ES2237919T4 - Inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono de quinasas dependientes de ciclina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que: R1 = R2, COR3, CONH2, CONR2R3, COOR2, o SO2R2; R2 = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; R3 = H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; , donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno o alquino, opcionalmente sustituidos, R4 = alquilo con dos o más átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o R9, con la condición de que cuando R1 es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces R4 no puede ser nitrofurilo o 2-quinolinilo; R5, R6, R7, R8 = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, o hidroxi, alcoxi, amino, NR12R13, tio, o alquiltio, con la condición de que solamente uno de tales grupos de heteroátomos se una a cualquier átomo de carbono; en la que Z = O, NR14, S; R10, R11 = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, amino, NR15R16, carbamoílo, ureido, tio, o alquiltio; R12, R13, R14, R15, R16 = independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo con la exclusión de los compuestos de fórmulas están excluidos.
Description
Inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono
de quinasas dependientes de ciclina.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Como se usa en la fórmula I, y a lo largo
de la memoria descriptiva, los símbolos tienen los siguientes
significados:
R^{1} = R^{2}, COR^{3}, CONH_{2},
CONR^{2}R^{3}, COOR^{2}, o SO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de
carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilaiquilo, o R^{9}, con la condición de que cuando R^{1}
es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces R^{4} no puede
ser nitrofurilo o 2-quinolinilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, o
hidroxi, alcoxi, amino, NR^{12}R^{13}, tio,
o alquiltio, con la condición de que solamente uno de tales grupos
de heteroátomos se una a cualquier átomo de carbono;
en la
que
Z = O, NR^{14}, S;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H,
alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilaiquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi,
carboxi, alquiloxicarbonilo, amino, NR^{15}R^{16}, carbamoílo,
ureido, tio, o alquiltio;
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}
= independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo con la excepción de los compuestos
de fórmulas
La presente invención también pertenece a los
compuestos de fórmula (I)
en la que A
representa
y todos los sustituyentes restantes son como se
han definido anteriormente con la excepción de los compuestos de
las fórmulas
Los compuestos de fórmula I y I' son inhibidores
de protein quinasas y son útiles en el tratamiento de enfermedades
proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis.
También pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, y enfermedad cardiovascular.
El documento WO 98/045 36 describe derivados de
tiazol como inhibidores de la protein quinasa C.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales
compuestos, y procedimientos de uso de tales compuestos.
Más adelante se enumeran definiciones de los
diversos términos usados para describir los compuestos de la
presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos y
se usan a los largo de la memoria descriptiva (salvo que se limite
otra cosa en casos específicos) bien individualmente o como parte
de un grupo mayor.
Se debe indicar que cualquier heteroátomo con
valencias no satisfechas se asume que tiene el átomo de hidrógeno
para satisfacer las valencias.
Anión carboxilato se refiere a un grupo cargado
negativamente -COO^{-}.
El término "alquilo" o "alc" se
refiere a un radical derivado de alcano monovalente (hidrocarburo)
que contiene entre 1 y 12 átomos de carbono salvo que se defina
otra cosa.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono
carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono
carbono.
Cicloalquilo es una especie de alquilo que
contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces
alternativos o resonantes entre átomos de carbono. Puede contener
entre 1 y 4 anillos. Los ejemplos de tales grupos no sustituidos
incluyen cilopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
etc.
Los términos "alcoxi" o "alquiltio",
como se usan en esta memoria descriptiva, indican un grupo alquilo
como se ha descrito anteriormente unido a través de un enlace
oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.
Sulfóxido y sulfona indican grupos unidos
mediante enlaces -SO- o -SO_{2}-, respectivamente.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa
en esta memoria descriptiva, indica un grupo alcoxi unido a través
de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo se representa por
la fórmula: -C(O)OR, donde el grupo R es un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a
un grupo alquilo unido a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxi", como se usa
en esta memoria descriptiva, indica un grupo alquilcarbonilo que
está unido a través de un enlace oxígeno.
El término "arilalquilo", como se usa en
esta memoria descriptiva, indica un anillo aromático unido a un
grupo alquilo como se ha descrito anteriormente.
El término "arilo" se refiere a anillos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, fenilo, así como
grupos que están condensados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y
similares. Un grupo arilo, así pues, contiene al menos un anillo
que tiene al menos 6 átomos, con hasta cinco de tales anillos
estando presentes, conteniendo hasta 22 átomos en los mismos, con
dobles enlaces alternativos (resonantes) entre átomos de carbono
adyacentes.
El término "heterioarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en
el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene entre 8 y 10
átomos, conteniendo al menos un heteroátomo, O, S, o N, en el que
un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que
uno o dos átomos de carbono adicionales está reemplazado
opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre O o S, y en el
que 1 y 3 átomos de carbono adicionales están opcionalmente
reemplazados por heteroátomos de nitrógeno, dicho grupo heteroarilo
estando opcionalmente sustituido como se describe en esta memoria
descriptiva. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen los
siguientes: tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, tetrazolilo,
piridazinilo, pirimidinal, triazinilazepinilo, indolilo,
isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzofurazanilo y
tetrahidropiranilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más
de los siguientes: halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
carboxi,
carbamoílo, alquiloxicarbonilo, trifluorometilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquilS(O)m (m = 0, 1, 2), o tiol.
carbamoílo, alquiloxicarbonilo, trifluorometilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquilS(O)m (m = 0, 1, 2), o tiol.
El término "heteroarilio" se refiere a
grupos heteroarilo que llevan un átomo de nitrógeno cuaternario y
por lo tanto una carga positiva.
El término "heterocicloalquilo" se refiere
a un grupo cicloalquilo (nanoaromático) en el que uno de los átomos
de carbono en el anillo se reemplaza por un heteroátomo
seleccionado entre O, S o N, y en el que hasta tres átomos de
carbono adicionales se pueden reemplazar por dichos
heteroátomos.
