JP6212563B2 - ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬 - Google Patents

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬 Download PDF

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Description

本発明は、がん（cancer）を治療するための式（Ｉ）の２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体化合物および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬（pharmaceutical combination）；がんの治療におけるこのような組合せの使用；およびがんを患うヒトを含む温血動物を、このような治療を必要とする前記動物に有効用量の式（Ｉ）の２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体化合物を少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与することによって治療する方法に関する。
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路は、正常細胞のための重要で厳密に調節された生存経路である。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸の移動を触媒して、ホスホイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生じさせる、広範に発現される脂質キナーゼである。これらのＰＩ３Ｋで触媒される反応の産物は、セカンドメッセンジャーとして作用し、かつ細胞の成長、分化、移動、増殖および生存を含む鍵となる細胞内プロセスにおいて、中心的役割を有する。
クラス１の２種のＰＩ３Ｋの中で、クラス１ＡのＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γでよい調節サブユニットと構成的に会合している触媒サブユニットｐ１１０（α、β、δアイソフォーム）から構成されたヘテロ二量体である。クラス１Ｂのサブクラスは、２種の調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４の１つと会合している触媒サブユニットｐ１１０γから構成されたヘテロ二量体である１つのファミリーメンバーを有する（Fruman et al.,Annu Rev.Biochem.67:481(1998)；Suire et al.,Curr.Biol.15:566(2005)）。
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、成長および生存にとって重要な多くの細胞内シグナル伝達経路のための節点として作用する形質膜にＡＫＴを補充する（Fantl et al.,Cell 69:413〜423(1992)；Bader et al.,Nature Rev.Cancer 5:921(2005)；Vivanco and Sawyer,Nature Rev.Cancer 2:489(2002)）。ＡＫＴの活性化を介して生存を増進することの多いＰＩ３Ｋの異常調節は、ヒトのがんにおける最も一般的な事象の１つであり、多様なレベルで生じることが示されている。ホスホイノシチドをイノシトール環の３’位で脱リン酸化し、そうすることでＰＩ３Ｋの活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能的に除去される。その他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォーム、ＰＩＫ３ＣＡに関する、およびＡＫＴに関する遺伝子が増幅され、それらの遺伝子産物のタンパク質発現の増大が、ヒトのいくつかのがんで立証されている。さらに、下流のシグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡの体細胞ミスセンス変異が、ヒトの広範で多様ながんに関してかなりの頻度で記載されている（Kang et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:802(2005)；Samuels et al.,Science 304:554(2004)；Samuels et al.,Cancer Cell 7:561〜573(2005)）。このように、ＰＩ３Ｋαの阻害剤は、がんおよびその他の障害の治療においてとりわけ価値があることが知られている。
がん患者のための多くの治療選択肢にもかかわらず、有効かつ安全な治療薬に対する必要性、および併用療法におけるそれらの優先的使用に対する必要性が相変わらず存在する。式（Ｉ）の特定の２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体化合物は、ＰＩ３Ｋのｐ１１０−αアイソフォームを選択的に阻害する新規化合物である。驚くべきことに、これらの式（Ｉ）の特定の化合物は、がんを治療するためのアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用された場合に、新しい有益な効果、例えば、相乗的相互作用を有することが発見された。この組合せ療法は、がんを治療するための強力な抗増殖活性および／または強力な抗腫瘍応答を誘発する上で有益であると考えられる。
本発明は、
（ａ）式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、次の置換基：（１）非置換または置換された、好ましくは置換されたＣ１〜Ｃ７−アルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜９個の次の部分：重水素、フルオロ、または１〜２個の次の部分Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルから独立に選択される、（２）置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５−シクロアルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の次の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される、（３）置換されていてもよいフェニル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜２個の次の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される、（４）モノまたはジ置換されていてもよいアミン、ここで、前記置換基は、次の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（非置換であるか、重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（非置換であるか、１つまたは複数の、好ましくは１つのＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシで置換されている）から独立に選択される、（５）置換されたスルホニル、ここで、前記置換基は、次の部分：Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（非置換であるか、重水素、フルオロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、ピロリジノ（非置換であるか、重水素、ヒドロキシ、オキソからなる群から選択される１つまたは複数の置換基、とりわけ１つのオキソで置換されている）から選択される、（６）フルオロ、クロロ、の中の１つを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）置換されていてもよいメチル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜３個の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される、を表す］、
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬に関する。このような組合せは、がんを治療するために、同時に、別個に、または逐次に使用することができる。
好ましい実施形態において、本発明の組合せ医薬は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（「化合物Ａ」）またはその薬学的に許容される塩から選択される式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびがんの治療で使用するための少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤に関する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬の、がんを治療するための薬剤を調製するための使用に関する。
本発明は、さらに、それを必要とする温血動物、好ましくはヒトに、ある量の（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および一緒になって治療上有効である少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、がんの治療方法に関する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびアロマターゼ阻害剤は、単一の医薬組成物として、別個の組成物として、または逐次的に、のいずれかで投与することができる。
本発明は、さらに、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含むキットに関する。
化合物Ａおよびエキセメスタンの投与を組み合わせることの、Δ４ＡでのＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌（carcinoma）細胞の増殖に対する効果を示す、広範な投与マトリックスおよびアイソボログラムを示す図である。 化合物Ａおよびレトロゾールの投与を組み合わせることの、Δ４ＡでのＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する効果を示す、広範な投与マトリックスおよびアイソボログラムを示す図である。
発明の詳細な説明
本発明は、（ａ）後で定義されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬に関する。このような組合せは、がんを治療するための、同時、個別または逐次使用目的用であり得る。
以下の一般的定義は、本発明のより完全な理解のために提供される：
「組合せ」は、組合せ投与のための、１つの単位剤形での配合剤、または非固定の組合せ（または要素のキット）のいずれかを指し、ここで、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナー（例えば、後に説明するような、「治療薬」または「補助薬」とも呼ばれるもう１つの有効成分）は、同時刻に独立的に、または時間間隔内に個別に投与することができ、特にこれらの時間間隔は、組合せパートナーが、協同的効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする。用語「配合剤」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーが、双方とも単一の実体または調剤の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組合せ」または「要素のキット」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーが、双方とも、別々の実体として、同時に、または特定の時間的制約なしで逐次に、のいずれかで患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の体内で２種の有効成分の治療有効レベルを提供する。
