PT91527A - Processo para a obtencao de derivados de 1,3,4-tiadiazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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a novos derivados do tiadiazol, seu processo de preparação e sua aplicação em terapêutica.

Alguns dos derivados do tiadiazol são conhecidos na ciência anterior, o pedido da patente europeia 183.577 descreve os derivados de 2-(morfolino-2-etji lamino) tiadiazol de fórmula : s

R

N NH - CH2 - CH2 /" '0 na qual R representa um grupo alquilo, cicloalquilo, bifenilo, naftilo ou fenilo (eventualmente substituído).

Estes compostos apresentam propriedades antidepressivas e dopaminométicas.

Além disso, um artigo do Journal of Pharmaceutical Sciences, 1975, j34#nQ.7, 1250-1252 descreve derivados do 2-amino-tiadiazol de fórmulas :

5- 5-

nas quais : - R* representa um metilo, um trifluorometilo ou um fenilo mo nossubstituído, e - R'' representa um metilo ou um etilo*

Estes compostos apresentam propriedades anti-histamínicas e anticolinérgicas.

Assim, o pedido da patente europeia 183,577 e o artigo precitado do J, Pharm. Sei, descrevem os derivados do 1,3,4-tiadiazol substituídos na posição 5 por um grupo fenilo e na posição 2 por um grupo amina.

Nos 2 casos, o grupo amina é de forma: - N - X - N - no qual X é um grupo carbonado linear ou incluido num sistema ciclico, que compreende 2 átomos de carbono.

No presente intento, encontraram-se novos derivados do 1,3,4-tiadiazol tendo na posição 5 um grupo fenilo, eventualmente substituído, e em posição 2 um grupo amina de forma: - N - A - N - na qual o grupo A que separa os 2 átomos de azoto compreende 3 ou 4 átomos de carbono, sendo o dito grupo quer linear, quer dizer trimetileno ou tetrametileno, quer incluido num ci cio contendo um ou o outro dos átomos de azoto.

De modo surprèeiidehtè, descobriu -se que estes compostos são agonistas do sistema colinérgico muscarinico, enquanto que, no inverso, os compostos da ciência anterior para as quais o grupo X não compreende senão 2 átomos de carbono não são activos sobre o sistema colinergico musca-rinico.

Segundo um primeiro aspecto o in vento tem por objectivo enquanto os novos produtos dos deriva dos do tiadiazol respondem à formula geral:

(I) na qual : - representa um grupo fenilo não substituído 1 a 3 vezes por um átomo de halogéneo, de preferência o cloro ou o fluor, por um grupo alquilo em de preferência o gru po metilo, por um grupo alcoxi em C.,-C^, de preferência o grupo metoxi, por um grupo hidroxi, por um grupo trifluor-metilo ou um grupo fenilo substituído por sua vez por 1 a 3 átomos de halogéneo e por 1 ou 2 grupos metilo: - representa o hidrogénio ou um grupo alquilo em C-^-C^ - representa:

/ 4 R

- um grupo - - N \ no qual

R 5 A^ designa um grupo alquilo linear em C^-C^ R4 e Rjj considerados independentemente representam o hidrogénio , um grupo alquilo em C1 -C^,, ou ainda R4 e Rg considerados com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados constituem um heterociclo de 5 ou 6 cadeias contendo eventualmente um segundo heteroátomo e particularmente um dos ciclos pirro-lidina, imidazol, piperidina, morfolino, piperazina ou N-al-quilpiperazina; - um grupo em que o grupo metileno subs

titue o ciclo piridina em p£ sição 3 ou 4;

em que o grupo etileno subs-titue o ciclo piridinico em posição 2 ou 3; - um grupo

CH3 cora p * 2 ou 3 ;

em que Rg designa um grupo metilo ou etilo e Ag designa um grupo íCH2^m em ^ue rrt = 1 otl 2, estando o grupo Ag em posição 3 ou 4 do ciclo piperidina desde que si é 1, e em posição 2 ou 3 deste desde que m é 2;

ou ainda o substituinte - N - Rg representa um grupo

/“λ - N

NH - R6 em que Rg é como indicado em cima assim como os seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos. 0 presente invento relaciona-se igualmente com o processo de obtenção dos compostos de formule (I), processo caracterizado por se tratar um 2-halogeno-l,3,4 -tiadiazol de formula

na qual X representa o cloro ou o bromo e é tal como definido em cima, com um composto de formula: - Η1Ί R'2 R'3 (IIX) na qual R'2 e R'2 tem os mesmos significados que R2 e definidos em cima ou representam um ou outro um grupo protector desde gue R2 e R^ sejam os dois o hidrogénio,e transforma-se, eventualmente, assim o produto obtido num dos seus dais farma cêuticamente aceitáveis. A reacção de substituição (II) + (III) ê realizada em presença, quer de um reagente que fixa o hidrácido XH formado ao longo da reacção, quer de um excesso de amina (III), a temperatura compreendida entre 40°C e 130°C. A reacção ê efectuada num solvente polar tal como um alcanol como o etanol, o n-foutanol ou o isopropanol ou num solvente apoiar como o benzeno. Opera-se de preferência sob atmosfera de azoto para evitar a carbonatação da amina (I) formada. O produto assim obtido é isola do segundo as técnicas clássicas, por exemplo por evaporação do solvente e por cromatografia do residuo, ou por evaporação do solvente e isolamento da "base, eventualmente após recris-talização, ou bem por evaporação do solvente e isolamento do produto sob forma de um dos seus sais por tratamento do residuo, constituído pela base livre bruta, com uma solução de um ácido, por exemplo num álcool. -10-

Desde que o produto final é iso lado sob forma de sal, a base livre pode ser libertada por neu traliaação.

Desde que represente o grupo hidroxifenilo ou poli-hidroxifenilo, os compostos segundo o in vento obtém-se por desmetilação dos compostos (I) nos quais representa um grupo metoxifenilo ou polimetoxifenilo operando segundo um processo conhecido, por exemplo por aquecimento em maio ácido.

Os produtos da arranque haloge-nados (II) são conhecidos ou podem.ser preparados por métodos conhecidos. Assim bs produtos (II) podem ser obtidos a partir dos compostos aminados correspondentes:

Efectua-se uma diazotação segui da de decomposição do sal de diazónio, em presença do hidráci-do XH, segundo os métodos descritos em Chemische Berichte, 1956, 89, 1534-1543 e Tetrahedron, 1968, 24 3209-3217.

