘導体が先行技術において知られ
ている。ヨーロッパ特許出願第１８３５７７号において
、式、 を有する２−（２−モルフオリ／エチルアミノンチアジ
アゾール （式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ビフェニル
、ナフチル、またはフェニル（所望により置換されてい
てもよい）である）が記載されている。これら化合物は
抗うっ作用およびドーパミン様作用を有する。
ジャーナル・オプ・ファーマンウティカル・サイエンス
（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）第６４巻（７）第１２５０−１
２５２頁（１９７５年）には、式、 の２−アミノ−チアジアゾール誘導体 （式中、　Ｒ’　ｌｅｔ、メチル、トリフルオロメチル
またはモ／置換フェニル基を表わし、Ｒ”はメチルまた
はエチル基を表わす）が示されている。
これら化合物は抗ヒスタミンおよび抗コリン作用を有す
る。
従って、ヨーロッパ特許出願第１．８３５７７号および
前記ジャーナル・オブ・ファーマシューティヵル・サイ
エンス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）には、５位
がフェニル基でまた２位がアミ７基でＦＬｍされている
。
１、　３．　４−チアジアゾール誘導体が記載されてい
る。
いずれも、アミン基は次式を有する。
Ｎ−Ｘ−Ｎ （式中、Ｘは、鎖状炭化水素基または２個の炭素原子を
含む環に含まれている） ［課題を解決するための手段］ 本発明において、所望により、５位がフェニル基により
置換されていてもよく、２位に式、−Ｎ−八−Ｎ のアミノ基 （２個の窒素原子の間の基Ａは、３個または４個の炭素
原子を含み、その基は直鎖、例えば、トリメチレンまた
はテトラメチレン、であるかまたはいずれかの窒素原子
を含む環に含まれる）を有する新規１．　３．　４−チ
アジアゾール誘導体を開示する。
驚くべきことに、これら化合物はコリン作動ムスカリン
系に対する作用薬であるが、基Ｘが２個の炭素原子のみ
を含む先行化合物はコリン作動ムスカリン系になんら作
用を示さない。
［発明の構成］ 本発明の第一の特徴は新規化合物である一般式（式中、
Ｒ，は、非置換の、または１−３個のハロゲンン原子、
好ましくは塩素または弗素、Ｃ７−〇、アルキル基、好
ましくはメチル基、ｃＩ−０４アルコキシ基、好ましく
はメトキシ基、水酸基またはトリフルオロメチル基で置
換されている、フェニル基、あるいはｔ−ａｍのハロゲ
ン原子オよび１または２個のメチル基で同時に置換され
ているフェニル基であり； Ｒ１は、水素またはＣ，−Ｃ４のアルキル基であり； Ｒ５は Ａ、−Ｎ （式中、ＡＩは、鎖状Ｃ，−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ
４およびＲ６は、独立して水素またはＣＩ−〇、アルキ
ル基、またはＲ１とＲ５が結合する窒素原子と共に、所
望により第二のへテロ原子を含んでいてもよい５また６
員へテロ環、特に以下の環、ピロリジン、イミダゾール
、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはＮ−アル
キルピペラジン）、または ４位を置換する）、 または置換基　−Ｎ−Ｒ，は、 する）、 Ｈ３ （式中、Ｒ８はメチルまたはエチル基であり、Ａ。
は（ＣＨｘ）　ｍ基を表しく式中、ｍは１または２）、
Ａ、基はｍが１のときはピペリジン環の３または４位に
あり、ｍが２のときは２または３位にある）（Ｒ，は、
前記と同じ） である］ で示されるチアジアゾール誘導体およびその無機酸、ま
たは有機酸の付加塩である。
本発明はまた式（１）の化合物を製造する方法に関する
。この方法は式、 を有する対応する２−ハロゲノ−１，３，４−チアジア
ゾール （式中、Ｘは、塩素または臭素を表し、Ｒ，は前記と同
意義を表す）と式、 であり、 ＮＨＲ’、Ｒ″３　　　　　　　（ＩＩ＋）（式中Ｒ゛
、およびＲ’３は、前記のＲ１およびＲ５と同じか、ま
たはＲ１およびＲ８がともに水素の場合はいずれかが保
護基を表わす）を有する化合物を反応させ、得られた生
成物を所望により医薬的に許容される塩に変えることを
特徴とする。
置換反応（ＩＩ）＋（Ｉｌｌ）は反応中に生成する水素
酸ＸＨを固定する試薬または過剰のアミン（（（ｒ）の
いずれかの存在下に、４０℃から１３０℃の温度で行う
。反応はアルカノールのような極性溶媒、例えば、エタ
ノール、ｎ−ブタノールまたはインプロパツールなど）
またはベンゼンのような非極性の溶媒中で行なう。生成
するアミン（１）の炭酸塩化を避けるために好ましくは
窒素気流中で行う。
得られた生成物は通常の方法で単離する。例えば、溶媒
を蒸発し残渣をクロマトグラフィーに付すか、または溶
媒を僕発し所望により再結晶後に塩基を単離するか、ま
たは溶媒を蒸発し粗遊離塩基からなる残渣を酸の、例え
ば、アルコール溶液で処理してその塩の形にして生成物
を単離する。
最終産物が塩の形で分離されたときは、中和により遊離
塩基となしうる。
Ｒ，がヒドロキシフェニルまたはポリヒドロ牛ジフェニ
ル基であるときは、本発明の化合物は、式（１）（式中
、Ｒ１がメトキシフェニルまたはポリメトキシフェニル
基である）の化合物を、公知の方法、例えば酸媒体中で
の加熱により脱メチル化することより得ることができる
。
ハロゲン化された出発化合物（１１）は公知であるか、
または公知方法で製造できる。例えば、化合物（１１）
は下記のアミノ化合物： から得られる。
ヒエーミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　　Ｂ
ｅｒｉｃｈｔｅ）第８９巻第１５３４−１５４３頁（１
９５６年）およびテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ）第２４巻第３２０９−３２１７頁（１９６８年）
に記載されている方法によりジアゾ化を行い、ついで水
素、ＩＸＨの存在下にジアゾニウム塩の分解をおこなう
。
アミノチアジヂアゾール（ＩＹ）は公知であるかまたは
ジャーナル・オブ・ファーマシウティカル・ソサイエテ
イ・オブ・ジャパン（Ｊ、Ｐｈａｒ鳳、　Ｓｏｃ、　Ｊ
ａｐａｎ）第７２巻第３７３−３７５頁（１９５２年）
、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ。
Ｓｏｃ、　）　１９４９年第１１６３−１１６７頁およ
びカナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリイ（Ｃ
ａｎ、　ＪＣｈｅｗ、　）　１９５９．第３７巻第１１
２１−１１２３頁（１９５９年）に記載される方法によ
り酸Ｒ，Ｃ０ＯＨまたは酸クロライドＲ，ＣＯＣｌを対
応するチオセミカルバジドに変換し、脱水剤を用いて閉
環することからなる公知方法により製造することができ
る。
脱水剤は、Ｒ８がフェニル基であるときはポリ燐酸また
はメタンスルホン酸または硫酸を用い得る。
化合物ＨＮＲ，Ｒ３（Ｉｌｌ）は、公知または公知方法
により製造できる。
Ｒ８が基Ａ、−ＮＲ，Ａ、（式中、Ａ、がテトラメチレ
ンである）であるとき、式、 Ｒ，ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＲ，Ｒ１ （ＩＩＩ） のジアミンを公知方法でｆｉｌ、Ｈし、チアジアゾール