\newpage
El término "nitrógeno cuaternario" se
refiere a un átomo de nitrógeno cargado positivamente tetravalente
incluyendo, por ejemplo, el nitrógeno cargado positivamente en un
grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio,
N-metilpiridinio), el nitrógeno cargado
positivamente en especies de amonio protonadas (por ejemplo,
trimetilhidroamonio, N-hidropiridinio), el
nitrógeno cargado positivamente en N-óxidos de amina (por ejemplo,
N-metilmorfolina-N-óxido,
piridina-N-óxido), y el nitrógeno cargado
positivamente en un grupo N-aminoamonio (por
ejemplo, N-aminopiridinio).
El término "heteroátomo" significa O, S o
N, seleccionado en un modo independiente.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el
sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los
compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la
presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en al
técnica, y con referencia a los libros de texto habituales, tales
como Greene, T. W. y col., Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).
Los ejemplos adecuados de sales de los
compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos
son clorhidrato, bromohidrato, sulfato, fosfato. También se
incluyen las sales que no son adecuadas para uso farmacéuticos pero
que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o
purificación de compuestos libres I o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de
la presente invención se contemplan, bien en mezcla o en forma pura
o sustancialmente pura. La definición de los compuestos según la
invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas.
Muy particularmente abarca las formas racémicas y los isómeros
ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas
racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, tales
como por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o
cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante
cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales
se pueden obtener a partir de los racematos mediante procedimientos
convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un
ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
Se contemplan todos los isómeros
configuracionales de los compuestos de la presente invención, bien
en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de
los compuestos de la presente invención muy particularmente abarca
tanto los isómeros alqueno cis (Z) como trans (E), así como los
isómeros cis y trans de anillos cicloalquilo y
heterocicloalquilo.
Se debe entender que los solvatos (por ejemplo,
hidratos) de los compuestos de fórmula I también están dentro del
ámbito de la presente invención. Los procedimientos de solvatación
se conocen generalmente en la técnica. De acuerdo a lo anterior,
los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma
libre o hidrato, y se pueden obtener mediante procedimientos
ejemplificados mediante los siguientes ejemplos.
La síntesis de los compuestos de fórmula I se
puede obtener a través del aldehído conocido de fórmula II (Esquema
1) que se preparó según los procedimientos expuestos en II
Farmaco 44, 1011, (1989) y las referencias en el mismo.
El tratamiento de II con bien (R^{2}CO)_{2}O o
R^{1}-L, donde L es un grupo saliente tal como
halógeno o éster sulfonato, produce compuestos de fórmula III. La
condensación de fórmula III con aniones estabilizados por fósforo
tales como el fosfonato de fórmula IV o un reactivo de Wittig en
presencia de una base produce compuestos de fórmula V (es decir,
compuestos de fórmula I donde A contiene un alqueno presente en
forma del isómero cis o trans). Como alternativa, los compuestos de
fórmula V se pueden preparar mediante primero haciendo reaccionar
la fórmula II con el fosfonato de de fórmula IV o un reactivo de
Wittig en presencia de una base, y después tratando el producto
resultante con (R^{2}CO)_{2}O o
R^{1}-L.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula V se pueden convertir
en otros compuestos de fórmula I' como se muestra en el esquema 2.
Por ejemplo, tratamiento de compuestos de fórmula V con agentes
tales como H_{2} sobre Pd/C produce los compuestos saturados de
fórmula VI (que es un compuesto de fórmula I'. Como alternativa los
compuestos de fórmula V se pueden epoxidar con agentes tales como
dimetildioxirano o ácido m-cloroperbenzoico para producir
epóxidos de fórmula VII (que son compuestos de fórmula I donde Y =
los átomos de carbono de oxirano). La ciclopropanación de la
olefina con agentes tales como ZnCuCH_{2} o diazometano puede
producir ciclopropanos de fórmula VIII (que son compuestos de
fórmula I donde Y = ciclopropano).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos de fórmula II también se pueden
convertir en compuestos de fórmula I que tienen grupos R^{7} o
R^{8} que contienen oxígeno (Esquema 3). Por ejemplo, la adición
de reactivos organometálicos de fórmula R*-M, donde R* = R^{4}
(R^{5}R^{6}C)_{i} o
R^{4}(R^{5}R^{6}C)_{i}-Y- y M
= a metal, produciría compuestos de fórmula IX (es decir,
compuestos de fórmula I en la que R^{7} = hidroxi y R^{8} es H).
La alquilación del grupo hidroxi en los compuestos de fórmula IX
usando W-L, donde W = alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, y L es un
grupo saliente tal como un halógeno o éster sulfonato, produciría
éteres de fórmula X (es decir, compuestos de fórmula I con R^{7}
= alcoxi).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 4 esboza un procedimiento que se
puede usar para la síntesis de fase sólida de los compuestos de
fórmula I. Una resina de cloruro de bencilo, tal como la descrita
en la fórmula XIX, se puede alquilar mediante un aminotiazol de
fórmula III (donde R^{1} = CF_{3}CO) para proporcionar un
compuesto de fórmula XII. El acoplamiento con aniones estabilizados
con fósforo tales como los compuestos de fórmula IV producirán
alquenos de fórmula XIII que se pueden desproteger mediante un
agente reductor tal como borohidruro de sodio, o una base tal como
hidróxido sódico, para proporcionar amidas de fórmula XIV. Las
aminas de fórmula XIV pueden reaccionar con
R^{1}-L o (R^{2}CO)_{2}O
para proporcionar compuestos de fórmula XV, que se pueden escindir a partir de la resina con ácido trifluoroaético para proporcionar los compuestos de fórmula V (que son compuestos de fórmula I donde Y es un alqueno). Los compuestos de fórmula IX o X también se pueden sintetizar sobre fase sólida usando química análoga a la mostrada en el esquema 3 comenzando con el aldehído XII.
para proporcionar compuestos de fórmula XV, que se pueden escindir a partir de la resina con ácido trifluoroaético para proporcionar los compuestos de fórmula V (que son compuestos de fórmula I donde Y es un alqueno). Los compuestos de fórmula IX o X también se pueden sintetizar sobre fase sólida usando química análoga a la mostrada en el esquema 3 comenzando con el aldehído XII.
