KR20190104632A - 트라이사이클릭 자이라제 억제제 - Google Patents

Abstract

항미생물적으로 효과적인 트라이사이클릭 자이라제 억제제로서 유용한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 염, 에스터 및 프로드러그가 본 명세서에 개시된다. 관련된 약제학적 조성물, 해당 화합물의 제조방법 및 용도가 또한 고려된다.
[화학식 I]

Description

트라이사이클릭 자이라제 억제제{TRICYCLIC GYRASE INHIBITORS}

관련된 출원과의 상호참조

본 출원은 2011년 3월 15일 출원된 미국 가특허 출원 제61/453,011호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 참조로서 포함된다.

연방정부 지원된 R&D에 대한 언급

본 특허출원된 발명은 국립 알레르기-전염병 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)에 의해 부여된 계약 제HHSN272200800042C호 하에서 정부의 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 가진다.

공동연구계약의 당사자

본 특허출원된 발명은 미연방 에너지부 계약 제TC02128.0호 하에서 트리어스 세라퓨틱스(Trius Therapeutics, Inc.)와 로렌스 리버모어 국립 연구소(Lawrence Livermore National Security, LLC) 사이의 공동 연구에 따라 만들어졌다.

기술분야

본 개시내용은 의약 화학 분야 및 특히 항생제로서 유용한 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 트라이사이클릭 자이라제 화합물은 DNA 자이라제 B(Gyrase B: GyrB) 및 토포토포아이소머라제 IV(ParE) 효소를 억제한다. 박테리아 감염의 관련된 치료방법 및 신규 중간체를 사용하는 화합물의 제조방법이 또한 고려된다.

박테리아 감염은 항박테리아 약물이 그것이 사용되는 박테리아에 내성이 생기기 때문에 지속적인 의학적 문제를 제기한다. 결과적으로, 박테리아 감염의 치료 및 예방에서 사용을 위한 병원성 박테리아에 대한 효능을 지니는 신규한 약물에 대한 필요가 존재한다.

항-박테리아 약물의 개발을 위한 한 표적은 DNA 복제에 필요한 DNA 자이라제 B(GyrB) 및 토포아이소머라제 IV(ParE) 효소였다. 자이라제 억제제는 본 명세서에 참조로서 포함된 RE40,245에 개시되어 있다.

GyrB 효소 포켓은 문헌[Wigley, D.B. et al., Nature, 351(6328), 624-629, 1991]에서 상세하게 특성규명되었다. 또한, 문헌[Tsai FT, et al., The high-resolution crystal structure of a 24-kDa gyrase B fragment from E. coli complexed with one of the most potent coumarin inhibitors, clorobiocin, Proteins. 1997 May; 28(1):41-52]을 참조한다.

ParE 효소 포켓은 문헌[Bellon, S., et al. Crystal structures of Escherichia coli topoisomerase IV ParE subunit (24 and 43 kilodaltons): a single 잔사를 dictates differencesin novobiocin potency against topoisomerase IV and DNA gyrase, Antimicrob. Agents Chemother. 48:1856-1864 (2004)]에서 상세하게 특성규명되었다. 이들 참고문헌은 그것의 전문이 참조로서 포함된다.

반대로, 발명자로서 Hurley et al.이 지명된 특허 공보는 암과 같은 단백질 키나제-매개 질병 및 질환에 유용한 단백질 키나제 억제제에 관한 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제2008/0051414호, 미국 특허 제2009/0143399호 및 미국 특허 제2009/0099165호를 참조한다.

항미생물적으로 효과적인 트라이사이클릭 자이라제 억제제로서 유용한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 염, 에스터 및 프로드러그가 본 명세서에 개시된다. 관련된 약제학적 조성물, 해당 화합물의 제조방법 및 용도가 제공된다.

화학식 I의 트라이사이클릭 자이라제 화합물은 DNA 자이라제 B(GyrB) 및 토포아이소머라제 IV(ParE) 효소를 억제한다. 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 가진다:

[화학식 I]

약제학적으로 적합한 염, 이것의 에스터 및 프로드러그가 또한 고려된다. 화학식 I의 변수는 다음과 같다.

L은 O 또는 S일 수 있다.

R⁸은 R⁸의 말단 원자에 대해 A 고리 상에서 탄소 부착 지점으로부터 약 1Å 내지 약 5Å의 길이 및 3.3Å 이하의 폭을 갖는 상호(interacting) 치환체 또는 H일 수 있다.

X, Y 및 Z는 N, CR^X, CR^Y 및 CR^Z로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 단, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 N이다. R^x는 CR^X의 탄소로부터 R^X의 말단 원자까지 약 1Å 내지 약 2Å의 길이를 갖는 상호 치환체 또는 H일 수 있다. R^Y는 CR^Y의 탄소로부터 R^Y의 말단 원자까지 약 1Å 내지 약 3Å의 길이를 갖는 상호 치환체 또는 H일 수 있다. R^Z는 CR^Z의 탄소로부터 R^Z의 말단 원자까지 약 1Å 내지 약 2Å의 길이를 갖는 상호 치환체 또는 H일 수 있다.

R²는 0 내지 3개의 비방해(noninterfering) 치환체로 선택적으로 치환되는 0 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 아릴 고리일 수 있되, R² 상의 2개의 인접한 비방해 치환체는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 지니는 하나 이상의 융합된 고리를 형성할 수 있다. 일부 양태에서, R²의 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 R²가 L에 부착된 위치에 바로 인접한 위치에서 CH를 가진다.

R⁴는:

H;

선택적으로 치환된 OR^a;

2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 선택적으로 치환된 2차 또는 3차 아민; 또는

선택적으로 치환된 5 내지 10원 불포화 고리 또는 0 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리 잔기일 수 있다.

선택적 치환체는 0 내지 3개의 비방해 치환체일 수 있다. R^a는 0 내지 3개의 비방해 치환체로 선택적으로 치환된 0 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있다. 일부 양태에서, R⁴ 치환체는 결합된 입체구조에서 GyrB/ParE 결합 포켓 플로어(pocket floor)에 대해 A, B 및 C 고리의 평면 아래로 약 3Å 초과로 돌출되지 않는다. 추가로, 일부 양태에서, R⁴는 화합물이 결합된 입체구조로 있을 때 R² 또는 Z를 입체적으로 방해하지 않는다.

항박테리아 감염을 치료하기 위한 화합물을 사용하는 방법 및 신규 중간체를 사용하여 화합물을 제조하는 방법이 또한 고려된다.

이들 및 다른 관련된 양태는 이하에 더욱 상세하게 제시된다.

항미생물적으로 효과적인 트라이사이클릭 자이라제 억제제로서 유용한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 염, 에스터 및 프로드러그가 본 명세서에 개시된다. 관련된 약제학적 조성물, 해당 화합물의 제조방법 및 용도가 제공된다.

도 1은 화합물 상의 수용체 억제의 개략적 표현, 특히 GyrB/ParE 활성-부위 포켓에 대한 트라이사이클릭 억제제의 결합 방식(결정학적 데이터로부터)을 도시한 도면. 길이에 대해 제공된 측정은 A 고리 구성원의 원자 중심으로부터 활성 부위 포켓 상의 가장 가까운 비-수소 원자의 원자 중심까지 측정된다. 도면은 R⁸에 부착된 C 원자로부터 활성 부위 포켓 상의 원자까지 약 6Å 내지 약 8Å; X의 A 고리 원자로부터 활성 부위 포켓 상의 원자까지 약 4Å 내지 약 5Å; Y의 A 고리 원자로부터 활성 부위 포켓 상의 원자까지 약 4Å 내지 약 6Å; 및 X의 A 고리 원자로부터 활성 부위 포켓 상의 원자까지 약 4Å 내지 약 6Å의 길이를 표시한다. R⁸, R⁴ 및 사이클릭 R² 치환체의 상대적 위치를 나타낸다. 트라이사이클릭 스캐폴드(즉, A, B 및 C 고리)의 평면에서 및 평면 위의 대표적인 GyrB/ParE 활성-부위 포켓의 횡단면의 대략적인 형상을 나타낸다. 연속선을 갖는 빗금 영역은 활성-부위 포켓에 의해 표면 둘 다에 뒤덮인 억제제의 영역을 도시한다. 추가로, 트라이사이클릭 스캐폴드의 평면 아래에 대표적인 GyrB/ParE 활성-부위 포켓의 횡단면의 대략적인 형성이 나타난다. 파선을 갖는 빗금친 영역은 활성-부위 포켓의 바닥면과 접촉되는 억제제의 영역을 도시하는 한편, 트라이사이클릭 고리 시스템 위의 평면은 노출된 용매이다. 보존된 기질-결합 Asp 측쇄 및 구조적 물 분자의 대략적인 위치는 트라이사이클릭 스캐폴드와 Asp 및 물 사이에 관찰되는 잠재적인 수소-결합(점선으로 도시)의 무리와 함께 도 1에 나타난다. 노출된 용매 및 활성-부위 포켓의 보호된 면의 용매는 하이라이팅된다. 용매는 단백질의 부분으로서 GyrB/ParE 활성 부위의 생체내 주위를 지칭하는데, 이는 일반적으로 단백질이 세포 내에 위치하게 된 수성 환경을 포함한다. 또한, 일부 양태에서 R⁴ 모이어티는 결합된 상태에서 GyrB/ParE 결합 포켓 바닥에 대한 트라이사이클릭 고리 시스템의 평면 아래로 약 3Å 초과의 원자를 돌출하지 않는다.
도 2는 화합물 상의 분자내 억제의 개략적 표현으로서, R²는 6-원 고리인 도면. 구체적으로, GyrB/ParE 활성-부위 포켓에 트라이사이클릭 억제제를 결합시키는데 필요한 R-기의 분자 기하학 및 입체구조는 억제제 스캐폴드 상의 특정 위치에서 치환체의 크기 및 조성물을 억제한다. 이 도면은 결합된 입체구조에서 R⁴ 치환체와 R² 또는 R^Z 치환체 사이의 잠재적 입체적 방해 영역을 도시한다.
도 3은 GyrB/ParE에 결합될 때, R⁴ 내에 포함된 1차 아민의 상대적 위치의 예를 도시한 도면. 이 도시는 또한 2차 아민에 적용되는데, 도 3에서 나타내지 않는다. 아민에 걸쳐서 트라이사이클릭 스캐폴드에 대해 R⁴ 아민에 의해 점유된 용적은 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 2차 또는 3차 아민 및 C 고리에 부착되지 않은 1차 또는 2차 아민을 포함하는 다양한 세트의 R⁴ 아민을 함유하는 트라이사이클릭 억제제를 지니는 엔테로코커스 패칼리스(E. faecalis) GyrB의 17개의 상이한 결정 구조의 복합체로부터 트라이사이클릭 스캐폴드 상에서 R⁴ 아민과 4개의 상이한 원자 사이의 거리를 기준으로 4지점 삼변측량(trilateration)을 사용하여 결정하였다. 1차(또는 2차, 도시하지 않음) 아민의 상대적 위치는 활성 부위의 바닥에 영향을 주는 것을 회피하도록 트라이사이클릭 스캐폴드의 평면 위에 있다.

화학식 I의 화합물의 특정 양태는 이하에 상술된다. 상기 화학식 I에서, L은 C 고리에 R²를 브릿지한 링커이다. L은 O 또는 S이다. 일부 양태에서, L은 O이다. 일부 양태에서, L은 S이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴"은 선택적으로-치환된 모노사이클릭 및 융합된 바이사이클릭 하이드로카빌 모이어티를 지칭한다. 고리 시스템을 통한 전자 분포에 대해 방향족성의 특징을 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 융합된 고리 바이사이클릭 시스템은 본 정의에 포함된다. 전형적으로, 고리 시스템은 5 내지 12개 고리 구성원 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로-치환된 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클 및 방향족 모노사이클릭을 지칭한다. 헤테로원자의 포함은 5-원 고리뿐만 아니라 6-원 고리의 포함을 허용한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 및 사이클릭 1가 치환체를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필을 포함한다. 표시된다면, 알킬 치환체는 1-10C(1 내지 10개의 탄소 원자) 예컨대 1-3C, 1-6C 또는 1-8C를 함유할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, "하이드로카빌 잔기"는 탄소 및 수소만을 함유하는 잔기를 지칭한다. 하이드로카빌 잔기는 포화 또는 불포화된, 지방족 또는 방향족, 직쇄, 분지쇄 또는 단일 고리, 융합된 고리 시스템, 브릿지 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템을 포함하는 고리 또는 조합 하이드로카빌 기일 수 있다. 그러나 이렇게 언급될 때, 하이드로카빌 잔기는 치환체 잔기의 탄소 및 수소 구성원에 걸쳐 및 위로 헤테로원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이러한 헤테로원자를 함유하는 것으로 구체적으로 주목될 때, 하이드로카빌 잔기는 또한 하이드로카빌 잔기의 "백본" 내에서 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 함유할 수 있다. 하이드로카빌 기는 직쇄 알킬 및 사이클로알킬 기의 조합을 함유하는 헤테로알킬에 연결된 헤테로사이클릭 기와 같은 모이어티를 함유하는 조합 하이드로카빌을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, "사이클릭 잔기"는 탄소 및 수소만을 함유하는 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 지칭한다. 그러나 이렇게 언급될 때, 사이클릭 잔기는 치환체 잔기의 탄소 및 수소 구성원에 걸쳐 및 위로 헤테로원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이러한 헤테로원자를 함유하는 것으로 구체적으로 주목될 때, 헤테로사이클릭 잔기는 또한 사이클릭 잔기의 "백본" 내에서 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 이렇게 언급될 때, 사이클릭 잔기는 사이클로지방족 또는 사이클로헤테로지방족 잔기이다. 포화된 사이클로지방족 또는 포화된 사이클로헤테로지방족 잔기는 각각의 고리 구성원 사이에 포화된 결합을 함유하는 고리를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, "불포화 고리 잔기"는 탄소 및 수소만을 함유하는 적어도 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 지칭한다. 그러나 이렇게 언급될 때, 불포화 고리 잔기는 치환체 잔기의 탄소 및 수소 구성원에 걸쳐 및 위로 헤테로원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이러한 헤테로원자를 함유하는 것으로 구체적으로 주목될 때, 불포화된 헤테로사이클릭 잔기는 또한 불포화 고리 잔기의 "백본" 내에서 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 함유할 수 있다.

헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 기의 내용에서 용어 "구성원" 또는 "원"은 고리를 형성하는 전체 원자, 즉, 탄소 및 헤테로원자 N, O 및/또는 S를 지칭한다. 따라서, 6-원 포화 사이클로헤테로지방족 고리의 예는 피페리딘이며, 6-원 헤테로아릴 고리의 예는 피리딘이다.

결합된 입체구조는 트라이사이클릭 자이라제 화합물이 효소의 내부에서 GyrB/ParE 활성-부위 포켓에 결합되는지 여부를 추정하는 입체구조(즉, 원자의 공간적 배열)를 지칭한다. 사용시, 화합물은 활성 부위 포켓과 상호작용할 수 있고, ATPase 활성을 억제한다. 화합물이 GyrB/ParE 활성-부위 포켓에 결합될 때, 일부 치환체는 특정 아미노산과 상호작용하며, 따라서 결합 주위에서 자유롭게 회전되는 치환체의 능력은 제한된다. 따라서, 더 유용한 측정은 적절한 치환체의 치수를 결정하는 것에서 적절한 거리를 결정하도록 만들어질 수 있다. 표시될 때, 측정은 화합물 상의 치환체의 상대적 위치를 기준으로 하는 한편, GyrB/ParE 활성-부위 포켓에 가정적으로 결합된다. 화합물에 대해 결합된 입체구조에 대한 언급은 화합물과 조합에서 GyrB/ParE 활성-부위 포켓을 문자 그대로 포함하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 결합된 입체구조는 하나 이상의 대표적인 박테리아 GyrB 또는 ParE 오쏠로그(ortholog)의 24 또는 46 kDa ATP-결합 도메인을 전형적으로 포함하는 단백질 구성체와 함께 복합체화된 억제제에 대한 x-레이 결정학 데이터로부터의 3차원 구조로부터 유도된 측정을 통해 특성규명된다. 관심의 대부분의 병원성 유기체에서 GyrB와 ParE 효소 사이에 높은 정도의 서열 동일성이 주어지면, 임상적 관련의 임의의 병원체로부터의 단백질 오쏠로그로부터 유도된 구조적 정보는 결합된 입체구조를 설명하기에 충분하여야 한다. 간략히, 결정학적 구조는 다음의 방법을 사용하여 만들어진다: 관심의 단백질(예를 들어, 엔테로코커스 패칼리스 GyrB, 이콜라이(E. coli) GyrB, 프란시셀라 툴라렌시스(F. tularensis) ParE 또는 이콜라이 ParE)는 표준 이콜라이 발현 시스템에서 만들어진다. 오픈 리딩 프레임은 발현 플라스미드(예를 들어, pET28a) 내로 클로닝되고, 적절한 이콜라이 발현 균주(예를 들어, BL21(DE3))에서 발현된다. 결정학에 대해, 24 kDa 및 46 kDa ATP 결합 도메인은 금속 친화도 크로마토그래피에 의한 정제를 돕기 위해 C(His)₆ 태그로 클로닝된다. 이 강한 크로마토그래피 단계는 전형적으로 80% 초과의 순수한 단백질을 수득한다. 이온 교환 및 크리 배제 크로마토그래피를 포함하는 연마 단계는 필요하다면 만족스러운(95% 초과) 순도가 달성될 때까지 수행된다. 일단 정제된 단백질이 이용가능하다면, GyrB 또는 ParE 및 관심의 억제제 분자의 복합체는 용액 중에서 재조합 단백질 표적과 화학량론적 과량의 관심의 억제제를 혼합하는 단계 및 확립된 결정화 방법(전형적으로, 문헌[Drenth J. (1999) In Principles of protein x-ray crystallography. 2^nd ed. Springer, New York]에 기재된 바와 같은 증기 확산)을 사용하여 복합체를 결정화하는 단계에 의해 만들어진다. 일단 결정화되면, x-레이 회절 데이터는 회전식 애노드(rotating anode) 또는 싱크로트론(synchrotron) 방사선원에 의해 만들어진 단색성 x-레이를 사용하여 단백질-억제제 복합체의 단일 결정 상에서 수집된다. X-레이 데이터 처리, 분석 및 후속의 구조 용액 및 정제는 잘 확립된 컴퓨터 방법을 사용하여 수행된다(문헌[Drenth J. (1999) In Principles of protein x-ray crystallography. 2^nd ed. Springer, New York]에서 검토).

GyrB/ParE 활성-부위 포켓과 상호작용하는 화합물 상에서 치환체의 상호작용은 화합물이 결합된 입체구조일 때 단백질의 내부 내에 위치된 해당 치환체를 포함한다. 상호작용하는 치환체의 상호작용은 일반적으로 소수성 상호작용(억제제 및 활성-부위 포켓 상의 친유성 표면의 부가(apposition)에 유리함) 및 정전기적 상호작용, 예컨대 반데르 발스, 이중극자-이중극자, 쿨롱 상호작용 또는 화합물 상의 원자와 GyrB/ParE 활성-부위 포켓 내 원자 사이의 수소-결합을 포함한다. 예를 들어, R⁸, R^X, R^Y 및 R^Z는 단백질 내부의 다양한 부분과 상호작용한다. R⁸, R^X, R^Y 또는 R^Z가 NH₂ 또는 NHR이라면(R은, 예를 들어 작은 알킬기임), 질소 상의 H 원자(들)은 화합물이 결합될 수 있는 GyrB/ParE 활성-부위 포켓에서 근위에 위치된 전기 음성의 원자, 예컨대 질소 또는 산소와 상호작용할 수 있다. R⁸, R^X, R^Y 및 R^Z가 비-극성(예를 들어, 메틸기)일 때, 상호작용하는 치환체는 또한 반데르발스 상호작용을 통해 단백질의 내부에서 원자와 정전기적으로 상호작용할 수 있고, 활성-부위 포켓 내 상보적 친유성 표면을 탈용매화하여 바람직한 소수성 상호작용을 형성한다. 추가적으로, 일부 양태에서, 활성-부위의 형상 및 크기는 활성-부위 포켓과 입체적으로 양립가능한 화합물의 치환체의 치수에 대한 제한을 둘 수 있다.

표시되다면, 치환체의 치수는 제공되며, 화합물이 결합된 입체구조 내에 있다면 위치되는 포켓의 치수와 관련될 수 있다. 예를 들어, 치환체의 길이는 트라이사이클릭 스캐폴드 상의 원자로부터 트라이사이클릭 스캐폴드로부터 가장 멀리 위치된 치환체의 원자, 즉, 말단의 원자의 거리를 기준으로 주어질 수 있다. 거리는 말단 원자의 중심에 대해 트라이사이클릭 스캐폴드 상의 C와 같은 제1 원자의 중심을 기준으로 측정된다. 거리는 에틸 또는 OH 치환체와 같이 치환체 내 결합이 선형으로 배열되지 않는다는 사실에도 불구하고 직선으로 한 지점에서 다른 지점으로 측정된다.

