JPS63243080A - コリン作用系に作用する新規チアゾール誘導体、製造方法および医薬組成物 - Google Patents

コリン作用系に作用する新規チアゾール誘導体、製造方法および医薬組成物

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JPS63243080A
JPS63243080A JP63059223A JP5922388A JPS63243080A JP S63243080 A JPS63243080 A JP S63243080A JP 63059223 A JP63059223 A JP 63059223A JP 5922388 A JP5922388 A JP 5922388A JP S63243080 A JPS63243080 A JP S63243080A
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カトレーン・ビジール
ドミニク・オリエロ
ポール・ボルム
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Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 この発明は、新規チアゾール誘導体、それらの製法およ
びそれらの治療における適用に関する。
〔発明の構成〕
第１の態様によると、この発明は、新規生成物として、
一般式 〔式中、 Ｒ１およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃｌ−Ｃ４ア
ルキル基、フェニル基、またはハロゲン原子、好ましく
は塩素もしくはフッ素、ＣＩ　　０４アルキル基、好ま
しくはメチル基またはｃ、−ｃ、アルコキシ、ニトロも
しくはヒドロキンル基によりモノ置換またはポリ置換さ
れたフェニル基、または基Ｒ３およびＲ７の一方は水素
を示し、他方はナフチル基、ベンジル浩、α、α−ツメ
チルベンジル基、ンクロヘギンル基、ビフェニル括、チ
ェニル基）またはアダマンチル基を表すか、またはＲ１
およびＲ７は一緒になって、基 ［式中、フェニル基はチアゾールの４位に結合し、乱（
ＣＨ２）ｍは５位に結合し、ｍは２または３の整数を表
し、Ｒ５は環の遊離位置の１つを占める水素またはニト
ロ基を示ず］を表すが、ただし基ＲＩまたはＲ２の一方
が水素を示す場合、他方はＩ−■またはメチルとは異な
るものとし、 Ｒ３は、水素またはＣｌ−Ｃ４低級アルギル基を表し、
そして Ｒ４は、基 Ａ＋Ｎ ＼Ｒ７ （式中、Ａ１は直鎖または分枝状ＣｔＣｓアルキル基を
示し、並びにＲ６およびＲ７は独立して水素、ＣＩ　　
Ｃ４アルギル基もしくはＣＧ−ＣＩ＋ンクロアルキル基
を表し、または　　　　　Ｒ６およびＲ７はそれらが結
合している窒素と一緒になって所望により第２へテロ原
子を含んでいてもよい５員または６員複索環、特にピロ
リジン、ピペリジン、モルポリンおよびＮ−アルキルピ
ペラジン環を形成する）、 （式中、Ａ２は基（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝　Ｏｌｌ、２また
は３）を示し、ピリジン環の２．３または４位を置換す
る） （式中、Ａ、は前記の意味）、または 基 （式中、ＲＢはＣ５−０４アルキル基を示す）を表す＋
１３ か、または　　　　　　置換基−Ｎ−Ｒ，ｉ；ｌ：、基
（式中、Ｒ８は前記の意味） を表ず〕 で示される新規デアゾール誘導体およびそれらの医薬的
に許容し得る無機または有機酸との付加塩類に関する。
置換基Ｒ４が不斉炭素原子を含む場合、化合物（Ｉ）は
２光学異性体の形態で存在する。これらの光学異性体は
この発明の肝要な部分を形成する。
前記デアゾール誘導体の製造方法は、ｐ＋−１１〜６の
酸性媒質中、式 ％式％ ［式中、Ｒ３は前記の意味を有し、Ｒ′□はＲ４と同じ
意味を何ずろ（たたし、Ｒ４が第１または第２アミンを
含む場合を除く乙のとし、この場合Ｒ’、は、前記アミ
ン基に属する水素がアルカリ性媒質中における加水分解
に抵抗性のある保護基により置換されたＲ４に対応する
基を示す）」 で示される置換チオ尿素を、式 ％式％ で示されるアルファー臭素化カルボニル誘導体、または
カルボニル基がアセクールの形で保護されている対応す
る臭素誘導体と共に加熱して式（１）で示される化合物
を得、化合物（Ｉ）を所望により公知方法で塩に変換し
得る工程を含む。
この発明で使用される置換チオ尿素は、常法、例えば第
１アミン（１）に対するベンゾイルイソチオシアネート
またはビバロイルイソヂオシアネートの作用により生成
され得る。
１ｌ− Ｒ３が水素の場合、この方法は下記反応式であられされ
る。
（１）　　　　　　　　　　　　　（２゜（３Ｊ ＝＋１−１〜 ベンゾイルイソチオシアネートと第１アミン（１）との
反応により、置換ベンゾイルチオ尿素（２）が生成する
。
実際問題として、ペンゾイルイソチオンア・ネートは、
無水アセトンのような溶媒中ベンゾイルクロリドとチオ
シアン酸カリウムを反応させることによりその場で生成
される。