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素を意味する。ハロゲンで置換された基および部分、例えば、ハロゲンで置換されたアルキル（ハロアルキル）は、モノ−、ポリ−または過ハロゲン化されていてよい。
「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）、とりわけ窒素である。
「炭素含有基」、「炭素含有部分」または「炭素含有分子」は、１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含有する。１個を超える炭素原子を有する任意の非環式炭素含有基または部分は、直鎖または分枝鎖である。
接頭辞「低級」または「Ｃ１〜Ｃ７」は、最大で７個までの、特に最大で４個までの炭素原子を有する基であり、当該基は、直鎖であるか、１つまたは複数の分枝を有する分枝鎖である。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２アルキル、とりわけ好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ１〜７アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを表し、とりわけ好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ならびにｎ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルである。アルキルは、非置換でも、置換されていてもよい。典型的な置換基には、限定はされないが、重水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロおよびアミノが含まれる。置換されたアルキルの例がトリフルオロメチルである。シクロアルキルも、アルキルに対する置換基であり得る。このような事例の例が、部分（アルキル）−シクロプロピルまたはアルカンジイル−シクロプロピル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルである。Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、好ましくは、１〜７個まで、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは、低級アルキルは、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、プロピル（ｎ−プロピルまたはｉｓｏプロピルなど）、エチル、または好ましくはメチルである。
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基の各アルキル部分は、「アルキル」に関する前述の定義中に記載したのと同様の意味を有するものとする。
「アルカンジイル」は、２つの異なる炭素原子によって部分に結合される直鎖または分枝鎖のアルカンジイル基を指し、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２アルカンジイル、とりわけ好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルカンジイル、例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイル、および１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイルを表し、とりわけ好ましいのは、メタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルである。
「アルケンジイル」は、２つの異なる炭素原子によって分子に結合される直鎖または分枝鎖のアルケンジイル基を指し、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２〜６アルカンジイル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、とりわけ好ましいのは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。アルケンジイルは、置換されていても、非置換でもよい。
「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する、飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の実例としては、次の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換でも、置換されていてもよく、典型的な置換基は、アルキルに関する定義の中に示されており、アルキルそれ自体（例えば、メチル）も含まれる。−（ＣＨ３）シクロプロピルのような部分は、置換されたシクロアルキルとみなされる。
「アリール」は、６個以上の炭素原子を有する芳香族の同素環式環系（すなわち、環形成原子は炭素のみ）を指し、アリールは、好ましくは６〜１４個の環炭素原子、より好ましくは６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族部分、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。アリールは、非置換でもよく、あるいは、後記のような非置換または置換されたヘテロシクリル、特にピロリジニル（ピロリジノなど）、オキソピロリジニル（オキソピロリジノなど）、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２，５−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）ピロリジニル（２，５−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）−ピロリジノなど）、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノで置換されたピペリジノ、非置換または環炭素原子を介して結合されたＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、および／またはシアノ］−フェニルまたはモノ〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、および／またはシアノ］−ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、モノ〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ］−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル（ＣＨＯ）、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例えば、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル（アセチルなど）、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル（例えば、その置換基が低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択されるＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニルもしくはナフチルチオ、フェニルもしくはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロ−低級アルキルメルカプト、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、低級アルカン−スルホニル、フェニルもしくはナフチル−スルホニル、フェニルもしくはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニル−スルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル（トリフルオロメタンスルホニルなど）；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（特にアジドメチル）、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノ、およびニトロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の、好ましくは３個までの、より好ましくは２個までの置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基、または置換されたアルキル（さらには、本明細書中で言及される置換されたアリール、ヘテロシクリルなど）の置換基の一部として前に言及した各フェニルまたはナフチル（さらにはフェノキシまたはナフトキシ）は、それ自体、非置換であるか、ハロ、ハロ−低級アルキル（トリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキルおよび／またはＣ１〜Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立に選択される１つまたは複数の、例えば３個までの、好ましくは１または２個の置換基で置換されている。
「ヘテロシクリル」は、不飽和（環（複数可）中に可能な最大数の共役二重結合を有する）、飽和または部分飽和である複素環式基を指し、好ましくは単環式、または本発明のより広範な態様では二環式、三環式またはスピロ環式環であり、３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６個の環原子を有し、ここで、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の、特に１または２個の環原子は、ヘテロ原子である（残りの環原子は、それゆえ炭素である）。結合している環（すなわち、分子に連結している環）は、好ましくは、４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。用語「ヘテロシクリル」は、また、ヘテロアリールを含む。複素環式基（ヘテロシクリル）は、非置換でも、置換アルキルに関して前に定義した置換基からなる群から、および／または次の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルの１つまたは複数から独立に選択された１つまたは複数の、特に１〜３個の置換基で置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは、特に、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１，４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１，３］ジ−オキソール−５−イル、および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり、これらの基のそれぞれは、非置換であるか、置換されたアリールに関して前に言及した置換基から、および／または次の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルの１種または複数から選択される１つまたは複数の、好ましくは３個までの置換基で置換されている。
