NO170081B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolderivater med aktivitet paa kolinerge system - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolderivater med aktivitet paa kolinerge system Download PDF

Info

Publication number
NO170081B
NO170081B NO881093A NO881093A NO170081B NO 170081 B NO170081 B NO 170081B NO 881093 A NO881093 A NO 881093A NO 881093 A NO881093 A NO 881093A NO 170081 B NO170081 B NO 170081B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
denotes
solution
Prior art date
Application number
NO881093A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881093L (no
NO881093D0 (no
NO170081C (no
Inventor
Kathleen Biziere
Dominique Olliero
Paul Worms
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO881093D0 publication Critical patent/NO881093D0/no
Publication of NO881093L publication Critical patent/NO881093L/no
Publication of NO170081B publication Critical patent/NO170081B/no
Publication of NO170081C publication Critical patent/NO170081C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive tiazolderivater, nærmere bestemt forbindelser som er aktive på det kolinerge system.
Tiazolderivatene svarer til følgende generelle formel:
hvor: Rx og R2 hver, uavhengig, representerer hydrogen; en C-^- C,,- alkylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er monosubstituert eller polysubstituert med et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor, med en Ci-C^-alkylgruppe, fortrinnsvis metylgruppen, eller med en Ci-CA—alkoksy-, nitro- eller hydroksylgruppe; eller én av gruppene Rx og R2 betegner hydrogen og den annen representerer en naftylgruppe; en benzylgruppe; og a,a-dimetylbenzylgruppe; en cykloheksylgruppe; en bifenylgruppe; en tienylgruppe eller en adamantylgruppe; eller alternativt representerer Ri 0<3 R- zr tatt sammen, en gruppe:
hvor fenylgruppen er bundet til 4-posisjons i tiazolen og gruppen (CH2)m til 5-posisjonen og hvor m representerer et helt tall lik 2 eller 3, og R5 betegner hydrogen eller en nitrogruppe som opptar én av de frie posisjoner på ringen, med det forbehold at hvis én av gruppene Rx eller R2 betegner hydrogen, så er den annen forskjellig fra H eller metyl;
R3 representerer hydrogen eller en Ci-C^-laverealkyl-gruppe; og
RA representerer:
- en gruppe:
hvor Ax betegner en lineær eller forgrenet C2-C5-alkylgruppe og R6 og R7f uavhengig sett, representerer hydrogen, en Ci-Cz.-alkylgruppe eller C3-C6-cykloalkyl-gruppe, eller alternativt danner R6 og R7, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-leddet eller 6-leddet heterocyklus som eventuelt inneholder et annet heteroatom, og spesielt pyrrolidin-, piperidin-,
morfolin- og N-alkylpiperazinringene;
- en gruppe:
hvor A2 betegner en gruppe (CH2)m, hvor m = 0, 1, 2 eller 3, som substituerer pyridinringen i 2-, 3- eller 4-posisjonen; - en gruppe
hvor A2 er som antydet ovenfor, eller
- en gruppe:
hvor R8 betegner en Ci-Q-alkylgruppe ; eller alternativt representerer substituenten en gruppe:
hvor R8 er som antydet ovenfor,
og også deres addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer.
Hvis substituenten RA inneholder et asymmetrisk karbon-atom, så eksisterer forbindelsene (I) i form av 2 optiske isomerer. Disse optiske isomerer danner en integrerende del av oppfinnelsen.
Fremgangsmåten for fremstilling av tiazolderivatene som her er definert, omfatter de trinn å oppvarme, i surt miljø på pH 1-6, et substituert tiourinstoff med følgende formel:
hvor R3 har den ovenfor angitte betydning og R'A har samme betydning som R4, med unntagelse av i slike tilfeller hvor R4 inneholder et primært eller sekundært amin, når R'4 betegner den gruppe som tilsvarer RA, i hvilken et hydrogen som tilhører nevnte amingruppe er blitt erstattet med en beskyttende gruppe som er resistent overfor hydrolyse i alkalisk miljø, med et a-bromert karbonylderivat med følgende formel:
eller med det tilsvarende bromderivat, i hvilket karbonylgruppen er beskyttet i form av et acetal, slik at man får forbindelsene (I), og å omdanne forbindelsen (I) til et salt, om ønsket, ved kjent metode.
Det substituerte tiourinstoff som anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan oppnås ved konvensjonelle prosesser, f.eks. ved innvirkning av et benzoylisotiocyanat eller en pivaloylisotiocyanat på et primært amin 1.
Hvis R3 er hydrogen, så kan denne prosess være representert ved følgende reaksjonsskjerna:
Omsetning av benzoylisotiocyanat med det primære amin 1 gir det substituerte benzoyltiourinstoff 2.
I praksis dannes benzoylisotiocyanatet in situ ved å omsette benzoylklorid med kaliumtiocyanat i et løsningsmiddel som f.eks. vannfri aceton.
En løsning av aminderivatet 1 i et passende løsnings-middel, spesielt metylenklorid, settes til den resulterende løsning av benzoylisotiocyanat, og blandingen oppvarmes ved en temperatur mellom 50 og 100"C i 0,5-3 timer.
Etter fjerning av løsningsmidlene tas
reaksjonsblandingen opp i vann, og produktet 2 blir isolert på vanlig måte, enten ved løsningsmiddelekstraksjon og rensning, eller ved kromatografi, eller ved direkte krystallisasjon.
