RU2651023C2 - Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы и ингибитор ароматазы - Google Patents
Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы и ингибитор ароматазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2651023C2 RU2651023C2 RU2015111171A RU2015111171A RU2651023C2 RU 2651023 C2 RU2651023 C2 RU 2651023C2 RU 2015111171 A RU2015111171 A RU 2015111171A RU 2015111171 A RU2015111171 A RU 2015111171A RU 2651023 C2 RU2651023 C2 RU 2651023C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- combination
- compound
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 108
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims abstract description 36
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- OAWXZFGKDDFTGS-BYPYZUCNSA-N (2s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(O)=O OAWXZFGKDDFTGS-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 16
- IHGVAVLSTPCCJP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C1C IHGVAVLSTPCCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- -1 cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 description 48
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 45
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 20
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 20
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 18
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 9
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 9
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 6
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 6
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 5
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 5
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 4
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 4
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710093328 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004045 azirinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтической комбинации, включающей: соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения рака; а также к применению комбинации для лечения рака; к способу лечения рака; к набору и синергетической комбинации. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект при лечении рака. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей производное 2-карбоксамид циклоаминомочевины формулы (I) и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для лечения рака; к применению таких комбинаций в лечении рака; и к способу лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от рака, путем введения указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы производного 2-карбоксамид циклоаминомочевины формулы (I) в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором ароматазы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Путь PI3K/Akt/mTOR является важным, четко регулируемым путем выживания для нормальной клетки. Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) представляют собой широко экспрессируемые липидные киназы, которые катализируют перенос фосфата в D-3' положение липидов инозитола для получения фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). Указанные продукты реакций, катализируемых PI3K, действуют как вторичные мессенджеры и играют центральную роль в ключевых клеточных процессах, включая рост, дифференцировку, подвижность, пролиферацию и выживание клеток.
Из двух классов PI3K, класс 1A PI3K представляет собой гетеродимеры, состоящие из каталитической p110 субъединицы (α,β,δ изоформы), конструктивно ассоциированной с регуляторной субъединицей, которой может быть p85α, p55α, p50α, р85β или р55γ. Подкласс класса 1B имеет один член семейства, гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы p110γ, ассоциированной с одной из двух регуляторных субъединиц p101 или p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)).
Во множестве случаев PIP2 и PIP3 привлекают AKT к плазматической мембране, где они действуют как ключевая точка для множества внутриклеточных сигнальных путей, важных для роста и выживаемости (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)). Аномальная регуляция PI3K, которая часто повышает выживаемость вследствие активации AKT, является одним из наиболее важных составляющих рака у человека, и было показано, что она появляется на множестве уровней. Ген супрессор опухоли PTEN, который дефосфорилирует фосфоинозитиды в положении 3' инозитольного цикла и таким образом антагонизирует активность PI3K, функционально исключен во множестве опухолей. В других опухолях амплифицированы гены для изоформы p110α, PIK3CA, и для AKT и повышенная экспрессия белков продуктов их генов была продемонстрирована в нескольких видах рака у человека. Кроме того, соматические миссенс мутации в PIK3CA, которые активируют нижележащие сигнальные пути, были описаны достаточно часто в широком множестве видов рака человека (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). Следовательно, известно, что ингибиторы PI3K альфа являются определенно ценными в лечении рака и других заболеваний.
Несмотря на множество вариантов лечения пациентов с раком, остается необходимость в эффективных и безопасных терапевтических средствах и необходимость в их предпочтительном применении в комбинированной терапии. Специфические производные 2-карбоксамидциклоаминомочевины по формуле (I) представляют собой новые соединения, которые селективно ингибируют p110-α изоформу PI3K. Неожиданно было обнаружено, что такие специфические соединения формулы (I) обладают новыми полезными эффектами, например, синергическим взаимодействием, при использовании в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения рака. Считают, что такая комбинированная терапия будет полезной в обеспечении выраженной антипролиферативной активности и/или сильного противоопухолевого ответа для лечения рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение формулы (I),
где
A представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
R1 представляет собой один из следующих заместителей: (1) незамещенный или замещенный, предпочтительно замещенный C1-C7-алкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-девяти из следующих фрагментов: дейтерий, фтор, или один-два из следующих фрагментов C3-C5-циклоалкила; (2) необязательно замещенного C3-C5-циклоалкила, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-четырех следующих фрагментов: дейтерий, С1-C4-алкил (предпочтительно метил), фтор, циано, аминокарбонил; (3) необязательно замещенный фенил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-двух следующих компонентов: дейтерий, галоген, циано, C1-C7-алкил, C1-C7-алкиламино, ди(C1-C7-алкил)амино, C1-C7-алкиламинокарбонил, ди(C1-C7-алкил)аминокарбонил, C1-C7-алкокси; (4) необязательно моно- или ди- замещенного амина; где указанные заместители независимо выбирают из следующих фрагментов: дейтерий, C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси), фенилсульфонил (который является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно одним из C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси, ди(C1-C7-алкил)амино-C1-C7-алкокси); (5) замещенного сульфонила; где указанный заместитель выбирают из следующих компонентов: C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, фтора), пирролидино, (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, гидрокси, оксо; особенно один оксо); (6) фтора, хлора;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой (1) водород, (2) фтор, хлор, (3) необязательно замещенный метил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-трех следующих компонентов: дейтерий, фтор, хлор, диметиламино или их фармацевтически приемлемая соль; и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Такие комбинации могут быть предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения рака.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (I), выбираемое из (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амида 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) ("соединение A") или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для применения в лечении рака.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической комбинации, включающей соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, для получения лекарственного препарата для лечения рака.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу для лечения рака, включающему введение некоторого количества (a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, которые совокупно являются терапевтически эффективными, теплокровным животным, предпочтительно человеку, нуждающимся в этом. В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I) и ингибитор ароматазы можно вводить или в виде единственной фармацевтической композиции, или в виде отдельных композиций или последовательно.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, включающему соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 показана матрица длительного дозирования и изоболограмма, демонстрирующие эффекты комбинации доз соединения A и экземестана на пролиферацию клеток человеческой карциномы молочной железы MCF7/ARO с Δ4А.
На Фиг. 2 показана матрица длительного дозирования и изоболограмма, демонстрирующие эффекты комбинации доз соединения A и летрозола на пролиферацию клеток человеческой карциномы молочной железы MCF7/ARO с Δ4А.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение формулы (I), как определено ниже, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Такие комбинации могут быть предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении рака.
Обеспечивают следующие общие определения для лучшего понимания изобретения:
"Комбинация" относится или к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме или нефиксированной комбинации (или набору частей) для комбинированного введения, где соединение по формуле (I) и партнер в комбинации (например, другой активный ингредиент, как объясняется ниже, также называемый как "терапевтическое средство" или "ко-агент") можно вводить независимо в одно и то же время или раздельно в рамках временных интервалов, особенно когда такие временные интервалы позволяют партнерам в комбинации проявлять кооперативный, например, синергический эффект. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение по формуле (I) и партнер по комбинации оба вводят пациенту одновременно в форме единственного препарата или дозировки. Термины "нефиксированная комбинация" или "набор частей" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение по формуле (I) и партнер по комбинации, оба вводят пациенту в виде отдельных элементов или одновременно или последовательно без специфических временных рамок, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух активных ингредиентов в организме пациента.
"Галоген" обозначает фтор, бром, хлор или йод, в частности, фтор, хлор. Галоген-замещенные группы и компоненты, такие как алкил, замещенный галогеном (галоалкил), могут быть моно-, поли- или пер-галогенированными.
"Гетероатомы" представляют собой атомы, иные, чем углерод и водород, предпочтительно, азот (N), кислород (O) или сера (S), в частности азот.
"Углерод-содержащие группы", фрагменты или молекулы содержат от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, наиболее предпочтительно от 1 или 2 атомов углерода. Любая нециклическая углерод-содержащая группа или фрагмент с более чем 1 атомом углерода, является линейной или разветвленной.
Префикс "низший" или "C1-C7" обозначает радикал, имеющий до и включая максимум 7, особенно до и включая максимум 4 атома углерода, обсуждаемые радикалы являются или линейными или разветвленными с единственным или множественным разветвлением.