Os amino tiadiazéis (IV) são conhecidos ou podem ser preparados segundo os processos conhecidos que consistem em transformar o ácido R^COOH ou o cloreto de ácido R^COCl em tiosemicarbazida correspondente e em cicli-zar este áltimo por um agente de desidratação segundo os meto-

-lidos descritos era J. Pharm. Soc. Japan, 1952, .72', 375-375 ; J. Chem. Soc., 1949, 1163-1167 e Can, J. Chem,, 1959, 37, 1221--1123. Como agente de desidratação, pode-se utilizar o ácido polifosfórico, o ácido metanosulfónico ou o ácido sulfúrico desde que representa um grupo fenilo.

Os compostos HN R£ Rg (III) são conhecidos ou são preparados por métodos conhecidos.

Desde que representa um grupo - - NRj Rg no qual A1 é o tetrametileno, pode-se, quer preparar a diaraina R2NH " ^CHa^á - N Rg (III) por métodos conhecidos, depois fazê-la reagir sobre o derivado do tiadiazol (II), quer obter o composto segundo o invento (I) por hidrogenação catalítica do derivado acetilénico do correspondente tiadiazol (V), segundo o seguinte esquema reaccional:

H2 -> (I) (V) 0 composto (V) pode ser obtido por substituição do tiadiazol (II) pela butino-2 diamina-1,4 (VI);

(II) (VI)

X .? Λ Γ ^ Λ A reacção é efectuada nas condições semelhantes àquelas descritas para a substituição de (II) pelo derivado HN R2 Rg (III).

Os compostos (VI) podem ser preparados por diferentes métodos conhecidos segundo os valores dos substituintes R2, R4 e R5

Por exemplo, a preparação de composto (VI) simétrico no qual R2 = = alquilo e Rg = H é realizada a partir de butino-2 diol-1,4 por acção do cloreto de tionilo em excesso em piridina depois acção da amina NH2R2 sobre o derivado obtido, segundo o esquema reaccional seguinte descrito em J. Chem, Soc., 1946, 1007-1014:

HOCH2 -esc- CH2OH + SOCI2 -·> CICH2 -CSC- CH2CI + NH2R2 -> R2NH - ch2 - c s c - ch2 - nhr2

Além disso, a sintese de derivados (VI) nos quais R2 representa o hidrogénio pode ser obtida a partir de N-propargil ftalimida sobre o qual se efectua uma reacção de Mannich para formar o N(amino-4 butinél-2) ftalimi. da segundo o modo operatório descrito em Eur, J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1982, 17, 85-88.

<5£3s

*s

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+ ΝΗ2 - ΝΗ2.Η20 -> Η2Ν - CH2 - C = C - CH2 - NR4R5

Por fim, a sintese dos derivados (VI) nos quais Rg representa um alquilo pode igualmente ser efectuada segundo o método descrito em Cha, J. Chem., 1980,58 2183-2188 ; por aminometilação de uma N-alquil N-propargilfoi3 foramida depois hidrólise ácida do produto obtido segundo o esquema reaccional seguinte :

ZoP - N - CH2 - C = CH + (HCH0)n + CU2CI2 S i +HNR4R5 z? - p - N - CH2 - c = C - CH2 - NR4R5 í k H+ ->. R2 - NH - CH2 - C = C - CH2 - NR4R5 Z = alquilo -X'

No caso particular em que Rg representa uffi grupo ! Λ

no qual pelo menos um dos substitu-5 intes e Rg é o hidrogénio, os derivados aminados (III) devem ser protegidos. Eles podem ser preparados a partir do ami-nonitrilo R^NH-A^-CN. Este, tratado pelo anidrido (Boc^O, conduz ao aminonitrilo Boc-N~A'^-CN que por eedução conduz à (VII) correspondente amina primária Boc-N-A'^-Cí^Nfi^ em que A'^ privado de um grupo metileno e Boc representa o gru po tertiobutiloxicarbonilo.

Logo que Rg é diferente de H, uti^ liza-se em seguida um método conhecido para preparar a diamina convenientes

Boc

Hf ' \ · (VIII) • «2 R4 A reacção de substituição do tia diazol (II) com a diamina (VII) ou (VIII) é conduzida nas con dições habituais. Por fim, o composto obtido é desprotegido em meio ácido para preparar p composto (I) segundo o invento.

Os seguintes exemplos ilustram o invento sem contudo a limitar. Nestes exemplos, o termo Boc designa o grupo tertiobutiloxicarbonilo. -15-

Dicloridrato de 2-(3-dimetilamino -propilamino)-5-( 2,4,6-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadiazol-l,3,4: SR 45 341 A. A) 2,4,6-Trimetil-benzoil-tio-semicarbazida,

Dissolve-se 37,25 g de tio-semi-carbazida em 400 ml de dimetilformamida e 32,05 g de piridina, depois adiciona-se a 0°C em 20 minutos, 74 g de cloreto de 2,4,6-trimetil-benzoilo. Aguece-se a mistura reaccional duran te 2 horas a 80°C depois concentra-se sob vazio a três quartos e deita-se a mistura resi.dual em 1500 ml de água fria* Filtra--se o precipitado bratioo formado, lava-se com água e seca-se.

Obtém-se 78 g Rendimento : 81¾

Ponto de fusão superior a 260°C B) 2-Amino-5-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadiazol.

Mistura-se 60 g de 2,4,6-trime-til-benzoilo-tiosemicarbazida anteriormente obtida e 1250 g de ácido polifosfórico, Aquece-se sob agitação a 130°C durante 18 horas depois deita-se em 20 litros de água fria. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com acetato de etilo e éter isopropilico depois seca-se.

Peso obtido : 22,9 g

Rendimento : 41¾

Ponto de fusão: cerca 280°C C) 2-Cloro-6- (2,4,6-trimetil-fenil )-1,3,4-tiadiaziol.

Mistura-se num almofariz 24,5 g

de 2-amino-5-(2,4,6-trimetil-fenil)-l,3,4-tiadiazol e 122,5 g de nitrilo de sódio. Adiciona-se esta mistura em porções a -10°C em 2 horas 30 a uma solução contendo 302 ml de ácido clorídrico concentrado a 37¾ (d « 1,19) e 5 g de cobre. Tornai -se a aquecer em seguida lentamente a mistaira reaccional para atingir 0°C após 30 minutos e + 15°C após 1 hora. Abandona-se 1 noite à temperatura ambiente depois adiciona-se 1 litro de água. Extrai-se 2 vezes com 700 ml de acetato de etilo, lava--se com 500 ml de soda 2 N com 200 ml de água saturada em cio reto da sódio. Saca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se depois cromatografa-se o residuo sobre sílica gel. Elimina-se as impurezas de superfície com a mistura cloreto de metileno--hexano (60/40), depois o produto esperado é eluido com clore to de metileno.

