JPH02108679A - 1,3,4―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents
1,3,4―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物Info
- Publication number
- JPH02108679A JPH02108679A JP1220133A JP22013389A JPH02108679A JP H02108679 A JPH02108679 A JP H02108679A JP 1220133 A JP1220133 A JP 1220133A JP 22013389 A JP22013389 A JP 22013389A JP H02108679 A JPH02108679 A JP H02108679A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- mathematical
- compound
- chemical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 46
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 abstract 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BUCLLOATCUPBCS-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyl-n-[5-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]propane-1,3-diamine Chemical compound S1C(NCCCN(C)C)=NN=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BUCLLOATCUPBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 9
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVQXBSUUWVZRCA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(Br)=NN=C1C1=CC=CC=C1 NVQXBSUUWVZRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDTYNCWGSIWBK-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-3-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC(CN)C1 KEDTYNCWGSIWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1 PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEKCKYZZHREFI-UHFFFAOYSA-N 3h-thiadiazol-2-amine Chemical class NN1NC=CS1 KCEKCKYZZHREFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DBAJBYNODDGJJU-UHFFFAOYSA-N 5-ethylthiadiazol-4-amine Chemical compound CCC=1SN=NC=1N DBAJBYNODDGJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100478297 Arabidopsis thaliana SR45 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTMGWSBSDLALI-UHFFFAOYSA-N dimorpholamine Chemical compound C1COCCN1C(=O)N(CCCC)CCN(CCCC)C(=O)N1CCOCC1 HZTMGWSBSDLALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003539 dimorpholamine Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNIULBXCLIRUOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC)CCN1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)S1 SNIULBXCLIRUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、1. 3. 4−チアジアゾール誘導体、そ
の製造法およびその医薬品組成物に関する。
の製造法およびその医薬品組成物に関する。
[従来の技術および発明が解決しようとする課B]いく
つかのチアジアゾール誘導体が先行技術において知られ
ている。ヨーロッパ特許出願第183577号において
、式、 を有する2−(2−モルフオリ/エチルアミノンチアジ
アゾール (式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、ビフェニル
、ナフチル、またはフェニル(所望により置換されてい
てもよい)である)が記載されている。これら化合物は
抗うっ作用およびドーパミン様作用を有する。
つかのチアジアゾール誘導体が先行技術において知られ
ている。ヨーロッパ特許出願第183577号において
、式、 を有する2−(2−モルフオリ/エチルアミノンチアジ
アゾール (式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、ビフェニル
、ナフチル、またはフェニル(所望により置換されてい
てもよい)である)が記載されている。これら化合物は
抗うっ作用およびドーパミン様作用を有する。
ジャーナル・オプ・ファーマンウティカル・サイエンス
(Journal or Pharmaceutica
l 5ciences)第64巻(7)第1250−1
252頁(1975年)には、式、 の2−アミノ−チアジアゾール誘導体 (式中、 R’ let、メチル、トリフルオロメチル
またはモ/置換フェニル基を表わし、R”はメチルまた
はエチル基を表わす)が示されている。
(Journal or Pharmaceutica
l 5ciences)第64巻(7)第1250−1
252頁(1975年)には、式、 の2−アミノ−チアジアゾール誘導体 (式中、 R’ let、メチル、トリフルオロメチル
またはモ/置換フェニル基を表わし、R”はメチルまた
はエチル基を表わす)が示されている。
これら化合物は抗ヒスタミンおよび抗コリン作用を有す
る。
る。
従って、ヨーロッパ特許出願第1.83577号および
前記ジャーナル・オブ・ファーマシューティヵル・サイ
エンス(J、 Pharm、 Sci、 )には、5位
がフェニル基でまた2位がアミ7基でFLmされている
。
前記ジャーナル・オブ・ファーマシューティヵル・サイ
エンス(J、 Pharm、 Sci、 )には、5位
がフェニル基でまた2位がアミ7基でFLmされている
。
1、 3. 4−チアジアゾール誘導体が記載されてい
る。
る。
いずれも、アミン基は次式を有する。
N−X−N
(式中、Xは、鎖状炭化水素基または2個の炭素原子を
含む環に含まれている) [課題を解決するための手段] 本発明において、所望により、5位がフェニル基により
置換されていてもよく、2位に式、−N−八−N のアミノ基 (2個の窒素原子の間の基Aは、3個または4個の炭素
原子を含み、その基は直鎖、例えば、トリメチレンまた
はテトラメチレン、であるかまたはいずれかの窒素原子
を含む環に含まれる)を有する新規1. 3. 4−チ
アジアゾール誘導体を開示する。
含む環に含まれている) [課題を解決するための手段] 本発明において、所望により、5位がフェニル基により
置換されていてもよく、2位に式、−N−八−N のアミノ基 (2個の窒素原子の間の基Aは、3個または4個の炭素
原子を含み、その基は直鎖、例えば、トリメチレンまた
はテトラメチレン、であるかまたはいずれかの窒素原子
を含む環に含まれる)を有する新規1. 3. 4−チ
アジアゾール誘導体を開示する。
驚くべきことに、これら化合物はコリン作動ムスカリン
系に対する作用薬であるが、基Xが2個の炭素原子のみ
を含む先行化合物はコリン作動ムスカリン系になんら作
用を示さない。
系に対する作用薬であるが、基Xが2個の炭素原子のみ
を含む先行化合物はコリン作動ムスカリン系になんら作
用を示さない。
[発明の構成]
本発明の第一の特徴は新規化合物である一般式(式中、
R,は、非置換の、または1−3個のハロゲンン原子、
好ましくは塩素または弗素、C7−〇、アルキル基、好
ましくはメチル基、cI−04アルコキシ基、好ましく
はメトキシ基、水酸基またはトリフルオロメチル基で置
換されている、フェニル基、あるいはt−amのハロゲ
ン原子オよび1または2個のメチル基で同時に置換され
ているフェニル基であり; R1は、水素またはC,−C4のアルキル基であり; R5は A、−N (式中、AIは、鎖状C,−C4アルキル基を表し、R
4およびR6は、独立して水素またはCI−〇、アルキ
ル基、またはR1とR5が結合する窒素原子と共に、所
望により第二のへテロ原子を含んでいてもよい5また6
員へテロ環、特に以下の環、ピロリジン、イミダゾール
、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはN−アル
キルピペラジン)、または 4位を置換する)、 または置換基 −N−R,は、 する)、 H3 (式中、R8はメチルまたはエチル基であり、A。
R,は、非置換の、または1−3個のハロゲンン原子、
好ましくは塩素または弗素、C7−〇、アルキル基、好
ましくはメチル基、cI−04アルコキシ基、好ましく
はメトキシ基、水酸基またはトリフルオロメチル基で置
換されている、フェニル基、あるいはt−amのハロゲ
ン原子オよび1または2個のメチル基で同時に置換され
ているフェニル基であり; R1は、水素またはC,−C4のアルキル基であり; R5は A、−N (式中、AIは、鎖状C,−C4アルキル基を表し、R
4およびR6は、独立して水素またはCI−〇、アルキ
ル基、またはR1とR5が結合する窒素原子と共に、所
望により第二のへテロ原子を含んでいてもよい5また6
員へテロ環、特に以下の環、ピロリジン、イミダゾール
、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはN−アル
キルピペラジン)、または 4位を置換する)、 または置換基 −N−R,は、 する)、 H3 (式中、R8はメチルまたはエチル基であり、A。
は(CHx) m基を表しく式中、mは1または2)、
A、基はmが1のときはピペリジン環の3または4位に
あり、mが2のときは2または3位にある)(R,は、
前記と同じ) である] で示されるチアジアゾール誘導体およびその無機酸、ま