"Алкил" относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, предпочтительно представляет собой С1-12 алкил с линейной или разветвленной цепью, особенно предпочтительно представляет собой C1-7алкил с линейной или разветвленной цепью; например, метил, этил, н- или изо-пропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, с определенным предпочтением метил, этил, н-пропил, изо-пропил и н-бутил и изо-бутил. Алкил может быть незамещенным или замещенным. Примерные заместители включают, без ограничения, дейтерий, гидрокси, алкокси, гало и амино. Примером замещенного алкила является трифторметил. Циклоалкил также может быть заместителем алкила. Примером такого случая является фрагмент (алкил)-циклопропил или алкандиил-циклопропил, например, -CH2-циклопропил. C1-C7-алкил предпочтительно представляет собой алкил с от и включая 1 до и включая 7, предпочтительно от и включая 1 до и включая 4, и является линейным и разветвленным; предпочтительно низшим алкилом является бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или предпочтительно метил.
Каждая алкильная часть других групп, как "алкокси", "алкоксиалкил", "алкоксикарбонил", "алкоксикарбонилалкил", "алкилсульфонил", "алкилсульфоксил", "алкиламино", "галоалкил" имеют то же значение, как описано в вышеупомянутом обозначении "алкила".
"Алкандиил" относится к алкандиильной группе с линейной или разветвленной цепью, связанной двумя различными атомами углерода с фрагментом, он предпочтительно представляет собой C1-12 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью, особенно предпочтительно представляет собой C1-6 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью; например, метандиил (-CH2-), 1,2-этандиил (-CH2-CH2-), 1,1-этандиил ((-CH(CH3)-), 1,1-,1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, с определенным предпочтением метандиилу, 1,1-этандиилу, 1,2-этандиилу, 1,3-пропандиилу, 1,4-бутандиилу.
"Алкендиил" относится к алкендиильной группе с линейной цепью или разветвленной цепью, связанной двумя различными атомами углерода с молекулой, он предпочтительно представляет собой C2-6 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью; например, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, с определенным предпочтением к -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-. Алкендиил может быть замещенным или незамещенным.
"Циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, сшитому полициклическому или спиро полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 12 атомов цикла на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие компоненты: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным; примерные заместители представлены в определении для алкила и также включают алкил как таковой (например, метил). Фрагмент как -(CH3)циклопропил расценивают как замещенный циклоалкил.
"Арил" относится к ароматической гомоциклической системе циклов (т.е. только углерод в качестве атомов, образующих цикл) с 6 или более атомами углерода; арил предпочтительно представляет собой ароматический компонент с 6-14 атомами углерода цикла, более предпочтительно с 6-10 атомами углерода цикла, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арил может быть незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из незамещенного или замещенного гетероцикла, как описано ниже, особенно пирролидинила, такого как пирролидино, оксопирролидино, C1-C7-алкилпирролидинил, 2,5-ди-(C1- C7алкил)пирролидинил, такой как 2,5-ди-(C1-C7алкил)пирролидино, тетрагидрофуранил, тиофенил, C1-C7-алкилпиразолидинил, пиридинил, C1-C7-алкилпиперидинил, пиперидино, пиперидино, замещенный амино или N-моно- или N,N-ди-[низший алкил, фенил, C1-C7-алканоил и/или фенил-низший алкил)амино, незамещенный или N-низший алкил замещенный пиперидинил, связанный посредством атома углерода цикла, пиперазино, низший алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, S-оксо-тиоморфолино или S,S-диоксотиоморфолино; C1-C7-алкил, амино-C1-C7-алкил, N-C1-C7-алканоиламино-C1-C7-алкил, N-C1-C7-алкансульфониламино-C1-C7-алкил, карбамоил-C1-C7-алкил, [N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)карбамоил]-C1-C7-алкил, C1-C7-алкансульфинил-C1-C7-алкил, C1-C7-алкансульфонил-C1-C7-алкил, фенил, нафтил, моно- - три-[C1-C7-алкил, гало и/или циано]фенил или моно- - три-[C1-C7-алкил, гало и/или циано]нафтил; C3-C8-циклоалкил, моно- - три-[C1-C7-алкил и/или гидрокси]-C3-C8-циклоалкил; гало, гидрокси, низший алкокси, низший-алкокси-низший алкокси, (низший-алкокси)-низший алкокси-низший алкокси, гало-C1-C7-алкокси, фенокси, нафтилокси, фенил- или нафтил-низший алкокси; амино-C1-C7-алкокси, низший алканоилокси, бензоилокси, нафтоилокси, формил (CHO), амино, N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)амино, C1-C7-алканоиламино, C1-C7-алкансульфониламино, карбокси, низший алкоксикарбонил, например; фенил- или нафтил-низший алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил; C1-C7-алканоил, такой как ацетил, бензоил, нафтоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, такой как N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, где заместители выбирают из низшего алкила, (низшего-алкокси)-низшего алкила и гидрокси-низшего алкил; амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, низший алкилтио, фенил- или нафтилтио, фенил- или нафтил-низший алкилтио, низший алкил-фенилтио, низший алкил-нафтилтио, гало-низший алкилмеркапто, сульфо (-SО3H), низший алкансульфонил, фенил- или нафтилсульфонил, фенил- или нафтил-низший алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, гало-низший алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; сульфонамидо, бензосульфонамидо, азидо, азидо-C1-C7-алкил, особенно азидометил, C1-C7-алкансульфонил, сульфамоил, N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)сульфамоил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил, циано и нитро; где каждый фенил или нафтил (также в фенокси или нафтокси), упомянутый выше как заместитель или часть заместителя замещенного алкила (или также замещенного арила, гетероциклила и др, упомянутый в настоящем описании), является сам по себе незамещенным или замещенным одним или более, например, до трех, предпочтительно 1 или 2, заместителями, независимо выбираемыми из галогена, гало-низшего алкила, такого как трифторметил, гидрокси, низший алкокси, азидо, амино, N-моно- или N,N-ди-(низший алкил и/или C1-C7-алканоил)амино, нитро, карбокси, низший-алкоксикарбонил, карбамоил, циано и/или сульфамоил.
"Гетероциклил" относится к гетероциклическому радикалу, который является ненасыщенным (= несущим наибольшее возможное число конъюгированных двойных связей в цикле(ах)), насыщенным или частично насыщенным и является предпочтительно моноциклическим или в широком аспекте изобретения бициклическим, трициклическим или спироциклическим циклом; и имеет 3-24, более предпочтительно 4-16, наиболее предпочтительно 5-10 и наиболее предпочтительно 5 или 6 атомов цикла; где один или более, предпочтительно один-четыре, предпочтительно один-четыре, особенно один или два атома цикла представляют собой гетероатом (остальные атомы цикла, следовательно, являются углеродами). Связующий цикл (т.е. цикл, соединяющийся с молекулой) предпочтительно имеет 4-12, особенно 5-7 атомов цикла. Термин гетероциклил также включает гетероарил. Гетероциклический радикал (гетероциклил) может быть незамещенным или замещенным одним или более, особенно 1-3, заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей, определенных выше для замещенного алкила, и/или из одного или более из следующих заместителей: оксо (=О), тиокарбонил (=S), имино(=NH), имино-низший алкил. Кроме того, гетероциклилом является особенно гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из оксиранила, азиринила, азиридинила, 1,2-оксатиоланила, тиенила (= тиофенила), фуранила, тетрагидрофурила, пиранила, тиопиранила, тиантренила, изобензофуранила, бензофуранила, хроменила, 2H-пирролила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, имидазолила, имидазолинила, бензимидазолила, пиразолила, пиразинила, пиразолидинила, тиазолила, изотиазолила, дитиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиперидинила, пиперазинила, пиридазинила, морфолинила, тиоморфолинила, (S-оксо или S,S-диоксо)тиоморфолинила, индолизинила, азепанила, диазепанила, особенно 1,4-диазепанила, изоиндолила, 3H-индолила, индолила, бензимидазолила, кумарила, индазолила, триазолила, тетразолила, пуринила, 4H-хинолизинила, изохинолила, хинолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила, декагидрохинолила, октагидроизохинолила, бензофуранила, дибензофуранила, бензотиофенила, дибензотиофенила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалила, хиназолинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила, карбазолила, бета-карболинила, фенантридинила, акридинила, перимидинила, фенантролинила, фуразинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, хроменила, изохроманила, хроманила, бензо[1,3]ди-оксол-5-ила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, каждый из указанных радикалов является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно до трех, заместителем, выбираемым из таковых, упомянутых выше для замещенного арила, и/или из одного или более из следующих заместителей: оксо (=О), тиокарбонил (=S), имино(=NH), имино-низший алкил.