R⁸ 치환체의 폭은 R⁸이 존재하는 활성 부위 포켓(R⁸ 포켓)의 치수에 대해, 그것을 R⁸ 포켓 내 입체구조에 채택할 때, 화합물이 결합된 입체구조로 있을 때, R⁸ 치환체에 대해 이해될 수 있다. R⁸ 치환체는 일반적으로 R⁸에 부착된 A 고리 상의 C 원자 및 화합물이 결합된 입체구조로 있을 때 B와 함께 공통의 C 원자를 공유하는 메타 위치 내 동일 고리 상의 C 원자를 통해 돌출된 축을 따라서 R⁸ 포켓 내로 돌출된다. R⁸ 치환체의 폭은 화합물이 결합된 입체구조일 때 축과 같이 거의 수직으로 가장 멀리 떨어진 한 원자 중심으로부터 다른 원자 중심까지 측정된 가장 넓은 지점의 폭을 지칭한다. 따라서, R⁸ 치환체는 화합물이 약 3.3Å을 초과하지 않는 폭을 갖는 결합된 입체구조로 있을 때, 입체구조를 채택할 수 있다. 예를 들어, R⁸ 상의 NHMe 모이어티는 대략 2.8Å의 폭을 가진다. 이 폭은 상기 기재된 축으로부터 수직으로 N-H 양성자에 대해 트랜스로 배향된 메틸 양성자의 원자 중심의 거리를 합함으로써 얻어지는데, N-H 양성자의 중심 거리는 동일 축으로부터 수직이다. 추가로, 사이클로프로필 치환체의 폭은 대략 3.1Å인데, 사이클로프로필 고리의 반대면 상의 인접한 탄소 원자 상에서 양성자의 중심 사이의 거리로서 측정된다.

R⁸은 R⁸의 말단 원자에 대해 A 고리 상의 탄소 부착 지점으로부터 약 1Å 내지 약 5Å의 길이 및 약 3.3Å 이하의 폭을 갖는 상호 치환체 또는 H일 수 있다. R⁸의 길이는 결정학적 데이터를 기반으로 트라이사이클릭 스캐폴드 탄소로부터 활성부위 포켓까지 길이에 적절한데, 이는 도 1에서 나타내는 바와 같이 약 6Å 내지 약 8Å이다. 일부 양태에서, R⁸은 H, Cl, F, Br, NH₂, OH, 1-3C 알킬, 아미노-1-3C 알킬, 아미노사이클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃, 사이클로프로필, CH₂사이클로프로필, CH₂Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, NHNH₂, NHOH, NHNHCH₃, NHOCH₃, NHCD₃, SCH₃ 또는 NHCOH이되, D는 중수소이다. 일부 양태에서, R⁸은 H, Cl, F, Br, NH₂, 1-3C 알킬, 아미노-1-3C 알킬, 아미노사이클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃, 사이클로프로필, CH₂사이클로프로필, CH₂Cl, CHCl₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, NHNH₂, NHOH, NHNHCH₃, NHOCH₃, NHCD₃, SCH₃ 또는 NHCOH이다. 예를 들어, R⁸은 H, CH₃, CH₂CH₃, Cl, OCH₃, NHCD₃, NHCH₃, NHCH₂CH₃ 또는 NH₂, 예컨대 NHCH₃일 수 있다.

X, Y 및 Z는 N, CR^X, CR^Y 및 CR^Z로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 단, X, Y 및 Z 중 2 이하는 N이다. R^X는 CR^X의 탄소로부터 R^X의 말단 원자까지 약 1Å 내지 약 2Å의 길이를 갖는 상호 치환체이거나 또는 H일 수 있다. R^Y는 CR^Y의 탄소로부터 R^Y의 말단 원자까지 약 1Å 내지 약 3Å의 길이를 갖는 상호 치환체 또는 H일 수 있다. 예를 들어, R^Y는 메톡시 치환체가 아닌데, 메톡시 치환체는 3Å보다 더 길기 때문이다. R^Z는 CR^Z의 탄소로부터 R^Z의 말단 원자까지 약 1Å 내지 약 2Å의 길이를 갖는 상호 치환체이거나 H일 수 있다. CR^X, CR^Y 및 CR^Z의 이들 길이는 도 1에 도시한 결정학적 데이터를 기준으로 트라이사이클릭 스캐폴드 탄소로부터 활성 부위 포켓까지의 길이에 대한 비교에 적합하다. 일부 양태에서, X, Y 및 Z는 각각 CR^X, CR^Y 및 CR^Z이다. R^X는 H, CH₃, Cl, Br 또는 F, 예컨대 H 또는 F일 수 있다. R^Y는 H, CH₃, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CH₃, Cl, Br 또는 F, 예컨대 H, F, Cl, 또는 CF₃일 수 있다. R^Z는 H, CH₃, Cl, Br 또는 F, 예컨대 H, CH₃ 또는 F일 수 있다.

이론에 의해 구속되지 않고, R²는 키나제 및 HSP90와 같은 진핵생물 ATP 결합 단백질에 대해 선택성 및 효능을 부여하는 것에 유용할 수 있다. 따라서, 화합물의 이점 중 하나는 화합물의 부분으로서 R²의 선택성에 부분적으로 기인하여 키나제에 대한 것과 같이 표적을 벗어난 결합에 기인하는 독성을 회피하는 것을 포함한다. 일반적으로, 일부 양태에서, 화합물은 진핵생물 키나제에 대한 강력한 억제제가 아니다. 일부 양태에서, R²는 0 내지 3개의 비방해 치환체로 선택적으로 치환된 0 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이되, R² 상의 2개의 인접한 비방해 치환체는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 지니는 하나 이상의 융합된 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, R²은 선택적으로 치환된 6-원 아릴 또는 0 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 고리, 예컨대 선택적으로 치환된 피리미디닐, 페닐 또는 피리딜일 수 있다. 일부 양태에서, R²는 헤테로아릴 고리, 예컨대 6-원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 양태에서, R²는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 내 탄소 원자를 통해 L에 부착될 수 있다. 이론에 의해 구속되지 않고, GyrB/ParE 활성-부위 포켓의 용매 보호면은 해당 용매 보호면 근위의 화합물 상에서 치환체의 크기를 제한할 수 있다. 따라서, R²에 대해서, 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 R²가 L에 부착되는 위치에 바로 인접한 고리 위치에서 CH를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, R²가 L에 부착되는 고리 위치에 바로 인접한 고리 위치에서 R²의 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 N이 없다.

도 2는 치환체의 위치 잡기가 6-원 아릴 고리에 또한 적용되지만, 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리로서 R²를 도시한다. 이 도시에서, A 및 E는 C이다. R^b 및 R^c는 결합된 입체구조 내 용매에 접하며, 따라서 이 위치에서 치환체는 다를 수 있고, 프로드러그를 포함할 수 있다. R^b과 R^c 사이의 고리화가 허용될 수 있다. R^d는 부분적으로 노출된 용매이며, R^c 와 R^d 사이의 고리화(예를 들어, R^d 위치에서 H-결합 억셉터(acceptor)에 의함)가 허용될 수 있다. R^d에서 거대 분지기와 같은 거대 치환체는 포켓의 외부 테두리와 충돌될 수 있다.

일부 양태에서, 선택적 치환체로부터 형성된 하나 이상의 융합된 고리와 조합으로 R²의 선택적으로 치환된 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 치환된 인돌릴, 아자인돌릴, 피리미도피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 이미디조피리디닐, 퓨로피리디닐, 아이소인돌릴리닐, 벤조다이옥시닐, 다이하이드로벤조다이옥시닐, 벤조티아졸릴, 피롤로피리디닐, 다이하이드로피롤로피리디닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 다이하이드로이미다조피리디닐, 테트라하이드로아이소인돌릴, 크로메닐, 벤즈티오펜, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈퓨라닐, 벤즈옥사다이아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌린, 아자인돌리닐 또는

로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

GyrB/ParE 활성-부위 포켓의 용매 노출된 면은 도 1에서 도시되는 바와 같이 사용될 때 화합물의 일부가 용매 환경에 노출되도록 한다. 일부 양태에서, 비방해 치환체는 수성 용매 환경과 양립가능성을 제공하는 수용성일 수 있다. 잠재적 용매 환경의 방향에서 치환체의 비율은 중요하지는 않지만 당업자는 입체적으로 방해되지 않은 치환체가 유용하다는 것을 이해한다. 따라서, 용매-노출된 치환체의 비율은 다양할 수 있다.

"방해 치환체"와 대조적으로, 분자의 특정 위치는 "비방해 치환체"를 허용하는 것으로 기재될 수 있다. 이 용어는 이들 위치가 일반적으로 말해서 전체로서 취해지는 분자의 활성에 대해 덜 적절하기 때문에 사용된다. 이들 위치에서 매우 다양한 치환체가 사용될 수 있고, 당업자는 어떤 특정한 임의의 치환체가 "비방해"인지 아닌지 여부를 결정한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, "비방해 치환체"는 질적으로 무결함인 적어도 한 유형의 박테리아의 박테리아 성장을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 남기는 치환체이다. 예를 들어, 비방해 치환체는 32 ㎍/㎖ 미만의 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration: MIC)에 기반하거나 또는 10 ㎚ 미만의 DNA 자이라제 B(GyrB) 또는 토포아이소머라제 IV(ParE)의 ATPase 활성의 억제에 기반한 항박테리아 효능을 제공하는 화합물의 능력을 남긴다. 따라서, 치환체는 MIC 또는 ATPase 활성에 기반한 억제 정도를 변경시킬 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물이 박테리아/ATPase 활성을 억제하는 능력을 보유한다면, 치환체는 "비방해"으로 분류될 것이다. DNA 자이라제 B(GyrB) 또는 토포아이소머라제 IV(ParE)의 ATPase 활성을 억제하는 임의의 화합물의 능력 또는 MIC를 결정하기 위한 다수의 분석은 당업계에서 이용가능하며, 일부는 이하의 실시예에 예시된다. 예를 들어, ATP 가수분해로부터 무기 인산염의 효소-의존적 방출이 측정되는 결합된 분광분석(coupled spectrophotometric assay)은 ATP의 첨가시 GyrB 또는 ParE에 의한 인큐베이션 동안 임의로 선택된 화합물의 억제제 활성을 결정한다. 분자의 활성과 관련된 특징은 엄격히 정의된다. "비방해 치환체"에 의해 점유되는 위치는 당업계에 이해되는 바와 같은 통상적인 모이어티에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환의 외부 제한을 시험하는 것은 부적절하다. 화합물의 적절한 특징은 특히 본 명세서에서 제시된 것이다.

R²는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에서 0 내지 3개의 비방해 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, R²는 OH, CO₂H, CN, NH₂, Br, Cl, F, SO₃H, SO₂ H₂, SO₂CH₃, SOCH₃, NHOH, NHOCH₃ 및 NO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다. R²는 또한 OH, CN, =O, NH₂, NHOH, =NOH, =NNH₂, =NOCH₃, Br, F, Cl, SO₃H 또는 NO₂로 선택적으로 치환된 0 내지 5개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 C1-15 하이드로카빌 잔기인 치환체를 가질 수 있다. 치환은 탄소 원자 또는 헤테로원자 상에 있을 수 있고, 따라서 S=O와 같은 기를 허용한다. 헤테로아릴이 피리딘 고리를 함유하는 경우에, 질소 원자는 피리딘 N-옥사이드로 산화될 수 있고; 따라서, OH 치환체는 옥사이드의 형태로 있을 수 있으며, 따라서, 예를 들어 N-옥사이드를 갖는 피리딜을 허용하되, N은 고리 헤테로원자이다.

0 내지 5개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 C1-15 하이드로카빌 잔기는 지방족 고리 또는 쇄 및 함께 연결된 방향족 고리의 조합과 같은 하이드로카빌기의 조합을 포함할 수 있다.

일부 양태에서, R² 상의 2개의 인접한 비방해 치환체는 하나 이상의 융합된 고리를 형성한다. 예를 들어, R²의 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 하나 이상의 융합된 고리의 조합은 5 내지 15개의 구성원, 및 예컨대 OH, =O, CN, NH₂, Br, F 또는 Cl에 의해 선택적으로 치환되는 0 내지 5개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유한다.

선택적 치환체는 링커에 인접하지 않은 R² 고리 구조의 모든 위치, 예컨대 1 위치, 1-2 위치 또는 1-3 위치를 점유할 수 있다. 일부 양태에서, 하나의 위치는 선택적으로 치환된다. 이들 치환체는 열거된 것과 유사한 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 물론, 할로와 같은 일부 치환체는 당업자에게 공지된 바와 같이 추가로 치환되지 않는다.

일부 양태에서, R²는 CH(OH)CH₃, C(OH)(CH₃)₂, OCH₃, CN, CH₃, CH₂CH₃, O-사이클로프로필, SCH₃, Br, Cl, F 또는 NH₂로 선택적으로 치환된 피리미디닐 또는 피리디닐일 수 있다.

결합된 입체구조에 노출된 용매일 수 있는 R²의 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 비방해 치환체는 프로드러그와 같은 거대 치환체를 포함할 수 있다.

일부 양태에서, R²는 다음의 차트 1에서 치환체로부터 선택될 수 있다.

차트 1

일부 양태에서, R²는 다음의 차트 2의 치환체로부터 선택될 수 있다.

차트 2

도 1 및 도 2는 R⁴ 결합 축을 따라서 그리고 R⁴ 결합 축으로부터 0 내지 90°반시계 방향으로 펼쳐진 결합된 입체구조에 노출된 용매를 나타낸다. 따라서 R⁴ 상의 프로드러그 및 치환체에 대한 선택은 다를 수 있다. R⁴ 치환체를 선택하는 것에서, 일부 양태에서, R⁴ 기는 결합된 입체구조 내 R² 또는 Z 기와 입체적으로 방해되지 않는데, 이는 도 2에 도시된다. 당업자는 입체적 방해를 회피하기 위해, 가장 가까운 원자의 원자간 거리가 그것의 반데르 발스 반경의 합 미만이 되도록, R⁴ 상의 원자가 R² 또는 R^z(결합된 입체구조 내) 상의 원자에 접근하지 않아야 한다는 것을 이해한다.

추가로, 일부 양태에서, R⁴ 치환체는 결합된 입체구조 내 GyrB/ParE 결합 포켓에 대해 A, B 및 C 고리의 평면 아래에 약 3Å 초과로 돌출되지 않는다. "GyrB/ParE 결합 바닥 포켓에 대해"는 R⁴의 부착 지점으로부터 스캐폴드로 약 5 내지 6개의 결합 내에서 평면 아래에 약 3Å 초과로 돌출되지 않는 것을 지칭한다. 따라서, R⁴의 부착 지점으로부터 C 고리까지 약 5 내지 6개 결합 초과로 떨어져서 연장된 R⁴의 부분은 이들 부분이 GyrB/ParE 결합 포켓의 바닥에 의해 제한되지 않기 때문에 A, B 및 C 고리의 평면 아래에 약 3Å 초과로 돌출될 수 있다.

거리는 트라이사이클릭 스캐폴드의 원자 중심에 맞추어 배열된 평면으로부터 결합된 입체구조 내 R⁴ 치환체 상의 가장 원위의 원자(평면으로부터)의 중심까지 수직 거리로서 정의된다.

일부 양태에서, R⁴는 H일 수 있다.

일부 양태에서, R⁴는 또한 선택적으로 치환된 OR^a일 수 있되; R^a는 0 내지 3개의 비방해 치환체로 선택적으로 치환된 0 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 아릴이다. 일부 양태에서, O가 R^a에 부착되는 위치에 인접한 고리 위치는 백본에서 2개의 원자를 갖는 것과 같은 작은 치환체, 예컨대 OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, OH, NH₂, F, Cl, Br, I 또는 NO로 치환될 수 있다. 남아있는 위치에서, 치환체는 더 크고 다양할 수 있는데, 이 위치에서 치환체가 결합된 입체구조에서 용매노출되기 때문이다. 일부 양태에서, R^a는 선택적으로 치환된 피리미디닐 또는 피리디닐, 예컨대 미치환 피리미디닐 또는 CH₃ 또는 NH₂으로 치환된 피리미디닐이다. 일부 양태에서, OR^a는 차트 3의 다음의 치환체 중 하나이다.

차트 3

일부 양태에서, R⁴는 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 선택적으로 치환된 2차 또는 3차 아민일 수 있다. "2차 아민"은 치환체가 분자의 나머지에 부착될 때 2차 아민 N에 부착된 하나의 H를 함유하는 N-함유 치환체를 지칭한다. "3차 아민"은 치환체가 분자의 나머지에 부착될 때 3차 아민 N에 부착된 H를 함유하지 않는 N-함유 치환체를 지칭한다.

R⁴가 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 선택적으로 치환된 2차 또는 3차 아민일 때, R⁴는 1차 또는 2차 아민을 추가로 포함할 수 있되, 1차 또는 2차 아민은 C 고리에 직접 부착되지 않는다. "1차 아민"은 치환체의 나머지에 부착될 때 1차 아민에 부착된 2개의 H 원자를 함유하는 아민 기를 지칭한다. C 고리에 직접적으로 부착되지 않은 "2차 아민"에 대해서, 2차 아민은 치환체의 나머지에 부착될 때 2차 아민 N에 부착된 하나의 H 원자를 함유하는 아민 기를 지칭한다. C 고리에 직접 부착되지 않은 1차 또는 2차 아민은 결합된 입체구조의 화합물에 위치될 수 있되:

a) Y의 C 또는 N 원자와 1차 또는 2차 아민 N 사이의 거리는 약 7Å 내지 약 10.5Å이고;

b) R⁸이 부착된 C 원자와 1차 또는 2차 아민 N 사이의 거리는 약 6Å 내지 약 9 Å이며;

c) R⁴가 부착된 C 원자와 1차 또는 2차 아민 N 사이의 거리는 약 3.5Å 내지 약 6Å이고;

d) R²가 부착된 C 원자와 1차 또는 2차 아민 N 사이의 거리는 약 5Å 내지 약 7.5Å이다.

1차 또는 2차 아민에 대해 "C 고리에 직접 부착되지 않은"은 C 고리에 1차 또는 2차 아민을 결합시키는 결합이 없는 것을 지칭한다.

일부 양태에서, R⁴는 1 내지 3개 N 원자, 0 내지 3개 O 원자 및 0 내지 1개 S 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4 내지 14 원 포화 사이클로헤테로지방족 3차 아민 고리 시스템인 선택적으로 치환된 3차 아민일 수 있고; 4 내지 14 원 포화 사이클로헤테로지방족 고리 시스템은 단일 고리, 융합된 고리 시스템, 브릿지 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템이다.

일부 양태에서, R⁴는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 선택적으로 치환된 3차 아민일 수 있되, 선택적으로 치환된 3차 아민은 2 내지 3개 원자에 의해 3차 아민으로부터 분리된 적어도 하나의 추가적인 N을 함유한다. N을 분리시키는 원자는 동일 고리에 위치될 필요가 없다. 예를 들어, N을 분리시키는 하나의 원자는 고리에 있을 수 있고, 제2 원자는 치환체에서 발견될 수 있거나 또는 N을 분리시키는 원자는 둘 다 동일 또는 상이한 고리 내 백본 또는 동일 또는 상이한 고리 상의 치환체에 있을 수 있다.

차트 4

일부 양태에서, R⁴의 선택적으로 치환된 2차 또는 3차 아민은 차트 4의 다음의 치환체 중 하나이다.

일부 양태에서, R⁴는 1 내지 2개의 비방해 치환체로 치환된 비사이클릭(noncyclic) 2차 또는 3차 아민일 수 있다.

일부 양태에서, R⁴는 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피페라지닐, 피리디닐 및 테트라하이드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 양태에서, R⁴는 선택적으로 치환된 5 내지 10원 불포화 고리 또는 0 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리 잔기일 수 있다. 선택적인 치환체는 CH_3, NH₂, F, Cl 및 CH₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 선택적인 치환체를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, R⁴의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 불포화 고리 또는 0 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리 잔기는 차트 5에서 다음의 치환체 중 하나이다.

차트 5

R⁴ 상의 선택적인 치환체는 0 내지 3개의 비방해 치환체를 포함할 수 있다. R⁴ 상의 비방해 치환체는 OH, NO, CO₂H, CN, NH₂, Br, Cl, F, SO₃H 및 NO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체일 수 있거나, 또는 OH, CN, =O, NH₂, =NOH, =NNH₂, =NOCH₃, Br, F, Cl, SO₃H 또는 NO₂로 선택적으로 치환된 0 내지 5개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 C_1-15 하이드로카빌 잔기이다. 치환은 C 또는 헤테로원자 상에 있을 수 있고, 따라서 S=O와 같은 기를 허용한다. 추가로, OH 치환체는 옥사이드의 형태일 수 있고, 따라서 N-옥사이드를 갖는 피리딜을 허용하되, N은 고리 헤테로원자이다. 0 내지 5개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 C_1-15 하이드로카빌 잔기는 지방족 고리 또는 쇄 및 함께 연결된 방향족 고리의 조합과 같은 하이드로카빌 기의 조합을 포함할 수 있다.

일부 양태에서, R⁴는 다음의 차트 6의 치환체로부터 선택될 수 있다.

