CN101952282A - 用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物及其盐，其中取代基如说明书中所定义，还涉及这些化合物的组合物以及这些化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶而改善的疾病中的用途。

Description

用作PI 3激酶抑制剂的噻唑衍生物
本发明涉及作为新的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制剂化合物的2-氨甲酰环氨基脲衍生物、它们的可药用盐、其前药以及它们的制备方法。本发明还涉及单独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物以及任选还有可药用载体的组合物。本发明还涉及使用单独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物来预防或治疗多种疾病、特别是通过一种或多种生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸(heroine)激酶、G蛋白偶联受体以及磷脂激酶和磷酸酶的异常活性所介导的那些疾病的方法。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包含脂激酶(lipid kinases)家族，这些脂激酶可催化磷酸基团转移到肌醇脂类的D-3′位置上，产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，它们接着作为第二信使在信号级联放大中通过使含有普列克底物蛋白-同源性、FYVE、Phox和其它磷脂结合区域的蛋白质停靠在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用((Vanhaesebroeck等人，Annu.Rev.Biochem70：535(2001)；Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615(2001))。在两种1类PI3K中，1A类PI3K是由与调节亚基(它可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ组成性结合的催化p110亚基(α、β、δ同工型)所组成的异二聚体。1B类亚类具有一个家族成员：由与两个调节亚基p101或p84其中之一结合的催化p110γ亚基所组成的异二聚体(Fruman等人，Annu Rev.Biochem.67：481(1998)；Suire等人，Curr.Biol.15：566(2005))。p85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源性(SH2)结构域，它们可使特定的序列背景中的磷酸酪氨酸残基结合在激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起1A类PI3K的激活和定位。1B类PI3K直接被结合各种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活(Stephens等人，Cell89：105(1997))；Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615-675(2001))。因此，I类PI3K产生的磷脂产物使上游受体与下游的细胞活动联系起来，所述的细胞活动包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley等人，Cell64：281(1991)；Escobedo和Williams，Nature 335：85(1988)；Fantl等人，Cell 69：413(1992))。
在许多情况中，PIP2和PIP3将Akt(病毒癌基因v-Akt的人类同源物的产物)募集到质膜，在那里它充当许多对生长和存活很重要的细胞内信号传导途径的节点(Fantl等人，Cell 69：413-423(1992)；Bader等人，Nature Rev.Cancer 5：921(2005)；Vivanco和Sawyer，Nature Rev.Cancer 2：489(2002))。PI3K的异常调节通常通过Akt的激活来增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一，并且已经显示出可在多种水平上发生。肿瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3′位上脱磷酸，从而拮抗PI3K活性，而在多种肿瘤中该基因PTEN在功能上被删除。在其它肿瘤中，p110α同工型PIK3CA和Akt的基因被扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加已经在一些人类癌症中得到证实。而且，用于向上调节p85-p110复合物的p85α的突变和易位也已经在人类癌症中有描述。最后，激活下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经以相当大的频率在各种人类癌症中有描述(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：802(2005)；Samuels等人，Science 304：554(2004)；Samuels等人，Cancer Cell7：561-573(2005))。这些观察表明，磷酸肌醇-3激酶以及该信号传导途径的上游和下游组分的失控是与人类癌症和增殖性疾病有关的最常见的失控之一(Parsons等人，Nature 436：792(2005)；Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc.4：988-1004(2005))。
由上文可知，PI3K的抑制剂在治疗增殖性疾病和其它紊乱中将是特别有价值的。
WO2004/096797公开了作为PI3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其作为药物的用途。
WO 2005/021519也公开了作为PI3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其作为药物的用途。
现在已经发现，以下所给的式I的2-氨甲酰环氨基脲衍生物具有有利的药理性质，它们例如可抑制PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)。特别是优选这些化合物在生物化学和/或细胞试验中对PI3Kα(相对于β和/或δ和/或γ亚型)显示出高度的选择性。因此，式I化合物适宜例如用于治疗依赖于PI3激酶(特别是PI3Kα)的疾病，尤其是增殖性疾病，例如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化伴有髓样化生。
在第一方面，本发明提供了式I化合物或其盐，
Figure BPA00001206288800031
其中：
n代表1且m代表1、2、3或4，
或者
n代表0且m代表0、1、2或3；
R1代表任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；
R2代表卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级二烷基氨基低级烷基、环烷基、环烷氧基，其中烷基或环烷基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、苯基所单或多取代，并且其中苯基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、低级烷基所单或多取代，
或者
两个R2取代基一起形成各自任选被羟基或卤素所取代的亚烷基(alkandiyl)或亚链烯基(alkenediyl)，从而形成环状部分，或者
两个邻位R2取代基一起形成键，从而形成双键；
R3代表氢、低级烷基、单、多或全氘代低级烷基、卤素、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级二烷基氨基低级烷基。
本发明可以通过参考以下描述、包括以下术语汇编和总结性实例而被更完全地理解。为了简短，本说明书中引用的出版物的公开内容引入本文作为参考。如本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”以其公开的非限制的意义而在本文中使用。
本文所给的任意式意欲代表具有结构式所描述的结构的化合物以及某些变体或形式。特别是本文所给的任意式的化合物可以具有不对称中心并因此以不同的对映异构形式存在。如果式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，则这类化合物可以以旋光活性形式或以旋光异构体混合物的形式、例如以外消旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。因此，本文所给的任意所给式意欲代表外消旋物、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。而且，某些结构还可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体而存在。
本文所给的任意式意欲代表这类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混合物。
本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有2H、3H、11C、13C、14C、15N、31p、32p、18F、35S、36Cl、125I。不同的同位素标记的本发明的化合物例如有放射性同位素如3H、13C和14C被掺入其中的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)、包括药物或底物组织分布试验，或者可用于放射性治疗患者。特别是18F或标记的化合物可以特别优选用于PET或SPECT研究。此外，被更重的同位素如氘(即2H)所取代还可以获得由更高的代谢稳定性所带来的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求。通常可以通过进行在下文描述的流程图或者实施例和制备中公开的方法、通过用容易得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物及其前药。
此外，被更重同位素、特别是氘(即2H或D)所取代还可以获得由更高的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，本上下文中的氘可被看作式(I)化合物中的取代基。这类更重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基标有氘，则这类化合物具有的对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处具有52.5％氘掺入率)、至少4000(60％氘掺入率)、至少4500(67.5％氘掺入率)、至少5000(75％氘掺入率)、至少5500(82.5％氘掺入率)、至少6000(90％氘掺入率)、至少6333.3(95％氘掺入率)、至少6466.7(97％氘掺入率)、至少6600(99％氘掺入率)或至少6633.3(99.5％氘掺入率)。在本发明的化合物中，没有具体指定为特定同位素的任意原子意欲代表该原子的任意稳定同位素。除非另有说明，当位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置可以理解为在其天然丰度同位素组成上具有氢。因此，在本发明的化合物中，被具体指定为氘(D)的任意原子意欲代表例如在以上所给范围内的氘。
当参考本文所给的任意式时，从可能种类的名单中为规定变量选择特定部分并非意欲用来定义在别处出现的变量部分。换言之，当变量出现一次以上时，从规定名单中选择种类不依赖于为式中别处的相同变量选择种类(当在如上文或下文所优选的那样被表征的实施方案中一个或多个直至所有更一般的表述可以被更具体的定义代替时，由此分别产生本发明的更优选的实施方案)。
当使用复数形式(例如多种化合物、盐)时，其包括单数(例如一种化合物、一种盐)。“化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在一种以上式I化合物(或其盐)。
式I化合物的盐优选是可药用盐；这类盐是本领域中已知的。
以下一般定义将适用于本说明书，另有说明除外：
卤素表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯。卤素取代的基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以被单、多或全卤代。
杂原子是除碳和氢外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)，特别是氮。
含碳的基团、部分或分子含有1至7个、优选1至6个、更优选1至4个、最优选1或2个碳原子。具有1个以上碳原子的任意非环状含碳的基团或部分是直链或支链的。
前缀“低级”或“C1-C7”表示具有最多且包括7个、尤其是最多且包括4个碳原子的基团，所述基团是直链或者具有一个或多个分支的支链。
“烷基”指直链或支链烷基，优选代表直链或支链C1-12烷基，特别优选代表直链或支链C1-7烷基；例如甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基以及正丁基和异丁基。烷基可以是未取代的或取代的。示例性取代基包括但不限于羟基、烷氧基、卤素和氨基。取代的烷基的实例有三氟甲基。环烷基也可以是烷基的取代基。这类情况的实例有部分(烷基)-环烷基，例如(烷基)-环丙基或(烷基)-环丁基，如甲基-环丙基或甲基-环丁基。(烷基)-环烷基部分的更具体的实例包括成对类型的取代型式，例如1-烷基环烷基，如1-甲基环丙基。作为烷基的取代基的环烷基的另一个实例是亚烷基-环烷基，例如亚烷基-环丙基，如-CH2-环丙基。C1-C7-烷基优选是具有从1且包括1至7且包括7、优选从1且包括1至4且包括4的烷基，并且是直链或支链；优选低级烷基是丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或者优选甲基。
其它基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰基(alkylsulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”中的每个烷基部分将具有以上提到的“烷基”定义中描述的相同含义。
“亚烷基”指通过两个不同碳原子与部分结合的直链或支链亚烷基，它优选代表直链或支链C1-12亚烷基，特别优选代表直链或支链C1-6亚烷基；例如亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2-CH2-)、1，1-亚乙基((-CH(CH3)-)、1，1-，1，2-，1，3-亚丙基和1，1-，1，2-，1，3-，1，4-亚丁基，特别优选亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基。
“亚链烯基”指通过两个不同碳原子与分子结合的直链或支链亚链烯基，它优选代表直链或支链C2-6亚链烯基；例如-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，特别优选-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。亚链烯基可以是取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环碳环，碳环具有3至12个环原子/碳环。环烷基的说明性实例包括以下部分：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是未取代的或取代的；示例性取代基在对烷基的定义中提供。
“芳基”指具有6个或更多个碳原子的芳香族同素环系统，芳基优选是具有6至14个环碳原子、更优选具有6至10个环碳原子的芳香族部分，例如苯基或萘基，优选苯基。芳基可以是未取代的或者被一个或多个、优选最多三个、更优选最多两个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：如下描述的未取代的或取代的杂环基，尤其是吡咯烷基如吡咯烷子基、氧代吡咯烷基如氧代-吡咯烷子基、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(C1-C7烷基)吡咯烷基如2，5-二-(C1-C7烷基)-吡咯烷子基、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、哌啶子基、被氨基或者N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级烷基)-氨基所取代的哌啶子基、未取代的或N-低级烷基取代的通过环碳原子结合的哌啶基、哌嗪子基、低级烷基哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、S-氧代-硫代吗啉代基或S，S-二氧代硫代吗啉代基；C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、单至三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-苯基或单至三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-萘基；C3-C8-环烷基、单至三-[C1-C7-烷基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、甲酰基(CHO)、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基，例如；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，例如苄基氧基羰基；C1-C7-烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基如N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基，其中取代基选自低级烷基、(低级-烷氧基)-低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘基硫基、卤素-低级烷基巯基、磺基(-SO3H)、低级烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基-磺酰基如三氟甲磺酰基；磺酰氨基(sulfonamido)、苯并磺酰氨基、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基、尤其是叠氮基甲基、C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫代吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；其中以上提到的苯基或萘基(还在苯氧基或萘氧基中)作为取代的烷基(或者还有本文提到的取代的芳基、杂环基等)的取代基或取代基的一部分各自本身是未取代的或者被一个或多个、例如最多三个、优选1或2个取代基所取代，所述的取代基独立地选自卤素、卤代-低级烷基如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基和/或C1-C7-烷酰基)-氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。
“杂环基”指如下定义的杂环基团：其为不饱和的(＝环中带有最高可能数目的共轭双键)、饱和或部分饱和的并且优选是单环或者在本发明的更广泛方面是二环、三环或螺环；并且具有3至24个、更优选4至16个、最优选5至10个且最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选1至4个、尤其是1或2个碳环原子被杂原子替换，键合环优选具有4至12个、尤其是5至7个环原子。杂环基团(杂环基)可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个取代基所取代，所述的取代基独立地选自以上对取代的烷基所定义的取代基和/或选自一个或多个以下取代基：氧代基(＝O)、硫代羰基(＝S)、亚氨基(＝NH)、亚氨基-低级烷基。此外，杂环基尤其是选自如下的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、吖丙啶基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、
Figure BPA00001206288800091
唑基、异
Figure BPA00001206288800092
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、尤其是1，4-二氮杂环庚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure BPA00001206288800093
啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001206288800095
烯-6-基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个、优选最多三个取代基所取代，所述的取代基选自以上对取代的芳基提到的那些和/或选自一个或多个以下取代基：氧代基(＝O)、硫代羰基(＝S)、亚氨基(＝NH)、亚氨基-低级烷基。
“芳基烷基”指通过烷基如甲基或乙基与分子结合的芳基，优选苯乙基或苄基，特别是苄基。类似地，环烷基烷基和杂环基代表通过烷基与分子结合的环烷基或者通过烷基与分子结合的杂环基。在每种情况中，芳基、杂环基、环烷基和烷基可以如上定义的那样被取代。
“治疗”包括预防性(防护性)和治疗性治疗以及延缓疾病或紊乱的进展。
“PI3激酶介导的疾病”(尤其是PI3Kα介导的疾病)尤其是以有益的方式(例如改善一种或多种症状、延缓疾病发作、直至暂时或完全治愈疾病)对抑制PI3激酶、尤其是抑制PI3Kα有响应的这类紊乱(其中在所治疗的疾病中，尤其是增殖性疾病、例如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化伴有髓样化生可以被提到)。
“盐”(其以“或其盐”表示)可以单独或与游离式I化合物混合存在，并且优选是可药用盐。这类盐例如作为酸加成盐、优选用有机或无机酸、由含有碱性氮原子的式I化合物而形成，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如有氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如有羧酸或磺酸，如富马酸或甲磺酸。为了分离或纯化的目的，还可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅采用可药用盐或游离化合物(其中可以以药物制剂的形式应用)，因此优选这些。由于游离形式的新化合物以及其盐形式(包括例如在新化合物的纯化或鉴别中可以用作中间体的那些盐)之间的密切关系，因此上下文中涉及游离化合物的地方可以适当和有利地理解为还指相应的盐。
组合是指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式I化合物和组合伙伴(例如如下解释的其它药物，还称为“治疗剂”或“共用物质”)可以同时独立施用或在时间间隔内分别施用，尤其是当这些时间间隔使组合伙伴显示出协作作用、例如协同作用时。如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括将所选的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定组合”表示活性成分如式I化合物和组合伙伴均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”表示活性成分如式I化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
在优选的实施方案(其独立地、共同地或以任意组合或亚组合进行优选)中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中取代基如本文所定义。
在实施方案中，本发明涉及具有以下定义的在含氮杂环的2位处的立体化学并且以式I’表示的式I化合物：
在另一项实施方案中，本发明涉及其中n是1并且以式IA表示的式I化合物：
其中取代基如对式I化合物所定义并且m代表1或2。
在另一项实施方案中，本发明涉及其中n是0并且以式IB表示的式I化合物：
Figure BPA00001206288800112
其中取代基如对式I化合物所定义并且m代表0或1。
式IA和IB的优选的实施方案分别包括与对式I’中吡咯烷环所示相同的在吡咯烷和氮杂环丁烷环的2位处的立体化学。
以下优选的特征适用于本文中的任何式，特别适用于式I、IA、IB、IC和/或(I’)。
R1优选代表未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的芳基，其中所述的杂环基选自不饱和的、饱和或部分饱和的杂环，这些杂环为单环、二环、三环或螺环并且具有4至16个环原子，其中存在1至4个杂原子；
其中所述的芳基选自具有6至14个环碳原子的芳香族部分；
其中所述的取代基独立地选自一个或多个、优选1至4个以下部分：C1-C7-烷基；单、多、全氘代C1-C7-烷基；(苯基-、C1-C7-烷基苯基-、C1-C7-烷氧基苯基-、卤代苯基-或N，N-二烷基氨基烷氧基苯基)C1-C7-烷基；(苯氧基-、C1-C7-烷基苯氧基-、C1-C7-烷氧基苯氧基-或卤代苯氧基-)C1-C7-烷基；C3-C12-环烷基；单、多、全氘代C3-C12-环烷基；(C1-C7-烷基)-C3-C12环烷基；(单、多、全氘代C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基；(苯基-、C1-C7-烷基苯基-、C1-C7-烷氧基苯基-或卤代苯基-)C3-C12-环烷基；(卤代C1-C7-烷基)-C3-C12环烷基；氰基C3-C12-环烷基；氨基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基；吡咯烷子基-C1-C7-烷基；氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基吡咯烷基；哌啶子基-C1-C7-烷基；4-(C1-C7-烷基)-哌啶子基；4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-哌啶子基；哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基；4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；吗啉代基-C1-C7-烷基；硫代吗啉代基-C1-C7-烷基；S-单-或S，S-二氧代-硫代吗啉代基-C1-C7-烷基；氨甲酰基-C1-C7-烷基；[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-环烷基)-氨基；N-单-或N，N-二-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基；N，N-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基][C1-C7-烷基]-氨基；氮杂-二环[2.2.1]庚7-基；C1-C7-烷酰基氨基；吡啶-氨基；咪唑啉基；2-甲基咪唑啉基；吡咯烷子基；氧代-吡咯烷子基；哌啶子基；哌嗪-1-基；4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基；4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基；4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基；吗啉代基；硫代吗啉代基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基；吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基；哌嗪-1-羰基；4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基；四氢-吡喃-4-基；C1-C7-烷基-四氢-吡喃-4-基(尤其是4-(C1-C7-烷基)-四氢-吡喃-4-基)；吗啉-1-羰基；硫吗啉-1-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基；磺基；C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；吗啉代基磺酰基；硫代吗啉代基磺酰基；C1-C7-烷硫基；氰基；硝基和噻唑基。
R1还优选代表未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的芳基，其中所述的杂环基或芳基选自苯基、萘基、茚满基、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉(triazoline)、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(
Figure BPA00001206288800131
二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、
Figure BPA00001206288800132
唑、
Figure BPA00001206288800133
唑啉、
Figure BPA00001206288800134
唑烷、异唑、异
Figure BPA00001206288800136
唑啉、异
Figure BPA00001206288800137
唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、
Figure BPA00001206288800138
嗪、噻嗪、二
Figure BPA00001206288800139
烯、吗啉、嘌呤、蝶呤，以及相应的与苯稠合的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、香豆酮喹啉(cumaronecinoline)、异喹啉、噌啉、苯并咪唑，并且其中所述的杂环基或芳基被一个或多个、优选1至3个独立地选自如下的部分所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C7-烷基、全氘代C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基亚磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-环烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫代吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫代吗啉代基磺酰基、噻唑基。
R1非常优选代表杂环基或芳基，它们各自是未取代的或者被一个或多个取代基(优选0、1、2或3个取代基)所取代，
其中所述的杂环基或芳基选自苯基、2-，3-，4-吡啶基(尤其是2-或4-、特别是4-吡啶基)、2-，4-，5-嘧啶基(尤其是4-嘧啶基)、吡嗪基、3-，4-哒嗪基、苯并咪唑(例如烷基-3H-苯并咪唑-5-基，如3-甲基-、3-乙基、3-叔丁基-3H-苯并咪唑-5-基)、噻唑-4-基，并且
其中所述的取代基选自氟、氯、氰基、C1-C4-烷基(特别是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、1，1，2-三甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基)、全氘代C1-C7-烷基(特别是-CD3、d9-叔丁基)、C3-C6-环烷基(特别是环丙基、环丁基、环戊基)、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基(特别是环丙基甲基、环丁基甲基)、1-(C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基(特别是1-甲基-环丙基、2-甲基-环丙基、1-甲基-环丁基)、1-(卤代-C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基(特别是1-三氟甲基-环丙基、1-三氟甲基-环丁基)、1-(全氘代-C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基(特别是1-d3-甲基-环丙基、1-d3-甲基-环丁基)、1-氰基-C3-C6-环烷基(特别是1-氰基-环丙基、1-氰基-环丁基)、C1-C4-烷基氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、羟基-C1-C4-烷基(特别是2-羟基乙基)、卤代-C1-C4-烷基(特别是CF3、2-氟-1，1-二甲基-乙基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)、C1-C4-烷基氧基-C1-C4-烷基(特别是甲氧基甲基)、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基氧基、环戊基氧基、C1-C4-烷基磺酰基(特别是甲基磺酰基)、C1-C4-烷硫基(特别是甲硫基)；氨基-取代基，例如特别是二甲基氨基、二乙基氨基、乙基-甲基-氨基、乙基-丙基-氨基、环丙基氨基、2-甲氧基-乙基-氨基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(特别是(R)-或(S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、异丙基-甲基-氨基、2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、2-氮杂环丁-1-基、7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基、3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基、苄基-乙基-氨基、1-(4-C1-C4-烷基氧基-苯基)-C3-C6-环烷基(特别是1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基)、(4-C1-C4-烷基氧基-苯基)-C1-C4-烷基(特别是1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基)、1-苯基-C3-C6-环烷基(特别是1-苯基-环戊基)、C1-C7-烷基苯基(特别是1，1-二甲基-2-对-甲苯基-乙基)、C1-C7-烷氧基苯基C1-C7-烷基(特别是(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基)、C1-C7-烷氧基苯氧基(特别是4-甲氧基-苯氧基甲基)、N，N-二烷基氨基烷氧基苯基(特别是1-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-1-甲基-乙基)、4-(C1-C7-烷基)-四氢-吡喃-4-基(特别是4-乙基-四氢-吡喃-4-基)，
苄基、苯基或具有5或6个环原子的芳香族杂环(特别是吡咯、吡唑、咪唑(特别是咪唑-1-基)、三唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、噻唑-4-基)，所述的苄基、苯基或芳香族杂环任选被1或2个选自如下的取代基所取代(对苄基而言优选在苯基环上)：卤素(特别是氯或氟)、C1-C4-烷基(特别是甲基、乙基、正丙基、叔丁基)、C1-C4-烷基氧基(特别是甲氧基)、卤代-C1-C4-烷基(特别是CF3)，特别是2-甲基-咪唑-1-基、2-丙基-咪唑-1-基、2-氟苯基、2，6-二氯苯基甲基。
优选当R1是被至少一个取代基(如上文所定义)所取代的取代吡啶基如4-吡啶基时，所述的取代基至少在吡啶基的2-位。