たは有機酸の付加塩である。
A、基はmが1のときはピペリジン環の3または4位に
あり、mが2のときは2または3位にある)(R,は、
前記と同じ) である] で示されるチアジアゾール誘導体およびその無機酸、ま
たは有機酸の付加塩である。
本発明はまた式(1)の化合物を製造する方法に関する
。この方法は式、 を有する対応する2−ハロゲノ−1,3,4−チアジア
ゾール (式中、Xは、塩素または臭素を表し、R,は前記と同
意義を表す)と式、 であり、 NHR’、R″3 (II+)(式中R゛
、およびR’3は、前記のR1およびR5と同じか、ま
たはR1およびR8がともに水素の場合はいずれかが保
護基を表わす)を有する化合物を反応させ、得られた生
成物を所望により医薬的に許容される塩に変えることを
特徴とする。
。この方法は式、 を有する対応する2−ハロゲノ−1,3,4−チアジア
ゾール (式中、Xは、塩素または臭素を表し、R,は前記と同
意義を表す)と式、 であり、 NHR’、R″3 (II+)(式中R゛
、およびR’3は、前記のR1およびR5と同じか、ま
たはR1およびR8がともに水素の場合はいずれかが保
護基を表わす)を有する化合物を反応させ、得られた生
成物を所望により医薬的に許容される塩に変えることを
特徴とする。
置換反応(II)+(Ill)は反応中に生成する水素
酸XHを固定する試薬または過剰のアミン(((r)の
いずれかの存在下に、40℃から130℃の温度で行う
。反応はアルカノールのような極性溶媒、例えば、エタ
ノール、n−ブタノールまたはインプロパツールなど)
またはベンゼンのような非極性の溶媒中で行なう。生成
するアミン(1)の炭酸塩化を避けるために好ましくは
窒素気流中で行う。
酸XHを固定する試薬または過剰のアミン(((r)の
いずれかの存在下に、40℃から130℃の温度で行う
。反応はアルカノールのような極性溶媒、例えば、エタ
ノール、n−ブタノールまたはインプロパツールなど)
またはベンゼンのような非極性の溶媒中で行なう。生成
するアミン(1)の炭酸塩化を避けるために好ましくは
窒素気流中で行う。
得られた生成物は通常の方法で単離する。例えば、溶媒
を蒸発し残渣をクロマトグラフィーに付すか、または溶
媒を僕発し所望により再結晶後に塩基を単離するか、ま
たは溶媒を蒸発し粗遊離塩基からなる残渣を酸の、例え
ば、アルコール溶液で処理してその塩の形にして生成物
を単離する。
を蒸発し残渣をクロマトグラフィーに付すか、または溶
媒を僕発し所望により再結晶後に塩基を単離するか、ま
たは溶媒を蒸発し粗遊離塩基からなる残渣を酸の、例え
ば、アルコール溶液で処理してその塩の形にして生成物
を単離する。
最終産物が塩の形で分離されたときは、中和により遊離
塩基となしうる。
塩基となしうる。
R,がヒドロキシフェニルまたはポリヒドロ牛ジフェニ
ル基であるときは、本発明の化合物は、式(1)(式中
、R1がメトキシフェニルまたはポリメトキシフェニル
基である)の化合物を、公知の方法、例えば酸媒体中で
の加熱により脱メチル化することより得ることができる
。
ル基であるときは、本発明の化合物は、式(1)(式中
、R1がメトキシフェニルまたはポリメトキシフェニル
基である)の化合物を、公知の方法、例えば酸媒体中で
の加熱により脱メチル化することより得ることができる
。
ハロゲン化された出発化合物(11)は公知であるか、
または公知方法で製造できる。例えば、化合物(11)
は下記のアミノ化合物: から得られる。
または公知方法で製造できる。例えば、化合物(11)
は下記のアミノ化合物: から得られる。
ヒエーミッシェ・ベリヒテ(Chemische B
erichte)第89巻第1534−1543頁(1
956年)およびテトラヘドロン(Tetrahedr
on)第24巻第3209−3217頁(1968年)
に記載されている方法によりジアゾ化を行い、ついで水
素、IXHの存在下にジアゾニウム塩の分解をおこなう
。
erichte)第89巻第1534−1543頁(1
956年)およびテトラヘドロン(Tetrahedr
on)第24巻第3209−3217頁(1968年)
に記載されている方法によりジアゾ化を行い、ついで水
素、IXHの存在下にジアゾニウム塩の分解をおこなう
。
アミノチアジヂアゾール(IY)は公知であるかまたは
ジャーナル・オブ・ファーマシウティカル・ソサイエテ
イ・オブ・ジャパン(J、Phar鳳、 Soc、 J
apan)第72巻第373−375頁(1952年)
、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J、C
hem。
ジャーナル・オブ・ファーマシウティカル・ソサイエテ
イ・オブ・ジャパン(J、Phar鳳、 Soc、 J
apan)第72巻第373−375頁(1952年)
、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J、C
hem。
Soc、 ) 1949年第1163−1167頁およ
びカナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリイ(C
an、 JChew、 ) 1959.第37巻第11
21−1123頁(1959年)に記載される方法によ
り酸R,C0OHまたは酸クロライドR,COClを対
応するチオセミカルバジドに変換し、脱水剤を用いて閉
環することからなる公知方法により製造することができ
る。
びカナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリイ(C
an、 JChew、 ) 1959.第37巻第11
21−1123頁(1959年)に記載される方法によ
り酸R,C0OHまたは酸クロライドR,COClを対
応するチオセミカルバジドに変換し、脱水剤を用いて閉
環することからなる公知方法により製造することができ
る。
脱水剤は、R8がフェニル基であるときはポリ燐酸また
はメタンスルホン酸または硫酸を用い得る。
はメタンスルホン酸または硫酸を用い得る。
化合物HNR,R3(Ill)は、公知または公知方法
により製造できる。
により製造できる。
R8が基A、−NR,A、(式中、A、がテトラメチレ
ンである)であるとき、式、 R,NH−(CH2)4−NR,R1 (III) のジアミンを公知方法でfil、Hし、チアジアゾール
誘導体(■1)と反応するか、または本発明による化合
物(1)は下記の反応式: に従ってチアジアゾール(V)の対応するアセチレン誘
導体を接触水素化する、のいずれかによって得られる。
ンである)であるとき、式、 R,NH−(CH2)4−NR,R1 (III) のジアミンを公知方法でfil、Hし、チアジアゾール
誘導体(■1)と反応するか、または本発明による化合
物(1)は下記の反応式: に従ってチアジアゾール(V)の対応するアセチレン誘
導体を接触水素化する、のいずれかによって得られる。
化合物(V)はチアジアゾール(II)を2−ブテン1
.4−ジアミン(1v)で置換して得られる。
.4−ジアミン(1v)で置換して得られる。
(11) (Ml)反応は、誘導体
HNR,R,(III)による(II)の置換で記述し
た条件と同じ条件の下で行なわれ化合物(vl)は、置
換基R,,R,およびR6の違いによって公知の種々の
方法で製造される。
HNR,R,(III)による(II)の置換で記述し
た条件と同じ条件の下で行なわれ化合物(vl)は、置
換基R,,R,およびR6の違いによって公知の種々の
方法で製造される。
例えば、対称化合物(Vl) (Rz =R,=アルキ
ルおよびR,=Hである)は、2−ブチン−1゜4−ジ
オールからピリジン中の過剰の塩化チオニールの作用と
、生成された二塩化誘導体に対するアミンNH,R,の
作用により、以下のジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イエティ(J、 CheIl、 Soc、)1946年
第1007−1014頁で述べられている反応式に従っ
て製造される。
ルおよびR,=Hである)は、2−ブチン−1゜4−ジ
オールからピリジン中の過剰の塩化チオニールの作用と
、生成された二塩化誘導体に対するアミンNH,R,の
作用により、以下のジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イエティ(J、 CheIl、 Soc、)1946年
第1007−1014頁で述べられている反応式に従っ
て製造される。
HOCH,−C=C−CH,OH+SOCI。
→CI CH,−C=C−CHICI +NH,R。
→R,NH−CHよ−C=C−CH2−NHR。
また、誘導体(Vl) (式中、R2は水素である)は
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリイ(Eur、 J、 Med、 Chet−Ch
in、 Ther、 )第17巻第85−88頁(1,
982年)記載の方法により、N−プロパギルフタリミ
ドから合成することができ、これをマンニッヒ反応に付
し、N−(4−アミノ−2−ブチニル)フタリミドを合
成する。
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリイ(Eur、 J、 Med、 Chet−Ch
in、 Ther、 )第17巻第85−88頁(1,
982年)記載の方法により、N−プロパギルフタリミ
ドから合成することができ、これをマンニッヒ反応に付
し、N−(4−アミノ−2−ブチニル)フタリミドを合
成する。
最後に、R2がアルキルを表わす誘導体(Yl) (式
中、R,はアルキルを表す)は、さらにカナデイアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリイ(Can、 JChe
ap、 )第58巻第2183−218111頁(19
80年)に記載の方法、すなわち、次の反応式: %式% に従って、N−アルキル−N−プロパルギルフォスフオ
ルアミドのアミノメチル化とその生成物の加水分解によ
って合成される。
中、R,はアルキルを表す)は、さらにカナデイアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリイ(Can、 JChe
ap、 )第58巻第2183−218111頁(19
80年)に記載の方法、すなわち、次の反応式: %式% に従って、N−アルキル−N−プロパルギルフォスフオ
ルアミドのアミノメチル化とその生成物の加水分解によ
って合成される。
R3が次の基 −A、−N−R。
R2
(式中、少なくとも置換基R4とR6の一方が水素であ
る)である特別な場合には、アミノ誘導体(II+)を
保護しなければならない。それらは、アミ/ニトリル R,NH−A″、−CN から製造される。この物質は、無水化合物(B。
る)である特別な場合には、アミノ誘導体(II+)を
保護しなければならない。それらは、アミ/ニトリル R,NH−A″、−CN から製造される。この物質は、無水化合物(B。
c)、Oと反応するときはアミノニトリルBoc−N−
A’+−CNになり、 R6 還元によって対応する一級のアミン Boc−N−へ’、−Ct128)L2ffl+) (式中、A’Hはメチレン基を除去したもの、Bocは
t−ブチルオキシカルボニル基を表わす)になる。
A’+−CNになり、 R6 還元によって対応する一級のアミン Boc−N−へ’、−Ct128)L2ffl+) (式中、A’Hはメチレン基を除去したもの、Bocは