차트 6

화합물은 실시예에서 예시된 화합물 중 하나 일 수 있다.

일부 양태에서, 화합물은 차트 7의 화합물일 수 있다.

차트 7

화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 센터를 함유할 때, 선택적으로 순수한 형태뿐만 아니라 입체이성질체 또는 거울상체의 혼합물이 또한 고려된다.

화합물의 다양한 제조방법이 또한 고려된다. 달리 주목되지 않는다면 치환체는 화학식 I에서와 동일한 치환체이다. R⁴가 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 선택적으로 치환된 2차 또는 3차 아민인 일부 양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여,

을

HR⁴로 처리하는 단계를 포함하되; 선택적으로, 처리하는 단계 전에, 보호기로 R⁸을 보호하거나, 또는 2차 또는 3차 아민 N이 아닌 R⁴의 아민을, 존재할 경우, 보호기로 보호하는 단계; 및 선택적으로 처리 단계 후 보호기를 제거하는 단계를 더 포함한다.

보호기는 화학선택성에 대해 유용하며, 당업계에 공지되어 있다. 전형적인 보호기는 tert-뷰틸옥시카보닐(BOC) 및 카보벤질옥시(carbobenzyloxy: Cbz)를 포함하였다. 보호기가 BOC일 때, 산은 탈보호를 위해 사용될 수 있고, 보호기는 Cbz이며, 촉매적 수소화가 탈보호를 위해 사용될 수 있다.

바로 위의 처리하는 단계 전에, 상기 방법은 하기 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

을

염기성 조건하에서 R²LH와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:

식 중, G¹ 및 G²는 Cl, Br, F, I, SR, SOR, SO₂R, OSO₂R 및 O-벤조트라이아졸(OBt)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 이탈기이며; R은 C1-4 알킬, C1-4 알킬옥시, Cl, Br, F, I 또는 NO₂, 예컨대 메틸, 벤질 및 p-메톡시벤질로 선택적으로 치환된 0 내지 5개의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 헤테로아릴, C1-8 알킬 또는 아릴 일 수 있다.

일부 양태에서, R⁴가 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 선택적으로 치환된 2차 또는 3차 아민인 화합물은, 또한 페놀, 티오페놀, 헤테로아릴하이드록시 또는 헤테로아릴티올의 음이온에 의하는 것과 같은 염기성 조건 하에서

을

R²LH로 처리하는 단계를 포함하되; 선택적으로 바로 위의 처리하는 단계 전에, 보호기로 R⁸을 보호하는 단계, 또는 2차 또는 3차 아민 N이 아닌 R²의 아민을, 존재할 경우, 보호기로 보호하는 단계 및 상기 처리하는 단계 후에 R⁸ 및 R⁴를 탈보호하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있되, 상기 식 중, G²는 Cl, Br, F, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이다.

바로 위의 처리하는 단계 전에, 상기 방법은 하기 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

을 HR⁴와 반응시켜

을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있되,

식 중, G¹은 Cl, Br, F 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이다.

일부 양태에서, L이 S일 때, R⁴가 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 선택적으로 치환된 2차 또는 3차 아민인 화합물을 제조하는 방법은,

본 명세서의 화합물을 제조하기 위하여

을 HR⁴로 처리하는 단계를 포함할 수 있되,

식 중, G¹은 SO₂할로겐화물, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀(BOP), 또는 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(pyBOP)로부터 유도된 이탈기이다. 이 방법은 또한 바로 위의 처리하는 단계 전에, 보호기로 R⁸을 보호하는 단계 또는 2차 또는 3차 아민 N이 아닌 R⁴의 아민을, 존재할 경우, 보호기로 보호하는 단계; 및 상기 처리하는 단계 후에, R⁸ 및 R⁴를 선택적으로 추가로 포함할 수 있다.

바로 위의 처리하는 단계 전에, 상기 방법은

을

G¹X¹와 반응시켜

를 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있되,

식 중, G¹X¹은 SO₂할로겐화물, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀BOP) 또는 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(pyBOP)이다.

바로 위의 처리하는 단계 전에, 상기 방법은

을 R²X²(여기서, X²는 Br 또는 I임)와 결합시켜

을 형성하는 단계를 더 포함한다.

다른 양태에서, 중간체 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 아민-보호된 중간체의 구조를 가진다:

[화학식 II]

식 중, G¹ 및 G²는 SH, OH, Cl, Br, F, I, SR, SOR, SO₂R, OSO₂R, OAr 및 OBt로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이탈기이고; R은 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; Ar은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 또는 NO₂로 선택적으로 치환된 0 내지 5개의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 아릴이고; Bt는 벤조트라이아졸이며; R⁸은 R⁸의 말단 원자에 대해 A 고리 상의 탄소 부착 지점으로부터 약 1Å 내지 약 5Å의 길이 및 약 3.3Å 이하의 폭을 갖는 상호 치환체이고; X, Y 및 Z는 각각 N, CR^X, CR^Y 및 CR^Z로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, X, Y 및 Z 중 2 이하는 N이고, R^X는 H이거나 또는 R^X의 말단 원자에 대해 CR^X의 탄소로부터 약 1Å 내지 약 2Å의 길이를 갖는 상호 치환체이며; R^Y는 H이거나 또는 R^Y의 말단 원자에 대해 CR^Y의 탄소로부터 약 1Å 내지 약 3Å의 길이를 갖는 상호 치환체이고; R^Z는 R^Z의 말단 원자에 대해 CR^Z의 탄소로부터 약 1Å 내지 약 2Å의 길이를 갖는 상호 치환체이며; 단, R⁸은 CH₃이 아니며, 단, R⁸이 OCH₃일 때, R^X 및 R^Y는 OH가 아니다.

중간체 화합물이 아민-보호된 중간체일 때, 화합물의 하나 이상의 질소는 카보벤질옥시(Cbz) 또는 BOC로 보호될 수 있다. G¹ 및 G²는 토실레이트, 메실레이트, 트라이필레이트, O-피리미딘, O-페닐 및 O-피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이탈기일 수 있다.

다음의 반응식은 출발 물질, 중간체 및 본 명세서의 화합물을 만드는 반응 단계의 양태를 약술하며, 이는 실시예에서 상술된다. R² 및 R⁴ 치환체에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 보고된 방법을 사용하여 당업자에 의해 만들어질 수 있다.

1. 트라이사이클릭 피미리도[4,5-b] 인돌 코어의 제조를 위한 일반적 과정

매우 다양한 아민 및 치환된 아민은 반응식 1에서 나타낸 바와 같은 피리미도인돌 시스템의 A 고리 내에 도입될 수 있다. 오쏘-플루오로-나이트로벤젠 S1은 아민으로 용이하게 치환되어 오쏘아미노 유사체 S2를 수득한다. 보호기는 출발 물질에 포함에 의해 도입될 수 있거나(S 3b에서와 같이) 또는 플루오로아릴 치환 반응 후 도입될 수 있다(S 3c에서와 같이). 알킬 또는 알콕시 R⁸ 기에 의해, 나이트로화는 R⁸ 기 S3d에 대해 오쏘에 나이트로기를 도입하기 위해 사용될 수 있다. 나이트로화 반응이 구조적 이성질체 혼합물을 제공할 때, 크로마토그래피는 원하는 이성질체를 분리시키기 위해 사용될 수 있다.

반응식 1: 치환된 페닐 출발 물질을 제조하기 위한 일반적 과정

반응식 1:

반응식 2는 매우 다양한 피리딘 및 피리미딘 출발 물질을 제조하기 위한 일반적 방법을 약술한다. 4,6-다이하이드록시피리미딘의 나이트로화 후 POCl₃에 의한 하이드록실 기의 클로로기로 전환으로 중간체 S4c를 얻는다. 클로로는 아민 및 알코올로 용이하게 대체되어 요망되는 중간체 S3e를 제공한다. 유사한 방식으로, 상업적으로 입수가능한 피리딘 S4d는 아민 및 알코올로 용이하게 치환되어 중간체 S3f를 형성한다.

반응식 2: 치환된 피리미딘 및 피리딘 출발 물질을 제조하기 위한 일반적 과정

오쏘플루오로-나이트로방향족 S3은 인돌로 전환되고(반응식 2), 사이아노 에틸 아세테이트 또는 사이아노말로네이트로 처리 후 아세트산 중에서 아연에 의한 환원에 의해 질소 치환된 인돌 S6a 및 S6b(피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘)는 대안적으로 나이트로기가 아황산수소나트륨과 같은 다수의 대안의 환원제에 의해 환원될 수 있다.

반응식 3: 인돌 중간체의 형성

인돌 중간체는 반응식 4에 나타낸 바와 같은 트라이사이클릭 중간체로 전환된다. 아미노 에스터 인돌 S6a의 아실아이소티오사이아네이트와 반응 후 염기에 의한 처리로 2 위치에서 SH를 지니고 4 위치에서 OH를 지니는 트라이사이클 S8a를 제공한다. 대안적으로 아실아이오사이아네이트로 처리 후 염기로 처리하여 트라이사이클의 2 및 4 위치 둘 다에서 OH 치환체를 지니는 S8b를 제공한다. S8a가 2-위치 황에서 제1 알킬에 의해 비스-설폰으로 전환된 다음, BOP 또는 메실 클로라이드와 같은 시약에 의해 4-위치의 활성화 후 설파이드에 의한 치환, 다음에 설폰과 같은 시약에 의해 비스-설폰 S8로 산화되기 때문에 이들은 다재다능한 중간체이다.

반응식 4. 중요한 트라이사이클릭 중간체의 제조

대안적으로, 다이하이드록시 코어 S8b는 다이클로로-트라이사이클 S8g로 전환될 수 있다. 아미노 나이트릴 인돌 중간체 S6b는 이황화탄소 및 알코이드로 처리에 의해 비스설폰으로 전환되어 2,4 다이티올 트라이사이클의 음이온을 제공할 수 있다. 이 중간체는 인시츄로 알킬화될 수 있고, 그 다음에 산화되어 비스설폰 S8f를 제공할 수 있다.

반응식 4. 중용한 트라이사이클릭 중간체의 제조(계속됨)

2. 트라이사이클릭 코어의 화학식 I 화합물로 전환을 위한 일반적 과정

중요한 트라이사이클릭 중간체의 화학식 I 화합물로 전환을 위한 다양한 방법이 있다.

반응식 5에서, 중간체 S8f 또는 S8g 중 하나는 비스-아릴옥시 화합물 9로 전환될 수 있다. 4 위치에서 아릴옥시 기는 아민 또는 알코올에 의해 치환되어 R⁴가 알콕사이드의 아민 중 하나일 때 원하는 화학식 I 화합물을 제공할 수 있다. 일부 경우에, S8 중간체 및/또는 R⁴ 기에 대한 보호기를 사용하는 것이 바람직하다. 해당 경우에, 추가적인 단계는 보호기를 제거하기 위해 필요할 수 있다.

반응식 5:

대안의 방법으로서, 다이클로로 트라이사이클릭 중간체 S8g는 우선 R⁴ 기로 처리될 수 있고, 그 다음에 R²OH(반응식 6)의 알콕사이드에 의해 2 위치에서 치환될 수 있다. 전형적으로, 이 방법은 특히 다이아민이 R⁴ 기로서 사용될 때 보호기를 필요로 한다. 이 경우에, 보호기의 제거는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이 방법은 비싼 R²OH 기가 사용되거나 R² 기가 전자가 풍부할 때 특히 유용하다.

반응식 6:

L이 S인 경우에, 화학식 I의 화합물은 반응식 7의 방법에 의해 S8a로부터 직접 제조될 수 있다. 이 방법에서, 설파이드는 아릴 할로겐화물과 결합된다(바람직하게는 요오도 또는 브로모 방향족). 설포닐할로겐화물과 같은 시약 또는 BOP와 같은 결합제 다음에 아민에 의한 치환에 의한 4 위치 하이드록실 기의 활성화는 원하는 화학식 I 화합물을 제공한다.

반응식 7

화학식 I 화합물은 반응식 8에서 나타낸 바와 같이 만들어질 수 있되, R⁴는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 이 경우에, 다이클로로 중간체 S8g은 스즈키 커플링 조건을 사용하여 보론산에 결합되고, 그 다음에 알콕사이드로 처리되어 화학식 I 화합물을 제공한다.

반응식 8:

프로드러그는 또한 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "프로드러그"는 본 명세서에 정의된 활성제에 대해 생체내에서 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다.

예를 들어 R⁴ 상의 프로드러그의 예는 NHNHCH₃을 포함한다.

본 명세서의 화합물의 약제학적으로-허용가능한 염, 에스터 또는 프로드러그가 또한 고려된다. 당업자는 다양한 프로드러그, 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체가 본 명세서에 개시된 화합물로부터 생성될 수 있고, "동위원소 이성질체"로서 알려진 다양한 동위원소적으로-치환된 변이체(예를 들어, 수소에 대해 중수소로, 탄소에 대해 ¹³C로, 질소에 대해 ¹⁵N으로 또는 인에 대해 ³²P로 치환을 통해)가 또한 용이하게 생성될 수 있다는 것은 인식할 것이다. 모든 이러한 유도체는 본 명세서의 범주 내인 것으로 고려된다.

본 명세서의 다수의 화합물은 염산염 또는 다른 염으로서 개시되지만, 의학 화학의 당업자는 염의 선택이 중요하지 않고, 다른 약제학적으로 허용가능한 염이 잘-공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, eds.) International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002 및 L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology'. Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499]는 예컨대 염을 상세하게 논의한다.

본 명세서의 화합물은 실시예를 통해 제시된 해당 구조 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 및 프로드러그를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약제학적 조성물 또는 제형이되, 약제학적 조성물 또는 제형은 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 화합물의 효과적인 항생물질의 양을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 표면 활성제, 추가적인 담체, 희석제, 부형제, 평활화제, 현탁제, 필름 형성 물질 및 코팅 보조네 또는 이들의 조합물; 및 본 명세서에 개시된 조성물에 관한 것이다. 치료적 용도를 위한 허용가능한 추가적인 담체 또는 희석제는 약제학적 분야에서 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기재되며, 이는 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다. 보존제, 안정제, 염료, 감미제, 향료, 향미제 등은 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 아스코브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스터는 보존제로서 첨가될 수 있다. 추가로, 항산화제 및 현탁제가 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 알코올, 에스터, 설페이트된 지방족 알코올 등은 표면 활성제로서 사용될 수 있고; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 거정질(macrocrystalline) 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 만니톨, 경질 무수 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산수소칼슘, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스 등은 평활화제로서 사용될 수 있으며; 코코넛 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 땅콩 오일, 대두가 현탁제 또는 윤활제로서 사용될 수 있으며; 셀룰로스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐의 유도체로서 메틸아세테이트-메타크릴레이트는 현탁제로서 사용될 수 있고; 에스터 프탈레이트 등과 같은 가소제는 현탁제로서 사용될 수 있다.

용어 "약제학적 조성물"은 희석제 또는 추가적인 담체와 같은 다른 화학적 성분과 본 명세서에 개시된 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물을 투여하는 다양한 기법은, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하여 당업계에 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

용어 "담체"는 세포 또는 조직에 화합물의 포함을 용이하게 하는 화학적 화합물을 지칭한다.

용어 "희석제"는 관심의 조성물을 용해시킬 뿐만 아니라 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 수중에서 희석된 화학적 화합물을 지칭한다. 완충 용액 중에서 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 이용된다. 완충 용액 중에서 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 이용된다. 하나의 보통 사용되는 완충 용액은 인산염 완충 식염수인데, 이것인 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충제 염이 낮은 농도에서 용액의 pH를 제거할 수 있기 때문에, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변경하지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, "부형제"는 조성물에 대해, 제한 없이, 벌크, 점조도, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하기 위해 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 유형이다. 용어 "생리학적으로 허용가능한"은 해당 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.

본 명세서에 기재된 약제학적 화합물은 그 자체로 또는 그것들이 조합 치료에서와 같이 다른 활성 성분(들)과 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합되는 경우 또는 약제학적 조성물로 인간에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 화합물이 그 자체로 투여되는 해당 형태를 포함한다. 추가로, 제형은 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 임의의 경우에, 제형은 당업자에 의해 이해되는 것과 같이 특정 투여 프로노콜의 부분으로서 박테리아 감염을 치료하는 충분한 양의 다이머 화합물을 포함한다. 본 출원의 화합물의 조제 및 투여를 위한 기법은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 찾을 수 있다.

적합한 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 국소 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사뿐만 아니라 척추강내, 직접적 심실내, 복강내, 비강내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 사전결정된 속도로 연장된 및/또는 시한의, 펄스 투여를 위해 데포 주사, 삼투 펌프, 알약, 경피(전계 확산을 포함) 패치 등을 포함하는 지연된 또는 제어된 방출 제형으로 투여될 수 있다.

약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 레비게이팅(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 포괄법(entrapping) 또는 정제화 과정에 의해 그 자체가 공지된 방식으로 제조될 수 있다.

약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 사용하는 임의의 통상적인 방식으로 조제될 수 있다. 적절한 조제물은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 잘-공지된 기법, 희석제, 담체 및 부형제는 적합하게 그리고 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있으며; 예를 들어, 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.

주사가능한은 통상적인 형태로, 액체 용액 또는 현탁액 중 하나, 주사 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 염산 시스테인 등이다. 추가로, 원한다면, 부수적 양의 비독성의 보조 물질, 예컨대 주사가능한 약제학적 조성물은 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 생리적으로 양립가능한 완충제는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 행크스 용액, 링거 용액 또는 생리적 식염수 완충제를 포함한다. 원한다면, 흡수 향상 제제가 이용될 수 있다.

경점막 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적절한 침투제가 조제물에 사용될 수 있다.

예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속적 주입에 의한 비경구 투여를 위한 약제학적 조제물은 수용성 형태에서 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성의 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 주사를 위한 조제물은 단위 제형으로, 예를 들어 앰플로 또는 다회-용량 용기로 첨가된 보존제와 함께 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성의 비히클 중에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 조제 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열성물질 제거수와 함께 구성을 위한 분말 형태로 있을 수 있다.

경구 투여를 위해, 조성물은 당업계에 잘 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 관심의 조성물을 조합함으로써 용이하게 조제될 수 있다. 양이온성 중합체 담체에 추가로 사용될 수 있는 이러한 담체는 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 조성물이 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 조제되도록 할 수 있다. 경구 용도를 위한 약제학적 제제는 고체 부형제와 활성 화합물을 조합하고, 선택적으로 얻어진 혼합물을 그라인딩하며, 과립의 혼합물을 처리하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후 얻어져서, 정제 또는 드라제 코어를 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 예를 들어 포비돈이다. 원한다면, 붕해제는, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 크로스포비돈(Crospovidone)), 한천 또는 알긴산 또는 이것의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 드라제 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위해, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 라커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성규명하도록 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글라이세롤 또는 솔비톨로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 선택적으로 안정제와 혼합되어 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜에서 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제물은 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다.

경구 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 조제되는 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다. 구강 점막 및 혀 밑에 대한 투여가 고려된다.

흡입에 의한 투여를 위해, 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용에 의해 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약 단위는 정량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용을 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리진는 락토스 또는 전분과 같은 화합물 및 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하여 조제될 수 있다.

안내, 비강내 및 귀내 전달을 포함하는 사용을 위한 약제학적 분야에서 잘 공지된 다양한 약제학적 조성물이 본 명세서에 추가로 개시된다. 이런 사용에 적합한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 이러한 적합한 약제학적 조제물은 가장 흔하며, 바람직하게는 안정성 및 편안함을 위해 멸균, 등장성 및 완충되도록 조제된다. 비경구 전달을 위한 약제학적 조성물은 또한 다수의 사항에서 비강 분비를 자극하도록 종종 제조되는 점적 및 스프레이를 포함하여 정상의 모세 작용의 유지를 보장한다. 본 명세서의 전문에 참조로서 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 개시되고, 당업자에게 잘 공지된 바와 같이 바와 같이, 적합한 조제물은 가장 흔하게는 그리고 바람직하게는 등장성이고, 약간 완충되어 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하며, 가장 흔하고, 바람직하게는 항미생물 보존재 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 귀내 전달을 위한 약제학적 조제물은 귀에서 국소 적용을 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 귀 조제물을 위한 흔한 용매는 글라이세린 및 물을 포함한다.

조성물은 또한, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글라이세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 체류 관장과 같은 직장 조성물로 조제될 수 있다.

앞서 기재한 조제물에 추가로, 조성물은 또한 데포 제제로서 조제될 수 있다. 이러한 장기 작용 조제물은 이식(예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일 중에서 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지 또는 드물게 가용성인 유도체로서, 예를 들어 드물게 가용성인 염과 함께 조제될 수 있다.

소수성 화합물에 대해, 적합한 약제학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 흔한 공용매 시스템은 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리솔베이트(Polysorbate) 80(상표명) 및 65% w/v 폴리에틸렌 글라이콜 300의 용액인 VPD 공용매 시스템이며, 이는 무수 에탄올 중의 용적까지 만들어진다. 천연적으로, 공용매 시스템의 비율은 그것의 용해도 및 독성 특징을 파괴하지 않고 상당히 다를 수 있다. 더 나아가, 공용매 성분의 동일성은 다를 수 있고: 예를 들어, 다른 낮은-독성의 비극성 계면활성제는 폴리솔베이트(POLYSORBATE) 80(상표명) 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글라이콜의 분획 크기는 다를 수 있으며; 다른 생체양립가능한 중합체는 폴리에틸렌 글라이콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스에 대해 치환될 수 있다.