优选当R1是被至少一个取代基(如上文所定义)所取代的取代嘧啶基如4-嘧啶基时，所述的取代基至少在嘧啶基的2-位。
R2优选代表卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基C1-C7-烷基、苯基，其中烷基、环烷基或苯基各自可以被氟、氯、氰基、羟基、苯基所单或二取代。在这方面，R2特别代表羟基、甲基、氟、氯。
R2优选与另外的取代基R2一起代表基团-CH2-；-CH(CH3)-、-C(CH3)2-；-CH2-CH2-、-CH＝CH-，由此形成环状部分，并因此与含氮的环一起形成二环部分。
R2优选与另外的取代基R2一起代表键，特别是当n是1时，从而形成双键。因此该含氮的环则是不饱和部分。
R2可以在其连接的含氮杂环(例如式IA的吡咯烷环(在式I中n＝1)或式IB的氮杂环丁烷环(在式I中n＝0))的2-和/或3-和/或4-位取代。最优选当n＝1且m＝1时，R2取代基在吡咯烷环的2-位取代，即在同时被氨甲酰基所取代的同一个碳上。
在式I中，优选当n＝1时m＝1或2；以及当n＝0时m＝0或1，最优选当n＝0时m＝0。
通常，当n＝1且m＝2时，两个R2取代基一起形成亚烷基或亚链烯基(尤其是亚烷基，最尤其是亚甲基，例如2，3-亚甲基)。或者，当n＝1且m＝2时，两个R2基团可以是分开的并且分别在吡咯烷环的2-和4-位被取代，或者二者在一个位置上(即孪位)：2，2-，3，3-或4，4-(尤其是4，4-)，例如当R2是卤素如氟时。
最优选当n＝1时则m＝1。
R3优选代表氢、低级烷基、单、多或全氘代低级烷基、卤素、氟代低级烷基、羟基低级烷基、低级二烷基氨基低级烷基。
R3优选代表氢、甲基、单、二或三氘代甲基、氯、氟甲基、羟基甲基、二甲基氨基低级烷基、低级二烷基氨基甲基。
R3最优选代表氢、甲基、d3-甲基(即-CD3)、氯、二甲基氨基甲基。
R3还可以代表甲基、氟甲基(即-CH2F)、羟基甲基(即-CH2OH)。
本发明的实施方案包括式IC化合物或其盐：
Figure BPA00001206288800161
其中：
n代表1且m代表1、2、3或4，
或者
n代表0且m代表0、1、2或3；
R1代表任选被取代的芳基或者任选被取代的杂环基；
R2代表卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、环烷基、环烷氧基，其中烷基或环烷基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、苯基所单或多取代并且其中苯基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、低级烷基所单或多取代，或者
两个取代基一起形成亚烷基或亚链烯基，它们各自任选被羟基或卤素所取代，从而形成二环部分，
或者
两个取代基一起形成键，从而形成不饱和部分；
R3代表氢、氟、羟基。
本发明的另一项实施方案涉及式(I)或(IC)化合物，不包括一种或多种表2中所列的根据式(ID)的特定化合物。
本发明的另一项实施方案涉及式(I)或(IC)化合物，不包括一种或多种表2A中所列的根据式(ID)的特定化合物。
本发明的另一项实施方案涉及式(I)或(IC)化合物，不包括根据式ID的化合物：
Figure BPA00001206288800171
其中R1如本文所定义，R3代表甲基，n代表1，m代表0、1或2，在2位的手性为S。
本发明的另一项实施方案涉及式(I)、(I’)和/或(IC)化合物，不包括其中R1是噻唑-4-基的化合物。
本发明还涉及式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的可药用前药。
本发明还涉及式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的可药用代谢物。
本发明尤其涉及实施例中所给的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及其中描述的制备方法。
本发明还涉及式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的制备方法。原则上，将两种不同的胺转化为相应的脲衍生物的所有已知方法是适宜的并且可以通过使用各自的原料来实施。
因此，本发明特别涉及包括如下步骤的方法：在活化剂的存在下使式II化合物
Figure BPA00001206288800181
其中取代基如上所定义，与式IIIA化合物反应，
Figure BPA00001206288800182
其中取代基如上所定义并且R3可以另外代表卤代甲基、例如溴甲基或氯甲基(“方法A”)，或者使式II化合物与式IIIB化合物反应，
其中R1如上所定义；RG代表反应活性基团(例如咪唑基羰基)，并且R3如上所定义并且可以另外代表卤代甲基、例如溴甲基或氯甲基(“方法B”)，在每种情况中任选在稀释剂的存在下并且任选在反应助剂的存在下反应，以及
回收所得的游离形式或盐形式的式I化合物，以及
任选将根据方法A或方法B可得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，和/或将可得到的式I化合物的盐转化为其不同的盐，和/或将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或从一种或多种不同的可得到的式I的异构体中分离可得到的式I化合物的异构体。
反应条件
可以根据本领域已知的方法或者按照以下实施例中公开的方法进行该方法。例如，可以使式II化合物与式III化合物在溶剂如二甲基甲酰胺中、在碱、例如有机胺如三乙胺的存在下反应。
当温度在上文或下文中被给出时，必须加入“约”，因为所给数值的小偏差、例如±10％的变化是可容许的。
所有反应可以在一种或多种稀释剂和/或溶剂的存在下进行。原料可以以等摩尔量使用；或者，化合物可以过量使用，例如以作为溶剂而发挥作用或使平衡移动或通常加快反应速率。
可以如本领域已知的、反应所需要的那样并且按照通常已知的方法加入适宜量的反应助剂，例如酸、碱或催化剂。
保护基团
如果一个或多个其它官能团，例如羧基、羟基、氨基、巯基等在如本文描述的原料或任意其它前体中被保护或需要被保护，因为它们不应参与反应或干扰反应，则这些基团是如通常在肽化合物、还有头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖类的合成中使用的这类基团。保护基团是一旦它们被除去就不再在最终化合物中存在的这类基团，而在此处所用的意义上作为取代基保留的基团不是保护基团，保护基团是在原料或中间体阶段被加入并且被除去以得到最终化合物的基团。此外，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物转化为不同的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物而言，如果有用或需要的话，可以加入和除去保护基团。
保护基团可以已经在前体中存在，并且应该保护有关的官能团以防止不需要的二次反应如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解以及类似的反应。保护基团的特征是它们易于(即没有不需要的二次反应)除去，通常通过乙酰水解、质子解、溶剂解、还原、光解或通过酶活性、例如在类似于生理条件的条件下除去，并且它们在终产物中不存在。专业人员知道或可以容易确定哪些保护基团适于上下文提到的反应。
这类官能团被这类保护基团所保护、保护基团本身及其除去反应例如在如下标准参考著作中有描述：例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，普莱姆出版社(Plenum Press)，伦敦和纽约1973，T.W.Greene，《有机合成中的保护基团》(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第三版，威利(Wiley)公司，纽约1999，《肽》(“The Peptides”)；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社(Academic Press)，伦敦和纽约1981，“Methoden derorganischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15卷/I，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“
Figure BPA00001206288800201
Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982，和Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974。
任选的反应和转化
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物可以被转化为不同的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物。
在其中R3代表氟甲基或羟基甲基的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物中，可以通过将相应的氯衍生物转化为羟基或氟化合物而得到这类化合物。这类反应是已知的并且被称为取代反应。该转化可以在式(IIIA或B)的原料的步骤进行或者通过将相应的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物转化而进行。
在其中取代基带有氨基或氨基-C1-C7-烷基取代基的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物中，可以通过与相应的C1-C7-烷酰基卤化物或C1-C7-烷基磺酰基卤化物、例如相应的氯化物在如下条件下反应将氨基转化为酰基氨基、例如C1-C7-烷酰基氨基或C1-C7-烷基磺酰基氨基：在叔氮碱如三乙胺或吡啶的存在下，在有或没有适当溶剂如二氯甲烷的存在下，例如在-20至50℃范围内的温度下如在约室温下进行。
在其中取代基带有氰基取代基的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物中，可以例如通过在如下条件下氢化将氰基转化为氨基甲基：在适当的金属催化剂如阮内镍或阮内钴的存在下，在适当溶剂、例如低级链烷醇如甲醇和/或乙醇中，例如在-20至50℃范围内的温度下如在约室温下进行。
具有成盐基团的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的盐可以按照本身已知的方式来制备。因此，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂处理而得到。具有两个酸分子的盐(例如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的二卤化物)还可以被转化为每个化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可以通过如下方法做到：加热至熔化物，或者例如作为固体在高真空下、在高温如从130至170℃下加热，此时每分子的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物排出一分子酸。通常可以例如通过用适宜的碱性化合物、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常为碳酸钾或氢氧化钠处理而将盐转化为游离化合物。
可以按照本身已知的方式、通过适宜的分离方法将立体异构混合物、例如非对映异构体的混合物分离为其相应的异构体。例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。该分离可以在起始化合物的水平或者在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物本身中进行。可以通过形成非对映异构盐、例如通过与对映异构体纯的手性酸形成盐或者通过色谱法、例如通过HPLC、使用具有手性配体的色谱底物来分离对映异构体。
应该强调，与本章中所提到的转化类似的反应也可以在适当中间体的水平进行(并且因此可用于制备相应的原料)。
原料：
式II和III的原料以及本文如下文提到的其它原料可以按照或类似于本领域已知的方法来制备，它们是本领域已知的和/或可市售获得。对于原料的制备没有特别描述的情况，化合物是已知的或者可以按照类似于本领域已知的方法、例如WO 05/021519或WO04/096797中的方法或者按照下文公开的方法来制备。新原料及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，使用这类原料并选择所选反应以便能够得到优选的化合物。
在还可以适当和有利地作为盐形式使用和/或得到的原料(包括中间体)中，取代基优选如对式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物所定义。
如本文公开的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物可用作药物。因此，在一项实施方案中本发明涉及供人或兽医使用(其中PI3K的抑制被指明)的组合物。
在一项实施方案中，本发明涉及通过PI3K介导的细胞增殖性疾病、例如肿瘤和/或癌性细胞生长的治疗。特别是化合物可用于治疗人或动物(例如鼠类)癌症，包括例如肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；神经胶质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
在其它实施方案中，PI3K介导的病症或紊乱选自：哮喘、COPD、ARDS、勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带肺嗜酸细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的与嗜酸性细胞有关的紊乱、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱性表皮松解、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前和后)眼色素层炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深部静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性动脉缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病、例如糖尿病性视网膜病或高压氧引起的视网膜病以及以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症、例如青光眼。
对于以上用途，所需的剂量当然将根据施用方式、所治疗的具体病症和所期望的作用而改变。通常，以约0.03至10.0mg/kg体重的日剂量全身施用表明可获得满意的结果。较大哺乳动物、例如人中的指示日剂量的范围为约0.5mg至约1g，其方便地例如以一天最多四次的分份剂量或以缓释形式施用。适合于口服施用的单位剂量形式包含约0.1至500mg活性成分。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物可以通过任意常规途径施用，特别是经肠施用、例如口服施用，如以片剂或胶囊剂的形式施用，或经胃肠道外施用、例如以可注射的溶液或混悬液的形式施用，局部施用、例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式施用，通过吸入施用，鼻内施用，或以栓剂形式施用。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物可以以游离形式或以可药用盐的形式、例如如上所示的那样施用。这类盐可以以常规方式来制备并且显示出与游离化合物相同级别的活性。
因此，本发明还提供了：
■在需要这类治疗的个体中预防或治疗通过激活PI3激酶α酶所介导的病症、紊乱或疾病、例如以上所示的那些的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物或其可药用盐。
■游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物，其例如在如本文所示的任意方法中作为药物。
■游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物，其例如在如本文所示的任意方法中用作药物，特别是用于一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
■游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物在如本文所示的任意方法中的用途，特别是用于治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
■游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物在如本文所示的任意方法中的用途，特别是用于制备治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物。
PI3K用作整合平行的信号传导途径的第二信使节点，有证据正在表明，PI3K抑制剂和其它途径的抑制剂的组合将可用于治疗人类癌症和增殖性疾病。
约20-30％的人乳腺癌过表达Her-2/neu-ErbB2(药物曲妥珠单抗的靶标)。虽然曲妥珠单抗在表达Her2/neu-ErbB2的一些患者中已经证明了持久的响应，但是只有部分这些患者有响应。近来的工作已经表明，该有限的响应速率可以通过曲妥珠单抗和PI3K或PI3K/AKT途径的抑制剂的组合来显著提高(Chan等人，Breast Can.Res.Treat.91：187(2005)，WoodsIgnatoski等人，Brit.J.Cancer 82：666(2000)，Nagata等人，Cancer Cell6：117(2004))。
多种人恶性瘤表达激活突变或增加Her1/EGFR水平，已经开发了许多抗体和小分子抑制剂来对抗该受体酪氨酸激酶，包括特罗凯、吉非替尼和爱必妥。但是，虽然EGFR抑制剂证明在某些人肿瘤(例如NSCLC)中具有抗肿瘤活性，可是它们不能在患有表达EGFR的肿瘤的所有患者中增加总的患者存活。这可以由如下事实来合理解释：Her1/EGFR的许多下游靶点在多种恶性瘤中以高频率发生突变或失调，包括PI3K/Akt途径。例如，吉非替尼在体外试验中可抑制腺癌细胞系的生长。但是，可以挑选出对吉非替尼有抗性的这些细胞系的亚克隆，这证明PI3/Akt途径的激活增加了。向下调节或抑制该途径使有抗性的亚克隆对吉非替尼敏感(Kokubo等人，Brit.J.Cancer 92：1711(2005))。而且，在具有含PTEN突变并且过表达EGFR的细胞系的乳腺癌的体外模型中，既抑制PI3K/Akt途径又抑制EGFR产生了协同作用(She等人，Cancer Cell 8：287-297(2005))。这些结果表明，吉非替尼和PI3K/Akt途径抑制剂的组合将是癌症中有吸引力的治疗策略。
AEE778(Her-2/neu/ErbB2、VEGFR和EGFR的抑制剂)和RAD001(mTOR(Akt的下游靶标)的抑制剂)的组合在成胶质细胞瘤异种移植物模型中产生了比单独的任一物质更大的组合效能(Goudar等人，Mol.Cancer.Ther.4：101-112(2005))。
抗雌激素剂如他莫昔芬可通过诱导细胞周期停滞(其需要细胞周期抑制物p27Kip的作用)而抑制乳腺癌生长。近来，已经表明Ras-Raf-MAP激酶途径的激活可改变p27Kip的磷酸化状态，结果其在使细胞周期停滞中的抑制活性被减弱，由此引起抗雌激素抗性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276：40888，(2001))。如Donovan等人所报道的那样，通过用MEK抑制剂处理来抑制MAPK信号传导在激素抵抗的乳腺癌细胞系中逆转了p27的异常磷酸化状态，并且由此恢复了激素敏感性。类似地，通过Akt使p27Kip磷酸化也可取消其对使细胞周期停滞的作用(Viglietto等人，Nat Med.8：1145(2002))。
因此，在另一方面，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物可用于治疗激素依赖性癌症、例如乳腺和前列腺癌。该用途的目标是用常规的抗癌剂来逆转这些癌症中常见的激素抗性。
在血液癌症如慢性髓性白血病(CML)中，染色体易位负责组成性激活的BCR-Abl酪氨酸激酶。受折磨的患者由于Abl激酶活性的抑制而对伊马替尼(小分子酪氨酸激酶抑制剂)作出响应。但是，患有晚期疾病的许多患者起初对伊马替尼有响应，可是后来由于在Abl激酶结构域中发生了给予抗性的突变而复发。体外研究已经表明，BCR-Ab1利用Ras-Raf激酶途径来引起其作用。此外，抑制相同途径中一种以上的激酶可提供另外的保护以防止给予抗性的突变。
因此，在另一方面，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物可与至少一种选自激酶抑制剂如
Figure BPA00001206288800251
的另外的物质组合使用来治疗血液癌症如慢性髓性白血病(CML)。通过该用途可知，目标是逆转或阻止对所述的至少一种另外的物质的抗性。
因为激活PI3K/Akt途径可驱动细胞存活，所以与驱动癌细胞中细胞凋亡的疗法(包括放射治疗和化学治疗)组合来抑制该途径将使响应提高(Ghobrial等人，CA Cancer J.Clin 55：178-194(2005))。作为实例，PI3激酶抑制剂和卡铂的组合表明在体外增殖和细胞凋亡试验中以及在卵巢癌的异种移植物模型的体内肿瘤效能中具有协同作用(Westfall和Skinner，Mol.Cancer Ther.4：1764-1771(2005))。
除了癌症和增殖性疾病外，有越来越多的证据表明1A和1B类PI3激酶的抑制剂将在治疗上可用于其它疾病领域。抑制p110β(PIK3CB基因的PI3K同工型产物)已经表明可参与剪切引起的血小板激活(Jackson等人，Nature Medicine 11：507-514(2005))。因此，抑制p110β的PI3K抑制剂将在抗血栓治疗中可用作单独的药物或可组合使用。同工型
Figure BPA00001206288800261
基因的产物在B细胞功能和分化(Clayton等人，J.Exp.Med.196：753-763(2002))、T细胞依赖性和非依赖性抗原响应(Jou等人，Mol.Cell.Biol.22：8580-8590(2002))及肥大细胞分化(Ali等人，Nature 431：1007-1011(2004))中是重要的。因此，期望p110δ抑制剂将可用于治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病和哮喘。最后，抑制p110γPI3KCG基因的同工型产物使T细胞而非B细胞响应减少(Reif等人，J.Immunol.173：2236-2240(2004))，这种抑制证明在自身免疫性疾病的动物模型中具有效能(Camps等人，NatureMedicine 11：936-943(2005)，Barber等人，Nature Medicine 11：933-935(2005))。
本发明还提供了药物组合物，其包含单独的或者与其它抗癌剂一起的至少一种式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及适于施用于人或动物个体的可药用赋形剂。
本发明还提供了治疗患有细胞增殖性疾病如癌症的人或动物个体的方法。因此，本发明提供了治疗需要这类治疗的人或动物个体的方法，包括给该个体单独施用或者与一种或多种其它抗癌剂组合施用治疗有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物。特别是组分将被配制在一起作为组合治疗剂或者分别施用。适于与式I化合物使用的抗癌剂包括但不限于一种或多种选自以下所述的激酶抑制剂、抗雌激素剂、抗雄激素剂、其它抑制剂、癌症化疗药物、烷化剂、螯合剂、生物效应调节剂、癌症疫苗、用于反义治疗的物质的化合物：
A.激酶抑制剂：_作为抗癌剂与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的激酶抑制剂包括：表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，例如小分子喹唑啉类如吉非替尼(US 5457105、US 5616582和US 5770599)、ZD-6474(WO 01/32651)、厄洛替尼(
Figure BPA00001206288800262
US 5,747,498和WO 96/30347)和lapatinib(US 6,727,256和WO 02/02552)；血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(WO 01/60814)、SU 5416(US5,883,113和WO 99/61422)、SU 6668(US 5,883,113和WO 99/61422)、CHIR-258(US 6,605,617和US 6,774,237)、伐他拉尼或PTK-787(US6,258,812)、VEGF-Trap(WO 02/57423)、B43-染料木黄酮(WO-09606116)、芬维A胺(维甲酸对-羟基苯胺)(US 4,323,581)、IM-862(WO 02/62826)、贝伐单抗或(WO 94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、AG-13736和AG-13925、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪、ZK-304709、
Figure BPA00001206288800272
VMDA-3601、EG-004、CEP-701(US 5,621,100)、Cand5(WO 04/09769)；Erb2酪氨酸激酶抑制剂，例如pertuzumab(WO01/00245)、曲妥珠单抗和利妥昔单抗；Akt蛋白激酶抑制剂，例如RX-0201；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，例如LY-317615(WO 95/17182)和哌立福辛(US2003171303)；Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制剂，包括索拉非尼(BAY43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825AMG-548，和在WO03/82272中公开的其它化合物；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂；细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202或roscovitine(WO97/20842和WO 99/02162)；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂，例如CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248和SU6668；以及Bcr-Abl激酶抑制剂和融合蛋白如STI-571或
Figure BPA00001206288800273
(伊马替尼)。
B.抗雌激素剂：_在抗癌治疗中与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的雌激素靶向的物质包括：选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬；芳香酶抑制剂，包括
Figure BPA00001206288800274
或阿那曲唑；雌激素受体负调节物(ERDs)，包括或氟维司群。
C.抗雄激素剂：_在抗癌治疗中与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的雄激素靶向的物质包括氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇。
D.其它抑制剂：_作为抗癌剂与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的其它抑制剂包括：蛋白法尼基转移酶抑制剂，包括替匹法尼或R-115777(US 2003134846和WO 97/21701)、BMS-214662、AZD-3409和FTI-277；拓扑异构酶抑制剂，包括merbarone和二氟替康(BN-80915)；有丝分裂纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂，包括SB-743921和MKI-833；蛋白酶体调节剂，例如硼替佐米或(US 5,780,454)、XL-784；和环加氧酶2(COX-2)抑制剂，包括非甾体抗炎药I(NSAIDs)。
E.癌症化疗药物：作为抗癌剂与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的具体的癌症化学治疗剂包括阿那曲唑
Figure BPA00001206288800282
比卡鲁胺
Figure BPA00001206288800283
硫酸博来霉素
Figure BPA00001206288800284
白消安
Figure BPA00001206288800285
白消安注射液
Figure BPA00001206288800286
卡培他滨
Figure BPA00001206288800287
N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
Figure BPA00001206288800288
卡莫司汀
Figure BPA00001206288800289
苯丁酸氮芥
Figure BPA000012062888002810
顺铂
Figure BPA000012062888002811
克拉屈滨
Figure BPA000012062888002812
环磷酰胺(
Figure BPA000012062888002813
或
Figure BPA000012062888002814
)、阿糖胞苷、阿糖胞苷(Cytosar-
Figure BPA000012062888002815
)、阿糖胞苷脂质体注射液
Figure BPA000012062888002816
达卡巴嗪(DTIC-
Figure BPA000012062888002817
)、放线菌素D(放线菌素D，Cosmegan)、盐酸柔红霉素
Figure BPA000012062888002818
枸橼酸柔红霉素脂质体注射液
Figure BPA000012062888002819
地塞米松、多西他赛(
Figure BPA000012062888002820
US 2004073044)、盐酸多柔比星(
Figure BPA000012062888002821
Figure BPA000012062888002822
)、依托泊苷
Figure BPA000012062888002823
磷酸氟达拉滨
Figure BPA000012062888002824
5-氟尿嘧啶氟他胺
Figure BPA000012062888002826
tezacitibine、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲
Figure BPA000012062888002827
伊达比星
Figure BPA000012062888002828
异环磷酰胺伊立替康
Figure BPA000012062888002830
L-门冬酰胺酶
Figure BPA000012062888002831
亚叶酸钙、美法仑
Figure BPA000012062888002832
6-巯基嘌呤
Figure BPA000012062888002833
甲氨蝶呤
Figure BPA000012062888002834
米托蒽醌
Figure BPA000012062888002835
麦罗塔、紫杉醇phoenix(钇90/MX-DTPA)、喷司他丁、聚苯丙生20和卡莫司汀植入物枸橼酸他莫昔芬
Figure BPA000012062888002838
替尼泊苷
Figure BPA000012062888002839
6-硫鸟嘌呤、塞替派、替拉扎明
Figure BPA000012062888002840
注射用盐酸托泊替康
Figure BPA000012062888002841
长春碱
Figure BPA000012062888002842
长春新碱
Figure BPA000012062888002843
和长春瑞滨
F.烷化剂：_与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的烷化剂包括VNP-40101M或cloretizine、奥沙利铂(US 4,169,846、WO 03/24978和WO 03/04505)、葡磷酰胺、马磷酰胺、凡毕复(US 5,041,424)、泼尼莫司汀；曲奥舒凡；白消安；irofiuven(酰基富烯)；penclomedine；吡唑并吖啶(PD-115934)；O6-苄基鸟嘌呤；地西他滨(5-氮杂-2-脱氧胞苷)；brostallicin；丝裂霉素C(MitoExtra)；TLK-286
Figure BPA000012062888002845
替莫唑胺；曲贝替定(US 5,478,932)；AP-5280(顺铂的铂酸盐制剂)；泊非霉素；和clearazide(meclorethamine)。
G.螯合剂：_与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的螯合剂包括四硫钼酸盐(WO 01/60814)；RP-697；嵌合T84.66(cT84.66)；钆膦维司(gadofosveset)去铁胺；以及任选与电穿孔法(EPT)组合的博来霉素。
H.生物效应调节剂：_与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的生物效应调节剂、例如免疫调节剂包括：星型包菌素(staurosprine)及其大环类似物，包括UCN-01、CEP-701和米哚妥林(参见WO 02/30941、WO 97/07081、WO 89/07105、US 5,621，100、WO 93/07153、WO 0I/04125、WO 02/30941、WO 93/08809、WO 94/06799、WO 00/27422、WO 96/13506和WO 88/07045)；角鲨胺(WO 01/79255)；DA-9601(WO 98/04541和US6,025,387)；阿仑单抗；干扰素(例如IFN-a、IFN-b等)；白细胞介素，特别是IL-2或阿地白介素以及IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12，及具有大于70％天然人序列的氨基酸序列的其活性生物变体；六甲蜜胺
Figure BPA00001206288800292
SU 101或来氟米特(WO 04/06834和US6,331,555)；咪唑并喹啉，例如瑞喹莫德和咪喹莫特(US 4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944和5,525,612)；以及SMIPs，包括苯并唑类、蒽醌类、缩氨基硫脲类和色胺酮类(WO 04/87153、WO 04/64759和WO04/60308)。
I.癌症疫苗：_与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的抗癌疫苗包括(Tetrahedron Lett.26：2269-70(1974))；oregovomab
Figure BPA00001206288800294
(STn-KLH)；黑素瘤疫苗；针对Ras蛋白中5个突变的GI-4000系列(GI-4014、GI-4015和GI-4016)；GlioVax-1；MelaVax；
Figure BPA00001206288800295
或INGN-201(WO 95/12660)；Sig/E7/LAMP-1，编码HPV-16E7；MAGE-3疫苗或M3TK(WO 94/05304)；HER-2VAX；刺激对肿瘤特异的T细胞的ACTIVE；GM-CSF癌症疫苗；和基于李斯特菌属(Listeria)单细胞质基因的疫苗。