Peso obtido i 17,3 g

Ponto de fusão : 90-92°C

Rendimento : 65%

D) SR 45 341 A

Adiciona-se 3,6 g de dimetilami-no propilamina a 2,8 g de 2-cloro-5-(2,4,6-trimetil-fenil)-l, 3,4-tiadiazol dissolvidos em 60 ml de butanol e aquece-se ao refluxo durante 18 horas sob atmosfera de azoto. Concentra-se depois retoma-se com 200 ml de acetato de etilo e extrai-se por 2 vezes com 50 ml de ácido clorídrico 4 N. Torna-se o meie-básico por adição de soda concentrada arrefecendo em gelo depois extrai-se por 2 vezes com 150 ml de acetato de etilo, se ca-se sobre sulfato de sddio e concentra-se, Efectua-se em se guida uma cromatografia sobre alumina eluindo com acetato de etilo, depois após eliminação das impurezas de superfície, elui-se pela mistura acetato de etilo-metanol (50/70) o produto esperado sob forma de base. -17

Peso obtido : 2,7 g Ponto de fusão : 10 2-1Q4°C Rendimento : 76%

Retoma-se em 150 ml de etanol e ad<fcciona-se 2,26 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixa-se cristalizar depois filtra-se para obter o produto esperado.

Peso obtidb : 2,9 g

Rendimento : 65%

Ponto de fusão : 216-218°C EXEMPLO 2

Diclor ^drato de 2-(3-dimetilamino -propilamino)-5-(3,5-dibromo-2,4,6-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadia zol : SR 45 639 A. A) B-Bromo-5-(5-bromo-2,4,6-trimetil-fenil)-l,3,4-tiadiazol e 2-bromo-5-(3,5-dibromo-2,4,6-trimetil-fenil)1,3,4-tiadiazol.

Mistura-se num almofariz 24,5 g de 2-amino-5-(2,4,S-trimetil-fenil)-tiadiazol obtido anterior-mente e 122,5 g de nitrito de sódio. Adiciona-se esta composição em porções, a -30°C a uma solução compreendendo 402 ml de ácido bromidrico a47%e5gde cobre. Torna-se a aquecer a mistura lentamente e progressivamente de modo a que a temperatu ra seja de -20°C após 1 hora e de + 10°C após 2 horas, depois aquece-se a 35°C durante 2 horas. Adiciona-se 1 litro de água fria depois extrai-se por 2 vezes com 700 ml de acetato de eti-lo. Lava-se com 500 ml de soda 2 N depois com 200 ml de água sa turada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio depois concentra-se. O residuo ê cromatografado sobre silica gel eluindo com cloreto de metileno. -18-

bromo-5-(3,5-dibromo-2,4,6-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadiazol, Peso obtido : 6,2 g Ponto de fusão : 131-132°C O segundo composto eluido é o 2--bromo-5-(5-bromo-2,4,6-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadiazol.

Peso obtido : 19,3 g

Ponto de fusão : 91°C

B) SR 45 639 A

Aguece-se ao refluxo sob agitação e sob atmosfera de azoto durante 1 noite a solução de 2,2 g do derivado dibromado e 2,04 g de dimetilamino propilamina em 20 ml de n-butanol. Concentra-se depois toma-se com 200 ml de ace tato de etilo. Extrai-se 2 vezes com 100 ml de ácido clorídrico 4 N. Deixa-se decantar depois lava-se com 50 ml de acetato de etilo. Alcaliniza-se com adição de 120 ml de soda concentrada arrefecendo. Extrai-se corn acetato de etilo depois seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se.

Obtém-se 1,9 g do produto espera do sob forma de base.

Rendimento : 82 %

Ponto de fusão :162-164°C

Retoma-se esta base em 200 ml de álcool absoluto, adiciona-se 1,06 ml de ácido clorídrico concentrado, filtra-se a quente, concentra-se até 100 ml, deixa--se cristalizar depois seca-se ao ar.

Obtém-se 1,8 g de produto esperado Ponto de fusão : 234-236°C -19-

Rendimento : 65 % EXEMPLO 3

Dicloridrato de 2-(4-dimetilami-no-butilamino)-5-£enil-l,3,4-tiadiazol : SR 45 339 A. A) Hidrato de 2-/ (4-dimetilamino-2-butinil)amino /-5-fenil-l, 3,4-tiadiazol.

Mistura-se 4 g de 2-bromo-5-fenil--1,3,4-tiadiazol preparado como indicado em Tetrahedron, 1968 24, 3214, com 6,98 g de 4-dietilamino-2-butinil «mina preparada como indicado em Eur. J. Med. Chem. Chim. Ter., 1982, 17, 85-88. Aquece-se ao refluxo em 100 ml de etanol durante 48 ho£ ras. O etanol é concentrado sob vazio, depois retoma-se o resi^ duo com uma solução de soda 4 N; extrai-se com acetato de eti-lo, depois lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sujL fato de sódio depois cromatografa-se o óleo residual sobre si-lica gel eluindo com acetato de etilo.

As fracções puras são concentradas sob vazio. Recristali-se numa mistura hexano-éter isopro-pilico (50/50). O produto cristaliza com uma molécula de água.

Peso í 0 ,26 g

Ponto de fusão : 55°C

B) SR 45 339 A

Sfectua-se uma hidrogenação à pressão atmosférica e temperatura ambiente durante 20 horas de 1,75 g do composto preparado na etapa anterior dissolvidos em 100 ml de etanol e 1 ml de ácido cloridrico concentrado em pre sença de platina preparada in situ a partir de 0,34 g de óxido de platina

Limpa-se com azoto, filtra-se o ca talizador. Concentra-se o filtrado, retoma-se pelo acetato de etilo, extrai-se 2 vezes com 50 ml de ácido clorídrico 4 N, Adi^ ciona-se soda diluida para obter um pH básico (pH » 10-11), Extrai-se com acetato de etilo, seca-se e concentra-se.

Pe30 obtido ; 1,4 g

Rendimento : 80%

Retoma-se a base em 70 ml de eta-nol, adiciona-se 1,1 ml de ácido clorídrico concentrado e deixa-se cristalizar. Seca-se ao ar depois lava-se com éter iso-propilico,

Peso obtido : 0,85 g Rendimento global : 39%

Ponto de fusão ϊ 158-160 °C EXEMPLO 4

Diclorohidrato de 2-(4-dimetila-mino-toutilamino)-5-(2,4,S-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadiazol SR 45 641 A. A 4-dimetílamino-butilamina é preparada segundo o método relatado em Beilstein, tomo 4, suplemento,3, 573-574.