박테리아 감염을 치료하기 위한 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 박테리아 감염을 치료하는 단계는 또한 치료적 화합물을 예방적으로 투여하여 감염의 임박한 위험에 있는 피험체, 예컨대 수술을 받거나 또는 막 수술을 하려고 하는 피험체, 면역력이 약화된 피험체 또는 화합물이 투여되지 않는다면 다르게 감염의 위험에 있는 피험체에서 감염 또는 감염의 퍼짐을 예방할 수 있다. 화합물은 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 이콜라이(E. coli), 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus), 엔테로코커스 파에칼리스(E. faecalis), 엔테로코커스 파시움(E. facium), 클렙시엘라 뉴모니아(K. pneumonia), 아시네토박터 바우만니(A. baumannii), 스트렙토코커스 뉴모니아(S. pneumoniae) 및 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa)를 포함하는 넓은 범위에 대해 억제 활성을 나타낸다. 화합물은 가장 내성의 균주, 예를 들어 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin resistant Staphylococcus aureus: MRSA)에 대해 활성을 나타낸다. 추가로, 화합물은 바실러스 안트라시스(B. anthracis), 부르콜데리아 슈모말레이(B. pseudomallei), 부르콜데리아 말레이(B. mallei), 프란시셀라 툴라렌시스 및 예르시니아 페스티스(Y. psetis)를 포함하는 모든 범주 A, B 및 C 박테리아 생물방어 병원균에 대해 넓은-범위의 활성을 나타낸다. 실시예를 참조한다. 화합물은 상대적으로 낮은 농도로 뛰어난 상대적 항생물질 활성을 가진다. 추가로, 화합물은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아를 포함하는, 다양한 인간 및 동물 병원균에 대해 강력한 항박테리아 활성을 발휘할 수 있다. 실시형태에서, 처리되거나 개선될 수 있는 박테리아 감염은 MRSA이다.

본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 피험체에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비-제한적 예는, 특히, 활성 화합물을 살아있는 조직에 접촉하는 브릿징을 위해 당업자에게 적절한 것으로 여겨지는 (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 다른 이러한 형태로 투여를 포함하는, 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성의 침투제 등으로서 또는 점적, 스프레이, 좌약, 살브(salve), 연고 등으로서 투여를 포함하는, 직장, 질, 요도내, 안내, 비강내 또는 귀내와 같은 비경구 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달을 포함하는, 주사, 피하로, 복강내, 정맥내, 근육내, 피내, 안내, 캡슐내, 척추내, 흉골내 등을 통한 투여;뿐만 아니라 (d) 국소 투여를 포함한다.

투여에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유하는 경우 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 화합물은, 예를 들어 포유류 피험체(예를 들어, 인간)에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 유효량이다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 인간을 포함하는 동물의 유형 및 고려사항 하의 구체적 동물의 생리적 특징에 의존할 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 맞춰질 수 있지만, 체중, 식이요법, 동시 발생하는 의약 및 의학 분야의 당업자가 인식하는 다른 인자로서 이러한 인자에 의존할 것이다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방하거나, 완화하거나 또는 개선하거나, 치료되는 피험체의 생존을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에서, 특히 본 명세서에 제공된 상술한 개시내용에 비추어 용이하다.

당업자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 투여되는 생체내 투약량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 의존하여 다를 것이다. 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투약량 수준인 효과적인 투약량 수준의 결정은 일상적인 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 수행될 수 있다. 전형적으로, 생성물의 인간 임상적 적용은 더 낮은 투약량 수준으로 시작되며, 원하는 효과가 달성될 때까지 투약량이 증가된다. 대안적으로, 허용가능한 시험관내 연구는 확립된 약리학적 방법을 사용하는 본 방법에 의해 확인된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립하기 위해 사용될 수 있다.

비인간 동물 연구에서, 잠재적인 생성물의 적용은 더 높은 투약량 수준에서 시작되며, 부작용이 사라지는 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않을 때까지 감소된다. 투약량은 원하는 효과 및 치료적 적응증에 의존하여 크게 다양할 수 있다. 전형적으로, 투약량은 약 10 마이크로그램/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 100 마이크로그램/㎏ 내지 약 10㎎/㎏ 체중일 수 있다. 대안적으로 투약량은 당업자에게 이해되는 바와 같이 환자의 표면적에 따라 계산되고, 이에 기반할 수 있다.

약제학적 조성물에 대한 정확한 조제물, 투여 경로 및 투약량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 본 명세서에 전문이 참조로서 포함되는 문헌[Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"], 특히 Ch. 1, p. 1에 대한 언급을 참조). 일부 실시형태에서, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 환자 체중의 약 0.5 내지 약 1000㎎/㎏일 수 있다. 투약량은 환자에게 필요하다면 하루 이상의 일수의 과정에서 1회로 1번 또는 일련의 2회 이상 주어질 수 있다. 화합물에 대한 인간 투약량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우의 예에서, 해당되는 동일 투약량 또는 확립된 인간 투약량의 약 0.1% 내지 약 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 약 250%인 투약량이 사용될 수 있다. 인간 투약량이 확립된 경우, 새로-발견된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 적합한 인간 투약량은 ED₅₀ 또는 ID₅₀ 값, 또는 동물에서 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정량화된 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.

담당의사는 독성 또는 기관 기능장애에 기인하는 투여를 종결하거나, 방해하거나 또는 조절하는 방법 및 시기를 안다는 것을 주목하여야 한다. 반대로, 담당의사는 또한 임상적 반응이 적절하지 않다면(독성 효과를 불가능하게 함) 더 높은 수준으로 처치를 조절하는 것을 안다. 관심의 장애의 관리에서 투여된 용량의 규모는 치료되는 질환의 중증도 및 투여 경로에 의해 다를 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 부분적으로 표준 예후 평가방법에 의해 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 용량 빈도는 또한 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 것이다. 상기 논의된 것과 비교할 만한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.

정확한 투약량은 약물별 기준으로 결정될 것이지만, 대부분의 경우에, 투약량에 대한 일부 일반화가 만들어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 매일의 투약 섭생은, 예를 들어 활성 성분의 약 0.1㎎ 내지 2000㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 예를 들어 5 내지 200㎎의 경구 용량일 수 있다. 다른 실시형태에서, 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 약 60㎎, 예를 들어 약 1 내지 약 40㎎의 활성 성분의 정맥내, 피하 또는 근육내 용량이 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우에, 투약량은 유리산으로서 계산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 1일 당 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 조성물은 연속적 정맥내 주입에 의해, 바람직하게는 1일 당 약 1000㎎까지의 용량으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 상황에서, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위해서 상기 언급한, 바람직한 투약량 범위를 초과하거나 또는 심지어 훨씬 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 연속적 치료의 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안 또는 수개월 동안 또는 수년 동안 투여될 것이다.

투약량 및 간격은 항생물질의 효과, 또는 최소의 효과적 농도(minimal effective concentration: MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 다를 것이지만, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투약량은 개개의 특징 및 투여 경로에 의존할 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생체분석이 혈장 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다.

투약 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 10-90%의 시간 동안, 바람직하게는 30-90% 및 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 초과의 혈장 수준을 유지하는 섭생을 사용하여 투여되어야 한다.

국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.

투여되는 조성물의 양은 치료되는 피험체, 피험체의 체중, 감염의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 수 있다.

본 명세서에 개시된 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 및 바람직하게는 인간 세포주에 대해 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 종종 동물, 예컨대 포유류 또는 더 구체적으로는 인간에서 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 인식된 시험관내 모델은 거의 모든 분류의 질환에 대해 존재한다. 유사하게, 허용가능한 동물 모델은 이러한 질환을 치료하기 위해 화학물질의 효능을 확립하는데 사용될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 용량 및 투여 경로 및 섭생을 선택하기 위한 기술의 언급에 의해 안내될 수 있다. 물론, 인간 임상 시험은 또한 인간에서 화합물의 효능을 결정하기 위해 사용될 수 있다.

원한다면, 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 수반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 주의사항을 수반할 수 있는데, 주의사항은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 주의사항은, 예를 들어 처방 약물 또는 승인된 생성물 삽입을 위해 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 양립가능한 약제학적 담체 중에서 조제된 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조될 수 있고, 적절한 용기에 넣어질 수 있으며, 표시된 질환의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 산업에서, 약제학적 조성물을 조제할 때 실질적으로 순수한 물질을 제공하는 표준 실행이 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, "실질적으로 순수한"은, 예를 들어 약제학적 용도에 대한 적합성에 영향을 미치지 않는 소량의 다른 물질을 포함할 수 있는 약제를 조제하기 위해 필요한 순도의 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 순수한 화합물은 적어도 약 96중량%의 화합물, 예컨대 적어도 약 97%, 98%, 99% 또는 100%의 화합물을 함유한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "대략", "약" 및 "실질적으로"는 또한 원하는 기능을 수행하거나 원하는 결과를 달성하는 언급된 양에 가까운 양을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "대략", "약" 및 "실질적으로"는 언급된 양의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만 및 0.01% 미만 내의 양을 지칭할 수 있다.

실험 부문

부문 A:

독특한 R ² 부분의 합성

비-상업적으로 입수가능한 2-치환된 피리미디놀의 모두는 미국 특허 제5,162,529호에 기재된 과정 또는 공개된 논문 문헌[etrahedron, 65(4), 757-764; 2009]에 기재된 과정에 따라서 제조된다.

실시예:

일반적 반응식:

실험적:

반응식 1:

화합물 A2의 제조: 옥시 염화인(96g, 0.62 ㏖)을 0℃에서 무수 DMF(46g, 0.62 ㏖)에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 CHCl₃(500㎖)을 첨가하였고, 벤질옥시아세트알데하이드 다이에틸 아세테이트(40g, 0.18 ㏖)를 적하하였다. 일단 완료되면, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류로 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 오렌지색 용액을 0℃에서 냉수(500㎖)에 서서히 부었고, 2상 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 유기상을 물(500㎖)로 세척하였다. 합한 수층을 물(200㎖) 중에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드(59g, 0.72 ㏖)의 용액에 적하하였다. pH를 5N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 8.5로 조절한 한편, 약 15℃의 온도를 유지하였다. 용액을 1시간 동안 교반시켰고, 물(100㎖) 중에서 헥사플루오로포스페이트 나트륨(40g, 0.23 ㏖)을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였으며, 고진공하에 건조시켜 연한 베이지색 고체로서 화합물 2(22g, 수율: 30%)를 제공하였으며, 이를 어떤 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 7.42-7.39 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).

화합물 A3의 제조: CH₃CN(100㎖) 중에서 화합물 A2(14g, 39 m㏖) 및 사이클로프로판카복스이미다마이드 하이드로클로라이드(5.65g, 47 m㏖)의 교반 현탁액에 탄산칼륨(16.2g, 117 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켰고, 빙수에 부었으며, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂S0₄로 건조시키고, 여과시켰으며 농축시켜 황색 고체로서 화합물 A3(2.5g, 수율: 26%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.44 (s, 2H), 7.46-7.28 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H).

화합물 A4의 제조: MeOH(30㎖) 중에서 화합물 A3(3.50g, 15.8 m㏖)의 용액을 차콜 상 팔라듐 10%(350㎎)에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 수소 분위기 하에 교반시켰다. 고체를 여과시켰고, 여과액을 농축시켜 화합물 A4를 얻었다(2.0g, 수율: 98%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.05 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H). LCMS [이동상: 이들 조건 하에서 6분에 2-60% 아세토나이트릴-0.05%TFA, 최종적으로 0.5분 동안] 순도는 95% 초과이며, Rt = 2.564 분; MS 계산치: 136.1 ; MS 실측치: 137.1 ([M+1]⁺)

반응식 2:

화합물 A5의 제조: CH₃CN(100㎖) 중에서 화합물 A2(14g, 39 m㏖) 및 2-하이드록시프로판이미다마이드 하이드로클로라이드(5.65g, 47 m㏖)의 교반 현탁액에 탄산칼륨(16.2g, 117 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였으며, 실온으로 냉각시켰고, 빙수에 부었으며, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 황색 고체로서 화합물 A5(2.5g, 수율: 26%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.84 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.48 (d, 3H).

화합물 A6의 제조: MeOH(30㎖) 중에서 화합물 A5(3.50g, 15.8 m㏖)의 용액을 차콜 상 팔라듐 10%(350㎎)에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 수소 분위기 하에 교반시켰다. 고체를 여과시켰고, 여과액을 농축시켜 화합물 A6를 얻었다(2.0g, 수율: 98%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.84 (s, 2H), 5.40 (brd, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.46 (d, 3H). LCMS 실측치: 141.1 ([M+1]⁺)

반응식 3:

화합물 A8의 제조: DCM(300㎖) 중에서 화합물 A7(50g, 0.26 ㏖)의 용액에 NaI(80g, 0.52 ㏖)를 실온에서 첨가한 다음, HI(75g, 0.52 ㏖)를 첨가하였다. 50℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었고, 혼합물이 무색이 될 때까지 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 조심해서 중화시켰다. 그 다음에 DCM(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 백색 고체로서 화합물 A8을 얻었다(60g, 수율: 81%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.54 (s, 2H).

화합물 A9의 제조: THF(300㎖) 중에서 화합물 A8(50g, 0.18 ㏖)의 용액에 Pd(PPh₃)₄(11.5g, 0.01 ㏖)를 첨가한 후, THF(500㎖, 0.36 ㏖) 중에서 아연 시약 3의 용액(요오도메틸 2,2-다이메틸프로파노에이트로부터 갓 제조함)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 빙수를 첨가하였고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 A9를 얻었다(41g, 수율: 85%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.75 (s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.06 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).

화합물 A10의 제조: 다이옥산(100㎖) 중의 화합물 A9(15.0g, 54.9 m㏖)의 교반 용액에 질소 하에서 비스(피나콜레이토)다이보론(17.0g, 65.4 m㏖)을 첨가한 후 Pd(dppf)Cl₂(2.20g, 2.72 m㏖) 및 KOAc(16g, 163 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 가열시켰다. 검정색 현탁액을 실온으로 냉각시켰고, 여과시켰으며, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 15:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 A10을 얻었고(15.4g), 피나콜 유도체로 오염시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.97 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).

화합물 A11의 제조: MeOH(100㎖) 중의 화합물 A10(15.6g, 48.7 m㏖)의 용액에 H₂O₂(16.0g, 140 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 2N 티오황산나트륨(200㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 수성상을 2N HCl에 의해 pH를 4 내지 5로 조절한 다음; 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂S0₄로 건조시키고, 여과시켰으며 농축시켜 화합물 A11(9.4g, 수율: 2 단계에서 82%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.48 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 1.21 (s, 9H).

화합물 A12의 제조: MeOH(200㎖) 중의 화합물 A11(10g, 30 m㏖)의 용액에 MeONa (50㎖, MeOH 중의 1M)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 백색 고체로서 화합물 A12(7.3g, 수율: 98%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.43 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (s, 2H).

반응식 4:

화합물 A13의 제조: CH₃CN(100㎖) 중의 화합물 A11(12.3g, 58.5 m㏖)의 용액에 K₂CO₃(10.5g, 76 m㏖) 및 PMBCl(12g, 76 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰으며, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 물에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 A13(10.0g, 수율: 52%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.41 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).

화합물 A14의 제조: MeOH(200㎖) 중의 화합물 A13(10g, 30 m㏖)의 용액에 MeONa(50㎖, MeOH 중에서 1M)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 백색 고체로서 화합물 A14를 얻었다(7.3g, 수율: 98%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.43 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H).

화합물 A16의 제조: DCM(200㎖) 중의 화합물 A14(15g, 61 m㏖)의 용액에 티오닐 클로라이드(10.8g, 91 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 백색 고체로서 화합물 A15(16g)를 얻었다. MeOH(200㎖) 중의 화합물 A15(15g)의 용액에 MeONa 용액(50㎖, MeOH 중에서 50%)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반시켰으며, 실온으로 냉각시켰고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 A16을 얻었다(12.5g, 수율: 80%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.45(s, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).

화합물 A17의 제조: MeOH(30㎖) 중의 화합물 A16(3.0g)의 용액을 10% 차콜 상 팔라듐(350㎎)에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 수소 분위기 하에 교반시켰다. 고체를 여과시켰고, 여과액을 농축시켰으며; 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 A17을 얻었다(1.2g, 수율: 74%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.45 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.31 (s, 3H). LCMS [이동상: 이들 조건하에서 6분에 95-5% 아세토나이트릴-0.02% NH₄Ac, 최종적으로 0.5분 동안] 순도는 95% 초과임, Rt = 3.3분; MS 계산치: 140.1.1; MS 실측치: 141.1([M+1]⁺).

반응식 5:

실시예:

반응식 6:

2-(메틸아미노)피리미딘-5-올의 합성: n-BuOH (5.0㎖) 중의 5-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘 A18(0.500g, 2.27 m㏖), 메틸아민(1.25㎖, 2.50 m㏖, MeOH 중에서 2.0 M) 및 DIPEA(0.594㎖, 3.41 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 48시간 동안 교반시킨 후, 반응을 LC/MS에 의해 확인하였다. 얻어진 혼합물을 23℃로 냉각시켰고, 감압하에 농축시켰다. 조질을 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO₂, EtOAc:n-Hex 1:1 (v/v)) 무색의 결정으로서 5-(벤질옥시)-N-메틸피리미딘-2-아민 A19(0.355g, 1.65 m㏖, 73%)를 제공하였다. LC/MS (M+H⁺) = 216. 에탄올(7.0㎖) 중에서 탄소 상 팔라듐(0.176g, 0.165 m㏖, 10.0 ㏖%) 및 5-(벤질옥시)-N-메틸피리미딘-2-아민 A19(0.355g, 1.65 m㏖)의 혼합물을 수소 분위기 하에 23℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 패드를 메탄올(25㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 2-(메틸아미노)피리미딘-5-올 A20(0.196g, 1.57 m㏖, 95%)을 제공하였다. LC/MS (M+H⁺) = 126.

반응식 7:

화합물 A22의 제조: DCM(200㎖) 중의 A21(50.0g, 0.303 ㏖)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (80.0g, 0.465 ㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 2N NaOH를 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였고, 얻어진 혼합물을 DCM(3 x 200㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 황색 고체로서 화합물 A22(50.0g, 수율: 91%)를 얻었다.

화합물 A23의 제조: 아세트산 무수물(300㎖) 중의 A22(50.0g, 0.276 m㏖)의 용액을 90℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 농축시켰고, 잔사를 빙수에 부었으며; 2N NaOH를 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였으며, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고 농축시켜 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 화합물 A23(10.0g, 수율:16%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.41-4.35 (q, J= 3.2 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.42-4.39 (t, J= 3.2 Hz, 3H).

화합물 A24의 제조: MeOH(300㎖) 중의 A23(10.0g, 44.8 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(12.4g, 89.8 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 2N HCl을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 황색 고체로서 화합물 A24(8.00g, 수율 99%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.0 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.32-4.26 (q, J= 3.2 Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 1.33-1.29 (t, J= 3.2 Hz, 3H).

화합물 A25의 제조: DCM(50㎖) 중의 화합물 A24(2.50g, 13.8 m㏖)의 용액에 이미다졸(3.00g, 44.1 m㏖) 및 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(2.50g, 16.7 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 용매를 증발시켰고, 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1) 황색 오일로서 화합물 A25(2.80g, 수율 69%)를 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J =2.8 Hz, 1H), 4.30-4.26 (q, J = 3.2 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.32-1.28 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).

화합물 A26의 제조: CCl₄(100㎖) 중의 화합물 A25(2.80g, 9.48 m㏖)의 용액에 아조다이아이소뷰티로나이트릴(280㎎) 및 NBS(1.80g, 10.1 m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켰고, 잔사를 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 화합물 A26(1.60g, 수율 45%)을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J =3.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 3H), 4.45-4.40 (q, J = 3.2 Hz, 3H), 1.45-1.42 (t, J= 2.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).

화합물 A27의 제조: EtOH(100㎖) 중의 화합물 A26(1.60g, 4.27 m㏖)의 용액에 EtOH(1.24g, 12.0 m㏖, 30%w/w) 중의 메틸아민의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 용매를 증발시켰고, 잔사를 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 A27a(300㎎, 수율: 25%)을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 8.34 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).

THF(5㎖) 중의 화합물 A27a(300㎎, 1.14 m㏖)의 용액에 6N HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켜 황색 고체로서 화합물 A27(150㎎, 수율 80%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.27 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J =2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.0 (s, 3H). LCMS 이동상: 6분에 40% 물(0.05% TFA) 및 60% CH₃CN으로부터 10% 물(0.05% TFA) 및 90% CH₃CN까지, 최종적으로 이들 조건 하에서 0.5분 동안] 순도는 95% 초과임, Rt = 3.7분; MS 계산치: 164.1; MS 실측치: 165.1 ([M+1]⁺).

