KR910009934B1 - 카르바모일-2-피롤리디논 화합물 - Google Patents

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에쯔오 하세가와
아끼히로 가와구찌
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가쯔오 도이데
다까지 혼나
미쯔지 야스모또
노부오 가사하라
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다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼가이샤
고바야시 사찌오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
카르바모일-2-피롤리디논 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 카르바모일-2-피롤리디논 화합물 및 그것을 함유하는 뇌기능 개선제 및 뇌대사 부활(賦活)·보조제에 관한 것이다.
[배경기술]
카르바모일-2-피롤리디논 화합물에 대하여는 프랑스 특허 제2018820호에 제초제로서, 특개소 52-25026호 공보에 농원예용 살균제로서, 특개소 54-66265, 55-81857, 55-153763호 공보에 감귤류 과실의 개질제로서 기재되어 있지만, 본 발명과 같은 뇌기능 개선제 및 뇌대사 부활·보호제로서는 기재되어 있지 않다.
또 본 발명의 특허청구의 범위에 기재된 화합물의 일부는 상기 종래 기술의 광범위한 일반식으로 표현되는 화합물군에는 함유되는 일이 있다하더라도 심사단계에서 삭제되거나, 혹은 명세서의 상세한 설명의 항에서는 아무것도 동정(同定)되어 있지 않다. 즉 아무 구체적인 기재가 없는 화합물이고, 신규성을 갖는 화합물이다. 또 본 발명의 잔부의 화합물은 종래 문헌에 전혀 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
한편, 노년 치매병은 근년의 고령화에 수반하여 그 환자수의 증가가 예측되고 의학적 및 사회적으로 심각한 문제가 되어가고 있다. 이런 상황하에서 여러가지의 항치매약이 연구, 개발되고 있지만, 현재까지 충분한 효력을 갖는 화합물은 발견되지 않고 그 치료약의 출현이 갈망되고 있다.
본 발명의 목적은 이와같은 노년 치매병에 대한 치료제 즉 뇌기능 개선제 및 뇌대사 부활·보조제로서 극히 유용한 신규 카르바모일-2-피롤리디논 화합물을 제공하는데 있다.
[발명의 개시]
본 발명은 일반식:
Figure kpo00001
(식중, R1은 수소원자, 수산기 또는 수산기로 치환되도 좋은 저급 알킬기를, R2는 치환기로서 메톡시기 또는 저급 알킬 아미노기를 가져도 좋은 페닐기, 테트라히드로나프틸기, 피리딜기 또는 티아졸일기를 표시한다. 단 R1이 수소원자, 무치환 저급 알킬기일 때, R2는 무치환의 페닐기가 아닌 것으로 한다)로 표현되는 카르바모일-2-피롤리디논 화합물에 관련된다.
본 명세서에 있어서 R1으로 표시되는 수산기로 치환되어도 좋은 저급 알킬기의 저급 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸기등의 탄소수 1∼5의 직쇄 혹은 분지형상의 알킬기가 예시되고, 수산기로 치환되는 저급 알킬기로서는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1-메틸에틸, 1,2-디히드록시에틸, 1,2-디히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1,2-디히드록시프로필기등의 수산기를 1개 또는 2개 포함하는 저급 알킬기를 예시할 수 있다.
R2로 표시되는 저급 알킬아미노기로서는 탄소수 1∼3개의 직쇄 혹은 분지형상의 알킬기로 치환된 모노(mono), 디(di-) 혹은 폐환한 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, 피페리디노, 피페라지노기등을 예시할 수 있다.
또, 상기 일반식(1)의 R2가 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 이 치환기의 수는 1∼3개인 것이 바람직하다.
상기 일반식(1)의 화합물 중에서도 R1이 수소원자, 수산기, 메틸기, 히드록시메틸기이고, R2가 메톡시기를 1∼3개 혹은 디메틸아미노기를 갖는 페닐기, 테트라히드로나트틸기, 피리딜기, 티아졸일기인 화합물이 바람직하다. 더욱이, R1이 수소원자, 수산기이고, R2가 메톡시기를 갖는 페닐기, 테트라히드로나프틸기인 일반식(1)의 화합물이 보다 바람직하다.