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I' en la que R^{4} =
R^{9} se pueden sintetizar a partir de aldehídos de fórmula III
(esquema 5). Estos aldehídos se pueden reducir con agentes tales
como borohidruro de sodio para proporcionar alcoholes de fórmula
XVI que se pueden convertir en un compuesto de fórmula XVII, donde
L es un grupo saliente tal como un halógeno o éster sulfonato,
mediante tratamiento con agentes tales como cloruro de
p-toluensulfinilo y una base o cloruro de tionilo. El anión
de los ésteres dialquilmalonato de fórmula XVIII se pueden alquilar
mediante compuestos de fórmula XVII para formar diésteres de
fórmula XIX, donde W = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo. Estos diésteres se pueden
saponificar y descarboxilar para formar ácidos de fórmula XX que se
pueden acoplar con aminas de fórmula XXI para proporcionar amidas
de fórmula XXII. Estas amidas se pueden ciclar tras exposición a
agentes deshidratantes tales como POCl_{3} para formar compuestos
de fórmula VI que son compuestos de fórmula I' donde Z = O.
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} =
R^{9} e Y = alquinilo o Z-alquenilo se pueden
preparar a partir de halometiloxazoles tales como XXIII (esquema
6). El desplazamiento del cloro para proporcionar el acetato XXIV,
seguido de hidrólisis básica y oxidación proporciona un
2-oxazolilaldehído. El aldehído se puede tratar con
un reactivo tal como tetrabromuro de carbono y trimetilfosfina para
proporcionar una dibromoolefina XXVII. La eliminación de HBr
mediante una base fuerte, seguido de tratamiento con litio e
inactivación del anión acetilénico con cloruro de tributilestaño
proporciona un estannano acetilénico XXVIII, que se puede acoplar
con un 2-yodoaminotiazol XXIX, para proporcionar
XXX, que es un compuesto de fórmula I en la que R^{4} = R^{9} e
Y es alquinilo. Los compuestos acetilénicos de fórmula XXX se
pueden hidrogenar para proporcionar olefinas cis XXXI y XXXIII, que
son compuestos de fórmula I en la que R^{4} = R^{9} e Y es
Z-alquenilo.
Esquema
6
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} =
R^{2} se pueden preparar mediante procedimientos mostrados en el
esquema 7.
5-Formil-2-aminotiazol
II se hace reaccionar con un agente nitrosante tal como tBuONO y
CuBr2 para formar el derivado 2-bromo XXXIV.
Siguiendo los procedimientos descritos en el esquema I, el aldehído
se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula IV o un reactivo de
Wittig en presencia de una base para proporcionar una olefina de
fórmula XXXV. La reacción de la 2-bromoolefina de
fórmula XXXV con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} en
presencia de una base tal como hidruro sódico proporciona
compuestos de fórmula, que es un compuesto de I en la que R^{1} =
R^{2} a Y es alquenilo.
\newpage
Esquema
7
Como alternativa, los compuestos de fórmula
XXXVI donde R^{1} = R^{2} e Y es alquenilo se puede preparar
según el esquema 8. El grupo amino del compuesto II se puede
proteger con un reactivo tal como dicarbonato de
di-t-butilo para proporcionar
XXXVII, seguido de la reacción con un fosfonato de fórmula IV o un
reactivo de Wittig en presencia de una base tal como un alcóxido o
hidruro de sodio para proporcionar un compuesto de fórmula XXXVIII.
El tratamiento de XXXVIII con R^{2}L donde L es un grupo saliente
tal como halo o sulfonato, en presencia de una base, seguido de la
eliminación del grupo protector proporciona un compuesto de fórmula
XXXVI, que es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} = R^{2}
e Y es alquenilo.
Esquema
8
Los compuestos de fórmula
R^{4}CH_{2}P(O)(OEt)_{2} se pueden preparar a
partir de los compuestos de fórmula R^{4}CH_{2}L, donde L es un
grupo saliente tal como halógeno o éster sulfonato, mediante
calentamiento con trifenilfosfito. Los compuestos de fórmula
R^{9}-L, donde Z = O, se pueden preparar a partir
de LCH_{2}CN y R^{11}C(N_{2})COR^{10}, según
la parte E del ejemplo 2.
Los compuestos de partida de los esquemas
1-7 están comercialmente disponibles o se pueden
preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica.
Todos los compuestos de fórmula I se pueden
preparar mediante modificación de los procedimientos descritos en
esta memoria descriptiva.
Los compuestos preferidos de fórmula I' son
aquellos donde:
R^{1} = R^{2}, COR^{3} o
CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilo,o heteroarilo;
R^{3} = H, alquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de
carbono, arilo, heteroarilo, o R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente H o alquilo;
en la
que
Z = O;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H o
alquilo.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
fórmula I son inhibidores de las protein quinasas tales como las
quinasas dependientes de ciclina (cdk), por ejemplo, cdc2 (cdk1),
cdk2, y cdk4. Los compuestos novedosos de fórmula I se espera que
sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como
cáncer, inflamación, artritis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad
cardiovascular. Estos compuestos también pueden ser útiles en el
tratamiento de infecciones tópicas y fúngicas sistémicas.