화합물 A29의 제조: CH₃OH(100㎖) 중에서 화합물 A28(25.0g, 180 m㏖) 및 농축된 H₂SO₄(10㎖)의 혼합물을 환류로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시켰고, 잔사를 수성 NaHCO₃(50㎖)로 세척하였으며, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 화합물 A29(18.7g, 수율: 68%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.42 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).

화합물 A30의 제조: BnOH(3.90g, 36.1 m㏖, 1.1 당량) 및 PPh3(17.1g, 65.4 m㏖, 2.0당량)을 THF(100㎖) 중의 화합물 A29(5.00g, 32.7 m㏖)의 용액에 첨가한 다음 DEAD(6.80g, 39.2 m㏖, 1.2당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 A30(5.70g, 수율: 71%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).

화합물 A31의 제조: 밀봉한 튜브 내 메틸아민 알코올 용액 중의 화합물 A30 (12.8g, 52.9m㏖)의 용액을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 용매를 증발시켜 화합물 A31(12.0g, 수율:100%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 5H), 6.16(s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.04 (d, J= 4.4 Hz, 3H).

화합물 A32의 제조: SOCl₂(100㎖) 중의 화합물 A31(11.0g, 45.5 m㏖)의 용액을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 그 다음에, SOCl₂를 진공하에 제거하였고, 잔사를 MeCN(200㎖) 중에서 용해시켰다. TMSN₃(12.5g, 90.0 m㏖, 2.0당량)을 서서히 첨가하였고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 용매를 증발시켰고, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 2:3)에 의해 정제하여 화합물 A32(9.50g, 수율: 78%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.3-7.46 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.17 (s, 3H).

화합물 A33의 제조: CH₃OH(100㎖) 중의 화합물 A32(5.00g, 18.7 m㏖)의 용액에 Pd(OH)₂(0.50g)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 분위기 하에 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시켰고, 여과액을 농축시켜 화합물 A33(1.60g, 수율: 48%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, 1H), 4.19(s, 3H).

화합물 A34의 제조: 티오닐 클로라이드(15.0g, 107 m㏖)를 0℃에서 DMF(200㎖)에 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, A31(12.2g, 53.5 m㏖)을 혼합물에 첨가하였으며, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 화합물 A34(11.5g, 수율:100%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 6H), 5.15 (s, 2H).

화합물 A35의 제조: DMF(200㎖) 중의 A34(12.0g, 57.1 m㏖)의 용액에 NH₄Cl(5.20g, 97.1 m㏖) 및 NaN₃(6.31g, 97.1m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃로 14시간 동안 가열하였으며, 실온으로 냉각시켰고, 빙수에 부었으며, 2N HCl을 첨가하여 PH를 3 내지 4로 조절하였고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 화합물 A35(13.0g, 수율: 90%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.52-7.35 (m, 5H), 5.30 (s, 2H).

화합물 A36의 제조: 화합물 A35(7.00g, 27.7 m㏖)를 아세톤(150㎖) 중에서 용해시켰고, 탄산칼륨(5.70g, 41.2 m㏖)을 혼합물에 첨가하였으며, 실온에서 20분 동안 교반시킨 다음, 요오도메탄(5.89g, 41.2 m㏖)을 혼합물에 첨가하였고, 45℃로 1시간 동안 가열하였으며, 실온으로 냉각시켰고, 빙수에 부었으며, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 A36(4.5g, 수율: 61%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 8.97 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00-7:99(m, 1H), 7.47-7.26 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.43 (s, 3H).

화합물 A37의 제조: CH₃OH(100㎖) 중의 화합물 A36(7.5g, 28.0 m㏖)의 용액에 Pd(OH)₂(500㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H₂ 분위기 하에 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시켰고, 여과액을 농축시켜 화합물 A37(4.3g, 수율: 87%)을 얻었다. LC-MS: M+1: 178.16.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.42 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.6, 1H), 8.28(d, J = 2.8, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 4.45(s, 3H).

부문 B:

독특한 R4 부분의 합성

(1R,4R,5R)tert-뷰틸 5-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 비대칭 합성

일반 반응식:

무수 THF(15.0㎖) 중에서 용해시킨 (1R)-(-)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(5.00g, 45.8 m㏖, ee = 99%)을 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(35.0㎖) 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(57.3㎖, 57.3 m㏖, THF 중의 1M 용액)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 성공적으로 완료된 후, 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 얻어진 불균질한 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, H₂O(5.00㎖)를 주사기를 통해 혼합물에 조심해서 첨가하였다. 백색 현탁액을 셀라이트 필터 보조를 통해 여과시켰고, 패드를 무수 다이에틸 에터(50.0㎖)로 세척하였다. 그 다음에 여과액을 (Boc)₂O(15.0g, 68.7 m㏖)로 처리하였고, 23℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAcm-Hex 1:7 (v/v))에 의해 정제하여 무색의 결정으로서 표제 화합물 B2를 제공하였다. (용매를 회전증발기에 의해 증발시킨 후, 얻어진 무색의 오일을 23℃에서 빠르게 결정화하였다)

(1 R ,4 R ,5 S )- tert -뷰틸 5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B3)

THF(9.5㎖) 중에서 (1R,4S)-tert-뷰틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트(1.50g, 7.68 m㏖) 및 수소화 붕소나트륨(0.24g, 6.30 m㏖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 23℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 0.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 35℃로 가온한 다음 THF(2.0㎖) 중에서 용해시킨 다이메틸설페이트(0.57㎖, 6.30 m㏖)를 주사기를 통해 적하하였다. 얻어진 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음 0℃로 냉각시켰으며, H₂O(5.0㎖)의 적하에 의해 퀀칭시켰다. 수산화나트륨(15.0㎖, 15.0 m㏖, NaOH의 1M 용액)의 용액을 0℃에서 첨가한 다음 과산화수소(0.96㎖, H₂O 중의 30중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃로 가온시켰고, 추가 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 무색의 용액을 다이에틸 에터(75.0㎖)로 희석시켰고,유기층을 분리시켰으며, 염수(50.0㎖)로 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 회전증발에 의해 농축시켰고, 조질의 생성물로서 얻어진 무색의 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex 1:1 (v/v))에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 B3(1.00g, 4.69 m㏖, 61%)를 제공하였다.

(1 R ,4 R )- tert -뷰틸 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B4)

2-요오독시벤조산(3.43g, 5.52 m㏖, 45중량%(SIBX))을 질소 분위기 하에 23℃에서 다이메틸설폭사이드(5.0㎖) 및 톨루엔(10.0㎖) 중에서 용해시킨 (1R,4R,5R)-tert-뷰틸 5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.87g, 4.09 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰고, 23℃로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 포화 탄산나트륨(수성)(50.0㎖)으로 처리하였고, 감압하에 여과시켜 백색 고체로서 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(75.0㎖ x 3)로 추출하였고, 유기 추출물을 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 무색의 오일로서 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex 1:2 (v/v))에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 B4(0.62g, 2.91 m㏖, 71%)를 제공하였다.

(1 R ,4 R ,5 R )- tert -뷰틸 5-(벤질아미노)-2-아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-카복실레이트(B5)

소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(23.4g, 105 m㏖) 및 빙초산(4.66g, 77.6 m㏖)을 질소 분위기 하에 23℃에서 1,2-다이클로로에탄(250㎖) 중에서 (1R,4R)-tert-뷰틸 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(16.4g, 77.6 m㏖) 및 벤질아민(8.32g, 77.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 교반시킨 다음, 포화 중탄산나트륨(수성)(300㎖)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(350㎖ x 3)로 추출하였고, 유기 추출물을 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex. 9:1(v/v))에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 B5(20.0g, 66.1 m㏖, 85%)을 제공하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.21 (s, 0.5H), 4.08 (s, 0.5H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.58 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30-1.14 (m, 1H).

(1 R ,4 R ,5 R )- tert -뷰틸 5-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B6)

에탄올(100㎖) 중에서 수산화 팔라듐(4.30g, 6.12 m㏖, 10.0 ㏖%, 탄소 상에서 20중량%, 50% 습식) 및 (1R,4R,5R)-tert-뷰틸 5-(벤질아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1] 헵탄-2-카복실레이트(18.5g, 61.2 m㏖)의 혼합물을 수소 분위기 하에 23℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 패드를 에틸 아세테이트(500㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 B6(12.8g, 60.3 m㏖, 99%)을 무색 결정으로서 제공하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD): δ 4.11 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.49 (bs, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 1H).

(1R,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-아민(B7)의 제조: CH₂Cl₂(10㎖) 중의 Boc 보호된 아민(200㎎, 0.94 m㏖)에 TFA(5㎖)를 적하하였고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였고, 아민(100㎎, 99%)을 추가 정제 없이 반응을 위해 사용하였다.

옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-4-아민의 합성:

(3a R ,6a S )-2-벤질헥사하이드로사이클로펜타[ c ]파이로-4-(5H)-온(B9): 아세토나이트릴(134㎖) 중의 N-메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질 아민(50g, 0.21 ㏖)의 용액에 2-사이클로펜텐-1-온을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 아르곤하에 밤새 교반시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거한 후, 잔사를 C18 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 맑은 오일(30g, 66.4%)로서 표제 화합물을 얻었다. 키랄 HPLC에 의해 키랄성을 분할하여 99% 초과의 ee를 지니는 원하는 거울상체(B9)를 얻었다.

(3a R ,4 R ,6a S )-2-벤질-N-(4-메톡시벤질)옥타하이들사이클로펜타[c]파이롤-4-아민 B10(a) 및 B10(b): 아세트산(25㎖) 중의 화합물(B9)(2.9g, 13.43 m㏖)의 용액에 4Å 몰레큘러 시브(5.7g) 및 4-메톡시 벤질아민(2.76g, 20.15 m㏖)에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 한 시간 동안 교반시킨 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드를 전체 1.2 당량의 부분만큼(20분 간격마다 285㎎, 1.35 m㏖) 첨가하였다. 반응을 75℃에서 실온으로 밤새 지속하였다. 몰레큘러 시브를 여과시켰고, MeOH로 세척하였다. 용액을 회전 증발에 의해 농축시켰으며, 얻어진 잔사를 C18 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 합한 수집된 용리액의 pH를 탄산나트륨에 의해 약간 염기성으로 조절하였고, DCM(150㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰고, 회전증발에 의해 농축시켜 황색 오일로서 표지 생성물 B10(a)을 얻었다(2.56g, 56.7%).

(3a R ,4 R ,6a S )-옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-4-아민 HCl 염(B11):

MeOH(100㎖) 중의 화합물 B10(a)(2.56g, 7.61 m㏖)의 용액에 20% 탄소-50% 물(2g) 상의 Pd(OH)₂을 첨가한 후 진한 HCl 37%(3g)을 서서히 첨가하였다. 이중층 벌륜(balloon)으로부터의 수소를 반응 혼합물을 통해 16시간 동안 버블링시켰다. 탄소 상 팔라듐을 여과시켰고, MeOH(10㎖)로 세척하였다. 여과액을 회전증발에 의해 농축시켰고, 과량의 HCl을 MeOH-톨루엔 공비혼합을 통해 제거하여, 황색 HCl 염(1.51g, 100% 수율)으로서 표제 화합물(B11)을 수득하였다.

tert -뷰틸(1 R ,4 R ,5 R )-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일카바메이트의 비대칭 합성

tert -뷰틸 (1 R ,4 R ,5 R )-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일카바메이트의 비대칭 합성

(1 R ,4 S )-벤질 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트(B12)

무수 THF(45.0㎖) 중에서 용해시킨 (1R)-(-)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(5.00g, 45.8 m㏖, ee = 99%)을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(50.0㎖) 중의 수소화 알루미늄 리튬(28.7㎖, 57.3 m㏖, THF 중의 2M 용액)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 성공적으로 완료한 후, 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 얻어진 불균질한 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 H₂O(5.00㎖)를 주사기를 통해 혼합물에 조심해서 첨가하였다. 백색 현탁액을 셀라이트 필터 보조를 통해 여과시켰고, 패드를 무수 THF(250.0㎖)로 세척하였다. 맑은 용액으로서 여과액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트라이에틸아민(12.8㎖, 91.6 m㏖) 및 CbzCl(10.3㎖, 68.7 m㏖)을 해당 순서로 처리하였다. 백색 침전물을 포함하는 얻어진 불균질 혼합물을 서서히 23℃로 가온시켰고, 48시간 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 감압에 의해 여과시켰고, 얻어진 맑은 용액을 진공에서 농축시켰다. 밝은 황색 오일로서 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex 1:4 (v/v))에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 B12(8.68g, 37.9 m㏖, 83%)을 제공하였다.

(1 R ,4 R ,5 S )-벤질 5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B13)

THF(60.0㎖) 중에서 (1R,4S)-벤질 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트(8.679g, 37.86 m㏖) 및 수소화 붕소나트륨(1.17g, 31.0 m㏖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 23℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 0.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 35℃로 가온시킨 다음, THF(2.0㎖) 중에서 용해시킨 다이메틸설페이트(2.93㎖, 31.0 m㏖)를 주사기를 통해 적하하였다.(주의: 다이메틸설페이트를 가스 변화 때문에 서서히 첨가함) 얻어진 불균질 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시켰고, H₂O(5.0㎖)의 적하에 의해 퀀칭시켰다. 수산화나트륨(80.0㎖, 80.0 m㏖, NaOH의 1M 용액)을 0℃에서 첨가한 후 과산화수소(5.0㎖, H₂O 중의 30중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃로 가온시켰고, 추가 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 무색의 용액을 에틸아세테이트(250㎖)로 희석시켰고, 유기층을 분리시켰으며, 염수(150㎖)로 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 회전증발에 의해 농축시켰고, 조질의 생성물로서 얻어진 무색의 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex 1:1 (v/v))에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 B13(4.02g, 16.3 m㏖, 43%)을 제공하였다.

(1 R ,4 R )-벤질 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B14)

2-요오독시벤조산(13.7g, 22.0 m㏖, 45중량% (SIBX))을 질소 분위기 하에 23℃에서 다이메틸설폭사이드(20.0㎖) 및 톨루엔(40.0㎖) 중에서 용해시킨(1R,4R,5S)-벤질 5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(4.02g, 16.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 30분 동안 60℃에서 교반시킨 다음, 23℃로 냉각시켰다. 얻어진 불균질 혼합물을 포화 탄산나트륨(수성) (250㎖)으로 처리하였고, 감압하에 여과시켜 백색 고체를 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(250㎖ x 3)로 추출하였고, 유기 추출물을 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 무색 오일로서 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex 1:2 (v/v))에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 B14(2.99g, 12.2 m㏖, 75%)를 제공하였다.

(1 R ,4 R ,5 R )-벤질 5-(4-메톡시페닐아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B15)

소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.904g, 4.05 m㏖) 및 빙초산(0.180g, 3.00 m㏖)을 질소 분위기 하에 23℃에서 1,2-다이클로로에탄(10.0㎖) 중에서 (1R,4R)-벤질 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.736g, 3.00 m㏖) 및 p-아니시딘(0.370g, 3.00 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 불균질 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 포화 중탄산나트륨(수성)(150㎖)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖ x 3)로 추출하였고, 유기 추출물을 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 맑은 황색 오일로서 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex. 1:2 (v/v))에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 B15(0.964g, 2.73 m㏖, 91%)를 제공하였다.

(1 R ,4 R ,5 R )-벤질 5-(tert-뷰톡시카보닐(4-메톡시페닐)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B16)

무수 THF(15.0㎖) 중에서 (1R,4R,5R)-벤질 5-(4-메톡시페닐아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.352g, 1.00 m㏖) 및 KHMDS(1.30㎖, 1.30 m㏖, THF의 1.0M 용액)의 혼합물을 질소 분위기 하에 23℃에서 15분 동안 교반시켰다. 얻어진 녹색을 띤 혼합물을 (Boc)₂O(0.470g, 2.15 m㏖)로 처리한 다음, 23℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex. 1:2 (v/v))에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 B16(0.408g, 0.901 m㏖, 90%)을 제공하였다.

(1 R ,4 R ,5 R )-벤질 5-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(B17)

H₂O(5.0㎖) 중에 용해시킨 세릭 암모늄 나이트레이트(1.73g, 3.15 m㏖)를 질소 분위기 하에 0℃에서 아세토나이트릴(25㎖) 중에서 (1R,4R,5R)-벤질 5-(tert-뷰톡시카보닐(4-메톡시페닐)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.408g, 0.901 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 다음 H₂O(100㎖)로 희석시켰고, 에틸 아세테이트(150㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 1N NS₂SO₃(75㎖)로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰으며, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc:n-Hex. 1:2 (v/v))에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 B17(0.229g, 0.661 m㏖, 73%)을 제공하였다.

tert -뷰틸(1 R ,4 R ,5 R )-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(B18)

에탄올(5.0㎖) 중에서 수산화 팔라듐(0.015g, 0.022 m㏖, 10.0 ㏖%, 탄소 상 20중량%, 50% 습식) 및 (1R,4R,5R)-벤질 5-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.077g, 0.222 m㏖)의 혼합물을 수소 분위기 하에 23℃에서 3시간 30분 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 패드를 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 B18(0.045g, 0.212 m㏖, 95%)을 제공하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD): δ 3.89 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.01 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.58 (bs, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19-1.13 (m, lH).

부문 C:

L=S인 화합물에 대한 부문

일반 반응식 1:

3,5-다이플루오로-N-메틸-2-나이트로아닐린(C2):1,3,5-트라이플루오로-2-나이트로벤젠(35.16g, 0.2 ㏖)을 100㎖의 THF 중에서 용해시켰고, 빙수욕 내에서 냉각시켰다. 이 용액에, 메틸아민 (23.25g, 0.3 ㏖)의 40% 수용액을 첨가 깔때기를 통해 20분에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 헥산(50㎖)으로 희석시켰고, 용매를 두 층으로 나누었다. 수용액을 제거하였고, 유기층을 물(20㎖)로 세척하였다. 용액을 실온에서 부드러운 회전 증발에 의해 농축시켰고, 고진공하에 추가로 건조시켜 오렌지색 고체로서 조질의 생성물(C2)(36g, 96%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 6.97-6.88 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).

Tert -뷰틸 3,5-다이플루오로-2-나이트로페닐(메틸)카바메이트(C3): 100㎖의 THF 중의 조질의 3,5-다이플루오로-N-메틸-2-나이트로아닐린(C2)(36g, 0.191 ㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸-다이카보네이트(54.3g, 0.249 ㏖)를 첨가한 다음 4-다이메틸아미노피리딘(4.68g, 0.038 ㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 물(50㎖)을 첨가하였고, 얻어진 용액을 1.5 시간 동안 교반시켰다. 헥산(100㎖)으로 희석시킨 후, 용액을 두 층으로 나누었고, 수성상을 추출 깔때기를 통해 제거하였으며, 에틸 아세테이트(50㎖)로 다시 추출하였다. 그 다음에 합한 유기층을 5% NH₄Cl 용액(100㎖)으로 우선 세척한 다음, 5% K₂CO₃ 용액(100㎖)으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 회전 증발에 의해 실온에서 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 MeOH(~50㎖) 중에서 재용해시킨 다음, 600㎖의 ~0.01% K₂CO₃ 용액에 적하하였다. 오렌지색 고체 생성물(C3)을 여과하였고, 물로 세척하였으며, 고진공하에 건조시켰다(46.78g, 85%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 6.93-6.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).

화합물 C4의 합성: DMF(200㎖) 중의 C3(40g, 0.14 ㏖)의 용액에 탄산칼륨(19g, 0.14 ㏖)을 첨가한 다음, 에틸 사이아노 아세테이트(15g, 0.14 ㏖)를 일부 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 추가적인 부분의 탄산칼륨(19g, 0.14 ㏖) 및 일부의 에틸 사이아노 아세테이트(15g, 0.14 ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 탄산칼륨(19g, 0.14 ㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 다른 12시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축하여 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 C4(33g, 수율: 63%)를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃. 300 MHz): δ = 6.93-6.85 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).

화합물 C5의 합성: 톨루엔(100㎖) 및 아세트산(100㎖) 중의 C4(20g, 52 m㏖)의 용액에 아연 분말(30g, 0.46 ㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 다른 Zn 분말(10g, 0.15 ㏖)을 첨가하였다. 75℃에서 추가 0.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰으며, 여과시켰고, 빙수에 부었다. 2N NaOH을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였으며, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 화합물 C5(8.3g, 수율: 45%)를 얻었다.

화합물 C7의 합성: 아세톤(140㎖) 중의 화합물 C5(7.4g, 20 m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 아세톤(50㎖) 중의 아세틸 티오아이소사이아네이트(12㎖, 140 m㏖)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 다음 단계를 위해 반응 혼합물을 정제 없이 농축시켰다. LC-MS: M+1: 453.21.

상기 잔사를 50㎖ 메탄올 및 50㎖ H2O에 용해시킨 다음, 10㎖ 10% KOH 용액에 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 환류로 가열하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 나타내었을 때, 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 1 M 수성 HCl에 의해 pH 5로 산성화시켰으며, 침전물을 여과에 의해 수집하여 고체로서 화합물 C7을 제공하였다(5g, 2단계로 65.4%). LC-MS: M+1: 365.13.