더욱이 하기 일반식(2):
Figure kpo00002
(식중, R1은 수소원자, 수산기 또는 수산기로 치환되도 좋은 저급 알킬기를, R3는 치환기로서 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 할로겐원자 혹은 할로게노메틸기를 가져도 좋은 페닐기, 테트라히드로나프틸기, 피리딜기 또는 티아졸일기를 표시한다)로 표현되는 카르바모일-2-피롤리디논 화합물은 우수한 뇌기능 개선작용, 뇌대사 부활, 보호작용 및 노인성 항치매작용을 갖는 것을 볼 수 있었다.
따라서 본 발명은 상기 일반식(2)의 화합물의 유효량과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 뇌기능개선제 및 뇌대사 부활·보조제를 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 일반식(2)의 화합물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌기능개선 및 뇌대사 부활·보호방법을 제공하는 것이다.
일반식(2)의 화합물중, R3으로 표시되는 저급 알콕시기로서는 탄소수 1∼5의 직쇄 혹은 분지상의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시 및 이소펜틸옥시기등을 예시할 수 있고, 또 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드등을 할로게노메틸기로서는 트리플루오로메틸,클로로메틸기등을 들 수가 있다. 또, 저급 알킬아미노기는 상기 R2에서의 정의와 같다.
상기 일반식(2)의 R3가 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 이 치환기의 수는 1∼3개인 것이 바람직하다.
상기 일반식(2)의 화합물은 하기 약리작용을 갖는다.
(1) 저산소상태하(아녹시아)에 있어서의 뇌장해를 개선한다.
(2) 수동적 조건 회피 반응에 있어서 스코폴라민에 의한 건망을 개선한다.
이상의 약리학적 성질은 손상을 받은 신경세포의 부활 및 기억 학습장해의 개선상 유익하다.
따라서 본 발명 화합물은 의약으로서 특히 지능 쇠약 또는 신경쇠약, 기억상실, 노인증 또는 지력피로, 뇌혈관성치매, 뇌장해의 후유증 및 알쯔하이머형 치매증의 치료에 이용할 수 있을뿐만 아니라, 그밖의 뇌기능 개선약이나 뇌대사 부활, 보호약으로서 유용하다.
본 발명에 있어서 카르바모일-2-피롤리디논 화합물은 이하에 표시하는 방법의 여하에 따라서 합성할 수가 있다.
[방법 A]
일반식(3)으로 표시되는 2-피롤리디논 화합물과 일반식(4)으로 표시되는 N,N′-카르보닐디이미다졸을 반응시켜서 일반식(5)으로 표시되는 1-이미다졸일카르보닐-2-피롤리디논 화합물을 합성하고 이어서 화합물(5)과 일반식(6)에서 표시되는 아민과를 반응시켜서 카르바모일-2-피롤리디논 화합물(1)을 얻는 것을 특징으로 하고, 다음의 반응식으로 표현된다.
Figure kpo00003
상기식에서 화합물(3)과 화합물(4)와의 반응은 통상 용매중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 제한이 없고, 일반적으로 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란등의 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드등의 비양성자성극성 용매류등이 사용된다. 화합물(3)과 화합물(4)와의 사용 비율은 적당히 선택하면 좋지만 일반적으로 화합물(3)에 대하여, 화합물(4)을 1∼2배 몰량, 바람직하게는 등몰량 사용하는 것이 유리하다. 반응온도도 적당히 선택하면 좋지만, 일반적으로 실온에서 150℃, 바람직하게는 용매의 환류온도 정도로 행하면 반응은 유리하게 진행한다. 이와 같이하여 얻어진 화합물(5)은 단리되든가, 또는 단리되는 일없이, 아민(6)과 반응시킬 수가 있다. 반응은 통상 용매중에서 행해지고 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 제한은 없고, 일반적으로 상기 화합물(3)과 화합물(4)의 반응에 있어서의 용매가 사용된다. 화합물(5)와 아민(6)의 사용비율은 화합물(5)에 대하여 아민(6)을 1∼2배 몰량, 바람직하게는 등몰량 사용하는 것이 유리하다. 반응온도도 적당히 선택하면 좋지만 일반적으로 실온에서 150℃, 바람직하기는 용매의 환류온도 정도에서 행하면 유리하게 진행한다.