適当な溶媒、特にメチレンクロリド中アミン誘導体（１
）から成る溶液を生成したヘンゾイルイソヂオシアネー
ト溶液に加え、混合物を５０℃ないし１００℃の温度で
１／２〜３時間加熱する。
溶媒除去後、反応混合物を水に吸収させ、生成物（２）
を常法、すなわち溶媒の抽出および精製、またはクロマ
トグラフィー、または直接結晶化により単離する。
生成物（１）はペンゾイルチオ尿素から２段階で得られ
る。
まず第一に、化合物（２）を水酸化ナトリウム希釈水溶
液と共に加熱することによりベンゾイル基を除去する。
酸、例えば濃塩酸を加えることにより反応混合物をｐｉ
（Ｉ〜６に酸性化した後、水混和性溶媒、好ましくはア
ルコール中に臭素誘導体（３）を含む溶液を加える。
混合物を数時間７０ないし１００°Ｃの温度で加熱する
。
溶液濃縮後、反応混合物を重炭酸または炭酸ナトリウム
溶液に吸収させ、生成物（１）をメヂレンクロリドのよ
うな溶媒を用いた抽出により単離する。
常法による精製後、化合物（１）を所望により公知方法
に従って酸と反応させることにより塩に変換してもよい
。
この方法において、臭素誘導体（３）にあまり安定性が
無いか、あまり容易にはこれを入手できない場合、対応
するンメチルアセクールで代用することができる。
最後に、Ｒ４が第１または第２アミン基を含む場合、こ
れを遮断することによりベンゾイルクロリドとの副反応
を回避しな（プればならない。アルカリ性媒質中におけ
る加水分解に耐性のある保護基、例えばＬ−ブトキシカ
ルボニル基（Ｂｏｃ）の使用が可能である。
対応するヘンゾイルチオ尿素（２）はこの方法で保護さ
れたアミンＲ□Ｎ　Ｈ、から得られる。希水酸化すｌ・
リウムとの反応によりベンゾイル基が除去され、酸性ｐ
Ｈにおける臭素誘導体（３）との直接反応によりチアゾ
ール環が形成され、基Ｂｏｃが除去されて、化合物（Ｉ
）（ただし、Ｒ４は第１または第２アミン基を含む）が
得られる。
出発物質（］）および（３）は公知化合物であるか、ま
たは公知方法により製造され得る。化合物（３）を得る
方法は、特にホウヘン・パイル、「メトーデン・デル・
オルガニジエン・ヘミ−Ｊ（ＭｅＬｈｏｄｅｎｄｅｒ　
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ）、第４版
、４１５巻、＋７１−１８８頁−ゲオルク・ヂーメ・フ
ェルラークに開示されている。
Ｒ４が、基 Ｉ　Ｎ （式中、置換基しおよびＲ７の少なくと乙一方（ｊ水素
である） を表ず特定の場合、保護アミン誘導体（１）ｉＪアミノ
ニトトリＲ７Ｎ１−Ｉ−Ａ’、−ＣＮから製造サレ得る
。無水（Ｂｏｃ）、ｏに、１つ処理して１）ｒｆ記化合
物がらアミノニトリルＢｏｃ−Ｎ−Ａ’　＋　−ＣＮを
得、還死後、対応する第１アミンＢｏｃ−Ｎ−Δ’　Ｉ
−ＣＨ」 、Ｎ　Ｉ−Ｉ　２　（ただし、Ａｏ、はメヂレン基を除
いたＡ１を表す）か得られる。
全部の場合において、また特に置換基Ｒ３が水素以外の
場合、化合物（Ｄは下記反応式に従ってピｔ＜ｇイルイ
ソチオンアネ−１・がら製造され得る。
（４）　　　　　　　Ｒ５） ピバロイルイソチオシアネートとアミン（４）との反応
により、ピバロイルクロリド（５）が生成す実際問題と
して、ピバロイルイソチオシアネートは、無水溶媒例え
ばアセトン中、中！（０〜ＩＯ°Ｃ）でピバロイルクロ
リドとアルカリ金属チオノアネートとの反応によりその
場で生成される。
次いてアミン（４）を加え、混合物を数時間同じ温度で
反応させる。
強酸性媒質中における加熱作用下、加水分解により化合
物（５）を脱アノル化すると、チオ尿素（６）が得られ
る。
前記と同様の手順で、臭素誘導体（３）との反応により
これを化合物（Ｉ）に変換する。
以下、非限定的実施例によりこの発明に対する理解をさ
らに明確なものとする。
〔実施例〕
実施例１ ２−［（２−ジエチルアミノエチル）アミノコ−５−フ
ェニルチアゾール・ジ塩酸塩（ＳＲ４４３１８Ａ） Ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｎｏ−（ジエチルアミノエデル）
チオ尿素 ７０ｍＱのヘンジイルクロリドおよび１００ｍρの無水
アセトンから成る溶液を、５１９のチオノアン酸カリウ
ムおよび３００好の無水アセトンから成る懸濁液に室温
で滴下する。滴下完了後、反応混合物を５分間還流する
。８５ｍ１！の２−ジエチルアミノエチルアミンおよび
１００ｍ夕のメチレンクロリドから成る溶液を生成した
熱溶液に激しく撹はんしながらゆっくりと滴下して混合
物を還流下に保つ。滴下完了後、混合物を室温で１時間
撹はんし、次いで溶媒を濃縮し、残留物を氷水に吸収さ
せる。２００＋１１７！のメチレンクロリドにより２回
抽出を行い、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を濃縮乾固し、得られた油状生成物をノリカカラム
クロマ１へグラフィーにより精製する。８０／　２０　
（ｖ／　ｖ）メチレンクロリド／酢酸エチル混合物で溶
離することにより、極性の低い不純物を除去する。次い
で９５　／　５　（ｖ／　ｖ）メチレンクロリド／メタ