誘導体（■１）と反応するか、または本発明による化合
物（１）は下記の反応式： に従ってチアジアゾール（Ｖ）の対応するアセチレン誘
導体を接触水素化する、のいずれかによって得られる。
化合物（Ｖ）はチアジアゾール（ＩＩ）を２−ブテン１
．４−ジアミン（１ｖ）で置換して得られる。
（１１）　　　　　　　　　　（Ｍｌ）反応は、誘導体
ＨＮＲ，Ｒ，（ＩＩＩ）による（ＩＩ）の置換で記述し
た条件と同じ条件の下で行なわれ化合物（ｖｌ）は、置
換基Ｒ，，Ｒ，およびＲ６の違いによって公知の種々の
方法で製造される。
例えば、対称化合物（Ｖｌ）　（Ｒｚ　＝Ｒ，＝アルキ
ルおよびＲ，＝Ｈである）は、２−ブチン−１゜４−ジ
オールからピリジン中の過剰の塩化チオニールの作用と
、生成された二塩化誘導体に対するアミンＮＨ，Ｒ，の
作用により、以下のジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イエティ（Ｊ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、）１９４６年
第１００７−１０１４頁で述べられている反応式に従っ
て製造される。
ＨＯＣＨ，−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ，ＯＨ＋ＳＯＣＩ。
→ＣＩ　ＣＨ，−Ｃ＝Ｃ−ＣＨＩＣＩ　＋ＮＨ，Ｒ。
→Ｒ，ＮＨ−ＣＨよ−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＮＨＲ。
また、誘導体（Ｖｌ）　（式中、Ｒ２は水素である）は
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリイ（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ−Ｃｈ
ｉｎ、　Ｔｈｅｒ、　）第１７巻第８５−８８頁（１，
９８２年）記載の方法により、Ｎ−プロパギルフタリミ
ドから合成することができ、これをマンニッヒ反応に付
し、Ｎ−（４−アミノ−２−ブチニル）フタリミドを合
成する。
最後に、Ｒ２がアルキルを表わす誘導体（Ｙｌ）　（式
中、Ｒ，はアルキルを表す）は、さらにカナデイアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリイ（Ｃａｎ、　ＪＣｈｅ
ａｐ、　）第５８巻第２１８３−２１８１１１頁（１９
８０年）に記載の方法、すなわち、次の反応式： ％式％ に従って、Ｎ−アルキル−Ｎ−プロパルギルフォスフオ
ルアミドのアミノメチル化とその生成物の加水分解によ
って合成される。
Ｒ３が次の基　　−Ａ、−Ｎ−Ｒ。
Ｒ２ （式中、少なくとも置換基Ｒ４とＲ６の一方が水素であ
る）である特別な場合には、アミノ誘導体（ＩＩ＋）を
保護しなければならない。それらは、アミ／ニトリル Ｒ，ＮＨ−Ａ″、−ＣＮ から製造される。この物質は、無水化合物（Ｂ。
ｃ）、Ｏと反応するときはアミノニトリルＢｏｃ−Ｎ−
Ａ’＋−ＣＮになり、 Ｒ６ 還元によって対応する一級のアミン Ｂｏｃ−Ｎ−へ’、−Ｃｔ１２８）Ｌ２ｆｆｌ＋） （式中、Ａ’Ｈはメチレン基を除去したもの、Ｂｏｃは
ｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わす）になる。
Ｒ１が水素でないときは、公知の方法を用いて該ジアミ
ン、 Ｂｏｃ ／ Ｒ２ を製造する。
チアンアゾール（ＩＩ）のジアミン（Ｖｌｌ）または（
ＭＩｌｌ）による置換反応は通常の条件で行なわれる。
最後に、生成化合物は酸媒体中で保護基がはずされ、本
発明の化合物（１）が製造される。
以下の例は、本発明を説明するものであるが、その範囲
を限定するものではない。これらの実施例においては、
用語Ｂｏｃはｔ−ブチロキシカルボニル基を示す。
実施例１ ２−（３−ジメチルアミノ　プロピルアミノ）−５−（
２，４，６−１リメチルフエニル）−１゜３．４−チア
ジアゾール　ニ塩酸塩：　ＳＲ４５３４１八。
Δ）２，４．６−トリメチル　ベンゾイル　チオセミカ
ルバノド ３７．２５ｇのチオセミカルバジドを４００ｍ１のジメ
チルホルムアミドと３２．０５ｇのピリジンに溶かし、
ついで７４ｇの２．４．６−ドリメチルベンゾイル　ク
ロライドをＯ′Ｃで２０分かけて加えた。反応混合物を
８０°Ｃで２時間加熱する。
ついで減圧下で３／４に濃縮し、残留混合物を１５００
ｍｌの冷水に注いだ。得られた白色沈澱物を濾過し、水
洗し、乾燥した。
７８ｇが得られた。
収率：８１％ 融点：２６０°Ｃ以上 Ｂ）２−アミノ　５−　（２，４，６−１リメチルフエ
ニル）−１，３，４−チアジアゾール前記で得られた６
０ｇの２．４．６−トＩＪメチルベンゾイル　チオセミ
カルバジドを１２５０ｇのポリリン酸と混合する。混合
物をかきまぜなから１８時間１３０°Ｃに加熱し、つい
で２０（！の冷水に注ぎ、得られた沈澱物を濾過し、酢
酸エチルとイソプロピル　エーテルで洗浄し、乾燥した
。
収量：２２．　９ｇ 収率：４１％ 融点：約２８０°Ｃ Ｃ）２−クロロ　６−　（２，４，６−ドリメチルフエ
ニル）−１，３，４−チア／アゾール２・１．５ｇの２
−アミノ　５−（２，４，６−ドリメチルフエニル＞１
．３．４−チアシア゛／−ルと１２２．５ｇの亜硝酸ナ
トリウムを乳鉢で混合し、７ｆ８合物を−ｌＯ°Ｃで２
時間半をかけて、３７％（ｄ＝１．１９）に濃縮した３
０２ｍ１の塩酸と５ｇの銅を含む溶液に添加した。つい
で、反応混合物をゆっくり加熱し、３０分後にＯ′Ｃに
達し、１時間後に１５°Ｃに達した。混合物を一夜室温
で放置したのちＩＱの水を加えた。７００ｍ１の酢酸エ
チルで２回抽出後、５００ｍ１の２−Ｎソータと２００
ｍ１の塩化ナトリウムで飽和した水で洗浄し、硫酸すト
リウム上で乾燥し、濃縮、残さをシリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付した。上部の不純物を塩化メチレンと
へ牛サン（６０／４０）の混合物で除去したのち、所望
の生成物を塩化メチレンで溶出した。
収量：１７．３ｇ 融点：９０−９２°Ｃ 収率：６５％ Ｄ）ＳＲ４５３４１Ａ ３．６ｇのジメチルアミノ　プロピルアミンを６０ｍ１
のブタノールに溶かした２、８ｇの２−クロロ　５−　
（２，４，６−ドリメチルフエニル）１．３．４−チア
ジアゾールに加え、窒素気流中で１８時間加熱還流した
。混合物を濃縮、２００ｍ１の酢酸エチルに溶かし、５
０ｍ１の４Ｎ塩酸で２回抽出した。溶媒を濃ソーダを加
えかつ水冷して塩基性にし、１５０ｍ１の酢酸エチルで
２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。アル
ミナクロマトグラフィーに付し、溶離液として酢酸エチ
ルをもちい、最上部の不純物を除き、酢酸エチルとメタ
ノールの混合物（５０／　５０）　ニヨリ所望の生成物
を塩基の形で溶出した。
収量：２．７ｇ。
融点：　１０２−１０４°Ｃ 収率ニア６％ 混合物を１５０ｍ１のエタノールに溶かし、２２６ｍ１
の濃塩酸を加えた。混合物を結晶化させて濾過し所望の
生成物を得た。
収量：２．９ｇ 収率：６５％ 融点：２１６−２１８°Ｃ 実施例　２ ２−（３−ジメチルアミノ　プロピルアミノ）５−（３
，５−ジブロモ−２，４，６−ドリメチルフエニル）１
．３．４−チアジアゾール：ＳＲ４５６３９Ａ Ａ）　　２−ブロモ　５−（５−ブロモ−２，４゜６−