"Арилалкил" относится к арильной группе, связанной с молекулой посредством алкильной группой, такой как метиловая или этиловая группа, предпочтительно, фенэтил или бензил, в частности бензил. Сходным образом, циклоалкил-алкил и гетероциклил-алкил представляют собой циклоалкиловую группу, связанную с молекулой посредством алкильной группы или гетероциклическую группу, связанную с молекулой посредством алкильной группы. В каждом случае арил, гетероциклил, циклоалкил и алкил могут быть замещенными как определено выше.
"Лечение" включает профилактическое и терапевтическое лечение (включая, без ограничения, паллиативное, лечебное, облегчающее симптомы, уменьшающее симптомы), а также замедление прогрессирования ракового заболевания или состояния. Термин "профилактический" обозначает профилактику развития или рецидива рака. Термин "замедление прогрессирования", как используется в настоящем описании, обозначает введение комбинации пациентам, находящимся в предраковой стадии или в ранней фазе рака, который лечат, с диагнозом соответствующего предракового состояния и/или у пациента с диагнозом, у которого вероятно разовьется соответствующий рак.
"Фармацевтический препарат" или "фармацевтическая композиция" относится к смеси или раствору, содержащим, по меньшей мере, одно терапевтическое средство для введения теплокровному, например, человеку.
"Совместное введение" или "комбинированное введение" или подобное охватывают введение выбранных терапевтических средств (т.е. активных ингредиентов) единственному пациенту, и включает схемы лечения, в которых средства необязательно вводят одним путем введения или в одно и то же время.
"Фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, в рамках озвученного медицинского суждения, подходящими для контакта с тканями млекопитающего, особенно человека, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и других проблемных осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
"Терапевтически эффективное" предпочтительно относится к количеству терапевтического средства, которое является терапевтически или в более широком смысле также профилактически эффективным против прогрессирования рака.
"Совокупно терапевтически эффективные" обозначает, что терапевтические средства можно давать отдельно (в хронологически разделенном порядке, особенно в последовательном порядке) с такими временными интервалами, которые они предпочитают, теплокровным животным, особенно людям, которых лечат, все еще получая (предпочтительно синергическое) взаимодействие. Соответствие, между прочим, может быть определено по уровням в крови, показывающим, что оба терапевтических средства присутствуют в крови человека, получающего лечение, в течение, по меньшей мере, определенных временных интервалов.
"Синергия", "синергический", "синергическое взаимодействие" или "синергический эффект" относится к действию двух терапевтических средств, таких как, например, (a) соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль и (b) ингибитор ароматазы, дающие эффект, например, замедления прогрессирования ракового заболевания или расстройства, в особенности рака, или его симптомов, который является большим, чем простое добавление эффектов каждого терапевтического средства, вводимых как таковые. Синергический эффект может быть рассчитан, например, с использованием подходящих методов, таких как уравнение Sigmoid-Emax (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 1 14: 313-326 (1926))и уравнение медианы эффекта (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое указанное уравнение может применяться к экспериментальным данным для получения соответствующего графика, способствующего оценке эффектов комбинации терапевтических средств. Соответствующие графики, ассоциированные с представленными уравнениями, представляют собой кривую концентрация-эффект, кривую изоболограммы и кривую индекса комбинации, соответственно. Синергия может быть дополнительно продемонстрирована путем расчета балла синергии комбинации в соответствии с методами, известными обычному специалисту в области техники.
"Единственная фармацевтическая композиция" относится к единственному носителю или основе, рецептированным для доставки пациенту эффективных количеств обоих терапевтических средств. Единственный носитель создают для доставки эффективного количества каждого из терапевтических средств вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами. В некоторых вариантах осуществления изобретения носителем является таблетка, капсула, пилюля или пластырь. В других вариантах осуществления изобретения носителем является раствор или суспензия.
"Диапазон дозы" относится к верхней и нижней границе приемлемой вариации количества установленного терапевтического средства. Обычно доза агента в любом количестве в установленном диапазоне может вводиться пациентам, получающим лечение.
"Субъект", "пациент", или "теплокровное животное" включает животных. Примеры пациентов включают млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных нечеловекообразных животных. В определенных вариантах осуществления изобретения пациентом является человек, например, человек, страдающий от, или имеющий риск развития, или потенциально способный страдать от опухоли головного мозга. Особенно предпочтительно пациентом или теплокровным животным является человек.
Термины "около" или "приблизительно" обычно обозначают в рамках 20%, более предпочтительно в рамках 10%, и наиболее предпочтительно в рамках 5% от заданного значения или диапазона. Альтернативно, особенно в биологических системах термин "около" обозначает в рамках около log (т.е. порядка величины) предпочтительно в рамках фактора из двух заданных значений.
Специфические производные 2-карбоксамидциклоаминомочевины, которые являются подходящими для настоящего изобретения, их получение и подходящие фармацевтические композиции, содержащие их же, описаны в WO 2010/029082 и включают соединения по формуле (I)
где
A представляет собой гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из:
R1 представляет собой один из следующих заместителей: (1) незамещенный или замещенный, предпочтительно замещенный C1-C7-алкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного–девяти из следующих фрагментов: дейтерий, фтор или один-два из следующих фрагментов C3-C5-циклоалкил; (2) необязательно замещенный C3-C5-циклоалкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-четырех из следующих фрагментов: дейтерий, С1-C4-алкил (предпочтительно метил), фтор, циано, аминокарбонил; (3) необязательно замещенный фенил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-двух следующих фрагментов: дейтерий, галоген, циано, C1-C7-алкил, C1-C7-алкиламино, ди(C1-C7алкил)амино, C1-C7-алкиламинокарбонил, ди(C1-C7-алкил)аминокарбонил, C1-C7-алкокси; (4) необязательно моно- или ди-замещенный амин; где указанные заместители независимо выбирают из следующих фрагментов: дейтерий, C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси), фенилсульфонил (который является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно одним из, C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси, ди(C1-C7-алкил)амино-C1-C7-алкокси); (5) замещенный сульфонил; где указанный заместитель выбирают из следующих фрагментов: C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора), пирролидино, (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, гидрокси, оксо; особенно одним оксо; (6) фтор, хлор;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой (1) водород, (2) фтор, хлор, (3) необязательно замещенный метил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-трех следующих фрагментов: дейтерий, фтор, хлор, диметиламино, или их фармацевтически приемлемая соль. Радикалы и символы, как используется в определении соединения по формуле (I), имеют значения, как описано в WO 2010/029082, который таким образом включен в виде ссылки полностью.
Как описано в WO 2010/029082, было обнаружено, что соединения по формуле (I) обладают существенной ингибирующей активностью в отношении альфа-изоформы фосфатидилинозитол 3-киназ (или PI3K). Указанные соединения по формуле (I) имеют преимущественные фармакологические свойства как ингибиторы PI3K, которые проявляют высокую селективность в отношении альфа изоформы подтипа PI3-киназы по сравнению с бета и/или дельта и/или гамма подтипами.
Соединения по формуле (I) могут быть включены в комбинацию по настоящему изобретению в форме или свободного основания или любой соли. Соли могут присутствовать отдельно или в смеси со свободным соединением, например, соединением по формуле (I), и предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Такие соли соединений по формуле (I) образуются, например, в виде аддитивных солей кислот, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений по формуле (I) с основным атомом азота. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Для целей выделения или очистки также возможно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (когда применимо в форме фармацевтических препаратов), и, следовательно, являются предпочтительными. В свете тесных взаимоотношений между новыми соединениями в свободной форме и таковыми в форме солей, включая такие соли, которые могут быть использованы в качестве интермедиатов, например, в очистке или идентификации новых соединений, любую ссылку на свободные соединения выше и ниже можно понимать как касающуюся также соответствующих солей, соответственно и целесообразно. Соли соединений по формуле (I) предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли; подходящие противоионы, образующие фармацевтически приемлемые соли, известны в области техники.
В комбинации по настоящему изобретению предпочтительным соединением по формуле (I) является соединение, которое специфически описано в WO 2010/029082. Особенно предпочтительным соединением по настоящему изобретению является (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) ("Соединение A") или его фармацевтически приемлемая соль. Синтез (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амида 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) описан в WO 2010/029082, как пример 15.
Фармацевтические комбинации по настоящему изобретению включают, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Выражение "ингибитор ароматазы", как используется в настоящем описании, относится к соединению, которое ингибирует продукцию эстрогенов, т.е. конверсию субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Такие соединения называют "ингибиторами ароматазы".