「アリールアルキル」は、メチルまたはエチル基などのアルキル基を介して分子に結合されるアリール基、好ましくはフェネチルまたはベンジル、とりわけベンジルを指す。同様に、シクロアルキル−アルキルおよびヘテロシクリル−アルキルは、アルキル基を介して分子に結合されるシクロアルキル基、またはアルキル基を介して分子に結合されるヘテロシクリル基を表す。それぞれの場合、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびアルキルは、前に定義したように置換されていてもよい。
「治療」は、がん疾患または障害の予防的および治療的処置（限定はされないが、緩和、治癒、症状軽減、症状縮小を含む）、ならびに進行の遅延を含む。用語「予防的」は、がんの開始または再発の防止を意味する。用語「進行の遅延」は、本明細書中で使用する場合、治療すべきがんの前段階または早期状態にある患者への組合せの投与を意味し、該当するがんの前形態は診断されるおよび／または該当するがんが発症すると思われる状態にあると診断される患者にある。
「医薬製剤」（pharmaceutical preparation）または「医薬組成物」（pharmaceutical composition）は、温血、例えばヒトに投与する予定の少なくとも１種の治療薬を含有する混合物または溶液を指す。
「併用投与する」（co-administer）または「組合せ投与」（combined administration）などは、単一患者への選択した治療薬（すなわち、有効成分）の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一の投与経路により、または同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことを意味する。
「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、およびその他の問題となる合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で妥当な利益／リスク比と釣り合った、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「治療的に有効」とは、好ましくは、がんの進行に対して、治療的にまたはより広い意味で予防的にも有効である治療薬の量に関する。
「一緒になって治療的に有効」（jointly therapeutically effective）とは、治療薬を、治療すべき温血動物、特にヒトにおいて好ましく、さらに（好ましくは相乗的に）相互作用を示すような時間間隔で、個別的に（時差を付けた方式、特に特定の順序を付けた方式で）付与することができることを意味する。そうであるかどうかは、とりわけ、双方の治療薬が、治療すべきヒトの血液中に少なくとも特定の時間間隔の間、存在することを示す血中レベルに従って決めることができる。
「相乗作用」（synergy）、「相乗的」（synergistic）、「相乗的相互作用」（synergistic interaction）、または「相乗効果」（synergistic effect）は、例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および（ｂ）アロマターゼ阻害剤などの２種の治療薬が、それら単独で投与された各治療薬の効果の単なる相加より大きい効果をもたらす、例えば、がん疾患または障害、とりわけ、がんまたはその症状の徴候的進行を減速する作用を指す。相乗効果は、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Holford,N.H.G.and Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429〜453(1981)）、Ｌｏｅｗｅの相加式（Loewe,S.and Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313〜326(1926)）、およびメディアン効果式（median-effect equation）（Chou,T.C.and Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27〜55(1984)）などの適切な方法を使用して計算することができる。上で言及したそれぞれの式を実験データに適用して、対応するグラフを作製し、治療薬の組合せ効果を評価するのを助けることができる。上で言及した式に付随する対応グラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、および組合せ指標（combination index）曲線である。相乗作用は、さらに、組合せの相乗作用スコアを当業者に公知の方法により計算することによって示すことができる。
「単一医薬組成物」（single pharmaceutical composition）は、有効量の双方の治療薬を患者に送達するように製剤化された単一の担体またはビヒクルを指す。単一のビヒクルは、有効量の各治療薬を薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に送達するように設計される。一部の実施形態においてビヒクルは、錠剤、カプセル剤、丸剤、または貼付剤である。他の実施形態において、ビヒクルは、溶液または懸濁液である。
「用量範囲」は、指定治療薬量の許容される変化の上限および下限を指す。典型的には、指定範囲内の任意用量の薬剤を、治療を受けている患者に投与することができる。
「対象」、「患者」または「温血動物」は、動物を含むと解釈される。対象の例には、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および遺伝子導入非ヒト動物が含まれる。特定の実施形態において、対象は、ヒト、例えば、脳腫瘍疾患に罹患している、罹患する危険にさらされている、または潜在的に罹患し得るヒトである。とりわけ好ましくは、対象または温血動物はヒトである。
用語「約」または「ほぼ」は、通常、示された値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、最も好ましくはさらに５％以内を意味する。あるいは、特に生物学的系において、用語「約」は、約対数（すなわちマグニチュードの桁）内の、好ましくは示された値の２倍以内を意味する。
本発明に適した特定の２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体、それらの調製
、およびそれらを含有する適切な医薬製剤は、国際公開第２０１０／０２９０８２号に記載されており、式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、次の置換基：（１）非置換または置換された、好ましくは置換されたＣ１〜Ｃ７−アルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜９個の次の部分：重水素、フルオロ、または１〜２個の次の部分Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルから独立に選択される、（２）置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５−シクロアルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の次の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される、（３）置換されていてもよいフェニル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜２個の次の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される、（４）モノまたはジ置換されていてもよいアミン、ここで、前記置換基は、次の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（非置換であるか、重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（非置換であるか、１つまたは複数の、好ましくは１つのＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシで置換されている）から独立に選択される、（５）置換されたスルホニル、ここで、前記置換基は、次の部分：Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（非置換であるか、重水素、フルオロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、ピロリジノ（非置換であるか、重水素、ヒドロキシ、オキソからなる群から選択される１つまたは複数の置換基、とりわけ１つのオキソで置換されている）から選択される、（６）フルオロ、クロロ、の中の１つを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）置換されていてもよいメチル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜３個の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される、を表す］、
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）の化合物の定義中で使用される基および記号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１０／０２９０８２号に開示の意味を有する。
国際公開第２０１０／０２９０８２号に開示のように、式（Ｉ）のこれらの化合物は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（またはＰＩ３Ｋ）のα−アイソフォームに対してかなりの阻害活性を有することが見出された。式（Ｉ）のこれらの化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての有利な薬理学的特性を有し、ＰＩ３−キナーゼのαアイソフォームサブタイプに対して、βおよび／またはδおよび／またはγサブタイプに比較して高い選択性を示す。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組合せ中に、その遊離塩基またはその任意の塩の形態で組み込むことができる。塩は、単独で、または遊離化合物、例えば式（Ｉ）の化合物との混合物の状態で存在することができ、好ましくは薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物のこのような塩は、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、例えば、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸またはスルホン酸、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸である。単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療で使用するためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが採用され（適用可能であれば、医薬製剤の形態で）、したがって、これらの塩または遊離化合物が好ましい。遊離形態の新規化合物とそれらの塩形態の新規化合物（例えば、新規化合物の精製または同定における中間体として使用できる塩を含む）との間の密接な関連を考慮すると、遊離化合物へのこれまでの言及およびこれからの言及は、適切かつ好都合であれば、対応する塩にも言及していると理解されたい。式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩であり、適切な対イオンを形成している薬学的に許容される塩も当技術分野で公知である。