Em 60 ml de butanol normal, adiciona-se 4,28 g de 4-dimetilamino-butilamina e 2,2 g de 2-clo-ro-5-(2,4,6-trimetil-fenil)-tiadiazol preparado no exemplo 1, etapa C. -21-

Aquece-se ao refluxo sob atmosfe ra de azoto durante 1 semana, depois adiciona-se 2,14 g de 4--dimetilamino-butilamina e continua-se o aquecimento durante 1 semana. Após concentração da mistura, retoma-se o residuo pe lo acetato de etilo, entrai-se 2 vezes com 50 ml de ácido clorídrico 4 N depois lava-se com acetato de etilo. Alcaliniza-se pela soda concentrada arrefecendo, depois extrai-se com aceta to de etilo, seca-se sobre sulfàto de sódio e concentra-se. O resíduo é cromatografado sobre alumina; elimina-se as impurezas de superfície por eluição em acetato de etilo, depois elue -se o produto esperado por uma mistura acetato de etilo-meta-nol (80/20), Após concentração, forma-se um óleo que se agrega e o produto esperado é obtido sob forma de base.

Peso obtido : 1,25 g

Rendimento : 39 %

Este produto é retomado em 100 ml de álcool absoluto, adiciona-se 10 ml de ácido clorídrico concentrado, filtra-se a guante para retirar as impurezas, depois concentra-se até volume de 30 ml, deixa-se cristalizar depois seca-se ao ar para obter o sal esperado.

Peso : 0,8 g

Ponto de fusão : 216-218°C

Rendimento global ! 22% " EXEMPLO 5'

Dicloridrato de (3-metilamino-pro pilamino)-5-(2,4,6-trimetil-fenil)-l,3,4-tiadiazol :SR 45 418A. A) N-fenil N-Boc-3-amino-propilamina.

xV ^ V t

Deita-se 34 g de 3-N-metilamino--propionitrilo em 100 ml de diclorometano. Adiciona-se sob agi. tacão 88 g de (Boc)20 e deixa-se 18 horas sob agitação à temperatura ambiente. Após concentração, obtém-se 77 g de N-metil -N-3oc-3-amino-propionitrilo que se utiliza tal e qual.

Mistura-se o produto obtido, 800 ml de água, 400 ml de metanol e 80 ml de amoniaco, depois efec tua-se uma hidrogenação catalitica sobre Nickel de Raney acti-vado durante 10 minutos. O volume de hidrogénio absorvido é 16,7 litros. Concentra-se depois retoma-se pelo cloreto de me-tileno, deixa-se decantar, seca-se sobre sulfato de sódio e cio reto de cálcio, depois concentra-se. Obtém-se um óleo que é utilizado tal e qual na etapa seguinte.

.3) SR 45 418 A

Aquece-se ao refluxo durante 72 horas sob azoto e sob agitação em 60 ml de butanol normal uma mistura contendo 2,2 g de 2-cloro-5-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadiazol e 8,67 g de N-metil-N-Boc-3-amino-propilamina. Concentra-se, depois retoma-se com 200 ml de água e extrai-se 2 vezes com 200 ml de cloreto de metileno. Lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Efectua-se uma cromatografia sobre silica gel. Eluindo com acetato de etilo, elue-se o produto esperado. Após concentração o óleo residual cristaliza em éter isopropilico. O produto sob forma de uma bêi se na qual o azoto terminal transporta um grupo Boc. Trata-se de (N-metil-N-Boc-3-amino-2-propilamina)-5-(2,4,6-trimetil-fe nil)-1,3,4-tiadiazol.

Peso obtido : 2,2 g

Ponto de fusão : 113-115°C

Rendimento : 65% -23

Retoma-se esta base em 150 ml de álcool absoluto depois adiciona-se 2,8 ml de ácido clorídrico concentrado. Concentra-se sob volume de 100 ml, deixa-se cris talizar depois filtra-se.

Obtém-se 1,8 g do produto esperado.

Ponto def fusão: 256-258°C

Rendimento global : 54% EXEMPLO 6

Bieloridrato de 2-(4-metilamino--piperidino)~5-fenil-l,3,4-tiadiazol ; SR 44 825 A,

Dissolve-se 2,5 g de 2-bromo-5--fenil-l,3,4-tiadiazol em 25 ml de butanol normal, adiciona-se 3,85 g de metilamino-4 metil-1 piperidina e aquece-se ao refluxo sob atmosfera de azoto. Arrefeee-se, filtra-se o precipi tado e concentra-se o filtrado sob vazio. O residuo é retomado com 100 ml de acetato de etilo depois extrai-se 2 vezes com 50 ml de ácido clorídrico 3 M, Alcalíniza-se com 50 ml de soda concentrada arrefecendo. Extrai-se por 2 vezes com 100 ml de acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se . O residuo é recristalizado numa mistura cloreto de me tileno-éter isopropilico. Obtém-se o produto descrito sob for ma de base.

Peso : 0 ,83 g

Ponto de fusão :96°C

Rendimento : 29%

Retoma-se esta base em 50 ml de etanol absoluto. Adiciona-se 0,74 ml de ácido clorídrico concentrado, filtra-se a quente depois concentra-se a 3/4 em ba- -24- nho-raaria & deixa-se cristalizar. - ‘1v

Paso : 0,9 g Rendimento global ί 25%

Ponto de fusão : 260°C 0 espectro de RNM do SR 44 825 A foi registado em DMSO a 250 MHz,

Para interpretar o espectro, a3 abreviações seguintes são utilizadas: D » doblete, T » triplete, Q = quarteto, M = muitiplete, J = constante de acoplamento, a = axial, e = equatorial. 3 2

.NH2— ch3 5 6

Cl-

I -S-T' 25 -S-T' 25

ESPECTRO DE RNM :lta • Aspecto Protões : Atribuição 1,7 Q de D 2 H : HPa J = 4Hz J = 14Hz 2,15 D de Q 2 H : Hpe ‘J = 4 Hz J = 14Hz 2,5 T 3 H : CH3 3,25 T dè D 2 H : Haa J = 14Hz J = 4Hz 4 D de T 2 H : Hoe : J = 14Hz J = 4Hz 7,5 M 3 H : H 3,4 et 5 7,75 M 2 H : H 2 et 6 +35-

Diclorohidrato, hidrato de / N-me til N-(metil-l piperídilo-4)amino /-2 fenil-5 tiadiazol-1,3,4: SR 84 828 A.

Dissolve-se 2,4 g de bromo-2 fenil-5 tiadiazol-1,3,4 em 25 ml de buàanol normal. Adiciona-se 3,85 g cie metilamino-4 metil-1 piperidina e aquece-se ao refluxo uma noite sob atmosfera de azoto. Arrefece-se, filtra o precipitado formado e retoma-se com 20 ml de soda 2 N. Extrai--se com 100 ml de cloreto de metileno, seca-se eobre sulfato de sódio e concentra-se, depois efectua-se uma cromatografia sobre silica gel eluindo com uma mistura cloreto de metileno--metanol (60 /40 ).