또 R1의 치환기가 수산기를 갖는 일반식(3)으로 표시되는 2-피롤리디논 화합물에 관하여는 통상 사용되고 있는 공지의 보호기로 보호할 수가 있다. 이것은 일반식(4)로 표시되는 N,N′-카르보닐디이미다졸과는 반응하지 않는 보호기이면 좋고 예컨대 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 벤질기등을 예시할 수가 있다. 이 보호기는 통상의 공지의 수단, 예컨대 염산, 황산, 질산등의 무기산류나, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산등의 유기산, 혹은 접촉환원등에서 용이하게 이탈할 수가 있다.
[방법 B]
일반식(3)으로 표시되는 2-피롤리디논 화합물과 이소시아네이트 화합물(7)을 반응시켜서 1-카르바모일-2-피롤리디논 화합물(1)을 얻는 것을 특징으로 하고, 다음의 반응식으로 표시된다.
Figure kpo00004
상기식에서, 화합물(3)과 화합물(7)과의 반응은 통상 용매중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 제한은 없고, 일반적으로 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크셀렌등의 방향족 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드등의 비양성자성극성 용매류등이 사용된다. 반응에 즈음하여 필요하면 적당한 축합보조네, 예컨대 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨, t-부톡시화칼륨, 트리알킬아민, 피리딘등의 염기성 화합물, 무수염화알루미늄, 무수염화제 2주석, 4염화티탄등의 루이스산이 사용된다. 화합물(3)과 화합물(7) 및 축합보조제의 사용비율은 적당히 선택하면 좋지만 일반적으로 화합물(3)에 대하여 화합물(7) 및 축합보조제를 1∼3배몰량, 바람직하기는 등몰량정도 사용하는 것이 유리하다. 반응온도도 적당히 선택하면 좋지만, 일반적으로 -20℃∼ 용매의 환류온도 정도에서 행하면 반응은 유리하게 진행한다.
상기의 방법 A, B에 의하여 본 발명에 관련한 1-카르바모일-2-피롤리디논 화합물(1)이 생성되어 이것은 통상의 분리수단, 예컨데 재결정, 컬럼 크로마토그래피등에 의하여 용이하게 단리 가능하다.
본 발명의 1-카르바모일-2-피롤리디논 화합물을 지능 쇠약 또는 신경쇠약, 기억상실, 노인증 또는 지력피로 및 알쯔하이머형 치매증의 치료의 목적으로 투여하는 때의 약학적 형태로서는 예컨대 경구제, 주사제, 좌제등의 어느 것이라도 좋고, 이들의 투여 형태는 각각 당업자에 공지관용의 제제방법에 의하여 제조된다.
경구용 고형제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 응하여 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제등을 가한 후, 통상의 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캅셀제등을 제조할 수가 있다. 그와 같은 첨가제로서는 이 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 좋고 예컨대 부형제로서는 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럼, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복실메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈등을 붕괴제로서는 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드, 전분, 유당등을, 활택제로서는 정제탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜등을, 교미제로서는 백당(白糖) 등피(橙皮), 시트리산, 주석산등을 예시할 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제등을 가하여 상법에 의하여 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제등을 제조할 수가 있다. 이때의 교미제로서는 상기와 같은 것으로도 좋고, 완충제로서는 시트르산나트륨등이, 안정화제로서는 트라가칸트, 아라비아고무, 젤라틴등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제등을 첨가하고, 상법에 의하여 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수가 있다. 이때의 pH 조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인등을 들 수 있다.
좌제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 당업계에 있어서 공지의 제제용 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오버터, 지방산 트리글리세리등을, 더욱 필요에 따라서 쯔인(등록상표)과 같은 계면활성제등을 가한 후, 상법에 의하여 제조할 수가 있다.
상기의 각 투여 단위 형태중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라 혹은 그 제형등에 의하여 일정하지 않지만, 일반적으로 투여단위 형태당 경구제에서는 약 1∼300mg, 주사제에서는 약 1∼50mg, 좌제에서는 약 1∼200mg로 하는 것이 바람직하다. 또 상기 투여형태를 갖는 약제의 1일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별등에 의하여 다르고 한번에 결정할 수 없지만, 통상 성인 1일 약 0.5∼1000mg, 바람직한 것은 1∼500mg로 하면되고, 이것은 1∼4회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하 본 발명을 일반식(1)로 표시되는 1-카르바모일-2-피롤리디논 화합물의 합성예, 및 화합물(2)의 항건망작용, 항 아녹시아 작용, 급성독성 시험등에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다.