本発明の組合せ中に、好ましい式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１０／０２９０８２号に具体的に記載されている化合物である。本発明の極めて好ましい化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（「化合物Ａ」）またはその薬学的に許容される塩である。（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）の合成は、国際公開第２０１０／０２９０８２号中に実施例１５として記載されている。
本発明の組合せ医薬は、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む。表現「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用する場合、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関連する。このような化合物は、「アロマターゼ阻害剤」と呼ばれる。
適切なアロマターゼ阻害剤としては、限定はされないが、
（ａ）エキセメスタンおよびフォルメスタンなどのステロイド、ならびに
（ｂ）アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、特にレトロゾールなどの非ステロイド、が挙げられる。
一実施形態において、アロマターゼ阻害剤はステロイドである。一実施形態において、アロマターゼ阻害剤は非ステロイドである。
エキセメスタンは、例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）の商品名で市販されているような形態で投与することができる。エキセメスタンは、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、１９８９年２月２８日に公開の米国特許第４，８０８，６１６号中に具体的に記載されている。フォルメスタンは、例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮ（登録商標）の商品名で市販されているような形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮ（登録商標）またはＣＹＴＡＤＲＥＮ（登録商標）の商品名で市販されているような形態で投与することができる。ボロゾールは、例えば、ＲＩＶＩＺＯＲ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ）の商品名で市販されているような形態で投与することができる。ファドロゾールは、例えば、ＡＦＥＭＡ（登録商標）の商品名で市販されているような形態で投与することができる。アナストロゾールは、例えばＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の商品名で市販されているような形態で投与することができる。レトロゾールは、例えば、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）またはＦＥＭＡＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の商品名で市販されているような形態で投与することができる。レトロゾールは、そのそれぞれが参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、１９８７年９月１６日に発行の欧州特許第０２３６９４０号および１９９０年１２月１８日に発行の米国特許第４，９７８，６７２号、ならびに日本特許第２０１８１１２号に具体的に記載されている。
本発明の組合せ中で使用するのに好ましいアロマターゼ阻害剤は、レトロゾールおよび／またはエキセメスタンである。
コード番号、一般名または商品名で識別される活性薬剤の構造は、標準的な必携書「Ｍｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。その該当する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
同様に、それらの薬学的に許容される塩、対応するラセミ化合物、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するのであれば、上に開示されている化合物の対応する結晶改変体、例えば、そこに開示の溶媒和物、水和物および多形体を含む。本発明の組合せ中の化合物は、それぞれ引用文献中に記載のように調製し、投与することができる。また、前に示したような２種を超える個々の有効成分の組合せも本発明の範囲内にあり、すなわち、本発明の範囲内の組合せ医薬は、３種以上の有効成分を含むことができる。
本発明の一実施形態において、組合せ医薬は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその薬学的に許容される塩、ならびにレトロゾールおよびエキセメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態において、組合せ医薬は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその薬学的に許容される塩、およびアロマターゼ阻害剤レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態において、組合せ医薬は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその薬学的に許容される塩、およびアロマターゼ阻害剤エキセメスタンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
驚くべきことに、高選択性α−アイソフォームに特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤との組合せは、それをがんの治療に関してとりわけ有用にする有益な治療特性、例えば、相乗的相互作用を所持することが発見された。この組合せ療法は、がんを治療するための強力な抗増殖活性および／または強力な抗腫瘍応答を誘発する上で有益であると考えられる。
一態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、好ましくは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む、がんの治療で使用するための組合せ医薬に関する。
本発明の組合せで治療することのできる適切ながんとしては、限定はされないが、肉腫、リンパ腫、肺、気管支、前立腺、乳房（散発性乳がんおよびカウデン病患者を含む）、膵臓、胃腸、結腸、直腸、結腸、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃、消化管、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸管、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、脳の癌、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸腺腫、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、乳房癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、腫瘍疾患（固形腫瘍を含む）、頸部または頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様異形成を伴う骨髄線維症、およびワルデンシュトレーム病が挙げられる。がん、腫瘍、腫瘍疾患、肉腫またはがんについて言及する場合、腫瘍および／または転移の場所がどこであっても、初発臓器または組織での、および／または任意のその他の場所での転移も、代替的にまた付加的に包含される。
本発明の組合せは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、とりわけＰＩ３Ｋのα−サブユニットによって仲介されるがんを治療するのにとりわけ有用である。増殖性疾患としては、ＰＩ３Ｋαの過剰発現または増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異、生殖細胞突然変異、ＰＴＥＮの体細胞突然変異、またはｐ８５〜ｐ１１０複合体を上向き調節するのに役立つｐ８５αの突然変異および転座を示す疾患が挙げられる。好ましい実施形態において、がんは、腫瘍および／またはＰＩ３Ｋのα−アイソフォームが介在するがん性増殖である。疾患としては、ＰＩ３Ｋのα−アイソフォームの過剰発現または増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異を示す疾患を挙げることができる。
本発明の組合せは、また、ホルモン感受性および／またはホルモン受容体陽性がんを治療するのにとりわけ有用である。ホルモン感受性がんとしては、限定はされないが、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、および／または子宮頸部がんを挙げることができる。ホルモン受容体陽性がんとしては、エストロゲン受容体陽性がん（すなわち、エストロゲンホルモンに応答して増殖するがん）またはプロゲステロン受容体陽性がん（すなわち、プロゲステロンホルモンに応答して増殖するがん）を挙げることができる。好ましくは、ホルモン受容体陽性がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんである。
一実施形態において、がんは固形腫瘍である。
さらなる実施形態において、がんは、乳房、子宮内膜、卵巣、および子宮頸管のがんからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、がんは、（ａ）ＰＩ３Ｋのα−アイソフォームの過剰発現または増幅、ならびに／あるいはＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、および（ｂ）ホルモン受容体の陽性状態の双方を示すがんである。
さらなる実施形態において、がんは乳がんである。好ましくは、がんは、ホルモン受容体陽性、ＰＩＫ３ＣＡの突然変異のいずれか、またはこれらの組合せを有する乳がんである。より好ましくは、がんは、エストロゲン受容体陽性（＋）乳がんである。
さらなる実施形態において、がんは、ホルモン療法（例えば、エストロゲンまたはプロゲステロン）での治療に抵抗性のホルモン受容体陽性（＋）乳がんである。「ホルモン療法での治療に抵抗性の」がんとは、以前のホルモン療法での治療に順調に応答しないか、代わりにホルモン量に順調に応答した後に再発または逆戻りするがんまたは腫瘍を指す。前記ホルモン療法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の不在下にあると理解される。がんまたは腫瘍は、治療の初期に抵抗性または不応性であることもあり、あるいは、治療の間に抵抗性または不応性になることもある。