Obtém-se 0,77 g do produto esperado sob forma de base. Ponto de fusão : 74-76°C Rendimento ; 27%

Dissolve-se esta base em 50 ml de etanol absoluto, adiciona-se 0,62 ml de ácido clorídrico concentrado, filtra-se a quente o insolúvel, concentra-se a 3/4 em banho-maria e deixa-se cristalizar.

Peso obtido : 0,65 g

Rendimento i 19%

Ponto de fusão : 276-278°C EXEMPLO 8

Dicloridrato, hidrato de 2-(4- piridil)-metilamino-5-(2,4,β-trimetil-fenil)-1,3,4-tiadiazol SR 45 638 A.

Em 20 ml de butanol normal, mis tura-se 2,2 g de 2~cloro-5-(2,4f6-trimetil-fenil)-l,3,4-tiadia zol-1,3,4- e 4,98 g de 4-aminometil-piridina. Aquece-se ao re fluxo durante 48 horas sob atmosfera de azoto. Concentra-se o meio reaccional depois retoma-se com 30 ml de água e extrai-se 2 vezes com 50 ml de cloreto de metilenop seca-ss sobre sulfato de sódio e concentra-se. O resíduo é cromatografado sobre alumina eluindo com acetato de etilo. Após eliminação das impurezas de superfície, concentra-se as fracçoes seguintes depois cristaliza-se o óleo residual.

Obtém-se 1,6 g do produto esperado sob forma de base.

Ponto de fusão ; 136-138°C

Rendimento : 56%

Retoma-se a base em 100 ml de etanol absoluto, adiciona-se 1,3 mld de ácido clorídrico concentrado. Filtra-se o insolúvel depois concentra-se o filtrado até volume total de 30 ml. Deixa-se cristalizar depois eeca-se ao ar para obter o produto esperado.

Peso i 1,5 g

Ponto de fusão : 200 -20 2°C Rendimento global s 41% EXEMPLO 9

Dicloridrato de 2-(3-dimetilami no-propilamino)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,3,4-tiadiazol ; SR: 45 642 A.

Aquece-se ao refluxo durante uma noite sob atmosfera de azoto uma mistura compreendendo 4 g de -28-

-dimetilamino-propilamina em 30 ml de butanol normal. Concen-tra-se depois retoma-se com 100 ml de acetato de etilo e extrai-se 2 vezes com 70 ml de ácido clorídrico 4 N. Adiciona-se 90 ml de soda concentrada arrefecendo, filtra-se o precipitado formado e lava-se com água. O precipitado é dissolvido em cloreto de metileno, depois seca-se sobre sulfato de sódio e con-centra-se. O produto esperado é obtido sob a forma de base. Peso : 4 g Rendimento : 80%

Ponto de fusão : 147-149°C

Retoma-se 2,2 g desta base em 100 ml de etanol absoluto e adiciona-se 1,78 ml de ácido clorji drico concentrado. Piltra-se a quente as impureaas. Concentra--se o filtrado até um volume de 30 ml, depois deixa-se cristalizar e filtra-se para obter o sal esperado.

Peso ϊ 2,4 g

Ponto de fusão : 210-212 °C Rendimento : 66% EXEMPLO 10

Dibromidrato, hidrato de 2-(3--dimetilamino-propilamino)-5-(3,4-di-hidroxi-fenil)-1,3,4-tija diazol-1,3,4. SR: 45 643 A.

Aquece-se ao refluxo durante 7 horas uma mistura contendo 1,75 g de SR 45 642 no estado de base e 25 ml de ácido bromidrico a 47%. Concentra-se sob vazio depois retoma-se com 150 ml de etanol absoluto a quente. Fil- -29-

tra-se depois concentra-se até volume de 50Deixa-se crisj talizar depois filtra-se para obter o produto esperado.

Peso : 2,45 g

Rendimento : 95?£

Ponto de fusão : 172-174°C EXEMPLO 11

Dictroridrato de 2-^f (N-metil-3--piperidilo-3) metilamino)^ -5-(4-cloro-£enil)-l,3?4-tiadiazol SR 45 491 A. A) N-metil-3-aminometil-piperidina.

Este composto é preparado a par tir de 3-aminometil-piridina segundo o método descrito em Bi£ chem . J., 1971, 122, 557-567. B) 2-Cloro-5-(4-cloro-fenil)-1,3,4-tiadiazol. A preparação deste composto é descrito na patente US 4 454 147.

Ponto de fusão: 122°C C) SR 45 491 A.

Este composto é obtido a partir dos produtos obtidos na etapa A e etapa B seguindo o método descrito nos exemplos anteriores. 0 cloridrato é formado na mistura de solvente éter etilico-2-propanol.

Ponto de fusão : 178°C. -30- - χ „ Λ.

Usando os métodos operatórios semelhantes aos descritos em cima, foram preparados outros com postos (I) segundo o inwento. Eles são descritos no quadro 1 em baixo e caracteri3ados pelo seu ponto de fusão (Pc). S Ri

P N - R3 (I) -31-

QUADRO 1 : N° : N° : : : Produto : Exemp : Ri : R3 Fc °C : (Solvente): : SR 44824 A : 12 : fenilo : 3-dimetilamina : 2HC1 : : : Pr0Pil0 230-232 : EtOH : : SR 45340 A : 13 : 5_bromo : 3-dimetilamino : 2HC1, H2O : : 2,4,6-trimetil; -propilo : : : -fenilo : 218-220 : EtOH : : SR 45352 A : 14 : 2,4,6-trimetil : 3-dietilamino . 2HC1 : : -fenilo . -propilo 188-190 : EtOH : : SR 45417 A : 15 : 2,4,6-trimetil : 2HC1 : - : -fenll° 3-piridil- -metilo 190-192 : EtOH : : SR 45421 A : 16 : 4-fluoro-: 2HC1 : : -fenilo '3-dimetilaminc -propilo 233-235 : iPr0H-Et20 : : SR 45422 A : 17 : 2,4-dicloro : 2HC1 ; -fenil° 3-dimetilaminc -propilo 230-231 : Et20 : : SR 45447 A : 18 : 4-fluoro-: 2HC1 : ; fenilo : 0,5 H2O : ; 3-piridil -metilo 183-184 : iPr0H-Et20 : : SR 45458 A : 19 : dicloro"2,4 : 3-pirrolidino : 2HC1 : : difenilo . propilo 230 iPrOH : 122