ノール混合物で溶離することにより、予想された生成物
が得られる。
重ｆａｔ　：　７８ｆＩ、　ｍｐ　：　５４−５６℃。
Ｂ）ＳＲ／＋　４３１８Δ 」―記で製造された化合物３．５ｇを３０分間窒素雰囲
気下に水酸化ナトリウムの２．５Ｎ溶液１８肩ａ中て還
流する。冷却後、ｐＨが約６になるまて濃塩酸を加える
。アルファーブロモフェニルアセトアルデヒド２４８ｇ
および９５°エタノール２５肩ρから成る溶液を加え、
混合物を窒素雰囲気下１時間還流する。
それを真空濃縮し、１０％炭酸すトリウム水溶液を加え
る。メチレンクロリドにより抽出を２回行い、溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮し、残留物を９
５　／　５　（ｖ／　ｖ）メチレンクロリド／メタノー
ル混合物て溶離するンリカカラムクロマトグラフィーに
掛けると、油状物（１４６ｇ）が得られる。
この油状物を無水エーテルに溶かし、無水エーテルに塩
化水素を溶かした溶液を加え、混合物を放置して結晶化
する。この結晶をろ過し、無水エーテルで洗浄し、真空
乾燥する。ｍｐ：　Ｉ　７８℃。
実施例２〜＋０８ Ａ）下記第１表に示した置換チオ尿素は、実施例１−Ａ
の手順に従い、用いるアミン化合物を変えることにより
得られる。
第１表 〜２ｌ−３− Ｂ）下記第２表に示した式（Ｉ）で示される生成物は、
実施例１−Ｂの手順に従い、これらの異なるチオ尿素か
ら出発し、それと反応させるオキソハロゲン誘導体を変
えることにより得られる。
第２表 −４１−ｌ午− ”′Φ・Ｏｏ“１１．．０） ２１９−２２０°Ｃ （Ｅｔ２０） “※７”　　　Ｃ′ ８１　４４８５６Δ　　１１　　　　　　　　　　−　
　Ｎ　　　２２５Ｊ’１°Ｃ（Ｅｔ２０）ＣＩ＋３ Φ　○°′”′°°”” ８２４４８６３Δ　Ｈ−Ｃ１１２−（、，２゜）ｌ つ・○・・・・・・・・・・ Ｂ３　　４４１３６４Ａ　　　　Ｈ− （Ｅｔ、Ｏ） ＣＨ３ ８４４４９０２Ａ　　６　　　Φ　　−ＣＨ２−０（０
，５Ｈ２０）　１８３°Ｃ（Ｅｔ２ｏ） ジ塩酸塩 Φ”　○・・・・・・・・・・ ８５　４４９０３Ａ　　　Ｈ ｓｂ　　Ａ４９０４Ａ　　（ｊ’）　　　へ　　−ＣＨ
２−○　　（ＩＩ＋、、Ｏ）　１３３−５°Ｃジ塩酸塩 ※／（Ｅｔ２°） −７４１−Ｃ５− 実施例１０９ ２−［（３−アミノプロピル）アミノコ−５−メチル−
４−フェニルデアゾール・ジ塩酸塩（ＳＲ４４５１４、
Ａ） Ａ）３〜Ｎ−Ｂｏｃ−アミノプロピオニトリル５６１１
ｇのトリエチルアミンを２６９の３−アミノプロピオニ
トリルフマール酸塩および１００ｘσの水から成る溶液
に加え、次いで混合物を５０℃に加熱する。次いで４．
６９のジカルボン酸ビス−ｔ〜ブチルエステル（Ｂｏｃ
ｙＯ）および１００Ｊ！ρのジオキサンから成る溶液を
激しく撹はんしながら加える。
溶媒濃縮後、残留物をメチレンクロリドに吸収させる。
有機溶液を炭酸ナトリウムの５％水溶液、次いでｐＨ２
の硫酸緩衝液で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を濃縮する。残留物（３８，８ｇ）が結晶化
する。
Ｂ）３−Ｎ−Ｂｏａ−アミノプロピルアミン上記生成物
２０ｇを４００Ｉρの水、４０次ρの水性アンモニアお
よび５０ｉｆｆのエタノールから成る混合物に溶かす。
ラネーニッケルを加え、混合物を常温常圧で水素化する
。
触媒をろ過少、溶媒を減圧濃縮する。残留物を塩化ナト
リウム水溶液？こ吸収させ、酢酸エチルで抽出する。溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮すると、予
想された生成物１２．６！？が得られる。
Ｃ）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’　　（３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミ
ノプロピル）ヂオ尿素 ２０１１ρの無水アセトンにベンゾイルクロリド６゜３
８ｘρを含む溶液を７．０５ｇのヂオシアン酸カリウム
および５０ｍ（ｌの無水アセトンから成る懸Ｒ液に滴下
し、次いで混合物を５分間還流する。
１２．６ｆｔの３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノプロピルアミン
および２０靜のメチレンクロリドから成る溶液を熱溶液
に激しく撹はんしながらゆっくりと滴下する。
滴下完了後、混合物を１時間撹はんし、次いで溶媒を濃
縮し、残留物を氷水に吸収させる。酢酸エチルて抽出を
行い、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮
し、残留物を１００ｍ（！の冷無水エーテルに吸収させ
る。
生成した結晶をろ過し、冷エーテルで洗浄し、７０℃の
オーブンで乾燥する。
重ｉ　：　８．３ｇ、ｍｐ：１０４−＋０５°Ｃ３Ｄ）
ＳＲ４４５１４Δ 上記で得られた生成物３３７ｇを１５分間水酸化すトリ
ウムの２．５Ｎ溶液１４７１ρ中で還流する。
冷却後、濃塩酸をｐＨが１になるまで加える。