Produktet (I) blir oppnådd i 2 trinn fra benzoyltiourin-stof fet.
Først av alt fjernes benzoylgruppen ved å oppvarme forbindelsen 2 sammen med en fortynnet vandig løsning av natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen blir surgjort ved tilsetning av en syre, f.eks. konsentrert saltsyre, opptil en pH-verdi på mellom 1 og 6, hvoretter en løsning av bromderivatet 3 i et vannblandbart løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, blir tilsatt.
Blandingen oppvarmes i noen få timer ved en temperatur på mellom 70 og 100°C.
Etter fordampning av løsningsmidlene tas reaksjonsblandingen opp i en løsning av natriumbikarbonat eller -karbonat, og produktet (I) isoleres ved ekstraksjon med
et løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid.
Etter rensning på vanlig måte blir forbindelsen (I) omdannet til et salt, om ønsket, ved omsetning med en syre i overensstemmelse med kjent prosess.
I denne prosess, hvis bromderivatet 3. ikke er svært stabilt eller ikke lett tilgjengelig, kan det erstattes med det tilsvarende dimetylacetal.
Endelig, hvis RA inneholder en primær eller sekundær amingruppe, må den blokkeres for at man skal unngå en sidereaksjon med benzoylkloridet. Det er mulig å anvende en beskyttende gruppe som er resistent overfor hydrolyse i et alkalisk miljø, f.eks. en tert.-butoksykarbonylgruppe(Boe).
Det tilsvarende benzoyltiourinstoff 2 oppnås fra aminet R4NH2 som er beskyttet på denne måte. Omsetning med fortynnet natriumhydroksyd fjerner benzoylgruppen, og direkte omsetning med bromderivatet 3. ved sur pH-verdi forårsaker dannelse av tiazolringen og fjerning av gruppen Boe, hvilket fører til forbindelsene (I), i hvilket RA inneholder en primær eller sekundær amingruppe.
Utgangsmaterialene 1 og 3 er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder. Metoder for oppnåelse av forbindelsene 3. er særlig beskrevet i HOUBEN WEYL: "Methoden der Organischen Chemie" 4. utgave, vol. 4/5, p. 171-188-Georg Thieme Verlag.
I det spesielle tilfellet hvor R4 representerer en gruppe:
hvor minst én av substituentene R6 og R7 er hydrogen, kan de beskyttede aminderivater 1 bli fremstilt ut fra aminonitrilet RyNH-A^CN. Når det er behandlet med anhydridet (Boc)20 gir dette aminonitrilet
som, ved reduksjon, fører til
det tilsvarende primære amin
i hvilket A' 1
representerer Ax minus en metylengruppe.
I alle tilfeller, og spesielt hvis substituenten R3 er noe annet enn hydrogen, kan forbindelsene (I) bli fremstilt ut fra pivaloylisotiocyanat i henhold til følgende skjema:
Omsetning av pivaloylisotiocyanat med aminet 4 gir pivaloyltiourinstoffet 5.
I praksis dannes pivaloylisotiocyanatet in situ ved omsetning av pivaloylklorid med et alkalimetalltiocyanat i et vannfritt løsningsmiddell, f.eks. en aceton, og ved en moderat temperatur (0-10°C). Aminet 4 blir så tilsatt, og blandingen hensatt for å reagere i noen få timer ved samme temperatur.
Forbindelsen 5 blir deacylert ved hydrolyse under innvirkning av varme i et sterkt surt miljø, hvilket gir tiourinstoffet 6.
Dette blir omdannet til forbindelsen (I) ved omsetning med et bromderivat 3, som tidligere antydet.
De ikke-begrensende eksempler som følger vil gi klarere forståelse av oppfinnelsen.
Eksempel 1
2 - [(2-dietylaminoetyl)amino]-5-fenyltiazol-dihydroklorid SR 44318 A)
A) N-benzoyl-N'-(dietylaminoetyl)tiourinstoff
En løsning av 70 ml benzoylklorid i 100 ml vannfri aceton blir tilsatt dråpevis, ved romtemperatur, til en suspensjon av 51 g kaliumtiocyanat i 300 ml vannfri aceton. Når tilsetningen er fullstendig, blir reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 5 minutter. En løsning av 85 ml av 2-dietyl-aminoetylamin i 100 ml metylenklorid settes langsomt til den resulterende varme løsning, med kraftig røring, for å holde blandingen under tilbakeløp. Når tilsetningen er fullstendig, røres blandingen i 1 time ved romtemperatur, løsningsmidlene blir fordampet og fordampningsresten tatt opp i isvann. Ekstraksjon utføres 2 ganger med 2 00 ml metylenklorid, og løsningen tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet fordampes til tørrhet, og det oljeaktige produkt som oppnås blir renset ved kromatografi på en silikakolonne. Urenheter med lav polaritet blir fjernet ved eluering med en 80/20 (vol/vol) metylenklorid/etylacetat-blanding. Det forventede produkt blir så oppnådd ved eluering med en 95/95 (vol/vol) metylenklorid/metanol-blanding.
Vekt: 78 g; sm.p.: 54-56°C.