Подходящие ингибиторы ароматазы включают без ограничения,
(a) стероиды, такие как экземестан и форместан; и
(b) нестероиды, такие как аминоглютетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и особенно летрозол.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитором ароматазы является стероид. В одном варианте осуществления изобретения ингибитором ароматазы является нестероид.
Экземестан можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АРОМАЗИН® (Pfizer Inc.). Экземестан специфически описан в патенте Соединенных Штатов № 4808616, опубликованном 28 февраля 1989 года, который таким образом включен в виде ссылки полностью. Форместан можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ЛЕНТАРОН®. Аминоглютетимид можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ОРИМЕТЕН® или ЦИТАДРЕН®. Ворозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием РИВИЗОР® (Janssen). Фадрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АФЕМА®. Анастрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АРИМИДЕКС® (AstraZeneca). Летрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ФЕМАРА® или ФЕМАР® (Novartis). Летрозол был специфически описан в Европейском патенте № 0236940, опубликованном 16 сентября 1987 года, а также патенте Соединенных Штатов № 4978672, опубликованном 18 декабря 1990 года, и Японском патенте № 2018112, которые таким образом включены в виде ссылки полностью.
Предпочтительными ингибиторами ароматазы для применения в комбинации по настоящему изобретению являются летрозол и/или экземестан.
Структуры активных веществ, идентифицированных номерами кодов, дженериковыми или торговыми наименованиями, могут быть получены из актуального издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например, международных патентов (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание, таким образом, включено в виде ссылки.
Также, когда присутствуют, включают фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации вышеописанных соединений, например, сольваты, гидраты и полиморфы, которые описаны в настоящем описании. Соединения в комбинациях по настоящему изобретению могут быть получены и введены, как описано в цитированных документах, соответственно. Также в рамках настоящего изобретения находится комбинация более чем двух отдельных активных ингредиентов, как указано выше, т.е. фармацевтическая комбинация в рамках настоящего изобретения может включать три активных ингредиента или более.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация включает (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, выбираемый из группы, состоящей из летрозола и экземестана, или их фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация включает (S)-Пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ароматазы летрозол или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация включает (S)-Пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ароматазы экземестан, или его фармацевтически приемлемую соль.
Неожиданно было обнаружено, что комбинация соединения по формуле (I), которое является высокоселективным ингибитором альфа-изоформы специфической PI3K, и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, обладает полезными терапевтическими свойствами, например, синергическим взаимодействием, что делает ее особенно полезной для лечения рака. Считают, что такая комбинированная терапия будет полезной в запуске сильной антипролиферативной активности и/или сильного противоопухолевого ответа для лечения рака.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение по формуле (I), предпочтительно соединение A, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для применения в лечении рака.
Подходящие формы рака, которые можно лечить с помощью комбинации по настоящему изобретению, включают, без ограничения, саркому, лимфомы, рак легких, бронхов, предстательной железы, молочной железы (включая спорадический рак молочной железы и пациентов с болезнью Каудена), поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, толстой кишки, прямой кишки, колоректальной аденомы, щитовидной железы, печени, внутрипеченочных желчных протоков, гепатоклеточного рака, надпочечников, желудка, желудочного, глиобластомы, эндометрия, меланому, почки, почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичника, множественную миелому, пищевода, лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелолейкоз, головного мозга, карциному головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, не-Ходжкинскую лимфому, меланому, волосатоклеточную аденому толстой кишки, неоплазию, неоплазии эпителиального характера, карциному молочной железы, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, актинический кератоз, опухолевые заболевания (включая солидные опухоли), опухоли головы и шеи, истинную полицитемию, идиопатическую тромбоцитемию, миелофиброз с миелоидной метаплазией и болезнь Вальденстрема. Когда упомянуты рак, опухоль, опухолевая болезнь, саркома или рак, также альтернативно или дополнительно понимают метастазы в исходный орган или ткань и/или любую другую локализацию, независимо от локализации опухоли и/или метастазов.
Комбинация по настоящему изобретению является особенно применимой для лечения рака, опосредованного фосфатидилинозитол 3-киназой (PI3K), особенно альфа-субъединицей PI3K. Пролиферативные заболевания могут включать таковые, имеющие повышенную экспрессию или амплификацию PI3K альфа, соматическую мутацию PIK3CA или генеративные мутации или соматические мутации PTEN или мутации и транслокацию p85α, который служит для стимуляции комплекса p85-p110. В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак представляет собой опухоль и/или раковый рост, опосредованный альфа изоформой PI3K. Заболевание может включать таковое, при котором проявляется повышенная экспрессия или амплификация альфа-изоформы PI3K и/или соматическая мутация PIK3CA.
Комбинация по настоящему изобретению также является особенно применимой в лечении гормонально чувствительного рака и/или рака с положительными рецепторами гормонов. Гормонально чувствительные раки могут включать, без ограничения, рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичников и/или рак шейки матки. Раки с положительными рецепторами гормонов могут включать раки, положительные по рецепторам эстрогенов (т.е. рак, который растет в ответ на гормон эстроген) или раки, положительные по рецепторам прогестерона (т.е. рак, который растет в ответ на гормон прогестерон. Предпочтительно раком, положительным по гормональным рецепторам является рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов.
В одном варианте осуществления изобретения раком является солидная опухоль.
В дополнительном варианте осуществления изобретения рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, эндометрия, яичников и шейки матки.
В дополнительном варианте осуществления изобретения раком является рак, проявляющий и (a) повышенную экспрессию или амплификацию альфа-изоформы PI3K и/или соматическую мутацию PIK3CA, и (b) статус, положительный по гормональным рецепторам.
В дополнительном варианте осуществления изобретения раком является рак молочной железы. Предпочтительно раком является рак молочной железы, имеющий или положительные гормональные рецепторы, или мутацию в PIK3CA, или их комбинацию. Более предпочтительно раком является рак молочной железы, положительный (+) по рецепторам эстрогена.
В дополнительном варианте осуществления изобретения раком является рак молочной железы, положительный (+) по рецепторам гормонов, резистентный к лечению гормональной терапией (например, эстрогеном или прогестероном). Рак, "резистентный к лечению гормональной терапией", относится к раку или опухоли, которая или не отвечает удовлетворительно на лечение предшествующей гормональной терапией, или альтернативно, возвращается или рецидивирует после хорошего ответа на гормональную терапию. Понимают, что указанная гормональная терапия проводится в отсутствие ингибитора PI3K. Рак или опухоль могут быть резистентными или рефрактерными в начале лечения или могут стать резистентными или рефрактерными во время лечения.
Для определения того, является ли рак резистентным к гормональной терапии, пациента, получающего исходное лечение необходимо тщательно наблюдать в отношении признаков резистентности, отсутствия ответа или рецидива опухоли. Это может быть осуществлено путем мониторинга ответа опухоли пациента на исходное лечение гормональной терапией. Ответ, отсутствие ответа или рецидив опухоли до исходной может быть определен любым соответствующим методом, применяемым в области техники. Например, это может быть осуществлено путем оценки размера и количества опухолей. Увеличение размера опухоли или, альтернативно, рака или количества опухолей, показывает, что опухоль не отвечает на лечение гормональной терапией или что развился рецидив. Определение может быть осуществлено в соответствии с критериями "RECIST" как описано подробно в Therasse et al, J. Natl. Cancer Inst. 92:205-216 (2000).
Для демонстрации того, что комбинация по настоящему изобретению является особенно подходящей для эффективного лечения рака с хорошими терапевтическими границами и другими преимуществами специалистом в области техники могут проводиться доклинический эксперимент(ы), описанные в примерах 1 и 2 в настоящем описании. Наблюдение синергии или антипролиферативной активности у одного вида или модели опухоли может быть предиктором эффекта у других видов (например, людей). Установленные корреляции между моделями опухолей и эффектами, наблюдаемыми у человека, предполагают, что синергия у животных может, например, быть продемонстрирована в модели человеческой карциномы молочной железы MCF7/Aro, как описано в примерах ниже.
Альтернативно, клинические исследования могут быть проведены образом, известным специалистом в области техники. Подходящими клиническими исследованиями являются, например, открытые исследования с увеличением дозы у пациентов с раком. Такие исследования доказывают в частности синергию активных ингредиентов комбинации по изобретению. Полезные эффекты могут быть определены непосредственно по результатам таких исследований, которые известны как таковые специалисту в области техники. Такие исследования являются, в частности, подходящими для сравнения эффектов монотерапии с использованием активных ингредиентов и комбинации по изобретению. Предпочтительно дозу активного ингредиента (a) повышают до достижения максимальной переносимой дозы и активный ингредиент (b) вводят в фиксированной дозе. Альтернативно, активный ингредиент (a) вводят в фиксированной дозе и дозу активного ингредиента (b) повышают. Каждый пациент получает дозы активного ингредиента (a) или ежедневно или периодически. Эффективность лечения может быть определена в таких исследованиях, например, через 12, 18 или 24 недели посредством оценки симптомов каждые 6 недель.