２．１３ｇの２−ブロモプロピオフェノンおよび２０ｔ
ｘ（ｌのエタノールから成る溶液を加え、混合物を窒素
雰囲気下１時間還流する。
混合物を実施例１−Ｂと同様に処理すると、油状物が生
成する。
エーテル中塩化水素から成る溶液を加えることにより、
ジ塩酸塩がメタノールの溶液として生成する。
ｍｐ：ＩｏＯ−１１０°ｃ。
実施例１１０および１１１ 実施例１０９−Ｃて製造された置換チオ尿素から出発し
、使用する臭素誘導体を変えることにより、同様に下記
化合物が得られる。
実施例１１０・・２−［（３−アミノプロピル）アミノ
］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール（ＳＲ４
４８８６Ａ）をフマール酸塩（０，５Ｉ−１２０）の形
で単離。ｍｐ：１６２４°Ｃ６ 実施例ＩＩＩ　・２−［（３−アミノプロピル）アミノ
］−１−（２，４，６−トリメチルフエニル）チアゾー
ル（ＳＲ４，４９４９Ａ）をフマール酸塩の形で単離。
ｍｐ：１６３−４°ｃ。
実施例１１２ ２−［Ｎ−メヂルーＮ−（ピリジル−３−メチル）アミ
ノ］−４−（２，４，６−トリメチルフエニル）デアゾ
ール・ノユウ酸塩Ｃ８Ｒ４５２０６Ａ）しｎ３ Ａ）Ｎ−メヂルーＮ−（ピリジル−３−メチル）チオ尿
素 ２４．６ｍ（ｌのピバロイルクロリドを、＋４℃に冷却
した１６．２ｇのヂオシアン酸ナトリウムおよび９０靜
の無水アセトンから成る懸濁液に充分撹はんしながら滴
下する。混合物を＋４℃で３時間撹はんし、次いで２５
ｇの３−メチルアミノメチルピリジンを滴下して温度を
０ないし＋４℃の間に保つ。温度を２０℃に上昇させ、
混合物をこの温度で１５時間撹はんする。それを減圧濃
縮し、残留物を１００〃σの濃塩酸に吸収させる。溶液
を１時間９５℃に加熱する。冷却後、メチレンクロリド
により抽出を２回行い、次いで水相を濃水酸化ナトリウ
ム溶液によりアルカリ性にする。２００ｍρのメチレン
クロリドにより４回抽出を行う。
有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を濃縮すると、残留物が結晶化する。この結晶を１０
０ｘｆｆのエーテルにより粉砕し、ろ過する。乾燥後、
２６．７９の予想された化合物が得られる。Ｍｐ：１１
９−１２０℃。
Ｂ）ＳＲ４’５２０６Ａ 上記で製造されたチオ尿素３．６ｇ、２．／１．６−ト
リメチルフエナシルブロミド６ｇ、水２０ｔｒｒＱｓエ
タノール５０叶および濃塩酸２１１Ｑから成る混合物を
４時間撹はんする。
減圧濃縮後、残留物を１５０１のメチレンクロリドに吸
収させ、ＩＮ塩酸水溶液＋５０順により抽出を行う。有
機相を１００ｚｆ２のＩＮ塩酸により３回再抽出し、酸
抽出物を合わせる。それらを水酸化ナトリウム溶液によ
りアルカリ性にし、１５０ｘＱのメチレンクロリドによ
り４回抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を濃縮する。油状残留物をンリカカラ
ム（１００ｇ）クロマトグラフィーに掛ける。９７／３
（ｖ／Ｖ）メチレンクロリド／メタノール混合物により
溶離すると、４．５ｇの油状生成物が得られる。
シュウ酸塩 上記生成物４．５ｇを３０ｍＱのアセトンに溶かし、１
．４ｇのシュウ酸および４０ｒｔｒＱのアセトンから成
る溶液を加える。
生成した淡黄色結晶をろ過し、小量のアセトンで洗浄し
、乾燥する。
−２７＝ 予想された生成物４．３ｇが得られる。Ｍｐ：１６０−
］０Ｃ６ 実施例１１３〜１１７ 実施例１１．１−Ａの手順に従うことにより、同様に第
３表に示した置換チオ尿素が得られる。
第３表 Ｂ）第４表の化合物（１）は、実施例＋１２−Ｂの手順
に従うことにより、これらの相異なるチオ尿素から得ら
れる。
第　４　表 コード　　ＲＩＲ２／Ｒ３型内ｌさｈた例　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｎ　　　　　　　　融点番号　
　番号　　　　　　　　　　　　＼・４　　　　　°。
モノ塩酸塩 “ぐ“°　°”′”′°゛パ′。
１１３４５２１５Ａ　Ｈ−Ｎ○−Ｃ１＋３（Ｅ″２°）
Ｃ１（３ ＣＩ＋２ ・・・・・・・・・◇・　　・・・・・２１０−１°Ｃ
（Ｅｅ２０） しＣ１（３ ◇”。
１１５　　ｋｓ２２３Δ　　Ｈ ジ塩酸塩 ２３１−２°Ｃ（Ｅ七２０） “ぐ°°“ １１６　４５１９１　Ａ　　Ｈ−Ｎ／ＣＨ３（ＣＩ（２
）３−Ｎ、　　　　、ユウ酸塩ｃＨ３４４−５°Ｃ ＣＨ３ １１７４５２５７Ａ　　　□　　　ＩＩ　　Ｉｔ　　　
−Ｎノ″゛・　　　　　　ジ塩酸塩＼　ｒバ ー２’ｌ　　ｌ− 実施例１１８ ２−（２−モルポリノエヂルアミノ）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄコヂアゾール・ジ塩酸塩（ＳＲ４
４２７３Ａ） ３．６６ｇのＮ−ベンゾイル−Ｎ゛−（モルホリノエチ
ル）チオ尿素を窒素雰囲気下で１５分間、水酸化ナトリ
ウムの２．５Ｎ溶液１７．５ｘＣ中で還流する。冷却後
、ｌｌ）Ｈが７になるまで濃塩酸を加える。３ｇの２−
ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オンおよび２０ｘρのエタノールから成る溶液を加え
、混合物を１時間還流する。
溶媒を濃縮後、重炭酸ナトリウムを加えることにより残
留物を中和し、メチレンクロリドで２回抽出を行う。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、メチレンクロリド／
メタノール混合物（９５１５Ｖ／Ｖ）て溶離するシリカ
カラムクロマトグラフィーに掛ける。
溶媒を濃縮後、油状残留物をエーテルに吸収させると、
塩酸塩がエーテル中に沈澱する。それをろ過し、イソプ
ロパツール／９５°エタノール混合物から再結晶化する
。
Ｍｐ：２５５−２５７℃。
実施例１１９〜１２４ 第５表に示ず式（１）で示される生成物は、実施例＋１
８の手順に従い、臭素誘導体おｊ；び／またはベンゾイ
ルチオ尿素を変えることにより得られる。
第５表 実施例１２５ ２−［（２−ジエヂルアミノエチル）アミノコ−９−二
トロー５．６−シヒドロー４１−Ｔ−ベンゾ［６゜７］
シクロへブタ［１，２−ｄ］デアゾール・ジ塩酸塩（Ｓ
Ｒ４，４−４１１Ａ） 出発物質としてＮ−ベンゾイル−Ｎ’−（３−ジエヂル
アミノプロピル）チオ尿素および２−ブロモ−８−二ト
ロペンゾシク口へブタン−１−オンを用いて実施例１１
８の手順に従う。
同様に予想された生成物がジ塩酸塩の形で得られる。
Ｍｐ：１９２−１９５℃（インプロパツール／９５°エ
タノール）。
この発明による生成物の薬理学的特性および特にムスカ
リン様コリン作用性受容体に対するそれらの親和力つい
て研究を行った。
インビトロ生化学試験および動物を用いた薬理試験によ
りこの研究を行った。
（インビトロ生化学試験） は乳類には、２種のサブクラスのムスカリン様コリン作
用性受容体、すなわちＭ、およびＭ２受容体がある。
Ｍ、型受容体は、脳のある領域、例えば海馬、大脳皮質
および線条体並びに交感神経節に集中している。これら
の結合部位はトリヂウム化ピレンゼピン（３Ｈ−ＰＺ）
により選択的に標識され得る。
Ｍ、−型受容体は心臓および回腸に際立って多く存在し
、トリヂウム化Ｎ−メヂルスコボラミン（３Ｈ−Ｎ　Ｍ
　Ｓ　）により標識され得る。それぞれラット海馬膜お
よび無毛モルモット回腸筋に高い親和力で堅く結合した
３Ｈ−ＰＺおよび３Ｈ−ＮＭＳとのそれらのインビトロ
相互作用を試験することにより、Ｍ、およびＭ３部位に
関するこの発明の生成物の選択性を測定した。
（方法） Ａ）Ｍｌ型ムスカリン様コリン作用性受容体に関する親
和力の試験 Ｍ、型ムスカリン様受容体と分子の相互作用を、その特
異的結合部位におけるトリヂウム化ピレンゼピンの置換
に関する、ラット海馬ホモジネート−３３＝ にお；プるインビトロ測定により試験した。Ｎ　ａ　ｐ
、　）−ＩＰ０４緩衝液（５０ミリモル、ｐＴ（７，４
０）中５％（鳩・／Ｖ）ラット海馬ホモジネートのアリ
コート（１０μｍ２）を３ｌ−１−ＰＺ（７６Ｃｉ／ミ
リモル、最終濃度１ナノモル）および高濃度の試験生成
物の存在下に２時間４℃でインキユベーシヨンする。最
終量は２好である。１０分間５００００　Ｘｇで遠心分
離することにより反応を止める。傾斜分離および残留物
の洗浄後、結合放射能を液体シンデレージョンにより計
数する。ＩＯマイクロモルのアトロピン硫酸塩の存在下
に非特異的結合を測定する。５０％阻害濃度（ＩＣ５ｏ
）をグラフにより測定する。
［参考、ワトソン、レースケーおよび山村、［ライフ・
ザイエンンーズＪ（Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉ、）、１９８２
年、３１巻、２０＋９−２０２９頁］ Ｂ）Ｍ２型ムスカリン様コリン作用性受容体に関する親
和力の試験 Ｍ２型ムスカリン様受容体との相互作用を、その特異的
結合部位におけるトリチウム化Ｎ−メヂルスコボラミン
の置換に関する、無毛モルモット回腸筋ホモジネートに
おけるインビトロ測定により試験した。２０ミリモルＩ
−Ｔ　Ｅ　Ｐ　Ｅ　Ｓ緩衝液、すなわちＮａＣρ（１０
０ミリモル）おＪユびＭｇＣ＋！、（１０ミリモル）含
有２−（２−ヒドロキシ−４−エチルピペランン−１−
イル）エタンスルホン酸（最終ｐＨ７，５）中０６２５
％（ｗ／ｖ）無毛モルモット回腸筋ホモジネートのアリ
コート（５０μのを３１−Ｔ　−ＮＭＳ（８５Ｃｉ／ミ
リモル、最終濃度０．３ナノモル）および高濃度の試験
生成物の存在下に３０℃で２０分間インキユベーンヨシ
ンる。最終量は１１１Ｑ、である。５分間１５０００Ｘ
ｇて遠心分離することにより、反応を止める。非特異的
結合を１０ミリモルのアトロピン硫酸塩の存在下に測定
する。［参考ハマー等、「ネイチャー　Ｊ（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、１９８０年、２８３巻、９０−９２頁、フルメ等
、「モレキュラー・ファーマコロジーＪ（Ｍｏ１．　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ）、１９７８年、１４巻、７３７−７