화합물 C10의 합성: 9㎖의 NMP 중에서 Cul(67㎎, 0.35 m㏖), N,N'-다이메틸 사이클로헥산-1,2-다이아민(100㎎, 0.70 m㏖)의 용액을 NMP(9㎖) 중에서 tert-뷰틸(4-하이드록시-2-머캅토-9H-피리미도[4,5-b]인돌-8-일)(메틸) 카바메이트(5, 350㎎, 1.0 m㏖), 적절한 I-Ar(1.17 m㏖), K₂CO₃(324㎎, 2.35 m㏖) 및 PPh₃(400㎎, 1.53 m㏖)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 2 내지 12시간 동안 가열하였고, 반응의 완료에 대해 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, BOP(621㎎, 1.40 m㏖) 및 Et₃N(0.41㎖, 2.93 m㏖)을 첨가하였으며, 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고, 적합한 Boc-보호된 다이아민(2.34 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. LC-MS는 완료된 반응을 표시하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 나누었고, 수층을 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였으며, 합한 유기층을 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 생성물 화합물 C10(420㎎, 2단계로 63%)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 673.25.

화합물 C11의 합성: 상기 화합물(420㎎, 0.63 m㏖)을 10㎖의 TFA에 용해시켰고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매의 제거 후, 잔사를 10㎖ 메탄올 및 10㎖ H₂O에 재용해시킨 다음, 1N NaOH를 첨가하여 pH 14로 용액을 중화시켰으며, 그 다음에 염기성 용액을 다른 100㎖ H₂O에 의해 희석시켰고, 용액을 다른 1시간 동안 격렬하게 교반시켰으며, 침전물을 수집하였고, 건조시켜 백색 고체로서 최종 화합물을 제공하였다(200㎎, 70%). LC-MS: M+1: 473.13.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.75 (br m, 2H).

실험적:

7-(4-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-8-(중수소화된메틸아미노)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-2-일티오)-1,5-나프티리딘 1-옥사이드 C13(1.13의 CD3 유사체): NMP(1㎖) 중의 CuI(76㎎, 0.4 m㏖) 및 K₂CO₃(112㎎, 0.8 m㏖)의 혼합물에 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(113.6㎎, 0.8 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 다음에 그것에 화합물 (1)(70㎎, 0.2 m㏖) 및 7-요오도-1,5-나프티리딘 1-옥사이드(59.8㎎, 0.22 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 120℃에서 20분 동안 계속하였다. 이를 ~4℃로 냉각시킨 다음, Et₃N(0.3㎖)을 첨가한 다음에 [벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트](BOP 시약)(97.3㎎, 0.22 m㏖)을 첨가하였다. ~4℃에서 실온까지 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물에 아민(3)(79.3㎎, 0.4 m㏖)을 첨가한 다음, 60℃에서 한 시간 동안 가열하였다. 그 다음에 HPLC를 통해 정제하였다. 수집한 Boc-첨가 용리제 중에서 물을 DCM(20㎖ x 2)에 의한 추출에 의해 제거하였다. 합한 유기층을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔사를 DCM(2㎖) 및 트라이플루오로아세트산(~0.2㎖) 중에서 재용해시켰다. 이를 40℃에서 30분 동안 교반시켜 BOC-보호를 제거하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통해 플래쉬 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(C13)을 얻었다(52.1㎎, 55%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.75 (br m, 2H).

부문 D: L=O인 화학식 1 화합물의 합성

R8이 NH알킬이 아닌 경우 트라이사이클릭 코어 L=O의 합성

화합물 D2의 합성: H₂SO₄(200㎖) 중의 D1(40g, 0.28 ㏖)의 용액에 0℃에서 HNO₃(26g, 0.42 ㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 15:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 화합물 D2(37g, 수율: 70%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, J= 7.6 Hz, 2H).

화합물 D3의 합성: DMF(200㎖) 중의 2(37g, 0.20 ㏖)의 용액에 탄산칼륨(54.8g, 0.40 ㏖)을 첨가한 후, 에틸 사이아노 아세테이트(22.3g, 0.20 ㏖)의 일부를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 추가적인 일부의 탄산칼륨(54.8g, 0.40 ㏖) 및 일부의 에틸 사이아노 아세테이트(22.3g, 0.20 ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 탄산칼륨(27.4g, 0.2 ㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 다른 12시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 D3(25g, 수율: 67%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 7.33-7.04 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.13 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, IE), 5.06 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 6H).

화합물 D4 및 D4'의 합성: 톨루엔(100㎖) 및 아세트산(100㎖) 중의 D3(22g, 79 m㏖)의 용액에 아연 분말(30g, 0.46 ㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 다른 Zn 분말(10g, 0.15 ㏖)을 첨가하였다. 75℃에서 추가 0.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰으며, 여과시켰고, 빙수에 부었다. 2N NaOH을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였으며, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 갈색 고체를 얻었으며, 이를 석유 에터 /EtOAc (10:1) 중에서 재결정화하여 갈색 고체로서 화합물 D4 및 D4'의 혼합물(7.2g, 수율: 35%)을 제공하였다.

화합물 D5의 합성: EtOH(100㎖)/HOAc(5㎖) 중의 화합물 D4 및 D4'의 혼합물(5.8g)의 용액을 10% Pd/C (580㎎)의 촉매로 50 Psi 압력 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축시켜 화합물 D5(5.3g, 수율: 93%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 10.75 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.21 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS [이동상: 6분에 30%-95% 아세토나이트릴-0.02% NH₄Ac, 최종적으로 0.5분 동안 이들 조건 하에서] 순도는 95% 초과임, Rt = 2.953분, MS 계산치: 250; MS 실측치: 251([M+1]⁺).

아세톤(140㎖) 중의 화합물 D5(7.4g, 20 m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 아세톤(50㎖) 중의 아세틸티오아이소사이아네이트(12㎖, 140 m㏖)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 농축시켰다. LC-MS: M+1: 453.21.

물/EtOH(75㎖/25㎖) 중의 D6(9.13g, 20.0 m㏖)의 교반 현탁액에 20㎖의 물 중의 KOH 용액을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켰으며, 1M HCl 수성에 의해 pH=5까지 산성화시켰고, 침전물을 필터에 의해 수집하였으며, 물(200㎖ X1) 다음에 에틸 아세테이트(200㎖ X1)로 세척하여 연한 황색 고체로서 생성물 D7을 제공하였다(5.90g, 87.1% 수율). TLC : Rf =0.05 (실리카겔, 메탄올:DCM = 1:10, v/v). LC-MS: M-1: 248.10

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 11.44 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H),2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H),1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

화합물 D7(2g, 8.06 m㏖)을 압력 튜브 내에 POCl₃(50㎖)의 용액 및 몇 방울의 N-에틸다이아이소프로필 아민과 함께 넣었다. 반응 혼합물을 밀봉 조건 하에 185℃로 10 시간에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰고, 빙수에 부었으며, 황색 고체를 여과에 의해 수집하였고, 감압하에 건조시켜 황색 고체로서 D8(2.1g, 95% 수율)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 285.01

2㎖의 NMP 중의 화합물 D8(250㎎, 0.88 m㏖)의 교반 용액에 110℃에서 (R)-tert-뷰틸 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일카바메이트(98㎎, 0.88 m㏖) 및 K₂CO₃(7㎎, 0.05 m㏖)을 첨가하였다. 10분에 반응의 완료 후, 반응 혼합물에 마이크로웨이브 튜브에서 2-메틸피리미딘-5-올(28㎎, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고, 180℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에 넣었다. 원하는 생성물을 HPLC 정제에 의해 얻어서 백색 고체로서 D9(115㎎, 30%)를 제공하였다. LC-MS: M+1: 434.25.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 11.44 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H),2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.01-2.41 (m, 4H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H).

화합물 D11(2.06)의 합성: 2,4-다이클로로-6-플루오로-8-메틸-9H-피리미도[4,5-b]인돌 및 (R)-tert-뷰틸 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일카바메이트로 출발하여 화합물 1629에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 사용하여 하위표제 화합물을 합성하였다. LC-MS: M+1: 434.25.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.09 (br s, 3H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.40 (d, J=9.9, 1H), 4.32 (dd, J=7.6,4.5, 1H), 4.03 (d, J=12.3, 1H), 3.50 (d, J=9.8, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.81 (br m, 3H).

L=O이고 R8이 NH알킬인 화학식 1 화합물의 합성

비스-설폰 경로에 대한 일반 반응식:

Tert-뷰틸 2-아미노-3-사이아노-5-플루오로-1H-인돌-7-일(메틸)카바메이트 (D13): 조질의 tert-뷰틸 3,5-다이플루오로-2-나이트로페닐(메틸)카바메이트(C3)(46.12g, 0.162 ㏖)를 DMF(80㎖) 중에서 용해시켰고, 빙수욕에서 냉각시켰다. 그것에 말로노나이트릴(11.8g, 179 m㏖)을 첨가한 후 물(20㎖) 중의 NaOH 용액(12.98g, 325 m㏖)을 첨가하였다. 발열성 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반시킨 후, 빙수욕을 제거하였고, 반응물을 다른 한 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 DMF(80㎖) 및 물(80㎖)로 희석하였고, 분위기를 아르곤으로 바꾸었다. 중탄산나트륨(109g, 1.3 ㏖) 다음에 차아황산나트륨(123g, 649 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 40℃에서 12시간 동안 잘 교반시켰다(반응이 완료를 위해 더 긴 시간을 취한다면, 추가적인 차아황산나트륨을 첨가할 수 있다). 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(100㎖)로 희석시킨 다음 용융 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 고체를 EtOAc/헥산(1:1, 400㎖)으로 세척하였다. 수층을 분리시켰고, 유기층을 10% 완충제 7 용액(3x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 수층을 EtOAc/헥산(1:1, 200㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 5% K₂CO₃ 용액(300㎖)으로 세척하였다. 그 다음에 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰고, 회전증발에 의해 농축시켜 갈색 고체로서 조질의 화합물(D13)을 얻었다(32.6g, 66%). LC-MS: M+1: 305.16.

¹H NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 10.77 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).

Tert -뷰틸 2,4-비스(벤질티오)-6-플루오로-9H-피리미도 [4,5-b] 인돌-8-일(메틸)카바메이트 (D15): 조질의 tert-뷰틸 2-아미노-3-사이아노-5-플루오로-1H-인돌-7-일(메틸)카바메이트(D13)(4g, 13.14 m㏖), 수산화나트륨(756㎎, 18.9 m㏖), 및 EtOH(40㎖)를 350㎖ 밀봉 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반시켜 모든 NaOH를 용해시켰고, 실온으로 냉각시켰다. 분위기를 아르곤으로 바꾼 후, 용액에 이황화탄소(10㎖) 및 다이메틸 설폭사이드(1㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 80℃에서 42시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 실온으로 냉각시키고, 빙수욕에 넣었다. 물(20㎖)을 첨가한 다음 벤질 클로라이드(3.33g, 26.27 m㏖)를 첨가하였다. 빙수욕을 제거하였고, 반응물을 5시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 추가적인 벤질 클로라이드(1.66g, 13.13 m㏖)를 첨가하였고, 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. EtOAc (60㎖) 및 물(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 두 층으로 나누었고, 수성상을 추출 깔때기를 통해 제거하였으며, 50㎖의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 회전 증발에 의해 농축시켰고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 15% EtOAc)를 통해 정제하여 황색 거품으로서 표제 화합물(D15)을 얻었다(2.65g, 36%). LC-MS: M+1: 561.05.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.72 (s, 1H), 7.66-7.62 (dd, J = 8.37, 2.28 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 10H), 7.05-7.01 (dd, J = 10.14, 2.28 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

tert -뷰틸 2,4-비스(벤질설포닐)-6-플루오로-9H-피리미도[4,5-6]인돌-8-일(메틸)카바메이트 (D16): DCM(50㎖) 중의 tert-뷰틸 2,4-비스(벤질티오)-6-플루오로-9H-피리미도[4,5-b]인돌-8-일(메틸)카바메이트(D15)(2.28g, 4.07 m㏖)의 용액을 빙수욕에서 냉각시켰고, 3-클로로퍼옥시벤조산 77%(2.01g, 8.95 m㏖)으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후, 빙수욕을 제거하였고, 추가적인 mCPBA (2.01g)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 7시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 5% K₂CO₃ 용액(100㎖)으로 추출하였고, 수층을 DCM(100㎖)으로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 우선 5% K₂CO₃(100㎖)으로 그 다음에 5% NaCl 용액(50㎖)으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축하여 밝은 황색 고체로서 조질의 표제 화합물(D16)을 얻었다(2.54g, 정량적 수율). LC-MS: M+1: 625.05.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 10.07 (s, 1H), 8.49-8.46 (dd, J= 8.64, 2.22 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 10H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

D17의 제조: 비스-설폰 2(11.80g, 17.23 m㏖)를 NMP(60㎖) 중에서 용해시킨 다음, 2-메틸피리미딘-5-올 1(7.59g, 68.93 m㏖)을 첨가하였다. 균질한 용액을 얻었다. K₂CO₃(9.53g, 68.93 m㏖)를 첨가하였고, 얻어진 현탁액을 100 C로 1시간 동안 가열한 다음, Boc 보호된 아민(7.32g, 34.46 m㏖)을 첨가하였으며, 얻어진 혼합물을 100 C로 한 시간 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시켰으며, 물(450㎖)을 교반하면서 혼합물에 부었다. 혼합물을 0 C로 냉각시켰으며, 여과시켰고, 침전물을 물(2 X 25㎖)로 세척하였으며, 건조시켜 약 12g의 백색의 고체 조질 생성물을 제공하였다. 조질의 고체를 다이클로로메탄 중에서 용해시켰고, 실리카겔을 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 실리카겔(EtOAc/헥산: 20% 내지 50% 내지 90%)을 걸쳐 잔사의 플래쉬 크로마토그래피로 백색 고체로서 순수한 D17을 제공하였다(7.76g, 75%). LC-MS: M+1: 635.30.

D18(4.069)의 제조: 화합물 D17을 50㎖의 TFA 중에서 용해시켰고, 1분 동안 실온에서 교반시켰다. 용매의 제거 후, 물(50㎖) 및 EtOH(25㎖)를 첨가하였다. 균질한 용액을 1N NaOH(약 150㎖, PH > 10)로 중화시켰다. 진득진득한 고체를 형성하였고, 분리시켰다. 진득진득한 고체를 수중에서(50㎖) 현탁시켰고, 스패출러에 의해 진득진득한 고체를 작은 조각으로 분해하였다. 침전물을 여과시켰고, 물로 2회 세척하였으며, 공기 중에서 건조시켜 4.40 그램의 순수한 D18(4.069)을 밝은 백색 고체로서 제공하였다(85%, D16으로부터 전체 63%). LC-MS: M+1: 435.24.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.09 (br s, 3H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.40 (d, J=9.9, 1H), 4.32 (dd, J=7.6,4.5, 1H), 4.03 =12.3, 1H), 3.50 (d, J=9.8, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.81 (br m, 3H).

D20(4.131)의 제조: 하위표제 화합물을 tert-뷰틸(1R,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일카바메이트로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다.

LC-MS: M+1: 435.24.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (brm, 1H), 8.92 (brm, 1H), 8.66 (brs, 1H), 7.44 (d, J=9.7, 1H), 7.04 (d, J=5.2), 6.31 (d, J=12.2, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.75(m, 1H).

D22(4.408)의 제조: 하위표제 화합물을 2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-올로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다.

LC-MS: M+1: 465.22.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.82 (brm, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (brs, 1H), 2.14(m, 1H), 1.65-182 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.38 (m, 1H).

D24(4.412)의 제조: 하위표제 화합물을 2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-5-올 및 (6R)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-아민으로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다.

LC-MS: M+1: 479.25.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.35 (brm, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.07 (d, J=9.7, 1H), 6.31 (d, J=12.2, 1H), 5.63 (m, 2H), 5.11 (brs, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 6H), 3.01(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.55(s, 6H)

D26(4.103)의 제조: 하위표제 화합물을 (3aR,6aR)-옥타하이드로피롤로[3,4-b]파이롤로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다.

LC-MS: M+1: 435.21.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.71 (s, 2H), 6.96 (d, J=11.2, 1H), 6.28 (d, J=11.9, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 1H),' 3.68 (d, J=11.2, 1H), 3.60 (d, J=11.3, 1H),

D28(4.160)의 제조: 하위표제 화합물을 (1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복사마이드로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 435.24.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.05 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.11 (d, 3=9.7, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.03 (d, J=12.3, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.67(s, 3H), 0.85(br m, 2H).

하위표제 화합물 D30을 비스-설폰 및 (R)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(다이아민을 상업적으로 입수가능한 라세미체로부터 카이로 컬럼 분리로부터 제조하였다). LC-MS: M=1: 435.21.

하위표제 화합물 D32를 비스-설폰 및 (1S,5R,6R)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-아민으로 출발해서 상기 화합물에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(다이아민을 특허 과정 국제특허출원(1994), WO 9415933 A1 19940721 및 카이로 컬럼으로부터의 분리에 따라 제조하였다). LC-MS: M+1: 435.21.

하위표제 화합물 D34를 비스-설폰 및 (1S,5R,6R)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(다이아민을 특허 과정 WO 2001053273 A1 및 카이로 컬럼으로부터의 분리에 따라 제조하였다). LC-MS: M+1: 449.25.

하위표제 화합물 D36을 비스-설폰 및 (3aR,6aR)-3a-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]파이롤로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(다이아민을 미국 특허 제5202337(A)호로부터의 특허 과정 및 카이로 컬럼으로부터의 분리에 따라 제조하였다). LC-MS: M+1: 449.23.

다이클로로 경로

일반적 반응식:

실험적:

우선 R4 첨가 다음에 R2에 의해 만들어진 화합물의 예

400㎖의 THF 중의 BnNHMe(34.2g, 0.282 ㏖) 및 K₂CO₃(50.6g, 0.367㏖)의 교반 용액에 10℃ 미만으로 100㎖ THF 중에서 화합물 1(50.Og, 0.282 ㏖)의 용액을 적하하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온시켰고, 밤새 교반하였다. TCL은 반응이 완료되었음을 나타내었고; 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖) 및 물(500㎖)에 의해 나누었고, 유기층을 염수(300㎖ x 3)로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc, 100/1 내지 50/1, v/v)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 생성물 D37을 제공하였다(69.0g, 87.9% 수율). LC-MS: M+1: 279

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm):=7.37 (5H, m), 6.43 (2H, m), 4.40 (2H, s),2.84 (3H, s).

200㎖ DMF 중의 K₂CO₃(57.6g, 0.417 ㏖) 및 에틸 사이아노아세테이트(35.4g, 0.313㏖)의 교반 현택액에 N₂ 보호하에 100㎖ DMF 중의 화합물 D37(58.0g, 0.208 ㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. TLC는 SM이 소모되었다는 것을 나타내었고, 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖) 및 물(1500㎖)로 희석시켰으며, 유기층을 분리시켰고, 수층을 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖ x 3)로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조시켰으며, 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc, 100/1 내지 20/1, v/v)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 생성물 D38을 제공하였다(61.0g, 79.2% 수율). LC-MS: M+1: 371

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.33 (5H,m), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 6.84 (1H, d, J=8Hz), 5.13 (1H, s), 4.37 (2H, s). 4.30 (2H. dd, J=14.4Hz), 2.78(3H. s), 1.35(3H. t, J=7.2Hz).

빙욕 상에서 냉각시킨 400㎖ AcOH 중의 화합물 D38(61.0g, 0.164 ㏖)의 교반 용액에 아연 분말을 일부분 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 60℃로 가열하였고, 이 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 여과시켰으며, 여과액을 진공하에 농축시켜, 잔사를 에틸 아세테이트(400㎖) 중에서 용해시켰고, 포화 NaHCO₃ 수용액(400㎖)에 의해 염기화한 다음, 유기층을 분리시켰고, 염수(200㎖ x 3)로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켜 진한 오일을 제공하였고, 이를 크로마토그래피(석유 에터/DCM, 5/1 내지 DCM, v/v)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 생성물 D39를 제공하였다.(26.0g, 46.4% 수율). LC-MS: M+1: 342

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.02 (1H,S), 7.33 (5H,m), 6.52 (1H, d, J=2.4Hz), 6.49 (1H, d, J=2.4Hz), 5.73 (2H, s), 4.35 (2H,dd, J=15.2Hz). 4.19 (2H. s), 2.73(3H. s), 1.44 (3H. t, J=7.2Hz).

200㎖의 DCM의 D39(16.0g, 46.9m㏖)의 교반 현탁액에 빙욕 냉각과 함께 에틸 아이소사이아네이토포메이트(50㎖의 DCM 중에서 분해됨)를 적하하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반시켰고, SM을 점진적으로 용해시킨 다음, 4시간 후 반응물로부터 침전물을 만들었으며, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 50㎖의 DCM 중에서 현탁시켰고, 교반시킨 다음 여과시켰다. 두 배치(batch) 필터 케이크를 합하였고, 진공에서 건조시켜 연한 황색 고체로서 생성물 D40을 제공하였다.(14.4g, 67.3% 수율). LC-MS: M+1: 457

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.01 (1H,S), 11.12 (1H,S), 11.06 (1H,S), 10.41 (1H,S), 7.33 (5H,m), 6.63 (1H, d, J=2.0Hz), 6.60 (1H, d, J=2.4Hz), 4.34 (2H,dd, J=7.2Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H,dd, J=7.2Hz), 4.14 (2H,dd, J=7.2Hz), 2.75(3H. s), 1.37(3H. t, J=7.2Hz) 1.27(3H. t, J=7.2Hz), 1.22 (3H, t, J=6.8Hz).