ホルモン療法に抵抗性のがんを検出するために、初期治療を受けている患者を、抵抗性、非応答性、または再発腫瘍の徴候について注意深く監視することができる。これは、ホルモン療法での初期治療に対する患者の腫瘍の応答を監視することによって完遂することができる。応答、応答欠如、または腫瘍の初期腫瘍への逆戻りを、当技術分野で実践されている任意の適切な方法で測定することができる。例えば、これは、腫瘍サイズおよび数の評価によって完遂することができる。腫瘍サイズの増加、あるいはがんもしくは腫瘍の数は、該腫瘍がホルモン療法での治療に応答していないこと、または逆戻りが発生していることを示す。測定はTherasse et al,J.Natl.Cancer Inst.92:205〜216(2000)中に詳細に記載されている「ＲＥＣＩＳＴ」判定基準に従って行うことができる。
本発明の組合せが、良好な治療余裕度（therapeutic margin）およびその他の利点を伴って、がんの効果的な治療のためにとりわけ適していることを立証するために、当業者は、本明細書中の実施例１および２に記載の前臨床実験（群）を実施することができる。１つの種または腫瘍モデルにおける相乗作用または抗増殖活性の観察は、その他の種（例えば、ヒト）における効果の予言であり得る。腫瘍モデルとヒトで観察される効果との間で確立された相関関係は、動物における相乗作用が、例えば、後記実施例に記載のようなＭＣＦ７／Ａｒｏヒト乳癌細胞モデルにおいて立証され得ることを示唆している。
別法として、当業者に公知の方式で、臨床試験を実施することができる。適切な臨床試験は、例えば、がんを有する患者における、オープンラベル、用量上昇試験である。このような試験は、とりわけ、本発明の組合せの有効成分の相乗作用を立証する。有益な効果は、当業者にとってそれ自体公知であるこれらの試験の結果を通して直接的に決定することができる。このような試験は、有効成分を使用する単剤療法および本発明の組合せの効果を比較するのにとりわけ適している。好ましくは、有効成分（ａ）の用量を、最大耐用量に達するまで増大させ、有効成分（ｂ）を固定用量で投与する。別法として、有効成分（ａ）を固定用量で投与し、有効成分（ｂ）の用量を増大させる。各患者は、有効成分（ａ）の用量を毎日または間欠的に受け入れる。このような試験において、治療の有効性は、６週間毎に症状の点数を評価することによって、例えば、１２、１８または２４週後に決定することができる。
本発明の組合せの投与は、例えば、症状を緩和すること、症状の進行を遅延させること、または症状を抑制することに関しての有益な効果、例えば相乗的治療効果のみならず、本発明の組合せ中で使用される有効成分（ａ）または有効成分（ｂ）の１種だけを適用する単剤療法に比較して、さらに驚くべき有益な効果、例えば、より少ない副作用、改善された生活の質、または死亡率の低下ももたらすことが期待される。
さらなる期待される利点は、本発明の組合せのより少ない用量の有効成分を使用できること、例えば、用量が、しばしばより少なくなるのみならず、より少ない頻度で適用され、これによって、副作用の発生または重症度を減少することができることである。このことは、治療予定の患者の希望および要求と一致している。
一態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を、相乗的反応を確認するのに使用される腫瘍モデル、例えば実施例１または２に記載の腫瘍モデルにおいて観察される範囲に相当する組合せ範囲（ｗ／ｗ）で含む、ヒトに投与するための相乗的組合せを提供する。適切には、ヒトにおける比率範囲は、７０：１〜１：２０、７０：１〜１：１２、７０：１〜１：１０、１２：１〜１：１２、１０：１〜１：１０、７：１〜１：６、７０：１〜１：１、および１：１〜１２：１から選択される非ヒトでの範囲に相当する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬の、がんを治療するための薬剤を調製するための使用に関する。
本発明の組合せ医薬を使用するための代わりの実施形態は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、がんの治療に使用するための本発明の組合せ医薬に関して前に記載のそれらの特定のがんを含むと解釈される。
一実施形態において、本発明は、さらに、ある量の（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および一緒になって治療上有効である少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を、それを必要とする温血動物、好ましくはヒトに投与することを含む、がんの治療方法に関する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびアロマターゼ阻害剤は、単一の医薬組成物として、別個の組成物として、または逐次的に投与することができる。
本発明の治療方法に関する代わりの実施形態は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、がんの治療に使用するための本発明の組合せ医薬に関して前に記載したそれらの特定のがんを含むと解釈される。
がんを標的とするまたは予防することにおいて合わせて治療上有効である量の、本発明の各治療薬（ａ）および（ｂ）を含む医薬組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。したがって、一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明のこのような医薬組成物は、がん治療で使用するために存在する。
本発明によれば、治療薬（ａ）および治療薬（ｂ）は、単一の医薬組成物中で一緒に、２つ以上の別々の単位剤形中で別々に、または逐次に投与することができる。また単位剤形は配合剤であってもよい。
治療薬（ａ）および治療薬（ｂ）の別々の投与のための、または配合剤（すなわち、少なくとも２種の治療薬（ａ）および（ｂ）を含む単一のガレヌス組成物）での投与のための本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方法で調製することができ、ヒトなどの哺乳動物（温血動物）を含む対象への経口または直腸などの経腸、局所、および非経口投与に適した組成物である。前記医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の治療薬を例えば前に示したように単独で、または経腸もしくは非経口適用に特に適した１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む。適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の有効成分（複数可）を含有する。
経腸または非経口投与のための併用療法用医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤、アンプル剤、注射用溶液剤、または注射用懸濁液剤などの単位剤形の組成物である。局所投与は、例えば、皮膚または眼のために、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で存在する。特記しない限り、これらの形態は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法によって調製される。各剤形の個々の用量中に含有される治療薬（ａ）および治療薬（ｂ）の単位含有量は、複数の単位用量を投与することによって必要有効量を達成することができるので、それ自体で有効量を構成する必要はないことを認識されたい。
医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含むことができ、一方または双方の組合せパートナーを薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによる従来法で製造することができる。薬学的に許容される希釈剤の例には、限定はされないが、乳糖、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。薬学的に許容される結合剤の例には、限定はされないが、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン（トウモロコシ、小麦または米のデンプンなど）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンが含まれ、所望であれば、薬学的に許容される崩壊剤は、限定はされないが、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）、および／または沸騰性混合物、または吸着剤、染料、風味剤、および甘味剤を含む。また、本発明の化合物を非経口的に投与できる組成物の形態、または点滴用溶液の形態で使用することも可能である。医薬組成物は、滅菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤化化合物、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩類、および／または緩衝剤を含むことができる。
詳細には、本発明の組合せの治療有効量の各組合せパートナーは、同時にまたは逐次に、任意の順序で投与することができ、成分は、別々に、または配合剤として投与することができる。例えば、本発明によるがんを予防または治療する方法は、（ｉ）第１の治療薬（ａ）を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）治療薬（ｂ）を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で、同時にまたは任意の順序で逐次に、合わせて治療有効量での、好ましくは相乗的有効量での、例えば、本明細書に記載の量に対応する毎日または間欠的用量で投与することを含むことができる。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療過程中の異なる時点で別々に、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で共に投与することができる。さらに、用語「投与すること」は、また、インビボで組合せパートナー自体に変わる組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、したがって、同時または交互治療のすべてのこのようなレジメンを包含すると理解されたい。用語「投与すること」は、それに合うように解釈されたい。
本発明の組合せ中で採用される治療薬（ａ）および治療薬（ｂ）のそれぞれの有効用量は、採用される個々の化合物または医薬組成物、投与方式、治療されている状態、治療されている状態の重症度に応じて変わる可能性がある。したがって、本発明の組合せの投薬レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、治療すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに採用される個々の化合物を含む種々の要因により選択される。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医師は、状態の進行を予防、逆転または阻止するのに必要とされる治療薬の有効量を、容易に決定し処方することができる。有効性をもたらす範囲内の治療薬の濃度を最善の正確さで達成するには、標的部位に対する治療薬利用能の動力学に基づくレジメンを必要とする。このことは、治療薬の分布、平衡、および排泄に関する考察を必要とする。
本発明の目的に関して、治療有効用量は、一般に、単回または分割投与で宿主に投与される１日当たりの総用量である。
式（Ｉ）の化合物は、受容者の体重当たり、例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの１日当たりの用量範囲で宿主に投与することができる。７０ｋｇの者に投与する場合、式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、１日に約３５〜７００ｍｇ、好ましくは１日に約４０〜１００ｍｇである。