J.反义治疗：_与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物联合使用的抗癌剂还包括反义组分，例如AEG-35156(GEM-640)；AP-12009和AP-11014(TGF-β2特异性反义寡核苷酸)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；oblimersenJFS2；aprinocarsen(WO 97/29780)；GTI-2040(R2核糖核苷酸还原酶mRNA反义寡核苷酸)(WO 98/05769)；GTI-2501(WO 98/05769)；脂质体包囊的c-Raf反义寡脱氧核苷酸(LErafAON)(WO98/43095)；和Sirna-027(基于RNAi的靶向于VEGFR-1mRNA的治疗剂)。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物还可以在药物组合物中与支气管扩张或抗组胺药物组合。这类支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是格隆溴铵、异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵、OrM3、aclidinium、CHF5407、GSK233705，以及β-2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗、卡莫特罗(carmoterol)、milveterol以及尤其是茚达特罗(indacaterol)和福莫特罗。共同治疗的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及一种或多种可用于治疗血栓性疾病、心脏病、中风等的化合物。这类化合物包括阿司匹林、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、抗凝血剂、抗血小板药(例如PLAVIX；氯吡格雷硫酸氢盐)、他汀类化合物(例如LIPITOR或阿托伐他汀钙、ZOCOR(辛伐他汀)、CRESTOR(罗苏伐他汀)等)、β阻滞剂(例如阿替洛尔)、NORVASC(苯磺酸氨氯地平)和ACE抑制剂(例如赖诺普利)。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及一种或多种可用于治疗高血压的化合物。这类化合物包括ACE抑制剂、降脂药物如他汀类、LIPITOR(阿托伐他汀钙)、钙通道阻滞剂如NORVASC(苯磺酸氨氯地平)。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及一种或多种选自贝特类(fibrates)、β-阻滞剂、NEPI抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂的化合物。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及适于治疗炎性疾病、包括类风湿性关节炎的化合物。这类化合物可以选自TNF-α抑制剂如抗-TNF-α单克隆抗体(例如REMICADE、CDP-870)和D2E7(HUMIRA)及TNF受体免疫球蛋白融合分子(例如ENBREL)、IL-1抑制剂、受体拮抗剂或可溶性IL-1Rα(例如KINERET或ICE抑制剂)、非甾体抗炎剂(NSAIDS)、吡罗昔康、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬布洛芬、灭酸酯类(fenamates)、甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮类、保泰松、阿司匹林、COX-2抑制剂(例如CELEBREX(塞来考昔)、PREXIGE(芦米考昔))、金属蛋白酶抑制剂(优选MMP-13选择性抑制剂)、p2x7抑制剂、α2α抑制剂、NEUROTIN、普瑞巴林、低剂量甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者胃肠道外或口服金。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及适于治疗骨关节炎的化合物。这类化合物可以选自标准的非甾体抗炎剂(下文为NSAIDs)如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸酯类如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮类如保泰松、水杨酸类如阿司匹林、COX-2抑制剂如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔和艾托考昔、镇痛药以及关节内治疗剂如皮质类固醇及透明质酸如海尔根和欣维可。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及抗病毒剂和/或抗菌化合物。所述抗病毒剂可以选自奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦。所述抗菌化合物可以选自Valant。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及一种或多种选自如下的物质：CNS药物，例如抗抑郁药(舍曲林)、抗帕金森症药(例如地普雷尼尔、L-多巴、Requip、Mirapex；MAOB抑制剂(例如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰)；comp抑制剂(例如Tasmar)；A-2抑制剂；多巴胺重吸收抑制剂；NMDA拮抗剂；烟碱激动剂；多巴胺激动剂；和神经元的一氧化氮合酶抑制剂)。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及一种或多种抗阿尔茨海默病药物。这类抗阿尔茨海默病药物可以选自多奈哌齐、他克林、α2δ抑制剂、NEUROTIN、普瑞巴林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate。
在另外的方面，本发明提供了组合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及骨质疏松症药物和/或免疫抑制剂。这类骨质疏松症药物可以选自EVISTA(盐酸雷洛昔芬)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax。这类免疫抑制剂可以选自FK-506和雷帕霉素。
在优选实施方案的另一方面，提供了药盒，其包括一种或多种式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物和如本文公开的组合伙伴。代表性药盒包括PI3K抑制剂化合物(例如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物)以及包装插页或其它标记、包括通过施用PI3K抑制量的化合物来治疗细胞增殖性疾病的说明书。
通常，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物将以治疗有效量、通过对任何发挥类似功效的物质而言可接受的施用方式来施用。式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物、即活性成分的实际量将取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效能、施用的途径和形式以及其它因素。药物可以一天施用一次以上，优选一天施用一次或两次。所有这些因素都在主治医师的技能之内。式I化合物的治疗有效量的范围可以在约0.05至约50mg/公斤受者体重/天；优选约0.1-25mg/kg/天，更优选约0.5至10mg/kg/天。因此，对于施用于70kg的人而言，剂量范围将最优选为约35-70mg/天。
通常，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物将作为药物组合物、通过任意一种以下途径施用：口服、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠道外(例如肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用方便的日剂量方案进行口服，所述的日剂量方案可以根据病痛的程度进行调整。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂的形式或任意其它适当的组合物。另一种优选的施用式I化合物的方式是吸入。这是将治疗剂直接传递到呼吸道的有效方法。
制剂的选择取决于多种因素，例如药物施用的方式和药物物质的生物利用度。对于通过吸入传递而言，化合物可以被配制成液体溶液、混悬液、气雾喷射剂或干粉，并且可以被装入适于施用的分配器中。有数种类型的药物吸入装置-喷雾器吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置可产生高速空气流，使治疗剂(以液体形式配制)喷成薄雾，其被带入患者的呼吸道。MDI通常是用压缩气体包装的制剂。启动后，该装置通过压缩气体释放出定量的治疗剂，由此提供施用指定量的物质的可靠方法。DPI可分配自由流动的粉末形式的治疗剂，这些治疗剂可以在通过该装置进行呼吸的过程中被分散到患者的吸入气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗剂可与赋形剂如乳糖进行配制。定量的治疗剂以胶囊形式贮存，并且用每次启动进行分配。
本发明还涉及其中式I化合物的粒度在10-1000nm、优选10-400nm之间的制剂。尤其对于显示出生物利用度差的药物，根据可以通过增加表面积、即减小粒度来提高生物利用度的原理，已经开发了这类药物制剂。例如，U.S.4,107,288描述了具有大小范围为10至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质被支持在交联的大分子基质上。U.S.5,145,684描述了药物制剂的制备，其中在表面修饰剂的存在下药物物质被粉碎成纳米粒(平均粒度为400nm)，然后被分散在液体介质中，得到显示出非常高的生物利用度的药物制剂。这两篇文献均被包括在内作为参考。
在另外的方面，本发明提供了药物组合物，其包含(治疗有效量)的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及至少一种可药用赋形剂。可接受的赋形剂是无毒的、可帮助施用并且不会不利地影响式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的治疗益处。这类赋形剂可以是任意固体、液体、半固体，或者对于气雾剂组合物而言可以是通常是本领域技术人员可得到的气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。
液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油类、包括石油、动物、植物或合成来源的那些、例如花生油、大豆油、矿油、芝麻油等。特别用于可注射溶液的优选的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水和二醇类。
压缩气体可以用于分散气雾剂形式的式I化合物。适于该目的的惰性气体有氮气、二氧化碳等。其它适宜的药物赋形剂及其制剂在E.W.Martin编写的《雷氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(马克(Mack)出版公司，第18版，1990)中有描述。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员所采用的全部范围内改变。通常，基于重量百分数(重量％)计算，制剂将含有约0.01-99.99重量％的式I化合物(基于总制剂计算)，而剩余物质为一种或多种适宜的药物赋形剂。优选化合物以约1-80重量％的水平存在。
本发明还涉及药物组合物，其包含(即含有或包括)至少一种式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及至少一种可药用赋形剂。
包含游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及至少一种可药用赋形剂(例如载体和/或稀释剂)的药物组合物可以按照常规方式、通过将组分混合来制备。
包含游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物并且还包含组合伙伴(为一种剂量单位形式或作为成套药盒)以及至少一种可药用的载体和/或稀释剂的组合的药物组合物可以按照常规方式、通过将可药用的载体和/或稀释剂与所述的活性成分混合来制备。
因此，在另外的方面，本发明提供了：
■例如用于本文描述的任意方法的组合的药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及可药用的稀释剂和/或载体。
■组合的药物组合物，其包含作为活性成分的游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物；一种或多种可药用的载体物质和/或稀释剂以及任选的一种或多种另外的药物物质。这类组合的药物组合物可以是一种剂量单位形式或作为成套药盒。
■组合的药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物以及第二种药物物质，它们可同时或依次施用。
■如上定义的方法，该方法包括共同施用、例如同时或依次施用治疗有效的无毒量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物或其可药用盐以及至少第二种药物物质、例如如上所示的第二种药物物质。
■药物组合产品，例如药盒，其包含a)第一种物质，它是游离形式或可药用盐形式的如本文公开的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物，和b)至少一种共用药物、例如如上所示的共用药物；其中这类药盒可以包含其施用说明书。
以下的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和/或(I’)化合物的实例说明了本发明而非限制其范围，这些实例显示在表1和表2中。制备这类化合物的方法在下文有描述。
表1涉及式(IC)化合物。
Figure BPA00001206288800351
表1
Figure BPA00001206288800352
Figure BPA00001206288800361
Figure BPA00001206288800371
Figure BPA00001206288800381
表2涉及式ID化合物，其中R3代表甲基，n代表1，2位处的手性为S。
表2
Figure BPA00001206288800401
表2A
表2A涉及另外的式(ID)化合物，其中R3代表甲基，n代表1，2位处的手性为S。
Figure BPA00001206288800402
Figure BPA00001206288800411
表3涉及另外的式(IC)化合物。
表3
Figure BPA00001206288800422
Figure BPA00001206288800431
Figure BPA00001206288800451
Figure BPA00001206288800461
Figure BPA00001206288800501
表4涉及式(I’)化合物。
Figure BPA00001206288800511
表4
Figure BPA00001206288800512
Figure BPA00001206288800521
温度以摄氏度测定。除非另有说明，反应在室温下进行。在中间体和实施例的制备中使用了以下Hplc/MS和MS方法：
方法A (分析型Hplc/MS)仪器：惠普安捷伦(Hewlett Packard Agilent)1100系列，柱：XBridgeTM C182.5微米3.0×30mm，温度：50℃，洗脱剂，2通道系统：通道A 5％乙腈(在水中)，通道B含有0.2％甲酸的乙腈
时间(分钟)    ％通道B    流速(ml/分钟)
0             1          0.6
0.5           1          0.6
2.5           30         0.6
3.5           95         0.7
4.0           95         0.7
4.5           95         0.8
检测：安捷伦1100DAD 210-350nm和沃特世(Waters)Micromass ZQ2000ESI+和ESI-。
方法B(制备型Hplc/MS)仪器：吉尔生(Gilson)制备型HPLC系统，柱：SunfireTM Prep C18OBDTM 5微米30×100mm，温度：25℃，洗脱剂：梯度：20分钟，5-100％乙腈(在0.05％三氟乙酸水溶液中)，流速：30ml/分钟，检测：UV 254nm。
方法C(分析型Hplc/MS)仪器：惠普安捷伦1100系列，柱：XBridgeTMC182.5微米3.0×30mm，温度：50℃，洗脱剂：2通道系统：通道A 5％乙腈(在水中)，通道B含有0.2％甲酸的乙腈
时间(分钟)    ％通道B    流速(ml/分钟)
0             1          0.6
3.5           95         0.7
4.0           95         0.7
4.5           95         0.8
检测：安捷伦1100DAD 210-350nm和沃特世Micromass ZQ 2000ESI+和ESI-。
方法D(分析型MS)仪器：Micromass平台II，洗脱剂：15％甲醇(在含有0.2％的25％氢氧化铵溶液的水中)
方法E(分析型Hplc/MS)仪器：惠普安捷伦1100系列，柱：XBridgeTMC182.5微米3.0×30mm，温度：50℃，洗脱剂：2通道系统：通道A 5％乙腈(在水中)，通道B含有1.0％甲酸的乙腈
时间(分钟)    ％通道B    流速(ml/分钟)
0             5          1.4
3.7           95         1.6
4.4           95         2.4
4.45          95         2.4
检测：安捷伦1100DAD 210-350nm和沃特世Micromass ZQ 2000ESI+和ESI-。
方法F(分析型HPLC)仪器：岛津(Shimadzu)LC-10AD系统；RF-10荧光光谱检测器；柱：Nucleosil OD-5-100C18(150×4.6mm)；检测：215nm，流速：2mL/min，温度：室温；线性梯度：在4min内2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2min 100％CH3CN(0.1％TFA)；在3min内回到-100％CH3CN(0.1％TFA)。
分析型HPLC条件：
系统1
线性梯度：在5min内20-100％溶剂A+1.5min 100％溶剂A；检测：215nm，流速：1mL/min，温度：30℃。柱：Nucleosil 100-3C18(70×4.0mm)。溶剂A＝CH3CN+0.1％TFA；溶剂B＝H2O+0.1％TFA。
系统2
线性梯度：在7min内2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2min 100％CH3CN(0.1％TFA)；检测：215nm，流速：1mL/min，温度：30℃。柱：Nucleosil 100-3C18HD(125×4mm)
中间体A5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基胺盐酸盐
于室温将三甲基甲硅烷基氯(1ml)加入到在室温下的N-{5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(0.1g，按照WO03/072557中描述的方法制得)在乙醇(5ml)中的混悬液中。于室温将该混合物放置3.5小时，然后于65℃加热18小时。冷却后，于4℃将混合物放置4小时，通过过滤分离得到灰白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法A)RT1.62分钟，M+H 377.1.
中间体B(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸苄酯(1g)在880氨(5ml)中的溶液搅拌18小时，然后蒸发，用乙醚研磨，得到白色固态的标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)9.15(s，br，IH)，8.04(s，1H)，7.63(s，IH)，5.56(s，IH)，4.40(s，IH)，4.27-4.16(m，IH)，3.27(d，J＝7Hz，IH)，3.02(d，J＝7Hz，1H)，2.33-2.19(m，IH)，1.89-1.76(m，1H).
中间体C(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1g)在7M氨溶液(在甲醇中)(10ml)中的溶液搅拌18小时，然后蒸发，用乙醚研磨。将残余物溶于最小体积的热甲醇中，于4℃放置4小时。通过过滤分离得到白色固态的标题化合物。
中间体D咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
于室温向2-氨基-4-甲基-5-(2-叔丁基-4-吡啶基)-1，3-噻唑的氢溴酸盐(2.62g)在三乙胺(1.07ml)和DMF(100ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(2.38g)，于70℃将反应混合物加热2.5小时。将反应混合物冷却，过滤，用乙腈洗涤，得到标题化合物。
中间体D12-氨基-4-甲基-5-(2-叔丁基-4-吡啶基)-1，3-噻唑
将在乙醇(4.5ml)和6N盐酸(0.5ml)中的N-[4-甲基-5-(2-叔丁基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(90mg)在Emrys Optimiser个人化学微波中于100℃加热90分钟。将反应混合物冷却，过滤，得到标题化合物。
中间体D2N-[4-甲基-5-(2-叔丁基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
在氩气气氛下、于150℃将2-乙酰氨基-4-甲基噻唑(92mg)、4-氯-2-叔丁基吡啶(83mg)、醋酸钯(10.4mg)、三叔丁基
Figure BPA00001206288800561
四氟硼酸盐(28.3mg)和碳酸铯(319mg)在DMF中的混合物加热3小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，蒸发，通过正相色谱法、然后通过反相色谱法进行纯化，得到标题化合物。
中间体D34-氯-2-叔丁基吡啶
将三氯氧化磷(21.8ml)和2-叔丁基吡啶-4-酮(2.36g)在氯仿(15ml)中加热回流24小时，然后于室温放置48小时，然后倒在冰(100g)上。用CH2Cl2(3次，250ml)萃取，然后将合并的有机层通过硫酸镁干燥。将有机层蒸发，得到标题化合物。
中间体D42-叔丁基吡啶-4-酮
于80℃将2-叔丁基γ-吡喃酮(3.02g，通过Koreeda和Akagi TetrahedronLetters 1980，21，1197-1200的方法制得)在35％氨水(50ml)中加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2分配，将有机层用水洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，然后蒸发，得到标题化合物。
中间体E(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温将HCl在乙醇(2.3ml)中的1.25M溶液加入到(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(0.25g)在乙醇(2ml)中的混悬液中，于55℃将该混合物加热62小时。将反应混合物蒸发，加入氨在甲醇(5.6ml)中的7M溶液。于室温将反应混合物放置36小时，然后蒸发，将残余物用甲醇(0.5ml)研磨，过滤，得到白色固态的标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)7.68(s，1H)，7.37(s，1H)，5.30(d，J＝50Hz，1H)，3.96(t，J＝8Hz，1H)，3.40-3.12(m，2H)，2.48-2.31(m，1H)，2.02-1.81(m，1H).
中间体F(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温将HCl在1，4-二
Figure BPA00001206288800571
烷(3ml)中的4M溶液加入到(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(1g)在乙醇(10ml)中的混悬液中，将该混合物加热回流21小时。将反应混合物蒸发，加入氨在甲醇(10.5ml)中的7M溶液。于室温将反应混合物放置2天，然后蒸发，将残余物用乙醇(2ml)研磨，过滤，用冷9∶1乙醇/甲醇的混合物(2ml)洗涤，得到淡粉红色固态的标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)8.27(s，1H)，7.76(s，1H)，5.85(d，J＝4Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.97(d，J＝2Hz，1H)，3.36-3.15(m，3H)，1.90-1.80(m，2H).
中间体G(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温将HCl在1，4-二
Figure BPA00001206288800572
烷(1.5ml)中的4M溶液加入到(2S，3S)-3-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.5g)在乙醇(5ml)中的混悬液中，将该混合物加热回流20小时。将反应混合物蒸发，加入氨在甲醇(5.6ml)中的7M溶液。于室温将反应混合物放置6天，然后蒸发，将残余物用甲醇(0.5ml)研磨，过滤，用冷甲醇(2ml)洗涤，得到白色固态的标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)8.06(s，1H)，7.67(s，1H)，3.60(d，J＝10Hz，1H)，3.25-3.14(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.57-1.45(m，1H)，1.13(d，J＝8Hz，3H).
中间体H (1R，2S，5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸酰胺
于60℃历经1分钟将亚硫酰氯(0.70ml)逐滴加入到(1R，2S，5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.7g)在乙醇(7ml)中的混悬液中。最初剧烈反应后，继续于60℃另外加热50分钟，然后将冷却的反应物在CH2Cl2和氨水之间分配，用CH2Cl2萃取2次，将有机萃取液通过Na2SO4干燥，蒸发。将分离的油状物加入到氨在甲醇(8ml)中的7M溶液中，于室温放置18小时。蒸发，从CHCl3/甲醇中结晶，得到白色固态的标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)7.36(s，1H)，6.96(s，1H)，3.44(d，J＝4Hz，1H)，2.88(d，J＝10Hz，1H)，2.75(dd，J＝4and 10Hz，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.36-1.28(m，1H)，0.33-0.20(m，2H).
中间体I(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
在容器(bomb)中于70℃将(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸丁酯(2.3g)在7M氨溶液(在甲醇中)(22.2ml)中的溶液加热10天。将反应混合物蒸发，用己烷(20ml)研磨，得到灰白色固态的标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)7.40(s，1H)，6.89(s，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.66-1.44(m，2H)，1.42-1.30(m，1H)，1.22(s，3H).
中间体I1(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸丁酯
将浓HCl(2ml)加入到(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(2g)在丁-1-醇(50ml)中的混悬液中，于60℃加热18小时，然后加热回流4天。将反应混合物蒸发，在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取3×，通过Na2SO4干燥，蒸发。然后在10mbar下将分离的油状物进行kugelrohr蒸馏，从100-120℃的炉温下的馏分中得到澄清无色油状的标题化合物。
中间体JN′-[5-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，V-二甲基-甲脒
于100℃将5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(12.5g)和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(35.4ml)的混合物加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物蒸发，用乙酸乙酯研磨，过滤，得到橙色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H267.
中间体K咪唑-1-甲酸{5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
将羰基二咪唑(0.63g)加入到5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基胺(0.68g)在三乙胺(0.30ml)和DMF(2ml)的混合物中的溶液中，于80℃加热18小时。然后于室温将反应混合物蒸发，混悬在CHCl3中，于4℃放置2小时，然后过滤，得到黄色固态的标题化合物。
中间体K15-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基胺
于室温将N′-[5-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(1g)、2，6-二氯苯基乙脒(0.90g)和2-甲氧基乙醇(3.8ml)的混合物搅拌30分钟。加入NaOH(0.3g)，于125℃将混合物搅拌1小时。冷却至室温后，加入水，将混合物蒸发至干，然后通过硅胶正相色谱法、用从CH2Cl2至EtOAc的梯度洗脱进行纯化，得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体L咪唑-1-甲酸[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用环丙烷甲脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。
中间体M咪唑-1-甲酸{5-[2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用2-氟-苄脒盐酸盐代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。
中间体N咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺
于室温将羰基二咪唑(22mg)加入到4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(24mg)在DMF(1ml)中的溶液中。于室温放置18小时后，将反应混合物用CH2Cl2(2ml)稀释，通过过滤分离得到褐色无定形固态的标题化合物。
中间体N14-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺
于室温将三甲基甲硅烷基氯(0.3ml)加入到在室温下的N-[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(29mg，按照WO 04/096797中描述的方法制得)在乙醇(2ml)中的混悬液中。于50℃将该混合物加热18小时，加入浓HCl(0.2ml)，继续于50℃另外加热46小时。冷却后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液和含有10％甲醇的CH2Cl2之间分配，再用CH2Cl2萃取2×。蒸发有机层，得到浅褐色固态的标题化合物。1H nmr(d4-甲醇，400MHz)8.44(d，J＝7hz，1H)，7.33(d，J＝7Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.51(s，3H).
中间体ON-(5-碘-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺
于室温将N-碘代琥珀酰亚胺(4.75g)分批加入到N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(3g)在乙腈(60ml)中的溶液中。5分钟后，形成沉淀物，将其通过过滤收集，用冷乙腈洗涤，得到白色固态的标题化合物。
中间体P咪唑-1-甲酸[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
于室温将羰基二咪唑(17mg)加入到5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(24mg)在DMF(1ml)中的溶液中。于室温放置18小时后，将反应混合物蒸发，加入CH2Cl2(2ml)，通过过滤分离得到灰白色固态的标题化合物。
中间体P15-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
于室温将浓HCl(0.3ml)加入到N-[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(30mg)在乙醇(2ml)中的混悬液中。将该混合物加热回流7小时。冷却后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液和含有10％甲醇的CH2Cl2之间分配，再用含有10％甲醇的CH2Cl2萃取4×。蒸发有机层，得到浅褐色固态的标题化合物。1H nmr(d4-甲醇，400MHz)8.50(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.45-7.37(m，2H)，7.16(s，1H)，2.51(s，3H).
中间体P2N-[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
将N-(5-碘-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(312mg)、6-(咪唑-1-基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯(600mg)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)(45mg)和碳酸钠(594mg)在DME(3.1ml)和水(3.1ml)中的混合物在Emrys Optimiser个人化学微波中于85℃加热45分钟。加入水(5ml)，将混合物用在CH2Cl2中的10％甲醇萃取3×，将合并的有机层蒸发，通过反相色谱法(方法B)进行纯化，收集保留时间为12.8分钟的组分。将流分进行部分蒸发，用NaHCO3中和，用在CH2Cl2中的10％甲醇萃取(5×)，蒸发，得到白色固体。将该物质另外通过硅胶正相色谱法、用从EtOAc至10％甲醇(在EtOAc中)的梯度洗脱进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.31分钟，M+H299.9和M-H 298.0.