Ожидают, что введение комбинации по изобретению приводит не только к полезному эффекту, например, синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении облегчения, замедления прогрессирования или ингибирования симптомов, но также к дополнительным неожиданным полезным эффектам, например, меньшему количеству побочных эффектов, улучшенному качеству жизни или сниженной заболеваемости по сравнению с монотерапией, применяющей только один активный ингредиент (a) или активный ингредиент (b), используемые в комбинации по изобретению.
Дополнительным ожидаемым преимуществом является то, что могут быть использованы более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, дозировки часто не только меньше, но также, применяются реже, что может уменьшать частоту или тяжесть побочных эффектов. Это соответствует желаниям и требованиям пациентов, получающих лечение.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает синергическую комбинацию для введения человеку, включающую (a) соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы в диапазоне комбинации (масс/масс), который соответствует диапазонам в модели опухоли, например, модели опухоли, описанной в примере 1 или 2, используемой для идентификации синергической реакции. Соответственно диапазон соотношений у людей соответствует диапазону не у людей, выбираемому из между 70:1 - 1:20, 70:1 - 1:12, 70:1 - 1:10, 12:1 - 1:12, 10:1 - 1:10, 7:1 - 1:6, 70:1 - 1:1, и 1:1 - 12:1.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической комбинации, включающей соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, для получения лекарственного препарата для лечения рака.
Понимают, что альтернативные варианты осуществления изобретения для применения фармацевтической комбинации по настоящему изобретению включают специфические раки, описанные выше для фармацевтической комбинации по изобретению для применения в лечении рака, которые включены в виде ссылки полностью.
В одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к методу лечения рака, включающему введение некоторого количества (a) соединения по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, которые вместе являются терапевтически эффективными, теплокровным животным, предпочтительно человеку, нуждающемуся в этом. В соответствии с настоящим изобретением соединение по формуле (I) и ингибитор ароматазы можно вводить или в виде фармацевтической композиции, или в виде отдельных композиций или последовательно.
Понимают, что альтернативные варианты осуществления методов лечения по настоящему изобретению включают такие специфические раки, описанные выше, для фармацевтической комбинации по изобретению для применения в лечении рака, который включают в виде ссылки полностью.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей некоторое количество, которое совокупно является терапевтически эффективным в нацеливании или профилактике рака, каждого терапевтического средства (a) и (b) по изобретению. Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. В одном варианте осуществления изобретения такая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для применения в лечении рака.
В соответствии с настоящим изобретением терапевтическое средство (a) и терапевтическое средство (b) можно вводить вместе в единственной фармацевтической композиции, отдельно в двух или более отдельных стандартных лекарственных формах, или последовательно. Стандартная лекарственная форма также может быть фиксированной комбинацией.
Фармацевтические композиции для отдельного введения терапевтического средства (a) и терапевтического средства (b) или для введения в фиксированной комбинации (т.е. единственной галеновой композиции, включающей, по меньшей мере, два терапевтических средства (a) и (b)) в соответствии с изобретением, могут быть получены образом, известным как таковой, и являются подходящими для энтерального, такого как пероральный или ректальный, местного и парентерального введения пациентам, включая млекопитающих (теплокровных животных), таких как люди. Указанные фармацевтические композиции включают терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного терапевтического средства отдельно, например, как указано выше, или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения. Подходящие фармацевтические композиции содержат, например, от около 0,1% до около 99,9%, предпочтительно от около 1% до около 60%, активного ингредиента(ов).
Фармацевтические композиции для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, таковые в стандартной лекарственной форме, такие как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории, ампулы, инъекционные растворы или инъекционные суспензии. Местное введение осуществляют, например, на кожу или в глаза, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория. Если не указано иначе, их получают образом, известным как таковой, например, посредством процессов обычного смешивания, гранулирования, покрытия сахарной оболочкой, растворения или лиофилизации. Понимают, что стандартное содержание терапевтического средства (a) или терапевтического средства (b), содержащегося в отдельной дозе каждой лекарственной формы, не должно как таковое составлять эффективное количество, так как необходимое эффективное количество может быть получено путем введения нескольких стандартных лекарственных форм.
Фармацевтические композиции могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей и могут быть получены обычным способом путем смешивания одного или более составляющих комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Примеры фармацевтически приемлемых разбавителей включают, без ограничения, лактозу, декстрозу, маннит и/или глицерин, и/или смазывающие вещества и/или полиэтиленгликоль. Примеры фармацевтически приемлемых вяжущих веществ включают, без ограничения, алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и/или поливинилпирролидон, и при желании, фармацевтически приемлемые дезинтегрирующие вещества включают, без ограничения, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Также возможно использовать соединения по настоящему изобретению в форме парентерально вводимых композиций или в форме инфузионных растворов. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут включать вспомогательные вещества, например, консерванты, стабилизаторы, увлажняющие вещества и/или эмульгаторы, растворители, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по изобретению можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты можно вводить отдельно или в виде фиксированной комбинации. Например, способ профилактики или лечения рака по изобретению может включать: (i) введение первого терапевтического средства (a) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; и (ii) введение терапевтического средства (b) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совокупно терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в ежедневных или интермиттирующих дозировках, соответствующих количествам, описанным в настоящем описании. Отдельные компоненты комбинации по изобретению можно вводить отдельно в различные временные промежутки в рамках терапии или одновременно в отдельных или единственной комбинированной форме. Более того, термин "введение" также охватывает применение пролекарства компонента комбинации, которое in vivo преобразуется в компонент комбинации, как таковой. Следовательно, настоящее изобретение охватывает все указанные схемы одновременного или периодического лечения и термин "введение" необходимо интерпретировать соответственно.
Эффективная дозировка терапевтического средства (a) или терапевтического средства (b), используемая в комбинации по изобретению, может варьироваться в зависимости от определенного используемого соединения или фармацевтической композиции, пути введения, состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат. Следовательно, схему лечения комбинацией по изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, которое лечат; путь введения; почечную и печеночную функцию пациента; и определенное используемое соединение. Терапевт, клиницист или ветеринар обычного уровня легко может определить и назначить эффективное количество терапевтического средства, требуемое для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования состояния. Оптимальное решение в достижении концентрации терапевтического средства в диапазоне, который дает эффективность, требует схемы, основанной на кинетике способности доступа терапевтического средства к областям мишеням. Это включает изучение распределения, равновесия и элиминации терапевтического средства.
Для целей настоящего изобретения терапевтически эффективной дозой обычно будет общая доза, вводимая в организм в разовой или разделенных дозах.
Соединение по формуле (I) можно вводить в организм в диапазоне суточной дозы, например, от около 0,05 до около 50 мг/кг массы тела реципиента, предпочтительно около 0,1-25 мг/кг массы тела реципиента, более предпочтительно от около 0,5 до 10 мг/кг массы тела реципиента. Для введения 70 кг человеку, диапазон дозировки соединения по формуле (I) будет составлять около 35-700 мг в сутки и предпочтительно около 40-100 мг в сутки.
Фадрозол можно вводить перорально пациенту в диапазоне дозировок, варьирующихся от 0,5 до 10 мг/сутки, предпочтительно от 1 до 2,5 мг/сутки.
Летрозол можно вводить перорально человеку в диапазоне дозировок, варьирующемся от 0,5 до 5 мг/сутки, предпочтительно от 0,5 до 4 мг/сутки, наиболее предпочтительно от 1 до 2,5 мг/сутки. Примеры композиций, содержащих летрозол, хорошо известны в области техники, например. Physicians' Desk Reference Copyright© 2001 (Medical Economics Company Inc).
Анастрозол можно вводить перорально человеку в диапазоне доз, варьирующихся от 0,25 до 10 мг/сутки, предпочтительно от 0,5 до 2,5 мг/сутки.
Экземестан можно вводить перорально человеку в диапазоне доз, варьирующихся от 5 до 200 мг/сутки, предпочтительно от 10 до 25 мг/сутки, или парентерально от 50 до 500 мг/сутки, предпочтительно от 100 до 250 мг/сутки. Если терапевтическое средство нужно вводить в отдельной фармацевтической композиции, его можно вводить в форме, описанной в GB 2177700.