물/EtOH(75㎖/25㎖) 중의 D40(9.13g, 20.0 m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 20㎖의 수중의 KOH 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시켰으며, 1M HCl 수성에 의해 pH=5까지 산성화시켰고, 침전물을 필터에 의해 수집하였으며, 물(200㎖ X 1) 다음에 에틸 아세테이트(200㎖ X 1)로 세척하여 연한 황색 고체로서 생성물 D41을 제공하였다(5.90g, 87.1% 수율). LC-MS: M-1: 337.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.25 (5H,m), 7.01 (1H, dd, J=8.8Hz), 6.35 (1H, d, J=12.0Hz), 4.45 (2H, s), 2.76(3H, s).

화합물 D41(2g, 5.75 m㏖)을 압력 튜브 내 POCl₃(100㎖)의 용액 및 몇 방울의 N-에틸다이아이소프로필 아민과 함께 두었다. 반응 혼합물을 185℃에서 밀봉 조건 하에 10시간에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부었으며, 황색 고체를 여과에 의해 수집하였으며, 감압하에 건조시켜 황색 고체로서 D42(1.6g, 98% 수율)를 제공하였다. LC-MS: M+1: 286.02

110℃에서 5㎖의 NMP 중의 화합물 D42(250㎎, 0.87 m㏖)의 교반 용액에 (R)-tert-뷰틸 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일카바메이트(175㎎, 0.88 m㏖) 및 K₂CO₃(7㎎, 0.05 m㏖)을 첨가하였다. 10분에 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 튜브 내 2-메틸피리미딘-5-올(90㎎, 0.90 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고, 마이크로웨이브에서 220℃에서 10분 동안 두었다. 원하는 생성물을 HPLC 정제에 의해 얻어서 백색 고체로서 D43(90㎎, 25%)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 421.18.

하위표제 화합물 D44를 (1R,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-아민 및 3-하이드록시-6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온으로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 489.22.

하위표제 화합물 D45를 tert-뷰틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트 및 5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-올로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 488.20.

하위표제 화합물 D46을 (6R)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-아민 및 2-아미노피리미딘-5-올로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다.

LC-MS: M+1: 436.20.

하위표제 화합물 D43을 비스-설폰 및 tert-뷰틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 421.18

하위표제 화합물 D49를 비스-설폰 및 (1R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 435.23.

하위표제 화합물 D51을 비스-설폰 및 (1S,4R)-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 449

하위표제 화합물 D53을 비스-설폰 및 (3aR,4R,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]파이롤-4-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 449.21.

하위표제 화합물 D55를 비스-설폰 및 (4aR,7aR)-tert-뷰틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 449.23.

하위표제 화합물 D57을 비스-설폰, 퀴나졸린-7-올 및 (1S,5R,6R)-6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 471.26.

하위표제 화합물 D59를 비스-설폰, 1,5-나프티리딘-3-올 및 tert-뷰틸-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 471.20

하위표제 화합물 D61은 비스-설폰, 1,5-나프티리딘-3-올 및 tert-뷰틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 457.20.

하위표제 화합물 D63을 비스-설폰, 1,5-나프티리딘-3-올 및 (S)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 471.22

하위표제 화합물 D65를 비스-설폰, 5-하이드록시피콜리노나이트릴 및 (1R,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 445.18.

R4가 질소에 의해 부착되지 않은 유사체의 합성

2-클로로-6-플루오로-4-(1H-이미다조l-4-일)-N-메틸-9H-피리미도[4,5-b]인돌-8-아민: 화합물 (1)(150㎎, 0.52 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸 (2)(100㎎, 0.52m㏖), K₂CO₃(100㎎, 0.5 m㏖), 및 촉매적 양의 Pd[(PPh₃)]Cl₂의 혼합물을 DMF(3㎖) 및 물(0.3㎖) 중에서 용해시켰다. 150℃에서 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 HPLC를 통해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(91㎎; 55% 수율). LC-MS: M+1: 317.08.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (d, J=11.2, 1H), 6.30 (d, J=9.7, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.15 (s, 3H).

6-플루오로-4-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일옥시)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-8-아민 D66: NMP(5㎖) 중의 화합물 (3)(80㎎, 2.52 m㏖)의 용액에 2-메틸피리미딘-5-올(33㎎, 3.0 m㏖) 및 탄산칼륨(43.6㎎, 0.31 m㏖)을 첨가하였다. 그 다음에 마이크로웨이브 조건 하에 160℃에서 15분 동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 HPLC를 통해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(59㎎, 60%). LC-MS: M+1: 391.15.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.51 (d, J=11.2, 1H), 5.98 (d, J=9.7, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).

하위표제 화합물 D67을 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 420.16.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.63-7.80 (m, =9.7, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).

6-플루오로-4-(4-메톡시벤질티오)-N-메틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일옥시)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-8-아민(D69): NMP(12㎖) 중의 화합물 (1)(2.923g, 5 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(2.073g, 15 m㏖) 다음에 4-메톡시페닐)메탄티올(0.771g, 5 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 2-메틸피리미딘-5-올(1.101g, 10 m㏖)을 그 다음에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100 C에서 3시간 동안 가열하였다. C18 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제로 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2.4g, 83%).

6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-(2-메틸피리미딘-5-일옥시)-9H-피리미도[4,5-6] 인돌-4-올(D70): 다이옥산(12㎖) 중의 화합물 (3)(2.48g, 4.3 m㏖)의 용액에 3-클로로퍼옥시 벤조산(1.484g, 8.6 m㏖)을 10분에 걸쳐 일부 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 수산화리튬(1.8g, 75 m㏖) 및 물(5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 100℃에서 한 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 C18 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.39g, 95%).

4-클로로-6-플루오로-7V-메틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일옥시)-9H-피리미도 [4,5-6] 인돌-8-아민(D71): 화합물(D70)(1.06g, 2.407 m㏖)을 POCl₃(20㎖) 및 N-에틸-아이소프로필프로판-2-아민(0.43g, 3.33 m㏖) 중에서 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음(~500g) 및 NaOH(20g)를 함유하는 1ℓ-플라스크에 부었고, 결과물을 한 시간 동안 포화시켰다. 그 다음에 에틸 아세테이트(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 회전 증발에 의해 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(492㎎, 57%).

4-(2-아미노-4-클로로페닐)-6-플루오로-N-메틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일옥시)-9H-피리미도[4,5-6] 인돌-8-아민(D72): 화합물(D71)(36㎎, 0.1 m㏖), 보론산 피나콜 에스터(6)(38㎎, 0.15 m㏖), 인산칼륨(64㎎, 0.3 m㏖), 및 촉매적 양의 Pd(PPh₃)₄의 혼합물을 DMF(1㎖) 및 물(0.3㎖) 중에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 한 시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 HPLC를 통해 정제하여 황색 생성물로서 표제 화합물을 얻었다(17㎎, 37.8%).

하위표제 화합물 D73을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 출발하여 상기 기재한 방법을 사용하여 합성하였다.

R4에서 프로드러그의 합성

(S)-2-아미노-N (R)-5-(6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-(2-메틸피리미드 피리미도[4.5-b]인돌-4-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7일)프로판아마이드 D76(4.424)

NMP(5.0㎖) 중에서 D16(0.342g, 0.500 m㏖), 2-메틸피리미딘-5-올 (0.165g, 1.50 m㏖) 및 K₂CO₃(0.276g, 2.00 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 1시간 30분 동안 교반시킨 후, 반응물을 LC/MS에 의해 확인하였다. (R)-5-아자스피로[2.4]헵텐-7-아민(0.168g, 1.50 m㏖)을 1회 첨가하였고, 혼합물을 1시간 30분 동안 100℃에서 교반시켰다. 얻어진 불균질 혼합물을 23℃로 냉각시켰고, HPLC에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 D74(0.100g, 0.187 m㏖)를 제공하였다. LC/MS(ESI, M+H⁺) = 535. CH₂Cl₂(8.0㎖) 중의 D74(0.100g, 0.187 m㏖) 및 K₂CO₃(0.052g, 0.374 m㏖)의 용액에 23℃에서 CH₂Cl₂(2.0㎖) 중에서 용해시킨 (S)-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(0.089g, 0.374 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 30분 동안 교반시킨 다음 23℃로 냉각시켰다. 회전증발에 의해 반응 혼합물을 농축시켰고, 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 D75를 제공하였다. LC/MS(ESI, M+H⁺) = 736. 에탄올(7.0㎖) 중의 D75의 용액에 23℃에서 주사기를 통해 하이드라진(1.5㎖, 수중에서 30중량% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전증발에 의해 농축시켰고, 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 D76을 제공하였다. LC/MS (ESI, M+H⁺) = 606. 트라이플루오로아세트산(1.00㎖) 중의 D76의 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 D76(0.026g, 0.051 m㏖) 을 제공하였다. LC/MS(ESI, M+H⁺) = 506.

R8에서 프로드러그의 합성

(S)-2-아미노-N-(4-((R)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-6-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-5-일옥시)-9H-피리미도[4.5-0]인돌-8-일)-N-메틸프로판아마이드

트라이플루오로아세트산(3.0㎖) 중의 D16(1.00g, 1.46 m㏖)의 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반시켰다. 트라이플루오로아세트산을 감압하에 증발시켜 진한 오렌지색 고체로서 D77(정량적 수율)을 제공하였다. 이 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LC/MS(ESI, M+H⁺) = 585. NMP(5.0㎖) 중에서 D77(0.292g, 0.50 m㏖), 2-메틸피리미딘-5-올 (0.165g, 1.50 m㏖) 및 K₂CO₃(0.276g, 2.00 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 LC/MS에 의해 확인하였다. (R)-tert-뷰틸 5-아자스피로[2.4]헵텐-7-일카바메이트(0.318g, 1.50 m㏖)를 1회 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 얻어진 불균질 혼합물을 23℃로 냉각시켰고, HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 D78(0.182g, 0.34 m㏖)을 제공하였다. LC/MS (ESI, M+H⁺) = 535. CH₂Cl₂(10.0㎖) 중의 D78(0.182g, 0.34 m㏖) 및 K₂CO₃(0.094g, 0.68 m㏖)의 용액에 CH₂Cl₂(2.0㎖) 중에서 용해시킨 (S)-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(0.161g, 0.68 m㏖)를 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반시킨 다음, 23℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 회전증발에 의해 농축시켰고, 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 D79를 제공하였다. LC/MS(ESI, M+H⁺) = 736. 에탄올(7.0㎖) 중의 D79의 용액에 주사기를 통해 23℃에서 하이드라진(1.5㎖, 수중에서 30 중량% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전증발에 의해 농축시켰고, 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 5를 제공하였다. LC/MS(ESI, M+H⁺) = 606. 트라이플루오로아세트산(1.50㎖) 중에서 5의 호합물을 23℃에서 30분 동안 교반시켰다. 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 D80(0.031g, 0.061 m㏖)을 제공하였다. LC/MS (ESI, M+H⁺) = 506.

R4 및 R8에서 프로드러그:

( R )-2-아미노-N-(4-(7-(2-아미노아세트아마이도)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-6-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-5-일옥시)-9H-피리미도[4.5-b]온돌-8-일)-N-메틸아세트아마이드

CH₂Cl₂(8.0㎖) 중의 D16(0.075g, 0.173 m㏖) 및 K₂CO₃(0.084g, 0.606 m㏖)의 용액에 CH₂Cl₂(2.0㎖) 중에서 용해시킨 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드(0.136g, 0.606 m㏖)를 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 30분 동안 60℃에서 교반시킨 다음, 23℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 회전증발에 의해 농축시켰고 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 D81을 제공하였다. LC/MS (ESI, M+H⁺) = 809. 에탄올(5.0㎖) 중의 D81의 용액에 주사기를 통해 23℃에서 하이드라진(1.0㎖, 수중에서 30 중량% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전증발에 의해 농축시켰고, 조질의 물질을 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 D82(0.084g, 0.153 m㏖)을 제공하였다. LC/MS (ESI, M+H⁺) = 549.

다이플루오로페닐 유사체

실험적:

화합물 D84의 제조: 트라이-플루오로 아닐린(250g)을 빙수욕 하에 500㎖ 아세트산 무수물에 일부분 첨가하였고, 첨가 후, 반응물을 격렬하게 4시간 동안 교반한 다음, 분쇄한 얼음에 부었으며, 침전물(백색 과립 고체)을 수집하였고, 다음 단계를 위해 건조시켰다(정량적 수율).

화합물 D85의 제조: 상기 만든 아세틸 아닐린(126g, 666m㏖)을 빙수욕 하에 건조 THF(1ℓ) 중의 수소화나트륨(40g, 1 m㏖, 오일 중의 60%) 용액에 일부분 첨가한 다음, 용액을 다른 1시간 동안 교반시켰고, 그 다음에 100㎖ THF 중의 Mel(64㎖, 1 ㏖)을 용액에 적하하였으며, 혼합물을 밤새(12시간) 교반시켰고, 빙수로 퀀칭시켰다. 수용액을 3 X 500㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합한 용액을 건조시키고 정제 없이 다음 단계를 위해 농축시켰다.

화합물 D86의 제조: 상기 조질의 화합물을 빙수욕 하에 1500㎖ 트라이플루오로 아세트산 무수물에 용해시킨 다음, KNO₃(168g, 1.66 ㏖)를 TFAA 용액 내로 일부분 첨가하였고, KNO₃의 속도를 조절함으로써 35℃ 하에 온도를 유지하였으며, 첨가 후, 반응물을 추가 36시간 동안 교반시킨 다음, 빙수로 반응을 퀀칭시켰고, 적색 용액을 3 X 500㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 합한 용액을 건조시키고, 정제 없이 다음 단계를 위해 농축시켰다.

화합물 D87의 제조: 상기 끈적거리는 고체를 1ℓ(2M HCl)에 용해시켰고, 반응 용액을 4시간 동안 환류시켰으며, TLC로 반응을 모니터링하였고, 출발 물질이 사라졌을 때 실온으로 냉각시켰으며, 진한-적색 용액을 3 X 500㎖ DCM으로 추출하였고, 합한 용액을 건조시켰으며, 농축시켰고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 양호한 진한 과립의 고체(105g)를 75% 수율로 얻었다.

화합물 D88의 제조: 상기 N-메틸-아닐린(21g, 100 m㏖)을 빙욕하에 건조 THF(1ℓ) 중에서 수소화 나트륨(40g, 1 m㏖, 오일 중에서 60%) 용액에 일부분 첨가한 다음, 용액을 다른 1시간 동안 교반시키고, 그 다음에 Boc 무수물(24g, 110 ㏖)을 용액에 적하하였으며, 혼합물을 밤새(12시간) 교반시켰고, 10% HOAc/빙수로 퀀칭하였으며, 수용액을 3 X 500㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합한 용액을 건조시켰으며, 농축시켜 용매를 제거한 다음, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 26g의 원하는 생성물을 제공하였다, 82% 수율.

화합물 D89의 제조: 200㎖ DMF 중의 K₂CO₃(13.8g, 0.1 ㏖) 및 에틸 사이아노아세테이트(11.2g, 0.1 ㏖)의 교반 현탁액에 N₂ 보호 하에 100㎖ DMF 중의 화합물 D88(20.0g, 066 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. TLC는 SM이 소모되었음을 나타내었으며, 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖) 및 물(1500㎖)로 희석시켰고, 유기층을 분리시켰으며, 수층을 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖ x 3)로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조시켰으며, 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다.조질의 생성물을 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc, 100/1 내지 20/1, v/v)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 화합물 D89를 제공하였다(12.0g, 45% 수율).

화합물의 제조: 아세트산(200㎖) 중의 화합물 D89(12g, 30m㏖)의 용액에 아연 더스트(13g, 200m㏖)를 일부 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50도로 가온시켰고, LCMS로 반응 과정을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후(약 4시간) 반응물을 농축시켰고, 잔사를 H₂O(200㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)로 나누었고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 합한 용매를 건조시켰고, 농축하였으며, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 D90(9g, 81% 수율)을 만들었다.%). LC-MS +1: 370.

화합물 D91의 제조: 아세톤(140㎖) 중의 화합물 D90(7.4g, 20 m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 아세톤(50㎖) 중의 아세틸 티오아이소사이아네이트(12㎖, 140 m㏖)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 정제 없이 다음 단계를 위해 농축시켰다.

화합물 D92의 제조: 상기 잔사를 50㎖ 메탄올 및 50㎖ H₂O에 용해시킨 다음, 10㎖ 10% KOH 용액을 첨가하였으며, 혼합물 용액을 30분 동안 환류로 가열하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 1M 수성 HCl에 의해 pH 5로 산성화하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 고체로서 화합물 D92를 제공하였다(5g, 2 단계로 65.4%). LC-MS: M+1: 383.

화합물 D93의 제조: 50㎖의 NMP 중의 화합물 D92(3.8g, 10 ㏖) 및 K₂CO₃(2.8g, 20 ㏖)의 교반 용액에 5㎖ NMP 실온에서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.5g, 9.6 ㏖)의 용액을 적하하였다. LCMS는 40분에 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, BOP(4.86g, 11 m㏖) 및 Et₃N(1.5g, 15 m㏖)을 첨가하였다. 30분 후, (4-메톡시페닐)메탄티올(2g, 12 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 실온으로 가온한 다음 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(500㎖)로 희석하였고, 유기층을 분리시켰으며, 수층을 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖ x 3)로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조시켰으며, 여과시켰고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc, 100/1 내지 20/1, v/v)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 화합물 D93(5.4g, 84% 수율)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 639.

화합물 D94의 제조: 0℃에서 200㎖의 CH₂Cl₂ 중의 화합물 D93(2g, 3.1 m㏖)의 교반 현탁액에 MCPBA(2.8g, 21 m㏖) 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰고, 30㎖의 포화 Na₂S₂0₃를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(500㎖)로 희석하였고, 유기층을 분리시켰으며, 수층을 에틸 아세테이트(100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 100㎖의 포화 Na₂CO₃, 염수(100㎖ x 3)로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조시켰으며, 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 D94를 제공하였다(1.4g, 64%). LC-MS: M+1: 703.

화합물 D95의 제조: NMP(5㎖) 중에서 tert-뷰틸 (1R,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일카바메이트(430㎎, 2 m㏖), 7(1.40g, 2 m㏖) 및 K₂CO₃(280㎎, 2 m㏖)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 다음, 2-메틸피리미딘-5-올(330㎎, 3 m㏖)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 조질의 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 D95(BOC 보호된 D96)를 제공하였다(700g, 54%). LC-MS: M+1: 653.

화합물 D96의 제조: 상기 화합물(700㎎, 1.1 m㏖)을 10㎖의 TFA 중에서 용해시켰고, 1분 동안 실온에서 교반시켰다. 용매의 제거 후, 잔사를 10㎖ 메탄올 및 10㎖ H₂O에 재용해시킨 다음, 1N NaOH를 첨가하여 용액을 pH 14로 중화시켰으며, 그 다음에 염기성 용액을 다른 100㎖ H₂O에 의해 희석시켰으며, 용액을 다른 1시간 동안 격렬하게 교반시켰고, 침전물을 수집하였으며, 건조시켜서 백색 고체로서 최종 화합물 D96을 제공하였다(400㎎, 80%). LC-MS: M+1: 453.20.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 6.45 (dd, J=2.7, J=5.2, 1H), 5.37 (brm, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.33 (brs, 1H), 2.83 (brs, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (brs, 1H), 2.01 (brt, 1H), 1.20 (brt, 1H).

화합물 D97의 제조: 하위표제 화합물을 (R)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 453.18.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 6.37 (dd, J=2.7, J=5.2, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.63 (d, J=3, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 2.83 (d, J=2, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.75-2.01 (m, 7H), 1.39 (m, 1H).

하위표제 화합물 D98을 비스-설폰, 2-아미노피리미딘-5-올 및 (1R,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(다이아민을 특허 과정 유럽 특허 출원 (1990), EP 357047 A1 19900307에 따라 제조하였다). LC-MS: M+1: 454.18.

하위표제 화합물 D99를 비스-설폰, 2-아미노피리미딘-5-올 및 tert-뷰틸 (1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 440.15.

하위표제 화합물 D101을 비스-설폰 및 (R)-tert-뷰틸 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일카바메이트로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 449.24.

하위표제 화합물 D102을 비스-설폰 및 tert-뷰틸 (1R,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일카바메이트로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. LC-MS: M+1: 449.21.