中间体Q咪唑-1-甲酸[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用盐酸2-甲氧基-乙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体R咪唑-1-甲酸[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用3-甲基丁脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体S咪唑-1-甲酸[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用醋酸2-苯基乙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。
中间体T咪唑-1-甲酸[5-(2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用丙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。
中间体U咪唑-1-甲酸[5-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用三氟乙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。
中间体V咪唑-1-甲酸[5-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
于室温将羰基二咪唑(11mg)加入到5-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(20mg)在CH2Cl2(1ml)中的溶液中。于室温放置18小时后，将反应混合物过滤，用冷CH2Cl2(2ml)洗涤，得到白色固态的标题化合物。
中间体V15-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
于室温将三甲基甲硅烷基氯(0.3ml)加入到在室温下的N-[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(19mg)在乙醇(2ml)中的混悬液中。于50℃将该混合物加热18小时，加入浓HCl(0.1ml)，继续于50℃另外加热48小时。冷却后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，另外用CH2Cl2萃取4×。蒸发有机层，得到澄清淡褐色玻璃状的标题化合物。1Hnmr(d4-甲醇，400MHz)7.37-7.24(m，3H)，7.26-7.22(m，1H)，2.21(s，3H)，1.34(s，9H).
中间体W咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用2，2，3-三甲基丁脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到白色固态的标题化合物。
中间体X咪唑-1-甲酸{5-[2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用2-(4-甲氧基苯氧基)-乙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体Y咪唑-1-甲酸(5-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
除了使用3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到白色固态的标题化合物。
中间体Z(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温将(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(400mg)在1.25M氯化氢(在乙醇中)(2ml)中的溶液放置18小时。然后蒸发混合物，将残余物加入到甲醇(5ml)中，加入7M氨溶液(在甲醇中)(5ml)，于65℃、在密闭容器中将混合物加热10天。蒸发后，分离的物质直接用于以下反应。
中间体AA(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于50℃将(2S，4S)-2-氨甲酰基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g)、浓盐酸(0.6ml)和1-丁醇(10ml)的混合物加热48小时。将反应混合物蒸发，在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，将二氯甲烷层通过硫酸钠干燥，蒸发。将7M氨溶液(在甲醇中)(10ml)加入到残余物中，于室温、在密闭容器中将混合物放置60小时。蒸发，用乙醇研磨，得到白色固态的标题化合物。
中间体AB咪唑-1-甲酸{5-[2-(4-乙基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用4-乙基四氢-吡喃-4-甲脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。
中间体AC咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用1-苯基-环戊烷甲脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体AD咪唑-1-甲酸{5-[2-(1，1-二甲基-2-对-甲苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用2，2-二甲基-3-对-甲苯基-丙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到白色固态的标题化合物。
中间体AE(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温、在密闭容器中将(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(225mg)和7M氨(在甲醇中)(7ml)的溶液放置18小时。蒸发，用乙醚研磨，得到白色固态的标题化合物。
中间体AE1(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
在氢气气氛下将(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(420mg)、10％钯/碳(80mg)和甲醇(10ml)的混合物搅拌16小时。过滤，蒸发，得到标题化合物，其未经纯化而用于以下步骤。
中间体AE2(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
将氰基硼氢化钠(200mg)加入到(2S，4R)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(400mg)、甲醛(0.68ml)、乙酸(0.72ml)、三乙胺(0.2ml)和甲醇(2ml)的混合物中，于室温将混合物搅拌2小时。然后将反应混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，将二氯甲烷层蒸发，通过正相色谱法(洗脱剂：从乙酸乙酯至20％乙醇(在乙酸乙酯中)的梯度)进行纯化，得到主要的UV-活性组分。将色谱纯化后的物质加入到1M盐酸中，用乙醚洗涤2×，将水层用碳酸氢钠碱化，用乙醚萃取3×，通过硫酸钠干燥，蒸发，得到淡黄色油状的标题化合物。
中间体AF咪唑-1-甲酸[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
于室温将羰基二咪唑(437mg)加入到[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-二乙基-胺(355mg)和三乙胺(207l)在DMF(1.4ml)中的溶液中，然后于80℃加热18小时。将反应混合物蒸发，用氯仿研磨。通过过滤分离标题化合物。
中间体AF1[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-二乙基-胺
将粉状氢氧化钠(150mg)加入到N′-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(0.5g，按照S.Wang等人J.Med.Chem.2004，47，1662-1675描述的方法制得)和1，1-二乙基胍(259mg)在2-甲氧基乙醇(1.9ml)中的溶液中，于125℃在搅拌下将该混合物加热1小时。将反应混合物在真空下浓缩，通过正相色谱法(洗脱剂：DCM/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。ESI-MS：M+H 264和M-H 262.
中间体AG(2S,4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温、在密闭容器中将(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸丁酯(326mg)和7M氨(在甲醇中)(8ml)的溶液放置18小时。过滤，蒸发，用乙醚/甲醇研磨，得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体AG1(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸丁酯
将浓盐酸(0.3ml)加入到(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯二盐酸盐(400mg)和1-丁醇(4ml)的混合物中，于115℃加热18小时。冷却后，将反应混合物蒸发，然后在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，将二氯甲烷层干燥，蒸发，得到褐色油状的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
中间体AH咪唑-1-甲酸{5-[2-异丙基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用2-甲基丙脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体AI咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-甲硫基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺
于室温将羰基二咪唑(1.77g)加入到4-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(1.3g)在三乙胺(0.84ml)和DMF(5.5ml)中的溶液中，于80℃搅拌2小时。冷却后，通过过滤分离标题化合物。
中间体AI14-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺
将粉状氢氧化钠(1.09g)加入到N′-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(2.0g，按照S.Wang等人J.Med.Chem.2004，47，1662-1675描述的方法制得)和硫脲(0.57g)在乙醇(25ml)中的溶液中，在搅拌下将该混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，然后加入甲基碘(0.47ml)。于室温1小时后，通过蒸发除去乙醇，加入水，用2N盐酸水溶液将pH调至7。然后通过过滤得到标题化合物。ESI-MS：M+H239和M-H 237.
中间体AJ (S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于0℃将间-氯过氧苯甲酸(0.78g)加入到(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}(1.7g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。10分钟后，将反应混合物蒸发，通过正相色谱法、用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱进行纯化，得到橙色固态的标题化合物。ESI-MS：M+H 409和M-H 407.
中间体AK咪唑-1-甲酸[5-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用环丁烷甲脒代替2，6-二氯苯基乙脒外，按照类似于中间体K的方法制得标题化合物。得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体AL(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺
在密闭容器中、于80℃将(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯(2.5g，通过Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996，7，1267-1268的方法制得)和7M氨(在甲醇中)(20ml)的混合物加热5天。将冷却的反应混合物蒸发，用己烷/二氯甲烷研磨，得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体AM咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺
于室温将羰基二咪唑(4.56g)加入到4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺(10.5g)和三乙胺(4.28ml)在DMF(26ml)中的溶液中，然后于80℃加热2小时。冷却后，通过过滤分离标题化合物。
中间体AM14-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺
将粉状氢氧化钠(5.86g)加入到N′-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(13g，按照S.Wang等人J.Med.Chem.2004，47，1662-1675描述的方法制得)和盐酸1-甲基-环丙烷甲脒(7.2g，按照EP0227415中描述的方法制得)在2-甲氧基乙醇(98ml)中的溶液中，于125℃在搅拌下将该混合物加热1小时。将反应混合物冷却，加入水，通过过滤分离标题化合物。ESI-MS：M+H 247和M-H 245.
中间体AN(R)-2-苄基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于50℃、在密闭容器中将(3R，7aR)-7a-苄基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]
Figure BPA00001206288800671
唑-1酮(1.40g，按照Wang和Germanas Synlett 1999，33-36描述的方法制得)和7M氨(在甲醇中)(15ml)的混合物加热3天。然后将冷却的反应混合物蒸发，用氯仿研磨，得到白色固态的标题化合物。
中间体AO(R)-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于50℃、在密闭容器中将(3R，7aR)-7a-二甲基氨基甲基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]唑-1-酮(0.26g)和7M氨(在甲醇中)(4ml)的混合物加热3天。然后将冷却的反应混合物蒸发，得到褐色油状的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
中间体AO1(3R，7aR)-7a-二甲基氨基甲基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]唑-1-酮
于-78℃将二异丙基氨基锂在己烷/THF的3∶5混合物(8.25ml)中的1M溶液逐滴加入到在THF(5ml)中的(3R，7aS)-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]
Figure BPA00001206288800674
唑-1-酮(1.51g，按照Wang和Germanas Synlett 1999，33-36描述的方法制得)。于-78℃搅拌30分钟后，加入Eschenmoser盐(2.78g)。然后在剧烈搅拌下历经1小时使反应混合物温热至-40℃，于-40℃保持2小时。然后加入水，将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层通过硫酸钠干燥，蒸发。然后将残余物通过正相色谱法、用从二氯甲烷至20％乙酸乙酯(在二氯甲烷中)的梯度洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的标题化合物。
中间体AP咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1，1-二甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺
除了使用2，2-二甲基-丁脒代替1-甲基-环丙烷甲脒外，按照类似于中间体AM的方法制得标题化合物。得到白色固态的标题化合物。
中间体AQ(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温将(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(22mg)和7M氨(在甲醇中)(0.24ml)的混合物搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发，得到标题化合物，其未经进一步纯化而使用。MS(方法D)M+H 140.
中间体AR咪唑-1-甲酸[5-(2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
除了使用5-(2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺代替4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺以及将反应物搅拌15小时外，按照类似于对中间体AM描述的方法制得标题化合物。M.p.240-243℃，ESI-MS[M+H]+305.1，TLC∶Rf＝0.35(DCM/EtOH 95∶5).
中间体AR15-(2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
除了使用盐酸2-环丙基-乙脒代替盐酸1-甲基-环丙烷甲脒外，按照类似于对中间体AM1描述的方法制得标题化合物。M.p.198-200℃，ESI-MS[M+H]+247.1，TLC∶Rf＝0.25(DCM/EtOH 95∶5).
中间体AS咪唑-1-甲酸[5-(2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
于室温将羰基二咪唑(0.77g)加入到搅拌的5-(2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(1.11g)在DMF(4.3ml)中的溶液中。然后于25℃将反应混合物放置18小时，然后通过过滤分离标题化合物。
中间体AS15-(2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
将粉状氢氧化钠(3.71g)加入到N′-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(5.51g)和d9-2，2-二甲基-丙脒盐酸盐(4.50g)在2-甲氧基乙醇(41ml)中的溶液中，于125℃在搅拌下将该混合物加热1小时。将反应混合物冷却，加入水，通过过滤分离粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，将含有标题化合物的流分在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。将干燥的二氯甲烷层蒸发后，得到黄色固态的标题化合物。HPLC/MS(方法C)：保留时间1.12分钟，M+H 258.4.
中间体AS2d9-2，2-二甲基-丙脒盐酸盐
将三甲基铝在甲苯中的2M溶液(61ml)逐滴加入到用冰浴冷却的氯化铵(6.53g)在甲苯(46ml)中的混悬液中。于室温将反应混合物搅拌4小时，加入d9-2，2-二甲基-丙酸丁酯(6.3g)。于80℃加热4天后，将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入甲醇(200ml)。于室温搅拌并超声处理1小时后，将反应混合物通过Hyflo过滤，用甲醇洗涤，将滤液蒸发，得到灰白色固态的标题化合物。
中间体AS3d9-2，2-二甲基-丙酸丁酯
历经1小时将d9-叔丁基氯(5.0g)分批加入到镁(1.50g)在四氢呋喃(20ml)中的混悬液(用催化量的碘活化)中，同时按保持稳定回流所需要的温度加热。然后将反应混合物另外加热1小时以确保格氏试剂(Grignard)形成完全。然后将以上格氏试剂溶液逐滴加入到用冰浴冷却的咪唑-1-甲酸丁酯(7.5g，按照T.Werner和A.G.M.Barrett J.Org.Chem.2006，71，4302-4304描述的方法制得)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌18小时，加入水(200ml)，将混合物通过Hyflo过滤，将滤液用乙醚萃取，将乙醚层通过硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物。
中间体AT(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温、在密闭容器中将(3R，7aR)-7a-甲氧基甲基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]
Figure BPA00001206288800691
唑-1-酮(0.6g)和7M氨(在甲醇中)(6ml)的混合物放置2天。然后将反应混合物蒸发，得到淡黄色油状的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
中间体AT1(3R，7aR)-7a-甲氧基甲基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]
Figure BPA00001206288800692
唑-1-酮
于-78℃将二异丙基氨基锂在己烷/THF的3∶5混合物(8.25ml)中的1M溶液逐滴加入到在THF(5ml)中的(3R，7aS)-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-e]唑-1-酮(1.51g，按照Wang和Germanas Synlett 1999，33-36描述的方法制得)中。于-78℃搅拌30分钟后，加入甲氧基甲基氯(1.14ml)。然后历经3小时使反应混合物温热至-30℃，加入水。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层蒸发，然后将残余物通过正相色谱法、用二氯甲烷洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的标题化合物。
中间体AU(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸酰胺
在氢气气氛下、于室温将(S)-2-氨甲酰基-氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.8g)、10％钯/碳(0.2g)和甲醇(25ml)的混合物搅拌5小时。过滤，蒸发，得到标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
中间体AU1(S)-2-氨甲酰基-氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
于室温、在密闭容器中将(S)-氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(2.5g)和7M氨(在甲醇中)(10ml)的混合物放置18小时。然后将反应混合物蒸发，得到白色固态的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。MS M+H 235.1和M-H 233.1.
中间体AV (S)-2-二氟甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温、在密闭容器中将(3R，7aS)-7a-二氟甲基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]
Figure BPA00001206288800701
唑-1-酮(0.19g)和7M氨(在甲醇中)(4ml)的混合物放置3天。然后将反应混合物过滤，蒸发，得到淡褐色油状的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。MS(方法D)M+H 165.
中间体AV1(3R，7aS)-7a-二氟甲基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1，2-c]
Figure BPA00001206288800702
唑-1-酮
于0℃将DAST(0.36ml)逐滴加入到(3R，7aR)-1-氧代-3-三氯甲基-二氢-吡咯并[1，2-c]
Figure BPA00001206288800703
唑-7a-甲醛(0.25g，按照Davis等人J.Org.Chem.1993，58，6843-6850描述的方法制得)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌18小时，在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，将二氯甲烷萃取液蒸发。然后将残余物通过正相色谱法、用从二氯甲烷至20％乙酸乙酯(在二氯甲烷中)的梯度洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的标题化合物。
中间体AW(R)-噻唑烷-4-甲酸酰胺
将氯甲酸乙酯(2.26ml)逐滴加入到于-15℃冷却的(S)-N-(叔丁氧基羰基)-噻唑烷-4-甲酸(5g)、三乙胺(3.14ml)和THF(75ml)的混合物中。15分钟后，加入25％氢氧化铵溶液(7.5ml)，于0℃将该混合物搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵水溶液，用THF萃取，将合并的有机层通过硫酸镁干燥，蒸发。将残余物用乙醚研磨以除去白色固体，将溶液蒸发。于室温加入在二
Figure BPA00001206288800711
烷中的4M盐酸。1小时后，将混合物蒸发，得到标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
中间体AX咪唑-1-甲酸(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺
于室温将羰基二咪唑(337mg)加入到2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基胺(480mg)在三乙胺(0.66ml)和CH2Cl2(19ml)中的溶液中。于室温放置7小时后，将反应混合物过滤，得到白色针状的标题化合物。
中间体AX12-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基胺
将1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-溴-乙酮(7.0g，按照WO 2006/125805中描述的方法制得)、2，2-二甲基丙烷硫代酰胺(2.25g，按照Boys和Downs在Synthetic Communications 2006，36，295-298中描述的方法制得)、三乙胺(7.2ml)和乙醇(173ml)的混合物加热回流3.5小时。冷却至室温后将反应混合物过滤，将滤液蒸发，然后在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取3×。将有机层干燥，蒸发，然后用乙醚(50ml)研磨4×，合并乙醚层，将其用1M HCl(100ml)萃取。然后将HCl层用乙醚洗涤(3×)，用NaOH水溶液碱化，用乙醚萃取4×，用CH2Cl2萃取2×。将有机层通过Na2SO4干燥，蒸发，得到红色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法B)RT 1.95分钟，M+H 253.9.
中间体AY咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺
按照对中间体BO描述的方法，使用2-甲基-1，3-噻唑-4-羰基硫代酰胺代替3-吡啶基硫脲制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 5.86分钟；MS(方法D)M+H 389.0.
中间体AZ咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺
按照对中间体BO描述的方法、使用2-甲基-1H-咪唑-4-羰基硫代酰胺代替3-吡啶基硫脲制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 3.55分钟；MS(方法D)M+H 372.1和M-H 370.1.
中间体BA咪唑-1-甲酸(2-环丙基氨基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺
按照对中间体BO描述的方法、使用环丙基-硫脲代替3-吡啶基硫脲制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.13分钟；MS(方法D)M+H 347.1
中间体BB咪唑-1-甲酸(2-二甲基氨基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺
按照对中间体BO描述的方法、使用1，1-二甲基-硫脲代替3-吡啶基硫脲制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 4.20分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 299.1。
中间体BC咪唑-1-甲酸[2-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺
按照对中间体BO描述的方法、使用3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-硫代羟酸酰胺代替3-吡啶基硫脲制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT5.43分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 379.1。
中间体BD咪唑-1-甲酸(2-乙基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺按照对中间体BO描述的方法、使用N-(2-乙基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-乙酰胺代替N-[4′-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-乙酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 5.05分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 283.8。
中间体BD1N-(2-乙基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-乙酰胺
于室温将N-[5-(2-溴-乙酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(71.6mg)(通过WO 2005/068444的方法制得)溶于CH3OH(5mL)中，然后加入硫代丙酰胺(21.4mg)和钼磷酸铵×H2O(37.5mg)。反应完成后，加入水(25mL)，将沉淀物滤出，得到暗绿色粉末状的标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT4.86分钟；MS(方法D)M+H 268.2和M-H 266.2.
中间体BE咪唑-1-甲酸(4′-甲基-2-吡啶-3-基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺
按照对中间体BO描述的方法、使用硫代烟酰胺代替3-吡啶基硫脲制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 4.13分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H382.8。
中间体BF咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺
按照对中间体BD描述的方法、使用1-甲基-环丙烷硫代羟酸酰胺代替硫代丙酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 5.80分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 309.8。
中间体BG(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温、在密闭容器中将(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(225mg)和7M氨(在甲醇中)(7ml)的溶液放置18小时。蒸发，用乙醚研磨，得到白色固态的标题化合物。
中间体BG1(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
在氢气气氛下将(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(420mg)、10％钯/碳(80mg)和甲醇(10ml)的混合物搅拌16小时。过滤，蒸发，得到标题化合物，其未经纯化而用于以下步骤。
中间体BG2(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
将氰基硼氢化钠(200mg)加入到(2S，4R)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(400mg)、甲醛(0.68ml)、乙酸(0.72ml)、三乙胺(0.2ml)和甲醇(2ml)的混合物中，于室温将混合物搅拌2小时。然后将反应混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，将二氯甲烷层蒸发，通过正相色谱法(洗脱剂：从乙酸乙酯至20％乙醇(在乙酸乙酯中)的梯度)进行纯化，得到主要的UV-活性组分。将色谱纯化后的物质加入到1M盐酸中，用乙醚洗涤2×，将水层用碳酸氢钠碱化，用乙醚萃取3×，通过硫酸钠干燥，蒸发，得到淡黄色油状的标题化合物。
中间体BH(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
于室温、在密闭容器中将(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸丁酯(326mg)和7M氨(在甲醇中)(8ml)的溶液放置18小时。过滤，蒸发，用乙醚/甲醇研磨，得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体BH1(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸丁酯
将浓盐酸(0.3ml)加入到(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯二盐酸盐(400mg)和1-丁醇(4ml)的混合物中，于115℃加热18小时。冷却后，将反应混合物蒸发，然后在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，将二氯甲烷层干燥，蒸发，得到褐色油状的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
中间体BI咪唑-1-甲酸(2-环丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺
按照对中间体BD描述的方法、使用环丁烷硫代羟酸酰胺代替硫代丙酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 5.58分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 310.1和M-H 308.1。
中间体BJ咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(1-三氟甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺
按照对中间体BD描述的方法、使用1-三氟甲基-环丙烷硫代羟酸酰胺代替硫代丙酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 3.533分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 364.0和M-H 362.1。
中间体BK(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺
在密闭容器中、于80℃将(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯(2.5g，通过Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996，7，1267-1268的方法制得)和7M氨(在甲醇中)(20ml)的混合物加热5天。将冷却的反应混合物蒸发，用己烷/二氯甲烷研磨，得到浅褐色固态的标题化合物。
中间体BL咪唑-1-甲酸[2-(1-乙基-丙基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺
按照对中间体BD描述的方法、使用2-乙基-硫代丁酰胺代替硫代丙酰胺制得标题化合物。HPLC(方法F)RT 5.892分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 326.1和M-H 324.2。
中间体BM咪唑-1-甲酸(2-二甲基氨基甲基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺
按照对中间体BD描述的方法、使用2-乙基-硫代丁酰胺代替硫代丙酰胺制得标题化合物。HPLC(方法F)RT 3.433分钟；MS(方法D)使用在甲醇中制备的样品仅检测出相应的氨基甲酸乙酯(NH-CO-OCH3)：M+H 313.1和M-H 311.2。
中间体BN咪唑-1-甲酸(2-环丙基甲基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺
按照对中间体BD描述的方法、使用2-环丙烷硫代乙酰胺(2-cyclopropanethanethioamide)代替硫代丙酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 5.17分钟；MS(方法D)M+H 294.2和M-H 292.2.
中间体BO咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺
于室温将羰基二咪唑(506mg)加入到在DMF(10ml)中的4′-甲基-N＊2＊-吡啶-3-基-[4，5′]联噻唑基-2，2′-二胺(740mg)中。于室温放置18小时后，将反应混合物过滤，将固体用CH2Cl2洗涤，得到灰色粉末状的标题化合物。
中间体BO14′-甲基-N＊2＊-吡啶-3-基-[4，5′]联噻唑基-2，2′-二胺
将N-[4′-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-乙酰胺(0.9g)在乙醇(30ml)和浓盐酸(3ml)的混合物中回流18小时，然后另外加入盐酸(1.5ml)。在回流下另外24小时后，将反应混合物冷却，加入5％NaHCO3水溶液将pH调至8-9。通过过滤收集标题化合物，将其用水洗涤，干燥，得到浅褐色固体。
中间体BO2N-[4′-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-乙酰胺
于-10℃将3-吡啶基硫脲(0.62g)加入到在乙醇(10ml)中的N-[5-(2-溴-乙酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(1.1g，按照WO 2005/068444中描述的方法制得)和三乙胺(1.68ml)中。于室温搅拌30分钟后，加入水(50ml)，通过过滤收集标题化合物，将其用水洗涤，干燥，得到橙色固体。
实施例1(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)三氟乙酸盐
于室温将羰基二咪唑(35mg)加入到中间体A(80mg)在三乙胺(0.054ml)和DMF(3ml)的混合物中的溶液中。于室温将反应混合物放置过夜，然后于室温将三分之一体积加入到三乙胺(0.01ml)和(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(10mg)的混合物中。于室温放置18小时后，将反应混合物蒸发，然后吸收到硅胶上，通过快速柱色谱法、用从CH2Cl2至12％甲醇(在CH2Cl2中)的梯度洗脱进行纯化。然后将含有主要的UV-活性组分(254nm)的流分通过反相色谱法(方法B)进一步纯化，得到白色泡沫状的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.18分钟，M+H 533.2.
实施例2(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)三氟乙酸盐
除了使用(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺外，按照类似于实施例1的方法制得标题化合物。得到无色玻璃状的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.28分钟，M+H 533.2和M-H531.3.