B) SR 44318 A
3,5 g av den forbindelse som ble fremstilt ovenfor blir kokt under tilbakeløp i 18 ml av en 2,5 N løsning av natriumhydroksyd under nitrogenatmosfære i 30 minutter. Etter avkjøling blir konsentrert saltsyre tilsatt, inntil pH-verdien er ca. 6. En løsning av 2,48 g av a-bromfenylacetaldehyd i 25 ml av 95° etanol blir tilsatt, og blandingen blir kokt under tilbakeløp i 1 time under nitrogenatmosfære.
Den inndampes i vakuum, og en 10 prosentig vandig løsning av natriumkarbonat tilsettes. Ekstraksjon utføres to ganger med metylenklorid, og løsningen tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet fordampes, og resten kromatograferes på en silikakolonne ved eluering med en 95/5 (vol/vol) metylenklorid/metanol-blanding, hvilket gir en olje (1,46 g).
Denne olje blir oppløst i vannfri eter, en løsning av hydrogenklorid i vannfri eter tilsettes, og blandingen hensettes for krystallisering. Krystallene blir filtrert fra, vasket med vannfri eter og tørket i vakuum.
Sm.p.: 178 °C.
Eksempler 2- 108:
A) De substituerte tiourinstoffene som er angitt i tabell 1 nedenunder blir oppnådd ved prosessen i eksempel 1-A, men ved å variere de anvendte aminforbindelser. B) Produktene av formel (I) som er samlet i tabell 2 nedenunder, blir oppnådd ved følgende metode fra eksempel 1-B ved å gå ut fra disse forskjellige tiourinstoffer og variere oksohalogenderivatet som er omsatt med den.
Eksempel 109: 2-[(3-aminopropyl)amino]-5-metyl-4-fenyltiazol-dihydroklorid
(SR 44514 A)
A) 3-N-Boc-aminopropionitril
56 ml trietylamin settes til en løsning av 26 g av 3-aminopropionitrilfumarat i 100 ml vann, og blandingen blir så oppvarmet til 50°C. En løsning av 46 g dikarbonsyre-bis-tert.-butylester (Boc20) i 100 ml dioksan blir så tilsatt under kraftig røring.
Etter fordampning av løsningsmiddelet tas resten opp med metylenklorid. Den organiske løsning vasket med en 5 prosentig vandig løsning av natriumkarbonat og så med sulfatpuffer pH 2. Løsningen tørkes så over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet
fordampes. Resten (38,8 g) krystalliserer.
B) 3-N-Boc-aminopropylamin
20 g av ovenstående produkt blir oppløst i en blanding av 400 ml vann, 40 ml vandig ammoniakk og 50 ml etanol. Raney-nikkel tilsettes, og blandingen hydrogeneres ved vanlig temperatur og trykk.
Etter at katalysatoren er blitt filtrert fra, fordampes løsningsmidlene i vakuum. Resten tas opp i en vandig løsning av natriumklorid og ekstraheres med etylacetat. Løsningen tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet fordampes slik at man får 12,6 g av det forventede produkt.
C) N-benzoyl-N'-(3-N-Boc-aminopropyl)tiourinstoff
En løsning av 6,38 ml benzoylklorid i 20 ml vannfri aceton settes dråpevis til en suspensjon av 7,05 g kaliumtiocyanat i 50 ml vannfri aceton, og blandingen kokes så under tilbakeløp i 5 minutter.
En løsning av 12,6 g av 3-N-boc-aminopropylamin i 20 ml metylenklorid settes langsomt til den varme løsning, under kraftig røring.
Når tilsetningen er fullstendig røres blandingen i 1 time, løsningsmidlene fordampes fra og resten tas opp i isvann. Ekstraksjon utføres med etylacetat, og løsningen tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet fordampes, og resten tas opp i 100 ml kald, vannfri eter.
Krystallene som har dannet seg blir filtrert fra, vasket med kald eter og tørkes i et tørkeskap ved 70°C.
Vekt: 8,3 g; sm.p.: 104-105°C.
P) SR 44514 A
3,37 g av produktet oppnådd ovenfor blir kokt under tilbakeløp i 14 ml av en 2,5 N løsning av natriumhydroksyd i 15 minutter.
Etter avkjøling tilsettes konsentrert saltsyre inntil pH-verdien er 1. En løsning av 2,13 g av 2-brompropiofenon i 20 ml etanol settes til, og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time under nitrogenatmosfære.
Blandingen behandles som angitt i eksempel 1-B, slik at man får en olje.
Dihydrokloridet dannes i løsning i metanol ved tilsetning av en løsning av hydrogenklorid i eter.
Sm.p.: 100-110°C.