: SR 45459 A : 20 :2,4-dicloro : 3-piridil- : 228 : 2HC1 : .-fenilo .-metilo iPrOH : : SR 45460 A : 21 : 2,4-dicloro- :4-piridil- : 246 : : HC1 : . -fenilo .-metilo iPrOH : SR 45479 A : 22 : 2,4-dicloro : 3-metilamino : 237 : 2HC1 : . -fenilo . -propilo iPrHO : : SR 45480 A : 23 . 4-cloro- . 3-dimetilamina 238 fenilo -propilo : 2HC1 : iPrOH : : SR 45481 A : 24 , : 2,4-dicloro : 3-dietilamino : 122 : : 2HC1 -fenilo -propilo iPrOH : : SR 45482 A : 25 : 4-fluoro- : 4-piridil- 222-224 : : HC1 : . fenilo . -metilo iPr0H-Et20 : : SR 45483 A : 26 : 4-fluoro- : 3-dimetilamino: 180-182 : : 2HC1 : . -fenilo . -propilo iPr0H-Et20 : : 1,5 H20 * : : SR 45488 A : 27 ; 4-cloro- . 3-piridil . 208 -fenilo -metilo Et20 : : SR 45489 A : 28 : 4-cloro- :(3-( 4-metil-l- : 256-257 : : 3 HC1 : . fenilo -piperazinil-1). iPrOH ' -propilo : SR 45490 A : 29 : 2,4-dicloro :2-(l-metil-2- : 228 : 2HC1 : . fenilo . pirrolidino)- . iPrOH etilo : 0,5 H20 :

SR 45492 A : 30 ' • : 2,4-dicloro- :2-(1-piridil)-: 212 2HC1 . fenilo .etilo iPrOH SR 45504 31 :2,4-dicloro- :3-(1-imidazol): 258 2HC1 . -fenilo .-propilo . iPrOH SR 45520 A 32 : 4-cloro- :3-morfolino : 242 2HC1,H20 -fenilo .-propilo iPrOH SR 45530 A 33 .: 4-fluoro- ;3-piridilo 254 2HC1 * -fenilo -metilo iPrOH SR 45544 A 34 : 4-cloro :4-piridil : 244 HC1 . -fenilo .-metilo iPrOH 0,5 H2O SR 45640 A 35 : 4-trífluoro : 3-dimetilamino: 220-222 2HC1 . metil-fenilo -propilo EtOH SR 45716 A 36 : 3-trifluoro- : 3-dimetilamino- 198-200 2HC1 .metil-fenilo . propilo EtOH SR 45717 37 : 2-cloro :3-dimetilamino: 244-246 2HC1 fenilo .-propilo EtOH SR 45718 38 : 3-cloro : 3-dimetilamino: 215-217 2HC1 . -fenilo .-propilo ♦ 0 radical 1*2 representa o hidrogénio, excepto para os compos^ tos: SR 45 483 A em gue R2 é um etilo SR 45 530 A em gue R2 é mm metilo -34-

As seguintes abreviações foram utilizadas para os solventes de recristalização : StOH : eta-nol, iPrOH : isopropanol, Et2<) : éter etílico. O ponto de fusão (Fc) de alguns compostos sob forma de base foi medido após a sua purificação por cromatografia;

Exemplo nS 12 Fc = 66- 68°i 14 Fc = 62- 64° 15 Fc »130- 132°' 35 Fc =148- 150°' 36 Fc = 79- 81° 37 Fc = 62- 64° 38 FC II -j cn 1 78°

Os produtos segundo o invento foram estudados no que diz respeito às suas propriedades farmacológicas e em particular no que diz respeito à sua afinida de para os recptores colinérgicos muscarinicos. O estudo foi efectuado por es tes bioguimicos in vitro e igualmente por testes farmacológicos realizados no animail.

ESTUDO BIOQUÍMICO IN VITRO

Nos mamíferos, existem duas sub classes de receptores colinérgicos muscarinicos: os re-ceptores e

Os receptores do tipo estão concentrados em certas zonas do cérebro tal como o hipocampo, o córtex cerebral, o estriado assim como nos gânglios simpá-

ticos. Estes locais de ligação podem ser selectivamente marca dos pela pirenzepina tritiada { H -PZ). Os do tipo M^ predomi nam no coração e no ileon e podem ser marcados pela N-metilejs copolamina tritiada ( H-NMS). A fim de determinar a selectivi^ dade dos produtos do invento, em face dos locais e M2 estu dou-se a sua interacção. in vitro com as fixações de alta afi-3 3 nidade da H-PZ e da H-NMS sobre as membranas do hipocampo do rato e do musculo liso do ileon do cobaio, respectivamente.

Metodologias a) Pesquisa de uma afinidade para o recptor colinérgico musca rinico do tipo M^. A interacção das moléculas com os receptores muscarinioos do tipo foram estudados medindo in vitro sobre um homogeneizado de hipocampo de rato, o deslo camento da pirenzepina tritiada dos seus locais de fixação eis pecificos. Nas alquiotas (10 ul) de um homogeneizado de hipocampo de rato a 5% (P/v)- num tampão Na2HP0^ (50 mM, pH 7,40), são incubados 2 horas a 4°C em presença de ^H-PZ (75 Ci/mmole) 1 nM final) e concentrações crescentes em produto a estudar. 0 volume final é de 2 ml. A reacção é parada por centrifugação 10 minutos a 50 .000 xg. Após decantação e lavagem dos depósitos, a radioactividade fixada é contada por cintilação li. quida. A fixação não especifica é determinada em presença de 10 μΜ de sulfato-de atropina.A- concentração inibitória 50 (Cl” ) é determinada gráficamente. (Ref. : Watson J.D., Roeskoe W.R. e Yamamura H.I., Life Sei., 1982, 31, 2019-2029). b) Pesquisa de uma afinidade para o recptor colinérgico mus-carinico do tipo M2. A interacção com os receptores -36- muscarinicos do tipo Mg foi estudada medindo in vitro sobre o homogeneizado de músculo liso de ileon de cobaio, o deslocamento da N-metil-escopolamina tritiada dos seus locais de fixação especifica. As aliquotas (50 ul) de um homogeneizado de músculo liso de ileon de cobaio a 0,625 % P/v) em 20 mM de tam pão HEPES: ácido 2-(2-hidroxi-4-etil)-piperazin-l-il)-etano-sulfónico, contendo Na Cl (100 mM) e Mg Cl? (10 mM) (pH final: - w Λ 7,5), são incubados 20 minutos a 30 C em presença de JH-NMS (85 Ci/mmole) 0,3 mM final) e de concentrações crescentes em produtos a testar. O volume final é de 1 ml. A reacção é para da por centrifugação 5 minutos a 15.000 xg. A fixação não especifica é determinada em presença de 10 mM de sulfato de atro pina. (Re£ : Hammer R. e col., Nature 1980, 283, 90-92 ; Hulme E. C. e col., Mol. Pharmacol., 1987, 14, 737-750 ).