实施例3(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(100mg，按照WO 04/096797中描述的方法制得)、(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(49mg)和三乙胺(0.049ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，通过反相色谱法(方法B)进行纯化后，得到黄色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.68分钟，M+H 405.1和M-H 403.3.
实施例4(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐
除了使用(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺外，按照类似于实施例3的方法制得标题化合物。得到无色玻璃状的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.82分钟，M+H 405.2和M-H403.4.
实施例5(S)-2，5-二氢-吡咯-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(100mg)、(S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(43mg)和三乙胺(0.049ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发后，通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.99分钟，M+H 386.9和M-H 385.1.
实施例6(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(50mg)、(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(27mg)和三乙胺(0.051ml)在DMA(3ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物在水/CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取2×，通过Na2SO4干燥，蒸发。将分离的物质通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分用NaHCO3中和，然后蒸发，得到残余物，将其加入到DMF中，过滤，将滤液蒸发，得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 404和M-H 402.
实施例7(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(55mg)、(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(30mg)和三乙胺(0.056ml)在DMA(3ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，通过硅胶正相色谱法、用从CH2Cl2至70∶24∶6CH2Cl2/EtOAc/CH3OH的梯度洗脱进行纯化，得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 404和M-H 402.
实施例8(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(45mg)、(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺(19mg)和三乙胺(0.022ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物通过AcrodiscTM 0.45微米PTFE膜滤器过滤，蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 2.01分钟，M+H 407.1和M-H405.3.
实施例9(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(50mg)、(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(19mg)和三乙胺(0.025ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物通过AcrodiscTM 0.45微米PTFE膜滤器过滤，蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.76分钟，M+H 405.2和M-H403.3.
实施例10(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(50mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(19mg)和三乙胺(0.025ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物通过AcrodiscTM 0.45μmPTFE膜滤器过滤，蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 2.07分钟，M+H 403.2和M-H401.3.
实施例11(1R，2S，5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，3-二甲酸2-酰胺3-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(37mg)、(1R，2S，5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸酰胺(15mg)和三乙胺(0.018ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.93分钟，M+H 401.2和M-H 399.4.
实施例12(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(45mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(19mg)和三乙胺(0.022ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物通过AcrodiscTM 0.45微米PTFE膜滤器过滤，蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 2.09分钟，M+H 403.0和M-H401.1.
实施例13(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(15mg)和三乙胺(0.011ml)在DMF(0.10ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)：M+H 505/507和M-H 503/505.
实施例14(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(50mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(16mg)和三乙胺(0.019ml)在DMF(0.11ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 387和M-H 385.
实施例15(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{5-[2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(19mg)和三乙胺(0.016ml)在DMF(0.13ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 441和M-H 439.
实施例16氮杂环丁烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基]-酰胺(75mg)、氮杂环丁烷-2-甲酸酰胺(24mg)和三乙胺(0.037ml)在DMF(2ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.90分钟，M+H 375.2和M-H 373.3.
实施例17(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基 ]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺(27mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(13mg)和三乙胺(0.031ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到灰白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法E)RT0.73分钟，M+H 360.9和M-H 359.0.
实施例18(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(100mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(42mg)和三乙胺(0.102ml)在DMF(2ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法E)RT 0.98分钟，M+H 401.9和M-H 400.1.
实施例19(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(27mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.027ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法E)RT 0.83分钟，M+H 411.9和M-H 409.9.
实施例20(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(25mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.013ml)在DMF(0.08ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 391和M-H 389.
实施例21(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(30mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(12mg)和三乙胺(0.015ml)在DMF(0.09ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800822
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 403和M-H 401.
实施例22(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(30mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.013ml)在DMF(0.08ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800831
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 437和M-H 435.
实施例23(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(25mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.013ml)在DMF(0.08ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800832
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 375和M-H 373.
实施例24(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(30mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(13mg)和三乙胺(0.015ml)在DMF(0.09ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800833
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 387和M-H 385.
实施例25(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(30mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(13mg)和三乙胺(0.015ml)在DMF(0.09ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800834
SCX 300mgSPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 391和M-H 389.
实施例26(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{5-[2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺(30mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.013ml)在DMF(0.08ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800841
SCX 300mgSPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 441和M-H 439.
实施例27(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺(30mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(10mg)和三乙胺(0.011ml)在DMF(0.07ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800842
SCX 300mgSPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 505和M-H 503.
实施例28(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(30mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(10mg)和三乙胺(0.015ml)在DMF(0.09ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800843
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 403和M-H 401.
实施例29(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(30mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.013ml)在DMF(0.08ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 437和M-H 435.
实施例30(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(30mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(13mg)和三乙胺(0.016ml)在DMF(0.10ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800852
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 375和M-H 373.
实施例31(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4-甲基-5-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(25mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(10mg)和三乙胺(0.012ml)在DMF(0.07ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288800853
SCX 300mgSPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 415和M-H 413.
实施例32(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(13mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(5mg)和三乙胺(0.013ml)在DMF(1.0ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将含有15.0分钟保留时间的组分的流分进行部分蒸发，用NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取(5×)，蒸发，得到无色玻璃状的标题化合物。MS(方法E)RT 2.11分钟，M+H 401.0和M-H 399.0.
实施例33(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
于室温将咪唑-1-甲酸(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺(139mg)、(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(73mg)和三乙胺(0.14ml)在DMF(2ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，将残余物通过反相色谱法(方法A)进行纯化。将含有12.3分钟保留时间的组分的流分蒸发，加入NaHCO3水溶液，通过过滤收集形成的固体，同时用CH2Cl2和水洗涤。从乙醇水溶液中结晶，得到灰白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法E)RT1.59分钟，M+H 409.8和M-H 408.0.
实施例34(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
于室温将咪唑-1-甲酸(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺(139mg)、(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(73mg)和三乙胺(0.14ml)在DMF(2ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，将残余物通过反相色谱法(方法A)进行纯化。将含有12.9分钟保留时间的组分的流分蒸发，在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取4×，将合并的有机层蒸发，从乙醇水溶液中结晶，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法E)RT 1.65分钟，M+H 409.8和M-H 408.0.
实施例35(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]三氟乙酸盐
于室温将咪唑-1-甲酸(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺(37mg)、(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(15mg)和三乙胺(0.037ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物过滤、蒸发后，通过从甲醇水溶液中结晶进行纯化，得到浅褐色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 2.21分钟，M+H 409.9和M-H 408.1.
实施例36(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
于室温将咪唑-1-甲酸(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺(70mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(28mg)和三乙胺(0.07ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，将残余物通过从甲醇水溶液中结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT2.57分钟，M+H 407.9和M-H 406.0.
实施例37(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
于室温将咪唑-1-甲酸(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺(60mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(24mg)和三乙胺(0.06ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物过滤，蒸发，将残余物通过反相色谱法(方法A)进行纯化。将含有15.3分钟保留时间的组分的流分蒸发，在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取4×，将合并的有机层蒸发，从甲醇水溶液中结晶，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS (方法C)RT 2.48分钟，M+H 407.9和M-H 406.0.
实施例38(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
于室温将咪唑-1-甲酸(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺(60mg)、(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺(25mg)和三乙胺(0.06ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物过滤，蒸发，将残余物通过反相色谱法(方法A)进行纯化。将含有15.2分钟保留时间的组分的流分蒸发，在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取3×，将合并的有机层蒸发，从甲醇水溶液中结晶，热过滤，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 2.42分钟，M+H 411.8和M-H 410.0.
实施例39(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺(115mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(42mg)和三乙胺(0.10ml)在DMF(1.5ml)中的混合物搅拌3.5小时。然后将反应混合物蒸发，标题化合物从甲醇和水中沉淀出，得到灰色粉末。MS(方法D)M+H 444.1和M-H442.2.
实施例40(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-环 丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800881
在氩气气氛下将Et3N(0.117mL，0.84mmol，3当量)加入到咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-1，2-二氢-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(步骤40.1)(94mg，0.28mmol)和(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(中间体I)(54mg，4.8mmol，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌6小时，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶0→94∶6)进行纯化，然后用Et2O研磨，得到73mg白色固态的标题化合物：ESI-MS：400.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.45(DCM/MeOH，9∶1).
步骤40.1：咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2- 基}-酰胺
在回流下将4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基胺(步骤40.2)(211mg，0.86mmol)和1，1’-羰基二咪唑(210mg，1.3mmol，1.5当量)在DCM(10mL)中的混合物搅拌14小时，使其冷却。通过过滤收集产生的沉淀物，得到275mg白色固态的标题化合物：ESI-MS：338.2[M-H]-.
步骤40.2：4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基胺
于85℃将N-{4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺(步骤401.3)(565mg，7mmol)、6N HCl水溶液(3mL)和EtOH(15mL)的混合物搅拌3.5小时，使其冷却，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶0→98∶2)进行纯化，得到366mg黄色固态的标题化合物：ESI-MS：246.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.40(DCM/MeOH，9∶1).
步骤40.3：N-{4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺
于100℃、在氩气气氛下将2-乙酰氨基-4-甲基噻唑(405mg，2.6mmol，1.1当量)、碳酸铯(1.54g，4.72mmol，2当量)、四氟硼酸三叔丁基
Figure BPA00001206288800891
(137mg，0.47mmol，0.2当量)、醋酸钯(II)(51mg，0.24mmol，0.1当量)和4-溴-2-(1-甲基-环丙基)-吡啶(步骤40.4)(500mg，2.36mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌3.5小时，使其冷却，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶0→99∶1)进行纯化，得到569mg黄色固态的标题化合物：ESI-MS：288.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.40(DCM/MeOH，9∶1).
步骤40.4：4-溴-2-(1-甲基-环丙基)-吡啶
将2-(1-甲基-环丙基)l-1H-吡啶-4-酮(步骤40.5)(330mg，2.21mmol)和POBr3(700mg，2.44mmol，1.1当量)的混合物加热至120℃，搅拌15分钟，使其冷却，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM/MeOH(9∶1，v/v)萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，95∶5)进行纯化，得到335mg黄色油状的标题化合物：ESI-MS：212.0/214.0[M+H]+；tR＝2.39min(系统1)；TLC∶Rf＝0.23(Hex/EtOAc，9∶1).
步骤40.5：2-(1-甲基-环丙基)-1H-吡啶-4-酮
在回流下将2-(1-甲基-环丙基)-吡喃-4-酮(步骤40.6)(440mg，2.93mmol)和30％氢氧化铵水溶液(100mL)的混合物搅拌1小时，使其冷却，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1→92∶7∶1)进行纯化，得到333mg黄色固态的标题化合物：ESI-MS：150.0[M+H]+；tR＝1.25min(系统1).
步骤40.6：2-(1-甲基-环丙基)-吡喃-4-酮
于室温将1-羟基-5-甲氧基-1-(1-甲基-环丙基)-戊-1，4-二烯-3-酮(步骤40.7)(1.07g，5.9mmol)和TFA(0.9mL，11.7mmol，2当量)在甲苯(50mL)中的混合物搅拌14小时，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶0→3∶7)进行纯化，得到442mg红色固态的标题化合物：ESI-MS：151.1[M+H]+；tR＝2.89min(系统1)；TLC∶Rf＝0.19(Hex/EtOAc，1∶1).
步骤40.7：1-羟基-5-甲氧基-1-(1-甲基-环丙基)-戊-1，4-二烯-3-酮
将LiHMDS(1M，在THF中，88mL，2当量)逐滴加入到冷(-78℃)的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(8.8mL，88mmol，2当量)在THF(300mL)中的溶液中。于-78℃搅拌30分钟后，加入1-甲基-环丙烷甲酰氯(步骤40.8)(5.19g，44mmol)在THF(100mL)中的溶液。历经2小时使所得混合物温热至室温，加入饱和NH4Cl溶液淬灭。在真空下除去THF。将浓缩的混合物用Et2O萃取。将有机相用盐水(2×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶0→95∶5)进行纯化，得到5.68g黄色油状的标题化合物：ESI-MS：183.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.32(Hex/EtOAc，9∶1).
步骤40.8：1-甲基-环丙烷甲酰氯
于70℃将1-甲基-环丙烷甲酸(10g，100mmol)和草酰氯(10.49mL，120mmol，1.2当量)在CHCl3(80mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，得到11.8g黄色油状的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
实施例41(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基-吡啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288800911
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4小时。在步骤1.2中，于85℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤1.3中，使用4-氯-2-(1-甲基-环丙基)-吡啶(步骤41.1)，于150℃将反应混合物搅拌2小时。标题化合物：ESI-MS：386.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.33(DCM/MeOH，9∶1).
步骤41.1：4-氯-2-环丙基-吡啶
按照对文献[Comins，D.L.；Mantlo，N.B.，Journal of OrganicChemistry，(1985)，50，4410-4411]中描述的方法的修改制得标题化合物。
将环丙基溴化镁(0.5M，在THF中，100mL，50mmol，2.2当量)一次性加入到冷(-78℃)的盐酸4-氯吡啶(3.4g，22mmol)在THF(68mL)中的混悬液中。于-78℃搅拌10分钟后，逐滴加入氯甲酸苯酯(2.76mL，22mmol)。于-78℃将反应混合物搅拌15分钟，使其温热至室温，加入20％NH4Cl水溶液淬灭，用Et2O(2×100mL)萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。向溶于甲苯(100mL)中的残余物中加入邻-氯醌(6g，24.2mmol，1.1当量)在冰醋酸(50mL)中的溶液。于室温将反应混合物搅拌14小时，冷却至0℃，加入10％NaOH水溶液碱化，通过硅藻土垫过滤。将来自滤液的有机层用H2O(20mL)洗涤，用10％HCl水溶液(3×25mL)萃取。加入20％NaOH水溶液将合并的酸层碱化，用DCM(3×25mL)萃取。将有机相用H2O(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶0→99∶1)进行纯化，得到0.951g无色油状的标题化合物：ESI-MS：154.1[M+H]+；tR＝1.41min(系统1)；TLC∶Rf＝0.85(DCM/MeOH，9∶1).
实施例42(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-苯基)-吡啶 -4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800921
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌3小时。在步骤40.3中，使用4-氯-2-(2-氟-苯基)-吡啶(步骤42.1)，于150℃将反应混合物搅拌2小时。标题化合物：ESI-MS：440.1[M+H]+；tR＝2.85min(系统1)；TLC∶Rf＝0.36(DCM/MeOH，9∶1).
步骤42.1：4-氯-2-(2-氟-苯基)-吡啶
于105℃、在氩气气氛下将2-氟苯基硼酸(141mg，1mmol，1.2当量)在EtOH(1mL)中的混合物加入到4-氯-2-碘-吡啶[Choppin，S.；Gros，P.；Fort，Y.，European Journal of Organic Chemistry(2001)，(3)，603-606](200mg，0.84mmol)、PdCl2(dPPf)(18mg，0.025mmol，0.03当量)和Na2CO3(在H2O中的2M溶液，1.68mL，3.36mmol，4当量)在甲苯(2mL)中的混合物中。于105℃将反应混合物搅拌1小时，使其冷却至室温，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶0→97∶3)进行纯化，得到127mg白色固态的标题化合物：ESI-MS：208.1[M+H]+；tR＝4.66min(系统1)；TLC∶Rf＝0.27(Hex/EtOAc，9∶1).
实施例43(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丁基-吡啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288800931
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，用EtOAc和H2O稀释，用EtOAc萃取。在步骤40.3中，于120℃将反应混合物搅拌2小时，冷却，用EtOAc和H2O稀释，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc萃取。将有机相干燥和浓缩后，将残余物通过用Et2O研磨进行纯化。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的环丁基甲酰氯，历经18小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：400.1[M+H]+；tR＝2.55min(系统1)；TLC∶Rf＝0.37(DCM/MeOH/NH3 aq，89∶10∶1).
实施例44(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-环 丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800932
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用EtOAc和H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.3中，于100℃将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相干燥和浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶4)进行纯化。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.7中，将在THF(100mL)中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(50mmol)加入到冷(-78℃)的LiHMDS(1M，在THF中，100mL)在THF(200mL)中的溶液中。30分钟后，加入1-甲基-环丁烷氯化物(步骤44.1)，历经18小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：414.1[M+H]+；tR＝2.72min(系统1)；TLC∶Rf＝0.13(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤44.1：1-甲基-环丁烷甲酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-甲基-环丁烷甲酸[Cowling，S.J.；Goodby，J.W.，Chemical Communications，(2006)，(39)，4107-4109]。
实施例45(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-吡啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288800941
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌16小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤1.3中，使用4-氯-2-异丙基-吡啶(步骤45.1)。于150℃将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相干燥和浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，25∶75)进行纯化。
标题化合物：ESI-MS：388.1[M+H]+；tR＝2.39min(系统1)；TLC∶Rf＝0.15(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤45.1：4-氯-2-异丙基-吡啶
按照类似于步骤41.1中描述的方法制得标题化合物，但是使用异丙基氯化镁(2M，在THF中)：ESI-MS：156.0[M+H]+；TLC∶Rf＝0.32(DCM).
实施例46(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-三氟甲 基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800951
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，于120℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(2.55mL/mmol的吡啶-4-酮)作为溶剂。于83℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.5中，于65℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.7中，使用1-三氟甲基-环丙烷甲酰氯(步骤46.1)。
标题化合物：ESI-MS：453.9[M+H]+；tR＝2.89min(系统1)；TLC∶Rf＝0.30(DCM/MeOH，9∶1).
步骤46.1：1-三氟甲基-环丙烷甲酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-三氟甲基-环丙烷甲酸。
实施例47(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800961
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌2.5小时。在步骤40.4中，于83℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.5中，于65℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.6中，粗产物没有被纯化。在步骤40.7中，使用3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰氯(步骤47.1)。
标题化合物：ESI-MS：456.1[M+H]+：tR＝3.25min(系统1)；TLC∶Rf＝0.31(DCM/MeOH，9∶1).
步骤47.1：3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酸。
实施例48(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-三氟甲 基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800962
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用DCM/H2O稀释进行淬灭，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌2小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.3中，于120℃将反应混合物搅拌6小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc萃取。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(2.26mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。在回流下将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.5中，于室温将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.6中，于室温将反应混合物搅拌18小时。在步骤1.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-三氟甲基-环丁烷甲酰氯(步骤48.1)，历经18小时使反应混合物达到室温，淬灭后用EtOAc萃取。
标题化合物：ESI-MS：468.1[M+H]+；tR＝3.16min(系统1)；TLC∶Rf＝0.21(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1).
步骤48.1：1-三氟甲基-环丁烷甲酰氯
按照类似于步骤1.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-三氟甲基-环丁烷甲酸，在回流下将反应混合物搅拌2小时。
实施例49(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丙基)- 吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800971
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.1中，使用1-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲腈(步骤49.1)，在回流下将反应混合物搅拌2小时。
标题化合物：ESI-MS：411.1[M+H]+；tR＝3.16min(系统1)；TLC∶Rf＝0.14(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤49.1：1-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲腈
于室温将{5-[2-(1-氰基-环丙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤49.2)(295mg)、DCM(4mL)和TFA(1mL)的混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)进行纯化，得到182mg标题化合物：ESI-MS：257.1[M+H]+；tR＝2.54min(系统1)；TLC∶Rf＝0.30((DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤49.2：{5-[2-(1-氰基-环丙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔 丁酯
按照类似于步骤40.3中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-(4-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲腈(步骤49.3)和(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤49.4)。于100℃将反应混合物搅拌2小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶1)进行纯化，得到122mg白色固态的标题化合物：ESI-MS：357.1[M+H]+；tR＝4.86min(系统1)；TLC∶Rf＝0.29(Hex/EtOAc，1∶1).
步骤49.3：1-(4-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲腈
将LiHMDS(1M，在甲苯中，17.6mL，17.6mmol，3.1当量)逐滴加入到冷(-5℃)的4-溴-2-氟-吡啶[Marsais，F.等人，Journal of Organic Chemistry，(1992)，57，565-573](1g，5.7mmol)、环丙烷甲腈(1.25mL，17mmol，3当量)、
Figure BPA00001206288800981
分子筛和甲苯(20mL)的混合物中。使反应混合物温热至室温，搅拌16小时，倒入H2O中，过滤。将滤液用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，9∶1)进行纯化，得到620mg白色固态的标题化合物：ESI-MS：223.1/225.1[M+H]+；tR＝4.22min(系统1)；TLC∶Rf＝0.25(Hex/EtOAc，9∶1).
步骤49.4：(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(21g，96.5mmol，1.1当量)在t-BuOH(50mL)中的溶液加入到4-甲基-2-氨基噻唑(10g，87.7mmol)和DMAP(1.1g，8.8mmol，0.1当量)在t-BuOH(50mL)中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌72小时，浓缩。将残余物用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，98∶2)进行纯化，得到15.2g白色固态的标题化合物：ESI-MS：215.1[M+H]+；tR＝3.43min(系统1)；TLC∶Rf＝0.30(DCM/MeOH，98∶2).
实施例50：(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丁基)- 吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288800991
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在步骤40.1中，使用1-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-环丁烷甲腈(步骤50.1)，在回流下将反应混合物搅拌3小时。
标题化合物：ESI-MS：425.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.35(DCM/MeOH，9∶1).
步骤50.1：1-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-环丁烷甲腈
于室温将{5-[2-(1-氰基-环丁基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤50.2)(300mg)、DCM(5mL)和TFA(1mL)的混合物搅拌4小时，通过加入饱和NaHCO3溶液进行淬灭，用DCM萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶0→96∶4)进行纯化，得到181mg黄色固态的标题化合物：ESI-MS：271.1[M+H]+；tR＝2.48min(系统1)；TLC∶Rf＝0.45(DCM/MeOH，9∶1).
步骤50.2：{5-[2-(1-氰基-环丁基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔 丁酯
按照类似于步骤40.3中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-(4-溴-吡啶-2-基)-环丁烷甲腈(步骤50.3)和(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤17.4)。于100℃将反应混合物搅拌3小时。标题化合物：ESI-MS：371.1[M+H]+；tR＝4.86min(系统1)；TLC∶Rf＝0.66(Hex/EtOAc，1∶1).
步骤50.3：1-(4-溴-吡啶-2-基)-环丁烷甲腈
将LiHMDS(1M，在甲苯中，17.7mL，17.7mmol，3.1当量)逐滴加入到冷(-5℃)的4-溴-2-氟-吡啶[Marsais，F.等人，Journal of Organic Chemistry，(1992)，57，565-573](1g，5.7mmol)和环丁烷甲腈(1.39g，17.1mmol，3当量)在甲苯(20mL)中的溶液中。使反应混合物温热至室温，搅拌5小时，通过加入饱和NaHCO3溶液进行淬灭，通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶0→95∶5)进行纯化，得到933mg黄色油状的标题化合物：ESI-MS：237.0/239.0[M+H]+；tR＝4.27min(系统1)；TLC∶Rf＝0.30(Hex/EtOAc，9∶1).
实施例51(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[[5-(2-二乙基氨基-吡啶 -4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用DCM/H2O稀释进行淬灭，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.3中，使用二乙基-(4-碘-吡啶-2-基)-胺(步骤51.1)。于120℃将反应混合物搅拌16小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc萃取。
标题化合物：ESI-MS：417.2[M+H]+；tR＝2.66min(系统1)；TLC∶Rf＝0.30(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1).
步骤51.1：二乙基-(4-碘-吡啶-2-基)-胺
于100℃将2-氟-4-碘吡啶(2g，8.97mmol)、二乙胺(2.77ml，26.9mmol，3当量)和K2CO3(2.48g，17.94mmol，2当量)在DMF(20mL)中的混合物搅拌18小时，使其冷却至室温，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/Et2O，98∶2)进行纯化，得到2.3g黄色油状的标题化合物：ESI-MS：277.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.52(Hex/Et2O，98∶2).
实施例52(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-乙基-3H-装并咪 唑-5-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801011
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌15小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌3小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，使用6-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑(步骤52.1)，于120℃将反应混合物搅拌14小时。
标题化合物：ESI-MS：413.1[M+H]+；tR＝2.23min(系统1)；TLC∶Rf＝0.28(DCM/MeOH，9∶1).
步骤52.1：6-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑
于148℃将4-溴-N＊2＊-乙基-苯-1，2-二胺(步骤52.2)(2g，9.3mmol)和原甲酸三乙酯(15.5mL，93mmol，10当量)的混合物搅拌1小时，使其冷却，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶0→98∶2)进行纯化，得到2.05g白色固态的标题化合物：ESI-MS：225.1/227.1[M+H]+；tR＝2.31min(系统1)；TLC∶Rf＝0.58(DCM/MeOH，9∶1).