Eksempler 110 og 111
Følgende oppnås på samme måte, ved å gå ut fra det substituerte tiourinstoff som ble fremstilt i eksempel 109-C og ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 109-D, men variere bromderivatet som ble anvendt: Eksempel 110 2-[(3-aminopropyl)amino]-4-(4-fluorfenyl)-tiazol (SR 44886 A) isolert i form av fumaratet (0,5 H20). Sm.p.: 162-4°C. Eksempel 111 2-[(3-aminopropyl)amino]-4-(2,4,6-trimetylfenyl)tiazol (SR 44949 A) isolert i form av fumaratet. Sm.p.: 163-4°C. Eksempel 112 2-[N-metyl-N-(pyridyl-3-metyl)amino]-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-tiazol-oksalat (SR 45206 A)
A) N-metyl-N-(pyridyl-3-metyl)tiourinstoff
24,6 ml pivaloylklorid tilsettes dråpevis, under grundig røring, til en suspensjon av 16,2 g natriumtiocyanat i 90 ml vannfri aceton, avkjølt til +4°C. Blandingen omrøres i 3 timer ved +4°C og 25 g av 3-metylaminometylpyridin blir så tilsatt dråpevis for å holde temperaturen mellom 0 og +4°C. Temperaturen tillates å stige til 20°C, og blandingen omrøres i 15 timer ved denne temperatur. Den inndampes i vakuum, og resten tas opp i 100 ml konsentrert saltsyre. Løsningen oppvarmes ved 95°C i 1 time. Etter avkjøling utføres ekstraksjon to ganger med metylenklorid, og vannfasen blir så gjort alkalisk med en konsentrert løsning av natriumhydroksyd. Ekstraksjon utføres fire ganger med 200 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter kombineres og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet fordampes, og resten krystalliserer. Krystallene tritureres med 100 ml eter og filtreres fra. Etter tørking oppnås 26,7 g av den forventede forbindelse. Sm.p.: 119-120°C.
B) SR 45206 A
En blanding av 3,6 g av tiourinstoffet som ble fremstilt ovenfor, 6 g av 2,4,6-trimetylfenacylbromid, 20 ml vann, 50 ml etanol og 2 ml konsentrert saltsyre blir kokt under tilbakeløp i 4 timer.
Etter inndampning i vakuum blir resten tatt opp i 150 ml metylenklorid, og ekstraksjon utføres med 150 ml av en 1 N vandig løsning av saltsyre. Den organiske fase blir reekstra-hert tre ganger med 100 ml av 1 N saltsyre, og de sure ekstrak88888ter blir kombinert. De gjøres alkaliske med natrium-hydroksydløsning og ekstraheres fire ganger med 150 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter kombineres og tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir fordampet. Den oljeaktige rest blir kromatografert på en silikakolonne (100 g). Eluering med en 97/3 vol/vol metylenklorid/metanolblanding gir 4,5 g av oljeaktig produkt.
Oksalat
De 4,5 g av ovenstående produkt blir oppløst i 30 ml aceton, og en løsning av 1,4 g oksalsyre i 40 ml aceton tilsettes.
De blekgule krystaller som dannes blir filtrert fra, vasket med et lite volum aceton og tørket.
4,3 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Sm.p.: 160-1°C.
Eksempler 113- 117
De substituerte tiourinstoffer som er sammenstilt i tabell 3 blir oppnådd på samme måte ved å følge metoden fra eksempel 112-A.
B) Forbindelsene I i tabell 4 blir oppnådd fra disse forskjel-lege tiourinstoffer ved å følge metoden fra eksempel 112-B.
Eksempel 118: 2-(2-morfolinoetylamino)-4,5-dihydronafto[l,2-d]-tiaxol-dihydroklorid (SR 44273 A)
3,66 g av N-benzoyl-N'-(morfolinoetyl)tiourinstoff kokes under tilbakeløp i 17,5 ml av en 2,5 N løsning av natriumhydroksyd under en nitrogenatmosfære i 15 minutter. Etter avkjøling blir konsentrert saltsyre tilsatt til pH 7. En løsning av 3 g av 3-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-on i 20 ml etanol tilsettes, og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time. Etter fordampning av løsningsmiddelet blir resten nøytralisert ved tilsetning av natriumbikarbonat, og ekstraksjon utføres to ganger med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og kromatograferes på en silikakolonne ved eluering med en metylenklorid/metanol-blanding (95/5 vol/vol).
Etter fordampning av løsningsmidlene tas den oljeaktige rest opp i eter, og saltsyren utfelles i eter. Den filtreres fra og rekrystalliseres ut fra en isopropanol/95° etanolblanding.
Sm.p.: 255-257°C.
Eksempler 119- 124
Produktene av formel (I) som er sammenstilt i tabell 5, oppnås ved å følge metoden fra eksempel 118, men variere brom-derivatene og/eller benzoyltiourinstoffene.
Eksempel 125
2-[(2-dietylaminoetyl)amino]-9-nitro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyklohepta[1,2-d]tiazol-dihydroklorid
(SR 44411 A)
Fremgangsmåten fra eksempel 118 følges under anvendelse av N-benzoyl-N'-(3-dietylaminopropyl)tiourinstoff og 2-brom-8-nitrobenzocykloheptan-l-on som utgangsmaterialer.
Det forventede produkt oppnås på samme måte i form av dihydrokloridet.
Sm.p.: 192-195°C (isopropanol/95° etanol)
Produktene i henhold til oppfinnelsen ble studert med hensyn på sine farmakologiske egenskaper og spesielt affinitet for muskarin-kolinerge reseptorer.
Studiet ble utført ved hjelp av in vitro biokjemiske tester og også ved hjelp av farmakologiske tester utført på dyr.
In vitro biokjemisk studium
Det er to underklasser av muskarin-kolinerte reseptorer i pattedyr: Mj- og M2-reseptorene.