X,Y 또는 Z 중 하나가 N인 유사체의 합성

피리미딘

화합물 D104의 제조: 화합물 D103(280g, 2.50㏖)을 1시간에 걸쳐 10℃에서 질산(90%, 1120㎖)의 용액에 첨가하였고, 전체를 -10℃에서 추가 1.5시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시켰고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 부었고, 황색 고체를 여과에 의해 수집하였으며, 감압하에 건조시켜 황색 고체로서 D104(200g, 51% 수율)를 제공하였다. LC-MS: M+1:158. 화합물 D105의 제조: 화합물 D104(200g, 1.27 ㏖)를 실온에서 POCl₃(1300㎖) 및 DMA(255㎖)의 혼합물에 첨가하였고, 전체를 2 내지 3시간 동안 환류로 가열하였으며, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었으며, EtOAc(1ℓ *3)로 추출하였고, 포화 염수로 세척하였으며, 건조시켰고(Na₂SO₄), 진공에서 농축시켜 조질의 생성물 화합물 D105(170g)을 검정색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: M+1:194

화합물 D106의 제조: THF(500㎖) 중에서 상기 얻은 화합물 D105(170g, 1.27 ㏖) 및 트라이에틸 아민(107g, 1.06 ㏖)의 혼합물에 THF 중의 N-메틸(페닐)메탄 아민(38.4g, 316 m㏖)의 용액을 -40℃에서 적하하였고, 전체를 해당 온도에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후(TLC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 H₂O로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였으며, 포화 NaCl로 세척하였고, 건조시켰으며(Na₂SO₄) 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물 D106(101g, 41.4%)의 생성물을 제공하였다. LC-MS: M+1: 279.

화합물 D107의 제조: DMF(30㎖) 중에서 화합물 D106(5.0g, 17.94 m㏖) 및 K₂CO₃(5.25g, 35.89 m㏖)의 혼합물에 에틸 2-사이아노아세테이트(4.06g,35.89 m㏖)를 실온에서 첨가하였고, 이를 50℃로 3시간 동안 가열하였으며, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하였고, 건조시켰으며(Na₂SO₄) 진공에서 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물 화합물 D107(2.67g, 42% 수율)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 356

화합물 D108의 제조: 아세트산(300㎖) 중의 화합물 D107(39g, 110 m㏖)의 혼합물에 80℃에서 0.5 시간에 걸쳐 Zn(56g, 858 m㏖)을 첨가하였고, 전체를 90℃로 추가 3시간 동안 가열하였으며, 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 여과시켜 무기 염을 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜, 잔사를 H₂O로 희석하였으며 NaHCO₃에 의해 pH 7 내지 8로 염기성화하였다. 그 다음에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하였고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 생성물 화합물 D108(35g, 98.0% 수율)을 제공하였다. 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: M+1: 326. 화합물 D109의 제조: 화합물 D108(10.00g, 30.73 m㏖) 및 요소(50.0g)의 혼합물을 180℃로 밤새 가열하였고, TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. DMSO로 희석시켰고, 180℃로 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과시켰고, 여과액을 H₂O에 부었다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 H₂O로 처리하였고, 현탁액을 환류로 가열하였다. 뜨거운 동안 여과시켰다. 수집한 고체를 뜨거운 물로 4회 이상 세척하였다. 그 다음에, 이를 뜨거운 MeOH 및 EtOAc로 세척하였고, 진공에서 건조시켜 순수한 충분한 생성물 화합물 D109(6.20g, 62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: M+1: 323.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 8.23 (1H,s), 7.25-7.36 (5H, m), 3.37 (2H. s), 2.51 (3H. s).

화합물 110의 제조: 화합물 D109(1.5g, 4.64 m㏖)를 압력 튜브 내 POCl₃(50㎖)의 용액 및 몇 방울의 N-에틸다이아이소프로필 아민과 함께 넣었다. 반응 혼합물을 10시간에 걸쳐 밀봉 조건 하에 185℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부었으며, 황색 고체를 여과에 의해 수집하였고, 감압하에 건조시켜 황색 고체로서 D110(1.2g, 98% 수율)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 270.

화합물 D111의 제조: 화합물 D110(100㎎, 0.37 m㏖)을 마이크로웨이브 튜브 내 NMP(4㎖) 중에서 2-메틸피리미딘-5-올(120㎎, 1.1 m㏖) 및 K₂CO₃(15㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고, 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에 넣었다. 원하는 생성물을 HPLC 정제에 의해 얻어서 백색 고체로서 D111(100㎎, 75%)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 417.

화합물 D112의 제조: 110℃에서 2㎖의 NMP 중의 화합물 D111(50㎎, 0.12 m㏖)의 교반 용액에 tert-뷰틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트(27㎎, 0.1 m㏖) 및 K₂CO₃(2㎎, 0.05m㏖)를 첨가하였다. 10분에 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 112(38㎎, 63%)를 제공하였다. LC-MS: M+1: 505.

화합물 D113의 제조: 실온에서 5㎖의 아세토나이트릴 중의 화합물 D112(38㎎, 0.07 m㏖)의 교반 용액에 2㎖의 TFA를 첨가하였다. 20분에 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 D113(28㎎, 95%)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 405.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.23 (1H, s), 7.26 (2H, s), 2.51 (3H. s), 2.55 (3H. s), 2.88 (2H. m), 2.63 (2H. m), 1.22 (1H. m), 0.66 (2H. m).

피리딘

10㎖ THF 중의 4-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민(1.73g, 10m㏖)을 빙수욕 하에 건조 THF(200㎖) 중의 수소화 나트륨(2g, 50m㏖, 오일 중의 60%) 용액에 일부분 첨가한 다음, 용액을 다른 1시간 동안 교반시켰고, 그 다음에 10㎖ THF 중의 Boc2O(2.4g, 11㏖)를 용액에 적하하였으며, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 10㎖ THF 중의 Mel(2.8g, 20 ㏖)을 용액에 적하하였고, 혼합물을 밤새(12 시간) 교반시켰고, 빙수로 퀀칭시켰다. 수용액을 3 X 100㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합한 유기 용액을 건조시켰으며, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 73% 수율을 지니는 2.1g의 원하는 생성물 D115를 제공하였다.

실온에서 건조 DMF(100㎖) 중에서 NaH(0.8g, 20m㏖, 오일 중의 60%) 및 에틸 2-사이아노아세테이트(2.2g, 20m㏖)의 혼합물에 tert-뷰틸 (4-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)(메틸)카바메이트(2g, 7m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물 물에 의해 조심해서 퀀칭시켰고, 그 다음에 용액을 물 및 에틸 아세테이트(100㎖+100㎖)로 나눈 다음, 유기층 건조시켰고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 66% 수율로 2.4g의 원하는 생성물 D116을 제공하였다. LC-MS: M+1: 365.15.

아세톤(20㎖) 중의 화합물 에틸 2-아미노-7-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(500㎎, 1.5 m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 아세톤(5㎖) 중의 아세틸 아이소티오사이아네이트(0.24㎖, 3 m㏖)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 정제 없이 다음 단계를 위해 농축시켰다.

상기 잔사를 20㎖ 메탄올 및 20㎖ H₂O에 용해시킨 다음, 5㎖ 10% KOH 용액을 첨가하였으며, 혼합물 용액을 30분 동안 환류로 가열하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 반응을 실온으로 냉각시켰고, 1 M 수성 HCl에 의해 pH 5로 산성화하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 원하는 화합물 tert-뷰틸 (4-하이드록시-2-머캅토-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-8-일)(메틸)카바메이트 D119를 고체로서 제공하였다(340㎎, 2 단계로 65.4%). LC-MS: M+1: 348.

9㎖의 NMP 중에서 CuI(67㎎, 0.35 m㏖), N,N'-다이메틸 사이클로헥산-1,2-다이아민(100㎎, 0.70 m㏖)의 용액을 NMP(9㎖) 중에서 교반 현탁액 tert-뷰틸 (4-하이드록시-2-머캅토-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-8-일)(메틸)카바메이트(350㎎, 1.0 m㏖), 적절한 I-Ar(1.17 m㏖), K₂CO₃(324㎎, 2.35 m㏖) 및 PPh₃(400㎎, 1.53 m㏖)에 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 2 내지 12시간 동안 가열하였고 반응의 완료에 대해 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, BOP(621㎎, 1.40 m㏖) 및 Et₃N(0.41㎖, 2.93 m㏖)을 첨가하였으며, 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온시켰고, 적합한 Boc-보호된 다이아민(2.34 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 30분 동안 가열시켰다. LC-MS는 완료된 반응을 나타내었다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 나누었고, 수층을 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였으며, 합한 유기층을 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 생성물 화합물 D120을 제공하였다(420㎎, 2 단계로 65%). LC-MS: M+1: 644.

상기 화합물(420㎎, 0.64 m㏖)을 10㎖의 TFA 중에서 용해시켰고, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 용매의 제거 후, 잔사를 10㎖ 메탄올 및 10㎖ H₂O에 재용해시킨 다음, 1N NaOH를 첨가하여 용액을 pH 14로 중화시켰으며, 그 다음에 염기성 용액을 다른 100㎖ H₂O에 의해 희석시켰고, 용액을 다른 1시간 동안 격렬하게 교반시켰으며, 침전물을 수집하였고, 건조시켜 백색 고체로서 최종 화합물 D121(200㎎, 70%)을 제공하였다. LC-MS: M+1: 444.

비스 아릴옥시

N-메틸-2,4-비스(2-메틸피리미딘-5-yI옥시)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-8-아민: NMP(5㎖) 중의 화합물(D122)(100㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 2-메틸피리미딘-5-올(100㎎, 0.9 m㏖) 및 탄산칼륨(43.6㎎, 0.31 m㏖)을 첨가하였다. 그 다음에 180℃에서 마이크로웨이브 조건 하에 15분 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 HPLC를 통해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 D123을 얻었다(80㎎, 52%). LC-MS: M+1: 415.15.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 7.84 (d, J=7.5, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.7, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).

하위표제 화합물 D125을 비스-설폰, 2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-올 및 1-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-아민으로 출발하여 상기 화합물에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(다이아민을 국제특허출원 (1994), WO 9415933 A1 19940721에 기재한 과정에 따라서 제조하였다). LC-MS: M+1: 479.25.

항-박테리아 효능의 결정

헤모필루스 인플루엔자, 이콜라이, 스타필로코커스 아우레우스, 아시네토박터 바우만니, 스트렙토코커스 뉴모니아, 슈도모나스 아에루기노사 및 부르콜데리아 타일란덴시스(B. thailandensis)의 콜로니를 밤새 플레이트로부터 획득하였고, 3㎖ DPBS 용액 중에서 재현탁시켰다. 600nM에서 흡광도를 판독하였고, 현탁액을 0.1의 OD로 희석시켰다.

접종물을 적절한 성장 배지에 첨가하였고, 98㎕의 혼합물을 컬럼 1 내지 11의 96 웰 편평-바닥 세포-배양 플레이트에 플레이팅하였다. 컬럼 12를 배지만으로 플레이팅하였다.

100% DMSO 중의 2㎕의 화합물 희석물 시리즈를 컬럼 1 내지 10에 첨가하였다. 플레이트를 플레이트-진탕기에서 1분 동안 교반시켰다.

세포 및 배지의 혼합물을 DPBS 중에서 1000x 희석시켰고, 100 uL를 적절한 배지 상에 플레이팅하였으며, 밤새 인큐베이션 시켜 CFU를 계측하였다.

플레이트를 35℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 헤모필루스 인플루엔자 및 스트렙토코커스 뉴모니아 플레이트를 5% CO₂와 함께 인큐베이션시켰다.

10㎕의 알라마르 블루(Alamar Blue)(인비트로젠(Invitrogen))를 플레이트에 첨가하였고, 플레이트를 1분 동안 플레이트-진탕기에서 교반시켰다. 플레이트를 35℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 시각적으로 판독하였고, 살아있다면 청색 판독으로부터 색상의 어떤 변화가 있었다.

Claims (35)

1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식 중,
   L은 O 또는 S이고;
   R⁸는 H, Cl, F, Br, OH, NH₂, 1-3C 아킬, 아미노-1-3C 알킬, 아미노사이클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃, 사이클로프로필, CH₂사이클로프로필, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂CH₂Cl, CH₂Br, CHBr₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, NHNH₂, NHOH, NHNHCH₃, NHOCH₃, NHCD₃, SCH₃, 및 NHCOH 이고;
   X, Y 및 Z는 각각 CR^X, CR^Y, 및 CR^Z이며,
   R^x는 H, CH₃, Cl, Br, 또는 F 이고,
   R^Y는 H, CH₃, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CH₃, Cl, Br, 또는 F 이며,
   R^Z는 H, CH₃, Cl, Br, 또는 F 이고,
   R²는 0 내지 3개의 비방해(noninterfering) 치환체로 치환되는, 1 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로 원자를 함유하는, 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이되, R² 상의 2개의 인접한 비방해 치환체는 상기 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 지니는 하나 또는 두개의 융합된 5 내지 9-원 고리를 형성할 수 있고, R² 의 상기 비방해 치환체는 OH, CO₂H, CN, NH₂, Br, Cl, F, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂CH₃, SOCH₃, NHOH, NHOCH₃, NO₂ 및 0-5개의 O, S, 또는 N 헤테로 원자를 함유하는 지방족 C1-15 하이드로카빌 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   여기서, R²의 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 R²가 L에 부착된 위치에 바로 인접한 위치에서 CH를 가지고;
   R⁴는 1-3개의 N 원자, 0-3개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 포함하는, 4-14 원 포화 사이클로헤테로 지방족 3차 아민 고리 시스템이고;
   여기서, 상기 4-14 원 포화 사이클로헤테로 지방족 3차 아민 고리시스템은 단일 고리, 융합된 고리 시스템, 가교 고리 시스템 또는 스파이로 고리 시스템이다.
2. 제1항에 있어서, L은 O인 것인 화합물.
3. 제1항에 있어서, L은 S인 것인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸은 H, CH₃, CH₂CH₃, Cl, OCH₃, NHCD₃, NHCH₃, NHCH₂CH₃ 또는 NH₂인 것인 화합물.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸은 NHCH₃인 것인 화합물.
6. 제1항에 있어서, R² 는 헤테로아릴 고리인 것인 화합물.
7. 제1항에 있어서, R²는 피리미디닐, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
8. 제1항에 있어서, R²는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 상기 피리미디닐 또는 피리디닐은 CH(OH)CH₃, C(OH)(CH₃)₂, OCH₃, CN, CH₃, CH₂CH₃, O-사이클로프로필, SCH₃, Br, Cl, F 또는 NH₂로 치환된 것인 화합물.
9. 제1항에 있어서, R²는 아래의 치환체들의 군으로부터 선택된 것인 화합물:
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
10. 제1항에 있어서, R⁴는 상기 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 4-14 원 포화 사이클로헤테로 지방족 3차 아민이며, 상기 아민은 2 내지 3개의 원자만큼 상기 3차 아민으로부터 분리된 적어도 하나의 추가적인 N을 포함하는 것인 화합물.
11. 제1항에 있어서, R⁴는 피페라지닐, 및 테트라하이드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
12. 제1항에 있어서, R⁴ 의 4-14 원 포화 사이클로헤테로 지방족 3차 아민은 OH, NO, CO₂H, CN, NH₂, Br, Cl, F, SO₃H 및 NO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 비방해 치환체로 치환되거나 또는 상기 비방해 치환체는 0 내지 5개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 지방족 C1-15 하이드로카빌 잔기인 화합물.
13. 제1항에 있어서, R⁴는 H 또는 하기 치환체의 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
14. 제1항에 있어서,
    L은 O이고;
    R⁸은 NHCH₃이며;
    X, Y 및 Z는 각각 CR^X, CR^Y 또는 CR^Z이되, R^x는 H 또는 F이고; R^Y는 H, F, Cl 또는 CF₃이며; R^Z는 H, CH₃ 또는 F이고;
    R²는 하기의 치환체로부터 선택되며;
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    R⁴는 하기 치환체로부터 선택되는 것인 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    
15. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
    

    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
16. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
    

    

    
    

    
17. R⁴가 상기 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 2차 또는 3차 아민인 것인 제1항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여,
    

    

    
    를 HR⁴로 처리하는 단계를 포함하는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 처리하는 단계 전에, 상기 방법은
    

    

    
    을 염기성 조건 하에서 R²LH와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    

    

    
    식 중,
    G¹ 및 G²는 Cl, Br, F, I, SR, SOR, SO₂R, OSO₂R 및 OBt로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이탈기이며;
    R은 0 내지 5개의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 헤테로아릴, C1-8 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴이고;
    Bt는 벤조트라이아졸이다.
19. R⁴가 2차 또는 3차 아민 N을 통해 상기 C 고리에 부착된 2차 또는 3차 아민인 것인 제1항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    

    

    
    (식 중, G²는 Cl, Br, F, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기임)
    를 염기성 조건 하에서 R²LH로 처리하는 단계를 포함하는, 방법.
20. 제19항에 있어서, 상기 처리하는 단계 전에, 상기 방법은
    

    

    
    을 HR⁴ 과 반응시켜
    

    

    
    (식 중, G¹은 Cl, Br, F 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기임)
    을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
21. R⁴는 2차 또는 3차 아민 N을 통해 C 고리에 부착된 2차 또는 3차 아민인 것인 제1항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여,
    

    

    
    를 HR⁴로 처리하는 단계를 포함하되,
    G¹은 아래 구조식:
    

    

    
    상의 히드록실기와 SO₂할로겐화물, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀(BOP) 또는 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(pyBOP)를 반응시켜 유도되는 이탈기인, 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 처리하는 단계 전에, 상기 방법은
    상기 반응시키는 단계 전에,
    

    

    
    을 R²X²(식 중, X²는 Br 또는 I임)와 결합시켜 하기 구조:
    

    

    
    를 형성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
23. 하기 구조를 갖는 중간체 화합물:
    

    

    
    상기 식 중,
    G¹ 및 G²는 토실레이트, 트리필레이트, SH, OH, Cl, Br, F, I, SR, SOR, SO₂R, OSO₂R, OAr 및 OBt로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이탈기이고;
    R은 C1-8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    Ar은 0 내지 5개의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    Bt는 벤조트라이아졸이며;
    R⁸은 Cl, F, Br, OH, NH₂, 1-3C 알킬, 아미노-1-3C 알킬, 아미노사이클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃, 사이클로프로필, CH₂사이클로프로필, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂CH₂Cl, CH₂Br, CHBr₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, NHNH₂, NHOH, NHNHCH₃, NHOCH₃, NHCD₃, SCH₃, 또는 NHCOH 이고;
    X, Y 및 Z는 각각 CR^X, CR^Y, 및 CR^Z 이되,
    R^X는 H, CH₃, Cl, Br, 또는 F 이고;
    R^Y는 H, CH₃, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CH₃, Cl, Br, 또는 F 이며;
    R^Z는 CH₃, Cl, Br, 또는 F 이고;
    단, R⁸은 CH₃이 아니며,
    단, R⁸이 OCH₃일 때, R^X 및 R^Y는 OH가 아니다.
24. 제23항에 있어서, 상기 G¹ 및 G²는 토실레이트, 메실레이트, 트리필레이트, O-피리미딘, O-페닐 및 O-피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이탈기인 것인 중간체 화합물.
25. 제1항에 있어서, R² 에 대한 비방해 치환체 지방족 C1-15 하이드로카르빌 잔기는 OH, CN, =O, NH₂, NHOH, =NOH, =NNH₂, =NOCH₃, Br, F, Cl, SO₃H, 또는 NO₂인 화합물.
26. 제12항에 있어서, 상기 비방해 치환체 지방족 C1-15 하이드로카르빌 잔기는 OH, CN, =O, NH₂, =NOH, =NNH₂, =NOCH₃, Br, F, Cl, SO₃H, 또는 NO₂로 치환된 것인 화합물.
27. 제17항에 있어서, 상기 처리하는 단계 전에, 보호기로 R⁸을 보호하는 단계, 또는 4-14 원 포화 사이클로지방족 3차 아민 N이 아닌 R⁴의 아민을, 존재할 경우, 보호기로 보호하는 단계; 및 상기 처리하는 단계 후에, 상기 보호기를 제거하는 단계를 더 포함하는, 방법.
28. 제19항에 있어서, 상기 처리하는 단계 전에, 보호기로 R⁸을 보호하는 단계, 또는 4-14 원 포화 사이클로지방족 3차 아민 N이 아닌 R⁴의 아민을, 존재할 경우, 보호기로 보호하는 단계; 및 상기 처리하는 단계 후에 R⁸ 및 R⁴를 탈보호하는 단계를 더 포함하는, 방법.
29. 제21항에 있어서, 상기 처리하는 단계 전에, 보호기로 R⁸을 보호하는 단계, 또는 4-14 원 포화 사이클로지방족 3차 아민 N이 아닌 R⁴의 아민을, 존재할 경우, 보호기로 보호하는 단계; 및 상기 처리하는 단계 후에 R⁸ 및 R⁴를 탈보호하는 단계를 더 포함하는, 방법.
30. 하기의 화합물 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
    

    
31. 하기의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
    

    
32. 하기의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
    

    
33. 하기의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
    

    
34. 하기의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 적합한 염:
    

    
35. 제1항에 있어서, R2에 대한 비방해 치환체의 C1-15 하이드로카빌 잔기가 OH, CN, =O, NH₂, NHOH, =NOH, =NNH₂, =NOCH₃, Br, F, Cl, SO₃H, 또는 NO₂ 로 치환된 화합물 또는 그의 약제학적으로 적합한 염.

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