일반식(1)에서 표시되는 1-카르바모일-2-피롤리디논 화합물의 A, B 각 방법에 의한 합성예는 하기하는 대로이고, 이들의 합성예에 의하여 얻은 화합물 및 이 합성예에 준하여 얻은 화합물의 물성등은 제1표에 표시하는 대로이다.
또 화합물(1,3,13)은 프랑스 특허 제2018820호에 기재된 공지화합물이고, A법에 따라서 제조하였다.
[실시예 1]
[1-(4-메톡시페닐카르바모일)-2-피롤리디논의 합성(A법, 화합물 2)]
N,N′-카르보닐디이미다졸 3.85g 및 2-피롤리디논 2g을 테트라히드로푸란 20ml에 가하고, 8시간 가열 환류하였다. 다음에 4-메톡시아닐린 2.9g을 이 반응 혼합액에 가하고, 8시간 더 가열 환류한 후, 용매를 유거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 클로로포름 용출부에서 얻어지는 결정을 메탄올에서 재결정하고, 1-(4-메톡시페닐카르바모일)-2-피롤리디논 4.7g(수율 85%)을 얻었다.
융점 113∼114℃
[실시예 2]
실시예 1과 같은 조작에 의하여 화합물 5∼10, 15를 제조하였다.
[실시예 3]
[1-페닐카르바모일-4-히드록시-2-피롤리디논의 합성(A법, 화합물 11)]
4-트리메틸실릴옥시-2-피롤리돈[파르마코 에디지온 사이엔티피카(Farmaco Edizione Scientifica)36 845-855(1981)] 8.14g을 테트라 히드로푸란 100ml에 용해후 N,N′-카르보닐디이미다졸 7.62g을 가하고, 20시간 환류하였다. 이어서 아닐린 4.38g을 가하고, 7시간 환류후 냉각하고, 1N염산 150ml를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 클로로포름/메탄올=30/1 용출부에서 얻어지는 결정을 아세톤-헥산에서 재결정하고, 1-페닐카르바모일-4-히드록시-2-피롤리디논 7.44g(수율 72%)을 얻었다.
융점 104∼104.5℃
[실시예 4]
실시예 3과 같은 조작에 의하여 화합물(12)을 제조하였다.
[실시예 5]
[5-히드록시메틸-1-페닐카르바모일-2-피롤리디논의 합성(A법, 화합물 16)]
5-히드록시메틸-2-피롤리디논[저널 오프 오르가닉 케미스트리(Journal of Organic Chemistry) 45, 816(1980)] 5g을 디히드로피란 10ml에 용해하고, 농염산 0.1ml을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 감압하 과잉의 디히드로피란을 유거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고 벤젠/아세트산에틸=9/1 용출부에서 5-(2-테트라히드로피라녹시)메틸-2-피롤리디논 7.9g(수율 90%)을 얻었다.
5-(2-테트라히드로피라녹시)메틸-2-피롤리디논 5g, N,N′-카르보닐 디이미다졸 4.1g 및 아닐린 2.33g을 실시예 1과 동일의 조작에 의하여 반응시켜서 1-페닐카르바모일-5-(2-테트라히드로피라녹시)메틸-2-피롤리디논 7.96g을 얻었다.
1-페닐카르바모일-5-(2-테트라히드로피라녹시)메틸-2-피롤리디논 7.96g을 메탄올 20ml에 용해하고, p-톨루엔 술폰산 8.6g을 가하여, 3시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하여 유거후, 물 100ml를 가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 유거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 클로로포름/메탄올=9/1 용출부에서 5-히드록시메틸-1-페닐카르바모일-2-피롤리디논 4.86g(수율 83%)을 얻었다.