ドリメチルフエニル）−１，３，４−チアジアゾールお
よび２−ブロモ　５−（３，５−ジブロモ−２，４，６
４リメチルフエニル）−１゜３．４−チアジアゾール 予め得られた２４．５ｇの２−アミノ　５−（２４，６
−１リメチルフエニル）　チアジアゾールを１２２．５
ｇの亜硝酸ナトリウムと乳鉢中で混ぜた。組成物を一３
０°Ｃで少しづつ、４７％臭素酸４０２ｍ１と５ｇの銅
を含む溶液に加えた。ついで、混合物をゆっくりと徐々
に加熱し１時間後に一２０°Ｃに達し、２時間後に１０
℃に達し、ついで３５°Ｃで２時間加熱した。冷水１ρ
を加え、７００ｍ１の酢酸エチルで２回抽出した。その
後、５００ｍ１の２−Ｎソーダ、ついで２００ｍ１の塩
化ナトリウムで飽和した水で洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラ
フィに付し、塩化メチレンで溶出した。　最初の溶出化
合物は２−ブロモ　５−　（３゜５−ジブロモ−２，４
，６−ドリメチルフエニル）１．３．４−チアジアゾー
ルであった。
収量＋６．２ｇ 融点：１３１−１３２°Ｃ 第二の溶出化合物は２−ブロモ　５−（５−ブロモ−２
，４，６−１−リメチルフェニル）−１，３゜４−チア
ジアゾールであった。
収量：１９．３ｇ 融点＝９１℃ Ｂ）’ＳＲ４５６３９Ａ ２．２ｇのジブロモ誘導体と２．０４ｇのジメチルアミ
ノ　プロピルアミンの溶液を２０ｍ１のブタノール中で
かきまぜながら窒素気流中−夜船熱還流した。混合物を
濃縮、２００ｍ１の酢酸エチルに溶かし、１００ｍ１の
４Ｎ塩酸で２回抽出した。
デカンティションにより溶媒をすて、５０ｍ１の酢酸エ
チルで洗浄した。濃ソーダを加えかつ水冷してアルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。１．９ｇの所望化合物が塩基の形で得られ
た。
収率：８２％ 融点：　１６２−１６４°Ｃ 塩基を２００ｍ１の無水アルコール中に溶かし、１６ｍ
１の濃塩酸を加えて、混合物を熱いうちに濾過しｌｏＯ
ｍｌに濃縮し、結晶化して遠心乾燥させた。
１、　８グラムの所望生成物が得られた。
融点：　２３４−２３６℃ 収率：６５％ 実施例３ ２−（４−ジエチルアミノ　ブチルアミノ）−５フェニ
ル−１，３，４−チアジアゾールの二塩酸塩：ＳＲ４５
３３９Ａ Ａ）２−［４−（４−ジエチルアミノ　ブチン−２−イ
ル）アミノコ−５−フェニル−１，３，４チアジアゾー
ル水和物 テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ）　、　１９
６８年、２４巻、３２１４頁の記載により製造した４ｇ
の２−ブロモ５−フェニル−１，３，４−チアジアゾー
ルにヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリイ・シミー・テラプティーク（Ｅｕｒ、　Ｊ
。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　）　
、　１９８２年、１７巻、８５−８８頁に記載の方法に
より製造した６、９８ｇの４−ジエチルアミノブチン−
２−イル　アミンを混ぜた。
混合物を１００ｍ１のエタノール中で４８時間加熱還流
した。エタノールを減圧下で濃縮し、残さを４Ｎソーダ
溶液に溶かした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、残さすイルを酢酸エ
チルを溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィに付し
た。
精製フラクシヨンを減圧で濃縮した。ヘキサンとイソプ
ロピルエーテル（５０１５０）の混液から再結晶した。
生成物は１モルの水と結晶化した。
収量：０．２６ｇ 融点：５５°Ｃ Ｂ）　　５Ｒ４５３３９Ａ 前段階で得られた化合物１．７５ｇを１００ｍ１のエタ
ノールとｌｉｌの濃塩酸に溶かした物を、０３４ｇの酸
化白金から製造した白金の存在下常温で２０時間水素化
に付した。
混合物を窒素でフラッシュアウトし、触媒を濾過した。
濾過物を濃縮し、エチルアセテートに溶かし、５０ｍ１
の４Ｎ塩酸で２回抽出した。希ソーダを加えて塩基性ｐ
Ｈ＜ｐ■−１０−１１）とし、混合物を酢酸エチルで抽
出し、乾燥後濃縮した。
収量＋１．４ｇ 収率：８０％ 塩基をエタノール７０ｍ１に溶かし、濃塩酸１゜１１Ｉ
ｌｌを加えた後、放置させて結晶化させ、遠心乾燥後、
インプロピル　エーテルで洗浄した。
収量：０．８５ｇ 総数率：３９％ 融点：　１５８−１６０℃ 実施例４ ２−（４−ジメチルアミノ　ブチルアミノ）５（２，４
，６−１−リメチルフェニル）−１，３゜４−チアデア
ゾール　ニ塩酸塩：ＳＲ４５６４Ａ ４−ジメチルアミノ　ブチルアミンは、パイルスタイン
・ハンドブーツ・デル・オルガニノシェンーヘミ−（Ｂ
ｅｉｌｓｔｅｉｎ）第４巻、補遺、第３．５７３−５７
４頁に記載の方法により製造した。
４−ジメチルアミノ　ブチルアミン４．２８ｇと実施例
１．Ｃで製造した２−クロロ−５−（２゜４．６−１リ
メチルフエニル）−チアジアゾール２．２ｇをｎ−ブタ
ノール６０ｍ１に加えた。
混合物は、窒素気流中で一週間還流したあと、２．１４
ｇの４−ジメチルアミノ　ブチルアミンを加え一週間加
熱した。混合物を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶
解し、５０ｍ１の４Ｎ塩酸で２回抽出し、ついで酢酸エ
チルで洗浄した。混合物を濃縮ソーダでアルカリ性とし
冷却し、ついで酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し濃縮した。残留物をアルミナ上でクロマトグラ
フィに付した。その−計上の不純物は酢酸エチルで溶離
され、その後所望生成物を酢酸エチルとメタノールの混
合液（ｇｏ／２０）で溶出した。濃縮後、油状物か形成
され凝固し、所望生成物は塩基の形で得られた。
収量：１．２５ｇ 収率、３９％ 生成物は、１００ｍ１の無水アルコールに溶解し、濃塩
酸１０１を加え、混合物を熱いうちに濾過し不純物を除
いた。ついで３０ｍ１まで濃縮し、結晶化させて遠心乾
燥し、所望塩を得た。
収量＋０．８ｇ 融点：２１６−２１８℃ 総数率：２２％ 実施例５ ２−　（３−メチルアミノ　プロピルアミ／）５−（２
，４，６−）リメチルフェニル）　　１゜３．４−チア
デアゾール　ニ塩酸塩：５Ｒ４５１８Ａ Ａ）　　Ｎ−フェニル　Ｎ−ＢＯＣ３−アミ／プロピル
アミン Ｎ−３−メチルアミノ−プロピオニトリル３４ｇをジク
ロロメタン１００ｍ１にそそぎ、（Ｂ　ＱＣ）、Ｏをか
きまぜながら加え、かきまぜながら室温で１８時間放置
した。濃縮後の生成物はＮ−メチル　Ｎ−ＢＯＣ３−ア
ミノ　プロピオニトリル７７ｇであり、これをそのまま
用いた。
得られた生成物を水８００ｍ１、エタノール４００ｍ１
およびアンモニア８０ｎｌに加え、活性ラニーニッケル
上でｌＯ分間接接触光に付した。吸収された水素の量は
１６．７Ｑであった。混合物を濃縮し、塩化メチレンに
溶かし、デカントし、硫酸ナトリウムと塩化カルシウム
で乾燥、濃縮した。油状物が得られ、そのまま次の工程
に用いた。
Ｂ）ＳＲ４５４１８Ａ ２−クロロ　５＋−（２，４，６−ドリメチルフエニル
）１，３．４−チアデアゾール２．２ｇとＮ−メチル　
Ｎ−ＢＯＣ３−アミノ　プロピルアミン８．６７ｇを含
む混合物を窒素気流中かきまぜなからｎ−ブタ／−ル６