Форместан можно вводить парентерально человеку в диапазоне дозировок, варьирующихся от 100 до 500 мг/сутки, предпочтительно от 250 до 300 мг/сутки.
Дополнительным преимуществом является то, что могут быть использованы более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, дозировки не только часто меньшие, но также применяются реже, или могут быть использованы с целью уменьшения частоты побочных эффектов. Это соответствует желаниям и требованиям пациентов, получающих лечение.
Комбинация соединения по формуле (I) и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы может быть объединена в одном фармацевтическом препарате или в форме комбинированных препаратов "набора частей" в том смысле, что компоненты комбинации могут дозироваться независимо или посредством использования различных фиксированных комбинаций с определенными количествами компонентов комбинации, т.е. одновременно или в различные временные точки. Компоненты набора частей, следовательно, можно вводить одновременно или хронологически разделенными, то есть в различные временные точки и с равными или различными временными интервалами для любого компонента набора частей.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, включающему соединение по формуле (I), особенно (S)-Пирролидин-1-2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1, 1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид), или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, и аннотацию или другие маркировки, включающие указания для лечения рака.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, включающему соединение по формуле (I), особенно (S)-Пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1, 1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид), или его фармацевтически приемлемую соль, и аннотации или другие маркировки, включающие указания для лечения рака путем совместного введения, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) летрозол для применения в лечении рака, особенно рака молочной железы.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и (b) экземестан для применения в лечении рака, особенно рака молочной железы.
Дополнительными аспектами изобретения являются:
- Соединения по формуле I или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором ароматазы для получения лекарственного препарата для применения в лечении рака молочной железы с положительными рецепторами гормонов, особенно у пациентов, у которых подозревают резистентность к гормональной терапии.
- Способ для лечения рака молочной железы с положительными рецепторами гормонов, включающий введение некоторого количества (a) соединения по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, которые являются совместно терапевтически эффективными, теплокровному животному, нуждающемуся в этом.
- Синергическая комбинация для введения человеку, включающая (a) соединение по формуле (I) или его фармаацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы в масс/масс диапазоне комбинации, который соответствует синергическому диапазону комбинации 70:1 - 1:20 частей по массе в клетках карциномы молочной железы человека MCF7/Aro.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше; однако, они не предназначены для какого-либо ограничения рамок изобретения. Полезные эффекты фармацевтической комбинации по настоящему изобретению также могут быть определены посредством других тестовых моделей, известных как таковые специалисту в области техники.
Пример 1
Следующую методику эксперимента применяют для демонстрации эффективности и антипролиферативной активности соединения A в комбинации с экземестаном в лечении рака молочной железы:
Получение комбинированных растворов:
Лекарственное соединение A (10 мM, в форме его соли моногидрохлорида) и экземестан (Sigma, 10 мM) растворяли в DMSO и хранили в аликвотах при -20°C.
Культура клеток:
Клетки человеческой карциномы молочной железы MCF7/Aro стабильно трансфицировали с помощью вектора экспрессии ароматазы, несущего ген резистентности к неомицину (G418). Ароматаза конвертирует предшественник андростендион (Δ4А) в 17β-эстрадиол (E2), который требуется для пролиферации клеточной линии хозяина. Если не упомянуто иначе, все реагенты для культур клеток получали от Invitrogen. Клетки выдерживали в MEM (# 11095-080), дополненной 10% об/об эмбриональной бычьей сыворотки (FBS, #10099-141), 1 мM пирувата натрия (#11360-070), 0,5 мг/мл G418 (#10131-035) и 1% об/об заменимых аминокислот (# 1140-050) в увлажненном инкубаторе при 37°C в 5% CО2. Клетки пересеивали дважды в неделю и среду меняли каждые 2-3 дня. Для оценки клеточной пролиферации, индуцированной эстрогенами или андростендионом, среду лишали стероидов. Стероид-лишенную среду (SD), MEM (#51200-038, без фенола красного и глютамина) дополняли очищенным на активированном угле FBS (#12676-029) и использовали Glutamax (#35050-061). TryPLE Express (12604-013, без фенола красного) использовали для диссоциации клеток во время обработки SD.
Клетки MCF7/Aro лишали стероидов в течение 3 дней до трипсинизации с использованием TryPLE Express (#12604-013, без фенола красного) и 1500 клеток/ячейку сеяли на 384-луночные черные планшеты с прозрачным дном (Greiner, #781091) в трех экземплярах с 30 мкл/ячейку среды для роста, клеткам позволяли прикрепляться в течение ночи и за этим следовало 72 часа инкубации с 10 нM Δ4А и различными концентрациями терапевтических средств (или терапевтических средств (10 мкл/ячейку), и затем инкубировали с другой такой же дозой свежего лекарственного средства или комбинации лекарственных средств в течение еще 48 часов. В конце обработки лекарственным средством, в каждую ячейку добавляли 30 мкл/ячейку реагента CellTiter-Glo для лизирования клеток, и сигналы люминесценции записывали с использованием счетчика планшетов Envision.
Расчет эффекта комбинаций:
Для объективной оценки эффекта комбинации соединения A и экземестана и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях, исследования комбинации проводили с "матрицей дозы", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийного разведения соединения A и экземестана. Во всех анализах комбинации соединения наносили одновременно. Такую "матрицу дозы" применяли, как указано далее: Соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нM, и экземестан подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 10 мкМ и наименьшей дозой около 13,7 нM. Синергическое взаимодействие анализировали с использованием программного обеспечения Chalice (CombinatoRx, Cambridge MA). Синергию рассчитывали путем сравнения реакции на комбинацию с таковым одиночных агентов, против контрольной модели аддитивной дозы лекарственного средства как такового. Отклонения от аддитивных доз оценивали численно с индексом комбинации для количественной оценки общей силы эффектов комбинации: которое является по существу объемной оценкой VHSA=ΣX,Ylnfxlnfy(Idata-IHsa). Также индекс комбинации рассчитывали для данных и наибольшей поверхности единственного агента, нормализованного для факторов разведения одного агента fx,fy (Lenar et al, Nature Biotechnology 27: 659-666 (2009).)
Анализ данных:
Оценку данных и создание графика осуществляли с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, программного обеспечения GraphPad Prism5 и программного обеспечения Chalice.
Эффект соединения A и экземестана на Δ4A индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro:
Соединение A и экземестан оценивали как отдельные агенты и в виде комбинации относительно их эффектов на Δ4A индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro. Для исследования единственного агента клетки MCF7/Aro сеяли в количестве 1500 клеток на ячейку в 384 луночные планшеты и впоследствии обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения A и экземестана в течение 5 дней, измеряли люминесценцию CellTiter-Glo и рассчитывали количество относительно жизнеспособных клеток для каждой обработки. Эффект каждого агента на Δ4A индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro оценивали путем сравнения процента жизнеспособных клеток для обработанных популяций клеток и контрольных клеток, обработанных DMSO. Дозозависимое снижение пролиферации измеряли по сравнению с контрольными клетками, обработанными DMSO.
Для изучения активности комбинации соединения A и экземестана в отношении пролиферации клеток в ароматаза-экспрессирующих клетках MCF7/Aro, анализ пролиферации клеток проводили с использованием клеток MCF7/Aro, стимулированных 10 нM Δ4A. С целью объективной оценки эффекта комбинации и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях, исследование проводили с "матрицей доз", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийно разведенного соединения A и экземестана. "Матрица", используемая в этом исследовании, была следующей: клетки MCF7/Aro обрабатывали в 384-луночном формате в течение 5 дней соединением A и/или экземестаном в присутствии Δ4A. Соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нM, и экземестан подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 10 мкМ и наименьшей дозой около 13,7 нM. Выживаемость клеток измеряли с использованием анализа CellTiter-Glo и процент ингибирования оценивали в рамках решетки полной дозы. Эффект комбинации на Δ4A-запускаемую клеточную пролиферацию демонстрировали по сравнению с каждым отдельным агентом по диапазону тестируемых концентраций для обоих соединений.
Синергическое взаимодействие также оценивали численно с использованием индекса комбинации, количественно оценивающего общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такая модель сравнивает ответ на комбинацию относительно такового отдельных агентов, против контрольной модели аддитивной дозы лекарственного средства как такового, и любая положительная оценка предполагала лучше, чем аддитивность дозы, или синергию. Общий эффект синергического взаимодействия представлен со шкалой синергии.