융점 99∼101℃
[실시예 6]
[3-메틸-1-(4-메톡시페닐카르바모일)-2-피롤리디논의 합성(B법, 화합물 14)]
수소화 나트륨(60% 유성) 2g을 테트라히드로푸란 50ml중 교반하, 3-메틸-2-피롤리디논 5g을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃ 이하로 냉각하고, 4-메톡시페닐이소시아네이트 7.5g을 적하하고, 동온도에서 5시간 교반하였다. 다음에 아세트산을 반응 혼합물에 가하여 중화후, 물을 가하고, 용매를 감압하에서 유거하였다. 잔사에 물을 가하여 석출물을 여과해내고, 3-메틸-1-(4-메톡시페닐카르바모일)-2-피롤리디논 8.2g(수율 66%)을 얻었다.
융점 71∼72℃
[실시예 7]
실시예 6과 동일한 조작에 의하여 화합물(4)를 제조하였다.
[실시예 8]
Figure kpo00005
상기 배합 비율에서 통상의 방법에 의하여 1포당 1000mg의 과립제를 조제하였다.
[실시예 9]
Figure kpo00006
상기 배합 비율에서 통상의 방법에 의하여 1정당 270mg의 정제를 조제하였다.
[실시예 10]
Figure kpo00007
상기 배합 비율로 통상의 방법에 의하여 1캅셀당 310mg의 캅셀제를 조제하였다.
[실시예 11]
Figure kpo00008
상기 배합 비율로 통상의 방법에 의하여 1개당 1000mg의 좌제를 조제하였다.
[실시예 12]
Figure kpo00009
상기 배합 비율로 통상의 방법에 의하여 주사제를 조제하였다.
[시험예 1]
[항건망 작용시험]
1. 실험동물
실험에는 쥐(Wistar 체중 170∼240g의 수컷)를 1군 6∼16마리의 범위에서 사용하였다.
2. 사용 약물 및 투여방법
스코폴라민을 생리 식염수에 용해, 피검 화합물은 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 액중에 용해 또는 현탁하였다. 또한 스코폴라민은 획득시행 30분전에 0.5mg/kg 피하투여하고, 피검화합물은 획득시행 직후에 경구투여로 하였다.
3. 실험방법
사이코파마콜로지(Psychophamacology) 78, 104-111(1982) 및 재팬 저널 오프 파마콜로지(Japan Journal of Pharmacology) 37, 300-302(1985)를 참고로하여, 스텝 스루(step-through)형의 수동적 회피 학습장치를 사용하였다. 장치는 마루가 그리드(grid)로 되어있는 암실(25×12×30cm)과 윗쪽에서 20와트의 주광색으로 조명된 명실(25×12×12cm)에서 이루어지고, 2실은 길로틴 도어로 간막이 되어 있다. 쥐는 획득시행의 약 1시간전에 순화 시행을 행하였다. 순화시행에서는 밝은 간막이에 쥐를 넣고 5초후에 도어를 열고, 쥐의 사지(四肢)가 완전히 어두운 간막이에 들어간 곳에서 도어를 닫고, 10초간 어두운 간막이에 방치한 후에 꺼냈다. 획득시행은 순화시행의 1시간후에 행하고, 순화시행과 같은 조작으로 행하였지만 쥐가 어두운 간막이로 이동하면 도어를 닫으면서 동시에 마루의 그리드에서 4.5밀리암페어(mA)의 도피 불능한 푸트(foot) 쇼크를 1초간 주었다.
유지테스트는 획득시행 24시간후에 행하고, 밝은 간막이에 넣고 쥐가 어두운 간막이로 이동할 때까지의 잠시, 즉 수동식 회피반응을 표시하는 시간은 최대 300초까지 측정하였다. 또한 최대측정시간(300초) 이상 회피반응을 표시한 쥐에 대하여는 300초를 기록하였다. 결과는 대조동물과 비교한 잠재시간의 증가율(%)로서 제2표에 표시하였다.
[시험예 2]
[항 아녹시아 작용시험(상압성 저산소 부하시의 생존시간에 대한 작용 시험)]
일본 약리학 잡지 81, 421-429(1983), 동 86, 323-328(1985) 및 동 89, 355-363(1987)으로 공지의 실험방법을 참고로 하고, 마우스(ddY 5주령, 수컷)을 1군 10마리로하여 사용하였다. 피검화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 액중에 용해 또는 현탁하여 경구투여하고, 1시간후에 마우스를 배기구를 갖는 투명한 플라스틱용기(13×13×16cm)에 넣어, 96%의 질소와 4%의 산소의 혼합가스를 5ℓ/분의 유량으로 통기하였다. 통기개시에서 호흡정지에 이르기까지의 관찰을 행하고 생존시간(초)를 측정하였다. 결과는 대조 동물과 비교한 생존시간의 증가율(%)로서 제3표에 표시하였다.