步骤52.2：4-溴-N ＊ 2 ＊ -乙基-苯-1，2-二胺
于室温、在氢气气氛下将(5-溴-2-硝基-苯基)-乙基-胺(步骤52.3)(6g，24.48mmol)和阮内镍(2g)在MeOH/THF(1∶1v/v，600mL)中的混悬液搅拌9小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，95∶5→85∶15)进行纯化，得到4.51g黑色油状的标题化合物：ESI-MS：213.1/215.1[M-H]-；tR＝2.53min(系统1)；TLC∶Rf＝0.57(Hex/EtOAc，1∶1).
步骤52.3：(5-溴-2-硝基-苯基)-乙基-胺
于85℃将4-溴-2-氟-硝基苯(6g，27.3mmol)、甲胺(2M，在MeOH中，34.1mL，68.2mmol，2.5当量)和EtOH(80mL)的混合物搅拌15小时，使其冷却，浓缩。将残余物通过研磨进行纯化，得到6g黄色固态的标题化合物：tR＝5.13min(系统1)。
实施例53(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1-甲基-乙基]-吡啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801021
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌24小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.3中，于100℃将反应混合物搅拌3小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(4.3mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。在回流下将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌23小时。在步骤40.6中，于室温将反应混合物搅拌21小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(步骤53.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：494.1[M+H]+；tR＝3.32min(系统1)；TLC∶Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤53.1：2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸，在回流下将反应混合物搅拌3小时。
实施例54(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯 基)-环丙基]-吡啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801031
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌21小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌5小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌3小时。在步骤40.3中，于100℃将反应混合物搅拌6小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(4.3mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。在回流下将反应混合物搅拌1小时，倒入饱和NaHCO3溶液中，用DCM萃取。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌18小时。在步骤40.6中，于室温将反应混合物搅拌18小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酰氯(步骤54.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：492.1[M+H]+；tR＝3.21min(系统1)；TLC∶Rf＝0.24(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤54.1：1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基甲酸，在回流下将反应混合物搅拌3小时。
实施例55(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-{1-[4-(3-二甲基氨 基-丙氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801041
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4.5小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌7小时。在步骤40.3中，使用(3-{4-[1-(4-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-胺(步骤55.1)。于120℃将反应混合物搅拌2小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。
标题化合物：ESI-MS：565.1[M+H]+；tR＝2.55min(系统1)；TLC∶Rf＝0.08(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤55.1：(3-{4-[1-(4-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-胺
将氢氧化钠(将片状物磨细，0.488g，12.2mmol，5当量)加入到4-[1-(4-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯酚(步骤55.2)(0.714g，2.44mmo1)在DMF(5mL)中的溶液中。于室温将该混合物搅拌20分钟。加入盐酸3-二甲基氨基-1-丙基氯(0.611g，3.87mmol，1.6当量)。将反应混合物加热至90℃，搅拌10小时，使其冷却，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)进行纯化，得到0.398g不纯的褐色油状的标题化合物，其未经进一步纯化而使用：ESI-MS：377.1/379.0[M+H]+；TLC∶Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
步骤55.2：4-[1-(4-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯酚
在氩气气氛下将BBr3(1M，在DCM中，23mmol，8当量)逐滴加入到冷(0℃)的4-溴-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-吡啶(步骤55.3)(0.878g，2.87mmo1)在DCM(42mL)中的溶液中。于0℃将反应混合物搅拌1小时，使其温热至室温，搅拌18小时，冷却至0℃，通过加入无水MeOH进行淬灭。将混合物浓缩，用6M HCl水溶液稀释，搅拌1小时，中和至pH7，用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物未经纯化而使用。
步骤55.3：4-溴-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-吡啶
按照类似于步骤40.4至40.7中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(4.3mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。在回流下将反应混合物搅拌1小时，倒入饱和NaHCO3水溶液中，用DCM萃取。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌23小时。在步骤40.6中，于室温将反应混合物搅拌21小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(步骤53.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：306.0/308.0[M+H]+；tR＝3.94min(系统1)；TLC∶Rf＝0.55(Hex/EtOAc，7∶3).
实施例56(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-d 3 -甲基 -环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801061
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用DCM/H2O稀释进行淬灭，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.3中，将钯催化剂加入到加热的其余试剂的混合物中，于120℃将所得混合物搅拌1小时，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相干燥和浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶4)进行纯化。在步骤40.4中，于120℃将反应混合物搅拌30分钟。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌3小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-d3-甲基-环丁烷氯化物(步骤56.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：417.2[M+H]+；tR＝2.72min(系统1)；TLC∶Rf＝0.21(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1).
步骤56.1：1-d 3 -甲基-环丁烷甲酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-d3-甲基-环丁烷甲酸，其按照描述的方法[Cowling，S.J.；Goodby，J.W.，Chemical Communications，(2006)，(39)，4107-4109]制得，但是使用d3-甲基-碘。
实施例57(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-二甲基氨基甲基 -5-[2-(1-d 3 -甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801071
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用DCM/H2O稀释进行淬灭，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.2中，使用N-{4-二甲基氨基甲基-5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺(步骤57.1)。于100℃将反应混合物搅拌1小时。
标题化合物：ESI-MS：460.1[M+H]+；TLC∶Rf＝0.15(DCM/MeOH/NH3 aq，89∶10∶1).
步骤57.1：N-{4-二甲基氨基甲基-5-[2-(1-d 3 -甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑 -2-基}-乙酰胺
于室温将N-{4-溴甲基-5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺(步骤57.2)(150mg，0.391mmol)、盐酸二甲胺(38.3mg，0.470mmol，1.2当量)和碳酸铯(293mg，0.900mmol，2.3当量)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过用Et2O研磨进行纯化，得到89mg白色固态的标题化合物：ESI-MS：348.2[M+H]+.
步骤57.2：N-{4-溴甲基-5-[2-(1-d 3 -甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰 胺
将NBS(554mg，3.06mmol，1.1当量)加入到N-{4-甲基-5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺(步骤57.3)(846mg，2.78mmol)在CCl4(20mL)和CHCl3(16mL)中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌1小时，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶4)进行纯化，得到572mg淡黄色固态的标题化合物：ESI-MS：383.0/385.0[M+H]+；tR＝3.12min(系统1)；TLC∶Rf＝0.45(Hex/EtOAc，1∶4).
步骤57.3：N-{4-甲基-5-[2-(1-d 3 -甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺
按照类似于步骤40.3至40.7中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在步骤40.3中，于120℃将反应混合物搅拌1小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌3小时，没有进行用MeOH研磨。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-d3-甲基-环丁烷氯化物(步骤56.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESi-MS：305.2[M+H]+；TLC∶Rf＝0.24(Hex/EtOAc，1∶4).
实施例58(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)- 吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801081
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，于120℃将反应混合物搅拌4小时。在步骤40.4中，于85℃将反应混合物搅拌30分钟，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.5中，于70℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.6中，粗产物未经纯化。在步骤40.7中，使用3-氟-2，2-二甲基-丙酰氯(步骤58.1)。
标题化合物：ESI-MS：420.1[M+H]+；tR＝2.50min(系统1)；TLC∶Rf＝0.31(DCM/MeOH，9∶1).
步骤58.1：3-氟-2，2-二甲基-丙酰氯
按照类似于步骤44.1中描述的方法制得标题化合物，但是使用3-氟-2，2-二甲基-丙酸(步骤58.2)。
步骤58.2：3-氟-2，2-二甲基-丙酸
将6.9g(38.6mmol)3-氟-2，2-二甲基-丙酸甲酯在30mL甲醇中的溶液用38.6mL(77mmol)2N NaOH处理，将该混合物加热回流3小时。将混合物冷却至室温，蒸发溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。加入50mL 2N HCl将水相酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将无色残余物用己烷搅拌，通过过滤除去不溶性物质，蒸发滤液，得到无色固态的标题化合物。ESI-MS：119.0[M-H]-.
步骤58.3：3-氟-2，2-二甲基-丙酸甲酯
将27mL氟化四丁铵在THF中的1M溶液缓慢地并且在冰冷却下加入到7.25g(27.4mmol)2，2-二甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯在150mL THF中的溶液中。将所得溶液于0℃搅拌6小时，然后于室温搅拌10小时。小心蒸发溶剂，将残余物在DCM和盐水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，小心蒸发。将褐色油状物在Kugelrohr炉中(炉温120至150℃)蒸馏，得到无色液态的标题化合物。
步骤58.4：2，2-二甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯
于-70℃并且在氮气下向3.64g(27.5mmol)3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯和(4.82mL，41.3mmol)2，6-二甲基吡啶在50mL无水DCM中的溶液中缓慢加入三氟-甲磺酸酐(5.12mL，30.3mmol)。于-70℃将黄色溶液搅拌5分钟，然后移去冷却浴，于室温将混合物搅拌3小时。颜色由黄色变为橙色，又变为褐色。加入DCM(50mL)，将溶液用2N HCl洗涤2次，用硫酸钠干燥，蒸发至干。将褐色残余物在真空下干燥，标题化合物未经进一步纯化而使用。TLC∶Rf＝0.72(EtOAc/己烷1∶2).
实施例59(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基- 环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺。标题化合物：黄色粉末；ESI-MS：422.0[M+H]+；tR＝4.26min(系统2)；TLC∶Rf＝0.26(EtOAc).
实施例60(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801102
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(28mg)、(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.027ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过从甲醇水溶液中重结晶进行纯化，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法B)RT 2.09分钟，M+H 411.9和M-H 409.9.
步骤60.1：咪唑-1-甲酸[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
将羰基二咪唑(17mg)加入到5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(26mg)在DMF(1ml)中的溶液中，于室温搅拌18小时。然后将反应混合物过滤，得到白色固态的标题化合物。
步骤60.2：5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
将浓盐酸(0.3ml)加入到在乙醇(2ml)中的N-[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(30mg)中，加热回流3小时，然后于室温放置18小时。将反应混合物蒸发，在碳酸氢钠水溶液和10％甲醇(在二氯甲烷中)之间分配，用10％甲醇(在二氯甲烷中)另外萃取4×。将合并的有机层蒸发，得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于步骤60.1。
步骤60.3：N-[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
于室温将氩气通入5-碘-2-乙酰基氨基-4-甲基噻唑(312mg)、6-咪唑-1-基)吡啶-2-硼酸(600mg)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷(45mg)、碳酸钠(594mg)、水(3.1ml)和二甲氧基乙烷(3.1ml)的混合物5分钟，然后于85℃、在百特基公司(Biotage)InitiatorTM微波仪中加热45分钟。将反应混合物蒸发，在碳酸氢钠水溶液和10％甲醇(在二氯甲烷中)之间分配，用10％甲醇(在二氯甲烷中)另外萃取2×。将合并的有机层蒸发，通过制备型反相色谱进行纯化，将含有12.8分钟的组分的流分合并，蒸发。在碳酸氢钠水溶液和10％甲醇(在二氯甲烷中)之间分配，用10％甲醇(在二氯甲烷中)另外萃取2×，然后进行正相色谱法(洗脱剂：4∶1乙酸乙酯∶甲醇)，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法A)RT 1.39分钟，M+H 300.
实施例61(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1，1，2- 三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801111
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(30mg)、(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.014ml)在DMF(0.08ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801112
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 431和M-H 429.
实施例62(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4-甲氧基-苯氧基 甲基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801121
于40℃将咪唑-1-甲酸{5-[2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺(30mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(10mg)和三乙胺(0.012ml)在DMF(0.07ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 483和M-H 481.
实施例63(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[2-(4-甲氧基-苯 基)-1，1-二甲基-乙基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801123
于40℃将咪唑-1-甲酸(5-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(30mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(9.4mg)和三乙胺(0.011ml)在DMF(0.07ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过VarianBond
Figure BPA00001206288801131
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 509和M-H 507.
实施例64(2S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1，1，2-三 甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(30mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(11mg)和三乙胺(0.014ml)在DMF(0.08ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801133
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 431和M-H 429.
实施例65(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(153mg)、(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(71mg)和三乙胺(0.156ml)在DMF(2ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过正相色谱法、用从乙酸乙酯至10％乙醇(在乙酸乙酯中)的梯度洗脱进行纯化，再从甲醇水溶液中进行结晶步骤后，得到白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.13分钟，M+H 418.9和M-H 417.1.
实施例66(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺})
Figure BPA00001206288801141
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(34mg)、(2S，4S)-4-氟-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(14mg)和三乙胺(0.035ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，从甲醇水溶液中结晶，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.21分钟，M+H 406.9和M-H 404.9.
实施例67(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4-乙基-四氢-吡 喃-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{5-[2-(4-乙基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(18mg)和三乙胺(0.021ml)在DMF(0.13ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801143
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 459和M-H 457.
实施例68(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-苯基-环 戊基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(60mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(13mg)和三乙胺(0.015ml)在DMF(0.13ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801152
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 491和M-H 489.
实施例69(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1，1-二甲基-2-对- 甲苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801153
于40℃将咪唑-1-甲酸{5-[2-(1，1-二甲基-2-对-甲苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(13mg)和三乙胺(0.015ml)在DMF(0.09ml)中的混合物涡旋4小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801154
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 493和M-H 491.
实施例70(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801161
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(25mg)和三乙胺(0.051ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，从甲醇水溶液中结晶，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT0.90分钟，M+H 432.1和M-H 430.3.
实施例71(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧啶 -4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801162
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(40mg)、(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(16mg)和三乙胺(0.019ml)在DMF(0.11ml)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801163
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 418和M-H 416.
实施例72(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基 -嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(25mg)和三乙胺(0.051ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801172
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 0.93分钟，M+H 432.1和M-H 430.2.
实施例73(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-嘧啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801173
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-异丙基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(17mg)和三乙胺(0.015ml)在DMF(0.12ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801174
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 389和M-H 387.
实施例74(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4-甲基-5-(2-甲硫基-嘧 啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801181
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-甲硫基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(1.41g)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(0.59g)和三乙胺(0.71ml)在DMF(4.2ml)中的混合物涡旋3小时。将反应混合物蒸发，然后在水和5％甲醇(在二氯甲烷中)之间分配，将有机层通过硫酸钠干燥，蒸发，得到橙色固态的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。MS(方法D)M+H 393和M-H 391.
实施例75(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2--二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4-二甲基氨基-哌 啶-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801182
于80℃将(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(50mg)、4-(二甲基氨基)-哌啶(78mg)和1，4-二
Figure BPA00001206288801183
烷的混合物加热5小时。然后将冷却的反应混合物通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801184
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到标题化合物。MS(方法D)M+H 473和M-H 471.
实施例76(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(4-甲基-5-{2-[甲基-(1- 甲基-哌啶-4-基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801191
除了使用1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 473.
实施例77(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801192
除了使用N-甲基哌嗪代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 445和M-H 443.
实施例78(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-((R)-3-二甲基氨 基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801193
除了使用(R)-(+)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 459和M-H 457.
实施例79(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(异丙基-甲基-氨 基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801201
除了使用(R)-(+)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 418和M-H 416.
实施例80(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[(2-二甲基氨基- 乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801202
除了使用(R)-(+)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 447.
实施例81(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丁基-嘧啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801211
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-环丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(42mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(17mg)和三乙胺(0.020ml)在DMF(0.12ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 401和M-H 399.
实施例82(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-异丙基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(21mg)和三乙胺(0.020ml)在DMF(0.12ml)中的混合物涡旋18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801214
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 418和M-H 416.
实施例83(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-((S)-3-二甲基氨基 -吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801221
除了使用(S)-(+)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 459和M-H 457.
实施例84(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-氮杂环丁-1-基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801222
除了使用氮杂环丁烷代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 402.
实施例85(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-嘧啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801223
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-异丙基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺(25mg)和三乙胺(0.026ml)在DMF(0.15ml)中的混合物涡旋2小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 393和M-H 391.
实施例86(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-叔丁 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801232
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺(20mg)和三乙胺(0.051ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，从甲醇水溶液中结晶，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT1.36分钟，M+H 401.0和M-H 399.2.
实施例87(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-异丙 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801233
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-异丙基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺(17mg)和三乙胺(0.020ml)在DMF(0.12ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801234
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 387和M-H 385.
实施例88(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-二乙 基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于40℃将咪唑-1-甲酸[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(40mg)、(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺(16mg)和三乙胺(0.019ml)在DMF(0.11ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801242
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 416和M-H 414.
实施例89(1S3R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-异丁 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801243
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-异丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺(16mg)和三乙胺(0.020ml)在DMF(0.12ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801244
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色/浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 401和M-H 399.
实施例90(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-({4-甲基 -5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801251
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺(15mg)和三乙胺(0.018ml)在DMF(0.11ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801252
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 429和M-H 427.
实施例91(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-环丙 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801253
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-环丙基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺(17mg)和三乙胺(0.020ml)在DMF(1ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 385和M-H 383.
实施例92(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(7-氮杂-二环 [2.2.1]庚-7-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801261
除了使用7-氮杂二环[2.2.1]庚烷代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 442.
实施例93(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基- 嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801262
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-二乙基氨基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(21mg)和三乙胺(0.019ml)在DMF(0.11ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801263
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 420和M-H 418.
实施例94(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基- 嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801264
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-二乙基氨基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(21mg)和三乙胺(0.019ml)在DMF(0.11ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801271
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 420和M-H 418.
实施例95(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801272
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-二乙基氨基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺(16mg)和三乙胺(0.019ml)在DMF(0.11ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801273
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。
实施例96(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801274
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-二乙基氨基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺(16mg)和三乙胺(0.019ml)在DMF(0.11ml)中的混合物放置1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 422和M-H 420.
实施例97(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(乙基-甲基-氨基)- 嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801282
除了使用N-乙基甲胺代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 404.
实施例98(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(苄基-乙基-氨基)- 嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺))
Figure BPA00001206288801283
除了使用N-乙基苄胺代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。
实施例99(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于100℃、在Emrys Optimizer微波仪中将(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(20mg)、咪唑(17mg)和1，4-二
Figure BPA00001206288801292
烷(0.5ml)的混合物加热10分钟。然后将冷却的反应混合物通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801293
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 413和M-H411.
实施例100(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(乙基-丙基-氨 基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801294
除了使用N-乙基-N-丙基胺代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到固态的标题化合物。
实施例101(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[乙基-(2-甲 氧基- 乙基)-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801295
除了使用N-(2-甲氧基乙基)-乙胺代替4-(二甲基氨基)-哌啶外，按照类似于实施例75的方法制得标题化合物。得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 448和M-H 446.
实施例102(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2-甲基- 咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801301
于100℃、在Emrys Optimizer微波仪中将(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(50mg)、2-甲基咪唑(50mg)和1，4-二
Figure BPA00001206288801302
烷(0.2ml)的混合物加热1小时。然后将冷却的反应混合物通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过VarianBond
Figure BPA00001206288801303
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到白色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 427和M-H 425.
实施例103(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基- 环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(80mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(33mg)和三乙胺(0.039ml)在DMF(0.24ml)中的混合物涡旋1小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801305
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色固态的标题化合物。MS(方法D)M+H 401和M-H 399.
实施例104(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(顺-2-甲 基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)和实施例105(S)-2-甲基-吡咯烷 -1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(反-2-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2- 基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801311
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(2-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(21mg)和三乙胺(0.025ml)在DMF(0.15ml)中的混合物涡旋2小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法进行纯化，得到两种组分，将含有每种组分的流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801312
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，由第一种洗脱组分得到标题化合物，为顺-环丙基非对映异构体的混合物，由第二种洗脱组分得到标题化合物，为反-环丙基非对映异构体的混合物。MS(方法D)M+H 401和M-H 399.
实施例106(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(R)-2-苄基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(33mg)和三乙胺(0.051ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.94分钟，M+H 479.1和M-H 477.2.
实施例107(R)-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁 基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(R)-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(28mg)和三乙胺(0.051ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801323
SCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.94分钟，M+H 446.1和M-H 444.2.
实施例108(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1，1-二甲基-丙 基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801324
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1，1-二甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(50mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(20mg)和三乙胺(0.024ml)在DMF(0.1ml)中的混合物涡旋2小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian BondSCX300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到浅褐色固态的标题化合物。MS(方法D)M-H 415.
实施例109(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶 -4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801332
于40℃将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(40mg)、(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(18mg)和三乙胺(0.016ml)在DMF(0.2ml)中的混合物放置2小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801333
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到固态的标题化合物。
实施例110(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基甲基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801334
除了使用咪唑-1-甲酸[5-(2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺外，按照类似于对实施例40描述的方法制得标题化合物。M.p.168-170℃.
实施例111(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-d 9 -叔丁基-嘧啶 -4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801341
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(176mg)、(2S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(71mg)和三乙胺(0.17ml)在DMF(2ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，从甲醇水溶液中结晶，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.44分钟，M+H 412.2和M-H 410.3.
实施例112(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基- 嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801342
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(100mg)、(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(51mg)和三乙胺(0.102ml)在DMF(1ml)中的混合物放置18小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801343
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.56分钟，M+H 433.2和M-H 431.3.
实施例113(S)-氮杂环丁烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4- 基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
于室温将咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(300mg)、(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸酰胺(96mg)和三乙胺(0.31ml)在DMF(2.5ml)中的混合物放置17小时。将反应混合物蒸发，从甲醇中结晶，得到黄色固态的标题化合物。MS M+H 375.1和M-H 373.2.
实施例114(S)-2-二氟甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801352
于室温将咪唑-1-甲酸{4-甲基-5-[2-叔丁基-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(156mg)、(S)-2-二氟甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(100mg)和三乙胺(0.159ml)在DMF(1ml)中的混合物放置36小时。将反应混合物蒸发，然后通过反相色谱法(方法B)进行纯化，将流分通过Varian Bond
Figure BPA00001206288801353
SCX 300mg SPE柱，然后用在甲醇中的7M氨洗脱。将氨的甲醇溶液洗脱液蒸发，得到黄色/白色固态的标题化合物。Hplc/MS(方法C)RT 1.71分钟，M+H 439.1和M-H 437.2.
实施例115(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4- 基)-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801361
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌3小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤1.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌2小时，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶1)进行纯化，然后用Et2O研磨。在步骤40.7中，使用新戊酰氯。
标题化合物：ESI-MS：388.1[M+H]+；tR＝2.48min(系统1)；TLC∶Rf＝0.15(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
实施例116(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丁基-吡啶-4- 基)-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801362
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌16小时，用DCM/H2O稀释，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌2小时，粗产物未经纯化。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌3小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，2∶3)进行纯化。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.7中，将在THF(100mL)中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(50mmol)加入到冷(-78℃)的LiHMDS(1M，在THF中，100mL)在THF(200mL)中的溶液中。30分钟后，加入环丁基甲酰氯，历经18小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：386.1[M+H]+；tR＝2.42min(系统1)；TLC∶Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1).
实施例117(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-甲基-环丙基)- 吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801371
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤1.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺，于120℃将反应混合物搅拌4小时。
标题化合物：ESI-MS：386.1[M+H]+；tR＝2.35min(系统1)；TLC∶Rf＝0.28(DCM/MeOH，9∶1).
实施例118(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-三氟甲基-环 丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌2小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(2.55mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。于83℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.5中，于65℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.7中，使用1-三氟甲基-环丙烷甲酰氯(步骤118.1)。
标题化合物：ESI-MS：440.0[M+H]+；tR＝2.61min(系统1)；TLC∶Rf＝0.50(DCM/MeOH，9∶1).
步骤118.1：1-三氟甲基-环丙烷甲酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-三氟甲基-环丙烷甲酸。
实施例119(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801381
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌5小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌2.5小时。在步骤40.4中，于83℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.5中，于65℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.6中，粗产物未经纯化。在步骤40.7中，使用3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰氯(步骤119.1)。
标题化合物：ESI-MS：442.0[M+H]+；tR＝2.98min(系统1)；TLC∶Rf＝0.47(DCM/MeOH，9∶1).
步骤119.1：3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酸。
实施例120(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-三氟甲基-环 丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801391
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用DCM/H2O稀释进行淬灭，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌5小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(2.26mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。在回流下将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.5中，于室温将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.6中，于室温将反应混合物搅拌18小时。在步骤1.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-三氟甲基-环丁烷甲酰氯(步骤120.1)。历经18小时使反应混合物达到室温，淬灭后用EtOAc萃取。
标题化合物：ESI-MS：454.1[M+H]+；tR＝2.90min(系统1)；TLC∶Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1).