５０頁］（結果） 第６表はＭ、およびＭ２受容体に関するこの発明の生成
物の親和力を示ず。結果を５０パ一セント阻害濃度（Ｉ
ＣＡＯ）、すなわち膜受容体に結合したトリヂウム化リ
ガンドの５０％の置換を誘発する濃度（マイク四モル）
として表ず。’Ｈ−ＰＺ置換のＩＣａｏはＭ１受容体に
関する親和力を表す。３Ｈ−ＮＭＳ置換のＩＣ７゜はＭ
、受容体に関する親和力を表す。
また、この表の次の欄は、ＭｌおよびＭ２受容体に関す
るＩＣ５ｏの比Ｒを示し、前記受容体の型の１つに対す
る生成物の選択性を表す。
比較として、第６表は３種のレファレンス生成物により
得られた結果を示す。
第６表 一、％−２− これらの結果は、この発明による化合物がムスカリン様
コリン作用性受容体に対する強い親和力を有し、Ｍ１型
中枢受容体に対して著しい特異性を有することを示して
いる。
（インビホ薬理試験） ピレンゼピン（Ｐ　Ｚ）はＭ、中枢ムスカリン様コリン
作用性受容体の特異的きっ抗物質である。マウスにおい
てＰＺの線条体内注射を行うと、回転反応を誘発する。
本発明生成物によるこの反応のきっ抗作用を試験した。
蒸留水に可溶化またはアラビアゴムの５％溶液に懸濁後
、この発明による生成物を腹腔内（ｉ、ｐ、）または経
口（ｐ、ｏ、）投与する。対照動物には同じ条件下で純
粋溶媒を与える。
使用する動物は、体重２５〜３０グラムの雌マウス（ス
イス、シー・ディー１、シャルル・リベ、フランス）で
ある。
ピレンゼピンをりん酸緩衝液に溶かす。溶液のｐｒ−ｉ
は６である。
試験生成物またはそれらの溶媒を体重２０ｇ当たり０．
４ｍ（ｌの量でｉ、ｐ、注射または食道管を通ず経口経
路により投与する。ウォームズ等により記載された方法
［「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ーＪ（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１９
８６年、１２１巻、３９５−４０１Ｎコに従い、１μａ
の溶媒中１μ９の用量でピレンゼピンの直接注射をマウ
スの右線条体中に行う１５分（ｉ、ｐ、）または３０分
（ｐ、ｏ、）前に投与を行う。
対何性回転（注射された側と反対方向への回転）数を、
ピレンゼピンの注射後２分間隔で３回（注射の２分後〜
４分後、８分後〜１ｏ分後、１３３分後〜１分後）数え
る。各処理は３〜４用量および１用量当たり■０動物で
構成される。対照群に関する回転の合計数およびパーセ
ンテージきっ抗作用を各処理について計算する。
５０％何効用ｉ（Ｅ　Ｄ　ｓｏ）、すなわちピレンゼピ
ンにより誘発された回転数の５０％減少をもたらす用量
を各生成物についてグラフから読み取る。
結果を第７表に示す。
第７表は、各試験生成物について、ｉ、ｐ、投与ま−３
８＝ たは経口投与による、ピレンゼピンにより誘発された回
転のきっ抗作用のマウスにおける５０％ｎＴ効用’Ｊｋ
　（Ｅ　Ｄ　５ｏ）　（ｚｌｉ／　ｋｇ）を示ず。
比較として、３種のレファレンス生成物により得られた
結果を記録した。
第７表 一３’ｌ−２− 一３ＣＩ−３− ＊　これらの試験において有効用量に近い用量で副作用
（震え、唾液分泌、流涙、排便、毛の逆立ち、体温低下
、鎮静）を強く誘発。
第７表の結果は、この発明による化合物が中枢コリン作
用性伝達の刺激に活性を呈するため、ムスカリン様受容
体のアゴニストとして使用可能であることを示している
。
さらに、この発明による生成物の中には、脳における刺
激性アミノ酸の作用に対してきっ抗活性を呈するものも
あった。ラット線条体の切片におけるＮ−メヂルーＤ−
アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）により誘発されたアセデル
コリンの放出試験において、この活性を測定した［シー
マンおよびスキャットン、「プレイン・リサーチＪ（Ｂ
ｒａｉｎ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９８２年、２５２
巻、７７−８９頁コ。
最後に、この発明による様々な生成物について急性毒性
を測定した。生成物を体重２０ｇの１０匹の雌マウス（
スイス、シー・ディー１１シヤルル・リベ、フランス）
の群に高用指で腹腔内投与した。
＝４０− 試験生成物に起因する死亡数を生成物の投与後２４時間
記録した。５０％致死指Ｃｒ、Ｄｓ。）、すなわち動物
の５０％の死亡を誘発する用量を生成物の各々について
測定した。
得られた結果を下記第８表に示す。
第８表 従って、この発明による生成物は母性が低く、それらの
有効量において全く毒性の兆候を示さない。
その結果、化合物（Ｉ）は薬剤として使用され得る。
上記の結果により、老化と関連した退行性症候群、特に
記憶障害および老人性痴呆の処置にお（Ｊる本発明生成
物の使用を考えることが可能となる。
従って本発明の別の態様として、この出願は、活性成分
として式（１）で示される化合物またはそれらの塩類の
少なくとも１種を含む医薬組成物に関する。
経口、舌下、経皮または直腸投与用本発明医薬組成物に
おいて、」−記憶（１）で示される活性成分は、特に老