Reseptorene av Mj-type blir konsentrert i visse områder i hjernen, såsom hippocampus, cerebral cortex og striatum, og også i de sympatetiske ganglier. Disse bindingssteder kan merkes selektivt med tritiert pirenzepin (<3>H-PZ). Reseptorene av M2-type dominerer i hjertet og ileum og kan merkes med tritiert N-metyl-scopolamin (<3>H-NMS). Selektiviteten til produktene i henhold til oppfinnelsen med hensyn til Mx- og M2-punktene ble bestemt ved å studere deres gjensidige påvirkning in vitro med <3>H-PZ og <3>H-NMS fast bundet med en høy affinitet til rotte-hypocampusmembraner og glatt marsvin-ileum-muskel, respektive.
Metodikk
A) Testing med hensyn på affinitet for muskarin-kolinerg-reseptoren'av Mx-type
Den gjensidige påvirkning av molekylene med muskarinreseptorene av Mj-type ble studert ved måling in vitro på et rotte-hippocampus-homogenat av forskyvning av tritiert pirenzepin fra dets spesifikke bindingspunkter. Alikvoter (10 /il) av et 5 vekt/vol .prosent rotte-hippocampus-homogenat i en Na2HP04-puf fer (50 mM, pH 7,40) blir inkubert i 2 timer ved 4°C i nærvær av <3>H-PZ (76 Ci/mmol; endelig konsentrasjon 1 nM) og økende konsentrasjoner av testproduktet. Sluttvolumet er 2 ml. Reaksjonen stanses ved sentrifugering i 10 minutter ved 50.000 x G. Etter dekantering og vasking av restene, telles den bundne radioaktivitet ved væske-scintillasjon. Den ikke-spesifikke binding bestemmes i nærvær av 10 jiM atropinsulfat. Den 50 prosent inhibitive konsentrasjon (IC50) bestemmes grafisk. (Ref.: J.D. Watson, W.R. Roeskoe og H.I. Yamamura, Life Sei., 1982, 31, 2019-2029.)
B) Testing med hensyn på affinitet for muskarin-kolinerg-reseptor av M2-type
Den gjensidige påvirkning med muskarin-reseptorene av M2-type ble studert med måling in vitro, på et glatt marsvin-ileum-muskelhomogenat, av forskyvning av tritiert N-metylskopolamin fra dets spesifikke bindingspunkter. Alikvoter (50 /il) av et 0,625 vekt/vol.prosent glatt marsvin-ileum-muskelhomogenat i 20 mM HEPES puffer - 2-(2-hydroksy-4-etylpiperazin-l-yl)etansulfonsyre inneholdende NaCl (100 mM) og MgCl2 (10 mM) (endelig pH: 7,5) - inkuberes i 20 minutter ved 30°C i nærvær av <3>H_NMS (85 Ci/mmol; endelig konsentrasjon 0,3 nM) og økende konsentrasjoner av testproduktene. Sluttvolumet er 1 ml. Reaksjonen stanses ved sentrifugering i 5 minutter ved 15.000 x G. Den ikke-spesifikke binding bestemmes i nærvær av 10 mM atropinsulfat. (Ref.: R. Hammer et al., Nature, 1980, 283, 90-92; E.C. Hulme et al., Mol.
Pharmacol., 1978, 14, 737-750.)
Resultater
Tabell 6 angir affinitetene til produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen for M^ og M2-reseptorene. Resultatene er uttrykt som 50 prosent inhibitive konsentrasjoner (IC50) , dvs. den konsentrasjon (i /xM) som induserer forskyvning av 50% av den tritierte ligand som er bundet til membranreseptorene. IC50-verdien for 3H-PZ forskyvning representerer affiniteten for Mx-reseptoren; IC50-verdien for 3H-NMS forskyvning representerer affiniteten for M2-reseptoren.
Videre angir neste kolonne i tabellen forholdet R mellom IC50-verdiene for og M2-reseptorene, hvilket uttrykker selektiviteten til produktene med hensyn til en av reseptor-typene.
For sammenligningens skyld angir tabell 6 resultatene som ble oppnådd med 3 referanseprodukter.
Resultatene viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har sterk affinitet for muskarin-kolinerge reseptorer, med markert spesifisitet for sentralreseptorene av Mj-type •
In vivo farmakologisk studium
Pirenzepin (PZ) er en spesifikk antagonist for de Mx-sentrale muskarin-kolinerge reseptorer. Den intrastriatale injeksjon av PZ i mus induserer roterende oppførsel. Antagonismen til denne oppførsel ved hjelp av produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble studert.
Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir administrert enten intraperitonealt (i.p.) eller oralt (p.o.) etter solubilisering i destillert vann eller suspensjon i en 5 prosentig løsning av gummi arabicum. Kontrolldyrene mottar det rene løsningsmiddel under de samme betingelser.
De dyr som ble benyttet er hunnmus (sveitsiske, CD 1, Charles River, Frankrike) med en kroppsvekt på mellom 25 og 30 g.
Pirenzepinet blir oppløst i en fosfatpuffer, og
løsningens pH-verdi er 6.