[시험예 3]
[급성독성시험]
마우스(ddY 5주령, 수컷)를 1군 4∼5마리로하여 사용하였다. 피검 화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 액중에 용해 또는 현탁하여 경구 투여한 후, 3일간의 관찰에 의하여 사망예를 측정하였다. 피검화합물의 대부분은 30분∼6시간에 진정, 근이완의 증상을 나타내고, 그후는 서서히 회복되고, 2일후에는 원상태로 되돌아왔다. 결과를 제3표에 표시한다.
[제1표]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[제2표]
Figure kpo00012
[제3표]
Figure kpo00013
*시미즈 마리꼬, 우찌야 쇼죠, 이노우에 아끼꼬, 노나까 미유끼, 요꼬야마 요시하루, 우다까 게이지:아닐라 세탐의 독성에 관한 연구-마우스 및 쥐에 있어서의 급성독성시험-약리와 치료, 14, Suppl. 4, 673∼689(1986)
[발명의 효과]
노인성 치매증의 치료를 목적으로 한 약제의 조건으로서는, 기억·학습장해를 개선하는 뇌기능 개선작용 및 뇌신경세포의 대사부활 혹은 상해·침습으로부터의 뇌보호등의 작용을 갖는 것이 필요하고, 더욱이 대상 환자가 고령의 노인이므로 부작용이 적고 안정성이 높은 약제가 요망되고 있다. 따라서 이 조건을 충족시킬 약제는 노인성 치매의 치료를 위해서 유용성을 나타낸다고 할 수 있다.
제2표∼제3표에 나타낸 바와 같이, 본 화합물은 항건망작용 및 항아녹시아 작용을 나타내고, 뇌기능 개선작용 및 뇌대사 부활·보호작용의 2가지 작용을 갖고 있는 것이 명확해졌다. 더욱이 급성독성시험에 있어서 본 화합물의 LD50은 5000mg/kg 이상인 것을 알 수 있고, 아닐라세탐보다도 저독성을 나타냈다.
이상 본 화합물은 뇌기능 개선작용 및 뇌대사 부활·보호작용의 양 약리학적을 갖고, 더구나 저독성인 것에서 그 유용성은 명확하고, 노인성 치매의 치료에 유효하다.

Claims (4)

  1. 일반식:
    Figure kpo00014
    (식중, R1은 수소원자, 수산기 또는 수산기로 치환되도 좋은 저급 알킬기를, R2는 치환기로서 메톡시기 또는 저급 알킬 아미노기를 가져도 좋은 페닐기, 테트라히드로나프틸기, 피리딜기 또는 티아졸일기를 표시한다. 단 R1이 수소원자, 무치환 저급 알킬기일 때, R2는 무치환의 페닐기가 아닌 것으로 한다)로 표현되는 카르바모일-2-피롤리디논 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 수산기, 메틸기, 또는 히드록시메틸기이고, R2가 메톡시기를 1∼3개 혹은 디메틸아미노기를 갖는 페닐기, 테트라히드로 나트틸기, 피리딜기 또는 티아졸일기인 것을 특징으로 하는 카르바모일-2-피롤리디논 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 수소원자 또는 수산기이고 R2가 메톡시기를 갖는 페닐기 또는 테트라히드로나프틸기인 것을 특징으로 하는 카르바모일-2-피롤리디논 화합물.
  4. 일반식(2):
    Figure kpo00015
    (식중, R1은 수소원자, 수산기 또는 수산기로 치환되도 좋은 저급 알킬기를, R3는 치환기로서 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 할로겐원자 혹은 할로게노메틸기를 가져도 좋은 페닐기, 테트라히드로나프틸기, 피리딜기 또는 티아졸일기를 표시한다)로 표현되는 카르바모일-2-피롤리디논 화합물의 유효량과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 뇌기능 개선제 및 뇌대사 부활·보호제.
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