ファドロゾールは、ヒトに対して経口で、０．５〜１０ｍｇ／日、好ましくは１〜２．５ｍｇ／日で変化する投与量範囲で投与することができる。
レトロゾールは、ヒトに対して経口で、０．５〜５ｍｇ／日、好ましくは０．５〜４ｍｇ／日、最も好ましくは１〜２．５ｍｇ／日で変化する投与量範囲で投与することができる。レトロゾールを含む組成物の例は、当技術分野で、例えば、Physicians’Desk Reference(著作権)2001(Medical Economics Company Inc)中で周知である。
アナストロゾールは、ヒトに対して経口で、０．２５〜１０ｍｇ／日、好ましくは０．５〜２．５ｍｇ／日で変化する投与量範囲で、投与することができる。
エキセメスタンは、ヒトに対して経口で、５〜２００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２５ｍｇ／日で、または非経口で、５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは１００〜２５０ｍｇ／日で変化する投与量範囲で投与することができる。治療薬が別個の医薬組成物の状態で投与すべきであるなら、ドイツ特許第２１７７７００号に開示の形態で投与することができる。
フォルメスタンは、ヒトに対して非経口で、１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは２５０〜３００ｍｇ／日で変化する投与量範囲で投与することができる。
さらなる利点は、より少ない用量の有効成分の本発明の組合せを使用できること、例えば、しばしば投薬量がより少なくなるだけではなく、より少ない頻度で適用されること、または副作用の発生率を減少させるために使用し得ることである。このことは、治療予定の患者の希望および要求に一致している。
式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤との組合せは、同一の医薬製剤中で、または組合せパートナーを独立に投与できるという意味で組合せ製剤「要素のキット」の形態で、または際だった量の組合せパートナーとの様々な配合剤の、すなわち、同時または異なる時点での使用によって、組み合わせることができる。次いで、要素のキットの要素を、例えば、同時に、または要素のキット中の任意の要素に関して、異なる時点で、等しいもしくは異なる時間間隔で時間的にずらして、投与することができる。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、とりわけ（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤、ならびに使用法を含む添付文書またはその他のラベルを含んでなる、がんを治療するためのキットに関する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、とりわけ（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその薬学的に許容される塩、および使用法を含む添付文書またはその他のラベルを含んでなる、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによってがんを治療するためのキットに関する。
一態様において、本発明は、がん、とりわけ乳がんの治療で使用するための、（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）レトロゾールを含む組合せ医薬に関する。
一態様において、本発明は、がん、とりわけ乳がんの治療で使用するための、（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）エキセメスタンを含む組合せ医薬に関する。
本発明のさらなる態様は、
・ホルモン受容体陽性乳がんの治療で、特にホルモン療法に対して抵抗性を獲得した患者で使用するための薬剤を製造するための、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、
・ある量の（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および一緒にして治療上有効である（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、ホルモン受容体陽性乳がんの治療方法、
・（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を、ＭＣＦ７／Ａｒｏヒト乳癌細胞において重量部で７０：１〜１：２０の相乗作用性組合せ比率に相当する組合せ範囲（ｗ／ｗ）で含む、ヒトに投与するための相乗作用性組合せ（synergistic combination）、である。
以下の実施例は、上記の本発明を例示するが、それらは、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の医薬的組合せの有益な効果は、当業者にとってそれ自体公知のその他の試験モデルによって決定することもできる。
以下の実験手順は、乳がんの治療において、エキセメスタンと組み合わせた化合物Ａの効力および抗増殖活性を立証するために実施される：
化合物溶液の調製：
薬物化合物Ａ（その一塩酸塩の形態で１０ｍＭ）およびエキセメスタン（Ｓｉｇｍａ、１０ｍＭ）をＤＭＳＯに溶解し、−２０℃でアリコートの状態で保存する。
細胞培養：
ＭＣＦ７／Ａｒｏヒト乳癌細胞を、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性遺伝子を所持するアロマターゼ発現ベクターで安定的にトランスフェクトする。アロマターゼは、前駆体アンドロステンジオン（Δ４Ａ）を、宿主細胞系の増殖に必要とされる１７β−エストラジオール（Ｅ２）に変換する。特記しない限り、細胞培養試薬は、すべて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中の、１０％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＢＳ、＃１００９９−１４１）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（＃１１３６０−０７０）、０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（＃１０１３１−０３５）および１％ｖ／ｖ非必須アミノ酸（＃１１１４０−０５０）で補足されたＭＥＭ（＃１１０９５−０８０）中に維持される。細胞は、週に２回継代され、培地は２〜３日毎に交換される。エストロゲンまたはアンドロステンジオンで誘導される細胞増殖を評価するために、培地のステロイドを枯渇させる。ステロイド枯渇（steroid-depleted）（ＳＤ）培地、ＭＥＭ（＃５１２００−０３８、フェノールレッド、グルタミン不含）を、活性炭処理ＦＢＳ（＃１２６７６−０２９）で補足し、Ｇｌｕｔａｍａｘ（＃３５０５０−０６１）を使用する。ＴｒｙＰＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（＃１２６０４−０１３、フェノールレッド不含）を、ＳＤ処理中の細胞溶解に使用する。
ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を、ＴｒｙＰＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（＃１２６０４−０１３、フェノールレッド不含）を使用してトリプシン処理する前に、３日間ステロイドを枯渇させ、１５００個／ウェルの細胞を透明底３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１０９１）上に、３０μＬ／ウェルの増殖培地と共に三つ組みで播種し、細胞が一夜付着することを可能にし、続いて１０ｎＭのΔ４Ａおよび種々の濃度の治療薬（または治療薬（１０μＬ／ウェル）と共に７２時間インキュベートし、次いで別の同一用量の新たな薬物または薬物の組合せと共に４８時間以上インキュベートする。薬物処理の終末時点で、３０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加して細胞を溶解し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して発光シグナルを記録する。
組合せ効果の計算：
化合物Ａとエキセメスタンとの組合せ効果をバイアスなしで（non-bias way）評価するため、およびすべての実行可能な濃度での相乗効果を確認するため、組合せ研究を、組合せを逐次希釈された化合物Ａおよびエキセメスタンの様々な並び替えで試験する「用量マトリックス」を用いて実施する。すべての組合せアッセイにおいて、化合物は同時に適用される。この「用量マトリックス」は、次のように実施される：化合物Ａを、３倍希釈に付して最高用量が３μＭ、最低用量が約１２．３ｎＭの６用量とし、エキセメスタンを、３倍希釈に付して最高用量が１０μＭ、最低用量が約１３．７ｎＭの７用量とする。相乗的相互作用を、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ マサチューセッツ州）を使用して解析する。相乗作用は、組合せの応答をその単一薬剤の応答に対して、単独薬剤用量相加性参照モデル（drug-with-itself dose-additive reference model）と対照して比較することによって計算される。用量相加性からの偏差を、組合せ指標を用いて数字的に評価して、本質的には容積スコアＶＨＳＡ＝ΣＸ，ＹＩｎｆＸＩｎｆＹ（Ｉｄａｔａ−ＩＨＳＡ）である組合せ効果の総合的強さを定量化する。また、組合せ指標は、単一薬剤の希釈係数ｆＸ、ｆＹに関して正規化された、データと最高単一薬剤面（highest-single-agent surface）との間で計算される（Lehar et al,Nature Biotechnology 27:659〜666(2009)）。
データ解析：
データの評価およびグラフ作成は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェア、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェア、およびＣｈａｌｉｃｅソフトウェアを使用して実施される。
Δ４Ａで誘発されるＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞の増殖に対する化合物Ａおよびエキセメスタンの効果：
化合物Ａおよびエキセメスタンを、単一薬剤として、および組合せとして、Δ４Ａで誘発されるＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞の増殖に対するそれらの効果について評価する。単一薬剤での研究の場合、ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞は、３８４ウェルのプレートにウェル当たり１５００細胞で播種され、続いて濃度を逓増させた化合物Ａおよびエキセメスタンと共に５日間処理される。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏでの発光を測定し、各処理について相対的生存細胞数を計算する。各薬剤のΔ４Ａで誘発されるＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞の増殖に対する効果を、処理細胞集団およびＤＭＳＯ処理対照細胞に関する生存細胞の比率を比較することによって評価する。ＤＭＳＯ処理対照細胞に比較して、増殖の用量依存性低下が測定される。