t−ブチルオキシカルボニル基を表わす)になる。
R1が水素でないときは、公知の方法を用いて該ジアミ
ン、 Boc / R2 を製造する。
ン、 Boc / R2 を製造する。
チアンアゾール(II)のジアミン(Vll)または(
MIll)による置換反応は通常の条件で行なわれる。
MIll)による置換反応は通常の条件で行なわれる。
最後に、生成化合物は酸媒体中で保護基がはずされ、本
発明の化合物(1)が製造される。
発明の化合物(1)が製造される。
以下の例は、本発明を説明するものであるが、その範囲
を限定するものではない。これらの実施例においては、
用語Bocはt−ブチロキシカルボニル基を示す。
を限定するものではない。これらの実施例においては、
用語Bocはt−ブチロキシカルボニル基を示す。
実施例1
2−(3−ジメチルアミノ プロピルアミノ)−5−(
2,4,6−1リメチルフエニル)−1゜3.4−チア
ジアゾール ニ塩酸塩: SR45341八。
2,4,6−1リメチルフエニル)−1゜3.4−チア
ジアゾール ニ塩酸塩: SR45341八。
Δ)2,4.6−トリメチル ベンゾイル チオセミカ
ルバノド 37.25gのチオセミカルバジドを400m1のジメ
チルホルムアミドと32.05gのピリジンに溶かし、
ついで74gの2.4.6−ドリメチルベンゾイル ク
ロライドをO′Cで20分かけて加えた。反応混合物を
80°Cで2時間加熱する。
ルバノド 37.25gのチオセミカルバジドを400m1のジメ
チルホルムアミドと32.05gのピリジンに溶かし、
ついで74gの2.4.6−ドリメチルベンゾイル ク
ロライドをO′Cで20分かけて加えた。反応混合物を
80°Cで2時間加熱する。
ついで減圧下で3/4に濃縮し、残留混合物を1500
mlの冷水に注いだ。得られた白色沈澱物を濾過し、水
洗し、乾燥した。
mlの冷水に注いだ。得られた白色沈澱物を濾過し、水
洗し、乾燥した。
78gが得られた。
収率:81%
融点:260°C以上
B)2−アミノ 5− (2,4,6−1リメチルフエ
ニル)−1,3,4−チアジアゾール前記で得られた6
0gの2.4.6−トIJメチルベンゾイル チオセミ
カルバジドを1250gのポリリン酸と混合する。混合
物をかきまぜなから18時間130°Cに加熱し、つい
で20(!の冷水に注ぎ、得られた沈澱物を濾過し、酢
酸エチルとイソプロピル エーテルで洗浄し、乾燥した
。
ニル)−1,3,4−チアジアゾール前記で得られた6
0gの2.4.6−トIJメチルベンゾイル チオセミ
カルバジドを1250gのポリリン酸と混合する。混合
物をかきまぜなから18時間130°Cに加熱し、つい
で20(!の冷水に注ぎ、得られた沈澱物を濾過し、酢
酸エチルとイソプロピル エーテルで洗浄し、乾燥した
。
収量:22. 9g
収率:41%
融点:約280°C
C)2−クロロ 6− (2,4,6−ドリメチルフエ
ニル)−1,3,4−チア/アゾール2・1.5gの2
−アミノ 5−(2,4,6−ドリメチルフエニル>1
.3.4−チアシア゛/−ルと122.5gの亜硝酸ナ
トリウムを乳鉢で混合し、7f8合物を−lO°Cで2
時間半をかけて、37%(d=1.19)に濃縮した3
02m1の塩酸と5gの銅を含む溶液に添加した。つい
で、反応混合物をゆっくり加熱し、30分後にO′Cに
達し、1時間後に15°Cに達した。混合物を一夜室温
で放置したのちIQの水を加えた。700m1の酢酸エ
チルで2回抽出後、500m1の2−Nソータと200
m1の塩化ナトリウムで飽和した水で洗浄し、硫酸すト
リウム上で乾燥し、濃縮、残さをシリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付した。上部の不純物を塩化メチレンと
へ牛サン(60/40)の混合物で除去したのち、所望
の生成物を塩化メチレンで溶出した。
ニル)−1,3,4−チア/アゾール2・1.5gの2
−アミノ 5−(2,4,6−ドリメチルフエニル>1
.3.4−チアシア゛/−ルと122.5gの亜硝酸ナ
トリウムを乳鉢で混合し、7f8合物を−lO°Cで2
時間半をかけて、37%(d=1.19)に濃縮した3
02m1の塩酸と5gの銅を含む溶液に添加した。つい
で、反応混合物をゆっくり加熱し、30分後にO′Cに
達し、1時間後に15°Cに達した。混合物を一夜室温
で放置したのちIQの水を加えた。700m1の酢酸エ
チルで2回抽出後、500m1の2−Nソータと200
m1の塩化ナトリウムで飽和した水で洗浄し、硫酸すト
リウム上で乾燥し、濃縮、残さをシリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付した。上部の不純物を塩化メチレンと
へ牛サン(60/40)の混合物で除去したのち、所望
の生成物を塩化メチレンで溶出した。
収量:17.3g
融点:90−92°C
収率:65%
D)SR45341A
3.6gのジメチルアミノ プロピルアミンを60m1
のブタノールに溶かした2、8gの2−クロロ 5−
(2,4,6−ドリメチルフエニル)1.3.4−チア
ジアゾールに加え、窒素気流中で18時間加熱還流した
。混合物を濃縮、200m1の酢酸エチルに溶かし、5
0m1の4N塩酸で2回抽出した。溶媒を濃ソーダを加
えかつ水冷して塩基性にし、150m1の酢酸エチルで
2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。アル
ミナクロマトグラフィーに付し、溶離液として酢酸エチ
ルをもちい、最上部の不純物を除き、酢酸エチルとメタ
ノールの混合物(50/ 50) ニヨリ所望の生成物
を塩基の形で溶出した。
のブタノールに溶かした2、8gの2−クロロ 5−
(2,4,6−ドリメチルフエニル)1.3.4−チア
ジアゾールに加え、窒素気流中で18時間加熱還流した
。混合物を濃縮、200m1の酢酸エチルに溶かし、5
0m1の4N塩酸で2回抽出した。溶媒を濃ソーダを加
えかつ水冷して塩基性にし、150m1の酢酸エチルで
2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。アル
ミナクロマトグラフィーに付し、溶離液として酢酸エチ
ルをもちい、最上部の不純物を除き、酢酸エチルとメタ
ノールの混合物(50/ 50) ニヨリ所望の生成物
を塩基の形で溶出した。
収量:2.7g。
融点: 102−104°C
収率ニア6%
混合物を150m1のエタノールに溶かし、226m1
の濃塩酸を加えた。混合物を結晶化させて濾過し所望の
生成物を得た。
の濃塩酸を加えた。混合物を結晶化させて濾過し所望の
生成物を得た。
収量:2.9g
収率:65%
融点:216−218°C
実施例 2
2−(3−ジメチルアミノ プロピルアミノ)5−(3
,5−ジブロモ−2,4,6−ドリメチルフエニル)1
.3.4−チアジアゾール:SR45639A A) 2−ブロモ 5−(5−ブロモ−2,4゜6−
ドリメチルフエニル)−1,3,4−チアジアゾールお
よび2−ブロモ 5−(3,5−ジブロモ−2,4,6
4リメチルフエニル)−1゜3.4−チアジアゾール 予め得られた24.5gの2−アミノ 5−(24,6
−1リメチルフエニル) チアジアゾールを122.5
gの亜硝酸ナトリウムと乳鉢中で混ぜた。組成物を一3
0°Cで少しづつ、47%臭素酸402m1と5gの銅
を含む溶液に加えた。ついで、混合物をゆっくりと徐々
に加熱し1時間後に一20°Cに達し、2時間後に10
℃に達し、ついで35°Cで2時間加熱した。冷水1ρ
を加え、700m1の酢酸エチルで2回抽出した。その
後、500m1の2−Nソーダ、ついで200m1の塩
化ナトリウムで飽和した水で洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラ
フィに付し、塩化メチレンで溶出した。 最初の溶出化
合物は2−ブロモ 5− (3゜5−ジブロモ−2,4
,6−ドリメチルフエニル)1.3.4−チアジアゾー
ルであった。
,5−ジブロモ−2,4,6−ドリメチルフエニル)1
.3.4−チアジアゾール:SR45639A A) 2−ブロモ 5−(5−ブロモ−2,4゜6−
ドリメチルフエニル)−1,3,4−チアジアゾールお
よび2−ブロモ 5−(3,5−ジブロモ−2,4,6
4リメチルフエニル)−1゜3.4−チアジアゾール 予め得られた24.5gの2−アミノ 5−(24,6
−1リメチルフエニル) チアジアゾールを122.5
gの亜硝酸ナトリウムと乳鉢中で混ぜた。組成物を一3
0°Cで少しづつ、47%臭素酸402m1と5gの銅
を含む溶液に加えた。ついで、混合物をゆっくりと徐々
に加熱し1時間後に一20°Cに達し、2時間後に10
℃に達し、ついで35°Cで2時間加熱した。冷水1ρ
を加え、700m1の酢酸エチルで2回抽出した。その
後、500m1の2−Nソーダ、ついで200m1の塩
化ナトリウムで飽和した水で洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラ
フィに付し、塩化メチレンで溶出した。 最初の溶出化
合物は2−ブロモ 5− (3゜5−ジブロモ−2,4
,6−ドリメチルフエニル)1.3.4−チアジアゾー
ルであった。
収量+6.2g
融点:131−132°C
第二の溶出化合物は2−ブロモ 5−(5−ブロモ−2
,4,6−1−リメチルフェニル)−1,3゜4−チア
ジアゾールであった。
,4,6−1−リメチルフェニル)−1,3゜4−チア
ジアゾールであった。
収量:19.3g
融点=91℃
B)’SR45639A
2.2gのジブロモ誘導体と2.04gのジメチルアミ
ノ プロピルアミンの溶液を20m1のブタノール中で
かきまぜながら窒素気流中−夜船熱還流した。混合物を
濃縮、200m1の酢酸エチルに溶かし、100m1の
4N塩酸で2回抽出した。
ノ プロピルアミンの溶液を20m1のブタノール中で
かきまぜながら窒素気流中−夜船熱還流した。混合物を
濃縮、200m1の酢酸エチルに溶かし、100m1の
4N塩酸で2回抽出した。
デカンティションにより溶媒をすて、50m1の酢酸エ
チルで洗浄した。濃ソーダを加えかつ水冷してアルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。1.9gの所望化合物が塩基の形で得られ
た。
チルで洗浄した。濃ソーダを加えかつ水冷してアルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。1.9gの所望化合物が塩基の形で得られ
た。
収率:82%
融点: 162−164°C
塩基を200m1の無水アルコール中に溶かし、16m
1の濃塩酸を加えて、混合物を熱いうちに濾過しloO
mlに濃縮し、結晶化して遠心乾燥させた。
1の濃塩酸を加えて、混合物を熱いうちに濾過しloO
mlに濃縮し、結晶化して遠心乾燥させた。
1、 8グラムの所望生成物が得られた。
融点: 234−236℃
収率:65%
実施例3
2−(4−ジエチルアミノ ブチルアミノ)−5フェニ
ル−1,3,4−チアジアゾールの二塩酸塩:SR45
339A A)2−[4−(4−ジエチルアミノ ブチン−2−イ
ル)アミノコ−5−フェニル−1,3,4チアジアゾー
ル水和物 テトラヘドロン(Tetrahydron) 、 19
68年、24巻、3214頁の記載により製造した4g
の2−ブロモ5−フェニル−1,3,4−チアジアゾー
ルにヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリイ・シミー・テラプティーク(Eur、 J
。
ル−1,3,4−チアジアゾールの二塩酸塩:SR45
339A A)2−[4−(4−ジエチルアミノ ブチン−2−イ
ル)アミノコ−5−フェニル−1,3,4チアジアゾー
ル水和物 テトラヘドロン(Tetrahydron) 、 19
68年、24巻、3214頁の記載により製造した4g
の2−ブロモ5−フェニル−1,3,4−チアジアゾー
ルにヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリイ・シミー・テラプティーク(Eur、 J
。
Med、 Chem、 Chim、 Ther、 )
、 1982年、17巻、85−88頁に記載の方法に
より製造した6、98gの4−ジエチルアミノブチン−
2−イル アミンを混ぜた。
、 1982年、17巻、85−88頁に記載の方法に
より製造した6、98gの4−ジエチルアミノブチン−
2−イル アミンを混ぜた。
混合物を100m1のエタノール中で48時間加熱還流
した。エタノールを減圧下で濃縮し、残さを4Nソーダ
溶液に溶かした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、残さすイルを酢酸エ
チルを溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィに付し
た。
した。エタノールを減圧下で濃縮し、残さを4Nソーダ
溶液に溶かした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、残さすイルを酢酸エ
チルを溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィに付し
た。
精製フラクシヨンを減圧で濃縮した。ヘキサンとイソプ
ロピルエーテル(50150)の混液から再結晶した。
ロピルエーテル(50150)の混液から再結晶した。
生成物は1モルの水と結晶化した。
収量:0.26g
融点:55°C
B) 5R45339A
前段階で得られた化合物1.75gを100m1のエタ
ノールとlilの濃塩酸に溶かした物を、034gの酸
化白金から製造した白金の存在下常温で20時間水素化
に付した。
ノールとlilの濃塩酸に溶かした物を、034gの酸
化白金から製造した白金の存在下常温で20時間水素化
に付した。
混合物を窒素でフラッシュアウトし、触媒を濾過した。
濾過物を濃縮し、エチルアセテートに溶かし、50m1
の4N塩酸で2回抽出した。希ソーダを加えて塩基性p
H<p■−10−11)とし、混合物を酢酸エチルで抽
出し、乾燥後濃縮した。
の4N塩酸で2回抽出した。希ソーダを加えて塩基性p
H<p■−10−11)とし、混合物を酢酸エチルで抽
出し、乾燥後濃縮した。
収量+1.4g
収率:80%
塩基をエタノール70m1に溶かし、濃塩酸1゜11I
llを加えた後、放置させて結晶化させ、遠心乾燥後、
インプロピル エーテルで洗浄した。
llを加えた後、放置させて結晶化させ、遠心乾燥後、
インプロピル エーテルで洗浄した。
収量:0.85g
総数率:39%
融点: 158−160℃
実施例4
2−(4−ジメチルアミノ ブチルアミノ)5(2,4
,6−1−リメチルフェニル)−1,3゜4−チアデア
ゾール ニ塩酸塩:SR4564A 4−ジメチルアミノ ブチルアミンは、パイルスタイン
・ハンドブーツ・デル・オルガニノシェンーヘミ−(B
eilstein)第4巻、補遺、第3.573−57
4頁に記載の方法により製造した。
,6−1−リメチルフェニル)−1,3゜4−チアデア
ゾール ニ塩酸塩:SR4564A 4−ジメチルアミノ ブチルアミンは、パイルスタイン
・ハンドブーツ・デル・オルガニノシェンーヘミ−(B
eilstein)第4巻、補遺、第3.573−57
4頁に記載の方法により製造した。
4−ジメチルアミノ ブチルアミン4.28gと実施例
1.Cで製造した2−クロロ−5−(2゜4.6−1リ
メチルフエニル)−チアジアゾール2.2gをn−ブタ
ノール60m1に加えた。
1.Cで製造した2−クロロ−5−(2゜4.6−1リ
メチルフエニル)−チアジアゾール2.2gをn−ブタ
ノール60m1に加えた。
混合物は、窒素気流中で一週間還流したあと、2.14
gの4−ジメチルアミノ ブチルアミンを加え一週間加
熱した。混合物を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶
解し、50m1の4N塩酸で2回抽出し、ついで酢酸エ
チルで洗浄した。混合物を濃縮ソーダでアルカリ性とし
冷却し、ついで酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し濃縮した。残留物をアルミナ上でクロマトグラ
フィに付した。その−計上の不純物は酢酸エチルで溶離
され、その後所望生成物を酢酸エチルとメタノールの混
合液(go/20)で溶出した。濃縮後、油状物か形成
され凝固し、所望生成物は塩基の形で得られた。
gの4−ジメチルアミノ ブチルアミンを加え一週間加
熱した。混合物を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶
解し、50m1の4N塩酸で2回抽出し、ついで酢酸エ
チルで洗浄した。混合物を濃縮ソーダでアルカリ性とし
冷却し、ついで酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し濃縮した。残留物をアルミナ上でクロマトグラ
フィに付した。その−計上の不純物は酢酸エチルで溶離
され、その後所望生成物を酢酸エチルとメタノールの混
合液(go/20)で溶出した。濃縮後、油状物か形成
され凝固し、所望生成物は塩基の形で得られた。
収量:1.25g
収率、39%
生成物は、100m1の無水アルコールに溶解し、濃塩
酸101を加え、混合物を熱いうちに濾過し不純物を除
いた。ついで30m1まで濃縮し、結晶化させて遠心乾
燥し、所望塩を得た。
酸101を加え、混合物を熱いうちに濾過し不純物を除
いた。ついで30m1まで濃縮し、結晶化させて遠心乾
燥し、所望塩を得た。
収量+0.8g
融点:216−218℃
総数率:22%
実施例5
2− (3−メチルアミノ プロピルアミ/)5−(2
,4,6−)リメチルフェニル) 1゜3.4−チア
デアゾール ニ塩酸塩:5R4518A A) N−フェニル N−BOC3−アミ/プロピル
アミン N−3−メチルアミノ−プロピオニトリル34gをジク
ロロメタン100m1にそそぎ、(B QC)、Oをか
きまぜながら加え、かきまぜながら室温で18時間放置
した。濃縮後の生成物はN−メチル N−BOC3−ア
ミノ プロピオニトリル77gであり、これをそのまま
用いた。
,4,6−)リメチルフェニル) 1゜3.4−チア
デアゾール ニ塩酸塩:5R4518A A) N−フェニル N−BOC3−アミ/プロピル
アミン N−3−メチルアミノ−プロピオニトリル34gをジク
ロロメタン100m1にそそぎ、(B QC)、Oをか
きまぜながら加え、かきまぜながら室温で18時間放置
した。濃縮後の生成物はN−メチル N−BOC3−ア
ミノ プロピオニトリル77gであり、これをそのまま
用いた。
得られた生成物を水800m1、エタノール400m1
およびアンモニア80nlに加え、活性ラニーニッケル
上でlO分間接接触光に付した。吸収された水素の量は
16.7Qであった。混合物を濃縮し、塩化メチレンに
溶かし、デカントし、硫酸ナトリウムと塩化カルシウム
で乾燥、濃縮した。油状物が得られ、そのまま次の工程
に用いた。
およびアンモニア80nlに加え、活性ラニーニッケル
上でlO分間接接触光に付した。吸収された水素の量は
16.7Qであった。混合物を濃縮し、塩化メチレンに
溶かし、デカントし、硫酸ナトリウムと塩化カルシウム
で乾燥、濃縮した。油状物が得られ、そのまま次の工程
に用いた。
B)SR45418A
2−クロロ 5+−(2,4,6−ドリメチルフエニル
)1,3.4−チアデアゾール2.2gとN−メチル
N−BOC3−アミノ プロピルアミン8.67gを含
む混合物を窒素気流中かきまぜなからn−ブタ/−ル6
0m1中で72時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し
、水200m1に溶かし、塩化メチレン200m1で2
回抽出した。これを水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥、
濃縮した。
)1,3.4−チアデアゾール2.2gとN−メチル
N−BOC3−アミノ プロピルアミン8.67gを含
む混合物を窒素気流中かきまぜなからn−ブタ/−ル6
0m1中で72時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し
、水200m1に溶かし、塩化メチレン200m1で2
回抽出した。これを水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥、
濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィに付した。所望生成物を酢
酸エチルで溶出した。濃縮後、残さ油状物はイソプロピ
ル エーテルから結晶化した。生成物は塩基の形をして
おり、末端窒素はBOC基を有する。この化合物は2−
(N−メチル N−BOC3−アミノプロピルアミノ’
) 5i2,4゜6−ドリメチルフエニル)1,3
.4−チアジアゾールである。
酸エチルで溶出した。濃縮後、残さ油状物はイソプロピ
ル エーテルから結晶化した。生成物は塩基の形をして
おり、末端窒素はBOC基を有する。この化合物は2−
(N−メチル N−BOC3−アミノプロピルアミノ’
) 5i2,4゜6−ドリメチルフエニル)1,3
.4−チアジアゾールである。
収量:2.2g
融点:113−115°C
収率:65%
この塩基を無水アルコール150m1に溶かし、ついで
濃塩酸2. 9mlを加えた。混合物を100m1まで
濃縮し、結晶化させてろ過した。
濃塩酸2. 9mlを加えた。混合物を100m1まで
濃縮し、結晶化させてろ過した。
所望化合物1.8gが得られた。
融点:256−258°C
総酸率;54%
実施例6
2−(4−メチルアミノ ピペリジノ) 5−フェニ
ル−1,3,4−チアジアゾール ニ塩酸塩:SR44
825A 2−ブロモ 5−フェニル−1,3,4−チアジアゾー
ル2.4gをn−ブタノール25m1に溶かし、4〜メ
チルアミノ−1−メチル−ピペリジン3.85gを加え
て、混合物を窒素気流中で加熱還流した。冷却後、沈澱
物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル
100m1に溶かし、3N塩酸50m1で2回抽出した
。冷却した濃ソーダ50m1でアルカリ性にした。酢酸
エチル100’nlで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥後濃縮した。残さを塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルの混合液から再結晶化した。前記生成物は塩基の
形で得られた。
ル−1,3,4−チアジアゾール ニ塩酸塩:SR44