Más específicamente los compuestos de fórmula I
son útiles en el tratamiento de una diversidad de una diversidad de
cánceres, incluyendo (pero sin limitación) a los siguientes.
- -
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de pulmón, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, tiroides, de próstata y de piel;
- -
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, y linfoma de Burkett;
- -
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- -
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- -
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Debido al papel clave de las cdk en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que
muestra proliferación celular anormal, por ejemplo,
neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis,
psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis que sigue a angioplastia
o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas,
enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes,
angiogénesis, y choque endotóxico.
Los compuestos de fórmula I también pueden ser
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se
sugiere por el hallazgo reciente de que la cdk5 está implicada en
la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117,
741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I también pueden
actuar como inhibidores de otras protein quinasas, por ejemplo, la
protein quinasa C, her2, rafl, MEK1, quinasa MAP, receptor EGF,
receptor PDGF, receptor IGF, quinasa P13, quinasa wee1, Scr, Abl, y
por lo tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades
asociadas a otras protein quinasas.
Los compuestos de esta invención también pueden
se útiles en combinación con tratamientos anticancerosos conocidos
tales como terapia por radiación o con agentes citostáticos o
citotóxicos tales como por ejemplo, pero sin limitación a, agentes
interactivos de ADN, tales como cisplatina o doxorrubicina;
inhibidores de la farnesil protein quinasa, tales como los
descritos en el documento de U. S. 6.011.029; inhibidores de la
topoisomerasa II, tal como etopósido; inhibidores de la
toposisomerasa I, tal como CPT-11 o topotecan;
agentes estabilizantes de tubulina, tales como paclitaxel, dodetaxel
o las epotilonas; agentes hormonales, tales como tamoxifen;
inhibidores de la timidilato sintasa, tales como
5-fluorouracilo; y antimetabolitos, tales como
metoxitrato; agentes antiangiogénicos, tales como angioestatina; e
inhibidores de quinasas, tales como anticuerpos específicos
her2.
Si se formulan en forma de una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el
otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Por ejemplo, el inhibidor de cdc2 olomucina
se ha encontrado que actúa de manera sinérgica con agentes
citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell.,
108, 2897 (1995)). Los compuestos de fórmula I se pueden usar
secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos
cuando una formulación de combinación es inapropiada.
La actividad quinasa de cdc2/ciclina B1 se
determinó controlando la incorporación de ^{32}P en histona HI.
La reacción consistía en 50 ng de GST - cdc2 expresada en
baculovirus, 75 ng de GST - ciclina B1 expresada en baculovirus, 1
\mug de histona HI (Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de ^{32}P
\gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa
(Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM). La
reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se detuvo
mediante la adición de ácido tricloroacético frío (TCA) hasta una
concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos.
La reacción se recogió en placas GF/C unifilter (Packard) usando un
recogedor Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron
sobre un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard
Topcount (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S, Yu, I. J.,
J of Celular Biochemistry, 45, 391-400
(1991).
La actividad quinasa de cdk2/ciclina E se
determinó controlando la incorporación de ^{32}P en la proteína
retinoblastoma. La reacción consistía en 2,5 ng de GST -
cdk2/ciclina E expresada en baculovirus, 500 ng de GST - proteína
retinolastoma producida bacterialmente (aa 776-928),
0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25
\muM en tampón quinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM,
EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30
minutos y después se detuvo mediante la adición de ácido
tricloroacético frío (TCA) hasta una concentración final de 15% y
se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en
placas GF/C unifilter (Packard) usando un recogedor Packard
Filtermate Universal, y los filtros se contaron sobre un contador de
centelleo líquido de 96 pocillos Packard Topcount.
La actividad quinasa de cdk4/ciclina D1 se
determinó controlando la incorporación de ^{32}P en la proteína
retinoblastoma. La reacción consistía en 165 ng de GST - cdk4
expresada en baculovirus, 282 ng bacterialmente expresada como S
-tag ciclina D1, 500 ng de GST - proteína retinolastoma producida
bacterialmente (aa 776-928), 0,2 \muCi de ^{32}P
\gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa
(Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La
reacción se incubó a 30ºC durante 1 hora y después se detuvo
mediante la adición de ácido tricloroacético frío (TCA) hasta una
concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos.
La reacción se recogió en placas GF/C unifilter (Packard) usando un
recogedor Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron
sobre un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard
Topcount (Coleman, K. G., Waulet, B. S., Morissey, D, Mulheron, J.
G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K. R. (1997)
Identification of CDK4 Sequences envolved in cyclin D, and p16
binding. J. Biol. Chem. 272, 30: 1:
18869-18874.
Referencia - Ejemplo
1
A una solución de
2-amino-5-bromotiazol
(22,3 g, 85,9 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) y piridina
(60 ml) se añadió anhídrido acético (11 ml) lentamente con
agitación. La mezcla se dejó en agitación durante 2,5 horas, se
calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas
adicionales. La mayoría del disolvente se retiró a vacío y el
residuo se lavó con acetato de etilo y HCl acuoso. Después la
solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para proporcionar un sólido bruto. Este sólido se trituró
con Et_{2}O, se filtró, se lavó con Et_{2}O, y se secó para
proporcionar
2-acetamido-5-bromotiazol
en forma de un sólido (15,1 g, 80%, C_{5}H_{5}BrN_{2}OS, EM
m/e 222 (M + H)^{+}).
Una mezcla de
acetamida-5-bromotiazol (440 mg, 2,0
mmoles), acrilato de etilo (400 mg, 4 mmoles) y trietilamina (3 ml)
en DMF (3 ml) se agitó a 90ºC en argón en presencia de
Pd(tol_{3}P)_{2}Cl_{2} (150,0 mg) durante 24
horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro
de metileno (100 ml), se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}.