人性痴呆の処置において常用の医薬用賦形剤と混合した
単一用量形態てひとに投与され得る。適当な単位用量形
態には、経口用量形態、例えば経口摂取される錠剤、ゼ
ラチンカプセル、散剤、か粒剤および溶液または懸濁液
、舌下および口内用量形態、経皮、筋肉内または静脈内
用Ｍ形態並びに直腸用１態がある。
所望の効果を達成するために、活性成分の用量は１日当
たり２０ないし５００Ｒｇの間で変化し得る。
各単位用量は５〜２００１１ｇの活性成分を医薬用賦形
剤と組合わせて含み得る。この単位用量は１日に１〜４
回投与され得る。
固体組成物を錠剤の形で製造する場合、主たる活性成分
を医薬用担体例えばゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等と混合する。
錠剤はしょ糖または他の適当な物質で被覆され得るが、
また別法として、それらに処理を施すことにより、持続
または遅延活性を付与して予め定められた量の活性成分
を連続的に放出させることができる。
ゼラチンカプセル形態の場合は、活性成分を希釈剤と混
合し、生成した混合物をゼラチン硬カプセル中に注ぎ込
むことにより製造する。
水に分散可能なか粒または散剤は、活性成分を分散剤ま
たは湿潤剤、または懸副剤例えばポリビニルピロリドン
、および甘味料または風味調整剤と混合した状態で含有
し得る。
直腸投与の場合、坐剤を使用する。これらは直腸の温度
で溶ける結合剤、例えばカカオバターまたはポリエチレ
ングリコール類を用いて製造される。
非経口投与の場合、水性懸副液、等張塩溶液または無菌
で注射可能な溶液が使用される。これらには薬理学的に
融和性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレ
ングリコールまたはブヂレングリコールがある。
また活性成分は、適宜１種またはそれ以上の賦形剤また
は添加剤を一緒に用いてマイクロカプセルとして製剤化
され得る。
医薬製剤の一例として、下記成分を緊密に混合し、この
混合物をゼラチン硬カプセル中に注ぎ込むことにより、
下記成分を含有するゼラチンカプセルを製造することが
可能である。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々独立して、水素、Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキル基、フェニル基、またはハロゲン原子、
    好ましくは塩素もしくはフッ素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル基、好ましくはメチル基またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
    キシ、ニトロもしくはヒドロキシル基によりモノ置換ま
    たはポリ置換されたフェニル基、または基Ｒ＿１および
    Ｒ＿２の一方は水素を示し、他方はナフチル基、ベンジ
    ル基、α，α−ジメチルベンジル基、シクロヘキシル基
    、ビフェニル基、チエニル基またはアダマンチル基を表
    すか、またはＲ＿１およびＲ＿２は一緒になって、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、フェニル基はチアゾールの４位に結合し、基（
    ＣＨ＿２）＿ｍは５位に結合し、ｍは２または３の整数
    を表し、Ｒ＿５は環の遊離位置の１つを占める水素また
    はニトロ基を示す］を表すが、ただし基Ｒ＿１またはＲ
    ＿２の一方が水素を示す場合、他方はＨまたはメチルと
    は異なるものとし、 Ｒ＿３は、水素またはＣ＿１−Ｃ＿４低級アルキル基を
    表し、 Ｒ＿４は、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１は直鎖または分枝状Ｃ＿２−Ｃ＿５アル
    キル基を示し、並びにＲ＿６およびＲ＿７は独立して水
    素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基もしくはＣ＿３−Ｃ＿６
    シクロアルキル基を表し、またはＲ＿６およびＲ＿７は
    それらが結合している窒素と一緒になって所望により第
    ２ヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員複素環
    、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−
    アルキルピペラジン環を形成する）、 基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿２は基（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍ＝０、１、２
    または３）を示し、ピリジン環の２、３または４位を置