825A 2−ブロモ 5−フェニル−1,3,4−チアジアゾー
ル2.4gをn−ブタノール25m1に溶かし、4〜メ
チルアミノ−1−メチル−ピペリジン3.85gを加え
て、混合物を窒素気流中で加熱還流した。冷却後、沈澱
物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル
100m1に溶かし、3N塩酸50m1で2回抽出した
。冷却した濃ソーダ50m1でアルカリ性にした。酢酸
エチル100’nlで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥後濃縮した。残さを塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルの混合液から再結晶化した。前記生成物は塩基の
形で得られた。
収量:0.83g
融点:96℃
収率:29%
塩基を無水エタノール50m1に溶かし、濃塩酸0.7
4m1を加え、熱いうちにろ過し、ついで3i4世に水
浴上で濃縮し、結晶化した。
4m1を加え、熱いうちにろ過し、ついで3i4世に水
浴上で濃縮し、結晶化した。
収量+0.9g
総酸率:25%
融点:>260℃
SR44825AのNMRスペクトルをDMSO中25
0 M)Izで記録した。
0 M)Izで記録した。
スペクトルを説明するために、以下の略語を用いた。
D−二重線、T=三重線、Q=四重線、M−多電線、J
=結合常数、a”=アキシアル、e;エフアトリアル。
=結合常数、a”=アキシアル、e;エフアトリアル。
32 @ β
NMRスペクトル
δ
態様
プロトン
1.7
D
J・4Hz
J=148z
H
2,15
−Q
j・4Hz
44Hz
H
2,5
H
3,25
−D
J・L4Hz
J=4Hz
H
−T
J=14Hz
J =4 Hz
H
7,5
H
7,75
H
帰属
Hβa
Hβe
H3
Hαa
Hαe
H3,4および5
Hzおよび6
実施例7
2−[N−メチル N−(1−メチル 4−ピペリジル
)アミノ] 5−フェニル−1,3,4−チアジアゾ
ール水和物および二塩酸塩:5R44828Δ 2−ブロモ 5−フェニル−1,3,4−チアジアゾー
ル2.4gをn−ブタノール25+111に溶かし、4
−メチルアミノ−1−メチル−ピペリジン3.85gを
加えて、窒素気流中で一夜加熱還流した。混合物を冷却
し、得られた沈澱物をろ過し、2Nソ一ダ20m1に溶
かし、混合物を塩化メチレン100m1で抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥後濃縮、シリカゲルクロマトグラフ
ィに付し、塩化メチレンとメタノール(60/40)の
混合液で溶出した。
)アミノ] 5−フェニル−1,3,4−チアジアゾ
ール水和物および二塩酸塩:5R44828Δ 2−ブロモ 5−フェニル−1,3,4−チアジアゾー
ル2.4gをn−ブタノール25+111に溶かし、4
−メチルアミノ−1−メチル−ピペリジン3.85gを
加えて、窒素気流中で一夜加熱還流した。混合物を冷却
し、得られた沈澱物をろ過し、2Nソ一ダ20m1に溶
かし、混合物を塩化メチレン100m1で抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥後濃縮、シリカゲルクロマトグラフ
ィに付し、塩化メチレンとメタノール(60/40)の
混合液で溶出した。
所望生成物0.77gは塩基の形で得られた。
融点ニア4−76°C
収率:27%
塩基を無水エタノール50+++1に溶かし、濃塩酸0
.62m1を加え、熱いうちに不溶物を濾過し、ついで
3/4量に水浴上で濃縮し、結晶化した。
.62m1を加え、熱いうちに不溶物を濾過し、ついで
3/4量に水浴上で濃縮し、結晶化した。
収量:0.65g
収率:19%
融点:276−278℃
実施例8
(4−ピリジル)2−メチルアミノ 5−(24,6−
4リメチルフエニル)−1,3,4−チアジアゾール水
和物および二塩酸塩:SR4538A 2−クロロ 5− (2,4,64リメチルフエニル)
−1,3,4−チアジアゾール2.2gと4−アミノメ
チル−ピリジン4.98gをnブタノール20m1に溶
かし、混合物を窒素気流中で48時間加熱還流した。反
応混合物を濃縮し、水30m1に溶かし、塩化メチレン
50m1で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後濃縮した
。残さをアルミナクロマトグラフィに付し、酢酸エチル
で溶出した。最初の分画の不純物を除いたのち、続く分
画をln縮し、残さ油状物を結晶化した。
4リメチルフエニル)−1,3,4−チアジアゾール水
和物および二塩酸塩:SR4538A 2−クロロ 5− (2,4,64リメチルフエニル)
−1,3,4−チアジアゾール2.2gと4−アミノメ
チル−ピリジン4.98gをnブタノール20m1に溶
かし、混合物を窒素気流中で48時間加熱還流した。反
応混合物を濃縮し、水30m1に溶かし、塩化メチレン
50m1で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後濃縮した
。残さをアルミナクロマトグラフィに付し、酢酸エチル
で溶出した。最初の分画の不純物を除いたのち、続く分
画をln縮し、残さ油状物を結晶化した。
所望生成物1.6gは塩基の形で得られた。
融点+ 136−138°C
収率;56%
塩基を無水エタノールloomlに溶かし、濃塩酸13
mlを加えた。不溶物を濾過し、濾液を総量30m1に
濃縮した。結晶化し、遠心乾燥して所望化合物を得た。
mlを加えた。不溶物を濾過し、濾液を総量30m1に
濃縮した。結晶化し、遠心乾燥して所望化合物を得た。
収t 1. 5g
融点: 200−202°C
総酸率:41%
実施例9
2−(3−ジメチルアミノ プロピルアミノ)5−(3
,4−ジメトキシフェニル)i、3゜4−チアジアゾー
ル 二塩酸塩: SR45642A 2−クロロ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−1
,3,4−チアジアゾール4gと3−ジメチルアミノ
プロピレン6.36gの混合物ヲn−ブタノール30m
1に窒素気流中で1晩加熱還流した。反応混合物を濃縮
し、酢酸エチル1OQilに溶かし、4N塩酸70m1
で2回抽出した。
,4−ジメトキシフェニル)i、3゜4−チアジアゾー
ル 二塩酸塩: SR45642A 2−クロロ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−1
,3,4−チアジアゾール4gと3−ジメチルアミノ
プロピレン6.36gの混合物ヲn−ブタノール30m
1に窒素気流中で1晩加熱還流した。反応混合物を濃縮
し、酢酸エチル1OQilに溶かし、4N塩酸70m1
で2回抽出した。
冷却とともに濃縮ソーダ90m1を加え、得られた沈澱
物を濾過し水洗した。沈澱物は塩化メチレンに溶解させ
、酢酸ナトリウムで乾燥濃縮した。
物を濾過し水洗した。沈澱物は塩化メチレンに溶解させ
、酢酸ナトリウムで乾燥濃縮した。
抽出生成物は塩基の形で得られた。
収量:4g
収率・80%
融点: 147−149°C
塩基2.25gを無水エタノール100m1に溶かし、
濃塩酸1.787m1を加えた。不純物を熱いうちに濾
過し、濾液を総量30m1に濃縮した。
濃塩酸1.787m1を加えた。不純物を熱いうちに濾
過し、濾液を総量30m1に濃縮した。
結晶化し、濾過して所望化合物を得た。
収量:2.4g
融点:210−212°C
収率:66%
実施例10
2−(ジメチル−3−アミノ プロピルアミノ)5−
(3,4ジ−ヒドロキシフェニル)−1゜3.4−チア
ジアゾール水和物、二塩酸塩SR45643A 塩基形のSR45642A(1,79)および47%臭
化水素酸(25ml)の混合物を7時間加熱還流し、反
応混合物を減圧中で濃縮し、温無水エタノール150g
+1に溶かし、濾過後容量5Qmlに濃縮した。
(3,4ジ−ヒドロキシフェニル)−1゜3.4−チア
ジアゾール水和物、二塩酸塩SR45643A 塩基形のSR45642A(1,79)および47%臭
化水素酸(25ml)の混合物を7時間加熱還流し、反
応混合物を減圧中で濃縮し、温無水エタノール150g
+1に溶かし、濾過後容量5Qmlに濃縮した。
結晶化し、濾過し、所望化合物を得た。
収fft:2.45g
収率:95%
融点: 172−174°C
実施例11
2−[(N−メチル−3−ピペリジル)メチルアミノ]
−5−(4−クロロフェニル)−1,3゜4−チアジ
アゾール ニ塩酸塩: SR45491A A)N−メチル−3−アミノメチル−ピペリジン1.3
.4−チアジアゾール この化合物の製造方法は、US−PS 4454147
に記載されている。
−5−(4−クロロフェニル)−1,3゜4−チアジ
アゾール ニ塩酸塩: SR45491A A)N−メチル−3−アミノメチル−ピペリジン1.3
.4−チアジアゾール この化合物の製造方法は、US−PS 4454147
に記載されている。
融点=122℃
C)SR45491A
この化合物は、工程Aと工程Bで得られた生成物から前
記の実施例に記載の方法によって得られる。
記の実施例に記載の方法によって得られる。
塩酸塩は、エチルエーテルと2−プロパツールの混合溶
媒から形成される。
媒から形成される。
融点:178℃
本発明の他の化合物(りは、前記の化合物と同様の操作
方法により製造された。それらは、以下の表1に記載さ
れ、融点(Fc)により特徴づけられる。
方法により製造された。それらは、以下の表1に記載さ
れ、融点(Fc)により特徴づけられる。
この化合物は3−アミノメチル−ピリジンからバイオケ
ミカル・ジャーナル(Bic)cheffi、 J、)
、 1971年、122巻、557−567頁に記載
されている方法で製造された。
ミカル・ジャーナル(Bic)cheffi、 J、)
、 1971年、122巻、557−567頁に記載
されている方法で製造された。
B)2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−表
No N。
生成物 実施例 R1
SR44824A
HCl
5R45340A
2HC1,H,0
7!ニル 3−ジメチル
7ミノブa〔ル
5−ブロモ2. 3−ジメチル
4.6−)ジメチル 7ミノブロビルフエニル
Fc ”C
(溶媒)
tOH
tOH
SR45352A 14 2,4.6−)リ
3−ジエfルア 18g−1902)IC1メチ
ル7Iニル ミlブ[IEk EtOHSR
45417A 15 2,4.6)リ 3
−Fリジル 190−1922HC1メチルフェニ
ル メチル EtOHS[1454
21A 16 4−フルオr1 3−ジメ
チル7 ’233−2352HC1フェニル
ミノブaE& 1PrOH−EtyOSR45
422A 17 2.4−ジクaa 3−ジ
メチル7 230−2312HC1フェニル
ミノブα〔ル Et、03R45447
A 18 4−フルオ[+ 3−ピリ
ジル2HC1フェニル メチル 0.5H,0 iPrOtl− Et 、0 SR45458A HCl 5R45459A 19 2.4−ジクcI[I3−εロリジノ7Iニル
ブaビル Pr0H 202,4−ジクrtu 3−[’リジルHCl 5R45460A Cl 5R45479A HCl 5R45480A HCl 5R45481A HCl 5R45482^ ICl 5R45483A HCl 1.5H,o* 5R45488A SR45489A HCl 7ヱニル メチル 21 2.4−ジク[+11 4−ピリジルフェニ