La solución se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH/ 100:5)
para producir
3-((E)-2-acetamidotiazol-5-il)acrialto
de etilo (100 mg, 21%) en forma de un sólido (p. de f.
239-240ºC, C_{10}H_{12}N_{2}O_{3}S, EM m/e
240,9 (M + H)^{+}).
2-Aminotiazol-5-ilcarboxaldehído
se sintetizó según el procedimiento expuesto en II Farmaco
44, 1011, (1989) y las referencias en el mismo.
A una suspensión de
2-aminotiazol-5-ilcarboxaldehído
(5,0 g, 39 mmoles) en tolueno (500 ml) se añadió anhídrido acético
(11,0 ml, 117 mmoles). La mezcla se calentó hasta 110ºC durante 5
horas. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, precipitó un
sólido de la solución. La mezcla de reacción se concentró a vacío
para proporcionar
2-acetamidotiazol-5-ilcarboxaldehído
en forma de un sólido de color marrón claro (6,5 g, 98%,
C_{6}H_{6}N_{2}O_{2}S, EM m/e 171 (M + H)^{+}).
Precaución: el diazometano es potencialmente
explosivo. Se debe tener cuidado para usar recipientes de plástico
vidrio o vajilla libre de arañazos. Se disolvió KOH sólido (60
g) en agua para hacer 150 ml de una solución de KOH al 40%. Esta
solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió éter (500 ml). A esta
mezcla enfriada se añadió
1-metil-3-nitrosoguanidina
(50 g, 0,34 moles) por partes durante 45 minutos. Después de
completar la adición, la fase de éter se decantó y para dar una
solución de diazometano que se usó directamente.
A la solución de diazometano se añadió una
solución de cloruro de trimetilacetilo (15 ml, 0,12 moles) en éter
(100 ml) gota a gota durante 40 minutos. Después de completar la
adición, la solución se dejó calentar lentamente durante una noche
hasta temperatura ambiente. La solución se purgó con un flujo de
gas nitrógeno para eliminar cualquier exceso de diazometano y la
solución resultante se concentró para proporcionar
1-diazo-3,3-dimetil-2-butanona
en forma de un aceito amarillo que se usó directamente en la
siguiente etapa.
A una solución de cloroacetonitrilo (40 ml) y
trifluoruro etearato de boro (20 ml, 0,16 mmoles) a 0ºC se añadió
1-diazo-3,3-dimetil-2-butanona
en cloroacetonitrilo (40 ml) gota a gota durante un período de 20
minutos. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó
a 0ºC durante una hora y después de repartió entre NaHCO_{3}
saturado (700 ml) y CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La solución acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (400 ml) y se secaron con
MgSO_{4}. Después de la filtración, la solución se concentró y
después se destiló a vacío usando una temperatura de baño de aceite
de 40ºC. El
2-(clorometil)-5-t-butiloxazol
(9,2 g, 44% total a partir del cloruro de ácido,
C_{8}H_{12}ClN, EM m/e 174 (M + H)^{+}) se obtuvo en
forma de un aceite amarillo claro.
Una solución de
2-(clorometil)-5-t-butiloxazol (8,00 g, 46,1
mmoles) en trietilfosfito (15,3 g, 92,0 mmoles) se calentó a 120ºC
durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura
ambiente, se añadió tolueno (30 ml) y la solución se concentró a
vacío con una temperatura de baño de 70ºC. Este procedimiento se
repitió tres veces y el aceite marrón resultante se secó a vacío a
90ºC durante 30 minutos para proporcionar éster dietílico del ácido
(5-t-butiloxazol-2-ilmetil)fosfónico
(12,4 g, 98%, C_{12}H_{22}NO_{4}P, EM m/e 276 (M +
H)^{+}) en forma de un líquido rojo anaranjado.
A una solución del éster dietílico del ácido
(5-t-butiloxazol-2-ilmetil)fosfónico
(195 mg, 0,708 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió
t-butóxido de potasio (2,2 ml, 1 M en THF) mediante
una jeringa. Después de 10 minutos, se añadió una solución de
2-acetamidotiazo-5-ilcarboxaldehído
(100 mg, 0,587 mmoles) en THF (6 ml) mediante una jeringa. En el
transcurso de media hora, se formó un precipitado en la solución.
Se añadió metanol (1,5 ml) para disolver el precipitado, y después
de media hora adicional, la reacción se concentró a presión
reducida para formar una suspensión. Esto se diluyó con CHCl_{3}
(50 ml) y se inactivó con agua (25 ml). La solución se extrajo con
CHCl_{3} (3 x 50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml) hasta que todo
el sólido formado estuvo en solución. Las fases orgánicas se
lavaron con agua (50 ml) y se secó sobre salmuera seguido de
MgSO_{4} y después se concentró para proporcionar un sólido
amarillo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, MeOH al 5%/CHCl_{3}) para proporcionar
N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida
(118 mg, 69%, p. de f. 275ºC, C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}S, EM
m/e 292 (M + H)^{+}) en forma de un sólido amarillo claro.
HPLC-HI 100% a 3,95 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6
x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos
conteniendo ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, controlando a
220 nm).
220 nm).
Referencia - Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[(E)-5-2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida
(67 mg, 0,23 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se añadió a una
suspensión de Pd/C (10%) pre-reducido en acetato de
etilo (5 ml). El matraz de reacción se equipó con un globo de
hidrógeno y se agitó durante 24 horas. La reacción se filtró, y la
mezcla se volvió a someter a hidrogenación usando las mismas
condiciones que antes. Después de 24 horas adicionales, la reacción
se filtró a través de un lecho de celita, se concentró, y se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, MeOH al 5%/CHCl_{3})
para proporcionar
N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etil)tiazol-2-il]acetamida
en forma de un sólido blanco (3,5 mg, 5%,
C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}S, EM m/e 294 (M + H)^{+}).