Testproduktene eller deres løsningsmidler blir administrert i et volum av 0,4 ml pr. 20 g kroppsvekt, enten ved i.p.-injeksjon eller oralt via et esofagialt rør. Administrering finner sted enten 15 minutter (i.p.) eller 30 minutter (p.o.) før en direkte injeksjon av pirenzepin inn i høyre striatum til musen i en dose av 1 fig i 1 fil løsnings-middel, i henhold til den metode som er beskrevet av P. WORMS
et al. i Eur. J. Pharmacol., 1986, 121, 395-401.
Antall kontralaterale rotasjoner (rotasjoner i motsatt retning til den injiserte side) ble tellet i tre 2-minuttert perioder etter injeksjon av pirenzepinet: 2.-4., 8.-10. og 13.-15. minutt. Hver behandling består av 3-4 doser og 10 dyr pr. dose. Det totale antall rotasjoner og prosent antagonisme med hensyn til kontrollgruppen beregnes for hver behandling.
Den 50 prosent effektive dose (ED50) , dvs. den dose som forårsaker 50 prosent reduksjon i antall rotasjoner indusert av pirenzepin, bestemmes grafisk for hvert produkt.
Resultatene er gjengitt i tabell 7.
Tabell 7 angir, for hvert produkt som ble testet, den 50 prosent effektive dose (ED50) i mg/kg hos mus for antagonismen av rotasjonene som ble indusert av. pirenzepin, enten ved i.p.-administrering eller ved oral administrering.
For sammenligning er de resultater som ble oppnådd med 3 referanseprodukter rapportert.
Resultatene i tabell 7 viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive med hensyn til å stimulere sentral-kolinerg transmisjon og er derfor i stand til å bli anvendt som agonister til muskarin-reseptorer.
Videre viste noen av produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen en antagonistisk aktivitet mot effekten av excitatory aminosyrer i hjernen. Denne aktivitet ble målt i testen for frigjøring av acetylkolin forårsaket av N-metyl-D-aspartinsyre (NMDA) på seksjoner av rottestriatum (J. Lehmann og B. Scatton, Brain Research 1982, 252, 77-89).
Endelig ble den akutte toksisitet målt for diverse produkter fremstilt ifølge oppfinnelsen. Produktene ble administrert intraperitinealt i økende doser til grupper av 10 hunnmus (sveitsiske, CD 1, Charles River, Frankrike) med en kroppsvekt på 20 g.
Dødeligheten som var forårsaket av de studerte produkter ble notert i 24 timer etter administrering av produktet. Den 50 prosent letale dose (LD 50) , dvs. den dose som forårsaker døden hos 50 prosent av dyrene, ble bestemt for hvert av produktene.
De oppnådde resultater er samlet i tabell 8 nedenunder.
Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har derfor lav toksisitet og viser ingen tegn på toksisitet for de doser som de er aktive i.
Følgelig kan forbindelsene (I) bli anvendt som droger.
De resultater som er angitt ovenfor gjør det mulig å overveie å anvende produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen for behandling av degenerative syndromer assosiert med senescence, og spesielt hukommelsesforstyrrelser og senil demens.
I farmasøytiske preparater for oral, sublingual, perkutan eller rektal administrering kan de aktive ingre-dienser av formel (I) ovenfor bli administrert til mennesker i enkeltdoseformer, blandet med de konvensjonelle farmasøytiske eksipienter, spesielt for behandling av senil demens. De riktige enhetsdoseformer inkluderer oraldoseringsformer, f.eks. tabletter, gelatinkapsler, pulver, granulat og løsninger eller suspensjoner som skal tas oralt, sublingualt og i bukaldoseformer, subkutant, intramuskulært eller intravenøse doseringsformer og rektaldoseringsformer.
For å oppnå den ønskede effekt kan dosen av aktiv grunnbestanddel variere mellom 20 og 500 mg pr. dag.
Hver enhetsdose kan inneholde 5-2 00 mg aktiv ingrediens kombinert med en farmasøytisk eksipient. Denne enhetsdose kan bli administrert 1-4 ganger pr. dag.
Når et fast preparat fremstilles i form av tabletter, blandes den aktive hovedingrediens med en farmasøytisk vehikkel, f.eks. gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende. Tablettene kan bli belagt med sukrose eller andre egnede substanser, eller de kan bli behandlet slik at de får forlenget eller forsinket aktivitet og kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av aktiv grunnbestanddel.
Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og helle den resulterende blanding inn i myke eller harde gelatinkapsler.
Vanndispergerbare granuler eller pulvere kan inneholde den aktive ingrediens blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller slike suspenderingsmidler som polyvinylpyrrolidon, og med søtningsmidler eller smakskorrigeringsmidler.
For rektal administrering anvendes suppositorier. Disse fremstilles med bindemidler som smelter ved temperaturen i rektum, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller løsninger som er sterile og injiserbare; disse inneholder farmakologisk forlikelige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks.
propylenglykol eller butylenglykol.