０ｍ１中で７２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し
、水２００ｍ１に溶かし、塩化メチレン２００ｍ１で２
回抽出した。これを水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥、
濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィに付した。所望生成物を酢
酸エチルで溶出した。濃縮後、残さ油状物はイソプロピ
ル　エーテルから結晶化した。生成物は塩基の形をして
おり、末端窒素はＢＯＣ基を有する。この化合物は２−
（Ｎ−メチル　Ｎ−ＢＯＣ３−アミノプロピルアミノ’
）　　　５ｉ２，４゜６−ドリメチルフエニル）１，３
．４−チアジアゾールである。
収量：２．２ｇ 融点：１１３−１１５°Ｃ 収率：６５％ この塩基を無水アルコール１５０ｍ１に溶かし、ついで
濃塩酸２．　９ｍｌを加えた。混合物を１００ｍ１まで
濃縮し、結晶化させてろ過した。
所望化合物１．８ｇが得られた。
融点：２５６−２５８°Ｃ 総酸率；５４％ 実施例６ ２−（４−メチルアミノ　ピペリジノ）　　５−フェニ
ル−１，３，４−チアジアゾール　ニ塩酸塩：ＳＲ４４
８２５Ａ ２−ブロモ　５−フェニル−１，３，４−チアジアゾー
ル２．４ｇをｎ−ブタノール２５ｍ１に溶かし、４〜メ
チルアミノ−１−メチル−ピペリジン３．８５ｇを加え
て、混合物を窒素気流中で加熱還流した。冷却後、沈澱
物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル
１００ｍ１に溶かし、３Ｎ塩酸５０ｍ１で２回抽出した
。冷却した濃ソーダ５０ｍ１でアルカリ性にした。酢酸
エチル１００’ｎｌで２回抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥後濃縮した。残さを塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルの混合液から再結晶化した。前記生成物は塩基の
形で得られた。
収量：０．８３ｇ 融点：９６℃ 収率：２９％ 塩基を無水エタノール５０ｍ１に溶かし、濃塩酸０．７
４ｍ１を加え、熱いうちにろ過し、ついで３ｉ４世に水
浴上で濃縮し、結晶化した。
収量＋０．９ｇ 総酸率：２５％ 融点：＞２６０℃ ＳＲ４４８２５ＡのＮＭＲスペクトルをＤＭＳＯ中２５
０　Ｍ）Ｉｚで記録した。
スペクトルを説明するために、以下の略語を用いた。
Ｄ−二重線、Ｔ＝三重線、Ｑ＝四重線、Ｍ−多電線、Ｊ
＝結合常数、ａ”＝アキシアル、ｅ；エフアトリアル。
３２　　　　　　　＠　β ＮＭＲスペクトル δ 態様 プロトン １．７ Ｄ Ｊ・４Ｈｚ Ｊ＝１４８ｚ Ｈ ２，１５ −Ｑ ｊ・４Ｈｚ ４４Ｈｚ Ｈ ２，５ Ｈ ３，２５ −Ｄ Ｊ・Ｌ４Ｈｚ Ｊ＝４Ｈｚ Ｈ −Ｔ Ｊ＝１４Ｈｚ Ｊ　＝４　Ｈｚ Ｈ ７，５ Ｈ ７，７５ Ｈ 帰属 Ｈβａ Ｈβｅ 　Ｈ３ Ｈαａ Ｈαｅ Ｈ３，４および５ Ｈｚおよび６ 実施例７ ２−［Ｎ−メチル　Ｎ−（１−メチル　４−ピペリジル
）アミノ］　　５−フェニル−１，３，４−チアジアゾ
ール水和物および二塩酸塩：５Ｒ４４８２８Δ ２−ブロモ　５−フェニル−１，３，４−チアジアゾー
ル２．４ｇをｎ−ブタノール２５＋１１１に溶かし、４
−メチルアミノ−１−メチル−ピペリジン３．８５ｇを
加えて、窒素気流中で一夜加熱還流した。混合物を冷却
し、得られた沈澱物をろ過し、２Ｎソ一ダ２０ｍ１に溶
かし、混合物を塩化メチレン１００ｍ１で抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥後濃縮、シリカゲルクロマトグラフ
ィに付し、塩化メチレンとメタノール（６０／４０）の
混合液で溶出した。
所望生成物０．７７ｇは塩基の形で得られた。
融点ニア４−７６°Ｃ 収率：２７％ 塩基を無水エタノール５０＋＋＋１に溶かし、濃塩酸０
．６２ｍ１を加え、熱いうちに不溶物を濾過し、ついで
３／４量に水浴上で濃縮し、結晶化した。
収量：０．６５ｇ 収率：１９％ 融点：２７６−２７８℃ 実施例８ （４−ピリジル）２−メチルアミノ　５−（２４，６−
４リメチルフエニル）−１，３，４−チアジアゾール水
和物および二塩酸塩：ＳＲ４５３８Ａ ２−クロロ　５−　（２，４，６４リメチルフエニル）
−１，３，４−チアジアゾール２．２ｇと４−アミノメ
チル−ピリジン４．９８ｇをｎブタノール２０ｍ１に溶
かし、混合物を窒素気流中で４８時間加熱還流した。反
応混合物を濃縮し、水３０ｍ１に溶かし、塩化メチレン
５０ｍ１で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後濃縮した
。残さをアルミナクロマトグラフィに付し、酢酸エチル
で溶出した。最初の分画の不純物を除いたのち、続く分
画をｌｎ縮し、残さ油状物を結晶化した。
所望生成物１．６ｇは塩基の形で得られた。
融点＋　１３６−１３８°Ｃ 収率；５６％ 塩基を無水エタノールｌｏｏｍｌに溶かし、濃塩酸１３
ｍｌを加えた。不溶物を濾過し、濾液を総量３０ｍ１に
濃縮した。結晶化し、遠心乾燥して所望化合物を得た。
収ｔ　１．　５ｇ 融点：　２００−２０２°Ｃ 総酸率：４１％ 実施例９ ２−（３−ジメチルアミノ　プロピルアミノ）５−（３
，４−ジメトキシフェニル）ｉ、３゜４−チアジアゾー
ル　二塩酸塩： ＳＲ４５６４２Ａ ２−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
，３，４−チアジアゾール４ｇと３−ジメチルアミノ　
プロピレン６．３６ｇの混合物ヲｎ−ブタノール３０ｍ
１に窒素気流中で１晩加熱還流した。反応混合物を濃縮
し、酢酸エチル１ＯＱｉｌに溶かし、４Ｎ塩酸７０ｍ１
で２回抽出した。
冷却とともに濃縮ソーダ９０ｍ１を加え、得られた沈澱
物を濾過し水洗した。沈澱物は塩化メチレンに溶解させ
、酢酸ナトリウムで乾燥濃縮した。
抽出生成物は塩基の形で得られた。
収量：４ｇ 収率・８０％ 融点：　１４７−１４９°Ｃ 塩基２．２５ｇを無水エタノール１００ｍ１に溶かし、
濃塩酸１．７８７ｍ１を加えた。不純物を熱いうちに濾
過し、濾液を総量３０ｍ１に濃縮した。
結晶化し、濾過して所望化合物を得た。
収量：２．４ｇ 融点：２１０−２１２°Ｃ 収率：６６％ 実施例１０ ２−（ジメチル−３−アミノ　プロピルアミノ）５−　
（３，４ジ−ヒドロキシフェニル）−１゜３．４−チア
ジアゾール水和物、二塩酸塩ＳＲ４５６４３Ａ 塩基形のＳＲ４５６４２Ａ（１，７９）および４７％臭
化水素酸（２５ｍｌ）の混合物を７時間加熱還流し、反
応混合物を減圧中で濃縮し、温無水エタノール１５０ｇ
＋１に溶かし、濾過後容量５Ｑｍｌに濃縮した。
結晶化し、濾過し、所望化合物を得た。
収ｆｆｔ：２．４５ｇ 収率：９５％ 融点：　１７２−１７４°Ｃ 実施例１１ ２−［（Ｎ−メチル−３−ピペリジル）メチルアミノ］
　−５−（４−クロロフェニル）−１，３゜４−チアジ
アゾール　ニ塩酸塩： ＳＲ４５４９１Ａ Ａ）Ｎ−メチル−３−アミノメチル−ピペリジン１．３
．４−チアジアゾール この化合物の製造方法は、ＵＳ−ＰＳ　４４５４１４７
に記載されている。
融点＝１２２℃ Ｃ）ＳＲ４５４９１Ａ この化合物は、工程Ａと工程Ｂで得られた生成物から前
記の実施例に記載の方法によって得られる。
塩酸塩は、エチルエーテルと２−プロパツールの混合溶