HPLC-HI 91% a 6,75 minutos (columna Zorbax SB C18
4,6 x 75 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 8
minutos conteniendo TFA al 0,1%, 2,5 mUmin, controlando a 220
nm).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de éster t-butílico
del ácido
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbámico
se puede preparar según los procedimientos descritos en el ejemplo
2.
A una suspensión del éster t-butílico del
ácido
[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbámico
(1,5 g, 4,3 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (3 ml) se
añadió HCl (3 ml) gota a gota. Después de completar la adición, la
mezcla se calentó a 60ºC durante toda una noche. La solución se
concentró a vacío para proporcionar una suspensión, que se
neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El sólido
resultante se filtró y se lavó con agua y se secó para proporcionar
la base libre (732 mg, 68%, C_{12}H_{15}N_{3}OS, EM m/e 250
(M + H)^{+}).
A una solución de
2-amino-5-[(E)-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol
(20 mg, 0,08 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) se añadió DMF
(0,1 ml) y N,N-diisopropiletilamina (28 \mul, 0,16
mmoles). La solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadió
cloruro de fenilacetilo (21 \mul, 0,16 mmoles) mediante una
jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante dos horas y después se concentró. La cromatografía
(SiO_{2}, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó una
N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida
en forma de una mezcla de isómeros Z y E que se separaron mediante
HPLC en fase inversa para proporcionar el isómero Z (3 mg, 10%, EM
m/e 368 (M + H)^{+}) en forma de un sólido amarillo, y el
isómero E (3 mg, 10%, C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}S, EM m/e 368
(M + H)^{+}) en forma de un sólido amarillo. Isómero (Z):
HPLC-HI 86% a 4,05 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6 x
50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos
conteniendo TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlando a 254 nm). Isómero
(E): HPLC-HI 84% a 4,18 minutos (columna YMC S5 ODS
4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4
minutos conteniendo TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlando a 254
nm).
A una mezcla de
2-clorometil-5-t-butiloxazol
(13,0 g, 75,1 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (36,0 g, 110,5 mmoles) y
ácido acético (10,5 ml, 192,6 mmoles) en acetonitrilo (120 ml) se
calentó a 65ºC durante toda una noche. Todo el disolvente se retiró
a presión reducida, el residuo de repartió entre agua (60 ml) y
EtOAc (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de tilo (2 x
100 ml). La solución combinada de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró hasta un aceite.
El aceite se disolvió en metanol (30 ml) y se
añadió con una solución de NaOH (6,5º g, 163 mmoles) en 30 ml de
agua, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
retiró MeOH a presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (3 x 80 ml). La solución de EtOAc combinado se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para proporcionar
2-hidroximetil-5-t-butiloxazol
en forma de un aceite (11,76 g, 100%).
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (45
ml, 90 mmoles) a -78ºC en argón se añadió gota a gota
dimetilsulfóxido (8,80 mml, 124 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 10 minutos, y se trató con una solución de
2-hidroximetil-5-t-butiloxazol
(11,7 g, 75,1 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (30 ml)
durante 20 minutos. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1
hora, después de añadió trietilamina lentamente (31,0 222 mmoles),
durante la cual la mezcla de reacción se convirtió en una
suspensión amarillenta. Después de agitar a -78ºC durante 20
minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente, se añadió con cloruro de metileno (100 ml) y se agitó
durante 1 hora. El sólido se retiró por filtración y se lavó con
EtOAc. El filtrado se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (100 ml)
y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y
cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:4) produjo
2-formil-5-t-butiloxazol en
forma de un aceite amarillo (10,1 g).
A una solución agitada de tetrabromuro de
carbono (24,0 g, 72,4 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) a
5-10ºC en atmósfera de argón se añadió
trifenilfosfina (37,0 g, 141 mmoles) por partes. La mezcla de
reacción se agitó durante 5 minutos y se trató con una solución de
2-formil-5-t-butiloxazol
en cloruro de metileno (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, mientras precipitó un sólido
blanco de al solución. El sólido se retiró por filtración, se
concentró el filtrado y se purificó (gel de sílice, EtOAc/hexano
1:4) para proporcionar
1,1-dibromo-2-(5-t-butil-oxazol-2-il)etileno
en forma de un sólido pálido (9,13 g, 39%).
A una solución agitada de
1,1-dibromo-2-(5-t-butil-oxazol-2-il)etileno
(6,0 g, 19 mmoles) en THF anhidro (80 ml) a -78ºC en atmósfera de
argón, se añadió con n-butillitio 1,6 M (32 ml, 51
mmoles) en hexano gota a gota durante 20 minutos, la mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se trató con cloruro
de tributilestaño (5,5 ml, 20 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos, se calentó hasta 0ºC durante 30 minutos, y
después a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se
pasó a través de una columna corta de gel de sílice (se desactivó
con trietilamina al 2% en hexano), y se eluyó con EtOAc al 10% en
diclorometano para obtener producto bruto de
1-tributilestannil-2-(5-t-butiloxazol-2-il)acetileno
en forma de un aceite marrón (9,10 g).
A una solución agitada del producto bruto
anterior del compuesto de estaño en argón y
2-N-acetilamino-5-yodotiazol
(4,65 g, 17,3 mmoles) en THE anhidro (100 ml) a temperatura
ambiente se añadió tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0)
sólido (1,40 g, 1,53 mmoles), seguido de trifurilfosfina (2,0 g, 8,6
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos, después se calentó a 65ºC durante 2,5 horas. El
catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró y se
purificó mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAc/hexano 1:2 a 2:1) para proporcionar
N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]acetamida
en forma de un sólido marrón claro (2,60 g, 46%).