Resultados 0 quadro 2 indica as afinidades dos produtos do invento para os receptores e Mg. Os re sultados são expressos em concentrações inibitórias 50 por cento (CI5q), quer a concentração (em uM) que induz um desle- camento de 50¾ do ligando tritiado fixado aos receptores mem- 3 branares A de deslocamento da Η-Pz representa a afini dade para o recptor M^. 3 A CI5Q de deslocamento da H-NMS representa a afinidade para 0 receptor Mg.

Além disso, na columa seguinte do quadro, indicou-se a relação R entre CI^q para os receptores e Mg que exprime a selectividade dos produtos em face de um dos tipos de receptores.

QUADRO 2 N° de Produto 3H-NMSCM2) CI50 μΜ CI5o(M2) R =

Cl50(Ml)

3H-PZ(Mi) CI50 VM SR 44824 A : 3 : > 100 > 30 SR 44825 A : 2,5 : 80 32 SR 44828 A : 9 : - SR 45339 A 5 34 7 SR 45340 A : 3,3 : 27 8 SR'45341 A : 0,45 : 72 160 SR 45352 A : 5,5 : 30 5 SR 45418 A : 20 : > 100 > 5 SR.45422 A : 0,70 : 26 37 SR 45458 A : 0,8 : 12 15 SR 45479 A : 14 : 70 5 SR 45480 A : 4,5 : 50 11 SR 45483 A : 2,4 : 20 8 SR 45489 A : 3,6 : 26 7 SR 45504 A : 3 : 40 13 SR 45520 A s 4,5 : 80 17

Os resultados mostram que os com postos segundo o invento apresentam uma forte afinidade para os receptores colinérgicos muscarinicos com uma especificidade marcada para os receptores centrais do tipo M,. -38-

ESTUDO FARMACOLÓGICO IN VIVO A pirenzepina (PZ) é um antagonisj ta especifico dos receptores colinérgicos muscarinicos centrais A injecção intraestrial de PZ no rato induz um comportamento rotatório* Estudou-se o antagonismo deste comportamento para os produtos segundo o invento.

Os produtos segundo o invento são administrados na dose de 0,3 ou 3 mg/kg por via oral (p.o.) após terem sido solubilizados em água destilada ou postos em suspensão numa solução de goma arábica a 5%. Os controles são realizados por administração do solvente puro nas mesmas condjl ções.

Os animais utilizados são os ratos fêmeas (Swiss, CD 1, Charles Rieer, France) de peso corpo ral compreendido entre 25 e 30 gramas. A pipenzepina é posta em solução num tampão fosfato, o pH da solução é de 6,

Os produtos a estudar ou os seus solventes são administrados por via oral, por uma sonda esofágica, sob um volume de 0,4 ml para 20 g de peso corporal. A administração tem lugar 4 horas antes de uma linjecção directa de pirenzepina na dose de 1 ug em 1 ul de solvente no estriado direito do rato, segundo o método descrito por P. WORMS e col, em Psychopharmacology, 1987, 93 489-493. O número de totaçóes contralate-rais (sentido oposto ao lado da. injecção) foi contado durante três periodos de 2 minutos após injecção de pirenzepina (minutos 2 a 4, 8 a 10 e 13 a 15) depois acumulado para cada animal. Cada tratamento comporta 3 a 4 doses e 10 animais por dose. -39-

X ---

Para cada tratamento, calcula-se o número tota^.dè rotaçõés e a percentagem de inibição em face do lote controle (solvente)*

Os resultados são relatados no quadro 3 A titulo de comparação, relatou--se os.resultados obtidos com certos produtos conhecidos na ar te anterior.

Produto A ;

Produto B :

Produto C :

, 2 HC1 « -40-

QUADRO 3 : Produtos O n : % de inibição : 0,3 tng/kg p.o. : 3 mg/kg p.o. SR 44824,A - 7 - 27 ** SR 44828 A : - 3 - 26 ** SR 45339 A - 49 ** - 77 ** SR 45340 A : - 58 ** - 95 ** SR 45341 A : - 31 ** - 74 ** SR 45352 A - 6 - 32 ** SR 45417 A : - 7 - 43 ** SR 45418 A 31 ** - 77 ** SR 45421 A - 10 - 38 ** SR 45422Ά : - 7 - 50 ** SR 45447 A : - 36 ** - 62 ** SR 45458 A : 0 - 28 ** SR 45459 A : - 11 - 29 ** SR 45480 A : - 35 ** - 54 ** SR 45481 A : - 31 ** - 67 ** SR 45482 A : - 23 * - 53 ** SR 45483 A : 0 - 20 * SR 45488 A : - 19 - 49 ** SR 45489 A : 0 , 29 irh SR 45490 A : - 47 ** - 73 ** SR 45491 A : - 6 β ^ y “írít SR 45492 A : - 12 - 50 ** SR 45504 A : - 27 * - 60 ** SR 45520 A : - 34 ** - 75 ** SR 45530 A : - 6 - 4i ** A : - 8 - 8 B : Inactivo Inactivo C : - 6 - 12 * p 0,0 5 no teste de Student♦ * * p 0 ,01 no teste de Student»

Os resultados do quadro 3 mostram que os compostos segundo o invento possuem uma actividade estimulante da transmissão colinérgica central e são então sus-

ceptiveis de ser utilizadas como agonistas dos receptores mus carinicos.

Constata-se que os produtos de comparação não são activos sobre a transmissão colinérgica central,

Os produtos segundo o invento não manifestam nenhum sinal de toxicidade nas doses em que são activos, A toxicidade aguda foi determinada para um produto segundo o invento : o SR 45 341, 0 produto foi administrado por via oral em doses crescentes a um lote de 10 ratos fêmeas (Swiss, CD, Charles River, Prance) de peso cor poral 20 g. A mortalidade provocada pelo pro» duto estudado foi anotada durante as 24 horas seguintes a administração do produto. Determinou-se a dose letal 50 (DL^q), quer dizer a dose provocando a morte de 50% dos animais.

Ela é superior a 300 mg/kg.

Por consequência os compostos (I) podem ser utilieados como medicamentos.

Os resultados indicados em cima permitem encarar a utilização dos produtos segundo o invento para o tratamento dos síndromas degenerativos ligados à senes, cência e particularmente aos problemas da memória e as demências senis.

Segundo um outro dos seus aspectos o presente invento diz respeito então às composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos de formula (I) -42-

* ί ? ίν' - ou um dos seus sais enquanto ingrediente activo»

Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sublingual, transdér mica ou rectal, os ingredientes activos de fórmula (I) em cima podem ser administrados sob formas unitárias de administração, em mistura com os suportes farmacêuticos clássicos, As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as gélulas, os pós, os granulados e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de admi nistração rectal. A fim de obter o efeito desejado a dose de principio activo pode variar entre 20 e 500 mg por dia. 6ada dose unitária pode conter de 5 a 200 mg de ingrediente activo em combinação com um supor te farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 4 vezes por dia.