Den aktive grunnbestanddel kan også bli laget i form av mikrokapsler, sammen med en eller flere eksipienter eller additiver om aktuelt.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive tiazolderivater med følgende generelle formel:
    hvor: Rx og R2 hver, uavhengig, representerer hydrogen; en C^ C,,- alkylgruppe; en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er monosubstituert eller polysubstituert med et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor, med en Ci-C^-alkylgruppe, fortrinnsvis metylgruppen, eller med en Ci-C-alkoksy-, nitro- eller hydroksylgruppe; eller én av gruppene Rx og R2 betegner hydrogen og den annen en naftylgruppe; en benzylgruppe; en a,a-dimetylbenzylgruppe; en cykloheksylgruppe; en bifenylgruppe; en tienylgruppe eller en adamantylgruppe; eller alternativt representerer Rx og Rlr sett sammen, en gruppe; hvor fenylgruppen er bundet til 4-posisjonen i tiazolen og gruppen (CH2)m til 5-posisjonen, og hvor m representerer et helt tall lik 2 eller 3 og R5 betegner hydrogen eller en nitrogruppe, som opptar én av de frie posisjoner på ringen, med det forbehold at hvis én av gruppene Rx eller R2 betegner hydrogen, så er den annen forskjellig fra H eller metyl; R3 representerer hydrogen eller en Ci-C^-laverealkyl- gruppe; RA representerer: - en gruppe: hvor A1 betegner en lineær eller forgrenet C2-C5-alkylgruppe og R6 og R7, sett uavhengig, representerer hydrogen, en Ci-C^-alkylgruppe eller en C3-C6-cykloalkyl-gruppe, eller alternativt danner R6 og R7, sett sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- og N-alkylpiperazinringene; - en gruppe: hvor A2 betegner en gruppe (CH2)m, hvor m = 0, 1, 2 eller 3, som substituerer pyridinringen i 2-, 3- eller 4-posisjonen; - en gruppe: hvor A2 er som angitt ovenfor; eller - en gruppe: hvor R8 angir en Ci-C^-alkylgruppe; eller alternativt representerer substituenten en gruppe: hvor R8 er som angitt ovenfor, og også deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable mineral-ener organiske syrer, med det forbehold at når R4 er gruppen med formel: og Rt er hydrogen eller en Cj-C^-alkylgruppe, så er R2 ikke C1-C4-alkyl eller cykloheksyl, karakterisert ved at den omfatter de trinn å oppvarme i et surt miljø med pH 1-6 et substituert tiourinstoff med formel: hvor R3 har den ovenfor angitte betydning og R'4 har samme betydning som R4, med unntagelse av i slike tilfeller hvor R4 inneholder et primært eller sekundært amin, når R'4 betegner den gruppe som tilsvarer R4, i hvilken et hydrogen som tilhører nevnte amingruppe er blitt erstattet med en beskyttende gruppe som er resistent overfor hydrolyse i alkalisk miljø, med et a-bromert karbonylderivat med følgende formel: eller med det tilsvarende bromderivat, i hvilket karbonylgruppen er beskyttet i form av et acetal, slik at man får forbindelsene (I), og å omdanne forbindelsen (I) til et salt, om ønsket, ved kjent metode.
NO881093A 1987-03-12 1988-03-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolderivater med aktivitet paa kolinerge system NO170081C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8703398A FR2612187B1 (fr) 1987-03-12 1987-03-12 Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881093D0 NO881093D0 (no) 1988-03-11
NO881093L NO881093L (no) 1988-09-13
NO170081B true NO170081B (no) 1992-06-01
NO170081C NO170081C (no) 1992-09-09

Family

ID=9348897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881093A NO170081C (no) 1987-03-12 1988-03-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolderivater med aktivitet paa kolinerge system

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0283390B1 (no)
JP (1) JPS63243080A (no)
KR (1) KR880011135A (no)
AR (1) AR243515A1 (no)
AT (1) ATE86249T1 (no)
AU (1) AU612350B2 (no)
DD (1) DD274028A5 (no)
DE (1) DE3878708T2 (no)
DK (1) DK170162B1 (no)
ES (1) ES2053778T3 (no)
FI (1) FI881152A (no)
FR (1) FR2612187B1 (no)
HU (1) HU198916B (no)
IE (1) IE60173B1 (no)
IL (1) IL85704A (no)
MA (1) MA21207A1 (no)
MY (1) MY103233A (no)
NO (1) NO170081C (no)
NZ (1) NZ223845A (no)
OA (1) OA08871A (no)
PH (1) PH25389A (no)
PL (1) PL151889B1 (no)
PT (1) PT86952B (no)
SU (1) SU1604157A3 (no)
TN (1) TNSN88020A1 (no)
YU (1) YU49688A (no)
ZA (1) ZA881764B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6440474A (en) * 1987-08-04 1989-02-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co Novel 2-substituted aminothiazole derivative
JPH0753666B2 (ja) * 1987-09-14 1995-06-07 久光製薬株式会社 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
WO1991018882A1 (en) * 1990-05-29 1991-12-12 Nippon Soda Co., Ltd. N-substituted heterocyclic amidine derivative
FR2677021B1 (fr) * 1991-05-31 1993-10-01 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1992021666A1 (fr) * 1991-05-31 1992-12-10 Laboratoires Upsa Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1994020476A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2714059B1 (fr) * 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9705428D0 (en) * 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
DE69923681T2 (de) * 1998-06-18 2006-01-12 Bristol-Myers Squibb Co. Kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von cyclin-abhängigen kinasen
US6218408B1 (en) 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
PT1183245E (pt) 1999-04-22 2007-07-12 Lundbeck & Co As H Antagonistas selectivos de npy (y5)