C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S, EM m/e 290 (M + H)^{+})
HPLC-HI 100% a 4,02 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6
x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos
conteniendo ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, controlando a
220.
A una solución de
2-aminopiridina (238 mg, 2,56 mmoles) en THF (8 ml)
en argón se añadió hidruro sódico (100 mg de dispersión en aceite al
60%, 2,5 mmoles) y la reacción se agitó a 60ºC durante 15 minutos,
se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió
2-bromo-N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol]
(200 mg, 0,64 mmoles) de una vez. La mezcla de reacción se agitó
durante 20 minutos, se inactivó con ácido clorhídrico, se lavó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
separaron y se concentraron para proporcionar un producto bruto que
se calentó con acetato de etilo:hexanos (1:1), se enfrió, y se secó
a vacío para proporcionar el producto deseado.
C_{17}H_{18}N_{4}OS, EM m/e 324 (M + H)^{+}).
HPLC-HI 100% a 4,24 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6
x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos
conteniendo ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, controlando a 220
nm).
Usando los procedimientos descritos en esta
memoria descriptiva o mediante modificación de los procedimientos
descritos en esta memoria descriptiva como conocen los expertos en
la técnica, se han preparado los siguientes compuestos
adicionales:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula
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y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo en la
que:
R^{1} = R^{2}, COR^{3}, CONH_{2},
CONR^{2}R^{3}, COOR^{2}, o SO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo;
R^{3} = H, alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de
carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, o R^{9}, con la condición de que cuando R^{1}
es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces R^{4} no puede
ser nitrofurilo o 2-quinolinilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, o
hidroxi, alcoxi, amino, NR^{12}R^{13}, tio,
o alquiltio, con la condición de que solamente uno de tales grupos
de heteroátomos se una a cualquier átomo de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z = O, NR^{14}, S;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H,
alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi,
carboxi, alquiloxicarbonilo, amino, NR^{15}R^{16}, carbamoílo,
ureido, tio, o alquiltio;
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}
= independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo con la exclusión de los compuestos
de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
están
excluidos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} = R^{2}, COR^{3}, o
CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de
carbono, arilo, heteroarilo, o R^{9}, con la condición de que
cuando R^{1} es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces
R^{4} no puede ser nitrofurilo o
2-quinolinilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z = O;
R^{10}, R^{11}= independientemente, H,
alquilo o cicloalquilo.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que
R^{1} = COR^{3};
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo;
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo,
en la
que
Z = O; y
R^{10}, R^{11} = independientemente, H,
alquilo o cicloalquilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que
R^{1} = COR^{3};
R^{3} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o
heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación
1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo,
en la
que
Z = O;
R^{10}= alquilo o cicloalquilo; y
R^{11}= H.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} = COR^{3};
R^{3} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o
heteroarilalquilo;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de
carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o
heteroarilalquilo con la condición de que cuando R^{1} es acetilo
o propionilo e Y = alqueno entonces R^{4} no puede ser
nitrofurilo o 2-quinolinilo;
\global\parskip0.990000\baselineskip
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} = R^{2};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo;
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z = O; y
R^{10}, R^{11}= independientemente, H,
alquilo o cicloalquilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} = R^{2};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación
1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z = O;
R^{10} = alquilo o cicloalquilo; y
R^{11}=H.
\newpage
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} = R^{2};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación
1
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de
carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o
heteroarilalquilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} = CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, heteroarilo, arilalquilo, o
heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo,
o heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación
1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo,
en la
que
Z = O;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H,
alquilo o cicloalquilo.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que
R^{1} = CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o
heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo,
o heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación
1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo,
en la
que
Z = O;
R^{10} = alquilo o cicloalquilo; y
R^{11}= H.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que
R^{1} = CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o
heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo,
o heteroarilalquilo;
y A es como se ha definido en la reivindicación
1
R^{4} = alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} =
independientemente, H, o alquilo.
12. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-aminopiridina;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
Éster butílico del ácido
N-[(E)-5-(2-(5-isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbámico;
N-[(E)-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piridin-3-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(Z)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piridin-3-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piridin-3-ilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-naftalen-2-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-naftalen-2-ilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-Metilfenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-Fenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(4-t-Butilfenililoxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-Clorofenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-Bromo-2-(5-isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-lsopropilfenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-fenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(3-Piridinil)vinil)tiazol-2-il)acetamida;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-Isobutiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]isobutiramida;
N-[(E)-5-(2-(4-Piridinil)vinil)tiazol-2-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(2-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(4-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(2-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
Éster t-butílico del ácido
4-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilcarbamoilmetil]piperazina-1-carboxílico;
1-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilcarbamoilmetil]-4-metilpiperazina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-Fluoro-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(3-H-imidazol-4-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piperazin-1-ilacetamida;
4-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbamoilmetoxibenzoato
de metilo;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-feniloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
Isobutil-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenetilamina;
1-Ciclohexil-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(4-Carbamoilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(4-Piperidinilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Dicloro-4-metoxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Piridinil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(3-Hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(3-Carbamoilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(4-Hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(3-Carbamoil-4-metilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
4-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}benzoato
de 2-dimetilaminoetilo;
1-[4-(N,N-Dimetilcarbamoil)fenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Morfolinilpiridin-5-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
5-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}-2-N-morfolinobenzoato
de metilo;
1-(3-Piridinil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Metilciclohexil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
4-hidroxipiperidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
2-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
2-metilpiperidina-1-carboxílico;
1-Ciclohexil-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-metilurea;
3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
3-hidroxipirrolidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
4-metilpiperazina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
4-hidroximetilpiperidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico;
1-[4-Carboxifenil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
4-Amida
1-((E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
piperadina-1,4-dicarboxílico;