媒から形成される。
融点：１７８℃ 本発明の他の化合物（りは、前記の化合物と同様の操作
方法により製造された。それらは、以下の表１に記載さ
れ、融点（Ｆｃ）により特徴づけられる。
この化合物は３−アミノメチル−ピリジンからバイオケ
ミカル・ジャーナル（Ｂｉｃ）ｃｈｅｆｆｉ、　Ｊ、）
　、　１９７１年、１２２巻、５５７−５６７頁に記載
されている方法で製造された。
Ｂ）２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−表 Ｎｏ　　　　　　　Ｎ。
生成物　　実施例　Ｒ１ ＳＲ４４８２４Ａ ＨＣｌ ５Ｒ４５３４０Ａ ２ＨＣ１，Ｈ，０ ７！ニル　　　　　３−ジメチル ７ミノブａ〔ル ５−ブロモ２．　　　　３−ジメチル ４．６−）ジメチル　　７ミノブロビルフエニル Ｆｃ　　”Ｃ （溶媒） ｔＯＨ ｔＯＨ ＳＲ４５３５２Ａ　　　１４　　２，４．６−）リ　　
　３−ジエｆルア　　　１８ｇ−１９０２）ＩＣ１メチ
ル７Ｉニル　　　ミｌブ［ＩＥｋ　　　　ＥｔＯＨＳＲ
４５４１７Ａ　　　１５　　２，４．６）リ　　　　３
−Ｆリジル　　　１９０−１９２２ＨＣ１メチルフェニ
ル　　　メチル　　　　　　　　ＥｔＯＨＳ［１４５４
２１Ａ　　　１６　　４−フルオｒ１　　　　３−ジメ
チル７　　　’２３３−２３５２ＨＣ１フェニル　　　
　　　ミノブａＥ＆　　１ＰｒＯＨ−ＥｔｙＯＳＲ４５
４２２Ａ　　　１７　　２．４−ジクａａ　　　３−ジ
メチル７　　　　２３０−２３１２ＨＣ１フェニル　　
　　　ミノブα〔ル　　　　　Ｅｔ、０３Ｒ４５４４７
Ａ　　　１８　　４−フルオ［＋　　　　　　３−ピリ
ジル２ＨＣ１フェニル　　　　　メチル ０．５Ｈ，０ ｉＰｒＯｔｌ− Ｅｔ　、０ ＳＲ４５４５８Ａ ＨＣｌ ５Ｒ４５４５９Ａ １９　　２．４−ジクｃＩ［Ｉ３−εロリジノ７Ｉニル
　　　　　ブａビル Ｐｒ０Ｈ ２０２，４−ジクｒｔｕ　　　３−［’リジルＨＣｌ ５Ｒ４５４６０Ａ Ｃｌ ５Ｒ４５４７９Ａ ＨＣｌ ５Ｒ４５４８０Ａ ＨＣｌ ５Ｒ４５４８１Ａ ＨＣｌ ５Ｒ４５４８２＾ ＩＣｌ ５Ｒ４５４８３Ａ ＨＣｌ １．５Ｈ，ｏ＊ ５Ｒ４５４８８Ａ ＳＲ４５４８９Ａ ＨＣｌ ７ヱニル　　　　　メチル ２１　　２．４−ジク［＋１１　　４−ピリジルフェニ
ル　　　　　メチル ２２　　２．４−ジク００　３−メチルアミノフェニル
　　　　　１吐ル ２３　４−り００　　　　　３−ジメチルフェニル　　
　　　　アミツブａＥル ２４　　２．４−ジクｒ１０　３−ジメチルフェニル　
　　　　　アミツブ［ＩＥル２５　４−フルオ［Ｉ　　
　　　４−ピリジルフェニル　　　　　　メチル ２６　４−フルオ０　　　　３−ジメチルフェニル　　
　　　１ミｌブａビル ２７　４−りａａ　　　　　　３−ピリジルフェニル　
　　　　　メチル ２８　４−り０口　　　　　３−（４−メチルフェニル
　　　　　　ｌ−Ｅベラジニル）ブａＥル ＰｒＯＨ ＰｒＯＨ ＰｒＯＨ ＰｒＯＨ Ｐｒ０Ｈ Ｐｒ０ＦＩ ｐｔｔ。
ＰｒＯＨ ｔｔＯ Ｅｔ！０ Ｐｒ０Ｈ ＳＲ４５４９０Ａ　　　２９　　２．４−ジクａａ　　
２−（１−エチル　　　　　２２８２ＨＣ１フェニル　
　　　　　２−ピロリジニル）　　　１ＰｒＯＨＯ，５
Ｈ，Ｏエチル ５Ｒ４５４９２Ａ　　　３０　　２．４−ジク［Ｉロ　
２−（２−ピリジル）　　２１２２ＨＣ１７ｚニル　　
　　　　エチル　　　　　　　　　　　１ＰｒＯＨ３Ｒ
４５５０４３１２，４−ジクｏ０３−（１−イミダゾ　
　　２５８２ＨＣ１７！ニル　　　　　鴨）ブａビル　
　　　１ＰｒＯＨ８Ｒ４５５２０Ａ ２ＨＣ１，Ｈ，０ ３２４−り■ロフェニル　３−モル本リップａ〔ル ＰｒＯＨ ５Ｒ４５５３０Ａ ２ＨＣ１＊ ５Ｒ４５５４４Ａ ＣＩ ０、５Ｌ０ ３３　４−フルｔｒｉ　　　　　３−ピリジルフェニル
　　　　　　メチル ３４　４−りａａ　　　　　　４−ピリジルフェニル　
　　　　　メチル ＰｒＯＨ Ｐｒ０Ｈ ８Ｒ４５６４０Ａ　　　３５　　４−）リフルオα　　
３−ジメチル１ミノ　　２２０−２２２２ＨＣ１メチル
フェニル　　　ブＵ〔ル　　　　　　　ＥｔＯ１ｌＳＲ
４５７１６Ａ　　　３６　　３−トリフルｔｒｌ　　３
−ジメチル１ミノ　　１９８−２００２ＨＣ１メチルフ
ェニル　　　ブａ〔ル　　　　　　　ＥｔＯＨＳＲ４５
７１７ ｔｌＣ１ ＳＲ４５７１８ ２１（Ｃ１ ３７２−りａａ７！ニル　３−ジメチルアミノ　　２４
４−２４６ブ０ビル　　　　　　ＥｔＯｌｌ ３８　３−グロロフェニル　３−ジメチルアミノ　　２
１５−２１７ブａＥル ＊）基Ｒ２は以下の化合物の場合を除いては水素を表す
。コ ５Ｒ４５４８３Ａ　　Ｒ２はエチルを表す。
５Ｒ４５５３０Ａ　　Ｒ２はメチルを表す。
以下の略号が再結晶溶媒に用いられた。
ＥｔＯＨ＝エタノール、　１Ｐｒｏ）ｌ＝インプロパツ
ール、ＥｔｔＯ＝エチルエーテル 塩基の形のある化合物の融点（Ｆｃ）はクロマトグラフ
ィにより精製したのち測定した。
実施例　Ｎ。
１２　　　　　　Ｆｃ＝　　６６−６８℃１４　　　　
　　Ｆｃ＝　　６２−６４°Ｃ１５Ｆｃ−１３０−１３
２°Ｃ ３５Ｆｃ＝　１４８　１５０℃ ３６　　　　　　Ｆｃ＝　　７９−８１°Ｃ３７Ｐｃ＝
６２６４°Ｃ ３８Ｐｃ＝　　７６−７８℃ 本発明による生成物の薬理学特性、より詳しくはコリン
作動性ムスカリン様受容体に対する親和性をしらべた。
これらは、インビトロにおける生化学試験および動物に
おける薬理試験をおこなった。
インビトロの生化学試験 哺乳動物には２種類のコリン作動性ムスカリン様受容体
、受容体Ｍ１およびＭ、が存在する。
Ｍ１型受容体は脳のある域、例えば、海馬、大脳皮質、
線条体および交感神経節に集中している。
これらの結合部位は三重水素ピレンゼピン（３Ｈ−ＰＺ
）により選択的に標識することができる。Ｍ、型受容体
は、主として心臓及び回腸に存在し、三重水素Ｎ−メチ
ルスコポラミン（’Ｈ−ＮＭＳ）で標識することができ
る。Ｍ、とＭ２部位に対する本発明の化合物の選択性を
測定するために、それぞれ、ラットの海馬膜とモルモッ
ト回腸の平滑筋における３Ｈ−ＰＺおよび３１１−ＮＭ
Ｓで標識される高い親和性について、インビトロの相互
作用を調へた。
実験方法 ａ）　　Ｍ、型コリン作動性ムスカリン様受容体に対す
る親和性に関する実験 Ｍ、型ムスカリン様受容体と分子の相互作用はインビト
ロでホモゲナイズしたラット海馬において、特定の標識
・部位からの三重水素ピレンゼピンの置換を調べること
により行った。燐酸水素ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、
　　＄）　Ｈ７，４０）中の均質化されたラット海馬１
０μＱ量（５％、ｖ／ｖ）を’Ｈ−ＰＺ　（最終濃度７
６　　Ｃｆ／朋ｏ１／１　ｎＭ　）の存在下で、生成物
濃度を増加させながら、４℃２時間インキュベートした
。
最終の容積は、２ｍｌであった。反応は、５００００ｇ
の遠心分離を１０分間かけて停止させた。上澄みをとり
去りそこの残留物を洗って、標識された放射活性は液体
ンンチレーション計数器で計数された。硫酸アトロピン
１０μＭの存在下では、非特異性標識が測定された。５
０％阻止濃度（ＩＣ５，）はグラフで求められた。
（参照：Ｊ、Ｄ、ワトソン、Ｗ、　Ｒ，レスヶおよびＨ
，１，ヤマムラ　ライフ・サイエンス（ＬｉｆｅＳｃｉ
、）　、　１９ｇ２．３１．２０１９−２０２９）ｂ）
　　Ｍ、　　コリン作動性ムスカリン様受容体に対する