Desde que se prepare uma composiL ção sólida sob forma de comprimidos, mistura-se o ingredien te activo principal com um veiculo farmacêutico tal como a ge latina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco a goma arábica ou analógos. Pode-se envolver os comprimidos de sacarose ou de outras matérias apropriadas ou ainda podem--se tratar de tal modo que eles tenham uma actividade prolon gada ou retardada e que eles libertei® de um modo continuo uma quantidade predeterminada de principio activo.

Obtém-se uma preparação em gélulas misturando o ingrediente activo com um diluente e deitan- X' ; -43- do a mistura obtida nas gélulas moles ou duras.

Os pós ou os granulados dispersi. veis em água podem conter o ingrediente activo em mistura com os agentes de dispersão ou os agentes humectantes, ou os agentes para por em suspensão como a polivinilpirrolidona, do mesmo que com os edulcorantes ou os corretores de gosto.

Para uma administração rectal, rje corre-se aos supositórios que são preparados com os ligantes fundindo à temperatura rectal, por exemplo a manteiga de cacau ou os polietilenoglicóis.

Para uma administração parente- ral, utiliza-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções esteréis e injectáveis que contêm os agentes de dispersão e/ou os humectantes farmacológicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou obutilenoglicol. 0 principio activo podem ser for mu.lado igualmente sob forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos. A titulo de exemplo de preparação galénica pode-se preparar as gélulas contendo; SR 45 341 A 0 ,010 g

Lactose 0 ,0 50 g

Estearato de magnésio 0,005 g misturando infimamente os ingredientes em cima e deitando a mistura nas gélulas de gelatina dura.

Claims (1)

1. -44- REIVINDICAÇÕES

   lã. - Processo para a obtenção de derivados do tiadiazol de fórmula (I) Ri S *2

   N - R3 (I) na qual: - representa um grupo fenilo não substituído ou substi-tuido 1 a 3 vezes por um átomo de halogénio, de preferên cia cloro ou fluor, por um grupo alquilo em C^-C^, de preferência o grupo metilo, por um grupo alcoxi em C^-6^ de preferência o grupo metoxi, por um grupo hidroxi, por um grupo trifluorometilo ou um grupo fenilo substituído simultâneamente, por 1 a 3 átomos de halogéneo e por 1 ou 2 grupos metilo; - R2 representa hidrogénio ou um grupo alquilo em Cfl 4 - Rg representa: um grupo -Αχ - N

   no qual -45-

   Ν Λ designa um grupo alquilo linear em C^-C^ R4 e Rg considerados independentemente representam hidrogénio um grupo alquilo em C1-C4, ou ainda R4 e Rg considerados com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados constituem um he-terociclo de 5 ou 6 elementos no anel contendo eventualmente um segundo heteroátomo e particularmente um dos ciclos pirro-lidina, imidazol, piperidina, morfolina, piperizina ou N-al-guilpiperazina; - um grupo ‘ em que o grupo metileno ‘CH2

   substitui o ciclo pipe-ridina na posição 3 ou 4; um grupo

   em que o grupo etileno N substitui o ciclo piriridi^ na em posição 2 ou 3;

   um grupo

   - um grupo A2 R6 onde Rg designa um grupo metilo ou etilo e A2 designa um grupo (CH2)m onde i = 1 ou 2, estando o grupo A2 na posição 3 ou 4 do ciclo piperidina quando m é 1, e na posição 2 ou 3 deste quando m é 2; - CH3 - um grupo R, - N - R. ou ainda o substituinte em que Rg ê como anteriormente indica do assim como os seus sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por se tratar o correspondente 2-ha-logeno-l,3,4-tiadiazol de fórmula (II): s Ri

   X (II) na qual X representa cloro ou bromo e é tal como definido na reivindicação 1, como um composto de formulai HN R'2R'3 na qual R'2 e R'3 anteriormente definidos ou representam um ou outro um grupo protector quando R2 e R3 são ambos hidrogénio e se transformar, eeentualmente, o produto obtido num dos seus sais farmacéuticamente aceitáveis, 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de substituição (II) + (III) ser realizada em presença, quer de um reagente que fixa o hidrácido XH formado ao longo da reacção, quer de um excesso de amina (III), à temperatura compreendida entre 40°C e 130°C, num solvente polar ou apoiar. 3ã. - Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual R1 representa o grupo hidroxifenilo ou poli-hidro-xifenilo, caracterizado por consistir em se submeter a uma desmetilação os compostos de fórmula (I) nos quais R1 representa um grupo metoxifenilo ou polimetoxifenilo obtidos pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, *

   4ã« - Processo para a obtenção dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, na qual R^ representa o grupo A^-NR^Rg no qual I o grupo tetrametileno, caracterizado por consistir em se submeter a uma hidrogenação catalítica o derivado acetilénico do tiadia-zol de fórmula (V): S

   R4 / \ R5 R2 ' Rf4 e R5 nas quais R^, dicação 1. ,-são tais como definidos na reivin- 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos onde Rg representas - um grupo -

   no qual 5 R A^ designa um grupo alquilo linear em Cg-C^

   R4 e Rg considerados independentemente representam hidrogénios um grupo alquilo em C^-C4, ou ainda R4 e Rg considerados com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados constituem um hetero ciclo de 5 ou 6 elementos no anel contendo eventualmente um se gundo heteroátomo e particularmente um dos ciclos pirrolidina, imidazol, piperidina, morfolina, piperizina ou N-alquilpipera-zina; · 6 ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos onde Rg representa: - um grupo -CH2 \ onde o grupo metileno substitui o ciclo piridina em posição 3 ou 4; 7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos onde Rg representa: - um arupo - (CH2)2 * N em que o grupo etileno subs titui o grupo piridina na posição 2 ou 3; -50-

   8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos onde Rj representa; - um grupo - (CH2)p

   i CH3 com p = 2 ou 3, 9i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos onde Rg representa:

   - um grupo onde A2 designa um grupo com m 88 ^ ou 2' e R6 desi9na um grupo metilo ou etilo. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos onde R Rg representa; 51- - um grupo

   - CH3

   lli. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos onde o substituinte 2 R N - R •3 representa um grupo onde Rg designa um grupo metilo ou etilo. 12ã. - Processo para a prepára-ção das composições farmacêuticas caracterizado por se incluir nas referidas composições a título de principio activo, um com posto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis em combinação com um veículo farmacêuticamente aceitável. 13i . - Processo de acordo com a reivindicação 12t caracterizado por se prepararem composições farmacêuticas contendo de 20 a 500 mg de princípio activo. Lisboa, 23 de Agosto de 1989

   J. PEREIRA DA CRUZ Afsíjtj QSclal da Propriedade Industrial SUA VICTOR COftO$N, 10-A. 1/ 1200 LISBOA