Результаты
В результате указанной процедуры эксперимента, соединение A и экземестан как отдельные агенты проявляли зависимую от концентрации антипролиферативную активность в отношении Δ4A-запускаемой пролиферации клеток, с максимальным уровнем ингибирования 33% для экземестана и 61% для соединения A. Когда соединение A и экземестан использовали в комбинации, ингибирование клеточной пролиферации увеличивалось по сравнению с каждым агентом отдельно в широком диапазоне концентраций для обоих соединений. Максимальный уровень ингибирования увеличивался до, приблизительно, 75% на большой площади диапазона доз для обоих соединений (0,12 мкМ - 10 мкМ для экземестана и 0,11 мкМ - 3 мкМ для соединения A).
Для комбинации соединения A и экземестана, синергическое взаимодействие также оценивали численно с индексом комбинации, количественно оценивающим общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такие модели сравнивают реакцию на комбинацию с таковой отдельных агентов, относительно лекарственных средств как таковых в виде контрольной модели аддитивной дозы, и любой положительный балл предполагает лучшее, чем аддитивность дозы, или синергию. Индекс комбинации или оценку синергии рассчитывали из этого исследования как 2,1, что в целом показывает, что взаимодействие между соединением A и экземестаном является синергическим. На Фиг. 1 показана матрица дозы и изоболограмма для указанного исследования комбинации соединения A и экземестана.
Пример 2
Следующую методику эксперимента проводили для демонстрации эффективности и антипролиферативной активности соединения A в комбинации с летрозолом в лечении рака молочной железы:
Получение комбинированных растворов:
Лекарственное соединение A (10 мM, в форме его соли моногидрохлорида) и летрозол (Sigma, 5 мM) растворяли в этаноле и хранили в аликвотах при -20°C.
Культура клеток:
Клетки человеческой карциномы молочной железы MCF7/Aro стабильно трансфицировали вектором экспрессии ароматазы, несущим ген резистентности к неомицину (G418). Ароматаза конвертирует предшественник андростендион (Δ4А) в 17β-эстрадиол (E2), который требуется для пролиферации клеточной линии хозяина. Если не упомянуто иначе, все реагенты культур клеток получали от Invitrogen. Клетки выдерживали в MEM (# 11095-080), дополненной 10% об/об эмбриональной бычьей сыворотки (FBS, #10099-141), 1 мM пирувата натрия (#11360-070), 0,5 мг/мл G418 (#10131-035) и 1% об/об заменимых аминокислот (#11140-050) в увлажненном инкубаторе при 37°C в 5% CО2. Клетки пересеивали два раза в неделю и среду меняли каждые 2-3 дня. Для оценки клеточной пролиферации, индуцированной экстрогеном или андростендионом, среду лишали стероидов. Лишенную стероидов среду (SD) MEM (#51200-038, без фенола красного и глютамина) дополняли очищенным на активированном угле FBS (#12676-029) и использовали Glutamax (#35050-061). TryPLE Express (12604-013, без фенола красного) использовали для диссоциации клеток во время обработки SD.
Клетки MCF7/Aro лишали стероидов в течение 3 дней до трипсинизации с использованием TryPLE Express (#12604-013, без фенола красного) и 1500 клеток/ячейку сеяли на 384-луночные черные планшеты с прозрачным дном (Greiner, #781091) в трех экземплярах с ростовой средой 30 мкл/ячейку, клеткам позволяли прикрепляться в течение ночи с последующими 72 часами инкубации с 10 нМ Δ4А и различными концентрациями лекарственных средств или комбинаций лекарственных средств (10 мкл/ячейку), и затем инкубацией с другой такой же дозой свежего лекарственного средства или комбинации лекарственных средств в течение еще 48 часов. В конце обработки лекарственным средством к каждой ячейке добавляли 100 мкл/ячейку реагента CellTiter-Glo для лизирования клеток, и сигнал люминесценции записывали с использованием счетчика планшетов Envision.
Расчет эффекта комбинаций:
Для объективной оценки эффекта комбинации соединения A и летрозола и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях, исследования комбинации проводили с "матрицей дозы", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийно разведенного соединения A и летрозола. Во всех анализах комбинации соединения применяли одновременно. Указанную "матрицу дозы" применяли, как указано далее: соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нМ, и летрозол подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 10 мкМ и наименьшей дозой около 13,7 нМ. Синергическое взаимодействие анализировали с использованием программного обеспечения Chalice (CombinatoRx, Cambridge MA). Синергию рассчитывали путем сравнения ответа комбинации относительно такового отдельных агентов, против контрольной модели аддитивной дозы лекарственного средства как такового. Отклонения от аддитивных доз оценивали численно с индексом комбинации для количественного определения общей силы эффектов комбинации: который является по существу объемной оценкой VHSA = ΣX,Ylnfxlnfy(Idata-IHSA). Также индекс комбинации рассчитывали между данными и наибольшей поверхностью единственного агента, нормализованного для факторов разведения единственного агента fx,fy (Le ar et al, Nature Biotechnology 27: 659-666 (2009).)
Анализ данных:
Оценку данных и создание графика проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, программного обеспечения GraphPad Prism5 и программного обеспечения Chalice.
Эффект соединения A и летрозола на Δ4А индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro:
Соединение A и летрозол оценивали как отдельные агенты и в виде комбинации в отношении их эффекта на Δ4А индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro. Для исследования отдельного агента клетки MCF7/Aro сеяли по 1500 клеток на ячейку в 384 луночные планшеты и впоследствии обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения A и летрозола в течение 5 дней, измеряли люминесценцию CellTiter-Glo и рассчитывали количество относительно жизнеспособных клеток для каждой обработки. Эффект каждого агента на Δ4А индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro оценивали путем сравнения процента жизнеспособных клеток для обработанных популяций клеток и контрольных клеток, обработанных DMSO. Дозозависимое уменьшение пролиферации измеряли по сравнению с контрольными клетками, обработанными DMSO.
Для изучения активности комбинации соединения A и летрозола в отношении пролиферации клеток в клетках MCF7/Aro, экспрессирующих ароматазу, анализ пролиферации клеток проводили с клетками MCF7/Aro, стимулированными 10 нM Δ4А. С целью объективной оценки эффекта комбинации и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях исследование проводили с "матрицей дозы", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийного разведенного соединения A и летрозола. "Матрицей", используемой в настоящем исследовании, была следующая: Клетки MCF7/Aro обрабатывали в 384-луночном формате в течение 5 дней соединением A и/или летрозолом в присутствии Δ4А. Соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с максимальной дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нМ, и летрозол подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с максимальной дозой 10 мкМ и минимальной дозой около 13,7 нМ. Выживаемость клеток измеряли с использованием анализа CellTiter-Glo и процент ингибирования оценивали по решетке полной дозы. Эффект комбинации в отношении Δ4A-запускаемой пролиферации клеток демонстрировали по сравнению с каждым отдельным агентом по диапазону тестируемых концентраций для обоих соединений.
Синергическое взаимодействие также оценивали численно с индексом комбинации, определяющим количественно общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такая модель сравнивает реакцию на комбинацию относительно таковой на отдельные агенты, относительно контрольной модели аддитивных доз лекарственного средства, как такового, и любая положительная оценка предполагает лучшее чем аддитивность дозы или синергию. Общий эффект синергического взаимодействия представлен баллом синергии.
Результаты
В результате указанной экспериментальной процедуры соединение A и летрозол как отдельные агенты показали зависимую от концентрации антипролиферативную активность в отношении Δ4А -запускаемой пролиферации клеток, с максимальным уровнем ингибирования 53% для летрозола и 61% для соединения A. Когда соединение A и летрозол использовали в комбинации, ингибирование клеточной пролиферации увеличивалось по сравнению с каждым агентом отдельно в широком диапазоне концентраций для обоих соединений. Максимальный уровень ингибирования увеличивался до, приблизительно, 85% в широкой области диапазонов доз для обоих соединений (0,18 мкМ - 5 мкМ для летрозола и 0,11 мкМ - 3 мкМ для соединения A).
Для комбинации соединения A и летрозола синергическое взаимодействие также оценивали численно с индексом комбинации, количественно определяющим общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такая модель сравнивает реакцию на комбинацию с таковой на ее отдельные компоненты, относительно лекарственного средства в контрольной модели аддитивной дозы, и любая положительная оценка предполагает лучшее, чем аддитивность дозы, или синергию. Индекс комбинации или балл синергии рассчитывали из проведенного исследования как 4,6, что твердо указывает на то, что взаимодействие между соединением A и летрозолом является достаточно синергическим. На Фиг. 2 показана матрица дозы и изоболограмма для указанного исследования комбинации соединения A и летрозола.