    換する） 基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿２は前記の意味）、または 基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示す）を
    表すか、または、置換基▲数式、化学式、表等がありま
    す▼は、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８は前記の意味） を表す〕 で示される新規チアゾール誘導体およびそれらの医薬的
    に許容し得る無機または有機酸との付加塩類。
  2. （２）Ｒ＿４が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１は直鎖または分枝状Ｃ＿２−Ｃ＿５アル
    キル基を示し、並びにＲ＿６およびＲ＿７は独立して水
    素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基もしくはＣ＿３−Ｃ＿６
    シクロアルキル基、またはＲ＿６およびＲ＿７はそれら
    が結合している窒素と一緒になって所望により第２ヘテ
    ロ原子を含んでいてもよい５員または６員複素環、特に
    ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキ
    ルピペラジン環を形成する）で示される基を表す、請求
    項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿４が、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿２は基（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍ＝０、１、２
    または３）を示し、ピリジン環の２、３または４位を置
    換する） を表す、請求項１記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿４が、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿２は前記の意味） を表す、請求項１記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２が、各々独立して、水素、Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４アルキル基、フェニル基、またはハロゲン
    原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、ニトロ基もしくはヒ
    ドロキシル基によりモノ置換またはポリ置換されたフェ
    ニル基、または基Ｒ＿１およびＲ＿２の一方が水素を示
    し、他方がナフチル基、ベンジル基、α，α−ジメチル
    ベンジル基、シクロヘキシル基、ビフェニル基またはア
    ダマンチル基を表すが、ただし、基Ｒ＿１またはＲ＿２
    の一方が水素を示す場合、他方はＨまたはメチルとは異
    なるものとする、請求項１〜４のいずれか１項記載の化
    合物。
  6. （６）Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になって、基▲数式、
    化学式、表等があります▼ ［式中、フェニル基はチアゾールの４位を置換し、基（
    ＣＨ＿２）＿ｍはチアゾールの５位を置換し、ｍは２ま
    たは３の整数を表し、Ｒ＿５は水素またはニトロ基を示
    す］を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物
    。
  7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３は前記の意味を有し、Ｒ′＿４はＲ＿４
    と同じ意味を有する（ただし、Ｒ′＿４が第１または第
    ２アミンを含む場合を除くものとし、この場合Ｒ′＿４
    は、前記アミン基に属する水素がアルカリ性媒質中にお
    ける加水分解に抵抗性のある保護基により置換されたＲ
    ＿４に相当する基を示す）］ で示される置換チオ尿素を、ｐＨ１〜６の酸性媒質中、
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアルファ−臭素化カルボニル誘導体、または
    カルボニル基がアセタールの形で保護されている対応す
    る臭素誘導体と共に加熱して式（ I ）で示される化合
    物を得、化合物（ I ）を所望により公知方法で塩に変
    換し得る、式（ I ）で示される化合物の製造方法。
  8. （８）活性成分として、式（ I ）で示される化合物ま
    たはその医薬的に許容し得る賦形剤の１つを含有する医
    薬組成物。
  9. （９）２０〜５００ｍｇの活性成分を含有する、請求項
    ８記載の医薬組成物。
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