ル メチル 22 2.4−ジク00 3−メチルアミノフェニル
1吐ル 23 4−り00 3−ジメチルフェニル
アミツブaEル 24 2.4−ジクr10 3−ジメチルフェニル
アミツブ[IEル25 4−フルオ[I
4−ピリジルフェニル メチル 26 4−フルオ0 3−ジメチルフェニル
1ミlブaビル 27 4−りaa 3−ピリジルフェニル
メチル 28 4−り0口 3−(4−メチルフェニル
l−Eベラジニル)ブaEル PrOH PrOH PrOH PrOH Pr0H Pr0FI ptt。
3−ジエfルア 18g−1902)IC1メチ
ル7Iニル ミlブ[IEk EtOHSR
45417A 15 2,4.6)リ 3
−Fリジル 190−1922HC1メチルフェニ
ル メチル EtOHS[1454
21A 16 4−フルオr1 3−ジメ
チル7 ’233−2352HC1フェニル
ミノブaE& 1PrOH−EtyOSR45
422A 17 2.4−ジクaa 3−ジ
メチル7 230−2312HC1フェニル
ミノブα〔ル Et、03R45447
A 18 4−フルオ[+ 3−ピリ
ジル2HC1フェニル メチル 0.5H,0 iPrOtl− Et 、0 SR45458A HCl 5R45459A 19 2.4−ジクcI[I3−εロリジノ7Iニル
ブaビル Pr0H 202,4−ジクrtu 3−[’リジルHCl 5R45460A Cl 5R45479A HCl 5R45480A HCl 5R45481A HCl 5R45482^ ICl 5R45483A HCl 1.5H,o* 5R45488A SR45489A HCl 7ヱニル メチル 21 2.4−ジク[+11 4−ピリジルフェニ
ル メチル 22 2.4−ジク00 3−メチルアミノフェニル
1吐ル 23 4−り00 3−ジメチルフェニル
アミツブaEル 24 2.4−ジクr10 3−ジメチルフェニル
アミツブ[IEル25 4−フルオ[I
4−ピリジルフェニル メチル 26 4−フルオ0 3−ジメチルフェニル
1ミlブaビル 27 4−りaa 3−ピリジルフェニル
メチル 28 4−り0口 3−(4−メチルフェニル
l−Eベラジニル)ブaEル PrOH PrOH PrOH PrOH Pr0H Pr0FI ptt。
PrOH
ttO
Et!0
Pr0H
SR45490A 29 2.4−ジクaa
2−(1−エチル 2282HC1フェニル
2−ピロリジニル) 1PrOHO,5
H,Oエチル 5R45492A 30 2.4−ジク[Iロ
2−(2−ピリジル) 2122HC17zニル
エチル 1PrOH3R
45504312,4−ジクo03−(1−イミダゾ
2582HC17!ニル 鴨)ブaビル
1PrOH8R45520A 2HC1,H,0 324−り■ロフェニル 3−モル本リップa〔ル PrOH 5R45530A 2HC1* 5R45544A CI 0、5L0 33 4−フルtri 3−ピリジルフェニル
メチル 34 4−りaa 4−ピリジルフェニル
メチル PrOH Pr0H 8R45640A 35 4−)リフルオα
3−ジメチル1ミノ 220−2222HC1メチル
フェニル ブU〔ル EtO1lSR
45716A 36 3−トリフルtrl 3
−ジメチル1ミノ 198−2002HC1メチルフ
ェニル ブa〔ル EtOHSR45
717 tlC1 SR45718 21(C1 372−りaa7!ニル 3−ジメチルアミノ 24
4−246ブ0ビル EtOll 38 3−グロロフェニル 3−ジメチルアミノ 2
15−217ブaEル *)基R2は以下の化合物の場合を除いては水素を表す
。コ 5R45483A R2はエチルを表す。
2−(1−エチル 2282HC1フェニル
2−ピロリジニル) 1PrOHO,5
H,Oエチル 5R45492A 30 2.4−ジク[Iロ
2−(2−ピリジル) 2122HC17zニル
エチル 1PrOH3R
45504312,4−ジクo03−(1−イミダゾ
2582HC17!ニル 鴨)ブaビル
1PrOH8R45520A 2HC1,H,0 324−り■ロフェニル 3−モル本リップa〔ル PrOH 5R45530A 2HC1* 5R45544A CI 0、5L0 33 4−フルtri 3−ピリジルフェニル
メチル 34 4−りaa 4−ピリジルフェニル
メチル PrOH Pr0H 8R45640A 35 4−)リフルオα
3−ジメチル1ミノ 220−2222HC1メチル
フェニル ブU〔ル EtO1lSR
45716A 36 3−トリフルtrl 3
−ジメチル1ミノ 198−2002HC1メチルフ
ェニル ブa〔ル EtOHSR45
717 tlC1 SR45718 21(C1 372−りaa7!ニル 3−ジメチルアミノ 24
4−246ブ0ビル EtOll 38 3−グロロフェニル 3−ジメチルアミノ 2
15−217ブaEル *)基R2は以下の化合物の場合を除いては水素を表す
。コ 5R45483A R2はエチルを表す。
5R45530A R2はメチルを表す。
以下の略号が再結晶溶媒に用いられた。
EtOH=エタノール、 1Pro)l=インプロパツ
ール、EttO=エチルエーテル 塩基の形のある化合物の融点(Fc)はクロマトグラフ
ィにより精製したのち測定した。
ール、EttO=エチルエーテル 塩基の形のある化合物の融点(Fc)はクロマトグラフ
ィにより精製したのち測定した。
実施例 N。
12 Fc= 66−68℃14
Fc= 62−64°C15Fc−130−13
2°C 35Fc= 148 150℃ 36 Fc= 79−81°C37Pc=
6264°C 38Pc= 76−78℃ 本発明による生成物の薬理学特性、より詳しくはコリン
作動性ムスカリン様受容体に対する親和性をしらべた。
Fc= 62−64°C15Fc−130−13
2°C 35Fc= 148 150℃ 36 Fc= 79−81°C37Pc=
6264°C 38Pc= 76−78℃ 本発明による生成物の薬理学特性、より詳しくはコリン
作動性ムスカリン様受容体に対する親和性をしらべた。
これらは、インビトロにおける生化学試験および動物に
おける薬理試験をおこなった。
おける薬理試験をおこなった。
インビトロの生化学試験
哺乳動物には2種類のコリン作動性ムスカリン様受容体
、受容体M1およびM、が存在する。
、受容体M1およびM、が存在する。
M1型受容体は脳のある域、例えば、海馬、大脳皮質、
線条体および交感神経節に集中している。
線条体および交感神経節に集中している。
これらの結合部位は三重水素ピレンゼピン(3H−PZ
)により選択的に標識することができる。M、型受容体
は、主として心臓及び回腸に存在し、三重水素N−メチ
ルスコポラミン(’H−NMS)で標識することができ
る。M、とM2部位に対する本発明の化合物の選択性を
測定するために、それぞれ、ラットの海馬膜とモルモッ
ト回腸の平滑筋における3H−PZおよび311−NM
Sで標識される高い親和性について、インビトロの相互
作用を調へた。
)により選択的に標識することができる。M、型受容体
は、主として心臓及び回腸に存在し、三重水素N−メチ
ルスコポラミン(’H−NMS)で標識することができ
る。M、とM2部位に対する本発明の化合物の選択性を
測定するために、それぞれ、ラットの海馬膜とモルモッ
ト回腸の平滑筋における3H−PZおよび311−NM
Sで標識される高い親和性について、インビトロの相互
作用を調へた。
実験方法
a) M、型コリン作動性ムスカリン様受容体に対す
る親和性に関する実験 M、型ムスカリン様受容体と分子の相互作用はインビト
ロでホモゲナイズしたラット海馬において、特定の標識
・部位からの三重水素ピレンゼピンの置換を調べること
により行った。燐酸水素ナトリウム緩衝液(50mM、
$) H7,40)中の均質化されたラット海馬1
0μQ量(5%、v/v)を’H−PZ (最終濃度7
6 Cf/朋o1/1 nM )の存在下で、生成物
濃度を増加させながら、4℃2時間インキュベートした
。
る親和性に関する実験 M、型ムスカリン様受容体と分子の相互作用はインビト
ロでホモゲナイズしたラット海馬において、特定の標識
・部位からの三重水素ピレンゼピンの置換を調べること
により行った。燐酸水素ナトリウム緩衝液(50mM、
$) H7,40)中の均質化されたラット海馬1
0μQ量(5%、v/v)を’H−PZ (最終濃度7
6 Cf/朋o1/1 nM )の存在下で、生成物
濃度を増加させながら、4℃2時間インキュベートした
。
最終の容積は、2mlであった。反応は、50000g
の遠心分離を10分間かけて停止させた。上澄みをとり
去りそこの残留物を洗って、標識された放射活性は液体
ンンチレーション計数器で計数された。硫酸アトロピン
10μMの存在下では、非特異性標識が測定された。5
0%阻止濃度(IC5,)はグラフで求められた。
の遠心分離を10分間かけて停止させた。上澄みをとり
去りそこの残留物を洗って、標識された放射活性は液体
ンンチレーション計数器で計数された。硫酸アトロピン
10μMの存在下では、非特異性標識が測定された。5
0%阻止濃度(IC5,)はグラフで求められた。
(参照:J、D、ワトソン、W、 R,レスヶおよびH
,1,ヤマムラ ライフ・サイエンス(LifeSci
、) 、 19g2.31.2019−2029)b)
M、 コリン作動性ムスカリン様受容体に対する
親和性に関する実験 M、型ムスカリン様受容体と分子の相互作用は、インビ
トロでホモゲナイズしたモルモット回腸の平滑筋におい
て、特定の標識・部位からの三重水素N−メチル−スコ
ポラミンの置換を調べることにより行った。
,1,ヤマムラ ライフ・サイエンス(LifeSci
、) 、 19g2.31.2019−2029)b)
M、 コリン作動性ムスカリン様受容体に対する
親和性に関する実験 M、型ムスカリン様受容体と分子の相互作用は、インビ
トロでホモゲナイズしたモルモット回腸の平滑筋におい
て、特定の標識・部位からの三重水素N−メチル−スコ
ポラミンの置換を調べることにより行った。
20 mMHEPES緩衝液:塩化ナトリウム(100
mM)と塩化マグネシウム(10d)を含む2−((2
−ヒドロキシ 4−エチル)ピペラジン−1−イル)エ
タンスルホン酸(最終pH・7.5)、中の均質化した
モルモット回腸の平滑筋(0,625%、w/v)50
μIを、3H−NMS (最終85 Ci/mmo!1
0.3 nM )の存在下で、生成物濃度を増加させな
がら、300020分間インキュベートした。
mM)と塩化マグネシウム(10d)を含む2−((2
−ヒドロキシ 4−エチル)ピペラジン−1−イル)エ
タンスルホン酸(最終pH・7.5)、中の均質化した
モルモット回腸の平滑筋(0,625%、w/v)50
μIを、3H−NMS (最終85 Ci/mmo!1
0.3 nM )の存在下で、生成物濃度を増加させな
がら、300020分間インキュベートした。
最終容積は、1mlであった。反応は、15000gの
遠心分離を5分間かけて停止させた。硫酸アトロピン1
0m Mの存在下では、非特異性標識が観察された。
遠心分離を5分間かけて停止させた。硫酸アトロピン1
0m Mの存在下では、非特異性標識が観察された。
(5照: R,ハンマーら、ネイチ+−(Nature
)、 1980.283.90−92; E、C,ハ
ルムら、モレキュラー・ファーマコロンー(Mo1.