Claims (13)
1. Фармацевтическая комбинация, включающая:
(a) соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения рака.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где ингибитором ароматазы является летрозол или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, где ингибитором ароматазы является экземестан или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, где раком является рак молочной железы.
5. Применение фармацевтической комбинации, включающей (а) соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль для получения лекарственного средства для лечения рака.
6. Применение по п.5, где раком является рак молочной железы.
7. Способ лечения рака, включающий введение количества (a) соединения (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются совокупно терапевтически эффективными теплокровному животному, нуждающемуся в этом.
8. Способ по п.7, где соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ароматазы вводят в виде отдельных композиций или последовательно.
9. Набор для лечения рака, включающий соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола, экземестана или их фармацевтически приемлемых солей, и вкладыш или этикетку, обеспечивающие указания для лечения рака путем совместного введения указанного соединения и по меньшей мере одного указанного ингибитора ароматазы.
10. Синергическая комбинация для введения человеку для лечения рака, включающая (a) соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль в масс/масс диапазоне комбинации, который соответствует синергическому диапазону комбинации от 70:1 до 1:20 частей по массе в клетках карциномы молочной железы человека MCF7/Aro.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261703533P | 2012-09-20 | 2012-09-20 | |
US61/703,533 | 2012-09-20 | ||
US201261708070P | 2012-10-01 | 2012-10-01 | |
US61/708,070 | 2012-10-01 | ||
PCT/US2013/060292 WO2014047109A1 (en) | 2012-09-20 | 2013-09-18 | Pharmaceutical combination comprising a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor|and an aromatase inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015111171A RU2015111171A (ru) | 2016-11-10 |
RU2651023C2 true RU2651023C2 (ru) | 2018-04-18 |
Family
ID=49263471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015111171A RU2651023C2 (ru) | 2012-09-20 | 2013-09-18 | Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы и ингибитор ароматазы |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9532982B2 (ru) |
EP (1) | EP2897644B1 (ru) |
JP (1) | JP6212563B2 (ru) |
KR (1) | KR102220965B1 (ru) |
CN (1) | CN104661681B (ru) |
AU (1) | AU2013318205B2 (ru) |
BR (1) | BR112015004152A2 (ru) |
CA (1) | CA2880506C (ru) |
CY (1) | CY1120984T1 (ru) |
DK (1) | DK2897644T3 (ru) |
ES (1) | ES2686689T3 (ru) |
HR (1) | HRP20181413T1 (ru) |
HU (1) | HUE040520T2 (ru) |
IN (1) | IN2015DN00735A (ru) |
LT (1) | LT2897644T (ru) |
MX (1) | MX356278B (ru) |
PL (1) | PL2897644T3 (ru) |
PT (1) | PT2897644T (ru) |
RU (1) | RU2651023C2 (ru) |
SI (1) | SI2897644T1 (ru) |
WO (1) | WO2014047109A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3140427B1 (en) * | 2014-05-09 | 2020-10-14 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Biomarkers for response to pi3k inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100105711A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-04-29 | Novartis Ag | Organic Compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101939319A (zh) * | 2007-12-20 | 2011-01-05 | 诺瓦提斯公司 | 联噻唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途 |
CA2710122A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors |
US20110178070A1 (en) * | 2008-06-24 | 2011-07-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | PI3K/mTOR INHIBITORS |
US8293753B2 (en) * | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
-
2013
- 2013-09-18 LT LTEP13770771.7T patent/LT2897644T/lt unknown
- 2013-09-18 SI SI201331154T patent/SI2897644T1/sl unknown
- 2013-09-18 CN CN201380049140.1A patent/CN104661681B/zh active Active
- 2013-09-18 EP EP13770771.7A patent/EP2897644B1/en active Active
- 2013-09-18 WO PCT/US2013/060292 patent/WO2014047109A1/en active Application Filing
- 2013-09-18 DK DK13770771.7T patent/DK2897644T3/en active
- 2013-09-18 BR BR112015004152A patent/BR112015004152A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-09-18 JP JP2015533141A patent/JP6212563B2/ja active Active
- 2013-09-18 CA CA2880506A patent/CA2880506C/en active Active
- 2013-09-18 KR KR1020157006708A patent/KR102220965B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-18 RU RU2015111171A patent/RU2651023C2/ru active
- 2013-09-18 US US14/429,367 patent/US9532982B2/en active Active
- 2013-09-18 PL PL13770771T patent/PL2897644T3/pl unknown
- 2013-09-18 AU AU2013318205A patent/AU2013318205B2/en active Active
- 2013-09-18 HU HUE13770771A patent/HUE040520T2/hu unknown
- 2013-09-18 ES ES13770771.7T patent/ES2686689T3/es active Active
- 2013-09-18 MX MX2015003657A patent/MX356278B/es active IP Right Grant
- 2013-09-18 IN IN735DEN2015 patent/IN2015DN00735A/en unknown
- 2013-09-18 PT PT13770771T patent/PT2897644T/pt unknown
-
2018
- 2018-09-03 HR HRP20181413TT patent/HRP20181413T1/hr unknown
- 2018-09-05 CY CY181100927T patent/CY1120984T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100105711A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-04-29 | Novartis Ag | Organic Compounds |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SABNIS G. et al. Inhibition of the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Pathway Improves Response of Long-term Estrogen-Deprived Breast Cancer Xenografts to Antiestrogens // Clinical cancer research. Vol.13, No.9, P.2751-2757. * |
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. Изд. 3-е. М.:"Медицина". 1987. MILLER T.W. et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase and Antiestrogen Resistance in Breast Cancer // J Clin Oncol. 2011, Vol.29(33), P.4452-4461. * |
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. Изд. 3-е. М.:"Медицина". 1987. MILLER T.W. et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase and Antiestrogen Resistance in Breast Cancer // J Clin Oncol. 2011, Vol.29(33), P.4452-4461. SABNIS G. et al. Inhibition of the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Pathway Improves Response of Long-term Estrogen-Deprived Breast Cancer Xenografts to Antiestrogens // Clinical cancer research. Vol.13, No.9, P.2751-2757. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT2897644T (lt) | 2018-09-25 |
CN104661681B (zh) | 2018-07-03 |
JP6212563B2 (ja) | 2017-10-11 |
CA2880506A1 (en) | 2014-03-27 |
SI2897644T1 (sl) | 2018-10-30 |
RU2015111171A (ru) | 2016-11-10 |
KR102220965B1 (ko) | 2021-02-26 |
JP2015532927A (ja) | 2015-11-16 |
CN104661681A (zh) | 2015-05-27 |
CY1120984T1 (el) | 2019-12-11 |
AU2013318205B2 (en) | 2016-05-19 |
IN2015DN00735A (ru) | 2015-07-10 |
HRP20181413T1 (hr) | 2018-10-19 |
EP2897644B1 (en) | 2018-06-06 |
US9532982B2 (en) | 2017-01-03 |
ES2686689T3 (es) | 2018-10-19 |
AU2013318205A1 (en) | 2015-02-26 |
PL2897644T3 (pl) | 2018-11-30 |
KR20150056778A (ko) | 2015-05-27 |
BR112015004152A2 (pt) | 2017-07-04 |
MX2015003657A (es) | 2015-06-05 |
HUE040520T2 (hu) | 2019-03-28 |
US20150231124A1 (en) | 2015-08-20 |
DK2897644T3 (en) | 2018-09-10 |
WO2014047109A1 (en) | 2014-03-27 |
MX356278B (es) | 2018-05-22 |
PT2897644T (pt) | 2018-10-16 |
CA2880506C (en) | 2021-04-20 |
EP2897644A1 (en) | 2015-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2344090C (en) | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction | |
EP1285658A2 (en) | Treatments for female sexual dysfunction | |
CN112384220A (zh) | sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途 | |
JP2024063161A (ja) | 血管型エーラース・ダンロス症候群および関連障害を処置するための組成物および方法 | |
RU2651023C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы и ингибитор ароматазы | |
US20160199365A1 (en) | 2-Carboxamide Cycloamino Urea Derivatives in Combination with HSP90 Inhibitors for the Treatment of Proliferative Diseases | |
JP2018525402A (ja) | Pi3k阻害剤のアルペリシブおよびb−raf阻害剤のダブラフェニブを含む組合せ医薬、がんの治療または予防におけるそのような組合せの使用 | |
JP2013525296A (ja) | 内分泌療法抵抗性乳癌の処置 |