步骤120.1：1-三氟甲基-环丁烷甲酰氯
按照类似于步骤40.8中描述的方法制得标题化合物，但是使用1-三氟甲基-环丁烷甲酸，在回流下将反应混合物搅拌2小时。
实施例121(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-甲基-环丁基)- 吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801401
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌24小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌2小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于100℃将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc/H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，25∶75)进行纯化。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-甲基-环丁烷氯化物(步骤44.1)，历经18小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：400.1[M+H]+；tR＝2.60min(系统1)；TLC∶Rf＝0.08(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
实施例122(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-吡 啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801402
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用DCM/H2O稀释进行淬灭，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.3中，使用二乙基-(4-碘-吡啶-2-基)-胺(步骤51.1)和N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌5小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc萃取。
标题化合物：ESI-MS：403.2[M+H]+；tR＝2.60min(系统1)；TLC∶Rf＝0.37(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1).
实施例123(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-叔丁基-3H-苯并 咪唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801411
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌5小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤1.3中，使用6-溴-1-叔丁基-1H-苯并咪唑(步骤123.1)和N-噻唑-2-基-乙酰胺。于120℃将反应混合物搅拌7小时。
标题化合物：ESI-MS：427.1[M+H]+；tR＝2.56min(系统1)；TLC∶Rf＝0.39(DCM/MeOH，9∶1).
步骤123.1：6-溴-1-叔丁基-1H-苯并咪唑
于148℃将4-溴-N＊2＊-叔丁基-苯-1，2-二胺(步骤123.2)(2.14g，8.80mmol)和原甲酸三乙酯(14.7mL，88mmol)的混合物搅拌1小时，使其冷却，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶0→99∶1)进行纯化，得到1.74g白色固态的标题化合物：ESI-MS：253.0/255.0[M+H]+；tR＝2.88min(系统1)；TLC∶Rf＝0.54(DCM/MeOH，9∶1).
步骤123.2：4-溴-N ＊ 2 ＊ -叔丁基-苯-1，2-二胺
于室温、在氢气气氛下将(5-溴-2-硝基-苯基)-叔丁基-胺(步骤123.3)(6g，21.97mmol)和阮内镍(2g)在MeOH/THF(1∶1v/v，600mL)中的混悬液搅拌9小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，97∶3→3∶1)进行纯化，得到4.4g黑色油状的标题化合物：ESI-MS：243.0/245.0[M+H]+；tR＝2.75min(系统1)；TLC∶Rf＝0.89(Hex/EtOAc，1∶1).
步骤123.3：(5-溴-2-硝基-苯基)-叔丁基-胺
于85℃将4-溴-2-氟-硝基苯(4g，18.2mmol)和叔丁胺(4.78mL，45.5mmol，2.5当量)在EtOH(80mL)中的混合物搅拌15小时，使其冷却，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶0→99∶1)进行纯化，得到4.8g橙色固态的标题化合物：ESI-MS：273.0/275.0[M+H]+；tR＝5.68min(系统1)；TLC∶Rf＝0.49(Hex/EtOAc，9∶1).
实施例124：(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯 基)-1-甲基-乙基]-吡啶-4-基}-噻唑-2-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801421
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌16小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于100℃将反应混合物搅拌5小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤1.4中，使用1，2-二氯乙烷(4.3mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。在回流下将反应混合物搅拌1小时，倒入饱和NaHCO3溶液中，用DCM萃取。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌23小时。在步骤40.6中，于室温将反应混合物搅拌21小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(步骤53.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：480.0[M+H]+；tR＝3.10min(系统1)；TLC∶Rf＝0.06(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
实施例125(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯 基)-环丙基]-吡啶-4-基}-噻唑-2-基)-酰胺]
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌16小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌4.5小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌3小时，淬灭后用DCM萃取。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。于100℃将反应混合物搅拌28小时，通过用EtOAc/H2O稀释进行淬灭，用EtOAc萃取。在步骤40.4中，使用1，2-二氯乙烷(4.3mL/mmol吡啶-4-酮)作为溶剂。在回流下将反应混合物搅拌1小时，倒入饱和NaHCO3溶液中，用DCM萃取。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌18小时。在步骤40.6中，于室温将反应混合物搅拌18小时。在步骤1.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酰氯(步骤54.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：478.1[M+H]+；tR＝3.11min(系统1)；TLC∶Rf＝0.08(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1).
实施例126(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-d 3 -甲基-环丁 基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801441
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌18小时，通过用DCM/H2O稀释进行淬灭，用DCM萃取。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.2中，于100℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.3中，使用N-噻唑-2-基-乙酰胺。将钯催化剂加入到加热的其余试剂的混合物中。于120℃将所得混合物搅拌7小时，用EtOAc/H2O稀释，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，1∶4)进行纯化。在步骤40.5中，于80℃将反应混合物搅拌3小时。在步骤40.7中，将在THF中的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮加入到冷(-78℃)的LiHMDS在THF中的溶液中。30分钟后，加入在THF中的1-d3-甲基-环丁烷氯化物(步骤56.1)，历经16小时使反应混合物达到室温。
标题化合物：ESI-MS：403.2[M+H]+；tR＝2.60min(系统1)；TLC∶Rf＝0.20(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1).
实施例127(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-d 3 -甲基-5-[2-(1-甲 基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801442
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌8小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，使用2-乙酰氨基-4-d3-甲基-噻唑(步骤127.1)。于120℃将反应混合物搅拌2小时。
标题化合物：ESI-MS：403.2[M+H]+；tR＝2.40min(系统1)；TLC∶Rf＝0.25(DCM/MeOH，9∶1).
步骤127.1：2-乙酰氨基-4-d 3 -甲基-噻唑
于85℃将1-溴-丙-2-酮-d5[Challacombe，K.等人，Journal of theChemical Society Perkin Trans.I，(1988)，2213-2218](1.25g，8.8mmol)和1-乙酰基-2-硫脲(1g，8.8mmol)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌2小时，使其冷却，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc，85∶15→1∶1)进行纯化。得到1.08g橙色固态的标题化合物：ESI-MS：160.0[M+H]+；TLC∶Rf＝0.25(Hex/EtOAc，1∶1).
实施例128(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-d 3 -甲基-5-[2-(2，2，2- 三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801451
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌14小时。在步骤40.1中，在回流下将反应混合物搅拌8小时。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，使用2-乙酰氨基-4-d3-甲基-噻唑(步骤127.1)。于120℃将反应混合物搅拌2小时。在步骤40.4中，于83℃将反应混合物搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.5中，于65℃将反应混合物搅拌1小时。在步骤40.6中，粗产物未经纯化。在步骤40.7中，使用3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰氯(步骤119.1)。
标题化合物：ESI-MS：459.0[M+H]+；tR＝3.21min(系统1)；TLC∶Rf＝0.55(DCM/MeOH，9∶1).
实施例129(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-氯-5-[2-(1-甲基-环 丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)
Figure BPA00001206288801461
按照类似于实施例40中描述的方法制得标题化合物，但是进行了以下修改。在实施例40中，于室温将反应混合物搅拌72小时。在步骤40.1中，使用DCM/DMF(3∶1，v/v)作为溶剂系统。在回流下将反应混合物搅拌28小时，浓缩。残余物未经纯化而使用。在步骤40.2中，于85℃将反应混合物搅拌4小时，淬灭后用EtOAc萃取。在步骤40.3中，使用N-(4-氯-噻唑-2-基)-乙酰胺(步骤129.1)。于120℃将反应混合物搅拌2小时。
标题化合物：ESI-MS：420.0[M+H]+；tR＝2.60min(系统1)；TLC∶Rf＝0.39(DCM/MeOH，9∶1).
步骤129.1：N-(4-氯-噻唑-2-基)-乙酰胺
将N-(4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基)-乙酰胺(步骤129.2)(14.8g，94mmol)和POCl3(175mL，20当量)的混合物加热至105℃，搅拌15分钟，使其冷却，浓缩。将残余物倒在冰-H2O上，用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，99∶1)进行纯化，得到13.9g白色固态的标题化合物：ESI-MS：177.0[M+H]+；tR＝2.74min(系统1)；TLC∶Rf＝0.66(DCM/MeOH，9∶1).
步骤129.2：N-(4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基)-乙酰胺
将假乙内酰硫脲(16g，138mmol)和醋酸酐(16.9mL，179mmol，1.3当量)在吡啶(150mL)中的混合物加热至115℃，搅拌1小时，使其冷却。通过过滤收集所得沉淀物，得到12.64g褐色固态的标题化合物：ESI-MS：159.0[M+H]+.
实施例130(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2，4″-二甲基 [4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801471
将咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺(25mg)混悬在DMF(1mL)中，然后于室温加入(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(9.1mg)和三乙胺(0.022ml)。将反应混合物搅拌直至反应完成(30分钟)，加入EtOAc(50mL)，将混合物用水洗涤(2×)。在减压下从溶剂中释放出层，将残余物加入到二
Figure BPA00001206288801472
烷中，冷冻干燥。得到白色粉末状的标题化合物；HPLC(方法F)RT 4.65分钟；MS(方法D)M+H 449.0和M-H 447.1.
实施例131(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(2-甲基 -1H-咪唑-4-基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801473
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺和(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 3.73分钟；MS(方法D)M+H432.1和M-H 430.2
实施例132(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-环丙基氨基-4′-甲 基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801481
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(2-环丙基氨基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT3.90分钟；MS(方法D)M+H 407.1和M-H 405.2.
实施例133(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-二甲基氨基-4′-甲 基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801482
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(2-二甲基氨基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT3.87分钟；MS(方法D)M+H 395.1和M-H 393.2.
实施例134(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[2-(3-氮杂-二环 [3.2.2]壬-3-基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801483
按照如实施例16中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸[2-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.78分钟；MS(方法D)M+H 474.9.
实施例135(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-乙基-4′-甲基-[4，5′] 联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801491
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(2-乙基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺和(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 4.27分钟；MS(方法D)M+H 379.8.
实施例136(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(4′-甲基-2-吡啶-3-基 -[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801492
按照如实施例16中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(4′-甲基-2-吡啶-3-基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 3.78分钟；MS(方法D)M+H 428.8.
实施例137(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲基- 环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801501
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.83分钟；MS(方法D)M+H 405.8.
实施例138(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲 基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801502
按照如实施例137中描述的方法、使用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC(方法F)RT 4.21分钟；MS(方法D)M+H 407.8.
实施例139(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲 基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801503
按照如实施例137中描述的方法、使用(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.35分钟；MS(方法D)M+H 407.8.
实施例140(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁 基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801511
按照如实施例37中描述的方法、使用(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。通过硅胶色谱法、用CH2Cl2/CH3OH(82/18％)洗脱进行纯化。标题化合物：HPLC(方法F)RT 4.20分钟；MS(方法D)M+H 437.1和M-H 435.2.
实施例141(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基 -2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801512
按照如实施例137中描述的方法、使用(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.13分钟；MS(方法D)M+H 435.1和M-H 433.1.
实施例142(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁 基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801521
按照如实施例37中描述的方法、使用(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.23分钟；MS(方法D)M+H 437.2和M-H 435.2.
实施例143(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基 -2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801522
按照如实施例137中描述的方法、使用(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.17分钟；MS(方法D)M+H 435.2和M-H 433.2.
实施例144(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-环丁基-4′-甲基 -[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801523
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(2-环丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.71分钟；MS(方法D)M+H 406.1和M-H 404.2.
实施例145(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-三 氟 甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸[4′-甲基-2-(1-三氟甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.88分钟；MS(方法D)M+H 460.0和M-H 458.0.
实施例146(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-[(2-叔丁 基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801532
按照如实施例37中描述的方法、使用(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺代替(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 4.90分钟；MS(方法D)M+H 406.1和M-H 404.1.
实施例147(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-[(2-环丁 基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801541
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(2-环丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺和(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺和(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT4.68分钟；MS(方法D)M+H 404.1和M-H 402.1.
实施例148(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[2-(1-乙基-丙基)-4′- 甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
Figure BPA00001206288801542
按照如实施例16中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸[2-(1-乙基-丙基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT5.05分钟；MS(方法D)M+H 422.1和M-H 420.2.
实施例149(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[2-(1- 乙基-丙基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸[2-(1-乙基-丙基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺和(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-甲酸酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺和(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 5.00分钟；MS(方法D)M+H 420.1和M-H 418.1.
实施例150(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-二甲基氨基甲基 -4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
Figure BPA00001206288801552
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(2-二甲基氨基甲基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT 3.54分钟；MS(方法D)M+H 409.1和M-H 407.2.
实施例151(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-环丙基甲基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]
按照如实施例130中描述的方法、使用咪唑-1-甲酸(2-环丙基甲基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(2，4″-二甲基-[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺制得标题化合物。标题化合物：HPLC：(方法F)RT4.59分钟；MS(方法D)M+H 406.1和M-H 404.2.
实施例A：作为PI3激酶抑制剂的效能
PI3K激酶Glo试验：将50nL化合物稀释液分配在黑色384孔小体积非结合苯乙烯(NBS)板(卡西达(Costar)公司，目录号NBS#3676)上。将作为10mg/ml溶液(在甲醇中)提供的L-a-磷脂酰肌醇(PI)转移到玻璃管中，在氮气流下干燥。然后通过涡旋将其重新混悬在3％辛基葡糖苷(OG)中，于4℃贮存。激酶Glo发光激酶试验(普洛麦格(Promega)公司，麦迪逊/WI，美国)是通过对在激酶反应后溶液中剩余的ATP的量进行定量来测定激酶活性的均一的HTS方法。
加入5μL PI/OG与PI3K亚型的混合物(表1)。加入5μl ATP混合物(在10μL终体积中含有10mM TRIS-HCl pH7.5、3mM MgCl2、50mM NaCl、0.05％CHAPS、1mM DTT和1μM ATP)使激酶反应开始，这些反应于室温进行。用10μl激酶Glo使反应终止，10分钟后在Synergy2读数器中使用0.1秒/孔的积分时间对板进行读数。将2.5μM全种类1PI3激酶抑制剂(标准品)加入到试验板中，产生对激酶反应的100％抑制，溶剂载体(90％DMSO，在水中)给出了0％抑制。使用标准品作为参考化合物，并且在所有试验板中以16个稀释点的形式包括标准品，一式两份。
表1通过激酶Glo的PI3K：试验条件和试剂方案
PI3K的克隆
PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ构建体是p85αiSH2结构域与各自的p110同工型的融合体。通过PCR、由第一链cDNA(通过RT-PCR由市售的来自胎盘、睾丸和脑的RNA产生)按照下述方法产生了p85α片段和p110同工型基因。PI3Kγ构建体获自罗杰·威廉斯(Roger Williams)实验室(分子生物学MRC实验室，剑桥，英国)(2003年11月)，并且有描述(Pacold，Michael E.；Suire，Sabine；Perisic，Olga；Lara-Gonzalez，Samuel；Davis，Colin T.；Walker，Edward H.；Hawkins，Phillip T.；Stephens，Len；Eccleston，John F.；Williams，Roger L.Crystal structure and functional analysis of Rasbinding to its effector phosphoinositide 3-kinase gamma.Cell(2000)，103(6)，931-943)。
PI3Kα构建体和蛋白质
  PI3Kαwt   BV1075   p85iSH2(461-568)-GGGGGGGGGGGG-p110α(21-1068)-His
BV1075：用于杆状病毒BV-1075的构建体由三部分连接物产生，所述的三部分连接物由克隆到载体pBlueBac4.5中的p85片段和p110α片段组成。p85片段获自用Nhe/Spe消化的质粒p1661-2。获得的p110α片段是克隆，其通过测序被证实并且作为SpeI/HindIII片段用在LR410中。为了产生杆状病毒表达载体LR410，使用Gateway LR反应将插入物转移到Gateway接头的pBlueBac4.5(英杰(Invitrogen)公司)载体中。将克隆载体pBlueBac4.5(英杰公司)用Nhe/HindIII消化。这产生了构建体PED 153.8。通过PCR、使用作为模板的ORF 318(上文所述)以及一个正向引物KAC1028(5’-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGAT-TATATGAAG-AATATACC)和两个反向引物KAC1029：(5’-GCCTCCACCAC-CTCCGCCTG-GTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)和KAC1039：(5’-TACTAGTC-CGCCTCCAC-CACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)产生了p85组分(iSH2)。两个反向引物重叠，将12×Gly连接子和p110α基因的N-末端序列引入SpeI位点。12×Gly连接子取代了BV1052构建体中的一个Gly连接子。PCR片段被克隆到pCR2.1TOPO(英杰公司)中。在所得克隆中，通过测序确定了p1661-2是正确的。将该质粒用Nhe和SpeI消化，将所得片段进行凝胶分离和纯化以进行亚克隆。
通过将克隆LR410(见上)用Spe I和HindIII进行酶消化而产生了p110α克隆片段。SpeI位点在p110α基因的编码区内。将所得片段进行凝胶分离和纯化以进行亚克隆。通过用Nhe和HindIII进行酶消化而制得克隆载体pBlueBac4.5(英杰公司)。将切割的载体用凯杰公司(Qiagen)柱进行纯化，然后用小牛肠碱性磷酸酶(CIP)(生物实验室公司(BioLabs))脱磷酸。CIP反应完成后，将切割的载体再次进行柱纯化，产生最终载体。使用罗氏公司(Roche)快速连接酶和销售商说明书进行了三部分连接。通过测序证实了最终质粒。
激酶结构域。
BV 1075的蛋白质序列：
1    MREYDRLYEE YTRTSQEIQM KRTAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGNEK
61   EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL KKQAAEYREI DKRMNSIKPG GGGGGGGGGG
121  GLVECLLPNG MIVTLECLRE ATLITIKHEL FKEARKYPLH QLLQDESSYI FVSVTQEAER
181  EEFFDETRRL CDLRLFQPFL KVIEPVGNRE EKILNREIGF AIGMPVCEFD MVKDPEVQDF
241  RRNILNVCKE AVDLRDLNSP HSRAMYVYPP NVESSPELPK HIYNKLDKGQ IIVVIWVIVS
301  PNNDKQKYTL KINHDCVPEQ VIAEAIRKKT RSMLLSSEQL KLCVLEYQGK YILKVCGCDE
361  YFLEKYPLSQ YKYIRSCIML GRMPNLMLMA KESLYSQLPM DCFTMPSYSR RISTATPYMN
421  GETSTKSLWV INSALRIKIL CATYVNVNIR DIDKIYVRTG IYHGGEPLCD NVNTQRVPCS
481  NPRWNEWLNY DIYIPDLPRA ARLCLSICSV KGRKGAKEEH CPLAWGNINL FDYTDTLVSG
541  KMALNLWPVP HGLEDLLNPI GVTGSNPNKE TPCLELEFDW FSSVVKFPDM SVIEEHANWS
601  VSREAGFSYS HAGLSNRLAR DNELRENDKE QLKAISTRDP LSEITEQEKD FLWSHRHYCV
661  TIPEILPKLL LSVKWNSRDE VAQMYCLVKD WPPIKPEQAM ELLDCNYPDP MVRGFAVRCL
721  EKYLTDDKLS QYLIQLVQVL KYEQYLDNLL VRFLLKKALT NQRIGHFFFW HLKSEMHNKT
781  VSQRFGLLLE SYCRACGMYL KHLNRQVEAM EKLINLTDIL KQEKKDETQK VQMKFLVEQM
841  RRPDFMDALQ GFLSPLNPAH QLGNLRLEEC RIMSSAKRPL WLNWENPDIM SELLFQNNEI
901  IFKNGDDLRQ DMLTLQIIRI MENIWQNQGL DLRMLPYGCL SIGDCVGLIE VVRNSHTIMQ
961  IQCKGGLKGA LQFNSHTLHQ WLKDKNKGEI YDAAIDLFTR SCAGYCVATF ILGIGDRHNS
1021 NIMVKDDGQL FHIDFGHFLD HKKKKFGYKR ERVPFVLTQD FLIVISKGAQ ECTKTREFER
1081 FQEMCYKAYL AIRQHANLFI NLFSMMLGSG MPELQSFDDI AYIRKTLALD KTEQEALEYF
1141 MKQMNDAHHG GWTTKMDWIF HTIKQHALNE LGGAHHHHHH
PI3Kβ构建体和蛋白质
PI3Kβ   BV949   p85iSH2(461-N58K-568)-GGGGGG-p110β(2-1070)-His
BV949：通过重叠PCR产生和融合了用于p85PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亚基的inter SH2结构域(iSH2)以及用于全长p110β亚基的PCR产物。由第一链cDNA(通过RT-PCR由市售的来自胎盘、睾丸和脑的人RNA(克隆技术公司(Clontech)产生)，起初使用引物gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)和gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)获得了iSH2PCR产物。随后，在第二次PCR反应中，分别在p85iSH2片段的5’端和3’端、使用引物gwG130-p03(5’-GGGACAAGTT-TGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)和gwG130-p05(5’-ACTGAAGCATCCTCCTC-CTCCTCCT-CCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)加入Gateway重组AttB1位点和连接子序列。通过PCR、使用作为模板的p110β克隆(来自未知来源，其序列已被证实)，使用含有连接子序列和p110β的5’端的引物gwG130-p04(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTT-CAGTTTCATAATGCCTCCTGCT-3’)和含有与组氨酸标记融合的p110-β的3’端序列的gwG130-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATC-TGTAGTCTTTCCGAA-CTGTGTG-3’)得到了p110β片段。通过重叠PCR、在iSH2片段的3’端和p110β片段的5’端进行的连接子反应，使用以上提到的gwG130-p03引物以及含有重叠的组氨酸标记和AttB2重组序列的引物(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)组建了p85-iSH2/p110β融合蛋白。该终产物在Gateway(英杰公司)OR反应中被重组到供体载体pDONR201(英杰公司)中，产生ORF253输入克隆。通过测序证实了该克隆，其用于GatewayLR反应(英杰公司)，使插入物转移到Gateway接头的pBlueBac4.5(英杰公司)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR280。该LR280具有p85序列中的氨基酸突变。
激酶结构域。
BV949的蛋白质序列：
1    MREYDRLYEE YTRTSQEIQM KRTAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGKEK
61   EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL KKQAAEYREI DKRMNSIKPG GGGGGCFSFI
121  MPPAMADILD IWAVDSQIAS DGSIPVDFLL PTGIYIQLEV PREATISYIK QMLWKQVHNY
181  PMFNLLMDID SYMFACVNQT AVYEELEDET RRLCDVRPFL PVLKLVTRSC DPGEKLDSKI
241  GVLIGKGLHE FDSLKDPEVN EFRRKMRKFS EEKILSLVGL SWMDWLKQTY PPEHEPSIPE
301  NLEDKLYGGK LIVAVHFENC QDVFSFQVSP NMNPIKVNEL AIQKRLTIHG KEDEVSPYDY
361  VLQVSGRVEY VFGDHPLIQF QYIRNCVMNR ALPHFILVEC CKIKKMYEQE MIAIEAAINR
421  NSSNLPLPLP PKKTRIISHV WENNNPFQIV LVKGNKLNTE ETVKVHVRAG LFHGTELLCK
481  TIVSSEVSGK NDHIWNEPLE FDINICDLPR MARLCFAVYA VLDKVKTKKS TKTINPSKYQ