親和性に関する実験 Ｍ、型ムスカリン様受容体と分子の相互作用は、インビ
トロでホモゲナイズしたモルモット回腸の平滑筋におい
て、特定の標識・部位からの三重水素Ｎ−メチル−スコ
ポラミンの置換を調べることにより行った。
２０　ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液：塩化ナトリウム（１００
ｍＭ）と塩化マグネシウム（１０ｄ）を含む２−（（２
−ヒドロキシ　４−エチル）ピペラジン−１−イル）エ
タンスルホン酸（最終ｐＨ・７．５）、中の均質化した
モルモット回腸の平滑筋（０，６２５％、ｗ／ｖ）５０
μＩを、３Ｈ−ＮＭＳ　（最終８５　Ｃｉ／ｍｍｏ！１
０．３　ｎＭ　）の存在下で、生成物濃度を増加させな
がら、３０００２０分間インキュベートした。
最終容積は、１ｍｌであった。反応は、１５０００ｇの
遠心分離を５分間かけて停止させた。硫酸アトロピン１
０ｍ　Ｍの存在下では、非特異性標識が観察された。
（５照：　Ｒ，ハンマーら、ネイチ＋−（Ｎａｔｕｒｅ
）、　　１９８０．２８３．９０−９２；　Ｅ、Ｃ，ハ
ルムら、モレキュラー・ファーマコロンー（Ｍｏ１．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　＋１９７８、１４．７３７−
７５０） する親和性を表わす。表の次の欄で、受容体Ｍ。
Ｍ、のＩＣ５０の比を示す。それは、あるタイプ受容体
に関する生成物の選択性を表わしている。
結果 表２は、本発明による生成物のＭ、とＭ、受容体への親
和性を示す。この結果は、５０％阻止濃度、即ち膜受容
体に固定された三重水素化配位子の５０％を置換させる
濃度（μＭ）°で示される。′１（ｐｚのｒｃ５０置換
は、Ｍ１受容体に対する親和性を、３１１−ＮＭＳのＩ
Ｃ５０置換はＭ、受容体に対表２ 結果は、本発明による化合物かコリン作動性ムスカリン
様受容体に対し強力な親和性を有し、Ｍ。
型中枢受容体に顕著な特異性を有することを示している
。
ＳＲ４４８２４Ａ ＳＲ４４８２５Ａ ＳＲ４４８２８Ａ ＳＲ４５３３９Ａ ＳＲ４５３４０Ａ ＳＲ４５３４１Ａ ＳＲ４５３５２Ａ ＳＲ４５４１８＾ ＳＲ４５４２２＾ ＳＲ４５４５８＾ ＳＲ４５４７９Ａ ＳＲ４５４８０Ａ Ｓｔ？　４５４８３　Ａ ＳＲ４５４８９Ａ ＳＲ４５５０４＾ ＳＲ４５５２０Ａ 〉　１００ 〉３０ インビボの薬理学的研究 ピレンセビン（ｐｚ）は、Ｍ１型中枢コリン作動性ムス
カリン様受容体に対する特異的な拮抗剤である。マウス
へのＰＺ組織内注入は、回転挙動を生じさせる。本発明
の化合物によるこの挙動への拮抗作用が、研究された。
本発明化合物が１ｋｇ当り０．３または３ｍｇの服用量
で、蒸留水に溶かすかアラビヤゴム５％溶液中に懸濁し
たのち経口投与された。同じ条件下で純溶媒が対照に投
与された。
使用された動物は、雌マウス（スイス、　ＣＤ　Ｉ、チ
ャールス・リバー、フランス）で（［ｒ＋ｔ２５−３０
ｇであった。ピレンゼピンはりん酸緩衝液中に溶かされ
、溶液のｐＨは６であった。実験下の化合物またはその
溶液は、体重２０ｇ当り０．　４ｍｌの容量をプロバン
グを使って口から投薬した。投薬は、ピレンゼピンの直
接注入の４時間前、溶ｔｔｔｌμＩ中Ｉμｇの用量でマ
ウスの右線条に、Ｐ、ワーＡスラ、サイコファーマコロ
ジイ（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ閏ａｃｏｌｏｇｙ）　１９
８７年、９３巻、　４８９−４９３頁に記載した方法で
行なった。
対何性の回転（注射した側と反対方向）の数は、ピレン
ゼピン注射のあと２分間隔で３回Ｃ２−４，８−１０と
Ｈ−１５分後）数えられ、個々の動物に対して合計をと
った。各々の処理は、３乃至４の用Ｍからなり、１用量
に対して１０匹の動物が用いられた。各々の処理に対し
て、回転の総数と対照バッチ（溶媒）に対する阻止百分
率が計算された。
その結果を表３にしめす。比較のために、先行技術で得
られたある種の化合物に対する結果も示す。
生成物Ａ 生成物Ｃ 生成物 番号 ＳＲ４４８２４Ａ ＳＲ４４８２８Ａ ＳＲ４５３３９Ａ ＳＲ４５３４０Ａ ＳＲ４５３４１Ａ ＳＲ４５３５２Ａ ＳＲ４５４１７Ａ ＳＲ４５４Ｈ１＾ ＳＲ４５４２１Ａ ＳＲ４５４２２Ａ ＳＲ４５４４７Ａ ＳＲ４５４５８Ａ ＳＲ４５４５９Ａ ＳＲ４５４ｇ０　Ａ ＳＲ４５４８１Ａ ＳＲ４５４８２Ａ ＳＲ４５４８３Ａ ＳＲ４５４８８＾ ＳＲ４５４ｇ９　　Ａ 表 抑制％ ｏ、３ｙｙ／ｋｇｐ、ｏ、　　３ｙｙ／に９ｐ、。
４９＊＊ ５８＊＊ ３１＊＊ ３１ぞ＊ ３６＊＊ ３５＊＊ ３１＊亨 ２３＊ ２７＊＊ ２６＊＊ ７７＊＊ ９５＊＊ ７４＊★ −３２；Ｈ −４３＊＊ −７７＊＊ ３８＊ｉ ５０＊＊ ６２＊＊ ２８＊＊ ２９＊＊ ５４＊＊ ６７＊＊ ５３＊＊ ２０＊ ４９＊＊ ２９＊＊ ＳＲ４５４９０Ａ ＳＲ４５４９１Ａ ＳＲ４５４９２Ａ ＳＲ４５５０４Ａ ＳＲ４５５２０Ａ ＳＲ４５５３０＾ ４７＊＊ ２７＊ −３４＊＊ 不活性 ７３＊＊ ５７＊＊ −５０＊ｔ ６０＊＊ ７５＊＊ ４１＊＊ 不活性 ＊　　ｐ＜　０．０５研究者のテストにおいて＊＊　ｐ
＜０．０１研究者のテストにおいて表３の結果は、本発
明による化合物は中枢コリン作動伝達を刺激し、従って
ムスカリン受容体の作動薬として使用できることを示す
。
比較化合物は中枢コリン作動伝達に、影響を与えないこ
とが認められた。本発明による化合物は、効果がある投
与量でなんらの毒性の兆候をしめさなかった。本発明の
化合物のひとつであるＳＲ４５３４１Ａに対する急性毒
性が調べられた。その化合物は体重２０ｇの１群、１０
匹の酸マウス（スイス。
ＣＤ　Ｉ、　チャールス・リバー、フランス）に経口で
投与量を増しつつ投薬された。
実験中の化合物によって生じた死亡率は投薬後２４時間
の間記録された。動物の５０％が死ぬ量である５０％致
死ｉｔ　（ＤＩ、、、）が決定された。
この用量は、３００　ｍｇ／　ｋｇ以上であった。
化合物（１）は、従って医薬品として使用できる。
上述の結果から、本発明による化合物は老化に伴う退化
症候群、なかでも記憶の乱れや老人性痴呆症の治療に使
用することができる。
本発明は従って式（＋）の化合物またはその塩の少な（
とも１種類を活性成分として含む医薬組成物を提供する
ものである。
経口、舌下、経皮性、または直腸投与用の本発明による
医薬組成物中において、前記の式（１）の活性成分は、
通常の薬学上の賦形剤と混合した単位投与形で投与する
ことができる。適当な単位投与形は、経口、例えばビル
、カプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、
舌下おいてバッカル形、皮下形、筋肉内または静脈内お
よび直腸内の形態からなる。
所望の効果を得るために、活性成分の量は１日当り２０
から５００ｍｇの間で変えられる。各単位用量は、医薬
担体と共に５〜２００＋ｙの活性成分を含有することが
できる。単位投与量は、−日１〜４回投薬することがで
きる。
固形組成物がビルの形で調製されるときは、主活性成分
はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビヤガムなどの製薬用担体と混ぜられる。
ビルはサッカローズや他の適当な材料で被覆されあるい
は永くまたは遅く作用するように処理され、活性成分の
所定量を連続的に放出することができる。
カプセルの調製は、活性成分を希釈剤に混ぜ、その混合