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US6214853B1 (en) 1999-06-30 2001-04-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6225330B1 (en) 1999-06-30 2001-05-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
US6222040B1 (en) 1999-06-30 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6699866B2 (en) 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
WO2003061655A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-31 University Of Virginia Patent Foundation 2-aminothiazole allosteric enhancers of a1 adenosine receptors
DE10251513A1 (de) * 2002-11-04 2004-05-19 Basf Ag Übergangsmetallkatalysatoren für (Co)Polymerisation von olefinischen Monomeren
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
EP1904491A2 (en) * 2005-05-31 2008-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
KR20110137941A (ko) * 2010-06-18 2011-12-26 (주) 에빅스젠 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물
RU2456284C1 (ru) * 2011-04-12 2012-07-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" 2-аминопропилморфолино-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолы, гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
EP3218373B1 (en) 2014-11-10 2020-07-22 Evrys Bio, LLC Anti-hcmv compositions and methods
CN115160207B (zh) * 2022-04-21 2023-09-26 烟台大学 苯甲酰硫脲类化合物及其制备方法和赤潮藻杀藻剂的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2975182A (en) * 1959-11-16 1961-03-14 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-(heterocyclyl) piperazines
FR2092714B1 (no) * 1970-06-11 1974-03-22 Melle Bezons
CH583232A5 (no) * 1973-02-02 1976-12-31 Wander Ag Dr A
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4552886A (en) * 1982-06-07 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal pyridylmethyl-amines
FR2581063B1 (fr) * 1985-04-30 1987-07-17 Chauvin Blache Lab Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those

Also Published As

Publication number Publication date
EP0283390A2 (fr) 1988-09-21
PH25389A (en) 1991-06-03
ZA881764B (en) 1988-08-31
PT86952A (pt) 1988-04-01
IL85704A0 (en) 1988-08-31
PT86952B (pt) 1992-05-29
NO881093L (no) 1988-09-13
ES2053778T3 (es) 1994-08-01
FI881152A (fi) 1988-09-13
AU1266288A (en) 1988-09-15
DE3878708D1 (de) 1993-04-08
AR243515A1 (es) 1993-08-31
DE3878708T2 (de) 1993-09-02
MY103233A (en) 1993-05-29
ATE86249T1 (de) 1993-03-15
NO881093D0 (no) 1988-03-11
FI881152A0 (fi) 1988-03-11
OA08871A (fr) 1989-10-31
TNSN88020A1 (fr) 1990-07-10
IE880721L (en) 1988-09-12
YU49688A (en) 1989-10-31
HU198916B (en) 1989-12-28
DK170162B1 (da) 1995-06-06
IL85704A (en) 1992-11-15
AU612350B2 (en) 1991-07-11
NO170081C (no) 1992-09-09
NZ223845A (en) 1990-11-27
DD274028A5 (de) 1989-12-06
FR2612187B1 (fr) 1989-07-21
KR880011135A (ko) 1988-10-26
EP0283390B1 (fr) 1993-03-03
PL151889B1 (en) 1990-10-31
PL271132A1 (en) 1988-11-24
JPS63243080A (ja) 1988-10-07
DK128688D0 (da) 1988-03-09
EP0283390A3 (en) 1988-09-28
HUT47261A (en) 1989-02-28
MA21207A1 (fr) 1988-10-01
FR2612187A1 (fr) 1988-09-16
SU1604157A3 (ru) 1990-10-30
IE60173B1 (en) 1994-06-15
DK128688A (da) 1988-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170081B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolderivater med aktivitet paa kolinerge system
JP6738970B2 (ja) Ｏｇａ阻害剤としてのｎ−［４−フルオロ−５−［［（２ｓ，４ｓ）−２−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−１−ピペリジル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド
CN110546151B (zh) 凋亡诱导剂
CA2237221C (en) Protein kinase c inhibitor
JP6486954B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
JP2008516905A (ja) Ｃｄｋ１抗増殖活性を有する１，５−ナフチリジンアゾリジノン
EP1200415A1 (en) Diamino-1,2,4-triazole-carboxylic acid derivatives as gsk-3 inhibitors
US10517873B2 (en) Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN114478485B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
KR100938364B1 (ko) 고혈압 치료를 위한, 레닌의 억제제로서의 7-｛4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐｝-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸벤질)아미드
WO2007143822A1 (en) Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2658545A1 (en) Bisfuranyl protease inhibitors
AU640300B2 (en) Pharmacologically active substituted oxybenzamides
US4910199A (en) Imidazo[1,2-]pyridazines for cortical cholinergic deficiencies
US20230002366A1 (en) Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
AU2008276492A1 (en) Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
JP2021524469A (ja) Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのインダン
DK162220B (da) Tricykliske pyridazinderivater, som er agonister af cholinerge receptorer, fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne, og laegemidler, hvori de er til stede
US4895836A (en) Nor-cholanic acid derivatives, a process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
AU2013320407A1 (en) Macrolide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
RU2048466C1 (ru) Производные хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины, способ их получения и 4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-циклоалкилкетон в качестве исходного соединения для получения производных хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины
Suzuki et al. Synthesis of (1-azabicyclo [3.3. 0] octanyl) methyl-substituted aromatic heterocycles and their muscarinic activity
US4983603A (en) Tricyclic cholinergic receptor agonists
NO164352B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater.
WO2006129158A2 (en) 3 - indazolyl - isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type - i