1-[4-Piridinil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
Ácido
4-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbamoilmetoxibenzoico;
6-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}-1,1-dioxo-1,2,3,7a-tetrahidro-1-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona;
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
3-hidroximetilpiperadina-1-carboxílico;
1-(2-Cloro-4-hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1
-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-metil-1-fenilurea;
1-(2,6-Dihidroxipirimidin-4-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(2,3-dihidroftalazina-1,4-dion-6-il)urea;
1-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
Éster etílico de ácido
1-[(1R,2S)-2-{3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}ciclohexanocarboxí-
lico;
lico;
Ácido
(1R,2S)-2-{3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}ciclohexanocarboxílico;
Ácido
1-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)-2-fluorovinil)tiazol-2-il]carbamoilpiperidina-4-carboxílico;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)-2-fluorovinil)tiazol-2-il]-2-il)urea;
2-Piperidin-4-il-N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
1-(4-Cianofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Cloropiridin-5-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]piridin-3-ilmetilamina;
1-(5-Carboxipiridin-2-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(5-Carbamoilpiridin-2-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazo1-2-il]urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(3-hidroxi)propionamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2-(N-metilpiperidin-4-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2-((4-(2-dietilamino)etoxi)fenil)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-fenilacetamida;
1-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]urea;
Ácido
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]ácetico;
2-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]acetamida;
3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol
2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]propan-1-ol;
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2,2,2,2-trifluoroetil)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]formamida;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida
del ácido
(3R,4R)-3,4-dihidropirrolidina-1-carboxílico;
1-(4-Metilpiperizin-1-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
Éster t-butílico del ácido
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]acético;
Éster metílico del ácido
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]acético;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il)-(cianometil)amina;
N-[(E)-5-(3-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(imidazol-1-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil))tiazol-2-il]anilina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(1-metilimidazol-4-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-[(imidazol-4-il)]-2-(N-acetilamino)propionamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-[3-(1-metilbencimidazol-2-il)]propionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-[3-(1-metilimidazol-4-il)]-2-(N-t-butoxiacetilamino)propionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(imidazol-4-il)-2-aminopropionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(1-metilimidazol-5-il)-2-(N-t-butoxiacetilamino)-2-ami-
nopropionamida;
nopropionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(1-metilimidazol-4-il)-2-(N-t-butoxiacetilamino)-2-ami-
nopropionamida;
nopropionamida;
2-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]etanol;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(4-hidroxibutil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-metoxipropilo)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-hidroxi-3-metilbutil)amina;
(Z)-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-hidroxipropil)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-N,N-dimetilpentano-1,5-diamina;
6-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]-4-propoxi[1,3,5]triazin-2-ol;
Éster t-butílico del ácido
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-carbámico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(2,6-dimetilfenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(2-metilfenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(4-clorofenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(4-metoxifenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(piridil-3-il)amina;
3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(pirazina-2-il)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(piridil-4-il)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-clorofenil)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(2-metilpiridin-3-il)acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(imidazol-1-il)acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]isobutiramida;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(pirimidin-2-il)amina;
1
-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(2,6-difluorofenil)urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(1-oxipiridin-3-il)acetamida;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(2-metoxifenil)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-metoxifenil)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(isoquinolin-3-il)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(piridin-4-il)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(1-oxipiridin-2-il)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-benceno-1,3-diamina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(1-oxipiridin-4-il)amina;
3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-(4-N-pirrolidin-1-etilcarbamoil)fenilurea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(piridin-3-il)propionamida;
3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-(4-pirrolidin-1-iletoxi))fenil]urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-4-(pirrolidin-1-iletoxi)fenil]acetamida;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]pirazin-3-ilamina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2-(2-metilpiridin-3-il)propionamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]piridina-2,6-diamina;
Ciclopropil-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amina;
Yoduro de
3-(N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbamoilmetil)-1-metilpiridinio;
N-[5-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]isobutiramida;
[5-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]-2-fenilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-imidazol-1-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-pirazol-1-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(4,5-dicloroimidazol-1-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(4,5-dicianoimidazol-1-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(metilimidazol-1-il)acetamida;
[5-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]-(piridin-2-il)amina;
[(Z)-[5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(piridin-2-il)amina;
(5-Benciltiazol-2-il)piridin-2-ilamina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(6-metoxipirimidin-4-il)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(3-hidroximetilfenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(4-metilpiridin-2-il)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(6-metilpiridin-2-il)amina.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula general (I')
en la que A
es
y todos los sustituyentes restantes incluyendo
la salvedad son como se han definido en las reivindicaciones
1-11 con la exclusión de los compuestos de las
fórmulas
y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I') como se ha definido en la
reivindicación 13 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y un agente anticanceroso formulado como una dosis
fija.
15. Uso de una cantidad inhibidora de las
protein quinasas eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como
se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una
composición farmacéutica para inhibir las protein quinasas.
16. Uso de una cantidad inhibidora de las
quinasas dependientes de ciclina eficaz de un compuesto de fórmula
general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la
preparación de una composición farmacéutica para inhibir las
quinasas dependientes de ciclina.
17. Uso de una cantidad inhibidora de la cdc2
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdc2 (cdk1).
18. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk2
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdk2.
19. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk3
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdk3.
20. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk4
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdk4.
21. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk5
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdk5.
22. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk6
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdk6.
23. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk7
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdk7.
24. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk8
eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido
en la reivindicación 13 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir la cdk8.
25. Uso de un compuesto de fórmula general (I')
como se ha definido en la reivindicación 13 en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anticanceroso a
una dosis fija para la preparación de una composición farmacéutica
para tratar enfermedades proliferativas, cáncer, inflamación,
enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes o
artritis.
26. Uso de un compuesto de fórmula general (I')
para la preparación de una composición farmacéutica para tratar
enfermedades proliferativas, cáncer, inflamación, enfermedad
inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes o artritis.
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