物をソフトまたはハードカプセルに充填することで得ら
れる。
水分散性粉末または顆粒では、活性成分が分散剤または
湿潤剤またはポリビニールピロリドンなどの懸濁剤とあ
るいは甘味剤または呈味剤と混ぜ合わせられる。直腸投
与は、直腸温度で解けるカカオ脂またはポリエチレング
リコール類などの結合剤で作られた座薬を用いて行なわ
れる。
非経口投薬は、薬学的に適当な分散剤および／または湿
潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリ
コールを含む水性懸濁剤、等張化生理食塩溶液または無
菌注入溶液によって行なわれる。
そのほか活性成分は、１種またはそれ以上の賦形剤や付
加物を所望に応じて加えてマイクロカプセル形状にする
ことができる。
製剤の一例として、 ＳＲ４５３４１Ａ　　　Ｏ，０１０ｇ 乳糖　　　　　０．０５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　０．００５　　ｇを含
むカプセルは、前述の賦形剤とよく撹拌し次いで該混合
物をハードゼラチンカプセル中に注ぐことにより製造す
ることができる。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は、非置換の、または１−３個のハロゲ
    ン原子、好ましくは塩素または弗素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキル基、好ましくはメチル基、あるいはＣ＿１−Ｃ＿
    ４アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、水酸基、もし
    くはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基
    、または１−３個のハロゲン原子および１または２個の
    メチル基で同時に置換されているフェニル基であり； Ｒ＿２は、水素、またはＣ＿１−Ｃ＿４のアルキル基で
    あり； Ｒ＿３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１は、鎖状Ｃ＿３−Ｃ＿４アルキル基を表
    し、Ｒ＿４およびＲ＿５は、独立して水素またはＣ＿１
    −Ｃ＿４アルキル基、またはＲ＿４とＲ＿５が結合する
    窒素原子と共に、所望により第二のヘテロ原子を含んで
    いてもよい５また６員ヘテロ環、特に以下の環、ピロリ
    ジン、イミダゾール、ピペリジン、モルホリン、ピペラ
    ジンまたはＮ−アルキルピペラジン）、または 基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、メチレン
    基は ピリジン環の３または ４位を置換する）、 基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、エチレン
    基はピリジ ン環の２または３位を置換 する）、 基▲数式、化学式、表等があります▼（ｐは２または３
    ）、 基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６はメチルまたはエチル基を表し、Ａ＿２
    は（ＣＨ＿２）＿ｍ基を表し（式中、ｍは１または２）
    、Ａ＿２基はｍが１のときはピペリジン環の３または４
    位にあり、ｍが２のときは２または３位にある）、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 または、置換基▲数式、化学式、表等があります▼は、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿６は、前記と
    同じ） である］ で示されるチアジアゾール誘導体およびその無機酸、ま
    たは有機酸の付加塩。
  2. （２）Ｒ＿３が、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１は、鎖状Ｃ＿３−Ｃ＿４アルキル基を表
    し、Ｒ＿４およびＲ＿５は、独立して水素またはＣ＿１
    −Ｃ＿４アルキル基、またはＲ＿４とＲ＿５が結合する
    窒素原子と共に、所望により第二のヘテロ原子を含んで
    いてもよい５また６員ヘテロ環、特に以下の環、ピロリ
    ジン、イミダゾール、ピペリヂン、モルフオリン、ピペ
    ラジンまたはＮ−アルキルピペラジン）である、請求項
    １記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿３が、 基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、メチレン基はピリジン環の３または４位を置換
    する）である、請求項１記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿３が、 基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、エチレン基はピリジン環の２または３位を置換
    する）である、請求項１記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿３が、 基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｐは２または３である）である、請求項１記載の化合
    物。
  6. （６）Ｒ＿３が 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＿２は（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは１または２であ
    る）を表わし、Ｒ＿６はメチルまたはエチル基を表わす
    ）である、請求項１記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＿３が、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。
  8. （８）置換基、 ▲数式、化学式、表等があります▼が、 基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６はメチルまたはエチル基である）である
    、請求項１記載の化合物。
  9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する、対応２−ハロゲノ−１，３，４−チアジアゾ
    ール （式中Ｘは、塩素または臭素を表わし、Ｒ＿１は請求項
    １と同じ）と、式： ＮＨＲ′＿２Ｒ′＿３（III） （式中Ｒ′＿２およびＲ′＿３は前記のＲ＿２およびＲ
    ＿３と同じ、またはＲ＿２およびＲ＿３がともに水素の
    場合はいずれかが保護基を表わす）を有する化合物を反
    応させ、所望により医薬的に許容される塩とすることを
    特徴とする式（ I ）の化合物の製造方法。
  10. （１０）置換反応（II）＋（III）を反応中に生成する
    水素酸ＸＨを固定する試薬または過剰のアミン（II）の
    いずれかの存在下に４０℃から１３０℃の温度で極性ま
    たは非極性の溶媒下で行なう、請求項９記載の製造方法