化合物Ａとエキセメスタンの組合せのＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を発現するアロマターゼでの細胞増殖に対する活性を調べるために、細胞増殖アッセイを、１０ｎＭのΔ４Ａで刺激されたＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を用いて実施する。組合せ効果をバイアスなしで評価するため、およびすべての実行可能な濃度での相乗効果を確認するために、研究は、組合せを逐次希釈された化合物Ａおよびエキセメスタンの様々な並び替えで試験する「用量マトリックス」を用いて実施される。この研究で使用される「マトリックス」は、次の通りである：ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を、３８４ウェルの形式で、Δ４Ａの存在下に化合物Ａおよび／またはエキセメスタンと共に５日間処理する。化合物Ａを、３倍希釈に付して最高用量が３μＭ、最低用量が約１２．３ｎＭの６用量とし、エキセメスタンを、３倍希釈に付して最高用量が１０μＭ、最低用量が約１３．７ｎＭの７用量とする。細胞生存能を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して測定し、阻害率を、全用量グリッドにわたって評価する。Δ４Ａで推進される細胞増殖に対する組合せの効果を、各単一薬剤に比較して、双方の化合物に関して試験される濃度範囲の全域で立証する。
相乗的相互作用は、また、組合せ効果の総合的強さを全面にわたって量化する組合せ指標を用いて数字的に評価される。このようなモデルは、単独薬剤用量相加性参照モデルと対照して、組合せの応答をその単一薬剤の応答と比較し、任意の正のスコアは、用量相加性より良好な応答または相乗作用を示唆する。相乗的相互作用の総合的効果は、相乗作用スコアで表される。
結果：
この実験手順に従って、化合物Ａおよびエキセメスタンは、単一薬剤として、Δ４Ａで推進される細胞増殖に対して、エキセメスタンでは３３％の、化合物Ａでは６１％の最大阻害レベルで濃度依存性抗増殖活性を示す。化合物Ａおよびエキセメスタンを組み合わせて使用すると、細胞増殖の阻害は、各薬剤の単独に比較して双方の化合物の広範な範囲の濃度の全域で増加する。最大レベルの阻害は、双方の化合物の大きな区域の用量範囲にわたってほぼ７５％まで増加する（エキセメスタンでは０．１２μＭ〜１０μＭ、化合物Ａでは０．１１μＭ〜３μＭ）。
化合物Ａとエキセメスタンの組合せの場合、相乗的相互作用は、また、全面にわたる組合せ効果の総合的強さを量化する組合せ指標を用いて数字的に評価される。このようなモデルは、組合せの応答をその単一薬剤のそれと、用量相加性参照モデルのように単独薬剤と対照して比較し、任意の正のスコアは、用量相加性より良好な応答または相乗作用を示唆している。組合せ指標または相乗作用スコアは、化合物Ａとエキセメスタンとの間の相互作用が相乗的であることを強固に示す２．１のようなこの研究から計算される。図１は、化合物Ａとエキセメスタンとのこの組合せ研究に関する用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
以下の実験手順は、乳がんの治療において、レトロゾールと組み合わせた化合物Ａの効力および抗増殖活性を立証するために実施される：
化合物溶液の調製：
薬物化合物Ａ（その一塩酸塩の形態で１０ｍＭ）およびレトロゾール（Ｓｉｇｍａ、５ｍＭ）をエタノールに溶解し、−２０℃でアリコートの状態で保存する。
細胞培養：
ＭＣＦ７／Ａｒｏヒト乳癌細胞を、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性遺伝子を所持するアロマターゼ発現ベクターで安定的にトランスフェクトする。アロマターゼは、前駆体アンドロステンジオン（Δ４Ａ）を、宿主細胞系の増殖に必要とされる１７β−エストラジオール（Ｅ２）に変換する。特記しない限り、細胞培養試薬は、すべて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中の、１０％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＢＳ、＃１００９９−１４１）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（＃１１３６０−０７０）、０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（＃１０１３１−０３５）および１％ｖ／ｖ非必須アミノ酸（＃１１１４０−０５０）で補足されたＭＥＭ（＃１１０９５−０８０）中に維持される。細胞は、週に２回継代され、培地は２〜３日毎に交換される。エストロゲンまたはアンドロステンジオンで誘導される細胞増殖を評価するために、培地のステロイドを枯渇させる。ステロイド枯渇（ＳＤ）培地、ＭＥＭ（＃５１２００−０３８、フェノールレッド、グルタミン不含）を、活性炭処理ＦＢＳ（＃１２６７６−０２９）で補足し、Ｇｌｕｔａｍａｘ（＃３５０５０−０６１）を使用する。ＴｒｙＰＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（＃１２６０４−０１３、フェノールレッド不含）を、ＳＤ処理中の細胞溶解に使用する。
ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を、ＴｒｙＯＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（＃１２６０４−０１３、フェノールレッド不含）を使用してトリプシン処理する前に、３日間ステロイドを枯渇させ、１５００個／ウェルの細胞を透明底３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１０９１）上に、３０μＬ／ウェルの増殖培地と共に三つ組みで播種し、細胞が一夜付着することを可能にし、続いて１０ｎＭのΔ４Ａおよび種々の濃度の薬物または薬物の組合せ（１０μＬ／ウェル）と共に７２時間インキュベートし、次いで別の同一用量の新たな薬物または薬物の組合せと共に４８時間以上インキュベートする。薬物処理の終末時点で、１００μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加して細胞を溶解し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して発光シグナルを記録する。
組合せ効果の計算：
化合物Ａとレトロゾールとの組合せ効果をバイアスなしで評価するため、およびすべての実行可能な濃度での相乗効果を確認するため、組合せ研究を、組合せを逐次希釈された化合物Ａおよびレトロゾールの様々な並び替えで試験する「用量マトリックス」を用いて実施する。すべての組合せアッセイにおいて、化合物は同時に適用される。この「用量マトリックス」は、次のように実施される：化合物Ａを、３倍希釈に付して最高用量が３μＭ、最低用量が約１２．３ｎＭの６用量とし、レトロゾールを、３倍希釈に付して最高用量が１０μＭ、最低用量が約１３．７ｎＭの７用量とする。相乗的相互作用を、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ マサチューセッツ州）を使用して解析する。相乗作用は、組合せの応答をその単一薬剤のそれと、単独薬剤用量相加性参照モデルと対照して比較することによって計算される。用量相加性からの偏差を、組合せ指標を用いて数字的に評価して、本質的には容積スコアＶＨＳＡ＝ΣＸ，ＹＩｎｆＸＩｎｆＹ（Ｉｄａｔａ−ＩＨＳＡ）である組合せ効果の総合的強さを定量化する。また、組合せ指標は、単一薬剤の希釈係数ｆＸ、ｆＹに関して正規化された、データと最高単一薬剤面との間で計算される（Lehar et al,Nature Biotechnology 27:659〜666(2009)）。
データ解析：
データの評価およびグラフ作成は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェア、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェア、およびＣｈａｌｉｃｅソフトウェアを使用して実施される。
Δ４Ａで誘発されるＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞の増殖に対する化合物Ａおよびレトロゾールの効果：
化合物Ａおよびレトロゾールを、単一薬剤として、および組合せとして、Δ４Ａで誘発されるＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞の増殖に対するそれらの効果について評価する。単一薬剤での研究の場合、ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞は、３８４ウェルのプレートにウェル当たり１５００細胞で播種され、続いて濃度を逓増させた化合物Ａおよびレトロゾールと共に５日間処理される。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏでの発光を測定し、各処理について相対的生存細胞数を計算する。各薬剤のΔ４Ａで誘発されるＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞の増殖に対する効果を、処理細胞集団およびＤＭＳＯ処理対照細胞に関する生存細胞の比率を比較することによって評価する。ＤＭＳＯ処理対照細胞に比較して、増殖の用量依存性低下が測定される。
化合物Ａとレトロゾールの組合せのＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を発現するアロマターゼでの細胞増殖に対する活性を調べるために、細胞増殖アッセイを、１０ｎＭのΔ４Ａで刺激されたＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を用いて実施する。組合せ効果をバイアスなしで評価するため、およびすべての実行可能な濃度での相乗効果を確認するために、研究は、組合せを逐次希釈された化合物Ａおよびレトロゾールの様々な並び替えで試験する「用量マトリックス」を用いて実施される。この研究で使用される「マトリックス」は、次の通りである：ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞を、３８４ウェルの形式で、Δ４Ａの存在下に化合物Ａおよび／またはレトロゾールと共に５日間処理する。化合物Ａを、３倍希釈に付して最高用量が３μＭ、最低用量が約１２．３ｎＭの６用量とし、レトロゾールを、３倍希釈に付して最高用量が１０μＭ、最低用量が約１３．７ｎＭの７用量とする。細胞生存能を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して測定し、阻害率を、全用量グリッドにわたって評価する。Δ４Ａで推進される細胞増殖に対する組合せの効果を、各単一薬剤に比較して、双方の化合物に関して試験される濃度範囲の全域で立証する。
相乗的相互作用は、また、組合せ効果の総合的強さを全面にわたって量化する組合せ指標を用いて数字的に評価される。このようなモデルは、単独薬剤用量相加性参照モデルと対照して、組合せの応答をその単一薬剤の応答と比較し、任意の正のスコアは、用量相加性より良好な応答または相乗作用を示唆する。相乗的相互作用の総合的効果は、相乗作用スコアで表される。
結果
この実験手順に従って、化合物Ａおよびレトロゾールは、単一薬剤として、Δ４Ａで推進される細胞増殖に対して、レトロゾールでは５３％の、化合物Ａでは６１％の最大阻害レベルで濃度依存性抗増殖活性を示す。化合物Ａおよびレトロゾールを組み合わせて使用すると、細胞増殖の阻害は、各薬剤の単独に比較して双方の化合物の広範な範囲の濃度の全域で増加する。最大レベルの阻害は、双方の化合物の大きな区域の用量範囲にわたってほぼ８５％まで増加する（レトロゾールでは０．１８μＭ〜５μＭ、化合物Ａでは０．１１μＭ〜３μＭ）。