541  TIRKAGKVHY PVAWVNTMVF DFKGQLRTGD IILHSWSSFP DELEEMLNPM GTVQTNPYTE
601  NATALHVKFP ENKKQPYYYP PFDKIIEKAA EIASSDSANV SSRGGKKFLP VLKEILDRDP
661  LSQLCENEMD LIWTLRQDCR EIFPQSLPKL LLSIKWNKLE DVAQLQALLQ IWPKLPPREA
721  LELLDFNYPD QYVREYAVGC LRQMSDEELS QYLLQLVQVL KYEPFLDCAL SRFLLERALG
781  NRRIGQFLFW HLRSEVHIPA VSVQFGVILE AYCRGSVGHM KVLSKQVEAL NKLKTLNSLI
841  KLNAVKLNRA KGKEAMHTCL KQSAYREALS DLQSPLNPCV ILSELYVEKC KYMDSKMKPL
901  WLVYNNKVFG EDSVGVIFKN GDDLRQDMLT LQMLRLMDLL WKEAGLDLRM LPYGCLATGD
961  RSGLIEVVST SETIADIQLN SSNVAAAAAF NKDALLNWLK EYNSGDDLDR AIEEFTLSCA
1021 GYCVASYVLG IGDRHSDNIM VKKTGQLFHI DFGHILGNFK SKFGIKRERV PFILTYDFIH
1081 VIQQGKTGNT EKFGRFRQCC EDAYLILRRH GNLFITLFAL MLTAGLPELT SVKDIQYLKD
1141 SLALGKSEEE ALKQFKQKFD EALRESWTTK VNWMAHTVRK DYRSGAHHHH HHGA
激酶结构域。
PI3Kγ构建体和蛋白质
PI3Kγ   BV950   p110γ(Δ143-[Met144-1102])-His
构建体获自罗杰·威廉斯实验室(分子生物学MRC实验室，剑桥，英国)(2003年11月)。构建体在(Pacold，Michael E.；Suire，Sabine；Perisic，Olga；Lara-Gonzalez，Samuel；Davis，Colin T.；Walker，Edward H.；Hawkins，Phillip T.；Stephens，Len；Eccleston，John F.；Williams，Roger L.Crystalstructure and functional analysis of Ras binding to its effectorphosphoinositide 3-kinase gamma.Cell(2000)，103(6)，931-943)中有描述。构建体缺少N-末端144氨基酸。
BV950的蛋白质序列：
1   MSEESQAFQR QLTALIGYDV TDVSNVHDDE LEFTRRGLVT PRMAEVASRD PKLYAMHPWV
61  TSKPLPEYLW KKIANNCIFI VIHRSTTSQT IKVSPDDTPG AILQSFFTKM AKKKSLMDIP
121 ESQSEQDFVL RVCGRDEYLV GETPIKNFQW VRHCLKNGEE IHVVLDTPPD PALDEVRKEE
181 WPLVDDCTGV TGYHEQLTIH GKDHESVFTV SLWDCDRKFR VKIRGIDIPV LPRNTDLTVF
241 VEANIQHGQQ VLCQRRTSPK PFTEEVLWNV WLEFSIKIKD LPKGALLNLQ IYCGKAPALS
301 SKASAESPSS ESKGKVRLLY YVNLLLIDHR FLLRRGEYVL HMWQISGKGE DQGSFNADKL
361 TSATNPDKEN SMSISILLDN YCHPIALPKH QPTPDPEGDR VRAEMPNQLR KQLEAIIATD
421 PLNPLTAEDK ELLWHFRYES LKHPKAYPKL FSSVKWGQQE IVAKTYQLLA RREVWDQSAL
481 DVGLTMQLLD CNFSDENVRA IAVQKLESLE DDDVLHYLLQ LVQAVKFEPY HDSALARFLL
541 KRGLRNKRIG HFLFWFLRSE IAQSRHYQQR FAVILEAYLR GCGTAMLHDF TQQVQVIEML
601 QKVTLDIKSL SAEKYDVSSQ VISQLKQKLE NLQNSQLPES FRVPYDPGLK AGALAIEKCK
661 VMASKKKPLW LEFKCADPTA LSNETIGIIF KHGDDLRQDM LILQILRIME SIWETESLDL
721 CLLPYGCIST GDKIGMIEIV KDATTIAKIQ QSTVGNTGAF KDEVLNHWLK EKSPTEEKFQ
781 AAVERFVYSC AGYCVATFVL GIGDRHNDNI MITETGNLFH IDFGHILGNY KSFLGINKER
841 VPFVLTPDFL FVMGTSGKKT SPHFQKFQDI CVKAYLALRH HTNLLIILFS MMLMTGMPQL
901 TSKEDIEYIR DALTVGKNEE DAKKYFLDQI EVCRDKGWTV QFNWFLHLVL GIKQGEKHSA
961 HHHHHH
PI3Kδ构建体和蛋白质
  PI3Kδ   BV1060   p85iSH2(461-568)-GGGGGG-p110δ(2-1044)-His
BV1060：通过重叠PCR产生和融合了用于p85亚基的inter SH2结构域(iSH2)以及用于全长p110δ亚基的PCR产物。通过使用作为模板的ORF318(见上)以及引物gwG130-p03(5’-GGGACAAG-TTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGC-GAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)和gwG154-p04(5’-TCCTCCTCCT-CCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)产生了iSH2PCR产物。由第一链cDNA(通过RT-PCR由市售的来自胎盘、睾丸和脑的人RNA(克隆技术公司)产生)、起初使用引物gwG154-p01(5’-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3’)和gwG154-p02(5’-CTACTGCCTGT-TGTCTTTGGACACGT-3’)获得了p110δ片段。在随后的PCR反应中，分别在p110δ片段的5’端和3’端、使用引物gw154-p03(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3’)和gwG154-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3’)加入连接子序列和组氨酸标记。在第三次PCR反应中，通过iSH2片段的3’端和p110δ片段的5’端的重叠连接子、使用以上提到的gwG130-p03引物以及含有重叠的组氨酸标记和Gateway(英杰公司)AttB2重组序列的引物(5’-GGG-ACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAA-GCTCCGTGATGGTGATGGTGAGTGCTCC-3’)组装了p85-iSH2/p110δ融合蛋白。该终产物在Gateway OR反应中被重组到供体载体pDONR201(英杰公司)中，产生ORF319输入克隆。通过测序证实了该克隆，其用于Gateway LR反应(英杰公司)中，使插入物转移到Gateway接头的pBlueBac4.5(英杰公司)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR415。
BV1060的蛋白质序列：
1    MREYDRLYEE YTRTSQEIQM KRTAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGNEK
61   EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL KKQAAEYREI DKRMNSIKPG GGGGGPPGVD
121  CPMEFWTKEE NQSVVVDFLL PTGVYLNFPV SRNANLSTIK QLLWHRAQYE PLFHMLSGPE
181  AYVFTCINQT AEQQELEDEQ RRLCDVQPFL PVLRLVAREG DRVKKLINSQ ISLLIGKGLH
241  EFDSLCDPEV NDFRAKMCQF CEEAAARRQQ LGWEAWLQYS FPLQLEPSAQ TWGPGTLRLP
301  NRALLVNVKF EGSEESFTFQ VSTKDVPLAL MACALRKKAT VFRQPLVEQP EDYTLQVNGR
361  HEYLYGSYPL CQFQYICSCL HSGLTPHLTM VHSSSILAMR DEQSNPAPQV QKPRAKPPPI
421  PAKKPSSVSL WSLEQPFRIE LIQGSKVNAD ERMKLVVQAG LFHGNEMLCK TVSSSEVSVC
481  SEPVWKQRLE FDINICDLPR MARLCFALYA VIEKAKKARS TKKKSKKADC PIAWANLMLF
541  DYKDQLKTGE RCLYMWPSVP DEKGELLNPT GTVRSNPNTD SAAALLICLP EVAPHPVYYP
601  ALEKILELGR HSECVHVTEE EQLQLREILE RRGSGELYEH EKDLVWKLRH EVQEHFPEAL
661  ARLLLVTKWN KHEDVAQMLY LLCSWPELPV LSALELLDFS FPDCHVGSFA IKSLRKLTDD
721  ELFQYLLQLV QVLKYESYLD CELTKFLLDR ALANRKIGHF LFWHLRSEMH VPSVALRFGL
781  ILEAYCRGST HHMKVLMKQG EALSKLKALN DFVKLSSQKT PKPQTKELMH LCMRQEAYLE
841  ALSHLQSPLD PSTLLAEVCV EQCTFMDSKM KPLWIMYSNE EAGSGGSVGI IFKNGDDLRQ
901  DMLTLQMIQL MDVLWKQEGL DLRMTPYGCL PTGDRTGLIE VVLRSDTIAN IQLNKSNMAA
961  TAAFNKDALL NWLKSKNPGE ALDRAIEEFT LSCAGYCVAT YVLGIGDRHS DNIMIRESGQ
1021 LFHIDFGHFL GNFKTKFGIN RERVPFILTY DFVHVIQQGK TNNSEKFERF RGYCERAYTI
1081 LRRHGLLFLH LFALMRAAGL PELSCSKDIQ YLKDSLALGK TEEEALKHFR VKFNEALRES
1141 WKTKVNWLAH NVSKDNRQEL GGAHHHHHH
PI3Kα、PI3Kp和PI3Kγ构建体的纯化
以两个色谱步骤纯化了PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ：在Ni琼脂糖树脂(通用电气公司医疗保健部(GE Healthcare))上进行固定化金属亲和层析(IMAC)以及采用Superdex 20026/60柱(通用电气公司医疗保健部)进行凝胶过滤。将所有缓冲液冷却至4℃，在冰上冷却下进行裂解。于室温进行柱分级分离。除了以下描述的那些外，用于纯化PI3Kβ的所有缓冲液还含有0.05％Triton X100。
通常，将来自10L Tn5细胞培养物的冷冻细胞重新混悬在“裂解缓冲液”(20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，5％甘油，5mM咪唑，1mM NaF，0.1ug/mL冈田酸(OAA)，5mM BME，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不含EDTA(20片/1L缓冲液，罗氏应用科学公司(Roche Applied Sciences))，benzonase(25U/mL缓冲液，EMD生物科学公司(EMD Biosciences))(片状物(pellet)与裂解缓冲液的比例为1∶6v/v))中，通过使用紧密契合的研棒冲击20次而进行机械裂解。于45,000g将裂解物离心30分钟，将上清液装到预平衡的IMAC柱上(3mL树脂/100mL裂解物)。将柱用3-5个柱体积的裂解缓冲液冲洗，然后用3-5个柱体积的20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，5％甘油，45mM咪唑，1mM NaF，0.1μg/mL OAA，5mM BME，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不含EDTA进行第二次冲洗。将蛋白质用20mM Tris-Cl，pH7.5，0.5M NaCl，5％甘油，250mM咪唑，1mM NaF，0.1μg/mL OAA，5mM BME，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不含EDTA进行洗脱。将有关流分通过SDS-PAGE进行分析，从而将其合并。通过在Superdex 20026/60柱(用20mM Tris-Cl，pH7.5，0.5M NaCl，5％甘油，1mM NaF，5mM DTT，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不合EDTA进行平衡)上进行凝胶过滤而将蛋白质进一步纯化。将有关流分通过SDS-PAGE进行分析，从而将其合并。将等体积的透析缓冲液(20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，50％甘油，5mMNaF，5mM DTT)加入到合并物中，然后通过透析缓冲液进行透析，其间更换两次(一次更换过夜)。将蛋白质于-20℃贮存。
PI3Kδ的纯化
以三个色谱步骤纯化了PI3Kδ：在Ni琼脂糖树脂(通用电气公司医疗保健部)上进行固定化金属亲和层析，采用Superdex 20026/60柱(通用电气公司医疗保健部)进行凝胶过滤，最后在Q-HP柱(通用电气公司医疗保健部)上进行离子交换步骤。将所有缓冲液冷却至4℃，在冰上冷却进行裂解。于室温进行柱分级分离。
通常，将来自10L Tn5细胞培养物的冷冻细胞重新混悬在“裂解缓冲液”(20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，5％甘油，5mM咪唑，1mM NaF，0.1μg/mL冈田酸(OAA)，5mM BME，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不含EDTA(20片/1L缓冲液，罗氏应用科学公司)，benzonase(25U/mL裂解缓冲液，EMD生物科学公司)(片状物与裂解缓冲液的比例为1∶10v/v))中，通过使用紧密契合的研棒冲击20次进行机械裂解。于45,000g将裂解物离心30分钟，将上清液装到预平衡的IMAC柱上(5mL树脂/100mL裂解物)。将柱用3-5个柱体积的裂解缓冲液冲洗，然后用3-5个柱体积的20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，5％甘油，40mM咪唑，1mM NaF，0.1ug/mL OAA，5mM BME，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不含EDTA进行第二次冲洗。将蛋白质用20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，5％甘油，250mM咪唑，1mM NaF，0.1μg/mL OAA，5mM BME，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不含EDTA进行洗脱。将有关流分通过SDS-PAGE进行分析，从而将其合并。通过在Superdex 200(用20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，5％甘油，1mM NaF，0.1ug/mL OAA，5mM DTT，1×完全蛋白酶抑制剂混合物-不含EDTA进行平衡)上进行凝胶过滤而将蛋白质进一步纯化。将有关流分通过SDS-PAGE进行分析，从而将其合并。将这些流分用“缓冲液A”(20mMTris-Cl，pH8.2，5％甘油，1mM NaF，0.1μg/mL OAA，5mM DTT)稀释(合并物体积与缓冲液的比例为1∶10v/v)，装到制备的Q-HP柱上。样品装载完成后，我们用3-5个柱体积的缓冲液A和5％“缓冲液B”(20mM Tris-Cl，pH8.2，1M NaCl，5％甘油，1mM NaF，0.1ug/mL OAA，5mM DTT)进行了冲洗。我们使用缓冲液B的5％-30％梯度洗脱了蛋白质。通常，以～200mM NaCl洗脱出蛋白质。将有关流分通过SDS-PAGE进行分析，从而将其合并。将等体积的透析缓冲液(20mM Tris-Cl，pH7.5，500mM NaCl，50％甘油，1mMNaF，0.1μg/mL OAA，5mM DTT)加入到合并物中，然后通过透析缓冲液进行透析，其间更换两次(一次更换过夜)。将蛋白质于-20℃贮存。
使用上述试验得到以下结果。
 实施例#   PI3KαIC50[μM]
 117   0.026
 124   0.028
 107   0.044
 88   0.076
 122   0.050
 46   0.009
 47   0.040
 102   0.21
 48   0.005
 119   0.008
 40   0.037
 49   0.017
 65   0.031
 80   0.25
 110   0.071
 114   0.13
 74   0.13
 54   0.19
 98   0.14
 111   0.052
 112   0.049
 129   0.024
 101   0.099
 11   0.048
 66   0.040
 1   0.17
 7   0.015
 3   0.013
 59   0.071
使用上述试验得到以下的其他结果。
Figure BPA00001206288801671
使用上述试验还得到以下的其他结果。
Figure BPA00001206288801672
Figure IPA00001206288300011
Figure IPA00001206288300021
Figure IPA00001206288300031
Figure IPA00001206288300051
Figure IPA00001206288300061
Figure IPA00001206288300071
Figure IPA00001206288300081
Figure IPA00001206288300091
Figure IPA00001206288300111
Figure IPA00001206288300121
Figure IPA00001206288300131
Figure IPA00001206288300141
Figure IPA00001206288300151
Figure IPA00001206288300161
Figure IPA00001206288300181
Figure IPA00001206288300191
Figure IPA00001206288300221
Figure IPA00001206288300231
Figure IPA00001206288300241
Figure IPA00001206288300251
Figure IPA00001206288300271
Figure IPA00001206288300281
Figure IPA00001206288300291
Figure IPA00001206288300301
Figure IPA00001206288300311
Figure IPA00001206288300321

Claims (16)

1.式I化合物或其盐，
Figure FPA00001206288700011
其中：
n代表1且m代表1、2、3或4，或者
n代表0且m代表0、1、2或3；
R1代表任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；
R2代表卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级二烷基氨基低级烷基、环烷基、环烷氧基，其中烷基或环烷基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、苯基所单或多取代，并且其中苯基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、低级烷基所单或多取代；或者
两个取代基R2一起形成各自任选被羟基或卤素所取代的亚烷基或亚链烯基，从而形成环状部分；或者
两个R2取代基一起形成键，从而形成双键；
R3代表氢、低级烷基、单、多或全氘代低级烷基、卤素、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级二烷基氨基低级烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：
R1代表未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的芳基，其中所述的杂环基选自不饱和的、饱和或部分饱和的杂环，这些杂环为单环、二环、三环或螺环并且具有4至16个环原子，其中存在1至4个杂原子；
其中所述的芳基选自具有6至14个环碳原子的芳香族部分；
其中所述的取代基独立地选自一个或多个、优选1至4个以下部分：
C1-C7-烷基；单、多、全氘代C1-C7-烷基；(苯基-、C1-C7-烷基苯基-、C1-C7-烷氧基苯基-、卤代苯基-或N，N-二烷基氨基烷氧基苯基)C1-C7-烷基；(苯氧基-、C1-C7-烷基苯氧基-、C1-C7-烷氧基苯氧基-或卤代苯氧基-)C1-C7-烷基；C3-C12-环烷基；单、多、全氘代C3-C12-环烷基；(C1-C7-烷基)-C3-C12环烷基；(单、多、全氘代C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基；(苯基-、C1-C7-烷基苯基-、C1-C7-烷氧基苯基-或卤代苯基-)C3-C12-环烷基；(卤代C1-C7-烷基)-C3-C12环烷基；氰基C3-C12-环烷基；氨基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基；吡咯烷子基-C1-C7-烷基；氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基吡咯烷基；哌啶子基-C1-C7-烷基；4-(C1-C7-烷基)-哌啶子基；4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-哌啶子基；哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基；4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；吗啉代基-C1-C7-烷基；硫代吗啉代基-C1-C7-烷基；S-单-或S，S-二氧代-硫代吗啉代基-C1-C7-烷基；氨甲酰基-C1-C7-烷基；[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-环烷基)-氨基；N-单-或N，N-二-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基；N，N-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基][C1-C7-烷基]-氨基；氮杂-二环[2.2.1]庚7-基；C1-C7-烷酰基氨基；吡啶-氨基；咪唑啉基；2-甲基咪唑啉基；吡咯烷子基；氧代-吡咯烷子基；哌啶子基；哌嗪-1-基；4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基；4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基；4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基；吗啉代基；硫代吗啉代基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基；吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基；哌嗪-1-羰基；4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基；四氢-吡喃-4-基；C1-C7-烷基-四氢-吡喃-4-基(尤其是4-(C1-C7-烷基)-四氢-吡喃-4-基)；吗啉-1-羰基；硫吗啉-1-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基；磺基；C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；吗啉代基磺酰基；硫代吗啉代基磺酰基；C1-C7-烷硫基；氰基、硝基和噻唑基；
R2代表卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基C1-C7-烷基、苯基，其中烷基、环烷基或苯基各自可以被氟、氯、氰基、羟基、苯基所单或二取代；在这方面，R2特别代表羟基、甲基、氟，或者
R2与另外的取代基R2一起代表基团-CH2-；-CH(CH3)-、-C(CH3)2-；-CH2-CH2-、-CH＝CH-，由此形成二环部分，或者
R2与另外的取代基R2一起代表键，从而形成双键。
3.根据任意上述权利要求的化合物或其盐，其中R3代表氢、甲基、d3-甲基、氯、二甲基氨基甲基。
4.根据任意上述权利要求的化合物或其盐，其中：
R1代表未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的芳基，其中所述的杂环基或芳基选自苯基、萘基、茚满基、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、唑、
Figure FPA00001206288700033
唑啉、
Figure FPA00001206288700034
唑烷、异
Figure FPA00001206288700035
唑、异
Figure FPA00001206288700036
唑啉、异
Figure FPA00001206288700037
唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、
Figure FPA00001206288700041
嗪、噻嗪、二
Figure FPA00001206288700042
烯、吗啉、嘌呤、蝶呤，以及相应的与苯稠合的杂环，并且其中所述的杂环基或芳基被一个或多个、优选1至3个独立地选自如下的部分所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C7-烷基、全氘代C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基亚磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫代吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫代吗啉代基磺酰基、噻唑基，并且
R2代表羟基、甲基、氟、氯。
5.根据任意上述权利要求的化合物或其盐，其中：
R1代表杂环基或芳基，它们各自是未取代的或者被一个或多个取代基(优选0、1、2或3个取代基)所取代，
其中所述的杂环基或芳基选自苯基、2-，3-，4-吡啶基、2-，4-，5-嘧啶基、吡嗪基、3-，4-哒嗪基、苯并咪唑、噻唑-4-基，并且
其中所述的取代基选自氟、氯、氰基、C1-C4-烷基、全氘代C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、1-(C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基、1-(卤代-C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基、1-(全氘代-C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基、1-氰基-C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基氧基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氧基-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基氧基、环戊基氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基-甲基-氨基、乙基-丙基-氨基、环丙基氨基、2-甲氧基-乙基-氨基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、异丙基-甲基-氨基、2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、2-氮杂环丁-1-基、7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基、3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基、苄基-乙基-氨基；1-(4-C1-C4-烷基氧基-苯基)-C3-C6-环烷基、(4-C1-C4-烷基氧基-苯基)-C1-C4-烷基、1-苯基-C3-C6-环烷基、C1-C7-烷基苯基、C1-C7-烷氧基苯基C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基苯氧基、N，N-二烷基氨基烷氧基苯基、4-(C1-C7-烷基)-四氢-吡喃-4-基，
苄基、苯基或具有5或6个环原子的芳香族杂环，所述的苄基、苯基或芳香族杂环任选被1或2个选自如下的取代基所取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氧基、卤代-C1-C4-烷基。
6.式I化合物，选自：
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)三氟乙酸盐，
(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)三氟乙酸盐，
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐，
(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐，
(S)-2，5-二氢-吡咯-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(1R，2S，5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，3-二甲酸2-酰胺3-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
氮杂环丁烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2，6-二氯-苄基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4-甲基-5-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-三氟甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-三氟甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丁基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-吡啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-吡啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-{1-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-二甲基氨基甲基-5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，
(2S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺})，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4-乙基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1，1-二甲基-2-对-甲苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺，
(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(4-甲基-5-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-氮杂环丁-1-基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-({4-甲基-5-[2-(1，1，2-三甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(苄基-乙基-氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺))，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(乙基-丙基-氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(顺-2-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(反-2-甲基-环丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(R)-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1，1-二甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-氮杂环丁烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-二氟甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丁基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-三氟甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-三氟甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-二乙基氨基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-叔丁基-3H-苯并咪唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-吡啶-4-基}-噻唑-2-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-吡啶-4-基}-噻唑-2-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-d3-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-d3-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-氯-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)。
7.式I化合物，选自：
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]三氟乙酸盐，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2，4″-二甲基[4，2′；4′，5″]三联噻唑-2″-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-环丙基氨基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-二甲基氨基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[2-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-乙基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(4′-甲基-2-吡啶-3-基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-环丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4′-甲基-2-(1-三氟甲基-环丙基)-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-[(2-叔丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-[(2-环丁基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[2-(1-乙基-丙基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(1S，5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[2-(1-乙基-丙基)-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基]-酰胺}，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-二甲基氨基甲基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]，
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2-环丙基甲基-4′-甲基-[4，5′]联噻唑基-2′-基)-酰胺]。
8.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物，其作为药物。
9.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物，其用作药物，特别是用于一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
10.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物在治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病中的用途。
11.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物在制备治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。
12.治疗磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的方法，该方法包括如下步骤：给需要其的个体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物。
13.药物组合物，其包含：作为活性成分的治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物；一种或多种可药用赋形剂。
14.适于同时或依次施用的组合的药物组合物，其包含：治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物；治疗有效量的一种或多种组合伙伴；一种或多种可药用赋形剂。
15.根据权利要求13的药物组合物或根据权利要求14的组合的药物组合物，其用于治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，特别是磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
16.制备根据权利要求1至7任一项的式I化合物的方法，该方法包括：在活化剂的存在下使式II化合物
Figure FPA00001206288700171
其中取代基如权利要求1至5任一项中所定义，与式IIIA化合物反应，
Figure FPA00001206288700172
其中取代基如权利要求1至5任一项所定义并且R3可以另外代表氯(“方法A”)，
或者使式II化合物与式IIIB化合物反应，
Figure FPA00001206288700173
其中R1如权利要求1至5任一项所定义；RG代表反应活性基团(例如咪唑基羰基)，并且R3如权利要求1至5任一项所定义并且可以另外代表氯(“方法B”)，
在每种情况中任选在稀释剂的存在下并且任选在反应助剂的存在下反应，以及
任选回收所得的游离形式或盐形式的式I化合物，以及
任选将根据方法A或方法B可得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，和/或将可得到的式I化合物的盐转化为其不同的盐，和/或将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或从一种或多种不同的可得到的式I的异构体中分离可得到的式I化合物的异构体。
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