Pharmacol、) +1978、14.737−
750) する親和性を表わす。表の次の欄で、受容体M。
)、 1980.283.90−92; E、C,ハ
ルムら、モレキュラー・ファーマコロンー(Mo1.
Pharmacol、) +1978、14.737−
750) する親和性を表わす。表の次の欄で、受容体M。
M、のIC50の比を示す。それは、あるタイプ受容体
に関する生成物の選択性を表わしている。
に関する生成物の選択性を表わしている。
結果
表2は、本発明による生成物のM、とM、受容体への親
和性を示す。この結果は、50%阻止濃度、即ち膜受容
体に固定された三重水素化配位子の50%を置換させる
濃度(μM)°で示される。′1(pzのrc50置換
は、M1受容体に対する親和性を、311−NMSのI
C50置換はM、受容体に対表2 結果は、本発明による化合物かコリン作動性ムスカリン
様受容体に対し強力な親和性を有し、M。
和性を示す。この結果は、50%阻止濃度、即ち膜受容
体に固定された三重水素化配位子の50%を置換させる
濃度(μM)°で示される。′1(pzのrc50置換
は、M1受容体に対する親和性を、311−NMSのI
C50置換はM、受容体に対表2 結果は、本発明による化合物かコリン作動性ムスカリン
様受容体に対し強力な親和性を有し、M。
型中枢受容体に顕著な特異性を有することを示している
。
。
SR44824A
SR44825A
SR44828A
SR45339A
SR45340A
SR45341A
SR45352A
SR45418^
SR45422^
SR45458^
SR45479A
SR45480A
St? 45483 A
SR45489A
SR45504^
SR45520A
〉 100
〉30
インビボの薬理学的研究
ピレンセビン(pz)は、M1型中枢コリン作動性ムス
カリン様受容体に対する特異的な拮抗剤である。マウス
へのPZ組織内注入は、回転挙動を生じさせる。本発明
の化合物によるこの挙動への拮抗作用が、研究された。
カリン様受容体に対する特異的な拮抗剤である。マウス
へのPZ組織内注入は、回転挙動を生じさせる。本発明
の化合物によるこの挙動への拮抗作用が、研究された。
本発明化合物が1kg当り0.3または3mgの服用量
で、蒸留水に溶かすかアラビヤゴム5%溶液中に懸濁し
たのち経口投与された。同じ条件下で純溶媒が対照に投
与された。
で、蒸留水に溶かすかアラビヤゴム5%溶液中に懸濁し
たのち経口投与された。同じ条件下で純溶媒が対照に投
与された。
使用された動物は、雌マウス(スイス、 CD I、チ
ャールス・リバー、フランス)で([r+t25−30
gであった。ピレンゼピンはりん酸緩衝液中に溶かされ
、溶液のpHは6であった。実験下の化合物またはその
溶液は、体重20g当り0. 4mlの容量をプロバン
グを使って口から投薬した。投薬は、ピレンゼピンの直
接注入の4時間前、溶tttlμI中Iμgの用量でマ
ウスの右線条に、P、ワーAスラ、サイコファーマコロ
ジイ(Psychophar閏acology) 19
87年、93巻、 489−493頁に記載した方法で
行なった。
ャールス・リバー、フランス)で([r+t25−30
gであった。ピレンゼピンはりん酸緩衝液中に溶かされ
、溶液のpHは6であった。実験下の化合物またはその
溶液は、体重20g当り0. 4mlの容量をプロバン
グを使って口から投薬した。投薬は、ピレンゼピンの直
接注入の4時間前、溶tttlμI中Iμgの用量でマ
ウスの右線条に、P、ワーAスラ、サイコファーマコロ
ジイ(Psychophar閏acology) 19
87年、93巻、 489−493頁に記載した方法で
行なった。
対何性の回転(注射した側と反対方向)の数は、ピレン
ゼピン注射のあと2分間隔で3回C2−4,8−10と
H−15分後)数えられ、個々の動物に対して合計をと
った。各々の処理は、3乃至4の用Mからなり、1用量
に対して10匹の動物が用いられた。各々の処理に対し
て、回転の総数と対照バッチ(溶媒)に対する阻止百分
率が計算された。
ゼピン注射のあと2分間隔で3回C2−4,8−10と
H−15分後)数えられ、個々の動物に対して合計をと
った。各々の処理は、3乃至4の用Mからなり、1用量
に対して10匹の動物が用いられた。各々の処理に対し
て、回転の総数と対照バッチ(溶媒)に対する阻止百分
率が計算された。
その結果を表3にしめす。比較のために、先行技術で得
られたある種の化合物に対する結果も示す。
られたある種の化合物に対する結果も示す。
生成物A
生成物C
生成物
番号
SR44824A
SR44828A
SR45339A
SR45340A
SR45341A
SR45352A
SR45417A
SR454H1^
SR45421A
SR45422A
SR45447A
SR45458A
SR45459A
SR454g0 A
SR45481A
SR45482A
SR45483A
SR45488^
SR454g9 A
表
抑制%
o、3yy/kgp、o、 3yy/に9p、。
49**
58**
31**
31ぞ*
36**
35**
31*亨
23*
27**
26**
77**
95**
74*★
−32;H
−43**
−77**
38*i
50**
62**
28**
29**
54**
67**
53**
20*
49**
29**
SR45490A
SR45491A
SR45492A
SR45504A
SR45520A
SR45530^
47**
27*
−34**
不活性
73**
57**
−50*t
60**
75**
41**
不活性
* p< 0.05研究者のテストにおいて** p
<0.01研究者のテストにおいて表3の結果は、本発
明による化合物は中枢コリン作動伝達を刺激し、従って
ムスカリン受容体の作動薬として使用できることを示す
。
<0.01研究者のテストにおいて表3の結果は、本発
明による化合物は中枢コリン作動伝達を刺激し、従って
ムスカリン受容体の作動薬として使用できることを示す
。
比較化合物は中枢コリン作動伝達に、影響を与えないこ
とが認められた。本発明による化合物は、効果がある投
与量でなんらの毒性の兆候をしめさなかった。本発明の
化合物のひとつであるSR45341Aに対する急性毒
性が調べられた。その化合物は体重20gの1群、10
匹の酸マウス(スイス。
とが認められた。本発明による化合物は、効果がある投
与量でなんらの毒性の兆候をしめさなかった。本発明の
化合物のひとつであるSR45341Aに対する急性毒
性が調べられた。その化合物は体重20gの1群、10
匹の酸マウス(スイス。
CD I、 チャールス・リバー、フランス)に経口で
投与量を増しつつ投薬された。
投与量を増しつつ投薬された。
実験中の化合物によって生じた死亡率は投薬後24時間
の間記録された。動物の50%が死ぬ量である50%致
死it (DI、、、)が決定された。
の間記録された。動物の50%が死ぬ量である50%致
死it (DI、、、)が決定された。
この用量は、300 mg/ kg以上であった。
化合物(1)は、従って医薬品として使用できる。
上述の結果から、本発明による化合物は老化に伴う退化
症候群、なかでも記憶の乱れや老人性痴呆症の治療に使
用することができる。
症候群、なかでも記憶の乱れや老人性痴呆症の治療に使
用することができる。
本発明は従って式(+)の化合物またはその塩の少な(
とも1種類を活性成分として含む医薬組成物を提供する
ものである。
とも1種類を活性成分として含む医薬組成物を提供する
ものである。
経口、舌下、経皮性、または直腸投与用の本発明による
医薬組成物中において、前記の式(1)の活性成分は、
通常の薬学上の賦形剤と混合した単位投与形で投与する
ことができる。適当な単位投与形は、経口、例えばビル
、カプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、
舌下おいてバッカル形、皮下形、筋肉内または静脈内お
よび直腸内の形態からなる。
医薬組成物中において、前記の式(1)の活性成分は、
通常の薬学上の賦形剤と混合した単位投与形で投与する
ことができる。適当な単位投与形は、経口、例えばビル
、カプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、
舌下おいてバッカル形、皮下形、筋肉内または静脈内お
よび直腸内の形態からなる。
所望の効果を得るために、活性成分の量は1日当り20
から500mgの間で変えられる。各単位用量は、医薬
担体と共に5〜200+yの活性成分を含有することが
できる。単位投与量は、−日1〜4回投薬することがで
きる。
から500mgの間で変えられる。各単位用量は、医薬
担体と共に5〜200+yの活性成分を含有することが
できる。単位投与量は、−日1〜4回投薬することがで
きる。
固形組成物がビルの形で調製されるときは、主活性成分
はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビヤガムなどの製薬用担体と混ぜられる。
はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビヤガムなどの製薬用担体と混ぜられる。
ビルはサッカローズや他の適当な材料で被覆されあるい
は永くまたは遅く作用するように処理され、活性成分の
所定量を連続的に放出することができる。
は永くまたは遅く作用するように処理され、活性成分の
所定量を連続的に放出することができる。
カプセルの調製は、活性成分を希釈剤に混ぜ、その混合
物をソフトまたはハードカプセルに充填することで得ら
れる。
物をソフトまたはハードカプセルに充填することで得ら
れる。
水分散性粉末または顆粒では、活性成分が分散剤または
湿潤剤またはポリビニールピロリドンなどの懸濁剤とあ
るいは甘味剤または呈味剤と混ぜ合わせられる。直腸投
与は、直腸温度で解けるカカオ脂またはポリエチレング
リコール類などの結合剤で作られた座薬を用いて行なわ
れる。
湿潤剤またはポリビニールピロリドンなどの懸濁剤とあ
るいは甘味剤または呈味剤と混ぜ合わせられる。直腸投
与は、直腸温度で解けるカカオ脂またはポリエチレング
リコール類などの結合剤で作られた座薬を用いて行なわ
れる。
非経口投薬は、薬学的に適当な分散剤および/または湿
潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリ
コールを含む水性懸濁剤、等張化生理食塩溶液または無
菌注入溶液によって行なわれる。
潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリ
コールを含む水性懸濁剤、等張化生理食塩溶液または無
菌注入溶液によって行なわれる。
そのほか活性成分は、1種またはそれ以上の賦形剤や付
加物を所望に応じて加えてマイクロカプセル形状にする
ことができる。
加物を所望に応じて加えてマイクロカプセル形状にする
ことができる。
製剤の一例として、
SR45341A O,010g
乳糖 0.050g
ステアリン酸マグネシウム 0.005 gを含
むカプセルは、前述の賦形剤とよく撹拌し次いで該混合
物をハードゼラチンカプセル中に注ぐことにより製造す
ることができる。
むカプセルは、前述の賦形剤とよく撹拌し次いで該混合
物をハードゼラチンカプセル中に注ぐことにより製造す
ることができる。
Claims (14)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R_1は、非置換の、または1−3個のハロゲ
ン原子、好ましくは塩素または弗素、C_1−C_4ア
ルキル基、好ましくはメチル基、あるいはC_1−C_
4アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、水酸基、もし
くはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基
、または1−3個のハロゲン原子および1または2個の
メチル基で同時に置換されているフェニル基であり; R_2は、水素、またはC_1−C_4のアルキル基で
あり; R_3は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、A_1は、鎖状C_3−C_4アルキル基を表
し、R_4およびR_5は、独立して水素またはC_1
−C_4アルキル基、またはR_4とR_5が結合する
窒素原子と共に、所望により第二のヘテロ原子を含んで
いてもよい5また6員ヘテロ環、特に以下の環、ピロリ
ジン、イミダゾール、ピペリジン、モルホリン、ピペラ
ジンまたはN−アルキルピペラジン)、または 基▲数式、化学式、表等があります▼(式中、メチレン
基は ピリジン環の3または 4位を置換する)、 基▲数式、化学式、表等があります▼(式中、エチレン
基はピリジ ン環の2または3位を置換 する)、 基▲数式、化学式、表等があります▼(pは2または3
)、 基▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_6はメチルまたはエチル基を表し、A_2
は(CH_2)_m基を表し(式中、mは1または2)
、A_2基はmが1のときはピペリジン環の3または4
位にあり、mが2のときは2または3位にある)、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 または、置換基▲数式、化学式、表等があります▼は、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼(R_6は、前記と
同じ) である] で示されるチアジアゾール誘導体およびその無機酸、ま
たは有機酸の付加塩。 - (2)R_3が、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、A_1は、鎖状C_3−C_4アルキル基を表
し、R_4およびR_5は、独立して水素またはC_1
−C_4アルキル基、またはR_4とR_5が結合する
窒素原子と共に、所望により第二のヘテロ原子を含んで
いてもよい5また6員ヘテロ環、特に以下の環、ピロリ
ジン、イミダゾール、ピペリヂン、モルフオリン、ピペ
ラジンまたはN−アルキルピペラジン)である、請求項
1記載の化合物。 - (3)R_3が、 基▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、メチレン基はピリジン環の3または4位を置換
する)である、請求項1記載の化合物。 - (4)R_3が、 基▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、エチレン基はピリジン環の2または3位を置換
する)である、請求項1記載の化合物。 - (5)R_3が、 基▲数式、化学式、表等があります▼ (Pは2または3である)である、請求項1記載の化合
物。 - (6)R_3が 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中A_2は(CH_2)_m(mは1または2であ
る)を表わし、R_6はメチルまたはエチル基を表わす
)である、請求項1記載の化合物。 - (7)R_3が、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項1記載の化合物。
- (8)置換基、 ▲数式、化学式、表等があります▼が、 基: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_6はメチルまたはエチル基である)である
、請求項1記載の化合物。 - (9)式: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) を有する、対応2−ハロゲノ−1,3,4−チアジアゾ