化合物Ａとレトロゾールの組合せの場合、相乗的相互作用は、また、全面にわたる組合せ効果の総合的強さを量化する組合せ指標を用いて数字的に評価される。このようなモデルは、組合せの応答をその単一薬剤のそれと、用量相加性参照モデルのように単独薬剤と対照して比較し、任意の正のスコアは、用量相加性より良好な応答または相乗作用を示唆している。組合せ指標または相乗作用スコアは、化合物Ａとレトロゾールとの間の相互作用が強く相乗的であることを強固に示す４．６のようなこの研究から計算される。図２は、化合物Ａとレトロゾールとのこの組合せ研究に関する用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
（ａ）式（Ｉ）

［式中、
Ａは、

からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ １ は、次の置換基：（１）非置換または置換された、好ましくは置換されたＣ １ 〜Ｃ ７ −アルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜９個の次の部分：重水素、フルオロ、または１〜２個の次の部分Ｃ ３ 〜Ｃ ５ −シクロアルキルから独立に選択される、（２）置換されていてもよいＣ ３ 〜Ｃ ５ −シクロアルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の次の部分：重水素、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される、（３）置換されていてもよいフェニル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜２個の次の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキルアミノ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキル）アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキル）アミノカルボニル、Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルコキシから独立に選択される、（４）モノまたはジ置換されていてもよいアミン、ここで、前記置換基は、次の部分：重水素、Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキル（非置換であるか、重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（非置換であるか、１つまたは複数の、好ましくは１つのＣ １ 〜Ｃ ７ −アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルコキシ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキル）アミノ−Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルコキシで置換されている）から独立に選択される、（５）置換されたスルホニル、ここで、前記置換基は、次の部分：Ｃ １ 〜Ｃ ７ −アルキル（非置換であるか、重水素、フルオロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、ピロリジノ（非置換であるか、重水素、ヒドロキシ、オキソからなる群から選択される１つまたは複数の置換基、とりわけ１つのオキソで置換されている）から選択される、（６）フルオロ、クロロ、の中の１つを表し、
Ｒ ２ は、水素を表し、
Ｒ ３ は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）置換されていてもよいメチル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜３個の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される、を表す］
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤
を含む組合せ医薬。
［２］
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ医薬。
［３］
アロマターゼ阻害剤が、ステロイドである、請求項１に記載の組合せ医薬。
［４］
アロマターゼ阻害剤が、非ステロイドである、請求項１に記載の組合せ医薬。
［５］
アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
［６］
がんの治療のための、同時、個別または逐次使用のための、請求項１または２のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［７］
がんを治療するための（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
［８］
がんが、肉腫、リンパ腫、肺、気管支、前立腺、乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸、結腸、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃、消化管、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸管、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、脳の癌、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸腺腫、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、乳房癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、腫瘍疾患、頸部または頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様異形成を伴う骨髄線維症、およびワルデンシュトレーム病からなる群から選択される、請求項６から７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［９］
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む、がんの治療に使用するための医薬組成物。
［１０］
がんを治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
［１１］
がんが、肉腫、リンパ腫、肺、気管支、前立腺、乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸、結腸、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃、消化管、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸管、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、脳の癌、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸腺腫、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、乳房癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、腫瘍疾患、頸部または頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様異形成を伴う骨髄線維症、およびワルデンシュトレーム病からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
［１２］
ある量の（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）一緒になって治療上有効である少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、がんの治療方法。
［１３］
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載のがんの治療方法。
［１４］
式（Ｉ）の化合物およびアロマターゼ阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、請求項１２に記載の方法。
［１５］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を併用投与することによってがんを治療するための使用法を示した添付文書またはラベルを含むキット。
［１６］
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を、ＭＣＦ７／Ａｒｏヒト乳癌細胞において重量部で７０：１〜１：２０の相乗的組合せ範囲に相当する組合せ範囲（ｗ／ｗ）で含む、ヒトに投与するための相乗的組合せ。

Claims (10)

  1. （ａ）化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩、および
    （ｂ）レトロゾール、エキセメスタンまたはこれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤
    を含む組合せ医薬。
  2. アロマターゼ阻害剤が、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ医薬。
  3. アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ医薬。
  4. 乳がんの治療のための、同時、個別または逐次使用のための、請求項１に記載の組合せ医薬。
  5. レトロゾール、エキセメスタンまたはこれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と組み合わせて用いることを特徴とする、化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含む、乳がんの治療に使用するための医薬組成物。
  6. 乳がんを治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
  7. ある量の（ａ）化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）一緒になって治療上有効である、レトロゾール、エキセメスタンまたはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を含む、乳がんの治療のための医薬組成物。
  8. 化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩、およびレトロゾール、エキセメスタンまたはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 請求項１に記載の組合せ医薬、および乳がんを治療するための使用法を示した添付文書またはラベルを含むキット。
  10. （ａ）化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）レトロゾール、エキセメスタンまたはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤を、ＭＣＦ７／Ａｒｏヒト乳癌細胞において重量部で７０：１〜１：２０の相乗的組合せ範囲に相当する組合せ範囲（ｗ／ｗ）で含む、ヒトに投与するための組合せ医薬。
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