    。
  11. （１１）請求項９または１０記載の方法によって得られ
    た式（ I ）の化合物（式中、Ｒ＿１はメトキシフェニ
    ルまたはポリメトキシフェニルである）を脱メチルする
    ことを特徴とする、請求項１記載の式（ I ）の化合物
    （式中、Ｒ＿１はヒドロキシフェニルまたはポリヒドロ
    キシフェニルである）を得る方法。
  12. （１２）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５は請求項１
    と同じ）を有するチアジアゾールアセチレン誘導体の接
    触水素化よりなる、請求項１記載の式（ I ）の化合物
    （式中Ｒ＿３は基Ａ＿１−ＮＲ＿４Ｒ＿５、但しＡ＿１
    はテトラメチレン基）を得る製造方法。
  13. （１３）請求項１記載の式（ I ）の化合物または医薬
    的に許容しうるその塩が活性成分である医薬的に許容し
    得る担体を組み合わせた医薬組成物。
  14. （１４）２０−５００ｍｇの活性成分を含む、請求項１
    ３記載の医薬組成物。
JP1220133A 1988-08-25 1989-08-25 １，３，４―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物 Pending JPH02108679A (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6173799B1 (en) 1997-10-27 2001-01-16 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Motor-assisted single-wheel cart
JP2008516986A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
JP2016505051A (ja) * 2013-01-23 2016-02-18 ノバルティス アーゲー そのチアジアゾール類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210204A (en) * 1992-06-16 1993-05-11 Warner-Lambert Company Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
DE4414569A1 (de) * 1994-04-27 1995-11-02 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aminen zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen
DE4425145A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
US6392040B2 (en) * 2000-03-13 2002-05-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor
AU2001250820A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
WO2001068622A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
CN101374836A (zh) * 2005-12-27 2009-02-25 托莱多大学 毒蕈碱激动剂及其使用方法
KR20080091369A (ko) * 2006-01-18 2008-10-10 암젠 인크 단백질 키나제 ｂ （ｐｋｂ） 억제제로서 티아졸 화합물
JP2010507619A (ja) * 2006-10-25 2010-03-11 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ オキサジアゾール及びチアジアゾール化合物並びにニコチン性アセチルコリン受容体調節物質としてのその使用
WO2008118326A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 University Of Toledo Muscarinic agonists and methods of use thereof
CA2693473A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
EP2350067A2 (en) * 2008-10-16 2011-08-03 Schering Corporation Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
WO2011028651A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of human 15-lipoxygenase-1
EP2343287A1 (en) * 2009-12-10 2011-07-13 Almirall, S.A. New 2-aminothiadiazole derivatives
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
CN106187945A (zh) * 2016-07-22 2016-12-07 辽宁师范大学 一种有机合成中间体的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572074B1 (fr) * 1984-10-18 1987-07-17 Sanofi Sa Derives du thiadiazole actifs sur le systeme nerveux central, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6173799B1 (en) 1997-10-27 2001-01-16 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Motor-assisted single-wheel cart
EP1440862A2 (en) 1997-10-27 2004-07-28 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Motor-assisted single-wheel cart
JP2008516986A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
JP4931823B2 (ja) * 2004-10-18 2012-05-16 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
JP2016505051A (ja) * 2013-01-23 2016-02-18 ノバルティス アーゲー そのチアジアゾール類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法

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