ール (式中Xは、塩素または臭素を表わし、R_1は請求項
1と同じ)と、式: NHR′_2R′_3(III) (式中R′_2およびR′_3は前記のR_2およびR
_3と同じ、またはR_2およびR_3がともに水素の
場合はいずれかが保護基を表わす)を有する化合物を反
応させ、所望により医薬的に許容される塩とすることを
特徴とする式( I )の化合物の製造方法。 - (10)置換反応(II)+(III)を反応中に生成する
水素酸XHを固定する試薬または過剰のアミン(II)の
いずれかの存在下に40℃から130℃の温度で極性ま
たは非極性の溶媒下で行なう、請求項9記載の製造方法
。 - (11)請求項9または10記載の方法によって得られ
た式( I )の化合物(式中、R_1はメトキシフェニ
ルまたはポリメトキシフェニルである)を脱メチルする
ことを特徴とする、請求項1記載の式( I )の化合物
(式中、R_1はヒドロキシフェニルまたはポリヒドロ
キシフェニルである)を得る方法。 - (12)式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中R_1、R_2、R_4およびR_5は請求項1
と同じ)を有するチアジアゾールアセチレン誘導体の接
触水素化よりなる、請求項1記載の式( I )の化合物
(式中R_3は基A_1−NR_4R_5、但しA_1
はテトラメチレン基)を得る製造方法。 - (13)請求項1記載の式( I )の化合物または医薬
的に許容しうるその塩が活性成分である医薬的に許容し
得る担体を組み合わせた医薬組成物。 - (14)20−500mgの活性成分を含む、請求項1
3記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8811226 | 1988-08-25 | ||
FR8811226A FR2636628B1 (fr) | 1988-08-25 | 1988-08-25 | Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02108679A true JPH02108679A (ja) | 1990-04-20 |
Family
ID=9369519
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1220133A Pending JPH02108679A (ja) | 1988-08-25 | 1989-08-25 | 1,3,4―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5086053A (ja) |
EP (1) | EP0356333A1 (ja) |
JP (1) | JPH02108679A (ja) |
FR (1) | FR2636628B1 (ja) |
PT (1) | PT91527A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6173799B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-01-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Motor-assisted single-wheel cart |
JP2008516986A (ja) * | 2004-10-18 | 2008-05-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | チアジアゾール化合物及び使用方法 |
JP2016505051A (ja) * | 2013-01-23 | 2016-02-18 | ノバルティス アーゲー | そのチアジアゾール類似体およびsmn欠損に関連する状態を処置するための方法 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5210204A (en) * | 1992-06-16 | 1993-05-11 | Warner-Lambert Company | Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists |
US5753683A (en) * | 1993-08-19 | 1998-05-19 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic method |
DE4414569A1 (de) * | 1994-04-27 | 1995-11-02 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminen zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen |
DE4425145A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen |
US6423714B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-07-23 | Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. | Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
WO2001068622A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
WO2001068620A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
WO2007075297A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | University Of Toledo | Muscarinic agonists and methods of use thereof |
US7514566B2 (en) * | 2006-01-18 | 2009-04-07 | Amgen, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
AU2007310897A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Neurosearch A/S | Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
WO2008118326A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | University Of Toledo | Muscarinic agonists and methods of use thereof |
CA2693473A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
WO2009140483A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | University Of Toledo | Muscarinic agonists as cognitive enhancers |
WO2010045303A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Schering Corporation | Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof |
WO2011028651A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitors of human 15-lipoxygenase-1 |
EP2343287A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-07-13 | Almirall, S.A. | New 2-aminothiadiazole derivatives |
US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
US8759380B2 (en) * | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
WO2012149524A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility |
CN106187945A (zh) * | 2016-07-22 | 2016-12-07 | 辽宁师范大学 | 一种有机合成中间体的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2572074B1 (fr) * | 1984-10-18 | 1987-07-17 | Sanofi Sa | Derives du thiadiazole actifs sur le systeme nerveux central, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1988
- 1988-08-25 FR FR8811226A patent/FR2636628B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-16 US US07/394,321 patent/US5086053A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-23 PT PT91527A patent/PT91527A/pt unknown
- 1989-08-23 EP EP89402322A patent/EP0356333A1/fr not_active Withdrawn
- 1989-08-25 JP JP1220133A patent/JPH02108679A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6173799B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-01-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Motor-assisted single-wheel cart |
EP1440862A2 (en) | 1997-10-27 | 2004-07-28 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Motor-assisted single-wheel cart |
JP2008516986A (ja) * | 2004-10-18 | 2008-05-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | チアジアゾール化合物及び使用方法 |
JP4931823B2 (ja) * | 2004-10-18 | 2012-05-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | チアジアゾール化合物及び使用方法 |
JP2016505051A (ja) * | 2013-01-23 | 2016-02-18 | ノバルティス アーゲー | そのチアジアゾール類似体およびsmn欠損に関連する状態を処置するための方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2636628A1 (fr) | 1990-03-23 |
EP0356333A1 (fr) | 1990-02-28 |
PT91527A (pt) | 1990-03-08 |
FR2636628B1 (fr) | 1990-12-28 |
US5086053A (en) | 1992-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH02108679A (ja) | 1,3,4―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物 | |
JP4108747B2 (ja) | 治療薬としてのピペラジン誘導体 | |
CN105518005B (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
JP3939246B2 (ja) | インドロキナゾリノン類 | |
JPH0647586B2 (ja) | 1−ヘテロアリ−ル−4−〔(2.5−ピロリジンジオン−1−イル)アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
EP0464604B1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines | |
JPH0314563A (ja) | 新規4―フルオロ安息香酸誘導体 | |
HU211256A9 (en) | New benzimidazolone derivatives | |
JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
JP2005516918A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体、その製造および使用 | |
SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
JPH0673021A (ja) | 中枢神経系に活性な新規3−アミノピリダジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 | |
JPH04234860A (ja) | チアジン(又はオキサジン)誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JP3007203B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
JPH02138266A (ja) | 6‐フェニル‐3‐(ピペラジニルアルキル)‐2,4(1h,3h)‐ピリミジンジオン誘導体 | |
KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
GB2083474A (en) | N-(4-3-substituted pyridyl piperazino) alkyl azaspirodecanediones | |
US4652565A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
JPH08501287A (ja) | アミド誘導体 | |
HU195509B (en) | Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
WO1995007905A1 (fr) | Derive d'imidazolidinone et procede pour sa production | |
ES2226726T3 (es) | Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma. | |
WO1997028157A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques |